UA78823C2 - Thiophen glycoside derivatives and their use - Google Patents
Thiophen glycoside derivatives and their use Download PDFInfo
- Publication number
- UA78823C2 UA78823C2 UAA200501215A UA2005001215A UA78823C2 UA 78823 C2 UA78823 C2 UA 78823C2 UA A200501215 A UAA200501215 A UA A200501215A UA 2005001215 A UA2005001215 A UA 2005001215A UA 78823 C2 UA78823 C2 UA 78823C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- compounds
- formula
- replaced
- Prior art date
Links
- -1 Thiophen glycoside Chemical class 0.000 title description 24
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 170
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 101000920618 Homo sapiens Transcription and mRNA export factor ENY2 Proteins 0.000 claims description 12
- 102100031954 Transcription and mRNA export factor ENY2 Human genes 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 20
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 19
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 18
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 16
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 9
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- XQBKMDLTVLHZKS-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxy-5-propan-2-ylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(C)C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1C(O)=O XQBKMDLTVLHZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 5
- WBXQXRXMGCOVHA-UHFFFAOYSA-N [methyl(nitroso)amino]methyl acetate Chemical compound O=NN(C)COC(C)=O WBXQXRXMGCOVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 5
- VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- RVDUJCGAAPQDBO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxythiophene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C=1SC=CC=1O RVDUJCGAAPQDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 4
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- GQBCZPRINVZQJQ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxythiophene-2-carbaldehyde Chemical compound OC=1C=CSC=1C=O GQBCZPRINVZQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFSKGCVUDQRZSD-UHFFFAOYSA-N 3-methoxythiophene Chemical compound COC=1C=CSC=1 RFSKGCVUDQRZSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- QXAMTEJJAZOINB-UHFFFAOYSA-N oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC1COCC(O)C1O QXAMTEJJAZOINB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- SQDGXUZQIIYYSD-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxythiophen-2-yl)-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=C(O)C=CS1 SQDGXUZQIIYYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJVVIODYAMHNIO-UHFFFAOYSA-N (3-methoxythiophen-2-yl)-(4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CSC(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1OC PJVVIODYAMHNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical group C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGJBKFAPBKOEGA-UHFFFAOYSA-M 2-methoxyethylmercury(1+);acetate Chemical compound COCC[Hg]OC(C)=O AGJBKFAPBKOEGA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KGJDTMQUUPIAEF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxythiophene-2-carbaldehyde Chemical compound COC=1C=CSC=1C=O KGJDTMQUUPIAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 101500020117 Aedes aegypti Sialokinin Proteins 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005630 Urocortins Human genes 0.000 description 2
- 108010059705 Urocortins Proteins 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 2
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 2
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 2
- 239000000777 urocortin Substances 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical group CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMNXBQPRODZJQR-DITALETJSA-N (2s)-2-cyclopentyl-2-[3-[(2,4-dimethylpyrido[2,3-b]indol-9-yl)methyl]phenyl]-n-[(1r)-2-hydroxy-1-phenylethyl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](C=2C=CC=C(C=2)CN2C3=CC=CC=C3C3=C(C)C=C(N=C32)C)C(=O)N[C@@H](CO)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 AMNXBQPRODZJQR-DITALETJSA-N 0.000 description 1
- QJLYMFWVKSEGHP-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-5-propan-2-ylthiophen-2-yl)-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(C)C)S1 QJLYMFWVKSEGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- VSOUGNXXGGQZND-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-(3-phenylmethoxy-5-propan-2-ylthiophen-2-yl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=C(C(C)C)S1 VSOUGNXXGGQZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LSMWOQFDLBIYPM-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydro-2h-imidazol-1-ium-2-ide Chemical group CC1=CC(C)=CC(C)=C1N1[C-]=[N+](C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)CC1 LSMWOQFDLBIYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMXRTIUYSHDUTH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethyl-1-benzofuran-7-yl)piperazine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC=C2C(CC)=COC2=C1N1CCNCC1 OMXRTIUYSHDUTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHCKTCPQIUFRLF-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(N)C(C(O)=O)CCC2=C1 MHCKTCPQIUFRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSVHVVOABZHAH-OPZWKQDFSA-N 1aw8p77hkj Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4C[C@H]5[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@@H]([C@]1(OC[C@H](C)CC1)O5)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUSVHVVOABZHAH-OPZWKQDFSA-N 0.000 description 1
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BUXGTLNOWLNUKF-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[2-[(4-methoxyphenyl)methyl]thiophen-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C=CS1 BUXGTLNOWLNUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZANNNIFQAFAJG-UHFFFAOYSA-N 2-[4,5-diacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)-2-(2-formylthiophen-3-yl)oxyoxan-3-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(=O)C)OC1OC1=C(C=O)SC=C1 GZANNNIFQAFAJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUKJYVKGSRGEBN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5-propan-2-ylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(O)=C(C(O)=O)S1 HUKJYVKGSRGEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102000004146 ATP citrate synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000662 ATP citrate synthases Proteins 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000010167 Allium cepa var aggregatum Nutrition 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000809436 Candida albicans Sterol O-acyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 241000905957 Channa melasoma Species 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 241000132536 Cirsium Species 0.000 description 1
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000616562 Danio rerio Sonic hedgehog protein A Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025361 Ficus carica Species 0.000 description 1
- 235000008730 Ficus carica Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019432 Galanin Human genes 0.000 description 1
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 description 1
- 241001547860 Gaya Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000976806 Genea <ascomycete fungus> Species 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 241000825469 Haemulon vittatum Species 0.000 description 1
- 101000677891 Homo sapiens Iron-sulfur clusters transporter ABCB7, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100021504 Iron-sulfur clusters transporter ABCB7, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 241000296923 Kinia Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 1
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 description 1
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229940124757 MC-4 agonist Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001446467 Mama Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical group N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288147 Meleagris gallopavo Species 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 241000269799 Perca fluviatilis Species 0.000 description 1
- 241001377010 Pila Species 0.000 description 1
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108091007187 Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940123495 Squalene synthetase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009430 Thespesia populnea Nutrition 0.000 description 1
- AVRWEULSKHQETA-UHFFFAOYSA-N Thiophene-2 Chemical compound S1C=2CCCCCC=2C(C(=O)OC)=C1NC(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F AVRWEULSKHQETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTXTWUYEPAIVCG-XVCDAHPPSA-N [3-amino-5-[[(3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]amino]thiophen-2-yl]-phenylmethanone Chemical class S1C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C(N)C=C1NC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O TTXTWUYEPAIVCG-XVCDAHPPSA-N 0.000 description 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002402 anti-lipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 1
- 235000015173 baked goods and baking mixes Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000003196 chaotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125881 cholesteryl ester transfer protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960001152 colesevelam Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-UKLRSMCWSA-N dextrose-2-13c Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[13C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-UKLRSMCWSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 235000014168 granola/muesli bars Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 229950005809 implitapide Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- RBWRWAUAVRMBAC-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=[C-]C=C1 RBWRWAUAVRMBAC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229950003595 mebezonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KZRAAPTWXAMZHQ-UHFFFAOYSA-N methoxymethanamine Chemical compound COCN KZRAAPTWXAMZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJQLZZWVCYKIJB-UHFFFAOYSA-N methylbenzene;ruthenium Chemical compound [Ru].[CH]C1=CC=CC=C1 ZJQLZZWVCYKIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- HXIFLTKWJIEMSF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-hydroxythiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CSC(C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)=C1O HXIFLTKWJIEMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000010 nanu Nutrition 0.000 description 1
- 244000082862 nanu Species 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N oxadiazolidine-4,5-dione Chemical class O=C1NNOC1=O YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N oxaluric acid Chemical class NC(=O)NC(=O)C(O)=O UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWMZIGBYZQUQOA-QEEMJVPDSA-N pamaqueside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4C[C@H]5[C@@H]([C@]4(CC(=O)[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@@H]([C@]1(OC[C@H](C)CC1)O5)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VWMZIGBYZQUQOA-QEEMJVPDSA-N 0.000 description 1
- 229950005482 pamaqueside Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000018656 positive regulation of gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000011835 quiches Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- LGZQSRCLLIPAEE-UHFFFAOYSA-M sodium 1-[(4-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalen-2-olate Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(N=NC3=C4C=CC=CC4=CC=C3O)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 LGZQSRCLLIPAEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 229950004437 tiqueside Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- CWPAAKNARYMZLM-UHFFFAOYSA-L trimethyl-[4-[[4-(trimethylazaniumyl)cyclohexyl]methyl]cyclohexyl]azanium;diiodide Chemical compound [I-].[I-].C1CC([N+](C)(C)C)CCC1CC1CCC([N+](C)(C)C)CC1 CWPAAKNARYMZLM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід відноситься до заміщених похідних тіофенглікозиду, їх фізіологічно прийнятних солей, а також 2 фізіологічно функціональних похідних.
Відомі антиревматичний засіб тенідап (8-О-глюкопіранозидуронова кислота, 5-(23)-П1-(амінокарбоніл)-5-хлор-1,2-дигідро-2-оксо-ЗН-індол-3-іліденгідроксиметил-3-тієніл) ІН.О. Еоцаа і ін,, СА, 1997: 165448), а також З3-аміно-2-бензоїл-5-глюкопіранозиламінотіофени |У. Риепіез і ін., Теігапедгоп
Азуттеїгу, 9, 2517-2532 (1998). то Задачею винаходу є одержання нових сполук, за допомогою яких можливе попередження і лікування діабету типу 1 і діабету типу 2.
Винахід відноситься тому до сполук формули (1): ! 75 но но п як чень но "ж чу он 2 -ех то с де о
КТ, К2 означають атом водню, КЕ, СІ, Вг, ), ОН, МО», СМ, СООН, СО(С.4-Св)-алкіл, СОО(С4-Св)-алкіл, СОМН»,
СОМН(С.-Св)-алкіл,ї СОМІ(С4-Св)-алкіл|», (С.4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, (С.і-Св)-алкоксил,
НО-(С.4-Св)-алкіл, (С.4-Св)-алкоксі-(С.4-Св)-алкіл, феніл, бензил, (С.-С.)-алкілкарбоніл, причому в алкільних і со зо алкоксильних залишках один, декілька або всі атоми водню можуть бути замінені атомами фтору; 8025-МНо, 802МН (С1-Св)-алкіл, 502М|(С4-Св)-алкіл|», 8-(С1-Се)-алкіл, 8-(СНо)о-феніл, 5О-(С.-Св)-алкіл,) СМ 5О-(СНао)о-феніл, 505-(С4-Св)-алкіл, 505-(СНо)о-феніл, причому о може означати 0-6 і фенільний залишок може с бути заміщений аж до дворазово за допомогою Е, СІ, Вг, ОН, СЕз, МО», СМ, ОСЕ», (С.4-Св)-алкоксилу, (С1-Сев)-алкілу, МН»; со
МН», МН-(С4-Св)-алкіл, М(С.4-Св)-алкіл)», МН-(С.4-С7)-ацил, феніл, О-(СНо)о-феніл, причому о може означати їм 0-6 і причому фенільне кільце може бути заміщене аж до трикратно за допомогою Р, СІ, Вг, ), ОН, СЕз, МО», СМ,
ОСЕз5, (С.4-Св)-алкоксилу, (С.4-Св)-алкілу, МН», МН(С.--Св)-алкілу, М-(С.4-Св)-алкіл)»?, ЗОо-СНз, СООН,
СОО(С1-Св)-алкілу, СОМН»;
А означає (Со-С15)-алкандіїл, причому один або кілька атомів вуглецю алкандіїльного залишку, незалежно « 0 Один від одного, можуть бути замінені на -О-, -(С-0)-, -«СНАСН-, -С-0о, -5-, -СН(ОН)-, -СНЕ-, -СЕо-, -(5:0)-, - с -(505)-, -М(С4-Св)-алкіл)-, -М(С4-Св)-алкілфеніл)- або -МН-; п означає число від 0 до 4; з Сус1 означає 3-7--ленний насичений, частково насичений або ненасичений цикл, причому один атом вуглецю може бути замінений на О або 5;
КЗ, К4, К5 означають атом водню, ЕК, СІ, Вг, У, ОН, МО», СМ, СООН, СОО (С.4-Св)-алкіл, СО(С.-С.)-алкіл, -1 СОМ», СОМН(С.-Св)-алкіл, СОМ((С.-Св)-алкілід|», (С4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, (С4-С42)-алкоксил, НО-(С.-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкоксі-(С.4-Св)-алкіл, причому в алкільних і алкоксильних залишках (ее) один, декілька або всі атоми водню можуть бути замінені атомами фтору; со 5О2О-МНо, ЗООМН(С1-Св)-алкіл, ЗО2М((С4-Св)алкіл|», З-(С4-Св)-алкіл, З-(СНо)о-феніл, 5О-(С4-Св)-алкіл, 20 5О-(СНао)о-феніл, 505-(С4-Св)-алкіл, 505-(СНо)о-феніл, причому о може означати 0-6 і фенільний залишок може їмо) бути заміщений аж до дворазово за допомогою Е, СІ, Вг, ОН, СЕз, МО», СМ, ОСЕ», (С.4-Св)-алкоксилу, с (С4-Св)-алкілу, МН»;
МН», МН-(С.4-Св)-алкіл, М-(С.4-Св)-алкіл)», МН(С.--С7)-ацил, феніл, (СНо)о-феніл, О-"СНо)о-феніл, причому о може означати 0-6 і причому фенільне кільце може бути заміщене аж до трикратно за допомогою ЕК, СІ, Вг, У, ОН,
СЕз, МО», СМ, ОСЕ»з, (С4-Св)-алкоксилу, (С4-Св)-алкілу, МНо, МН(С4-Св)-алкілу, М-(С.4-Св)-алкіл)», ЗО2-СН»З,
СОН, СОО (С.-Сф)-алкілу, СОМН»; (Ф) КЗ і КА разом із з'єднаними з ними атомами вуглецю утворюють 5-7--ленний насичений, частково або цілком ко ненасичений цикл Сус2, причому 1 або 2 атоми вуглецю циклу також можуть бути замінені на М, О або 5 і Сус2 може бути незаміщений або заміщений за допомогою (С.4-Св)-алкілу, (Со-Св5)-алкенілу, (Со-Св)-алкінілу, бо причому, залежно від обставин, одна група -СНо- може бути замінена на 0, або за допомогою Н, Е, СІ, ОН, СЕз,
МО», СМ, СОФ(С.-С,)-алкілу, СОМН», СОМН (С.4-С.)-алкілу, ОСЕ»; і
К5 означає атом водню; а також до їх фармацевтично прийнятних солей.
Переважні сполуки формули (І), де А зв'язаний з тієнільним циклом у положенні 2. в5 Далі, переважні сполуки формули (І), де
КТ, К2 означають атом водню, КЕ, СІ, Вг, ), ОН, МО», СМ, СООН, СО(С.4-Св)-алкіл, СОО(С4-Св)-алкіл, СОМН»,
СОМН(С.-Св)-алкіл,ї СОМІ(С4-Св)-алкіл|», (С.4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, (С.і-Св)-алкоксил,
НО-(С.-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкоксі-«-С41-Св)-алкіл, феніл, бензил, (С.4-С.)-алкілкарбоніл, БО(С.4-Св)-алкіл, причому в алкільних і алкоксильних залишках один, декілька або всі атоми водню можуть бути замінені атомами фтору;
А означає (Со-С15)-алкандіїл, причому один або кілька атомів вуглецю алкандіїльного залишку, незалежно один від одного, можуть бути замінені на -О-, --С-0)-, -СНАСН-, -С-0-, -5-, -СН(ОН)-, -СНЕ-, -СЕ»-, -(5:0)-, -(505)-, -М(С4-Св)-алкіл)-, -М(С4-Св)-алкілфеніл)- або -МН-; п означає число 2 або 3;
Сус1 означає 5-6--ленний насичений, частково насичений або ненасичений цикл, причому один атом /о Вуглецю може бути замінений на О або 5;
КЗ, К4, К5 означають атом водню, ЕК, СІ, Вг, У, ОН, МО», СМ, СООН, СОО (С.4-Св)-алкіл, СО(С.-С.)-алкіл,
СОМ», СОМН(С.-Св)-алкіл, СОМ((С.-Св)-алкілід|», (С4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, (С4-С42)-алкоксил,8 НО-(С.4-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкоксі-«С.4-Св)-алкіл, (С.4-Су/)-алкілфеніл, (С.4-С/)-алкоксифеніл, -(С4-Св)-алкіл, 50О-(С4-Св)-алкіл, причому в алкільних і алкоксильних залишках один, декілька або всі атоми 7/5 Водню можуть бути замінені атомами фтору; або
КЗ і КА разом із з'єднаними з ними атомами вуглецю утворюють 5-7--ленний насичений, частково або цілком ненасичений цикл Сус2, причому 1 або 2 атоми вуглецю циклу також можуть бути замінені на М, О або 5 і Сус2 може бути незаміщений або заміщений за допомогою (С.4-Св)-алкілу, (Со-Св5)-алкенілу, (Со-Св)-алкінілу, причому, залежно від обставин, одна група -СНо- може бути замінена на 0, або за допомогою Н, Е, СІ, ОН, СЕз,
МО», СМ, СОФ(С.-С,)-алкілу, СОМН», СОМН (С.4-С.)-алкілу, ОСЕ»; і
К5 означає атом водню.
Особливо переважні сполуки формули (І), де
КІ, кг означають атом водню, (С4-Св)-алкіл, (С.-С.)-алкоксил, нНО-(С.-С,)-алкіл, сч дв (С1-Са)-алкоксі-(С4-С4)-алкіл, Е, СІ, СЕ», ОСЕ», ОоСНоСЕ(С.1-С,)-алкіл-СЕ»-, феніл, бензил, (С.-С,)-алкілкарбоніл, (Со-С.)-алкеніл, (Со-С/)-алкініл, СОС(С.-С.)-алкіл; і)
А означає -«СНАСН-СН»- або (С4-С.)-алкандіїл, причому одна або дві групи -СНо- також можуть бути замінені на -(С-0)-, -СН:СН-, -ОН(ОН)-, -МН-, -СНЕ-, -СЕ»-, -О-; п означає число 2 або 3; с зо Сус1 означає ненасичений цикл, причому один атом вуглецю може бути замінений на О або 5;
КЗ, К4, К5 означають атом водню, РЕ, СІ, Вг, У, МО», ОН, ОМ, (С4-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкоксил, ОС», с
ОСНоСЕЗ, 5-(С.-С/)-алкіл, СООН, нНО-(С.-С,)-алкіл, (С.4-С/)-алкоксі-«(С4і-Су/)-алкіл, (С.4-С2)-алкілфеніл, со (С4-С2)-алкоксифеніл; або
ЕЗ їі К4 разом означають -СН:СН-О-, -СНеЕСН-5-, -0-(СНо)р-О-, де р-1 або 2, -О-, -СЕ2-О-, -СНАСН-СНАСН-; і со
К5 означає атом водню. ї-
Особливо переважні, далі, сполуки формули (І), де К2 означає атом водню.
Найбільш переважні сполуки формули (І), де
КІ означає атом водню, СЕз, (С1|-С.)-алкіл, феніл;
КО означає атом водню; «
А означає -СН»-, -С2Ну-, -СзНе-, -«СН(ОН)-, -(С-0)-, -СН:СН-, -СНАСН-СН»-, -ФСО-СНо-СНо- або -СО-МН-СН»-; в с п означає число 2 або 3; . Сус1 означає ненасичений цикл, причому 1 атом вуглецю може бути замінений на 5; и? КЗ, К4, К5 означають атом водню, КЕ, СІ, У, МО», ОН, СМ, (С4-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкоксил, -О-СНо-феніл,
ОСЕз, 5-СНз, СООН; або
ЕЗ ї К4 разом означають -«СН:СН-О-, -0-(СНа)р-О-, де р-1 або 2, -0О-СЕ.-0О-, -СНАСН-СН:СН-; і -І К5 означає атом водню.
Особливо переважні, далі, сполуки формули (І), де со А означає -СНо- або -СНо-СН»о-; або
Го! Сус1 означає феніл; або
Сус2г означає тієніл. ю Далі, особливо варто назвати сполуки формули (І), де Сусі є монозаміщеним, або Сус! є заміщеним у 4) пара-положенні, або Сус!1 є заміщеним у мета-положенні.
Винахід відноситься до сполук формули (І) у формі їхніх рацематів, рацемічних сумішей і чистих енантіомерів, а також до їх діастереомерів і їхніх сумішей.
Алкільні залишки, включаючи алкоксил, алкеніл і алкініл, у замісниках КІ, К2, КЗ, К4 і К5 можуть бути як лінійними, так і також розгалуженими.
Ф) Сахаридні залишки в сполуках формули (І) означають як І-, так і О-нукри у їх альфа(о)- і бета(р)-формі, як, ко наприклад, алоза, альтроза, глюкоза, маноза, гулоза, доза, галактоза, талоза. Варто назвати переважно р-глюкозу, р-галактозу, Д-алозу й о-манозу, особливо переважно р-глюкозу, р-алозу й о-манозу, бо найбільш переважно р-глюкозу.
Фармацевтично прийнятні солі внаслідок їх більш високої розчинності у воді в порівнянні з вихідними або базовими сполуками особливо придатні для застосувань у медицині. Ці солі повинні мати фармацевтично прийнятний аніон або катіон. Придатними фармацевтично прийнятними адитивними солями кислот запропонованих відповідно до винаходу сполук є солі неорганічних кислот, таких як соляна кислота, 65 бромоводнева кислота, фосфорна кислота, метафосфорна кислота, азотна кислота і сірчана кислота, а також органічних кислот, як, наприклад, оцтова кислота, бензолсульфокислота, бензойна кислота, лимонна кислота,
етансульфокислота, фумарова кислота, глюконова кислота, гліколева кислота, ізетіонова кислота, молочна кислота, лактобіонова кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, метансульфокислота, бурштинова кислота, п-толуолсульфокислота і винна кислота.
Придатними фармацевтично прийнятними основними солями є амонієві солі, солі лужних металів (як натрієві і калієві солі), солі лужноземельних металів (як магнієві і кальцієві солі) і солі трометамолу (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіол), діетанол-аміну, лізину або етилендіаміну.
Солі з фармацевтично неприйнятним аніоном, як, наприклад, трифторацетат-аніон, також входять у рамки винаходу як корисні проміжні продукти для одержання або очищення фармацевтично прийнятних солей і/або 7/0 для використання у випадку нетерапевтичних, наприклад, іп міго, застосувань.
Використовуване в даному контексті поняття "фізіологічно функціональне похідне" означає будь-яке фізіологічно прийнятне похідне запропонованої відповідно до винаходу сполуки формули (І), наприклад, складний ефір, що при введенні ссавцю, як, наприклад, людині, здатне (прямо або побічно) утворювати сполуку формули (І) або її активний метаболіт.
До фізіологічно функціональних похідних відносяться також пролікарські форми запропонованих відповідно до винаходу сполук, як, |наприклад, описувані Н. ОКада і ін.,, Спет. РІапт. Виїй., 42, 57-61 (1994)). Такі проліки іп мімо можуть метаболізуватися до запропонованої відповідно до винаходу сполуки. Ці проліки самі можуть бути активними або неактивними.
Заропоновані відповідно до винаходу сполуки можуть також знаходитися в різних поліморфних формах, 2о наприклад, у вигляді аморфної і кристалічної поліморфних форм. Усі поліморфні форми запропонованих відповідно до винаходу сполук входять у рамки винаходу і є об'єктом винаходу.
У наведеному нижче тексті усі вказівки на "сполуку (сполуки) формули (І)" відносяться до сполуки (сполук) формули (І), описаних вище, а також до їх солей, сольватів і фізіологічно функціональних похідних, описуваних у даному контексті. с
Кількість сполуки формули (І), яка необхідна для досягнення бажаного біологічного ефекту, залежить від ряду факторів, наприклад, від обраної конкретної сполуки, передбачуваного застосування, роду введення і і) клінічного стану пацієнта. Загалом, добова доза знаходиться в межах від 0,Змг до 10Омг (звичайно від Змг до
Б5Омг) на добу на кілограм маси тіла, наприклад, 3-1Омг/кг/доба. Внутрішньовенна доза може складати величину, наприклад, у межах від 0,Змг/кг до 1,0мг/кг, яку можна вводити більш придатним чином у вигляді інфузії в с зо Кількості від ТОнг до 1О0Онг на кілограм на хвилину. Придатні інфузійні розчини можуть містити, наприклад, від
О,1нг до 1Онг, звичайно від нг до 1Омг, на мілілітр. Разові дози можуть містити, наприклад, від їмг до 10м с біологічно активної речовини. Отже, ампули для ін'єкцій можуть містити, наприклад, від їмг до 10Омг со біологічно активної речовини, а разові дози лікарських засобів, що вводяться перорально, як, наприклад, таблетки або капсули, можуть містити, наприклад, від 1,О0мг до 100Омг, звичайно від 1Омг до бООмг, біологічно со активної речовини. Для лікування вищевказаних станів сполуки формули (І) можна застосовувати безпосередньо ї- у вигляді сполуки, однак, переважно вони знаходяться разом із прийнятним носієм у вигляді фармацевтичної композиції. Носій, природно, повинний бути прийнятним, тобто сумісним з іншими компонентами композиції і не бути шкідливим для здоров'я пацієнта. Носій може являти собою тверду речовина або рідину або те й інше, і переважно його використовують разом зі сполукою для одержання лікарського засобу у вигляді разової дози, « наприклад, у вигляді таблетки, що може містити від 0,0590 мас. до 95905 мас. біологічно активної речовини. Також пт) с можуть матися інші фармацевтично активні речовини, включаючи інші сполуки формули (І). Запропоновані відповідно до винаходу фармацевтичні композиції можна готувати одним з відомих фармацевтичних способів, ;» які власно кажучи полягають у тому, що компоненти змішують з фармакологічно прийнятними носіями і/або допоміжними речовинами. Запропоновані відповідно до винаходу фармацевтичні композиції являють собою композиції, придатні для орального, ректального, локального, перорального (наприклад, під'язичного) і -І парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньом'язового, інтрадермального або внутрішньовенного) введення, хоча найбільш придатний спосіб введення в кожному окремому випадку залежить від роду і тяжкості со стану, що лікується, і від використовуваної в кожному випадку сполуки формули (І). Дражовані лікарські форми
Го! і дражовані лікарські форми пролонгованої дії також входять у рамки винаходу. Переважні резистентні до 5р Кислоти ії шлункового соку лікарські форми. Придатні, резистентні до шлункового соку покриття включають ю ацетатфталат целюлози, полівінілацетатфталат, гідроксипропілметилцелюлозофталат і аніонні полімери 4) метакрилової кислоти і метилового ефіру метакрилової кислоти.
Придатні фармацевтичні сполуки для орального введення можуть знаходитися у вигляді окремих одиниць готових лікарських форм, як, наприклад, капсули, капсули з облаткою, таблетки для смоктання або таблетки, що, в Відповідно, містять визначену кількість сполуки формули (І); У вигляді порошків або гранулятів; у вигляді розчину або суспензії у водній або неводній рідині; або у вигляді емульсії олія-в-воді або вода-в-олії. Ці (Ф, композиції, як уже згадувалося, можна готувати будь-яким придатним фармацевтичним способом, що включає ка стадію, на якій біологічно активну речовину вводять у контакт із носієм (який може складатися з одного або декількох додаткових компонентів). Загалом, композиції одержують шляхом рівномірного і гомогенного бо Змішування біологічно активної речовини з рідким і/або твердим тонкодисперсним носієм, після чого продукт, якщо необхідно, формують. Так, наприклад, таблетки можна одержувати тим, що порошок або гранулят сполуки пресують або формують, у разі потреби, разом з одним або декількома додатковими компонентами. Пресовані таблетки можна одержувати шляхом таблетування в придатному пристрої сполуки у вільно текучій формі, як, наприклад, порошок або гранулят, у разі потреби, змішаної зі зв'язуючим, речовиною, що додає таблеткам 65 ковзкості, інертним розріджувачем і/або однією (декількома) поверхнево-активною речовиною і/або диспергатором. Формовані таблетки можна одержувати шляхом формування в придатному пристрої порошкоподібної, змоченої інертним рідким розріджувачем сполуки.
Фармацевтичні композиції, які придатні для перорального (під'язичного) введення, включають таблетки для смоктання, які містять сполуку формули (І) разом зі смаковою речовиною, звичайно сахарозою і гуміарабіком або трагантом, і пастилки, що включають сполуку в інертній основі, такій як желатин і гліцерин або сахароза і гуміарабік.
Придатні фармацевтичні композиції для парентерального введення включають переважно стерильні водні композиції зі сполукою формули (І), що переважно є ізотонічними з кров'ю передбачуваного реципієнта. Ці композиції переважно вводять внутрішньовенно, хоча введення також можна здійснювати підшкірно, 7/0 ВнУтрішньом'язово або інтрадермально у вигляді ін'єкції. Ці композиції можна переважно одержувати тим, що сполуку змішують з водою й отриманий розчин роблять стерильним і ізотонічним з кров'ю. Композиції, що вводяться шляхом ін'єкції відповідно до винаходу містять, загалом, від 0,190 мас. до 59о мас. активної сполуки.
Придатні фармацевтичні композиції для ректального введення переважно знаходяться у вигляді супозиторію з разовою дозою. їх можна одержувати тим, що сполуку формули (І) змішують з одним або декількома /5 звичайними твердими носіями, як, наприклад, масло какао, і суміш, що утворилася, формують.
Придатні фармацевтичні композиції для локального застосування на шкірі знаходяться переважно у вигляді мазі, крему, лосьйону, пасти, спрею, аерозолю або олії. Як носії можна використовувати вазеліни, ланолін, поліетиленгліколі, спирти і комбінації двох або декількох з цих речовин. Біологічно активна речовина, загалом, знаходиться в концентрації від 0,190 мас, до 1595 мас, наприклад, від 0,590 мас, до 295 мас, відносно 2о маси композиції.
Також можливе трансдермальне введення. Придатні фармацевтичні композиції для трансдермальних застосувань можуть знаходитися у вигляді окремих пластирів, придатних для довгострокового тісного контакту з епідермісом пацієнта. Такі пластири містять біологічно активну речовину, у разі потреби, у забуференому водному розчині, розчиненою і/або диспергованою у поліпшуючому адгезію засобі або диспергованою в сч об полімері. Придатна концентрація біологічно активної речовини складає приблизно 1-3595, переважно приблизно 3-1595. Як особлива можливість, біологічно активна речовина, як, наприклад, описується в РІаптасеціїса| (8)
Кезеагесі, 2 (6), 318 (1986), може вивільнятися шляхом електротранспорту або електрофорезу.
Об'єктом винаходу, далі, є способи одержання сполук загальної формули (І), які можна одержувати відповідно до наведених нижче реакційних схемА, В, С, О і Е: с
С. зо Спосіб А: сч ши со
Влйг т МН об уЗ 7 ю ха що св о ми РРА ві | кт в Кі се Кк р
А « - хорду" Тех 5 о є дх, 5 -Ш | ВВ зма, 5 а: ц -Е Ман о
Й І. (ее) Шідльняй з 50 сю» по мо Ї " з Бо Бо ща 1 Ас в й о з) мавн, ото | о о ї ду врноРІС во ші я ме З в К
Сполуку загальної формули А, причому КІ і К2 мають вказані вище значення, в диметилформаміді піддають депротонуванню за допомогою С8еСО»з або іншої придатної основи і потім вводять у взаємодію з бензилбромідом, причому одержують сполуку загальної формули В. 65 Сполуку В розчиняють у суміші з метанолу, тетрагідрофурану і води і шляхом взаємодії з гідроксидом літію перетворюють у сполуку загальної формули С.
Сполуку С за допомогою М,О-диметилгідроксиламіну при використанні ангідриду пропанфосфонової кислоти або іншого придатного активуючого реагенту, для утворення амідних зв'язків перетворюють у сполуку загальної формули 0.
Сполуку О разом з металоорганічною сполукою загальної формули Е, причому М означає Гі, МосСіІ, МоВг і
Сус1, Сус2, п, КЗ, К4, К5 мають вказані вище значення, розчиняють в тетрагідрофурані і при охолодженні льодом змішують з кислотою Льюїса (ГА), переважно тетрахлоридом олова або трихлоридом алюмінію, і перетворюють у сполуку загальної формули РЕ.
Для відщіплення простого бензилового ефіру, або сполуку Е розчиняють в дихлорметані і піддають взаємодії 7/0 З комплексом ВВгз і диметилсульфіду, або сполуку Е розчиняють в метанолі і перемішують в атмосфері водню в присутності паладію-на-вугіллі, і одержують сполуку загальної формули 0.
Сполуку б шляхом взаємодії з 4,5-діацетокси-б-ацетоксиметил-2-бромтетрагідропіран-З-іловим ефіром оцтової кислоти і карбонатом калію в суміші з дихлорметану і води перетворюють у сполуку загальної формули н.
Сполуку Н або спочатку вводять у взаємодію з боргідридом натрію в суміші з метанолу і тетрагідрофурану і потім в етанолі в атмосфері водню й у присутності паладію-на-вугіллі перетворюють у сполуку загальної формули у), або сполуку Н розчиняють в ацетонітрилі і при використанні суміші з ціаноборгідриду натрію і хлортриметилсилану прямо перетворюють у сполуку загальної формули ..
Сполуку / розчиняють в метанолі і вводять у взаємодію з метилатом натрію, причому одержують сполуку загальної формули К.
За допомогою цього способу синтезують сполуки прикладів 51-54.
Спосіб В: а. сч дк, о. щ жо о о" окунь ви КА г. о
М ве вме, о вання нини щі й ; Винник нн нн о і са) М Суд : й пт б (со) с і - че Р т мо . ке АсО дав з Мо ев я . Оде І. т фу : зінави, : Ода ; си « щу Яна с ГА обо каоме Голо - х ' " ! , г с о -у от 8, - я я ву де кож -І Сполуку загальної формули ГІ, причому КІ і К2 мають вказані вище значення, розчиняють в дихлорметані і при охолодженні льодом вводять в взаємодію зі сполукою загальної формули М, причому Сус1, Сусг, п, К4, К5
Со мають вказані вище значення, з одержанням сполуки загальної формули М.
Го) Сполуку М розчиняють в дихлорметані і вводять в взаємодію з комплексом Ввгз і диметилсульфіду і, таким 5р чином, одержують сполуку загальної формули 5. о Сполуку б шляхом взаємодії з 4,5-діацетокси-б-ацетоксиметил-2-бромтетрагідропіран-З-іловим ефіром се» оцтової кислоти і карбонатом калію в суміші з дихлорметану і води перетворюють в сполуку загальної формули н.
Сполуку Н або спочатку вводять в взаємодію з боргідридом натрію в суміші з метанолу і тетрагідрофурану і дв потім в етанолі в атмосфері водню й у присутності паладію-на-вугіллі перетворюють у сполуку загальної формули у), або сполуку Н розчиняють в ацетонітрилі і при використанні суміші з ціаноборгідриду натрію і іФ) хлортриметилсилану безпосередньо перетворюють у сполуку загальної формули .). ко Сполуку / розчиняють в метанолі і вводять в взаємодію з метилатом натрію, причому одержують сполуку загальної формули К. во За допомогою цього способу синтезують сполуки прикладів 7-34. б5
Спосіб С: ад 9 е ; ; ж т Одес кг ОМ г РОСЬ ВвгуЗМе, о
Кі со. тк Ге т Р о | : й, 4 т Оде "у / де
Майн. дг Оде т па. о Т н що, КЬ.Кат, о Кк 5 с о
Ас, Ос до кої битих 1 т Око Кк | ок ут "ке ниРаІс осо мое щі с ще Р нання пи с аищ Й Ї. і с с че | ч ж с і, | Ся? м у суг Що вує ав ги г) її . ном ч ші с п 1 | о -І со і со ле му Х їн В:
Сусі сю» ота
Сполуку загальної формули |, причому К! і К2 мають вказані вище значення, розчиняють в диметилформаміді і змішують з фосфорилхлоридом, причому одержують сполуку загальної формули Р. 29 Сполуку Р розчиняють в дихлорметані і вводять в взаємодію з комплексом Ввг з і диметилсульфіду, і
ГФ) одержують, таким чином, сполуку загальної формули с). юю Сполуку ОО шляхом взаємодії з 4,5-діацетокси-б-ацетоксиметил-2-бромтетрагідропіран-З-іловим ефіром оцтової кислоти і карбонатом калію в суміші з дихлорметану і води перетворюють в сполуку загальної формули
Кк. 60 Сполуку К розчиняють в діоксані і за допомогою метилтрифенілфосфонійброміду і карбонату калію перетворюють в сполуку загальної формули 5.
Сполуку З в присутності рутенієвого каталізатора (трициклогексилфосфін-|1,3-біс(2,4,6-триметилфеніл)-4,5-дигідро-імідазол-2-іліденІ(бензиліденірутеній (ІМ) дихлорид) в дихлорметані шляхом взаємодії зі сполукою загальної формули Т, причому А, Сус1, Сусг, п, КЗ, К4, бо рВ5 мають вказані вище значення, перетворюють у сполуку загальної формули ).
Сполуку У розчиняють в метанолі і вводять у взаємодію з метилатом натрію, причому одержують сполуку загальної формули Х.
Альтернативно, сполуку ОО в метанолі в атмосфері водню й в присутності паладію-на-вугіллі можна перетворювати в сполуку загальної формули У.
Сполуку М розчиняють в метанолі і вводять у взаємодію з метилатом натрію, причому одержують сполуку загальної формули МУ.
Альтернативно, сполуку М/ можна також одержувати шляхом гідрогенолізу сполуки Х. Для цього сполуку Х обробляють в метанолі й в присутності паладію-на-вугіллі в атмосфері водню. 70 За допомогою цього способу синтезують сполуки прикладів 36-50. пос;
Ні "ДЕ ьо М
Шк нов Й зді: Що Кох шо ою ей: зрячих - Ж ще: ЧЕ Ї -вх н я, Масу, ЧИ С: сх
В зе з св тні ; чи Кк Є ше, ВИЙ фотит Ук ЖИ те се Ко КЕ ай СЕЕДИЩИК ій Е, Ех а клі ЩІ Ло. ій о Я нак й нні с дя Ж сс и ан ЗЕ би З ду З На. ЗИ МАШИН сь т. й йо. 000 ріир - или. р щік п ще: ЗК АУДИ «Я со сб тій ре ру, и Й Екс нн авт ил Я яка «Ви с: й ее фр А ві 77 зд й я: при сьо щоб і: Баки т-ри щи пт о КМУ, пня і ю вищу «ди 01; Я тав ти БЕ свт НИЙ : р жа
ЗЕ Й рай Я ри Ге -к се у : В НЯ є в Ел и: 7 -У зай с ТК шк тат - т Іди ї -. ї свй І Ж Я іш й Е Крит М ій б:
Кн ой ча. ие - и ще НО снів - 8 НМ же є! Бе ці Гзе) пана, Й Ех СВ сорт Й укл ср З й тя он ЗІ ЖИ ШЕ. ІМ вах ХВ; 7 й ве че й у тк. й ке я ЩІ с т и Міс з ОК о щи их " Не сня шт вн Пескункою
Кк: ваду ЖК со ве: Гея ее
Сполуку загальної формули А, причому КІ і К2 мають вказані вище значення, розчиняють у суміші з метанолу, тетрагідрофурану і води і шляхом взаємодії з гідроксидом літію перетворюють у сполуку загальної - формули У.
Сполуку У разом зі сполукою загальної формули 7, причому А, Суст1, Сусг2, п, КЗ, К4, К5 мають вказані вище значення, розчиняють в тетрагідрофурані і при охолодженні льодом сполуки при використанні ангідриду « пропанфосфонової кислоти або іншого придатного активуючого реагенту, для утворення амідних зв'язків З перетворюють у сполуку загальної формули АА. с Сполуку АА шляхом взаємодії з 4,5-діацетокси-б-ацетоксиметил-2-бромтетрагідропіран-З-іловим ефіром "» оцтової кислоти і карбонатом калію в суміші з дихлорметану і води перетворюють у сполуку загальної формули п вв.
Сполуку ВВ розчиняють в метанолі і вводять у взаємодію з метилатом натрію, причому одержують сполуку загальної формули К. це. За допомогою цього способу синтезують сполуки прикладів 55-58. (ее) (ее) іме) сю» іме) 60 б5 їв ій і М: ет, сяк КО «тай ат їх шій сп й ой жк а ук Ки що й шт я. ет ие и ч. ДИ ой ж бе М
Сполуку СО шляхом взаємодії з 4,5-діацетокси-б6-ацетоксиметил-2-бромтетрагідропіран-З-іловим ефіром оцтової кислоти і карбонатом калію в суміші з дихлорметану і води перетворюють у сполуку загальної формули см
ЕЕ. (ее)
Сполуку ЕЕ розчиняють в метанолі і змішують з метилатом натрію в метанолі. Додають сполуку загальної формули ЕЕ, причому А, Сус, Сусг, п, КЗ, К4, К5 мають вказані вище значення, і одержують сполуку загальної со формули 56. М
Сполуку Об у метанолі, в атмосфері водню й у присутності паладію-на-вугіллі перетворюють у сполуку загальної формули НН.
За допомогою цього способу синтезують сполуки прикладів 1-6. «
Інші сполуки формули (І) можна одержувати відповідним чином або відповідно до відомих способів.
Сполуку (сполуки) формули (І) можна використовувати також у комбінації з іншими біологічно активними - с речовинами. а Як інші біологічно активні речовини для комбінованих препаратів придатні всі антидіабетичні засоби, що "» зазначені в Червоному списку 2001, глава 12. їх можна комбінувати з запропонованими відповідно до винаходу сполуками формули (І) особливо для синергічного підвищення дії. Введення комбінації біологічно активних речовин можна здійснювати або шляхом роздільного введення біологічно активних речовин пацієнту, або у -і формі комбінованих препаратів, де у фармацевтичній композиції знаходяться декілька біологічно активних со речовин. Більшість вказаних нижче біологічно активних речовин розкриті в ОБР ОБісіопагу ої ОБАМ апа
Іпіегпаййопа! Огид Матев", фармакопея США, КоскКміПе 20011. (ее) Антидіабетичні засоби включають інсулін і похідні інсуліну, як, наприклад, І апійв (див. млум.Тапіив.сот) юю 50 або НМ 1964, швидкодіючі інсуліни |див. патент США 6221633), похідні СІ Р-1, як, наприклад, такі, які розкриті (в заявці УУО-98/08871 фірми Момо МогаїзК А/51), а також орально ефективні гіпоглікемічні біологічно сю активні речовини. Орально ефективні гіпоглікемічні біологічно активні речовини переважно включають сульфонілсечовини, бігуаніди, меглітиніди, оксадіазолідиндіони, тіазолідиндіони, інгібітори глюкозидази, антагоністи глюкагону, агоністи СІ Р-1, відкривачі калієвих каналів, як, наприклад, такі, які розкриті (|в заявках МУО-97/26265 і МУО-99/03861 фірми Момо Могаїзк А/5), активатори інсуліну, інгібітори ферментів печінки, що беруть участь у стимуляції глюконеогенезу і/або глікогенолізу, модулятори поглинання глюкози, сполуки, що і) змінюють жировий обмін, як антигіперліпідемічні біологічно активні речовини й антиліпідемічні біологічно іме) активні речовини, сполуки, що сприяють зменшенню споживання їжі, агоністи РРАК і РХК і біологічно активні речовини, що діють на АТФ-залежний калієвий канал бета-клітин. 60 Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з інгібітором
НМО-СоА-редуктази, таким як симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин, росувастатин.
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять в комбінації з інгібітором резорбції холестерину, таким як, наприклад езетиміб, тиквесид, памаквесид. 6Е Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з агоністом
РРАК-гамма, таким як, наприклад росиглітазон, піоглітазон, УТТ-501,51 262570.
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з агоністом
РРАК-альфа, як, наприклад, СУУ 9578, СУМ 7647.
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з агоністом змішаних
РРАК-альфа/РРАК:-гама, як, наприклад, ЗУУ 1536, АМЕ 8042, АМЕ 8134, АМЕ 0847, або як описується |в заявках
УО-00/64888, ММО-00/64876, патенті ФРН 10142734.4).
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з фібратом, таким як, наприклад фенофібрат, клофібрат, безафібрат.
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором МТР, /о таким як, наприклад імплітапід, ВМ5-201038, К-103757.
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором резорбції жовчної кислоти |див., наприклад, патент США 6245744 або патент США 6221897, таким як, наприклад
НМ 1741.
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором СЕТР, /5 як, наприклад, 1Т-705.
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з полімерним адсорбером жовчної кислоти, як, наприклад, холестирамін, колесевелам.
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з активатором рецептора І 0 |див. патент США 6342512), як, наприклад, НМЕ 1171, НМЕ 1586.
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором АСАТ, як, наприклад, авасиміб.
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з антиоксидантом, як, наприклад, ОРС-14117.
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором сч ліпопротеїнліпази, як, наприклад, МО-1886.
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором і)
АТФ-цитрат-ліази, як, наприклад, 58-204990.
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором скваленсинтетази, як, наприклад, ВМ5-188494. с зо Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з антагоністом ліпопротеїну(а), як, наприклад, СІ-1027 або нікотинова кислота. с
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором со ліпази, як, наприклад, орлістат.
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інсуліном. со
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації із ї- сульфонілсечовиною, як, наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліпіцид або глімепірид.
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з бігуанідом, як, наприклад, метформін.
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з меглітинідом, як, «
Наприклад, репаглінід. з с Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з тіазолідиндіоном, . як, наприклад, троглітазон, циглітазон, піоглітазон, росиглітазон або розкриті |в заявці МО 97/41097 Оу. и?» Кеадауз Кезеагсі Еошмпааїйоп| сполуки, особливо 5-Ц4-(3,4-дигідро-3-метил-4-оксо-2-хіназолінілметокси|феніл|метил/)-2,4-тіазолідиндіон.
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з -і інгібітором о-глюкозидази, як, наприклад, міглітол або акарбоза.
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з біологічно со активною речовиною, що впливає на АТФ-залежний калієвий канал бета-клітин, як, наприклад, толбутамід, (ос) глібенкламід, гліпіцид, глімепірид або репаглінід.
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з більш, ніж одною з о вищевказаних сполук, наприклад, у комбінації із сульфонілсечовиною і метформіном, сульфонілсечовиною і с» акарбозою, репаглінідом і метформіном, інсуліном і сульфонілсечовиною, інсуліном і метформіном, інсуліном і троглітазоном, інсуліном і ловастатином і т.д.
Відповідно до іншого варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з
Модуляторами САКТ |(|див. "Сосаіпе-атрпе(атіпе-гедціаїгей (гапзсгірі іпїсмепсез епегду тейароїїзт, апхіе(у апа давзігіс етріуіпуд іп тісе", А. АваКаула і ін., М. Ногтопе ап Меїароїїс Кезеагсп, 33 (9), 554-558 (2001), о антагоністами МРУ, як, наприклад, гідрохлорид 414-(4-амінохіназолін-2-іламіно)метил|циклогексилметил)аміду ко нафталіну-1-сульфокислоти (СОР 71683А), агоністами Мс4 (як, наприклад, (2-(За-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол бо І4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(4-хлорфеніл)-2-оксоетил|іамід / 1-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбонової кислоти
МО 01/917521), антагоністами орексину (як, наприклад, гідрохлорид 1--2-метилбензоксазол-б6-іл)-3-(1,5Інафтиридин-4-ілсечовини |5В-334867-АЇ|), агоністами НЗ (сіль щавлевої кислоти З-циклогексил-1-(4,4-диметил-1,4,6,7-тетрагідроімідазо|4,5-с|-піридин-5-іл)пропан-1-ону МО 00/632081), агоністами ТМЕ, антагоністами СКЕ (як, наприклад, 65 |(2-метил-9-(2,4,6-триметилфеніл)-9Н-1,3,9-триазафлуорен-4-іл|длипропіламін (МИЛО 00/665851), антагоністами СКЕ
ВР (наприклад, урокортин), агоністами урокортину, оагоністами рЗ (як, наприклад, гідрохлорид
1--4-хлор-3-метансульфонілметилфеніл)-2-(2-(2,3-диметил-1Н-індол-б-ілокси)-етиламіно) етанолу МО 01/834511), агоністами М5Н (меланоцит-стимулюючий гормон), агоністами ССК-А (як, наприклад, сіль трифтороцтової кислоти 12-І(4-(4-хлор-2,5-диметоксифеніл)-5-(2-циклогексилетил)тіазол-2-ілкарбамоїл|-5,7-диметиліндол-1-ил)-оцтової кислоти (МУО 99/155251), інгібіторами повторного поглинання серотоніну (як, наприклад, дексфенфлурамін), змішаними серотонін- і норадренергічними сполуками Інаприклад, УУО 00/71549), агоністами 5НТ (як, наприклад, сіль щавлевої кислоти 1-(З-етилбензофуран-7-іл)піперазину (МО 01/091111, агоністами бомбезину, антагоністами галаніну, гормоном росту (як, наприклад, людський гормон росту), сполуками, що вивільняють гормон росту, (як 70 трет-бутиловий ефір б-бензилокси-1-(2-діїзопропіламіноетилкарбамоїл)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (МО 01/85695)), агоністами ТКН |(|див., наприклад, Європейський патент 0462884), 2- або
З-модуляторами розриву протеїнового зв'язку, агоністами лептину |див., наприклад, ее Юапіє!ї МУ, І еіпипд
Мацййпемж С, КогПпамузкауа-Агепа Магіпа, Огаззо Раїгісіа "Іеріїй адопізвіз аз а роїепіаі арргоасп ю (Пе ігеаїйтепі ої орезйу", Огидз ої (Ше Ешиге, 20 (9), 873-881 (2001)), агоністами СА (бромкриптин, допрексин), інгібіторами ліпази/амілази (наприклад, УМО 00/40569)Ї), модуляторами РРАК (наприклад, УУО 00/783121, модуляторами КХК або агоністами ТК-р.
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, іншою біологічно активною речовиною є лептин |(див., наприклад, "Регересіїмев іп (Ше (Ппегарецііїс ве ої Іерііп", Заїмадог даміег, Сотег-Атргові даміег, Египреск
Сета, Ехрегі Оріпіоп оп РпагтасоїПпегару, 2 (10), 1615-1622 (2001))|.
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, іншою біологічно активною речовиною є дексамфетамін або амфетамін.
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, іншою біологічно активною речовиною є фенфлурамін або дексфенфлурамін.
Згідно з ще одним варіантом здійснення, іншою біологічно активною речовиною є сибутрамін. с
Відповідно до варіанту здійснення, іншою біологічно активною речовиною є орлістат.
Відповідно до варіанту здійснення, іншою біологічно активною речовиною є мазіндол або фентермин. і)
Відповідно до варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з баластовими речовинами, переважно з нерозчинними баластовими речовинами |див., наприклад, Сагор/СаготахФф (7 ипії Н... і ін. "Сагоб риїр ргерагайоп ог ігеайтепі ої Нурегспоіевіегоіетіа"? АОМАМСЕЗ ІМ ТНЕКАРУ, 18 (5), 230-236 «9 (2001, вересень-жовтень)); Саготах являє собою утримуючий Сагоб продукт фірми Мийгіпома, Мийоп
Зресіаійіез апа Роса Іпдгедієпів (зт, Іпаизігіерагк Носпзі, 65926 Франкфурт-на-Майні). Комбінацію з СаготахФ с можна здійснювати у вигляді композиції або шляхом роздільного введення сполук формули (І) і СаготахФф). Ге)
Саготахе при цьому також можна вводити у формі харчових продуктів, як, наприклад, у хлібобулочних виробах або батончиках мюслі. со
Зрозуміло, що будь-яка придатна комбінація запропонованих відповідно до винаходу сполук з одною або че декількома з вищевказаних сполук і, на вибір, з одною або декількома іншими фармакологічно активними речовинами розглядається як така, що підпадає під обсяг охорони даного винаходу. лу сн ші с сн, ;» -1 о м сн, со ск, їх со ОРОла4і? з 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
Ще Х ХХ щ і: даю Я т, Е 7 ноя кан і ц ЕЙ
ІВ т ! я я ; що дж се й Бий 15 Ех Щ
Іі А Кей Го о Ян, ге «В ех і Безсвнн КЕ .. Бі і Дені ж Ба з й й Есе ! дак з ж НЕ ре г , іа Й сч 25 : Ї й : Й | ге й я й оК. Да Ще ооо І М. Об шо ка о ст соч сен 23 ит че вро на й со 5 ть дя р. В -- ія й й йон ї ик в з М
Юк і ягня ї. 5 : с.
Не Ме, що Кв Е г же щи " со 30 я Що І ть ли р в. щк Її со сш ва з деш я ко Я. : д: (ее) 7 Й ек М | и. ї- с я З - ср сей де а. г Бей я Ні шви ще с йо ся І. « од ня Ка вес Я і ий ; І дет ИН ав М ше ли й Ше ж- АЖ щи Ка : - Нижченаведені приклади служать для пояснення винаходу, однак, без обмеження його обсягу охорони. й Сполуки формули () мо с» но но щі Ви АКОТ де .
Ши й но о 4 4 ан У 5 к4 65
«рел танін як т пивна в т Й й ' пх т Т фе ск ниви нин я. поет ля тех с. то нетнт з шечшн я МАЕ ТЕ ЗВ В ННЯ ЧИ «Д.
Що лось хан ов сс
Е ПОМННН МИНА НИ іш дні діоді опріінноінннсннін і сс ння МШНЯН МДУ ; в ї Щ Ц ' і Щ З жк нє а, ПО нн ВИНИ ЯН» : ще Шев щ он ній ій В Ге. диня ди пінніннрнінн | На НАНУ ДИН НЕБЕЖ ук о «пліт КОМ Ї . : « с ї сти як ША си ск пс ти киш іс Шк лики зни Я щ ссиннинискснинисни Її шко піди рній піна «ці пнінніпінрнфннння я ЗШ А: з -І (ог) (ог) во сб»
Ф) ко 60 65
БИ СИНИ вок СМ лаки н Я
Я : ІЙ і ! Ж ог осіало Ди: а раси си У ий еВ НЕННЯ, АС. пай ПАС ов ИН З НН ЕЕ РН ЧИ сет діння м проти що ні а тії; ситі - ге ліса Я"
З У Н я х й й Гу 1 І ев п в В ВДЕ ШЕ СВК ек Моя ен Вв В в ВАМИ ВИН ЕСЕ Й слини и и ножляш; ши ши ах С пики) зу здо сло ся8о дк яко йо М що діє водні знеевнонвя вшішо 0 8 ол САЛОН НН ас НИ щі Я нина | нення чи Ше дернини : СВК т Всі ниття тт нні нні кн Її -ї о зо В Я. ! і " ; ! :
Вивише нтечнт я спр иНи пп пк у ВЕ ЕЕ ДЕННЕ ох ніна днк ні ноу стос Пес во, : се кісирвовь дні нонжввснівнь с ан два кн вол шк ян нення пкт нні нні: Ан ко снтійнр Дивне зад: ів ря 0 |в 000 фЗкбеуи ВОНО 00010) 00
Мой ДИ По МН заоВНЕ оЙ
Ж с ен тн нт нні птн т тет пики и и п |. : не ч Е як. й Е ; З -. а а киш; Би відні Дріт ній ен пий якій синя ин ннннннсгтя сне ; ше їй ня ле роррржичестьки не ся сн я си Ястнтя Я: шк ши Мах оселях шток гій тити жа пеки і тат ні МИ сівши Ди ЗИ о и НИ ЩІ! (Фе) Е щі Ко Вон НЕ ЛШ --ві порі нний спшевщной й ВВА ше ІчнННЯ - на ние пе ес, ВИН НЕ Шен) МЕНЮ Її 3 Ну с е | пече сне ет наро нн ШК с кун сп оси вт тес: встик ВИШ: ГК рили ет т вет нов овввн с КсЕРИ ИН
М Най МОН нм БАНЯ ооо о ВВ Бо їх г. «б ШИ веб тт - го ше ІТ шо - й Ес ко сш Б НИ г ШАШКН й С год закл нина али В 1-5 ї ли Е б5 й ЦЯ, й з стеоне ТВ; а-Оон, н, 8 Так
ЩО «КІ З й і ! шу пал н ее р: ши па до й З пі -- ол летт ї т ен их панки: в ДВ з ет т - пи даних Ех я
РІ ТВ ЦесНа СН | Ез ран Ну Н. Пе
Бе НН Є пЕшх ЩО Ки оче Є ВИ ле Кк кар дих УВЕ є ЩЕ ник ях и Я Не и - з ! з
ЕД и шт с ЕМ лЛИМИАЄНЬ. Далее МИ ДИ ИН т Р «0 УК у плов ПВЕК слон х ле В ди С пня що Пн: песо зокк тт дькя веде кеди ШИ п п Же Др вне ьо кевроти саке туя ги те
БО В Дешева ві У Еш ООН к, Ве шк.
ІЯ толк її Ган У ДМ А. ше Об Ох я її ши Та-енях й я Тк чай т Н м Що В Ще т ї т. я й Ео зе Ех ї
МС Що Г й | ший г я й Ш Й Й | І їй : Ї Й Й З ІН с дяч, ви пов ис а си Ел си Де кед «тя : зе с се ДЕ с шина ре
ЗО Гн, Б ее сне ен РЕ ОО а, В Ге
Гі ГБН |-сйе 0000 РИ 00000 1йнОєсняя В, 000
И Ше км ні, ня їх З ШонЯ г Кан пе ТЕ ТЕ ЖЕ. ПЕ Е І: ня о їде | ї і в ! В ' | ' І:
І я . : РАН АНА МІЯ . ПИ Щ . а ІЙ . ПИ Й я Й ' тя - Явно со - - ті 7 шк та пунш кьй т 7 Н Е т ший НЕ рей рати о гл н т - т н- нях кН
Гей |еввУ йо |-Ойе ТЕ Нових НК ЮК с
КД ПОЧНИ САМА А ОА а ЗА йо ній пінні онікс плоти . ЗА іінцнйсснікйн РОД ПИШИ ас М рен т БРА еАя Я Чех пятою УК ША КИ ЯКА Я ; Шо сю т со
Тай жертв СД ж й ші я и ТТ де и кю хз: пиво еще ор ри с 1
Еш и ен вира В; стін не ст ув зн н ОНИ еНе ПРЕ їй Вк й ня : я - нн . Н ІК- м НМ я МИШЕЙ -- Я. ості сш шлють ! я Бе че Ач -- 2. ля г. Мк -х ша -д или ше . І - со З сх В т вен пе кр п як т вовни дат ер вин пе тонко опи юн увет ини и шов нки т с ІБ СЯ» нео ннесноя СВ І аа нией В Як
Й ЛЛНИ ой ММ бі ж 45! Кота: я ніслюдьні Й пред змеетеде вже шви пеки вилки: см. осот шато чА пранидех вл пет. дитя д-- -І Лети а іо Ля квалі сво з 2 Полат т 0 піде сит сою дров СУБ о сапрвовтЕ аж сть п ОВ іа кі со я Під вказівкою "МО оютрозуміють щезнмань мас-електраво злійсвюювьв со ВИСОКО феКТИВнУ рідну хромаррафінх я мае епеютомехтеєю. в гранях но що ЖАглк жен ди селюча Фу МБО Об 8 ше св Золя ери вруотия МИ плл лах - гена доня сшиде мат рус не и, Ве си Вер я ре за ой де. КО: ще йо си ру ся й дор я тя. тн дя т виневють візлекуливиий «бе Мн Шабо МеВ СОН У Мав М сю екв яко
Сполуки формули (І) відрізняються сприятливими впливами на метаболізм глюкози, особливо вони знижують 292 рівень цукру в крові і придатні для лікування діабету типу 1 і діабету типу 2. Сполуки тому можна
ГФ) використовувати індивідуально або в комбінації з іншими біологічно активними речовинами, що знижують рівень цукру в крові (антидіабетичними засобами). де Сполуки формули (І) придатні, далі, для попередження і лікування діабетических пізніх ушкоджень, як, наприклад, нефропатії, ретинопатії, невропатії, а також синдрому Х, ожиріння, інфаркту серця, периферичних 60 артеріальних облітеруючих захворювань, тромбозів, артеріосклерозів, запалень, імунних захворювань, аутоїмунних захворювань, як, наприклад, СНІДу, астми, остеопорозу, раку, псоріазу, хвороби Альцгеймера, шизофренії й інфекційних захворювань; переважним є лікування діабету типу 1 і діабету типу 2, а також попередження і лікування діабетичних пізніх ушкоджень, синдрому Х і ожиріння.
Активність сполук тестували в такий спосіб: б5 Одержання везикул мембран щіткової облямівки з тонкої кишки кролика, щура і свині
Одержання везикул мембран щіткової облямівки з кишкових клітин тонкої кишки здійснювали за допомогою так званого методу преципітації з використанням Мао 2". Зскрібали слизову оболонку з тонкої кишки і суспендували в бОмл дуже холодного Трис/НСІ-буфера (рн7,7узоОММ маніту, 5ММ етиленбіс(оксіетиленнітрил)тетраоцтової кислоти (ЕСТА). Після розведення до обсягу ЗО0мл за допомогою дуже холодної дистильованої води гомогенізували при охолодженні льодом за допомогою турбозмішувача (ШПгагиггах) (18-5гаБ, ІКА УУегк З(ашцеп, ФРН) 2 рази по 1 хвилині при 7595 максимальної потужності. Після додавання Змл 1М розчину Маосі» (кінцева концентрація 10мММ) витримували протягом точно 15 хвилин при температурі 0 гС. За рахунок додавання Мод?" клітинні мембрани піддаються агрегації й осаджуються, за винятком мембран щіткової 70 облямівки. Після центрифугування протягом 15 хвилин при прискоренні 3000 д (5000 обертів на хвилину, 58-34-ротор) осад відкидають і супернатант, що містить мембрани щіткової облямівки, центрифугують протягом
ЗО хвилин при прискоренні 267004 (15000 обертів на хвилину, 55-34-ротор). Супернатант відкидають, осад знову гомогенізують у ббмл 12мМ Трис/НСІ-буфера (рН7,1)/ бОмМ маніту, бмМ ЕСТА, за допомогою гомогенізатора
Роцег ЕІме)пет (Вгашп, Меізипдеп, 900 обертів на хвилину, 10 ходів). Після додавання О0,їмл 1М розчину Масі 2 75 і інкубації протягом 15 хвилин при температурі 02С знову центрифугують протягом 15 хвилин при прискоренні 30009. Супернатант потім ще раз центрифугують протягом 30 хвилин при прискоренні 460009 (20000 обертів на хвилину, З5-34-ротор). Осад обробляють за допомогою ЗОмл 20мм Трис/Гепес-буфера (рн7,4)/280мм маніту, і знову гомогенно суспендують за рахунок 20 ходів у гомогенізаторі Роцег ЕІмеїйет при швидкості 1000 обертів на хвилину. Після центрифугування протягом ЗО хвилин при прискоренні 480009 (20000 обертів на хвилину, 58-34-ротор) осад обробляли за допомогою 0,5-2мл Трис/Гепес-буфера (рн7,4)/280мм маніту (кінцева концентрація 2Омг/мл), і ресуспендували при використанні туберкулінового шприца з голкою калібру 27.
Везикули використовували або безпосередньо після одержання для досліджень маркірування або транспорту, або зберігали при температурі -1962С порціями по 4мг у рідкому азоті.
Для приготування везикул мембран щіткової облямівки з тонкої кишки щурів, 6-Ю самців щурів УМівіаг с (вирощування на дні коробки, Амепіїз Рнагта) умертвляли шляхом цервікальної дислокації, тонкі кишки витягали о і промивали за допомогою холодного ізотонічного розчину хлориду натрію. Кишки розрізали і слизові оболонки зскрібали. Обробку для виділення мембран щіткової облямівки здійснювали як описується вище. Для відділення цитоскелетних частин везикули мембран щіткової облямівки з тонкої кишки щурів обробляли за допомогою
КЗСМ як хаотропного іона. і
Для готування мембран щіткової облямівки з тонкої кишки кроликів, кроликів умертвляли шляхом с внутрішньовенної ін'єкції О,бмл водного розчину 2,5мг тетракаїн-НСІ, 100мг м-бутраміду і 25мг мебезоніййодиду. Тонкі кишки витягали, промивали дуже холодним фізіологічним розчином хлориду натрію, со заморожували в пластикових мішках в атмосфері азоту при температурі -809С і зберігали протягом 4-12 со тижнів. Для одержання мембранних везикул, заморожені кишки відтавали при температурі 302С на водяній бані | потім зскрібали слизову оболонку. Обробку мембран здійснювали як описується вище. -
Для приготування везикул мембран щіткової облямівки зі свинячої кишки, сегменти худої кишки свіжовбитої свині промивали дуже холодним ізотонічним розчином хлориду натрію і заморожували в пластикових мішках в атмосфері азоту при температурі -802С. Одержання мембранних везикул здійснювали як описується вище. «
Одержання везикул мембран щіткової облямівки з коркового шару нирки щура 7 70 Одержання везикул мембран щіткової облямівки з коркового шару нирки щура здійснювали по методу Вірег" і с ін. Нирки 6-8 щурів (масою 200-250г) витягали і з кожної нирки знімали коркову речовину у вигляді шару з товщиною приблизно їмм. Нирки обробляли за допомогою ЗОмл дуже холодного 12мММ Трис/НСІ-буфера (рН7,4)/300мММ маніту, і при охолодженні льодом гомогенізквали 4 рази по ЗО секунд за допомогою турбозмішувача (Шгаїшгтгахзіаб) (градація 180в). Після додавання 42мл дуже холодної дистильованої води 75 додавали 85О0мкл 1М розчину Масі». Після інкубації протягом 15 хвилин при температурі 02С центрифугували протягом 15 хвилин зі швидкістю 4500 обертів на хвилину (Зогмаї! 55-34-ротор). Осад відкидали, супернатант (ее) центрифугували протягом ЗО хвилин зі швидкістю 16000 обертів на хвилину. Після ресуспендування осаду в бомл бмМ Трис/НСІ-буфера (рН7,4)/150мМ маніту/2,5мММ ЕСТА, шляхом 10 ходів у гомогенізаторі Роцег ЕІме|)йет (900 обертів на хвилину) і після додавання 720мкл 1ММ розчину МОСІ о» інкубували протягом 15 хвилин при ко 20 температурі 02С. Після центрифугування протягом 15 хвилин зі швидкістю 4500 обертів на хвилину (55-34-ротор) «сю отриманий у результаті супернатант центрифугували протягом 30 хвилин зі швидкістю 16000 обертів на хвилину.
Супернатант гомогенізували шляхом 10 ходів у ббмл 20мМ Трис/Гепес-буфера (рН7, 4)/280мМ маніту, і суспензію, що утворилася, потім центрифугували протягом ЗО хвилин зі швидкістю 20000 обертів на хвилину.
Осад ресуспендували за допомогою туберкулінового шприца з голкою калібру 27 у 20мММ Трис/НСІ-буфері (рн7,4)/280мМ маніту, і встановлювали концентрацію протеїну 20мг/мл. (Ф) Визначення поглинання глюкози везикулами мембран щіткової облямівки ка Поглинання | "С|-міченої глюкози у везикулах мембран щіткової облямівки визначали по методу мембранної фільтрації. 1Омкл суспензії везикул мембран щіткової облямівки в 10мММ Трис/НСІ-буфері (рН7,4)/300мМ маніту, бо при температурі 309 додавали до УОмкл розчину ТОмкМ Г'СІ| О-глюкози і відповідних концентрацій відповідних інгібіторів (5-200мкМ) у 10мМ Трис/Гепес-буфері (рН7,2)/100мМ Масі/10ОмМм.
Після інкубації протягом 15 секунд процес транспорту зупиняли за рахунок додавання їмл дуже холодного "стоп"-розчину (10мм Трис/Гепес-буфер (рн7,Д3/150мм КСІ) і суспензію везикул негайно відфільтровували під вакуумом 25-35мбар через мембранний фільтр із нітрату целюлози (0,45мкм, діаметр 25мм, Зспівіспег апа 65 ЗСШ). Фільтр додатково промивали з допомогою бмл дуже холодного "стоп'-розчину. Кожну точку виміру одержували дворазовим або триразовим визначенням. Для визначення поглинання радіоактивно мічених субстратів мембранні фільтри розчиняли в 4мл відповідного сцинтилятора (Опціскегіпі 361, 7іпззег АпауйкК тр,
Франкфурт-на-Майні) і визначали радіоактивність шляхом виміру сцинтиляції рідини. Обумовлені значення одержували шляхом калібрування приладу за допомогою стандартних зразків і після коректури можливо наявної хемілюмінесценції у вигляді дрт (дезінтеграцій на хвилину).
Порівняння активностей біологічно активних речовин здійснювали за допомогою даних ІС 25 (концентрація, що інгібує на 2590), які одержували шляхом аналізу транспорту корковий шар нирок - везикули мембран щіткової облямівки кролика для обраних речовин. (Абсолютні значення можуть залежати від виду і тесту). я я ів як | ов сч о
Нижче докладно описується одержання сполук відповідно до різних прикладів, інші сполуки формули (1) одержують аналогічним чином. со зо Експериментальна частина
Приклад 1 с с с но і - по й - с - "» 3-(4-Метоксифеніл)-1-(3-(3,4,5-тригідрокси-б-гідроксиметил-тетрагідропіран-2-ілокси)тіофен-2-іл|Іпропан-1-он
Ло
Х
В о со Ко (ее) о з 50 й ей с» В а)4,5-діацетокси-б-ацетоксиметил-2-(2-ацетилтіофен-3-ілокси)-тетрагідропіран-З-іловий ефір оцтової кислоти 2м 1-(З-гідрокситіофен-2-іл)летанону розчиняють у 120мл дихлорметану і разом з 6ба4г (Ф) 4,5-діацетокси-б6-ацетоксиметил-2-бромтетрагідропіран-3-ілового ефіру оцтової кислоти, 1,4г ко бензилтрибутиламонійхлориду, 6,4г карбонату калію і 1,2мл води перемішують протягом 20 годин при температурі 22920. Відфільтровують нерозчинні складові частини, концентрують і суміш сирих продуктів бо очищають колонковою хроматографією (5іО», етилацетат/н-гептан -1:1). Одержують продукт із молекулярною масою 472,5 (С2оН240445); мас-спектрометрія з хімічною іонізацією (МС (СІ)): 473 (МАН). б5 ше «35 о в) 3-(4-Метоксифеніл)-1-І3-(3,4,5-тригідрокси-б-гідроксиметилтетрагідро-піран-2-ілокси)тіофен-2-іл|Іпропенон 472мг 4,5-діацетокси-б-ацетоксиметил-2-(2-ацетилтіофен-3-ілокси)тетрагідропіран-З-ілового ефіру оцтової кислоти розчиняють у 20мл метанолу і змішують з 5мл їн розчину МаосСнН 3 в метанолі. Додають 410мг т 4-метоксибензальдегіду і перемішують протягом 20 годин при температурі 22 2С. Суміш нейтралізують за допомогою невеликої кількості розведеного розчину хлороводню в метанолі, концентрують і залишок очищають хроматографічно на колонці із силікагелем (дихлорметан/метанол -6:1). Одержують продукт із молекулярною масою 422,5 (СгоНог2Ов5); мас-спектрометрія з іонізацією електронним розпиленням (МС (ЕЗІ)): 423 (МАН У. я й (у о 0 но ши но з о с р! "ча Ге) - о с) і 3-(4-Метоксифеніл)-1-І3-(3,4,5-тригідрокси-б-гідроксиметил-тетрагідропіран-2-ілокси)тіофен-2-іл|Іпропан-1-он с 100мг 3-(4-Метоксифеніл)-1-(3-(3,4,5-тригідрокси-б-гідроксиметилтетрагідропіран-2-ілокси)тіофен-2-іл|пропенону со розчиняють у 10мл етанолу і гідрують при використанні приблизно 20мг 595-ного паладію-на-вугіллі в апараті для со струшування при злегка підвищеному тиску (приблизно 4 години, контроль за допомогою тонкошарової
Зо Хроматографії). Відфільтровують від каталізатора, концентрують і залишок очищають колонковою в. хроматографією (505, дихлорметан/метанол -ї-6:1). Одержують продукт із молекулярною масою 424,5 (С2оН24Ов5); МС (Е51): 447 (МеМа").
В описаній вище послідовності синтезу як 4,5-діацетокси-б6-ацетоксиметил-2-бромтетрагідропіран-3З-іловий « ефір оцтової кислоти використовують о-О-ацетобромглюкозу. У такий спосіб одержують глікозид прикладу 1 З 70 в В-О-глюко-формі. Це відноситься також до всіх нижченаведених прикладів. Якщо використовують, с навпаки, о-О-ацетобромгалактозу, то одержують глікозид в В-О-галакто-формі; якщо :з» використовують о0о-О-ацетобромалозу, те одержують глікозид в Д-Ю-ало-формі; або якщо використовують с-О-ацетобром-манозу, то одержують глікозид в х5-ЮО-мано-формі.
Таким же шляхом синтезу, описаним вище в прикладі 1, одержують речовини наведених нижче прикладів 2-6: -І (ее) (ее) з 50 сю»
Ф) іме) 60 б5 но но
Приклад А. де ренні о сло о» 3 Ж, Фо; ок сч б (8) 4 Х. -
СО жо сч 5 Х, т со
Об кг
І | - е Я / одн не 10 що 2 с :» ж: мас-спектрометрія або рідинна хроматографія/мас-спектрометрія 15 Указівка "МС або РХ/МС ОК" означнє, шо отриманий молекулярний пік й. зазначеної сполуки у вигляді МІ (МН) і/або у вигляді М-18 (ММН, ) і/або М23 со (ММа).
Приклад 7 з 50 но сю» що
Ф) іме) 60 7 2-гідроксиметил-6-(2-(4-метоксибензил)тіофен-з3-ілокси|гетрагідропіран-3,4,5-триол
Приклад 8 б5 на но.
Нн
Ме й т (4-Метоксифеніл)-І(3-(3.,4,5-тригідрокси-6-гідроксиметилтетрагідропіран-2-ілокси)тіофен-2-іл|метанон 0О- -к я а 2 Зп. др 20 . зо а) (4-Метоксифеніл)-(З-метокситіофен-2-іл)уметанон
До розчину 2,3г З-метокситіофену і 3,4г метоксибензоїлхлориду в 5Омл дихлорметану при охолодженні льодом додають 2,7мл тетрахлориду олова. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Для с 25 обробки змішують з 75мл 2н соляної кислоти і струшують тричі з дихлорметаном. Об'єднані органічні фази г) промивають по два рази за допомогою 2н розчину карбонату натрію і води, потім розчинник видаляють у вакуумі і сирий продукт очищають колонковою хроматографією (5105, етилацетат/н-гептан -1:2). Одержують продукт із молекулярною масою 248,3 (С43Н12О35); МС (СІ): 249 (МН. р зо МБ в ОА
СИ Щ к т т сі й й (ее) нь ЩО . т - 1 у , Бе. ; ІЩЕ. й Й (оо) б: й «й З Живу 35 , , , , шк і -
Б) (З-гідрокситіофен-2-іл)-(4-метоксифеніл)метанон 993мг (4-метоксифеніл)-(З-метокситіофен-2-іл)уметанону розчиняють у 20О0мл безводного дихлорметану і змішують з 7мл комплексу триброміду бора і диметилсульфіду. Суміш перемішують при кімнатній температурі аж до повноти перетворення (контроль за допомогою тонкошарової хроматографії). Потім виливають у воду і « багаторазово струшують з дихлорметаном. Органічну фазу сушать, концентрують і залишок очищають ву с колонковою хроматографією (5105, етилацетат/н-гептан -1:4). Одержують продукт із молекулярною масою 234,3 (С12Ні0Оз55); МС (СІ): 235 (МАН. ;»
НО
-І (ее) Ї. тт нини ий (ее) 7 І й де - о с» с) (4-Метоксифеніл)-І3-(3,4,5-тригідрокси-6-гідроксиметилтетрагідропіран-2-ілокси)тіофен-2-іл|Іметанон «Приклад 8 2,8г (З-гідрокситіофен-2-іл)-(4-метоксифеніл)метанону розчиняють у З5Омл дихлорметану і змішують з 12,64г 22 3,4,5-триацетокси-б-бромтетрагідропіран-2-ілметилового ефіру оцтової кислоти, 15,4г карбонату калію, 3,6бг
ГФ) бензилтрибутиламоній хлориду і, нарешті, з Змл води. Суміш інтенсивно перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин. По закінченні реакції фільтрують, концентрують і залишок фільтрують через ЗіО 5 при де використанні суміші етилацетат/гептан -1:2. Розчинник видаляють і залишок обробляють за допомогою приблизно ЗО0О0мл метанолу, змішують з ЗбБмл 1н розчину МаОсСнН» у метанолі і перемішують протягом 1 години 60 при кімнатній температурі. Потім нейтралізують за допомогою 795-ного розчину хлороводню в метанолі (приблизно Збмл), додають приблизно 100мл суміші розчинників дихлорметан/метанол/концентрований розчин аміаку -30:50:1 і перемішують протягом 5 хвилин. Після цього концентрують, залишок обробляють тією же сумішшю розчинників і розчин відокремлюють від нерозчинної солі. Після хроматографії на силікагелі одержують продукт із молекулярною масою 396,42 (С48НооОв5); МС (Е5І): 397 (МАН), 235 (МАН - глюкоза). б5 но но но 1.кІБн,
Ї ння лий с, н.е щ т а) 2-гідроксиметил-6-(2-(4-метоксибензил)тіофен-3-ілокси| тетрагідропіран-3,4,5-триол «Приклад 7 4,1г. (4-метоксифеніл)-І(3-(3,4,5-тригідрокси-б6-гідроксиметилтетрагідропіран-2-ілокси)тіофен-2-іл)метанону розчиняють у 200мл тетрагідрофурану і 20мл метанолу і змішують з 500мг боргідриду натрію. Після повного перетворення (контроль за допомогою тонкошарової хроматографії; дихлорметан/метанол/концентрований 7/5 розчин аміаку -30:5:1; приблизно 30-60 хвилин) змішують з водою і тричі екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію і концентрують. Одержують 2-12-(Ігідрокси-(4-метоксифеніл)метилітіофен-3-ілокси)-6-гідроксиметилтетрагідропіран-3,4,5--риол у вигляді сирого продукту, який можна очищати шляхом фільтрації через силікагель.
Усю кількість розчиняють приблизно в 800мл безводного етанолу і при струшуванні розчин насичують 2о аргоном. Додають сухий паладій-на-вугіллі як каталізатор і суміш гідрують при інтенсивному струшуванні протягом 6-7 годин при температурі 229С і нормальному тиску. По закінченні перетворення відфільтровують під вакуумом через освітлюючий шаровий фільтр і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок очищають колонковою хроматографією (505, дихлорметан/метанол -9:1). (Прояв пластин після тонкошарової хроматографії за допомогою 1090-ної сірчаної кислоти). Одержують продукт із молекулярною масою 382,44 (С8Но2075); МС су 25 (ЕБІ): 383 (МАН), 221 (МАН" - глюкоза).
Альтернативно цю сполуку можна одержувати також наступним шляхом: о це ; й
Зо о о сч он ее) с 35 ; нин -
Га Й - 226мг 3,4,5-триацетокси-6-(2-(4-метоксибензил)тіофен-3-ілокси|тетрагідропіран-2-ілметилового ефіру « оцтової кислоти розчиняють у 4мл ацетонітрилу і охолоджують на бані з льодом до температури 02С. Додають 7 то О,Змл триметилхлорсилану і 151мг ціаноборгідриду натрію, баню з льодом видаляють і реакційну суміш с перемішують протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляють за допомогою ЗОмл дихлорметану, фільтрують :з» через целіт і органічну фазу промивають за допомогою 20мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію і 20мл розчину хлориду натрію. Залишок очищають колонковою хроматографією (5105, етилацетат/н-гептан -1:2).
Сирий продукт обробляють метанолом і змішують з їмл розчину метилату натрію (1Омг/мл в метанолі). Розчин -І перемішують протягом 18 годин при температурі 222С, змішують з Атрепувзі 15 (Н"-форма), розбавляють за допомогою 1Омл метанолу й відфільтровують. Залишок промивають за допомогою 20мл метанолу, органічну со фазу концентрують і залишок хроматографують на силікагелі. Одержують 120мг продукту з молекулярною
Го! масою 382,44 (С/8Ног2075); МС (ЕБІ): 400 (МАМН, 7). юю 50 Одержання (З-метокситіофен-2-іл)-(4-нітрофеніл)метанону:
Збут ід нн о но, (Ф, О,бмл 3-Метокситіофену розчиняють у 5ХО0мл дихлорметану. Додають 968мг 4-нітробензоїлхлориду і реакційну ка суміш охолоджують на бані з льодом до температури 02С. Потім додають 69бмг трихлориду алюмінію і реакційну суміш перемішують протягом 4 годин при температурі 02С. Реакційну суміш додають до 100мл води з льодом, 60 перемішують протягом 15 хвилин і змішують з 1О0О0мл дихлорметану. Органічну фазу відокремлюють, промивають за допомогою 5Омл О0,5М розчину гідроксиду натрію і Хомл насиченого розчину хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують. Потім отриману суміш очищають колонковою хроматографією (5іО», етилацетат/н-гептан). Одержують продукт із молекулярною масою 263,27 (С12НоМО,5); МО (СІ): 264,25 (МН. 65 (З-метокситіофен-2-іл)-(4-нітрофеніл)метанон потім, як описується, наприклад, у прикладі 7, перетворюють у речовину приклада 16.
Таким же шляхом одержують речовини наведених нижче прикладів 9-34: 70 Ге я М. кі нія дк
Же В:
Приклад. Ї й; й 9 г: : РИМ
В : й Ж Кк » яв : іт ИЙ о плеви "р сшшкле «0 щих | о зо я | сн, : й НИШИЩН Я - о р і най ОМ
НЯ Е | « цк Й 1 . б: сі А і . - и ши ши в ше г» І, ва: ШО НИ : ІВ У. 415 Е в -І (Фе) я гі . жаникціаариксниья ними жна пектини пила схили ери со роленюва ЦО ще змен с» (дсп ве ВР с-ой я г. ісшін лм и й че і '
Як Ні сне ох сон я і Кк. |. вв 7 й , | я ' л І
Я І : В ль т Я.
ГФ) 1 я ; Шен щі : І в 15 ше перо ї б ж ! І в ' й і ьо ї з і ї ду й - нина ння інн - стики ЕЛЕН Екс т Я і «Б ж ; дис т и і "її Ї бін АХ Мн . Кі - ню ; | Ї пететнетня :зй ше Р ге пон: вл їй я ОН МНН НИК І НЕ ЗЕ АНА І ши Мі ери стали пе а - | и і : В Тих - Я їй о же те ри - . - рій - дн п т - дере ия о |! ІЖ; и е сс : ОК - : "я ста й Ж. і; 16: ! СН; Ше ад я Кк : : : не их що ' 2 | і фенісліктігаттітитттни З ї Щ | ; ЇЇ. рр а ї ок
Ї і Ї яишищУ щ : ВЕ г Їй Зеніт КЕ : " І й ' Щи: |" ! : : з» ї І | | Ї Н с : Я : Бай ! о й ШО ї ; зо ; 25 т ; : С нь ! ! с і, й Мк. ок - со . І Ї й .
КН ! ї А . ; ії І сч дк Е Е с під Е: Е : днк зн ій іні ших Пи сс ДЕ па ШИ - ; (се) 5 і В 7 " стос б й - та, ТЕ ікс систе ше А Я турннннння : яЗГАяі їх й й а сх ня їй мой т. ок - : ї І, : ' де Не ЩА. ТІ І ї Шен, ви «В НИ ві Як КИ шк й й ТЕ 40 . ; | о й й З с : Я. : З
ГУ стік нт. Пів інн іні В В й ; звис ж шик: ЧИ Мч пу пре и ВЕ : : и ні з ' Й вет : . 45. і . й : - ! і : я А. І ча ; со тіні вик я На М. о. сло т. сік. й поч ц Й - Й гу і й со сан: НН сип Ева ника кн пет кн зни: тни Пиши щі ; Е й я
Е ; | шо ц.. Я. як 1 -к е ї й о і нпійня ЗБ г, ле в : мА тлах ло пе гняи мл КН Го о шн | сш т ; : : : шко ; й т- - теманнй пійси ит тане поні них до - рве шк -
Ге : ся Нв С Б с зон ек й | ок ле 60. "7 ії сн ЩЕ ИЙ : ій ! Ї ї в Т Е 2 . Кк б5 о а я ОН: и й їж : : : | ; : ї : Мет !
Гаї ов т ко ак ! : 1. Ї А | й В 70 : ; Е З я ; шк ОЇ, Д 1 |! КО , В ЧІ я 1.
За й ШИ "7 н .
З... шалот ДВ с гниття тестя ключів . причи и п А НДЧ и
Е сни алу ант. СЯ ши шо уЯ істерініні 9 ГО ин КО. щі Я. 4 й що Я
Е Ку ; :
З Ц я ; й Що ва; Н Й ї й кт Е тона ші сн а плани тений - тов лети пиття Як их , т, х і ' | ; НЯ й : їсть : | т І : : Е | ЩЕ й їє ; . і: : : : - у іс сій і Н й | І | ч :ВЙ Н І й ой 3 со зо ' ній | Я
Я пнашкнкксся т кни ник пути снжне пестливі вннкі ШСЗ : см гл ; : і 1 се МИ | Й и У ЗчИ ШЕ Н й - В шко 12 ся аж. шо ви. пах -. кс З й ' 4 і й ! Б ж 7
РИ не в с сш, ПН ВИ ИЧ В з ВО ОО: рес дет ЖК є Н й й К "п че, Н ; Й
КЕ Я. к що дей шо. сі і. р АД МАНКУ ЕР Єви - : ВР Я Ди я со ТІ : й І Т !
Я - К -и 1 ! їх) : -Ще яд и, "
Фе Т Ще У НИ Кос. 7- п . | й , 4. Ще , : о ! ау ихал чих ПещИе: сищдик ати рія пику я й Да пут ська тет вкня р . і ж Д ї пу крім ся лю Е. Я ; ль ж ше б М ДМЕ; бо Приклад 35 но он 4-І3-(3,4,5-Тригідрокси-6-гідроксиметилтетрагідропіран-2-іл-окси)тіофен-2-ілметилі| бензойна кислота 46бмг 4-(І3-(3,4,5-Тригідрокси-б6-гідроксиметилтетрагідропіран-2-ілокси) тіофен-2-ілметиліІбензонітрилу розчиняють у суміші з 5мл метанолу і 2мл 2595-ного розчину гідроксиду калію і протягом З годин нагрівають при температурі 709. Розчин розбавляють за допомогою 1Омл води і нейтралізують за допомогою 2н соляної кислоти. Отриманий розчин піддають сушінню виморожуванням. Потім сирий продукт очищають колонковою хроматографією (ЗіО», дихлорметан/метанол/оцтова кислота/вода -8:2:0,1:0,1). Одержують 45мг продукту з су молекулярною масою 396,42 (Сі8НооОв5); МС (Е5І): 414,45 (МАМН, 7). о
Приклад 36 но со сч с ря: о с
ОМме ч 2-гідроксиметил-6-12-(2-(4-метоксифеніл)етилі|тіофен-3-ілокси)-тетрагідропіран-3,4,5-триол - с Приклад 37 з
НО Ка -і .
Мй о о (ее) ют с 22
ОоМе
ГФ! 2-гідроксиметил-6-12-(2-(4-метоксифеніл)вініл|тіофен-З-ілокси)-тетрагідропіран-3,4,5-триол
ОМе ОМе іме) ою Й у -ю 5 з а) 3-Метокситіофен-2-карбальдегід 65 1,0Змл 3-Метокситіофену розчиняють у 2,3мол диметилформаміду. При охолодженні льодом додають 1,0бмл фосфорилхлориду. Через 1 годину реакційний розчин виливають на лід, і розчин нейтралізують за допомогою
5М розчину гідроксиду натрію. Водну фазу екстрагують З рази по 25мл діетиловим ефіром, об'єднані органічні фази потім промивають за допомогою 50мл насиченого розчину хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують. Одержують 840мг продукту з молекулярною масою 142,18 (СеН7О25); МС (Е5І): 143,0 (МАН.
Ома он у -- нн 8 і 0 в) 3-Гідрокситіофен-2-карбальдегід 200мг 3-Метокситіофен-2-карбальдегіду розчиняють в 5мл дихлорметану. 880мг комплексу триброміду бора і диметилсульфіду розчиняють у 5мл дихлорметану і додають до реакційного розчину. Розчин перемішують 75 протягом 18 годин. Реакційну суміш виливають у ЗОмл води і суміш екстрагують 4 рази по 20мл дихлорметаном.
Об'єднані органічні фази промивають за допомогою ЗОмл насиченого розчину хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують. Одержують 14Омг З3-гідрокситіофен-2-карбальдегіду з молекулярною масою 128,15 (С5Н.О55); МС (ЕБІ): 129,0 (МАН). у . | о сч он о ме о вання Й у: У о о со
Га в сч с о с) 4,5-діацетокси-6-ацетоксиметил-2-(2-формілтіофен-3-ілокси)-тетрагідропіран-З-іловий ефір оцтової кислоти со 3,81г З-Гідрокситіофен-2-карбальдегіду, 30,5г ї- 4,5-діацетокси-б-ацетоксиметил-2-|5-ізопропіл-2-(4-метоксибензоїл)-тіофен-З-ілокси| тетрагідропіран-3-ілового ефіру оцтової кислоти, 37,0г карбонату калію і 9,2г бензилтрибутиламонійхлориду розчиняють у 850мл дихлорметану. Додають 7,5мл води і реакційну суміш перемішують протягом 60 годин. Розчин екстрагують водою і насиченим розчином хлориду натрію, органічну фазу сушать над сульфатом натрію і випаровують у « ротаційному випарнику. До отриманої коричнюватої піни додають бОмл суміші етанолу з водою в співвідношенні нта) с 9:1 і дрібний осад, що утворився, відфільтровують під вакуумом. Одержують продукт із молекулярною масою з» 458,44 (С19Но20445); МС (ЕІ): 476 (МАМН, 7. п
А Оде т АсО о со . . ння со Ас о во А о
Й і о З вх
Ге! а) 3,4,5-триацетокси-6-(2-вінілтіофен-3-ілокси)тетрагідропіран-2-ілметиловий ефір оцтової кислоти
З,ЗОг 3,4,5-триацетокси-6-(2-формілтіофен-3-ілокси)тетрагідропіран-2-ілметилового ефіру оцтової кислоти де розчиняють в бОмл діоксану. Додають 6,43г метилтрифенілфосфонійброміду, 5,37г карбонату калію і 0,25мл води і розчин кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Розчин концентрують і очищають 60 колонковою хроматографією. Одержують 2,89г продукту з молекулярною масою 456,47 (С20Но4Оч1095); МО (ЕІ): 479,10 (М--Ма"), 474,10 (МАМН, 7). б5 дод Од дго
Й Асо-
Ї ння що ко о дей о 10 С ). Й
Ос
ОоМме е) 3,4,5-триацетокси-6-(2-(2-(4-метоксифеніл)вініл|гіофен-3-іл-окси)тетрагідропіран-2-ілметиловий ефір 79 оцтової кислоти 148мг 3,4,5-триацетокси-6-(2-вінілтіофен-З3-ілокси)тетрагідропіран-2-ілметилового ефіру оцтової кислоти в атмосфері аргону розчиняють у 2мМл дихлорметану. Додають розчин 23мМг трициклогексилфосфін-|1,3-біс(2,4,6-триметилфеніл)-4,5-дигідроімідазол-2-іліденІ|(бензиліденірутеній(М)дихлори ду в 2мл дихлорметану і розчин кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 8 годин. Реакційний розчин концентрують і очищають колонковою хроматографією (ЗО, гептан/етилацетат -2:1). Одержують 132мг продукту з молекулярною масою 562,60 (С27Нзо0О1445); МС (ЕБ5І): 575,20 (М.-Ма"). с ) о о о дикі ! - Шк сч с с "Ме ОМе
Зо У) 2-гідроксиметил-6-(2-(2-(4-метоксифеніл)вініл|тіофен-З-ілокси) тетрагідропіран-3,4,5-триол «Приклад 37 - 150мг З,4,5-триацетокси-6-2-(2-(4-метоксифеніл)вініл|-тіофен-З3-ілокси) тетрагідропіран-2-ілметилового ефіру оцтової кислоти суспендують в 10мл безводного метанолу. Додають 1,0мл метанольного розчину МаОСсСН»з (1Омг/мл). Розчин перемішують протягом 18 годин при температурі 222С. Додають Атрепузі 15 (Н"-форма) і « розчин розбавляють за допомогою 1Омл метанолу, відфільтровують і залишок промивають за допомогою 20мл з 70 метанолу. Органічну фазу концентрують і залишок очищають хроматографією на силікагелі. Одержують 100мг с продукту з молекулярною масою 394,45 (С19Н22075); МС (Е51): 417 (МіМа"), 412 (МАМН, 7). ;» н Н ; спить ііі» - но о
Со йо т 50 я . . сю»
Ом а) 2-гідроксиметил-6-(2-(2-(4-метоксифеніл)етилітіофен-3-ілокси) тетрагідропіран-3,4,5-триол «Приклад 36 59 5Омг 2-гідроксиметил-6-12-(2-(4-метоксифеніл)вініл|-тіофен-3-ілокси) тетрагідропіран-3,4,5-триолу
ГФ) розчиняють у ТОмл метанолу. Додають 20мг паладію-на-активному вугіллі і розчин перемішують протягом 18 годин в атмосфері водню. Каталізатор відфільтровують, промивають за допомогою бомл метанолу й органічну де фазу концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі (етилацетат) Одержують 18мг продукту з молекулярною масою 396,46 (С19Н24075); МС (ЕІ): 419,05 (МА-Ма"), 414,10 (МАМН, 7. 60 Таким же шляхом одержують речовини наведених нижче прикладів 38-50. б5
Ой НО як : я г. ве сс св ци ї І ї м. 4. в.
Са у «Й ве Ге ау ! й й й пий дон нн Енн о іній поді прп пов
ЩЕ перо Є, р: і де: ; свя ж ту сно '
Кожен ВИК іо | Мевевюмех
І й р Минай І: Ще й ів: І «ОК,
Ї її й сч : Г мій (що | : ! о м Н я Б й но їх і, І и ? У СЕ жі | же --к | у. Геає : д ї я СА " і : | І. ' : |В т Її се ож, ОТ й
ІЙ Ве За Де й
Ї | сш і Ге Д: К й . пови пани СУ ИН и ЧА ПДАА І: (ее) 1 в лиш СОН Я ов. т ок й ча ' 7 ля Ген НН я яв, ї ! Іл З; ' з ; 1 Е са я с р х . Й « х і г ву ис и, т : КВ 1 ДЕ. Дей ка - ря Ї " : с . и? -І со со му 0 с» го 60 65
Н зі ся Я 11. ; щи (В
В | г ' ці
НУ І! Н Й З 10 . х Я 7 р стек я Й ! Е і я |! 1 а | НИЄ Я оо і Ок. ; й Ї БО ї. : то Ї і т ! ; ге !
Е Я ; се сна Й й й Ї Й В тах в | ' я тич СК гот ши; роти жи
Грн | ча ВК 20 її Ї | і: й М - ; ! я Я ї - й : ше я и ой я єї Т ї нє: ШИ А ! щі 7. Й НІ
Я ; . " й в чі. | Ге) " Н І й | КІ . и '
Й : . г" й кр ск дак ькгс : ;.
Ж. ' их Бех тент, ЖИ Й І 30 І 45 й І ей Я Я 7 В т й з с 1 Ж З | сч
Т 1. Ї ! Ц. со і не КЕ 0 зай й т:
Й Ж Н те, тан не Я с 35 : сг їй; 4 сюдот ства -. «- мон шо сп- ве - ніх я щ -- ча
НЯ ше я! : : ! з Ей В |. ЗД. і І
І 1 Ї чав! ч с ой УСНО чо тв її ч ї З М У т чі Я й :
Б | Я ЦЕ КЕ | І ще ОМ ! мо ; ОО ода ! і с 1 Не СНОН; що ас я Я | Ок !
НЕ І ; Е с: -Які По . її 1 М. Її : ; І | . т що з, У : і (Ф) ї. | й : ж ке оТеКтроніет рія або рідинна хроматографія масспект ока рія: во Вказівка я КИСя цбо ВЛ ОК бунанай ні пишне зказІнка М щоб ЖИМ ІС" бзначавь ні отриманий молекулирний пік зауанненоя де шо ач лух т, еполукноувиетиці Мені СН) Шабо з весла ре (КК м або мо аа
Приклад 51 б5
Н
М
5 : о 2-гідроксиметил-6-(5-ізопропіл-2-(4-метоксибензил)тіофен-З-ілокси| тетрагідропіран-3,4,5-триол в с " о с о рн
М сшшнь нишнни ві з у 4 о со сч а) Метиловий ефір З-бензилокси-5-ізопропілтіофен-2-карбонової кислоти 1,1бг метилового ефіру со
З-гідрокси-5-ізопропілтіофен-2-карбонової кислоти, що синтезують по відомому з літератури способу |Н. со
РіеззеІтапп, Р. Трота, Спет. Вег., 8 9, 1907 (1956)), розчиняють у 25мл диметилформаміду і змішують з 2,83г 32 карбонату цезію і 1,72мл бензилброміду. Реакційну суміш перемішують протягом 72 годин при температурі ї- 2290. Потім додають 1їОмл метанолу і через ЗО хвилин додають 100мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію і ХОмл води. Суміш екстрагують З рази по 7/Омл діетиловим ефіром. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію і концентрують. Сирий продукт очищають колонковою хроматографією (5іО», « дю етилацетат/н-гептан -1:4). Одержують продукт із молекулярною масою 290,4 (С.6НівО»з5); МС (ЕІ): 291 (МН). - ня . с ЇЇ рис
Я М 28 п » шої ня т
Н їй а а я Ще 7 5 КЕ 7 Бах Кк! Я (ее) де У я Її р ч. В а "НЕ (ее) Р хво ОК я ред Ж ши в" кої ка Ж о. (» шко Бе ! с. п в) 3-Бензилокси-5-ізопропілтіофен-2-карбонова кислота
ГФ) 1,16г метилового ефіру 3-бензилокси-5-ізопропілтіофен-2-карбонової кислоти розчиняють у 1Омл
ГФ тетрагідрофурану і 1Омл метанолу і змішують з розчином 1,7г гідроксиду літію в їОмл води. Реакційну суміш перемішують протягом 72 годин при температурі 22 2С. У ротаційному випарнику видаляють метанол і во тетрагідрофуран. При охолодженні льодом у реакційній суміші встановлюють значення рН-4 за допомогою 2М соляної кислоти й екстрагують 2 рази по 5О0мл етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію і концентрують. Одержують продукт із молекулярною масою 276,4 (С15БНівО835); МС (Е51І): 294 (МеМа"). б5 т бутон с о й .
Ох с) Метоксиметиламід З-бензилокси-5-ізопропілтіофен-2-карбонової кислоти 8бОмг
З-Бензилокси-5-ізопропілтіофен-2-карбонової кислоти розчиняють у ЗОмл дихлорметану і змішують з 56бОмг
М,О-диметилгідроксиламінгідрохлориду і 2,3мл триетиламіну. Після витримування протягом 15 хвилин при температурі 2223 додають 2,3мл 5095-ного розчину ангідриду 1-пропанфосфонової кислоти в оцтовій кислоті і перемішують наступні 18 годин при температурі 2220. Реакційну суміш промивають два рази по 7Омл водою й один раз за допомогою 7Омл насиченого розчину хлориду натрію. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію і концентрують. Одержують продукт із молекулярною масою 319,4 (С47Н24МО35); МС (Е5І): 320 (МАН). с о со сч й - с
М Ї - й , м. а) (З-бензилокси-5-ізопропілтіофен-2-іл)-(4-метоксифеніл)метанон « 8бОмг Метоксиметиламіду З3-бензилокси-5-ізопропілтіофен-2-карбонової кислоти розчиняють у 5БО0мл тетрагідрофурану, охолоджують на бані з льодом до температури 09С і змішують з 31,3мл 0,5М розчину З с 4-метоксифенілмагнійброміду в тетрагідрофурані. Через 30 хвилин баню з льодом видаляють і реакційну суміш "з нагрівають до температури 222С. Через 1 годину реакційну суміш змішують з 7Омл насиченого розчину п гідрокарбонату натрію й екстрагують два рази по 100мл метилацетатом. Об'єднані органічні фази промивають за допомогою 7Омл насиченого розчину хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують. Сирий -І 15 продукт очищають колонковою хроматографією (5105, етилацетат/н-гептан -1:3). Одержують продукт із молекулярною масою 366,5 (Со»Но»О35); МС (ЕІ): 367 (МАН). (ее) (ее) з 50 сю» р
І г | от о) -7 е) (З-гідрокси-5-ізопропілтіофен-2-ілН4-метоксифеніл)метанон 1,00г 60 /(3-Бензилокси-5-ізопропілтіофен-2-іл)-(4-метокси-феніл)уметанону розчиняють у 20Омл дихлорметану. До реакційного розчину додають 2,7З3мл 1М розчину комплексу триброміду бора і диметилсульфіду в дихлорметані.
Розчин перемішують протягом 1,5 годин при температурі 222С. Реакційну суміш виливають у 5Омл води і суміш екстрагують 2 рази по ЗоОмл дихлорметаном. Об'єднану органічну фазу екстрагують 2 рази по ЗОмл насиченим розчином гідрокарбонату натрію й один раз за допомогою 50мл насиченого розчину хлориду натрію, сушать над бо сульфатом натрію і концентрують. Сирий продукт очищають колонковою хроматографією (510», етилацетат/н-гептан -1:4). Одержують продукт із молекулярною масою 276,4 (С 45Ня6О35); МС (ЕБІ): 299
(Мама). й . Ї оо ; | А
Ех - я о- 8 4,5-діацетокси-б-ацетоксиметил-2-|5-ізопропіл-2-(4-метоксибензоїл)тіофен-3-ілокси|гетрагідропіран-3З-іловий ефір оцтової кислоти
ЗвОмг (З-гідрокси-5-ізопропілтіофен-2-іл)-(4-метокси-феніл)метанону, 848мМг 4,5-діацетокси-б6-ацетоксиметил-2-бромтетрагідропіран-З-ілового ефіру оцтової кислоти, 1,43г карбонату калію і 71 мг бензилтрибутиламонійхлориду розчиняють у 20мл дихлорметану і додають 1,20мл води. Реакційну суміш перемішують протягом 40 годин при температурі 2220. Реакційну суміш змішують з 5Омл води й екстрагують 2 рази по 5Омл дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивають за допомогою 5Омл насиченого розчину хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують. Сирий продукт очищають колонковою і - -к ї с в хроматографією (5102, етилацетат/н-гептан -1:1). Одержують продукт із молекулярною масою 606,7 (СоеНзаО125); МС (ЕБІ): 607 (МАН). о зу о ( дяка "Ки вай: с
Ю й ї ХЕ ри іа Кот Я "Я й Й! | Т | (ее) ї є ся Мн . я з : (ге) й ссссс ИЙ ще ча, ї- 9) 4,5-діацетокси-б-ацетоксиметил-2-|5-ізопропіл-2-(4-метоксибензил)тіофен-3-ілокси|гетрагідропіран-3-іловий « ефір оцтової кислоти бЗОмг 4,5-діацетокси-б6-ацетоксиметил-2-І5-ізопропіл-2-(4-метоксибензоїл) - с тіофен-3-ілокси|тетрагідропіран-З-ілового ефіру оцтової кислоти розчиняють у ЗОмл ацетонітрилу і охолоджують "з на бані з льодом до температури 02С. Додають 1,31мл триметилхлорсилану і 652мг ціаноборгідриду натрію, " баню з льодом видаляють і реакційну суміш перемішують протягом 2 годин. Реакційну суміш змішують з 100мл води й екстрагують 2 рази по 7Омл дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивають за допомогою 50мл насиченого розчину хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують. Сирий продукт очищають - колонковою хроматографією (5105, етилацетат/н-гептан -1:1). Одержують продукт із молекулярною масою 592,7
Го! (СоеНзвО445); МС (Е5І): 593 (МАН). (ее) юю бу ше оо но
Папійниніннннйно ля " . н
Ф) о) - д--
Р) 2-гідроксиметил-6-|5-ізопропіл-2-(4-метоксибензил)тіофен-3-ілокси)| тетрагідропіран-3,4,5-триол 60 45О0мг 4,5-діацетокси-б6-ацетоксиметил-2-(5-ізопропіл-2-(4-метоксибензил) тіофен-3-ілокси|тетрагідропіран-З-ілового ефіру оцтової кислоти розчиняють у 20мл метанолу і змішують з 0О,41мл 3095-ного метанольного розчину метилату натрію. Реакційну суміш перемішують протягом 1 години при температурі 222С, змішують з Атбепуві 15 (Н"-форма), відфільтровують і додатково промивають за допомогою
ЗОмл метанолу. Розчин концентрують. Одержують продукт із молекулярною масою 424,5 (С 24НовО7,5); МС бо (ЕВ): 447 (МАМа").
Таким же шляхом, виходячи з відомих з літератури З-гідрокситіофен-2-карбонових кислот |Н. РіеззеІтапп, Р.
Тпота, Спет. Вег., 89, 1907-1913 (1956); М.О. Миїйсап і ін., У. Мед. Спет., 34, 2186-2194 (1991); О.М. Кагр і ін, ЗутіПпевів, 1078-1080 (2000)), одержують сполуки нижченаведених прикладів 52-54: те ЕТ
Н| : 70 спі фі
ІЙ Й 4 Ко 5 слів с Й ве сс і з ЩІ п ро ПІ пис истиеєю ! м є нг о
Ще. СІ й ок.
ЕВ і) 7 : я і ї с
Є К ще ПВ Й в я Ї «жк со не їм шо ж ц: ке Ї « с я КУ те ї пла це І ї» иа ероме рія б ріже Зав ві НВ не нев вомеє вх
Вказівки «Ко ве РУС ОК вувичне; ці отрноети колену ронний нік нан ї 7 - т. У --у ян т нок осі кий ек кри т п Ах КАК Кт дітворі реостат ЗИ Првієстгя рей ее ук рт рост
В кполуко у васляці М ОМ вбоузнитляці мія МЕН баба Мк (ее) Приклад 55 со но з но сю» , . о пе ДИ 60 Х КЗ
Бензиламід 3-(3,4,5-тригідрокси-б-гідроксиметилтетрагідропіран-2-ілокси) тіофен-2-карбонової кислоти б5 з а) 3-Гідрокситіофен-2-карбонова кислота 10,0г метилового ефіру З-гідрокситіофен-2-карбонової кислоти розчиняють у суміші з ЗОмл тетрагідрофурану 70 ії ЗО0мл метанолу і змішують з розчином 25,2г гідроксиду літію в 25мл води. Реакційну суміш перемішують протягом 18 годин при температурі 2220 і потім протягом б годин при температурі 552. Реакційну суміш концентрують у ротаційному випарнику до обсягу 5О0мл, підкисляють за допомогою 2М соляної кислоти до значення рН. і екстрагують З рази по 5О0мл трет-бутилметиловим ефіром. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію і концентрують. Одержують продукт із молекулярною масою 144,2 (С5НаОз5); МО (ЕІ): 145 т (Ману),
З 5 о І а р) Бензиламід З-гідрокситіофен-2-карбонової кислоти 1,44г 3-Гідрокситіофен-2-карбонової кислоти розчиняють у 100мл дихлорметану, змішують з 2,18мл с бензиламіну і 5,0О0мл 5095-ного розчину ангідриду 1-пропанфосфонової кислоти в оцтовій кислоті. Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при температурі 22 С, змішують з 100мл насиченого розчину (8) гідрокарбонату натрію й екстрагують 2 рази по 100мл дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивають за допомогою 10О0мл насиченого розчину хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують.
Одержують продукт із молекулярною масою 233,3 (С42Н441МО»8); МС (ЕБІ): 234 (МН). со с с "'
С че --- ; : ря є. М (3. ч Ї де :
Що | Шьй | Й | о ш с с) 3,4,5-триацетокси-6-(2-бензилкарбамоїлтіофен-З-ілокси) тетрагідропіран-2-ілметиловий ефір оцтової кислоти ; Р. 1,12г Бензиламіду З-гідрокситіофен-2-карбонової Кислоти, 3,16г 4,5-діацетокси-б-ацетоксиметил-2-бромтетрагідропіран-З-ілового ефіру оцтової кислоти, 3,30г карбонату калію і 235мг бензилтрибутиламонійхлориду розчиняють у 25мл дихлорметану і додають 2,00мл води. Реакційну суміш -І перемішують протягом 40 годин при температурі 222С. Реакційну суміш змішують з 5бОбмл насиченого розчину гідрокарбонату натрію й екстрагують 2 рази по 5бмл дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушать над со сульфатом магнію і концентрують. Сирий продукт очищають колонковою хроматографією (5іО», о етилацетат/н-гептан -1:1). Одержують продукт із молекулярною масою 563,6 (С о6НооМО445); МС (ЕБІ): 564 (МЕН), ма 70 бога (с а) Бензиламід 3-(3,4,5-тригідрокси-б6-гідроксиметилтетрагідропіран-2-ілокси) тіофен-2-карбонової кислоти боООмг 3,4,5-триацетокси-6-(2-бензилкарбамоїлтіофен-З3-ілокси) тетрагідропіран-2-ілметилового ефіру оцтової кислоти розчиняють у 40мл метанолу і змішують з 1,4Омл 309о-ного метанольного розчину метилату натрію.
Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при температурі 222С, нейтралізують за допомогою 0,5М розчину
НОЇ в метанолі і концентрують. Сирий продукт очищають колонковою хроматографією (5іО», етилацетат/метанол (Ф) -10:1). Одержують продукт із молекулярною масою 395,4 (С18Н»4МО75); МС (Е5І): 396 (МАН). г Таким же шляхом одержують сполуки наведених нижче прикладів 56-58: бо
Claims (17)
- Формула винаходуЙ 1. Сполуки формули (1): ей, де бо КІ, К2 означають атом водню, РЕ, СІ, Вг, У, ОН, МО», СМ, СООН, СО(С.4-Св)-алкіл, СОФ(С.1-Св)-алкіл, СОМН»,СОМН(С.-Св)-алкіл,ї СОМІ(С4-Св)-алкіл|», (С.4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, (С.і-Св)-алкоксил, НО-(С.4-Св)-алкіл, (С.4-Св)-алкоксі-(С.4-Св)-алкіл, феніл, бензил, (С.-С.)-алкілкарбоніл, причому в алкільних і алкоксильних залишках один, декілька або всі атоми водню можуть бути замінені атомами фтору; 5О2-МНо, ЗО2МН(С.4-Св)-алкіл, ЗО2М((С4-Св)-алкіл|»; З-(С4-Св)-алкіл, З-(СНо)о-феніл, 5О-(С4-Св)-алкіл, 5О-(СНао)о-феніл, 505-(С4-Св)-алкіл, 505-(СНо)о-феніл, причому о може означати 0-6 і фенільний залишок може бути заміщений аж до дворазово за допомогою Е, СІ, Вг, ОН, СЕз, МО», СМ, ОСЕ»з, (С.4-Св)-алкоксилу, (С4-Св)-алкілу, МН»; МН», МН-(С4-Св)-алкіл, М(С.4-Св)-алкіл)», МН-(С.4-С7)-ацил, феніл, О-(СНо)о-феніл, причому о може означати 70 0-6 і причому фенільне кільце може бути заміщене аж до трикратно за допомогою Р, СІ, Вг, У, ОН, СЕз, МО», СМ, ОСЕз5, (С.4-Св)-алкоксилу, (С.4-Св)-алкілу, МН», МН(С.--Св)-алкілу, М-(С.4-Св)-алкіл)»?, ЗОо-СНз, СООН, СОО(С.-Св)-алкілу, СОМН»; А означає (Со-С.5)-алкандіїл, причому один або кілька С-атомів алкандіїльного залишку, незалежно один від одного, можуть бути замінені на -О-, --С-0)-, -«СНАСН-, -С--б-, -5-, -СН(ОН)-, -СНЕ-, -СЕ»-, -(53-0)-, -(505)-,175. -М(С.4-Св)-алкіл)-, М(С.-Св)-алкілфеніл)- або -МН-; п означає число від 0 до 4; Сус1 означає 3-7--ленний насичений, частково насичений або ненасичений цикл, причому один С-атом може бути замінений на О або 5; КЗ, К4, К5 означають атом водню, КЕ, СІ, Вг, У, ОН, МО», СМ, СООН, СОО(С.4-Св)-алкіл, СО(С.-С.)-алкіл, СОМН», СОМН(С.-Св)-алкіл, СОМ((С.-Св)-алкілід|», (С4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, (С4-С42)-алкоксил, НО-(С.-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкоксі-(С.4-Св)-алкіл, причому в алкільних і алкоксильних залишках один, декілька або всі атоми водню можуть бути замінені атомами фтору; 5О2-МНо, 5О»МН(С.1-Св)-алкіл, 5О2М((С4-Св)-алкіл|», З-(С4-Св)-алкіл, 95-(СНо)о-феніл, 5О-(С.4-Св)-алкіл, 5О-(СН»)о-феніл, ЗО2-(С4-Св)-алкіл, ЗО2-(СНо)о-феніл, причому о може означати 0-6 і фенільний залишок може су бути заміщений аж до дворазово за допомогою РЕ, СІ, Вг, ОН, СЕз, МО», СМ, ОСЕ», (С.4-Св)-алкоксилу, (С4-Св)-алкілу, МН»; і) МН», МН-(С.4-Св)-алкіл, М-(С.4-Св)-алкіл)», МН(С.--С7)-ацил, феніл, (СНо)о-феніл, О-"СНо)о-феніл, причому о може означати 0-6 і причому фенільне кільце може бути заміщене аж до трикратно за допомогою ЕК, СІ, Вг, у, ОН, СЕз, МО», СМ, ОСЕ»з, (С4-Св)-алкоксилу, (С4-Св)-алкілу, МНо, МН(С.--Св)-алкілу, М-(С.4-Св)-алкіл)», ЗО2-СН», со СОоОНн, СОО(С.-Св)-алкілу, СОМН»; КЗ ї К4 разом із з'єднаними з ними С-атомами утворюють 5-7--ленний насичений, частково або цілком с ненасичений цикл Сусг2, причому 1 або 2 С-атоми циклу також можуть бути замінені на М, О або 5іСус?2 може о бути незаміщений або заміщений за допомогою (С.і-Св)-алкілу, (Со-Св)-алкенілу, (Со-Св)-алкінілу, причому, залежно від обставин, одна група -СНо- може бути замінена на 0, або за допомогою Н, Е, СІ, ОН, СЕз, МО», СМ, со СООФ(С4-С;)-алкілу, СОМН»о, СОМН(С.-Су)-алкілу, ОСЕ»; і - К5 означає атом водню; а також їх фармацевтично прийнятні солі.
- 2. Сполуки формули (І) за п. 1, де А зв'язаний з тієнільним циклом у 2-положенні. «
- 3. Сполуки формули (І) за п. 1 або 2, де К1, К2 означають атом водню, НЕ, СІ, Вг, У, ОН, МО», СМ, СООН, СО(С.4-Св)-алкіл, СОО(С.-Св)-алкіл, СОМН», 8 с СОМН(С.-Св)-алкіл,ї СОМІ(С4-Св)-алкіл|», (С.4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, (С.і-Св)-алкоксил, ц НО-(С.-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкоксі-«-С41-Св)-алкіл, феніл, бензил, (С.4-С.)-алкілкарбоніл, БО(С.4-Св)-алкіл, причому и"? в алкільних і алкоксильних залишках один, декілька або всі атоми водню можуть бути замінені атомами фтору; А означає (Со-С.5)-алкандіїл, причому один або кілька С-атомів алкандіїльного залишку, незалежно один від одного, можуть бути замінені на -О-, -(С-0)-, -«СНАСН-, -С-0-, -3-, -СН(ОН)-, -СНЕ-, -СЕ»-, -(320)-, -305)-, -і -М(С4-Св)-алкіл)-, -М(С.-Св)-алкілфеніл)- або -МН-; бо п означає число 2 або 3; Сус1 означає 5-6--ленний насичений, частково насичений або ненасичений цикл, причому один С-атом може (ее) бути замінений на О або 5; т 50 КЗ, К4, К5 означають атом водню, КЕ, СІ, Вг, У, ОН, МО», СМ, СООН, СОО(С.4-Св)-алкіл, СО(С.-С.)-алкіл, СОМ», СОМН(С.-Св)-алкіл, СОМ((С.-Св)-алкілід|», (С4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, сю (С4-С42)-алкоксил,8 НО-(С.4-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкоксі-«С.4-Св)-алкіл, (С.4-Су/)-алкілфеніл, (С.4-С/)-алкоксифеніл, З-(С41-Св)-алкіл, ЗО-(С.4-Св)-алкіл, причому в алкільних і алкоксильних залишках один, декілька або всі атоми водню можуть бути замінені атомами фтору; або КЗ ї К4 разом із з'єднаними з ними С-атомами утворюють 5-7--ленний насичений, частково або цілком о ненасичений цикл Сус2, причому 1 або 2 С-атоми циклу також можуть бути замінені на М, О або 5 і Сус2 може іме) бути незаміщений або заміщений за допомогою (С.4-Св)-алкілу, (Со-Св)-алкенілу, (Со-Св)-алкінілу, причому, залежно від обставин, одна група -СНо- може бути замінена на 0, або за допомогою Н, Е, СІ, ОН, СЕз, МО», СМ, во СОО(С1-С))-алкілу, СОМН»о, СОМН(С.4-Су)-алкілу, ОСЕ»; і К5 означає атом водню.
- 4. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, де КІ, кг означають атом водню, (С4-Св)-алкіл, (С.-С.)-алкоксил, нНО-(С.-С,)-алкіл, (С4-Су)-алкоксі-«С.4-Су)-алкіл, Е, СІ, СЕ», ОС», ОоСНоСЕ(С.1-С,)-алкіл-СЕо-, феніл, бензил, 65 (С.-С.)-алкілкарбоніл, (Со-С./)-алкеніл, (Со-С.)-алкініл, СОО(С.-С.)-алкіл; А означає -«СНАСН-СН»- або (С.-С.)-алкандіїл, причому одна або дві групи -СНо- також можуть бути замінені на -(С-0)-, -СН:СН-, -СН(ОН)-, -МН-, -СНЕ-, -Сг»-, -О-; п означає число 2 або 3; Сус1 означає ненасичений цикл, причому один С-атом може бути замінений на О або 5; КЗ, К4, К5 означають атом водню, Е, СІ, ВГ, У, МО», ОН, СМ, (С.4-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкоксил, ОСЕ», ОСНоСЕЗ, 5-(С.-С/)-алкіл, СООН, нНО-(С.-С,)-алкіл, (С.4-С/)-алкоксі-«(С4і-Су/)-алкіл, (С.4-С2)-алкілфеніл, (С4-С2)-алкоксифеніл; або ЕЗ їі К4 разом означають -СН:СН-О-, -СНеЕСН-5-, -0-(СНо)р-О-, де р - 1 або 2, -0-, -СЕ.-О-, -СНЕСН-СН:СН-; і К5 означає атом водню. 70
- 5. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, де К2 означає атом водню.
- 6. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-5, де КІ означає атом водню, СЕз, (С.4-С.)-алкіл, феніл; КО означає атом водню; А означає -СН»е-, -С2Ну-, -СзНе-, -«СН(ОН)-, -(С-0)-, -СН:СН-, -«СНАСН-СН»-, -ФО-СНо-СНо- або -СО-МН-СН»-; п означає число 2 або 3; Сус1 означає ненасичений цикл, причому 1 С-атом може бути замінений на 5; КЗ, К4, К5 означають атом водню, КЕ, Сі, ), МО», ОН, СМ, (С4-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкоксил, -0О-СНо-феніл, ОС», 5-СНа, СООН; або ЕЗ ї К4 разом означають -«СН:СН-О-, -0-(СНа)р-О-, де р-1 або 2, -0О-СЕ.-0О-, -СНАСН-СН:СН-; і К5 означає атом водню.
- 7. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-6, де А означає -СНо- або -СНо-СН»е-.
- 8. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-7, де Сус1 означає феніл.
- 9. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-7, де Сус1 означає тієніл.
- 10. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-8, де Сус1 є монозаміщеним. сч
- 11. Лікарський засіб, що містить одну або декілька сполук за одним або декількома з пп. 1-10.
- 12. Лікарський засіб за п. 11, який відрізняється тим, що додатково містить одну або кілька активних (8) речовин, що знижують рівень цукру в крові.
- 13. Застосування сполук за одним або декількома з пп.1-10 для одержання лікарського засобу для зниження рівня цукру в крові. с зо
- 14. Застосування за п. 13 для одержання лікарського засобу для лікування діабету типу 1 і діабету типу 2.
- 15. Застосування сполук за одним або декількома з пп.1-140 в комбінації щонайменше з одною іншою с активною речовиною, що знижує рівень цукру в крові, для одержання лікарського засобу для зниження рівня со цукру в крові.
- 16. Застосування за п. 15, для одержання лікарського засобу для лікування діабету типу 1 і діабету типу 2. со
- 17. Спосіб одержання лікарського засобу, що містить одну або декілька сполук за одним або декількома з ї-пп. 1-10, який відрізняється тим, що активну речовину змішують з фармацевтично придатним носієм і цю суміш доводять до придатної для введення форми. ші с ;» -І (ее) (ее) з 50 сю Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10231370A DE10231370B4 (de) | 2002-07-11 | 2002-07-11 | Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| PCT/EP2003/006841 WO2004007517A1 (de) | 2002-07-11 | 2003-06-27 | Neue thiophenglycosidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78823C2 true UA78823C2 (en) | 2007-04-25 |
Family
ID=30009905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200501215A UA78823C2 (en) | 2002-07-11 | 2003-06-27 | Thiophen glycoside derivatives and their use |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7101856B2 (uk) |
| EP (4) | EP1964844B1 (uk) |
| JP (1) | JP4511927B2 (uk) |
| KR (1) | KR20050021452A (uk) |
| CN (2) | CN101240000A (uk) |
| AR (1) | AR040474A1 (uk) |
| AT (4) | ATE477265T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003246620B2 (uk) |
| BR (1) | BR0312513A (uk) |
| CA (1) | CA2493391C (uk) |
| CR (1) | CR7718A (uk) |
| CY (1) | CY1108754T1 (uk) |
| DE (5) | DE10231370B4 (uk) |
| DK (1) | DK1523488T3 (uk) |
| EC (1) | ECSP055531A (uk) |
| ES (1) | ES2316818T3 (uk) |
| HK (1) | HK1080482A1 (uk) |
| HN (1) | HN2003000215A (uk) |
| HR (1) | HRP20050014A2 (uk) |
| IL (2) | IL166058A0 (uk) |
| JO (1) | JO2707B1 (uk) |
| MA (1) | MA27366A1 (uk) |
| ME (1) | MEP60708A (uk) |
| MX (1) | MXPA05000044A (uk) |
| MY (1) | MY137039A (uk) |
| NO (1) | NO20050649L (uk) |
| OA (1) | OA12880A (uk) |
| PA (1) | PA8577101A1 (uk) |
| PE (1) | PE20040655A1 (uk) |
| PL (1) | PL372931A1 (uk) |
| PT (1) | PT1523488E (uk) |
| RS (1) | RS51002B (uk) |
| RU (1) | RU2317300C2 (uk) |
| SI (1) | SI1523488T1 (uk) |
| TN (1) | TNSN05007A1 (uk) |
| TW (1) | TWI318981B (uk) |
| UA (1) | UA78823C2 (uk) |
| UY (1) | UY27891A1 (uk) |
| WO (1) | WO2004007517A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200409779B (uk) |
Families Citing this family (117)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1020944C (zh) | 1990-01-30 | 1993-05-26 | 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 | 紧固件 |
| DE10258008B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CN1761676A (zh) | 2003-04-01 | 2006-04-19 | 大正制药株式会社 | 杂芳基5－硫代－β－D－吡喃葡糖苷衍生物及含有该衍生物的糖尿病治疗药 |
| US8785403B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-07-22 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Glucopyranoside compound |
| CA2534024C (en) | 2003-08-01 | 2009-06-02 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant transporter |
| TW200606129A (en) | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
| WO2006010379A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents |
| DE102004063099B4 (de) * | 2004-12-22 | 2009-02-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Thiophenglycosidderivaten |
| TW200637869A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
| AR053329A1 (es) * | 2005-01-31 | 2007-05-02 | Tanabe Seiyaku Co | Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt) |
| MY147375A (en) | 2005-01-31 | 2012-11-30 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Indole derivatives |
| MX2007011669A (es) | 2005-03-23 | 2007-11-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Nuevos derivados de tiofeno como agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato-1. |
| US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
| DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
| JP2008546758A (ja) | 2005-06-24 | 2008-12-25 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | 新規チオフェン誘導体 |
| PL1979345T3 (pl) | 2006-01-24 | 2010-04-30 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Nowe pochodne pirydyny |
| PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
| TWI403516B (zh) | 2006-07-27 | 2013-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes |
| TWI432446B (zh) | 2006-07-27 | 2014-04-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用 |
| TWI418556B (zh) | 2006-07-27 | 2013-12-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 吲哚衍生物 |
| MX2009001043A (es) | 2006-08-08 | 2009-02-06 | Sanofi Aventis | Imidazolidina-2,4-dionas sustituidas con arilaminoarilalquilo, procedimiento para preparalas, medicamentos que comprenden estos compuestos y su uso. |
| BRPI0719523A2 (pt) | 2006-10-13 | 2015-06-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de espirocetal de tioglicose e uso deste como agente terapêutico para diabetes |
| UY30730A1 (es) | 2006-12-04 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno |
| WO2008070609A1 (en) | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CL2008002427A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
| RS56990B1 (sr) | 2007-09-10 | 2018-05-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Postupak za dobijanje jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| WO2009138195A2 (en) * | 2008-05-16 | 2009-11-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Use of thiophene glycoside derivatives for producing medicaments for treatment of hypertension |
| UY31968A (es) | 2008-07-09 | 2010-01-29 | Sanofi Aventis | Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos |
| BRPI0918841B8 (pt) * | 2008-08-28 | 2021-05-25 | Pfizer | derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, seus cristais, composições farmacêuticas e usos |
| US9056850B2 (en) | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| PL2395983T3 (pl) | 2009-02-13 | 2020-09-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania |
| US20110009347A1 (en) * | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
| EA022186B1 (ru) | 2009-07-10 | 2015-11-30 | Янссен Фармацевтика Нв | СПОСОБ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ 1-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗИЛ)-4-МЕТИЛ-3-[5-(4-ФТОРФЕНИЛ)-2-ТИЕНИЛМЕТИЛ]БЕНЗОЛА |
| CA2771278A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Sanofi | Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use |
| KR101813025B1 (ko) | 2009-09-30 | 2017-12-28 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 글루코피라노실치환된 벤질벤젠 유도체의 제조방법 |
| PH12012500633B1 (en) | 2009-09-30 | 2017-12-13 | Boehringer Ingelheim Int | Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro -4- (beta -d- glucopyranos -1-yl) -2- (4-((s)- tetrahydrofuran -3- yloxy) benzyl) benzene |
| US10610489B2 (en) | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
| RS55909B1 (sr) | 2009-10-14 | 2017-09-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Proces za pripremu jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt2 |
| US8394772B2 (en) | 2009-10-20 | 2013-03-12 | Novartis Ag | Glycoside derivative and uses thereof |
| US8163704B2 (en) | 2009-10-20 | 2012-04-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| SI2496583T1 (sl) | 2009-11-02 | 2015-02-27 | Pfizer Inc. | Derivati dioksa-biciklo(3.2.1)oktan-2,3,4-triola |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2552442A1 (en) * | 2010-03-30 | 2013-02-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof |
| US20130023494A1 (en) | 2010-04-06 | 2013-01-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| EA022365B1 (ru) | 2010-05-11 | 2015-12-30 | Янссен Фармацевтика Нв | Фармацевтические композиции, содержащие производные 1-(бета-d-глюкопиранозил)-2-тиенилметилбензола как ингибиторы нзпг |
| US8933024B2 (en) | 2010-06-18 | 2015-01-13 | Sanofi | Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| EP2619198A1 (en) | 2010-09-22 | 2013-07-31 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US20120283169A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| CA2824175A1 (en) * | 2011-01-11 | 2012-07-19 | The University Of Texas M.D. Anderson Cancer | Monosaccharide-based compounds for the treatment of proliferative and inflammatory dermatological diseases |
| US20130035281A1 (en) | 2011-02-09 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| AR085689A1 (es) | 2011-03-07 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2 |
| US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
| WO2012120058A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120051A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120057A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8828995B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| WO2012120055A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US8809324B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-08-19 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
| EP2766349B1 (de) | 2011-03-08 | 2016-06-01 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| ES2586846T3 (es) | 2011-04-13 | 2016-10-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Proceso de preparación de compuestos útiles como inhibidores de SGLT2 |
| US8614195B2 (en) | 2011-04-14 | 2013-12-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| MX2013011926A (es) | 2011-04-14 | 2013-11-01 | Novartis Ag | Derivados de glicosido y usos de los mismos. |
| WO2012145361A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US20140038889A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| US20140051714A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| US9035044B2 (en) | 2011-05-09 | 2015-05-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol |
| JP5835598B2 (ja) | 2011-06-03 | 2015-12-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 神経弛緩剤で治療されている患者において代謝性障害を治療するためのｓｇｌｔ−２阻害剤 |
| WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
| EP2774619B1 (de) | 2013-03-04 | 2016-05-18 | BioActive Food GmbH | Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| ES2740299T3 (es) | 2013-03-14 | 2020-02-05 | Msd Int Gmbh | Métodos para preparar inhibidores de SGLT2 |
| ES2959444T3 (es) | 2013-04-04 | 2024-02-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Tratamiento de trastornos metabólicos en animales equinos |
| JP6545660B2 (ja) | 2013-04-05 | 2019-07-17 | ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 抗増殖活性を有する２−デオキシ−単糖類のエステル |
| US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| ES2702174T3 (es) | 2013-04-05 | 2019-02-27 | Boehringer Ingelheim Int | Usos terapéuticos de empagliflozina |
| SI2986304T1 (sl) | 2013-04-18 | 2022-04-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Farmacevtski sestavek, postopki za zdravljenje in njegove uporabe |
| CA2930034C (en) | 2013-12-17 | 2022-08-16 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of metabolic disorders in feline animals |
| LT3485890T (lt) | 2014-01-23 | 2023-07-25 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Sglt2 inhibitoriai, skirti šuninių gyvūnų medžiagų apykaitos sutrikimų gydymui |
| CA3187279A1 (en) | 2014-04-01 | 2015-10-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of metabolic disorders in equine animals |
| EP2944311A1 (de) | 2014-05-16 | 2015-11-18 | BioActive Food GmbH | Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| WO2016046150A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals |
| CN104478966A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含苯胺噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104478968A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
| EP3528800A1 (en) | 2016-10-19 | 2019-08-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof |
| EP3781166A1 (en) | 2018-04-17 | 2021-02-24 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
| FI3873600T3 (fi) | 2018-10-29 | 2023-12-07 | Boehringer Ingelheim Int | Pyridinyylisulfonamidijohdannaisia, farmaseuttisia koostumuksia ja niiden käytöt |
| EP3873599B1 (en) | 2018-10-29 | 2023-09-27 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| MX2022006490A (es) | 2019-11-28 | 2022-07-04 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Uso de inhibidores de sglt-2 en el secado de mamiferos no humanos. |
| CN118615450A (zh) | 2020-02-17 | 2024-09-10 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | Sglt-2抑制剂用于预防和/或治疗猫科动物的心脏疾病的用途 |
| AU2022319909A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-02-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines |
| JP2024525981A (ja) | 2021-07-28 | 2024-07-12 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー | ヒト以外の哺乳動物における腎疾患の予防及び／又は治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用 |
| EP4376819A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-06-05 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals |
| EP4456872A1 (en) | 2021-12-30 | 2024-11-06 | NewAmsterdam Pharma B.V. | Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination |
| US20230381101A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors |
| KR20240109921A (ko) | 2023-01-05 | 2024-07-12 | 아주대학교산학협력단 | Gptc 제조방법 |
| WO2024184293A1 (en) | 2023-03-06 | 2024-09-12 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Systems for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s) |
| WO2024226537A1 (en) | 2023-04-24 | 2024-10-31 | Newamsterdam Pharma B.V. | Amorphous obicetrapib and sglt2 inhibitor combination |
| US20240390317A1 (en) | 2023-05-24 | 2024-11-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Combination treatment and/or prevention of cardiac diseases in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and pimobendan and/or telmisartan |
| US20240390332A1 (en) | 2023-05-24 | 2024-11-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Combination treatment and/or prevention of renal diseases and/or hypertension in non-human mammals comprising one or more SGLT-2 inhibitors and telmisartan |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA165448A (en) | 1914-10-23 | 1915-10-12 | Otto F. Hornschuch | Ironing board |
| FR2663336B1 (fr) | 1990-06-18 | 1992-09-04 | Adir | Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| HUP9902056A3 (en) | 1996-01-17 | 2002-02-28 | Novo Nordisk As | Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use |
| HU227021B1 (en) | 1996-08-30 | 2010-05-28 | Novo Nordisk As | Glp-1 derivatives |
| IL127296A (en) | 1996-12-31 | 2003-01-12 | Reddy Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE19726167B4 (de) * | 1997-06-20 | 2008-01-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
| RU2215004C2 (ru) | 1997-07-16 | 2003-10-27 | Ново Нордиск А/С | Конденсированное производное 1,2,4-тиадиазина, фармацевтическая композиция и способ получения лекарственного препарата |
| CO4970713A1 (es) * | 1997-09-19 | 2000-11-07 | Sanofi Synthelabo | Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen |
| GB9900416D0 (en) | 1999-01-08 | 1999-02-24 | Alizyme Therapeutics Ltd | Inhibitors |
| DK1177187T3 (da) | 1999-04-28 | 2007-10-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Diarylsyrederivater som PPAR-receptorligander |
| BR0010126A (pt) | 1999-04-28 | 2002-02-26 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de ácido tri-arìlico como ligandos receptores de ppar |
| CA2371271A1 (en) | 1999-04-30 | 2000-11-09 | Neurogen Corporation | 9h-pyrimido[4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands |
| GB9911863D0 (en) | 1999-05-21 | 1999-07-21 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| AU773505B2 (en) | 1999-06-18 | 2004-05-27 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives |
| MXPA02000973A (es) | 1999-07-29 | 2002-07-30 | Lilly Co Eli | Benzofurilpiperazinas y benzofurilhomopiperazinas: agonistas de serotonina. |
| US6324512B1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-11-27 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | System and method for allowing family members to access TV contents and program media recorder over telephone or internet |
| JP3989730B2 (ja) * | 1999-08-31 | 2007-10-10 | キッセイ薬品工業株式会社 | グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその製造中間体 |
| DE60129806T2 (de) | 2000-04-28 | 2007-12-06 | Asahi Kasei Pharma Corp. | Neue bizyklische verbindungen |
| EP1280777B1 (en) | 2000-05-11 | 2005-11-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues |
| AU6497701A (en) | 2000-05-30 | 2001-12-11 | Merck & Co Inc | Melanocortin receptor agonists |
-
2002
- 2002-07-11 DE DE10231370A patent/DE10231370B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-23 JO JOP/2003/0068A patent/JO2707B1/ar active
- 2003-06-27 DE DE50313056T patent/DE50313056D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-27 DE DE50312984T patent/DE50312984D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-27 PT PT03763662T patent/PT1523488E/pt unknown
- 2003-06-27 EP EP08008079A patent/EP1964844B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-27 DK DK03763662T patent/DK1523488T3/da active
- 2003-06-27 AT AT08009226T patent/ATE477265T1/de active
- 2003-06-27 EP EP03763662A patent/EP1523488B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-27 EP EP08009226A patent/EP1964845B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-27 CN CNA2008100828971A patent/CN101240000A/zh active Pending
- 2003-06-27 JP JP2004520429A patent/JP4511927B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-27 PL PL03372931A patent/PL372931A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-06-27 AT AT08008232T patent/ATE477266T1/de active
- 2003-06-27 CN CNB038165325A patent/CN100384863C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-27 EP EP08008232A patent/EP1967523B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-27 DE DE50312983T patent/DE50312983D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-27 ME MEP-607/08A patent/MEP60708A/xx unknown
- 2003-06-27 AT AT08008079T patent/ATE479697T1/de active
- 2003-06-27 KR KR10-2005-7000500A patent/KR20050021452A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-06-27 AT AT03763662T patent/ATE414095T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-06-27 MX MXPA05000044A patent/MXPA05000044A/es active IP Right Grant
- 2003-06-27 WO PCT/EP2003/006841 patent/WO2004007517A1/de active Application Filing
- 2003-06-27 CA CA2493391A patent/CA2493391C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-27 OA OA1200500001A patent/OA12880A/en unknown
- 2003-06-27 AU AU2003246620A patent/AU2003246620B2/en not_active Ceased
- 2003-06-27 BR BR0312513-0A patent/BR0312513A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-27 DE DE50310783T patent/DE50310783D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-27 SI SI200331500T patent/SI1523488T1/sl unknown
- 2003-06-27 RS YUP-1150/04A patent/RS51002B/sr unknown
- 2003-06-27 RU RU2005103602/04A patent/RU2317300C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-27 UA UAA200501215A patent/UA78823C2/uk unknown
- 2003-06-27 ES ES03763662T patent/ES2316818T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-08 AR AR20030102456A patent/AR040474A1/es unknown
- 2003-07-09 TW TW092118657A patent/TWI318981B/zh active
- 2003-07-09 PE PE2003000688A patent/PE20040655A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-07-10 PA PA20038577101A patent/PA8577101A1/es unknown
- 2003-07-10 MY MYPI20032596A patent/MY137039A/en unknown
- 2003-07-10 HN HN2003000215A patent/HN2003000215A/es unknown
- 2003-07-11 US US10/616,945 patent/US7101856B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-11 UY UY27891A patent/UY27891A1/es unknown
-
2004
- 2004-12-02 ZA ZA200409779A patent/ZA200409779B/en unknown
- 2004-12-14 MA MA28004A patent/MA27366A1/fr unknown
- 2004-12-23 IL IL16605804A patent/IL166058A0/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-10 TN TNP2005000007A patent/TNSN05007A1/en unknown
- 2005-01-10 HR HR20050014A patent/HRP20050014A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-01-11 EC EC2005005531A patent/ECSP055531A/es unknown
- 2005-02-07 NO NO20050649A patent/NO20050649L/no unknown
- 2005-03-07 CR CR7718A patent/CR7718A/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-10 HK HK06100362A patent/HK1080482A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-08-14 US US11/464,338 patent/US7666848B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-06-03 IL IL191926A patent/IL191926A0/en unknown
-
2009
- 2009-02-05 CY CY20091100138T patent/CY1108754T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA78823C2 (en) | Thiophen glycoside derivatives and their use | |
| UA81136C2 (en) | Fluoroglycoside heterocyclic derivatives, pharmaceutical products containing said compounds and the use thereof | |
| EP1758914B1 (de) | Neue fluorglykosidderivate von pyrazolen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung | |
| KR102542750B1 (ko) | E-셀렉틴 및 cxcr4 케모카인 수용체의 헤테로이작용성 억제제 | |
| DE60011678T2 (de) | Depsipeptide und deren analoge zur verwendung als immunosuppressiva | |
| EP3378861B1 (en) | Acrylic acid derivative, preparation method and use in medicine thereof | |
| EP2625190B1 (de) | Derivate von steroidbenzylaminen mit antiparasitärer, antibakterieller, antimykotischer und/oder antiviraler wirkung | |
| DE60210819T2 (de) | Pyrazolopyridazinderivate | |
| JP2009536627A5 (uk) | ||
| DE20122915U1 (de) | Peptidomimetika als Protease Inhibitoren | |
| JP2009536626A5 (uk) | ||
| CN104837492A (zh) | 使用e-选择素拮抗剂动员造血细胞的化合物、组合物和方法 | |
| SA04250154B1 (ar) | diphenylazetidinone له خواص فسيولوجية محسنة وطريقة تحضيره, والأدوية المشتملة على المركب , واستخدامها | |
| DE10227507A1 (de) | Kationisch substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung | |
| DE102008044911B3 (de) | Verfahren und Mittel zur Aktivierung von Gedächtnis-B-Lymphozyten | |
| TW202024085A (zh) | 噻吩并－三唑并－二氮呯醋酸酯 | |
| AU745225B2 (en) | Cytotoxic pyridoacridine alkaloids | |
| JP2022535849A (ja) | チアラビンベースおよびチアラビンのプロドラッグベースの治療 | |
| CN101404986B (zh) | 用于诊断和治疗感染性疾病的组合物和制药方法 | |
| DE10142456A1 (de) | Kombinationspräparate von 1,4-Benzothiepin-1,1dioxidderivaten mit weiteren Wirkstoffen und deren Verwendung | |
| DE10140169A1 (de) | Kombinationspräparate von 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivaten mit weiteren Wirkstoffen und deren Verwendung | |
| DE2632517A1 (de) | 2- eckige klammer auf 2-cyanaziridinyl- (1) eckige klammer zu -2- eckige klammer auf 2-carbamoyl-aziridinyl-(1) eckige klammer zu -propan und verfahren zu dessen herstellung | |
| DE10140170A1 (de) | Kombinationspräparate von arylsubstituierten Propanolaminderivaten mit weiteren Wirkstoffen und deren Verwendung |