[go: up one dir, main page]

UA76826C2 - Спосіб одержання аморфної форми гемікальцієвої солі (3r,5r) 7-[3-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл]-3,5-дигідрогептанової кислоти (аторвастатину) - Google Patents

Спосіб одержання аморфної форми гемікальцієвої солі (3r,5r) 7-[3-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл]-3,5-дигідрогептанової кислоти (аторвастатину) Download PDF

Info

Publication number
UA76826C2
UA76826C2 UA20040907211A UA20040907211A UA76826C2 UA 76826 C2 UA76826 C2 UA 76826C2 UA 20040907211 A UA20040907211 A UA 20040907211A UA 20040907211 A UA20040907211 A UA 20040907211A UA 76826 C2 UA76826 C2 UA 76826C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
solution
acid
salt
phenyl
phenylcarbamoyl
Prior art date
Application number
UA20040907211A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Станіслав Радл
Ян Стах
Original Assignee
Zentiva As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva As filed Critical Zentiva As
Publication of UA76826C2 publication Critical patent/UA76826C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/04—Calcium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Спосіб одержання аморфної форми гемікальціевої солі (3R,5R) 7-[3-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл]-3,5-дигідрогептанової кислоти формули (І), в якому (3R,5R) 7-[3-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл]-3,5-дигідрогептанову кислоту або її сіль із катіоном М+, де М+ є або катіоном лужного металу, або катіоном амонію формули RnN(+)Н(4-n), в якій R є нижчим C1-C5 алкілом, n може досягати значень у проміжку 0 і 3, перетворюють, без відділення проміжної сполуки у формі гемікальцієвої солі або іншої солі, кислоти або лактону, у розчині шляхом обробки кальцієвою сіллю або гідроксидом кальцію, або алкоголятом C1-C5 кальцію у гемікальцієву сіль, яка осаджується вуглеводнем С1-С5, або діалкіловим етером формули R1OR2, де кожен з R1 і R2 є C1-C5 алкільною групою. Вихідну кислоту або її сіль одержують реакцією, яка починається з (3R,5R) трет-бутил (6-{2-(3-феніл-4-фенілкарбамоїл 1-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл]-етил}-2,2-диметил-[1,3]діоксан-4-іл)-ацетату формули II.

Description

Опис винаходу
Винахід стосується нового способу одержання аморфної форми гемі-кальцієвої солі (ЗК,5К) 2 7-ІЗ-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-пірол-1-ілІ|-3,5-дигідрогептанової кислоти, відомою під непатентованою назвою аторвастатин. Даний лікарський засіб є важливим представником медикаментів, що знижують рівень ліпідів та холестерину у крові.
Аторвастатин (формула І) одержують відповідно до опублікованих патентів (патенти США МоМо4,681,893; 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5245,047; 5,248,793; 5,273,995; 70 5,397,792; 5,342,9521 звичайно із натрієвої солі (ЗК,5К) 7-ІЗ-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-пірол-1-ілІ|-3,5-дигідрогептанової кислоти і придатної, розчинної у воді солі кальцію, переважно із ацетату або хлориду кальцію.
Початкову натрієву сіль (ЗК,5К) 7-ІЗ-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-пірол-1-іл|-3,5-дигідрогептанової кислоти одержують 19 із зазначеної кислоти, яку звичайно одержують з (ЗК,5К) трет-бутил (6-2-ІЗ-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-пірол-1-іл|-етил)-2,2-диметил-|1,3|диоксан-4-іл)-а цетату (формула 1). 20 М о ушек х б шок 30 х. ХЕ Т ІЙ к- нен КО яких щ (Се) 1 її 35 Цю основну проміжну сполуку перетворюють у натрієву сіль відповідної кислоти шляхом змішування спочатку ге із соляною кислотою і потім із великим надлишком гідроксиду натрію, який, однак, супроводжується великою кількістю надлишку гідроксиду, а також хлориду натрію. Окисленням із наступним екстрагуванням одержують розчин відповідної кислоти (формула ІІІ) без будь-яких неорганічних домішок. Одержану таким чином кислоту « дю потім перетворюють у відповідний лактон (формула ІМ), який очищують кристалізацією. Очищений лактон потім - перетворюють у натрієву сіль шляхом перемішуванням із еквівалентом гідроксиду натрію; у наступній стадії с надлишок не може використовуватись, якщо він утворює, із сіллю кальцію, гідроксид кальцію, який не може бути :з» повністю видалений із речовини у наступних стадіях процесу згідно із вищезазначеними патентами. Також, якщо використовується еквівалент гідроксиду, реакція займає багато часу і має контролюватись за допомогою ВЕРХ.
Ще одним недоліком даного винаходу є втрата приблизно 2095 виходу. - К. Е о --х св с ОК Й вод 7 ю чи пи пу я а ци: и у яю зад кр ди Ва й Фу у СІ йо бо ее: чу в5 Залежно від способу втілення, аторвастатин одержують у деяких його кристалічних формах, або у аморфній формі. В первинних патентах |наприклад, патентах МоМо4,681,893 і 5,273,995)| форма речовини, одержаної відповідно до цих патентів, не зазначається. В наступних патентах |(патенти США МоМо5,969,156 і 6,121,4611, в яких описуються кристалічні форми аторвастатину, припускається, що речовина, одержана відповідно до первинних патентів, була у аморфній формі. (В патенті ЕР 839,132), в якому описується новий спосіб одержання аморфної форми аторвастатину шляхом розчинення аторвастатину в кристалічній формі І у розчиннику, який не гідроксилює (у патентах вказується тетрагідрофуран та суміш тетрагідрофурану та толуолу у якості прикладів таких розчинників), з наступним висушуванням, знову зазначається, що у перших патентах одержували аторвастатин у аморфній формі, але методом, який важко відтворити. Із нашого досвіду випливає, що аторвастатин, одержаний згідно із попередніми патентами (США 4,681,893, 5,298,627 і 5,273,995), не є 70 абсолютно аморфним, і результати рентгенографічного аналізу свідчать про присутність кристалічних компонентів (див. Фіг.1). (В первинному патенті 4,681,893) також описується можливість очищення невідповідної речовини шляхом її розчинення в етилацетаті, фільтрації через суперцел, і осадження розчину гексаном при температурі 502С. Патент на ім'я Капраху І арогайїгіез (МУО 00/71116 АТ) описує перетворення кристалічної форми аторвастатину у розчиннику, який не гідроксилює, та осадження одержаного розчину неполярним 7/5 Вуглеводневим розчинником. Той же самий принцип описаний у патенті на ім'я Гек МУО 01/42209 АТ|, в якому описується перетворення кристалічної форми аторвастатину у аморфну шляхом її розчинення у різних розчинниках, включаючи розчинники, які не гідроксилюють, і нижчі спирти, із наступним осадженням таких розчинів розчинами, в яких аторвастатин є нерозчинним. Знову, такі розчинники мають широке визначення і, окрім неполярних вуглеводневих розчинників, включають аліфатичні етери.
Предметом даного винаходу є опис нового покращеного способу одержання аморфної форми гемі-кальцієвої солі (ЗК,5К) 7-ІЗ-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-пірол-1-ілІ|-3,5-дигідрогептанової кислоти, якому не будуть притаманні недоліки вищезазначених способів.
На перевагах аморфного атовастатину для деяких способів застосування було вже наголошено у вищезазначеному (|патенті ЕР 839,132). Предметом даного винаходу є новий спосіб одержання аморфної форми с Ггемі-кальцієвої солі (ЗК,5К) 7-ІЗ-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-пірол-1-ілІ|-3,5-дигідрогептанової кислоти, який о полягає у перетворенні (ЗК,5К) 7-ІЗ-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропіл-пірол-1-іл|-3,5-дигідрогептанової кислоти, або (її солі, яка містить катіон М", який є або катіоном лужного металу, або катіоном амонію формули вам Нілу де «(є
Кк є нижчим алкілом С.-С5, і п може досягати значень у проміжку 0-3, без відділення сполуки у формі гемікальцієвої солі, або іншої солі, кислоти або лактону із розчину шляхом обробки кальцієвої солі сч гідроксидом кальцію, або алкоголятом кальцію С 4-Свб, з одержанням гемі-кальцієвої солі, після чого її Ге осаджують вуглеводнем Св5-С42, або диалкіловим етром формули КІОК», де кожен з К. і Ко є Сі-Свалкільною групою, з утворенням твердої аморфної фази. шо
Весь вищевикладений спосіб грунтується на несподіваному відкритті, що в етилацетаті та у деяких інших їч- відповідних розчинниках не тільки вільна кислота, яка відповідає аторвастатину, але і ряд її солей, наприклад сіль натрію, сіль калію, солі амонію, які походять від аміаку, первинних, вторинних та третинних амінів, а також безпосередньо гемі-кальцієва сіль є легко розчинними. «
Аморфну форму аторвастатину переважно одержують безпосередньо осадженням розчину гемі-кальцієвої солі аторвастатину у придатному розчиннику, переважно у естері, утвореному С4-С5 кислотою і С4-Св спиртом, - с причому застосування етилацетату є особливо бажаним, неполярним розчинником, переважно пентаном, ц гексаном, гептаном або циклогептаном, необов'язково, диалкіловим етером К ОК», де кожний з К. і Ко є "» С.-Свалкільною групою, переважно діетиловим етером, диізопропіловим етером або т-бутил-метиловим етером.
Для покращення чистоти продукту, було доведено доцільність розведення розчину аторвастатину в етилацетаті, до його випадіння в осад, додатковим розчинником, наприклад толуолом, трет-бутилметиловим етером або - І терагідрофураном, у кількості 5-9595, переважно 30-7095. Аморфну форму також можна одержувати оберненим о способом, при якому розчин гемі-кальцієвої солі у придатному розчиннику додають до одного із вищезазначених неполярних розчинників. На жодній із вищенаведених стадій цього процесу, гемі-кальцієву сіль не виділяють у (ее) твердому стані і, тому, права на жоден з патентів, якими охороняються кристалічні форми цієї речовини, або юю 50 способи перетворення кристалічного аторвастатину у аморфний аторваститин, не порушуються.
Розчин гемі-кальцієвої солі аторвастатину у придатному розчиннику, переважно у естері, утвореному С4-Св5 4) кислотою і С4-Св спиртом, більш переважно у етилацетаті, можна одержувати з розчину відповідної вільної кислоти, одержаної за допомогою описаного вище способу із проміжної сполуки ІІ. Цей розчин перетворюють у розчин гемі-кальцієвої солі шляхом змішування із водним розчином гідроксиду кальцію, суспензією гідроксиду кальцію в меншій кількості води, або, необов'язково, розчином алкоголяту кальцію С 4-Св у придатному розчиннику, переважно у відповідному спирті. Також можливо використати розчин однієї із вищенаведений солей о аторвастатину у придатному розчиннику, переважно у етилацетаті, і перетворити його у розчин гемі-кальцієвої ко солі аторвастатину шляхом перемішування із придатною розчинною у воді сіллю кальцію, переважно із ацетатом кальцію. Надлишок використаних солей можна легко видалити шляхом промивання органічного розчину 60 гемі-кальцієвої солі аторвастатину водою, або певними водними розчинами, наприклад розчином солі і потім водою. В залежності від системи осадження і способу осадження, розчин гемі-кальцієвої солі аторвастатину потім використовується у наступній стадії без висушування, або він може бути попередньо висушений відповідним десикантом, переважно сульфатом натрію, кальцію або магнію.
Придатні розчинні у воді солі аторвастатину можуть бути переважно одержані із розчину відповідної вільної 65 кислоти відповідно до описаного вище способу із проміжної сполуки формули ІІ. Розчин потім перетворюють у відповідну сіль шляхом додавання розчину гідроксиду лужного металу в воді, шляхом додавання розчину аміаку у воді, або розчину відповідного аміну у воді з наступним перемішуванням. Переважно, використовуються такі аміни як триетиламін, які є рідкими при нормальній температурі і які можуть додаватися до розчину відповідної вільної кислоти без використання розчинника. Одержані таким чином розчини солей можуть одразу Ввикористовуватись без будь-якого очищення для перетворення у розчин гемі-кальцієвої солі аторвастатину як було описано вище. Розчини деяких солей аторвастатину також можна випарювати на цій стадії і очищувати шляхом кристалізації в придатних розчинниках. Розчин натрієвої або кальцієвої солі аторвастатину можна переважно одержувати також одразу із розчину після проведення реакції конверсії проміжної сполуки формули
П. На останній стадії одержують розчин, який містить відповідний хлорид лужного металу, натрієву або 7/о Кальцієву сіль аторвастатину, а також надлишок використаного гідроксиду лужного металу. Було несподівано виявлено, що повторним екстрагуванням цього розчину відповідним розчинником, переважно естером, утвореним С.4-Сь5 кислотою і С4і-С5 спиртом, більш переважно етилацетатом, майже всю кількість відповідної солі можна перевести в органічну фазу, яка може бути використана надалі як було описано вище.
Рентгенограма аторвастатину, одержаного способом, описаним у цьому винаході, свідчить про повністю /5 аморфну структуру (див. Фіг.2).
Винахід також ілюструється доданими графіками та наступним прикладами. Приклади, в яких наведено переважні альтернативні шляхи одержання аторвастатину згідно з даним винаходом, мають лише ілюстративний характер і ніяким чином не обмежують об'єм цього винаходу.
На Фіг1 наведена рентгенограма аторвастатину, одержаного способом, описаним (|у патенті США
Мо.5,298,627).
На Фіг2 наведена рентгенограма аторвастатину, одержаного способом, одержаним згідно з даним винаходом.
Приклади
Приклад 1 сч
До зваженого естеру формули ІІ (5г, 7.бммоль) додавали тетрагідрофуран (75мл) і, після розчинення усієї речовини, додавали 1095 НСІ (17мл). Суміш перемішували при лабораторній температурі протягом 6 годин. До і) одержаного розчину додавали розчин 40965 Маон (1Омл) протягом 5 хвилин для того, щоб температура не перевищувала 352С, і неоднорідну суміш інтенсивно струшували протягом 15 годин і, після цього, заливали у воронку для розділення, в якій знаходилась демінералізована вода (15Омл) і гексан (5Омл). Після струшування, Ге) органічний шар видаляли і водний шар екстрагували сумішшю гексану (40мл) і тетрагідрофурану (1Омл). Після повного розділення, водний шар екстрагували етилацетатом (1 хіОмл, 4х20мл). Екстракт етилацетату потім с поетапно струшували тричі з демінералізованою водою (5мл), завжди із вмістом 1г ацетату кальцію у мл води. о
Одержаний екстракт етилацетату промивали демінералізованою водою (2х5мл), концентрували на вакуумному випарювачі до об'єму 20мл. Після фільтрації прозорий розчин додавали по краплях до гексану (200мл) при ї-о інтенсивному перемішуванні протягом 5 хвилин, і потім суміш перемішували протягом наступних 20 хвилин, ї- нерозчинні фракції відсмоктували, промивали гексаном (2Омл) і сушили у вакуумі при лабораторній температурі.
Одержували 4.1 г аморфного аторвастатину.
Приклад 2 «
У способі описаному у Прикладі 71, замість гідроксиду натрію для гідролізу естеру використовували 470 гідроксид калію, таким чином одержували калійну сіль аторвастатину, яку далі оброблювали відповідно до - с методики, описаної у Прикладі 1. а Приклад З "» До зваженого естеру формули ІІ (5г, 7.бммоль) додавали тетрагідрофуран (75мл), і після розчинення усієї речовини додавали 1095 розчин НСІ (17мл). Суміш перемішували при лабораторній температурі протягом 24 годин. До розчину потім протягом 5 хвилин додавали 4095 розчин Маон (1Омл) і неоднорідну суміш інтенсивно -| перемішували 17 годин і, після цього, заливали у воронку для розділення, в якій знаходилась демінералізована б» вода (15Омл) і гексан (5ХОмл). Після перемішування, органічний шар видаляли і водний шар екстрагували сумішшю гексану (40мл) і тетрагідрофурану (1Омл). Після повного розділення, водний шар екстрагували (ее) етилацетатом (1х4Омл, Зх20мл). Після випарювання одержували 4г екстракту натрієвої солі аторвастатину. 7 50 Після перекристалізації з етанолу сіль розчиняли в етилацетаті (10Омл) і розчин етилацетату поступово тричі струшували з демінералізованою водою (5мл), завжди із вмістом 1г ацетату кальцію у бмл води. Отриманий 4) розчин етилацетату промивали демінералізованою водою (2х5мл) і, після просушування сульфатом магнію, його концентрували на вакуумному випарювачі до об'єму ЗОмл. Після фільтрації, прозорий розчин додавали по краплях до гексану (ЗООмл) при інтенсивному перемішуванні протягом 5 хвилин, потім суміш перемішували 22 протягом наступних 20 хвилин, нерозчинні фракції відсмоктували, промивали гексаном (20мл) і сушили у вакуумі
Ге! при лабораторній температурі. Одержували 3.1г аморфного аторвастатину.
Приклад 4 де До зваженого естеру формули ІІ (5г, 7.бммоль) додавали тетрагідрофуран (75мл) і, після розчинення усієї речовини, додавали 1095 розчин НСЇІ (17мл). Суміш перемішували при лабораторній температурі 24 години. До 60 розчину потім додавали 4095 розчин МасонН (1Омл) протягом 5 хвилин і неоднорідну суміш інтенсивно перемішували 17 годин і, після цього, заливали у воронку для розділення із демінералізованою водою (15Омл) і гексаном (5Омл). Водний шар окислювали 1095 розчином НСІ до рівня рНЗ і екстрагували етилацетатом (4520мл). Одержаний екстракт перемішували із сумішшю гідроксиду кальцію (0.87г) в демінералізованій воді (15мл) 20 хвилин. Потім водний шар відділяли, екстракт промивали демінералізованою водою (2хбмл) і сушили бо сульфатом магнію (10г) 1 годину. До висушеного екстракту додавали гексан (1бОмл) при перемішуванні і через 1 годину одержані нерозчинні фракції відсмоктували. Після висушування одержували 3.3г аморфного аторвастатину.
Приклад 5
У способі, описаному у Прикладі 4, замість гідроксиду кальцію використовували розчин метанолату кальцію в метанолі для перетворення кислоти аторвастатину у відповідну кальцієву сіль, і одержували таку ж кількість аморфного аторвастатину після проведення процесу, описаного у Прикладі 4.
Приклад 6
Відміряну кількість естеру формули І! (8.7г, 13.3ммоль) додавали, при перемішуванні, до круглої колби, /о яка містила суміш тетрагідрофурану (1О0Омл) і 1095 розчину НСІ (ЗОмл, 0.082моль) і одержаний розчин перемішували при лабораторній температурі 24 години. Потім, протягом 15 хвилин, до розчину додавали по краплях 3095 розчин Маон (24мл, 7.2г, 0.18моль); реакційна суміш нагрівалась і ставала мутною. Цю суміш перемішували при лабораторній температурі протягом 15 годин і, після цього, її заливали у воронку для розділення, яка містила гексан (10Омл) і демінералізовану воду (З0Омл). Після ретельного перемішування і /5 розділення шарів нижній водний шар перемішували додатково з гексаном (2 хбОмл). Промитий водний шар окислювали 10956 розчином НСІЇ до рівня рН4 і екстрагували дихлорметаном (1 х!О0Омл, 2х5О0мл, 2х25мМЛл), органічний шар промивали насиченим розчином солі (2х25мл) і сушили Сабо, (25г) протягом ночі. Потім десикант відфільтровували, промивали сухим дихлорметаном (5Омл) і до одержаного розчину додавали розчин триетиламіну (Змл, 21.5ммоль) в сухому дихлорметані (20мл), розчин випарювали до одержання сухого залишку 20 на роторному вакуумному випарювачі після перемішування при лабораторній температурі протягом 0.5 годин.
Одержану тверду піну (приблизно 10-11г) перемішували з сухим дихлорметаном (25мл) і знову випарювали до одержання сухого залишку (приблизно 9г). Цю процедуру повторювали ще раз з одержанням 8.34г жовтуватої твердої піни солі триетиламонію (12.бммоль, 9595). Сіль триетиламонію розчиняли в етилацетаті (5Омл) і розчин переносили в воронку для розділення. Потім додавали розчин моногідрату ацетату кальцію (1.2г, б6.8Мммоль) в Ге 25 демінералізованій воді (1Омл), вміст воронки для розділення струшували. Після розділення водний шар о видаляли, органічний шар струшували з водою (2 х1іОмл) і сушили сульфатом магнію. Після розділення, органічний шар розводили толуолом (5Омл) і, при інтенсивному перемішуванні при лабораторній температурі, додавали по краплях гексан (25мл). Потім, температура суміші піднялась до 502С і суміш перемішували при цій температурі поки не щезло раніш утворене помутніння. При інтенсивному перемішуванні, температурі дали |се) 30 мимоволі опуститись до 302С (знову з'явилось деяке помутніння) і, при цій температурі додавали по краплях сч гексан (100мл) без подальшого нагрівання. Потім, суміш перемішували при лабораторній температурі протягом наступних 10 хвилин, кількість гексану, яка залишилась (10Омл), додавали по краплях і суміш перемішували при со лабораторній температурі 1 годину. Відділений таким чином аторвастатин відсмоктували, промивали гексаном «со (25мл), сушили у вакуумі до досягнення постійної ваги і потім розтирали в порошок в агатовій колбі.
Зо Одержували 5.бг аморфного аторвастатину. в.
Приклад 7
Відміряну кількість естеру формули ІІ (1г) додавали, перемішуючи, до суміші тетрагідрофурану (20мл) і 10905 розчину НСЇІ (3.5мл) і одержаний розчин перемішували при лабораторній температурі 10 годин. Потім, протягом « хвилин, до розчину додавали по краплях 4095 розчин Масон (2мл) і цю суміш перемішували при лабораторній температурі 15 годин, після цього, її заливали у воронку для розділення, в якій знаходився гексан (1Омл) і о) с демінералізована вода (ЗОмл). Після ретельного перемішування і розділення шарів нижній водний шар "» додатково перемішували з гексаном (2х5мл). Промитий водний шар окислювали 1095 розчином НС до рівня " рН-4 і екстрагували диетилетером (2х1Омл, 2хбмл), органічний шар промивали насиченим розчином солі (2х5мл) і сушили Ма»5О). Потім десикант відфільтровували, промивали сухим диетиловим етером і до 75 одержаного розчину додавали триетиламін (0.Змл), розчин випарювали до одержання сухого залишку на - роторному вакуумному випарювачі після перемішування при лабораторній температурі 0.5 годин. Одержану (Ге) тверду піну перемішували з сухим диетилетером (25мл) і знову випарювали до одержання сухого залишку (приблизно 0.9г). Сіль триетиламонію розчиняли в етилацетаті (1Омл) і розчин переносили до воронки для со розділення. Потім туди додавали розчин моногідрату ацетату кальцію (0.13г) в демінералізованій воді (мл) і ко 20 вміст воронки для розділення перемішували. Після розділення водний шар видаляли, органічний шар перетрушували з водою. Після розділення, у органічний шар при інтенсивному перемішуванні додавали по
Фо краплях пентан при лабораторній температурі. Після додавання по краплях приблизно Змл пентану розчин ставав помітно мутним, і суміш перемішували при лабораторній температурі 15 хвилин. Потім, додаткові 7.5мл пентану швидко додавали по краплях, суміш перемішували при лабораторній температурі 1 годину і потім залишали на ніч. Аторвастатин, який таким чином відділяли, відсмоктували, промивали пентаном (2мл), сушили
ГФ) на повітрі до досягнення постійної ваги і потім розтирали в порошок в агатовій колбі. Одержували 0.бг аморфного аторвастатину. іме)
Приклад 8
У способі, описаному у Прикладі 7, замість етилового ететру використовували етилацетат для виділення 60 кислоти | одержували таку ж кількість аморфного аторвастатину.
Приклад 9
У способі, описаному у Прикладі 7, замість пентану використовували гексан для осадження, і одержували таку ж кількість аморфного аторвастатину.
Приклад 10 бо У способі, описаному у Прикладі 7, замість пентану використовували гептан для осадження, і одержували таку ж кількість аморфного аторвастатину.
Приклад 11
У способі, описаному у Прикладі 7, замість пентану використовували циклогексан для осадження, і одержували таку ж кількість аморфного аторвастатину.
Приклад 12
У способі, описаному у Прикладі 7, замість пентану використовували диетиловий етер для осадження, і одержували таку ж кількість аморфного аторвастатину.
Приклад 13 70 У способі, описаному у Прикладі 7, замість пентану використовували диізопропіловий етер для осадження, і одержували таку ж кількість аморфного аторвастатину.
Приклад 14
У способі, описаному у Прикладі 7, замість пентану використовували трет-бутилметиловий етер для осадження, і одержували таку ж кількість аморфного аторвастатину.
Приклад 15
У способі, описаному у Прикладі 7, до осадження гексаном розчин етилацетату аторвастатину розводили бмл толуолу.
Приклад 16
У способі, описаному у Прикладі 7, до осадження гексаном розчин етилацетату аторвастатину розводили
Змл трет-бутилметилового етеру.
Приклад 17
У способі, описаному у Прикладі 7, до осадження гексаном, розчин етилацетату аторвастатину розводили 1б0мл тетрагідрофурану.
Приклад 18 сч
Відміряну кількість естеру формули ІІ (1г) додавали, перемішуючи, до суміші тетрагідрофурану (15мл) і 10905 розчину НСІ (3.Бмл), і одержаний розчин перемішували при лабораторній температурі 24 години. Потім, і) протягом 15 хвилин, до розчину додавали по краплях 4095 розчин Маон (2мл), і цю суміш перемішували при лабораторній температурі 17 годин, після цього її заливали у воронку для розділення, в якій знаходився гексан (1Омл) і демінералізована вода (ЗОмл). Після ретельного перемішування і розділення шарів нижній водний шар Ге зо додатково струшували з гексаном (2х5мл). Промитий водний шар окислювали 1095 розчином НСЇІ до рівня рнаА і екстрагували дихлорметаном (їхі!Омл, 2хбмл), до органічного шару додавали триетиламін (0.Змл) і шар с висушували над Маоа5зО,). Потім, десикант відфільтровували, промивали сухим дихлорметаном і об'єднані с органічні розчини випарювали до одержання сухого залишку на роторному вакуумному випарювані до досягнення постійної ваги (приблизно 0.85г). Сіль триетиламонію розчиняли в етилацетаті (1Омл) і розчин і-й переносили у воронку для розділення. Потім додавали розчин моногідрату ацетату кальцію (0.13г) в ч- демінералізованій воді (мл) і вміст воронки для розділення струшували. Після розділення, водний шар видаляли; органічний шар перемішували з водою. Після розділення, до органічного шару додавали по краплях гексан при інтенсивному перемішуванні при лабораторній температурі. Відділений таким чином аторвастатин « відсмоктували, промивали гексаном (2мл), сушили у вакуумі до досягнення постійної ваги і потім розтирали в порошок в агатовій колбі. Одержували 0.бг аморфного аторвастатину. - с Приклад 19 ц До зваженого естеру ІІ (5г, 7.бммоль) додавали тетрагідрофуран (75мл) і після розчинення усієї речовини "» додавали 1095 розчин НСІ (17мл). Суміш перемішували при лабораторній температурі 24 години. Потім, протягом 5 хвилин, до розчину додавали по краплях 4095 розчин Маон (1Омл), і неоднорідну суміш інтенсивно перемішували 17 годин, після цього її заливали у воронку для розділення, в якій знаходилась демінералізована -І вода (15Омл) і гексан (5Омл). Після перемішування і повторного екстрагування гексаном (5ХОмл) водний шар окислювали бмл концентрованої НСІ і екстрагували етилацетатом (4х20мл). Після промивання розчином солі
Ф (2х10О0мл) до екстракту етилацетату додавали триетиламін (1.5мл), який поетапно тричі перемішували з (ее) демінералізованою водою (1Омл), завжди із вмістом їг ацетату кальцію у їОмл води. Одержаний розчин 7 50 промивали демінералізованою водою (2х5мл) і сушили сульфатом магнію (1О0г) 1 годину. До висушеного екстракту додавали гексан (5О0мл) при перемішуванні, і одержану нерозчинну фракцію відсмоктували після
І) перемішування протягом 1 години. Після висушування одержували 3.35г аморфного аторвастатину.
Приклад 20
У способі, описаному у Прикладі 19, замість триетиламіну застосовували еквіваленту кількість 4095 водного 22 розчину метиламіну.
Ге! Приклад 21
У способі, описаному у Прикладі 19, замість триетиламіну застосовували еквіваленту кількість 35 95 водного де розчину аміаку.

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Спосіб одержання аморфної форми гемікальцієвої солі (ЗК,5К) 7-ІЗ-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл|-3,5-дигідрогептанової кислоти формули б5
    ЩО) Е й он он о А -й Са 4 ни о ях 19 Щи 2 який відрізняється тим, що (ЗК,5К) трет-бутил (6-2-ІЗ-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл|-етил)-2,2-диметил-(1,3|діоксан-4-іл)-ац етату формули ЇЇ Е (1) ооо д з АЛ А М ї М о о су (Се) зо шт ни а сч с | с й: (се) спочатку перетворюють у процесі кислотного гідролізу із наступним лужним гідролізом у сіль (ЗК,5К) їх 7-ІЗ-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл|-3,5-дигідрогептанової кислоти з лужним металом, яку потім екстрагують в органічному розчиннику, вибраному з групи естерів, утворених С 4-Св5 кислотами зі С4--Св спиртами, та у якому кислоту, після очищення, перетворюють шляхом обробки кальцієвою « сіллю або гідроксидом кальцію, або алкоголятом С 4-Свь кальцію у гемікальцієву сіль, яку осаджують вуглеводнем С5-С.4» або діалкіловим етером формули К.ОК», де кожен з К. і К» є С4--Св алкільною групою. -
    с 2. Спосіб згідно з пунктом 1, який відрізняється тим, що розчин солі (ЗК,5К) "з 7-ІЗ-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл|-3,5-дигідрогептанової кислоти з катіоном " лужного металу, одержаний із сполуки формули ІІ, який містить надлишок хлориду і гідроксиду відповідного катіону, підкислюють і екстрагують з одержанням розчину (ЗК,5К) 7-ІЗ-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл|-3,5-дигідрогептанової кислоти, який потім -і перетворюють, шляхом реакції з гідроксидом кальцію або алкоголятом кальцію, у розчин гемікальцієвої солі.
    б З. Спосіб згідно з принаймні одним з пунктів 71 і 2, який відрізняється тим, що розчин (ЗК,5К) 7-ІЗ-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл|-3,5-дигідрогептанової кислоти у (ее) відповідному естері, утвореному С.4-С5 кислотою зі С4-С5 спиртом, перетворюють у сіль лужного металу. т 50 4. Спосіб згідно з принаймні одним з пунктів 1-3, який відрізняється тим, що гемікальцієву сіль осаджують з розчину етилацетату. 4) 5. Спосіб згідно з принаймні одним з пунктів 1-4, який відрізняється тим, що осадження проводять шляхом додавання неполярного розчинника із групи, яка складається з пентану, гексану, гептану або циклогексану, або діалкілового етеру формули К.ОК», де кожен з К. і Ко є С.-Св5 алкільною групою, до розчину гемікальцієвої солі (ЗК,5К) 7-ІЗ-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл)|-3,5-дигідроксигептанової о кислоти у відповідному розчиннику.
    6. Спосіб згідно з принаймні одним з пунктів 1-5, який відрізняється тим, що розчин гемікальцієвої солі іме) (ЗК,5К) /7-ІЗ-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл|-3,5-дигідрогептанової кислоти в естері, утвореному С.4-Св кислотою зі Сі--С5ь спиртом, додають до неполярного розчинника із групи, яка бо складається з пентану, гексану, гептану або циклогексану, або діалкілового етеру формули К.ОК», де кожен з К/ і Ко є С.--С5 алкільною групою.
    7. Спосіб згідно з принаймні одним із пунктів 1-6, який відрізняється тим, що розчин гемікальцієвої солі (ЗК,ЗК) /7-ІЗ-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл|-3,5-дигідрогептанової кислоти у відповідному естері розводять, до осадження, 5-9595, переважно 30-70905, придатним співрозчинником. 65 8. Спосіб згідно з пунктом 7, який відрізняється тим, що толуол, т-бутилметиловий етер або тетрагідрофуран використовують як співрозчинник.
UA20040907211A 2002-02-01 2003-01-30 Спосіб одержання аморфної форми гемікальцієвої солі (3r,5r) 7-[3-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл]-3,5-дигідрогептанової кислоти (аторвастатину) UA76826C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20020413A CZ296967B6 (cs) 2002-02-01 2002-02-01 Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
PCT/CZ2003/000007 WO2003068739A1 (en) 2002-02-01 2003-01-30 Method of manufacturing an amorphous form of the hemi-calcium salt of (3r, 5r) 7- 3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-pyrrol-1-yl!-3, 5-dihydroxyheptanoic acid (atorvastatin)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76826C2 true UA76826C2 (uk) 2006-09-15

Family

ID=27674298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040907211A UA76826C2 (uk) 2002-02-01 2003-01-30 Спосіб одержання аморфної форми гемікальцієвої солі (3r,5r) 7-[3-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл]-3,5-дигідрогептанової кислоти (аторвастатину)

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7208608B2 (uk)
EP (1) EP1470106B1 (uk)
JP (1) JP2005521685A (uk)
KR (1) KR20040081172A (uk)
AT (1) ATE480516T1 (uk)
AU (1) AU2003213986A1 (uk)
CZ (1) CZ296967B6 (uk)
DE (1) DE60334068D1 (uk)
EA (1) EA007432B1 (uk)
ES (1) ES2347324T3 (uk)
HU (1) HUP0402590A3 (uk)
PL (1) PL209756B1 (uk)
PT (1) PT1470106E (uk)
UA (1) UA76826C2 (uk)
WO (1) WO2003068739A1 (uk)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011088806A2 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Zentiva, K.S. A method of industrial production of an amorphous form of atorvastatin with a high specific surface area and its use in a dosage form

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8367848B2 (en) * 2003-04-11 2013-02-05 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of amorphous calcium salt of atorvastatin
AU2003247327A1 (en) * 2003-07-15 2005-01-28 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanyi Ve Ticaret A.S. Process for the preparation of amortphous atorvastatin calcium without interconversion of any crystalline form
PL1727795T3 (pl) 2004-03-17 2012-06-29 Ranbaxy Laboratories Ltd Sposób wytwarzania soli wapniowej atorwastatyny w formie bezpostaciowej
CA2833770A1 (en) * 2004-07-16 2006-01-26 Lek Pharmaceuticals D.D Oxidative degradation products of atorvastatin calcium
WO2006011155A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-02 Apollo International Limited One pot process for amorphous atorvastain calcium
CA2578722C (en) 2004-08-27 2010-02-02 Biocon Limited Process for atorvastatin calcium amorphous
US20060106230A1 (en) * 2004-10-18 2006-05-18 Michael Pinchasov Processes for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium
WO2006048893A2 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Morepen Laboratories Limited A process for synthesis of large particle size statin compounds
CA2499047A1 (en) 2005-03-01 2006-09-01 Apotex Pharmachem Inc. Process for producing atorvastatin hemicalcium
GB2424880A (en) * 2005-04-06 2006-10-11 Generics Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase
BRPI0614280A2 (pt) 2005-08-15 2009-08-04 Arrow Int Ltd atorvastatina sódica cristalina e amorfa
AU2006281229A1 (en) 2005-08-15 2007-02-22 Arrow International Limited Crystalline and amorphous sodium atorvastatin
ES2270722B1 (es) * 2005-09-15 2008-03-01 Ercros Industrial, S.A. Procedimiento para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa.
HU227696B1 (en) * 2006-04-13 2011-12-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Zinc salt of rosuvastatin, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
WO2008053312A2 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its intermediate
KR100833439B1 (ko) * 2007-01-02 2008-05-29 씨제이제일제당 (주) 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 개선된 제조방법
EP2075246A1 (en) 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
WO2009139730A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Ulkar Kimya San. Ve Tic. A.S. Preparation of novel non-crystalline forms of atorvastatin calcium
KR101050722B1 (ko) * 2008-12-02 2011-07-21 대웅바이오 주식회사 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법
WO2010069593A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Krka, D. D., Novo Mesto Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
EP2327682A1 (en) * 2009-10-29 2011-06-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
SI2560951T1 (sl) * 2010-04-19 2016-10-28 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Proizvodnja atorvastanina z nizko vsebnostjo etrskih nečistoč
CN108774164A (zh) * 2018-05-29 2018-11-09 宣城美诺华药业有限公司 一种阿托伐他汀钙合成方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5103024A (en) 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5248793A (en) 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
PL193479B1 (pl) 1995-07-17 2007-02-28 Warner Lambert Co Formy krystaliczne hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca formę krystaliczną I hydratu atorwastatyny oraz jej zastosowanie
HRP960313B1 (en) 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
EP0848704B2 (en) * 1995-07-17 2009-12-16 Warner-Lambert Company LLC Form iii crystalline ¬r-(r*,r*) -2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-¬(phenylamino)carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
IN191236B (uk) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
SI20425A (sl) * 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
WO2002057228A1 (en) * 2001-01-17 2002-07-25 Biocon India Limited Atorvastatin calcium
IN190564B (uk) * 2001-04-11 2003-08-09 Cadila Heathcare Ltd
CA2456095C (en) * 2001-08-31 2010-05-11 Morepen Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011088806A2 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Zentiva, K.S. A method of industrial production of an amorphous form of atorvastatin with a high specific surface area and its use in a dosage form

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003213986A1 (en) 2003-09-04
ATE480516T1 (de) 2010-09-15
ES2347324T3 (es) 2010-10-28
US7208608B2 (en) 2007-04-24
CZ296967B6 (cs) 2006-08-16
HUP0402590A2 (hu) 2005-03-29
PT1470106E (pt) 2010-09-23
EP1470106B1 (en) 2010-09-08
HUP0402590A3 (en) 2010-06-28
US20050131055A1 (en) 2005-06-16
WO2003068739A1 (en) 2003-08-21
PL370495A1 (en) 2005-05-30
DE60334068D1 (de) 2010-10-21
EP1470106A1 (en) 2004-10-27
EA007432B1 (ru) 2006-10-27
CZ2002413A3 (cs) 2003-10-15
JP2005521685A (ja) 2005-07-21
EA200400977A1 (ru) 2004-12-30
PL209756B1 (pl) 2011-10-31
KR20040081172A (ko) 2004-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA76826C2 (uk) Спосіб одержання аморфної форми гемікальцієвої солі (3r,5r) 7-[3-феніл-4-фенілкарбамоїл-2-(4-фторфеніл)-5-ізопропілпірол-1-іл]-3,5-дигідрогептанової кислоти (аторвастатину)
FI88719B (fi) Foerfarande foer -c-alkylering av 8-acylgruppen i mevinolin och dess analoger
JP5416403B2 (ja) 純粋な非結晶ロスバスタチンカルシウムの調製方法
CZ299215B6 (cs) Zpusob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny
CZ350596A3 (en) PROCESS FOR PREPARING N-£3-(CYANOPYRAZOLO£1,5-a|PYRIMIDIN-7-YL)PHENYL|-N-ETHYLACETAMIDE
KR100905139B1 (ko) 4-페닐부티르산의 합성
EP1704144B1 (en) A method of preparation of the hemi-calcium salt of (e)-7- [4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2- [me thyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid
JP2004524260A (ja) シンバスタチンの改善された製造方法
AU2006220258A1 (en) Process for producing atorvastatin hemicalcium
EA023769B1 (ru) Способ получения солей розувастатина
JP2004511475A (ja) ラセミ体チオクト酸の製造方法
US8779167B2 (en) Method for preparing a statin compound by lactonization
SU797579A3 (ru) Способ получени амидов кислот или ихСОлЕй C щЕлОчНыМи МЕТАллАМи или ТРиАл-КилАМиНАМи
RU2667903C1 (ru) Способ получения гидроксамида олеиновой кислоты
JPS6348870B2 (uk)
RU2035459C1 (ru) Способ получения 5-оксипроизводных 2,3-дигидро-4,6,7-триметил-2-(rs)-бензофурануксусной кислоты
WO2011127599A1 (en) Preparation of clevidipine butyrate
DE60030483T2 (de) Ein verfahren zur herstellung von simvastatin
EA016876B1 (ru) Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата
CA1047484A (en) Penicillins
SU1684274A1 (ru) Способ получени пиретроидных эфиров (IR)-цис-2,2-диметил-3-(2 @ -хлорпропен-1 @ -ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты
JPS58103379A (ja) α−アセチルラクトン類の製造方法
KR100424393B1 (ko) 옥시라세탐의 제조방법
SU883003A1 (ru) Способ получени @ -оксикарбоновых кислот с @ или с @
RU2135502C1 (ru) Диаминовые соли клавулановой кислоты, способ их получения (варианты), способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, способ очистки клавулановой кислоты или ее соли