[go: up one dir, main page]

PL193479B1 - Formy krystaliczne hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca formę krystaliczną I hydratu atorwastatyny oraz jej zastosowanie - Google Patents

Formy krystaliczne hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca formę krystaliczną I hydratu atorwastatyny oraz jej zastosowanie

Info

Publication number
PL193479B1
PL193479B1 PL324496A PL32449696A PL193479B1 PL 193479 B1 PL193479 B1 PL 193479B1 PL 324496 A PL324496 A PL 324496A PL 32449696 A PL32449696 A PL 32449696A PL 193479 B1 PL193479 B1 PL 193479B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
atorvastatin
crystalline form
atorvastatin hydrate
crystalline
hydrate
Prior art date
Application number
PL324496A
Other languages
English (en)
Other versions
PL324496A1 (en
Inventor
Christopher A. Briggs
Rex Allen Jennings
Robert A. Wade
Kikuko Harasawa
Shigeru Ichikawa
Kazuo Minohara
Shinsuke Nakagawa
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21696090&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL193479(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of PL324496A1 publication Critical patent/PL324496A1/xx
Publication of PL193479B1 publication Critical patent/PL193479B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Forma krystaliczna I hydratu atorwastatyny o rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym zawieraj acym nast epuj ace warto sci 2 T zmierzone stosuj ac promieniowanie CuK a : 9,150, 9,470, 10,266, 10,560, 11,853, 12,195, 17,075, 19,485, 21,626, 21,960, 22,748, 23,335, 23,734, 24,438, 28,915 i 29,234. 2. Forma krystaliczna I hydratu atorwastatyny znamienna tym, ze posiada j adrowy rezonans magnetyczny 13 C dla postaci cia la sta lego o nast epuj acych przesuni eciach chemicznych wyra zo- nych w cz esciach na milion: 21,3, 25,2, 26,4, 40,2, 41,9, 47,4, 64,9, 68,1, 70,5, 73,1, 113,8, 118,2, 120,9, 123,5, 127,6, 129,5, 131,1, 134,9, 137,0, 159.3, 166,7 (szer.), 178,4 i 182,8. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek niniejszy dotyczy form krystalicznych hydratu atorwastatyny kompozycji farmaceutycznej zawierającej Formę krystaliczną I hydratu atorwastatyny oraz jej zastosowania.
Atorwastatyna jest znana chemicznie jako półwapniowa sól kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-e,i>-dihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karbonylo]-1H-pirolo-1-enantowego.
Nowe krystaliczne związki według niniejszego wynalazku są przydatne jako inhibitory enzymu
3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A reduktazy (HMG-CoA reduktazy) i stąd są przydatnymi środkami hipolipidemicznymi i hipocholesterolemicznymi.
W opisie patentowym USA nr 4 681 893, który jest dołączony jako referencja, przedstawiono niektóre trans-6-[2-(3- lub 4-karboksamido-podstawione-pirolo-1-ylo)alkilo]-4-hydroksy-pirano-2-ony, w tym trans(±)-5-(4-fluorofenylo)-2-(1-metyloetylo)-N,4-difenylo-1-[(2-tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pirano-2-ylo)etylo]-1H-pirolo-3-karboksamid.
W opisie patentowym USA nr 5 273 995, który jest dołączony jako referencja, przedstawiono enancjomer mający formę R kwasu z otwartym pierścieniem, trans-5-(4-fluorofenylo)-2-(1-metyloetylo)-N,4-difenylo-1-[(2-tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pirano-2-ylo)etylo]-1H-pirolo-3-karboksamid, tzn. kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-jh>-dihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karbonylo]-1H-pirolo-1-enantowego.
W opisach patentowych USA nr 5 003 080; 5 097 045; 5 103 024; 5 124 482; 5 149 837; 5 155 251; 5 216 174; 5 245 047; 5 248 793; 5 280 126; 5 397 792 oraz 5 342 952, które są również dołączone jako referencje, przedstawiono różne sposoby i związki pośrednie wytwarzania atorwastatyny.
Atorwastatynę wytwarza się w postaci jej soli wapniowej, tzn. soli wapniowej kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-jh>-dihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karbonylo]-1H-pirolo-1-enatowego (1:2). Sól wapniowa jest pożądana, ponieważ umożliwia ona łatwe wytwarzanie atorwastatyny w postaci, na przykład, tabletek, kapsułek, pastylek do ssania, proszków i im podobnych, do podawania doustnego. Ponadto, istnieje zapotrzebowanie na atorwastatynę w postaci czystej i krystalicznej, umożliwiającej wytwarzanie preparatów spełniających surowe wymagania i specyfikacje farmaceutyczne.
Poza tym, sposób wytwarzania atorwastatyny musi być sposobem nadającym się do produkcji na dużą skalę. Oprócz tego, wskazane jest, aby produkt występował w postaci łatwej do filtrowania i suszenia. I w końcu, ze względów ekonomicznych pożądane jest, aby produkt był stabilny w dłuższym okresie czasu, bez konieczności stosowania specjalnych warunków przechowywania.
W wymienionych wyżej opisach patentowych USA przedstawiono amorficzną atorwastatynę, która ma nieodpowiednie, na dużą skalę produkcji, charakterystyki filtrowania oraz suszenia i musi być chroniona przed wpływami termicznymi, światłem, tlenem i wilgocią.
Obecnie, w sposób nieoczekiwany i zaskakujący, stwierdzono, że atorwastatyna może być wytwarzana w formie krystalicznej. A zatem, niniejszy wynalazek zapewnia hydrat atorwastatyny w nowych, krystalicznych formach, oznaczonych jako Forma I, Forma II i Forma IV. Forma I krystaliczna hydratu atorwastatyny składa się z mniejszych cząstek, o bardziej jednorodnym rozkładzie niż poprzedni, amorficzny produkt i wykazuje korzystniejsze charakterystyki. filtracji i suszenia. Ponadto, Forma krystaliczna I hydratu atorwastatyny jest bardziej czysta i stabilniejsza, niż produkt amorficzny.
Wynalazek dotyczy formy krystalicznej I hydratu atorwastatyny o rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym zawierającym następujące wartości 2Θ zmierzone stosując promieniowanie CuKa: 9,150, 9,470, 10,266, 10,560, 11,853, 12,195, 17,075, 19,485. 21,626, 21,960, 22,748, 23,335, 23,734, 24,438, 28,915 i 29,234.
Wynalazek dodatkowo dotyczy Formy krystalicznej I hydratu atorwastatyny, która posiada jądrowy rezonans magnetyczny 13C dla postaci ciała stałego o następujących przesunięciach chemicznych wyrażonych w częściach na milion: 21,3, 25,2, 26,4, 40,2, 41,9, 47,4, 64,9, 68,1, 70,5, 73,1, 113,8, 118,2, 120,9, 123,5, 127,6, 129,5, 131,1, 134,9, 137,0, 159,3, 166,7 (szer.), 178,4 i 182,8.
Forma krystaliczna I hydratu atorwastatyny według wynalazku jak zdefiniowano wyżej korzystnie zawiera 3 mole wody.
W drugim aspekcie niniejszy wynalazek dotyczy Formy krystalicznej II hydratu atorwastatyny o rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym zawierającym następujące wartości 2Θ zmierzone stosując promieniowanie CuKa 5,582, 7,384, 8,533, 9,040, 12,440 (szer.), 15,771 (szer.), 17,120-17,360 (szer.), 19,490, 20,502, 22,706-23,159 (szer.), 25,697 (szer.) i 29,504.
PL 193 479 B1
Dodatkowo w drugim aspekcie wynalazek dotyczy Formy krystalicznej II hydratu atorwastatyny, która posiada jądrowy rezonans magnetyczny 13C dla postaci ciała stałego o następujących przesunięciach chemicznych wyrażonych w częściach na milion: 22,8 (szer.), 27,5, 40,2, 41,7, 42,3, 43,4, 67,3, 68,0, 69,0, 70,6, 114,7, 115,7, 117,1, 119,0, 120,3, 121,4, 122,9, 129,0, 133,3, 134,8, 140,5, 161 (szer.), 163 (szer.) i 181 (szer.).
W trzecim aspekcie wynalazek dotyczy Formy krystalicznej IV hydratu atorwastatyny o rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym zawierającym następujące wartości 2Θ zmierzone stosując promieniowanie CuKa: 4,889, 5,424, 5,940, 7,997, 9,680, 10,416, 12,355, 17,662, 18,367, 19,200, 19,569, 21,723, 23,021, 23,651 i 24,143.
Dodatkowo w trzecim aspekcie Forma krystaliczna IV hydratu atorwastatyny posiada jądrowy rezonans magnetyczny 13C dla postaci ciała stałego o następujących przesunięciach chemicznych wyrażonych w częściach na milion: 17,9, 19,4, 20,3, 25,9, 40,0, 42,1, 43,4, 46,1, 63,5, 66,3, 67,9, 71,5, 115,7, 119,8, 122,7, 127,1, 129,2, 134,7, 138,1 (szer.), 159,0 (szer.), 166,1 (szer.), 179,3, 181,4, 184,9 i 186,4.
Zgodnie z wynalazkiem kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik występująca w postaci tabletek, kapsułek, proszku, tabletek do ssania, czopków lub zatrzymujących wlewów, charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera Formę krystaliczną I hydratu atorwastatyny opisaną wyżej.
Wynalazek, obejmuje także zastosowanie krystalicznej Formy krystalicznej I hydratu atorwastatyny opisanej wyżej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia hiperlipidemii i hipercholesterolemii, którą podaje się osobie cierpiącej na te schorzenia w terapeutycznie skutecznej ilości Formy krystalicznej I hydratu atorwastatyny w postaci do dawkowania zespolonego.
Zgodnie z tym co zostało powiedziane, niniejszy wynalazek dotyczy krystalicznej Formy krystalicznej I hydratu atorwastatyny, scharakteryzowanej w oparciu o niżej przedstawiony, rentgenowski dyfraktogram proszkowy, wyrażony jako 2Θ d-odległości węzłów sieci oraz względne intensywności o względnej intensywności >20%, przy czym pomiary zostały wykonane po 2 minutowym mieleniu, na dyfraktometrze Siemens D-500 z promieniowaniem CuKa:
2Θ d Intensywność względna (>20%), 2-minutowe mielenie
9,150 9,6565 42,60
9,470 9,3311 41,94
10,266 8,6098 55,67
10,560 8,3705 29,33
11,853 7,4601 41,74
12,195 7,2518 24,62
17,075 5,1887 60,12
19,485 4,5520 73,59
21,626 4,1059 100,00
21,960 4,0442 49,44
22,748 3,9059 45,85
23,335 3,8088 44,72
23,734 3,7457 63,04
24,438 3,6394 21,10
28,915 3,0853 23,42
29,234 3,0524 23,56
Dodatkowo, niniejszy wynalazek dotyczy Formy krystalicznej I hydratu atorwastatyny, scharakteryzowanej na podstawie, niżej przedstawionego widma magnetycznego rezonansu jądrowego, 13C,
PL 193 479 B1 w postaci ciała stał ego, przy czym chemiczne przesuni ę cie w widmie jest wyraż one w częściach na milion, a pomiarów dokonano z zastosowanie spektrometru Bruker'a AX-250:
Przypisanie (7kHz) Przesunięcie chemiczne
C12 lub C25 182,8
C12 lub C25 178,4
C16 166,7 (szerokie) i 159,3
Węgle aromatyczne
C-2-C5, C-13-C18, C-19-C-24, C-27-C32 137,0 134,9 131,1 129,5 127,6 123,5 120,9 118,2 113,8
C8, C10 73,1 70,5 68,1 64,9
Węgle metylenowe
C6, C7, C9, C11 47,4 41,9 40,2
C33 26,4 25,2
C34 21,3
W korzystnym wykonaniu pierwszego aspektu wynalazku, Formą krystaliczną I hydratu atorwastatyny jest trihydrat.
W drugim aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy Formy krystalicznej II hydratu atorwastatyny scharakteryzowanej w oparciu o niżej przedstawiony, rentgenowski dyfraktogram proszkowy, wyrażony jako 2Θ, d-odległości węzłów sieci oraz intensywności względne, o intensywności względnej >20%, przy czym pomiary zostały wykonane po 2 minutowym mieleniu, na dyfraktometrze Siemens D-500 z promieniowaniem CuKa:
2Θ D Intensywność względna (>20%), 2-minutowe mielenie
5,582 15,8180 42,00
7,384 11,9620 38,63
8,533 10,3534 100,00
9,040 9,7741 92,06
PL 193 479 B1
12,440 (szerokie) 7,1094 30,69
15,771 (szerokie) 5,6146 38,78
17,120-17,360 (szerokie) 5,1750-5,1040 63,66-55,11
19,490 4,5507 56,64
20,502 4,3283 67,20
22,706-23,159 (szerokie) 3,9129-3,8375 49,20-48,00
25,697 (szerokie) 3,4639 38,93
29,504 3,0250 37,86
Dodatkowo, w drugim aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy Formy krystalicznej II hydratu atorwastatyny, scharakteryzowanej na podstawie, niżej przedstawionego widma magnetycznego rezonansu jądrowego 13C, w postaci ciała stałego, przy czym chemiczne przesunięcie w tym widmie jest wyrażone w częściach na milion, a pomiarów dokonano na spektometrze Bruker'a AX-250:
Przypisanie Przesunięcie chemiczne
Rotacyjne linie satelitarne 209,1
Rotacyjne linie satelitarne 206,8
C12 lub C25 181 (szerokie)
C12 lub C25 163 (szerokie)
C16 161 (szerokie)
Węgle aromatyczne
C2-C5, C-13-C18, C19-C24, C27-C32 140,5
134,8
133,3
129,0
122,9
121,4
120,3
119,0
117,1
115,7
114,7
C8, C10 70,6
69,0 68,0
67,3
Rotacyjne linie satelitarne 49,4
Rotacyjne linie satelitarne 48,9
Węgle metylenowe
C6, C7, C9, C11
43,4
42,3
41,7
PL 193 479 B1
40,2
C33 27,5
C34 22,8 (szerokie)
W trzecim aspekcie niniejszy wynalazek dotyczy Formy krystalicznej IV hydratu atorwastatyny, scharakteryzowanej w oparciu o niżej przedstawiony, rentgenowski dyfraktogram proszkowy, wyrażony jako 2Θ, d-odległości węzłów sieci oraz intensywności względne, o intensywności względnej >15%, co zostało zmierzone na dyfraktometrze Siemens D-500 z promieniowaniem CuKa:
2Θ d Intensywność względna (>15%)
4,889 18,605 38,45
5,424 16,2804 20,12
5,940 14,8660 17,29
7,997 11,0465 100,00
9,680 9,1295 67,31
10,416 8,4859 20,00
12,355 7,1584 19,15
17,662 5,0175 18,57
18,367 4,8265 23,50
19,200 4,6189 18,14
19,569 4,5327 54,79
21,723 4,0879 17,99
23,021 3,8602 28,89
23,651 3,7587 33,39
24,143 3,6832 17,23
Dodatkowo, w czwartym aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy Formy krystalicznej IV hydratu atorwastatyny, scharakteryzowanej na podstawie, niżej przedstawionego, widma magnetycznego rezonansu jądrowego 13C w postaci ciała stałego, przy czym w widmie tym chemiczne przesunięcie jest wyrażone w częściach na milion, a pomiarów dokonano na spektometrze Bruker'a AX-250:
Przypisanie Przesunięcie chemiczne
C12 lub C25 186,4
184,9
C12 lub C25 181,4
179,3
C16 161,1 (szerokie) i
159,0 (szerokie)
Węgle aromatyczne
C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 138,1 (szerokie)
134,7
129,2
127,1
PL 193 479 B1
122.7
119.8
115,7
C8, C10 71,5
67,9 66,3 63,5
Węgle metylenowe
C6, C7, C9, C11 46,1
43,4
42,1
40,0
C33 25,9
C34 20,3
19,4
17,9
Jako inhibitory HMG-CoA, nowe, krystaliczne formy hydratu atorwastatyny są przydatnymi środkami hipolipidemicznymi i hipocholesterolemicznymi.
W dalszej części wynalazek jest opisany nastę pują cymi, nieograniczającymi przykł adami, które odnoszą się do towarzyszących Fig. 1-6, których krótkie opisy są przedstawione poniżej.
Na fig. 1 przedstawiono dyfraktogram Formy I atorwastatyny po 2-minutowym mieleniu (oś Y=O do maksymalnej intensywności 3767,50 impulsów na sekundę (cps)).
Na fig. 2 przedstawiono dyfraktogram Formy II atorwastatyny po 2-minutowym mieleniu (oś Y=O do maksymalnej intensywności 1500 cps).
Na fig. 3 przedstawiono dyfraktogram Formy IV atorwastatyny (oś Y=O do maksymalnej intensywności 8212,5 cps).
Na fig. 4 przedstawiono widmo ciała stałego 13C magnetycznego rezonansu jądrowego z rotacyjnymi liniami satelitarnymi, oznaczonymi gwiazdką, Formy I atorwastatyny.
Na fig. 5 przedstawiono widmo ciała stałego 13C magnetycznego rezonansu jądrowego z rotacyjnymi liniami satelitarnymi, oznaczonymi gwiazdką, Formy II atorwastatyny.
Na fig. 6 przedstawiono widmo ciała stałego 13C magnetycznego rezonansu jądrowego z rotacyjnymi liniami satelitarnymi, oznaczonymi gwiazdką, Formy IV atorwastatyny.
Dyfraktometr-Kristalloflex Siemens D-500 z IBM-kompatybilnym interfejsem, oprogramowanie DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992).
Promieniowanie CuKa (20 mA, 40 kV, λ, = 1,5406 A, szczeliny I i II przy 1°) elektronicznie filtrowane przez Kevex Psi Peltier Cooled Silicon [Si(Li)] detektor (szczeliny: III przy 1° i IV przy 0,15°).
Każdego dnia za pomocą standardu silikonowego 30 sprawdzano ustawienie lampy rentgennowskiej.
Ciągłe Θ/2Θ sprzęż. skan: 4,00°-40,00o w 2Θ, szybkość skan. 6°/min: 0,4 sek/0,04° krok.
Próbkę pobierano z fiolki i formowano na zerowym kwarcowym tle w uchwycie aluminiowym. Szerokość próbki 13-15 mm.
Próbki przechowywano i badano w temperaturze pokojowej.
Milenie stosuje się w celu zminimalizowania intensywności zmian przedstawionego tutaj dyfraktogramu. Jednakże, jeśli mielenie w znacznym stopniu zmieniało dyfraktogram lub zwiększało amorficzną zawartość próbki, to stosowane niezmielone próbki. Mielenie wykonywano w małym, agatowym moździerzu za pomocą tłuczka. Moździerz przytrzymywano podczas mielenia, a na tłuczek wywierano niewielkie ciśnienie.
Przed analizą dyfrakcyjną, promieniowania rentgenowskiego, zmieloną Formę krystaliczną II hydratu atorwastatyny przesiewano przez sito 230 mesh.
PL 193 479 B1
W tabeli 1 zestawiono wartości 2Θ, d-odległości węzłów siatki i intensywności względnej wszystkich linii niezmielonej próbki o względnej intensywności >20%, dla Formy krystalicznej I hydratu atorwastatyny. W tabeli 1 zestawiono także intensywności względne tych samych linii dyfraktogramu, zmierzone po 2 minutach mielenia. Intensywności próbki mielonej przez 2 minuty są bardziej reprezentatywnym dyfraktogramem bez uprzywilejowanej orientacji. Należy również zauważyć, że w tej tabeli są zestawione niezaokrąglone liczby, stanowiące wydruk komputerowy.
T a b e l a 1
Intensywności i położenia pików wszystkich linii dyfrakcyjnych o intensywności względnej większej niż 20%, dla Formy krystalicznej I hydratu atorwastatyny.
2Θ d Intensywność względna (>20%) Bez mielenia Intensywność względna (>20%)* 2-minutowe mielenie
9,150 9,6565 37,42 42,60
9,470 9,3311 46,81 41,94
10,266 8,6098 75,61 55,67
10,560 8,3705 24,03 29,33
11,853 7,4601 55,16 41,74
12,195 7,2518 20,03 24,62
17,075 5,1887 25,95 60,12
19,485 4,5520 89,93 73,59
21,626 4,1059 100,00 100,00
21,960 4,0442 58,64 49,44
22,748 3,9059 36,95 45,85
23,335 3,8088 31,76 44,72
23,734 3,7457 87,55 63,04
24,438 3,6394 23,14 21,10
28,915 3,0853 21,59 23,42
29,234 3,0524 20,45 23,36
* Druga kolumna intensywności względnej przedstawia intensywności wzglę dne linii dyfrakcyjnych na oryginalnym dyfraktogramie po 2-minutowym mieleniu.
W tabeli 2 zestawiono wartości 2Θ, d-odległości węzłów siatki i intensywności względnej wszystkich linii zmielonej/przesianej próbki o intensywności względnej >20%, dla Formy krystalicznej II hydratu atorwastatyny. Należy również zauważyć, że w tej tabeli są zestawione niezaokrąglone liczby, stanowiące wydruk komputerowy.
T a b e l a 2
Intensywności i położenia pików wszystkich linii dyfrakcyjnych o intensywności względnej większej niż 20% dla Formy krystalicznej II hydratu atorwastatyny.
2Θ d Intensywność względna (>20%)
1 2 3
5,582 15,8180 42,00
7,384 11,9620 38,63
8,533 10,3534 100,00
9,040 9,7741 92,06
12,440 (szerokie) 7,1094 30,69
PL 193 479 B1
1 2 cd. tabeli 2 3
15,771 (szerokie) 5,6146 38,78
17,120-17,360 (szerokie) 5,1750-5,1040 63,66-55,11
19,490 4,5507 56,64
20,502 4,3283 67,20
22,706-23-159 (szerokie) 3,9129-3,8375 49,20-48,00
25,697 (szerokie) 3,4639 38,93
29,504 3,0250 37,86
W tabeli 3 zestawiono wartości 2Θ, d-odległości węzłów siatki i intensywności względnej wszystkich linii niezmielonej próbki o intensywności względnej >15%, dla Formy krystalicznej IV hydratu atorwastatyny. Należy również zauważyć, że w tej tabeli są zestawione niezaokrąglone liczby, sta-
nowiące wydruk komputerowy.
T a b e l a 3 Intensywności i położenia pików wszystkich linii dyfrakcyjnych intensywności Formy krystalicznej IV hydratu atorwastatyny. względnej większej niż 15% dla
2Θ d Intensywność względna (>50%)
4,889 18,605 38,45
5,424 16,2804 20,12
5,940 14,8660 17,29
7,997 11,0465 100,00
9,680 9,1295 67,31
10,416 8,4859 20,00
12,355 7,1584 19,15
17,662 5,0175 18,57
18,367 4,8265 23,50
19,200 4,6189 18,14
19,569 4,5327 54,79
21,723 4,0879 17,99
23,021 3,8602 28,89
23,651 3,7587 33,39
24,143 3,6832 17,23
Jądrowy rezonans magnetyczny ciała stałego (NMR)
Wszystkie pomiary 13C NMR ciała stałego zostały wykonane na spektrofotometrze NMR Bruker AK-250, 250 MHz. Widmo o wysokiej rozdzielczości zostało otrzymane za pomocą rozprzężenia wysokoenergetycznego protonu i polaryzacji krzyżowej (CP) z magicznym kątem wirowym (MAS) przy około 5 kHz. Magiczny kąt był ustawiany z zastosowaniem Br sygnału z KBr przez detekcję linii satelitarnych, jak zostało to opisane przez Frye i Maciel'a (Frye J.S. i Maciel G.E., J.Mag.Res., 1982;48:125). W każdym z doświadczeń stosowano próbkę w przybliżeniu 300-450 mg. Przesunięcia chemiczne były odnoszone do zewnętrznego tetrakis(trimetylosililo)silanu (sygnał metylowy przy 3,50 ppm) (Muntean J.V. i Stock L.M., J. Mag. Res., 1988;76:54).
W tabeli 4 przedstawiono dane, dotyczące widma NMR Formy krystalicznej I hydratu atorwastatyny w postaci ciała stałego.
PL 193 479 B1
Przypisanie atomów węgla i chemicznych przesunięć Formy krystalicznej I hydratu atorwastatyny
Przypisanie (7kHz) Przesunięcie chemiczne
C12 lub C25 182,8
C12 lub C25 178,4
C16 166,7 (szerokie) i 159,3
Węgle aromatyczne
C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 137,0 134,9 131,1 129,5 127,6 123,5 120,9 118,2 113,8
C8, C10 73,1 70,5 68,1 64,9
Węgle metylenowe
C6, C7, C9, C11 47,4 41,9 40,2
C33 26,4 25,2
C34 21,3
PL 193 479 B1
W tabeli 5 przedstawiono dane, dotyczące widma NMR Formy krystalicznej II hydratu atorwastatyny w postaci ciała stałego.
T a b e l a 5
Przypisanie atomów węgla i przesunięć chemicznych Formy krystalicznej II hydratu atorwastatyny
Przypisanie Przesunięcie chemiczne
Rotacyjne linie satelitarne 209,1
Rotacyjne linie satelitarne 206,8
C12 lub C25 181 (szerokie)
C12 lub C25 163 (szerokie)
C16 161 (szerokie)
Węgle aromatyczne
C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 140,5 134,8 133,3 129,0 122,9 121,4 120,3 119,0 117,1 115.7 114.7 70,6 69,0
C8, C10 68,0 67,3
Rotacyjne linie satelitarne 49,4
Rotacyjne linie satelitarne 48,9
Węgle metylenowe
C6, C7, C9, C11 43,4 42,3 41,7 40,2
C33 27,5
C34 22,8 (szerokie)
W tabeli 6 przedstawiono dane, dotyczące widma NMR Formy krystalicznej IV hydratu atorwastatyny w postaci ciała stałego.
PL 193 479 B1
T a b e l a 6
Przypisanie atomów węgla i przesunięć chemicznych Formy krystalicznej IV hydratu atorwastatyny
Przypisanie Przesunięcie chemiczne
C12 lub C25 186,4 184,9
C12 lub C25 181,4 179,3
C16 166,1 (szerokie) i
159,0 (szerokie)
Węgle aromatyczne
C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 138,1 (szerokie)
134,7
129,2
127,1
122,7
119,8
115,7
C8, C10 71,5
67,9
66,3
63,5
Węgle metylenowe
C6, C7, C9, C11 46,1
43,4
42,1
40,0
C33 25,9
C34 20.3 19.4 17,9
Krystaliczne formy: Forma I, Forma II i Forma IV atorwastatyny, mogą występować zarówno w postaci bezwodnej jak i w postaci hydratów. Na ogół, formy uwodnione są równoważne z formami nieuwodnionymi. Krystaliczna Forma I hydratu atorwastatyny zawiera około 1-8 moli wody. Korzystnie, Forma krystaliczna I atorwastatyny zawiera 3 mole wody.
Sposób wytwarzania Formy krystalicznej I atorwastatyny polega na krystalizacji atorwastatyny z roztworu rozpuszczalników w takich warunkach, które prowadzą do Formy krystalicznej I atorwastatyny.
Dokładne warunki, w których otrzymuje się Formę krystaliczną I atorwastatyny, mogą być określone doświadczalnie i możliwe jest tylko podanie pewnej ilości sposobów, które zostały stwierdzone, jako odpowiednie w praktyce.
I tak, na przykład Formy krystaliczna I atorwastatyny może być wytworzona poprzez krystalizację w kontrolowanych warunkach. W szczególności, może ona być otrzymana, bądź z wodnego roztworu odpowiedniej soli zasadowej, takiej jak sól metalu alkalicznego, na przykład, litu, potasu, sodu i im podobnych; soli amonowej oraz aminowej; korzystnie, soli sodowej, poprzez dodanie soli wapnioPL 193 479 B1 wej, takiej jak, na przykład, octan wapnia i jej podobnej, bądź poprzez wytworzenie zawiesiny amorficznej atorwastatyny w wodzie.
Na ogół, korzystne jest stosowanie hydroksylowego korozpuszczalnia, takiego jak na przykład, niższy alkanol, przykładowo metanol lub jemu podobny.
Jeśli materiałem wyjściowym do otrzymywania pożądanej, Formy krystalicznej I atorwastatyny jest roztwór odpowiedniej soli sodowej, to jeden z korzystnych sposobów obejmuje działanie na roztwór soli sodowej w wodzie, zawierający nie mniej niż około 5% obj. metanolu, korzystnie, około 5-33% obj. metanolu, a zwłaszcza 10-15% obj. metanolu, wodnym roztworem octanu wapnia, korzystnie w temperaturze podwyższonej do 70°C, na przykład, w temperaturze około 45-60°C, a zwłaszcza w temperaturze około 47-52°C. Korzystne jest stosowanie octanu wapnia, na ogół w ilości 1 mola octanu wapnia na 2 mole soli sodowej atorwastatyny. W tych warunkach, zarówno tworzenie soli wapniowej, jak i krystalizacja, korzystnie, powinny przebiegać w podwyższonej temperaturze, na przykład w wyżej wymienionym zakresie temperatur. Stwierdzono, że korzystne może być wprowadzenie do roztworu wyjściowego eteru metylowo-t-butylowego (MTBE) w niewielkiej ilości, takiej jak na przykład, około 7% wag. Niejednokrotnie stwierdzono, że wskazane jest wprowadzanie zarodków Formy krystalicznej I atorwastatyny do roztworu w którym zachodzi krystalizacja, aby w konsekwencji wytworzyć Formę krystaliczną I atorwastatyny.
W przypadku, kiedy materiałem wyjściowym jest amorficzna atorwastatyna lub kombinacja amorficznej i Formy krystalicznej I atorwastatyny, pożądana Forma krystaliczna I atorwastatyny może być otrzymana poprzez tworzenie zawiesiny ciała stałego w wodzie, zawierającej do około 40% obj. korozpuszczalnika, na przykład około 0-20% obj., a zwłaszcza 5-15% obj., korozpuszczalnika, takiego jak metanol, etanol, 2-propanol, aceton i im podobne, do czasu całkowitej konwersji do wymaganej formy, a następnie filtrację. Niejednokrotnie stwierdzono, że wskazane jest wprowadzanie zarodków Formy krystalicznej I atorwastatyny do zawiesiny, w celu zapewnienia całkowitej konwersji do Formy krystalicznej I atorwastatyny. Alternatywnie, mokry placek filtracyjny, składający się zasadniczo z amorficznej atorwastatyny, może być ogrzewany w podwyższonej temperaturze, na przykład do temperatury 75°C, szczególnie korzystnie, do temperatury około 65-70oC, do czasu pojawienia się znacznych ilości Formy krystalicznej l atorwastatyny, po czym mieszanina amorficznej/krystalicznej Formy I, może być ponownie roztwarzana, jak to zostało opisane powyżej.
Forma krystaliczna I atorwastatyny jest znacznie łatwiejsza do wyodrębnienia, niż amorficzna atorwastatyna i może być odfiltrowana ze środowiska krystalizacji po schłodzeniu, przemyta i wysuszona. Przykładowo, filtracja 50 ml zawiesiny Formy krystalicznej I atorwastatyny była zakończona w ciągu 10 sekund. Filtracja, podobnej wielkości próbki amorficznej atorwastatyny, zabiera ponad godzinę.
Sposób wytwarzania Formy krystalicznej II atorwastatyny polega na roztwarzaniu atorwastatyny w rozpuszczalnikach, w warunkach, które prowadzą do Formy krystalicznej II atorwastatyny.
Dokładne warunki, w których tworzy się Forma krystaliczna II atorwastatyny, mogą być określone doświadczalnie i możliwe jest tylko podanie sposobu, który został stwierdzony jako odpowiedni w praktyce.
I tak, na przykład, jeśli materiałem wyjściowym jest amorficzna atorwastatyna, kombinacja amorficznej atorwastatyny i Formy krystalicznej I lub Forma krystaliczna I atorwastatyny, to pożądana Forma krystaliczna II atorwastatyny może być otrzymana poprzez wytwarzanie zawiesiny ciała stałego w metanolu, zawierającym od około 40% do około 50% wody, do czasu całkowitej konwersji do pożądanej formy, a następnie filtrację.
Sposób wytwarzania Formy krystalicznej IV atorwastatyny polega na krystalizacji atorwastatyny z jej roztworu w rozpuszczalnikach, w warunkach, które prowadzą Formy krystalicznej IV atorwastatyny.
Dokładne warunki, w których tworzy się Forma krystaliczna IV atorwastatyny mogą być określone doświadczalnie i możliwe jest tylko podanie sposobu, który został stwierdzony jako odpowiedni w praktyce.
I tak, na przykład, jeśli materiałem wyjściowym, jest Forma krystaliczna I atorwastatyny, to pożądaną Formę krystalicznej IV atorwastatyny, można otrzymać poprzez rozpuszczenie ciała stałego w metanolu, w wyniku czego wytrąca się Formę krystaliczną IV atorwastatyny.
Związki według niniejszego wynalazku mogą być wytwarzane i podawane w bardzo różnych postaciach dawek do podawania doustnego i pozajelitowego. I tak, związki według niniejszego wynalazku, mogą być podawane na drodze iniekcji, to znaczy dożylnie, domięśniowo, śródskórnie, podskórnie, wewnątrzdwunastniczo, wewnątrzotrzewnowe.
PL 193 479 B1
Związki według niniejszego wynalazku mogą być również podawane inhalacyjnie, na przykład wewnątrznosowo. Ponadto, związki według niniejszego wynalazku mogą być podawane przezskórnie. Dla specjalistów będzie rzeczą oczywistą, że niżej przedstawione formy dawkowania mogą zawierać, jako składnik aktywny, zarówno związki jak i odpowiednią farmaceutycznie dopuszczalną sól związku.
Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, stosowane do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych ze związkiem według niniejszego wynalazku, mogą być, albo cieczą, albo ciałem stałym. Preparaty w postaci ciał stałych obejmują proszki, tabletki, pigułki, kapsułki, opłatki, czopki oraz dyspergowalne granulki. Nośnikiem w postaci ciała stałego może być jedna lub kilka substancji, które mogą również działać jako rozcieńczalniki, środki aromatyzujące, środki zwiększające rozpuszczalność, środki smarujące, środki roztwarzające, środki wiążące, środki konserwujące, środki dezintegrujące tabletkę lub materiał kapsułkujący.
W przypadku proszków, nośnik w postaci bardzo dobrze rozdrobnionego ciała stałego, występuje w mieszance z bardzo dobrze rozdrobnionym składnikiem aktywnym.
W przypadku tabletek, składnik aktywny miesza się z nośnikiem, który ma wymagane własności wiążące, w odpowiednich proporcjach, a następnie sprasowuje do pożądanego kształtu i wielkości.
Proszki i tabletki, korzystnie, zawierają od dwóch lub dziesięciu do około siedemdziesięciu procent związku aktywnego. Odpowiednimi nośnikami są; węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, guma tragakantowa, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, niskotopliwe woski, masło kakaowe i im podobne. Termin wytwarzanie, obejmuje preparat związku aktywnego z materiałem kapsułkującym jako nośnikiem, co zapewnia kapsułkę, w której składnik aktywny, z udziałem innych nośników lub bez ich obecności, jest otoczony nośnikiem, który w ten sposób jest z nim związany. Dotyczy to również płatków oraz tabletek do ssania. Tabletki, proszki, pigułki, kapsułki, opłatki oraz tabletki do ssania mogą być stosowane w postaci dawek ciała stałego, odpowiednich do podawania doustnego.
W celu wytworzenia czopków, najpierw topi się niskotopliwy wosk, taki jak mieszanina glicerydów kwasu tłuszczowego lub masła kakaowego, po czym mieszając, dysperguje się w nim jednorodnie składnik aktywny. Następnie, stopioną, jednorodną mieszaninę przelewa się do form o dogodnej wielkości, pozostawia do schłodzenia i w ten sposób do zestalenia.
Preparaty ciekłe obejmują roztwory, zawiesiny, zatrzymujące wlewy oraz emulsje, na przykład roztwory wodne lub wodne roztwory glikolu propylenowego. Do podawania pozajelitowego, ciekłe preparaty mogą być przygotowywane w postaci wodnych roztworów glikolu polietylenowego.
Wodne roztwory, odpowiednie do podawania doustnego, mogą być wytwarzane poprzez rozpuszczenie składnika aktywnego w wodzie i dodanie, jeśli jest to wskazane, odpowiednich barwników, środków aromatyzujących, stabilizujących i zagęszczających.
Zawiesiny wodne, odpowiednie do podawania doustnego, mogą być wytworzone poprzez zdyspergowanie bardzo dobrze rozdrobnionego składnika aktywnego w wodzie z gęstopłynnym materiałem, takim jak naturalne lub syntetyczne gumy, żywice, metyloceluloza, karboksymetylo- celuloza sodowa i inne, dobrze znane środki do wytwarzania zawiesin.
Preparaty w postaci ciał stałych, które mają być przekształcone, na krótko przed użyciem, do postaci preparatów ciekłych do podawania doustnego. Tego rodzaju ciekłe postaci obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Preparaty te mogą zawierać, poza składnikiem aktywnym, barwniki, środki aromatyzujące, stabilizatory, bufory, sztuczne i naturalne środki słodzące, środki dyspergujące, zagęszczające, zwiększające rozpuszczalność i im podobne.
Preparat farmaceutyczny, korzystnie, występuje w postaci do dawkowania zespolonego. W takiej postaci, preparat jest podzielony na dawki jednostkowe, zawierające odpowiednią ilość składnika aktywnego. Postać do dawkowania zespolonego może być opakowanym preparatem zawierającym oddzielone ilości preparatu, jak opakowane tabletki, kapsułki oraz proszki w fiolkach lub ampułkach. Dawkę jednostkową może również stanowić pojedyncza kapsułka, tabletka, opłatek lub tabletka do ssania lub odpowiednia liczba którejkolwiek z tych opakowanych postaci.
Ilość składnika aktywnego w dawce jednostkowej preparatu może się zmieniać lub być regulowana w zakresie od 0,5-100 mg, korzystnie, od 2,5-80 mg, w zależności od rodzaju zastosowania i mocy składnika aktywnego. Kompozycja może, o ile jest to wskazane, zawierać również inne, kompatybilne środki terapeutyczne.
W zastosowaniach terapeutycznych jako środki hipolipidemiczne i/lub hipocholesterolemiczne, krystaliczna Forma I hydratu atorwastatyny wykorzystywana w farmaceutycznym sposobie jest podawana w dawce początkowej od około 2,5 mg do około 80 mg dziennie. Korzystna dawka dzienna
PL 193 479 B1 zmienia się w zakresie od około 2,5 mg do około 20 mg. Jednakże, dawkowanie może się zmieniać w zależności od zapotrzebowania pacjenta, stanu zaawansowania leczonej choroby oraz rodzaju stosowanego związku. Określenie właściwego dawkowania w danej sytuacji, należy do decyzji specjalisty. Na ogół, leczenie rozpoczyna się od mniejszego dawkowania, które jest poniżej optymalnej dawki związku. Później, dawkowanie zwiększa się małymi przyrostami, do czasu uzyskania optymalnego efektu w danych warunkach. Udogodnieniem może być podzielenie całkowitej dziennej dawki i podawanie jej porcjami podczas całego dnia, jeśli jest to wskazane.
Niżej przedstawione, nieograniczające przykłady stanowią ilustrację korzystnych sposobów wytwarzania związków według niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Półwapniowa sól kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-e^-dihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino) karbonylo]-1H-pirolo-1-enantowego (Forma I atorwastatyny)
Sposób A
Przeprowadza się reakcję mieszaniny (2R-trans)-5-(4-fluorofenylo)-2-(1-metyloetylo)-N,4-difenylo-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pirano-2-ylo)etylo]-1H-pirolo-3-karboksamidu (75 kg) (lakton atorwastatyny) (Opis patentowy USA Nr 5 273 995), eteru metylowo-t-butylowego (MTBE) (308 kg) i metanolu (190 1) z wodnym roztworem wodorotlenku sodu (5,72 kg w 950 l), w temperaturze 48-58oC, w ciągu 40-60 minut, w celu wytworzenia soli sodowej z otwartym pierścieniem. Po schłodzeniu do temperatury 25-35oC, warstwę organiczną odrzuca się, a warstwę wodną ponownie ekstrahuje się za pomocą MTBE (230 kg). Następnie, warstwę organiczną odrzuca się, a nasycony wodny roztwór MTBE ogrzewa się do temperatury 47-52°C. Do tego roztworu dodaje się roztwór półhydratu octanu wapnia (11,94 kg) w wodzie (410 l) w ciągu co najmniej 30 minut. W krótkim czasie po dodaniu octanu wapnia, mieszaninę zaszczepia się zawiesiną krystalicznej Formy I atorwastatyny (1,1 kg w 11 l wody i 5 l metanolu). Następnie, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 51-57°C, w ciągu co najmniej 10 minut, po czym schładza się do temperatury 15-40oC. Mieszaninę filtruje się, przemywa za pomocą roztworu wody (300 l) i metanolu (150 l), a następnie wodą (450 l). Ciało stałe suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 3-4 dni, w temperaturze 60-70oC, w wyniku czego uzyskuje się krystaliczną Formę I atorwastatyny (72,2 kg).
Sposób B
Amorficzną atorwastatynę (9 g) i krystaliczną Formę I atorwastatyny (1 g) miesza się w temperaturze około 40oC w mieszaninie wody (170 ml) i metanolu (30 ml), w sumie przez 17 godzin. Następnie, mieszaninę filtruje się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 70oC pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego uzyskuje się krystaliczną Formę I atorwastatyny (9,7 g).
P r z y k ł a d 2
Półwapniowa sól kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-e^-dihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino) karbonylo]-1H-pirolo-1-enantowego(Forma II atorwastatyny)
Wytwarza się zawiesinę z mieszaniny amorficznej i krystalicznej Formy I atorwastatyny (100 g) w mieszaninie wody (800 ml) i metanolu (1200 ml), po czym prowadzi się mieszanie w ciągu 3 dni. Następnie, mieszaninę filtruje się, suszy w temperaturze 70oC pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego uzyskuje się krystaliczną Formę II atorwastatyny.
P r z y k ł a d 3
Półwapniowa sól kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-e^-dihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino) karbonylo]-1H-pirolo-1-enantowego(Forma IV atorwastatyny)
Przeprowadza się reakcję mieszaniny (2R-trans)-5-(4-fluorofenylo)-2-(1-metyloetylo)-N,4-difenylo-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pirano-2-ylo)etylo]-1H-pirolo-3-karboksamidu (12 kg) (lakton atorwastatyny) (Opis patentowy USA Nr 5 273 995), MTBE (50 kg) i metanolu (30 l) z wodnym roztworem wodorotlenku sodu (1,83 kg w 150 l), w temperaturze 50-55oC, w ciągu 30-45 minut, w celu wytworzenia soli sodowej z otwartym pierścieniem. Po schłodzeniu do temperatury 20-25oC, warstwę organiczną odrzuca się, a warstwę wodną ponownie ekstrahuje się za pomocą MTBE (37 kg). Następnie, warstwę organiczną odrzuca się, a nasycony wodny roztwór MTBE ogrzewa się do temperatury 70-80°C, po czym pozostały MTBE usuwa się poprzez destylację. Następnie, roztwór ten schładza się do temperatury 60-70°C. Do tego roztworu dodaje się roztwór półhydratu octanu wapnia (1,91 kg) w wodzie/metanol (72 l wody + 16 l metanolu). W krótkim czasie po dodaniu octanu wapnia, mieszaninę zaszczepia się zawiesiną krystalicznej Formy I atorwastatyny (180 g). Następnie, mieszaninę reakcyjna ogrzewa się do temperatury 65-75°C, w ciągu co najmniej 5 minut, po czym schładza się do temperatury 50-55°C. Mieszaninę filtruje się i roztwarza w metanolu (około 200 l) w temperatu16
PL 193 479 B1 rze 55-65oC, po czym schładza się do temperatury 25-30°C i filtruje. Ciało stałe suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 66-70oC, w wyniku czego uzyskuje się krystaliczną Formę IV atorwastatyny (wyodrębniono około 3 kg).

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Forma krystaliczna I hydratu atorwastatyny o rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym zawierającym następujące wartości 2Θ zmierzone stosując promieniowanie CuKa 9,150, 9,470, 10,266, 10,560, 11,853, 12,195, 17,075, 19,485, 21,626, 21,960, 22,748, 23,335, 23,734, 24,438, 28,915 i 29,234.
  2. 2. Forma krystaliczna I hydratu atorwastatyny, znamienna tym, że posiada jądrowy rezonans magnetyczny 13C dla postaci ciała stałego o następujących przesunięciach chemicznych wyrażonych w częściach na milion: 21,3, 25,2, 26,4, 40,2, 41,9, 47,4, 64,9, 68,1, 70,5, 73,1, 113,8, 118,2, 120,9, 123,5, 127,6, 129,5, 131,1, 134,9, 137,0, 159.3, 166,7 (szer.), 178,4 i 182,8.
  3. 3. Forma krystaliczna I hydratu atorwastatyny według zastrz. 1 zawierająca 3 mole wody.
  4. 4. Forma krystaliczna I hydratu atorwastatyny według zastrz. 2 zawierająca 3 mole wody.
  5. 5. Forma krystaliczna II hydratu atorwastatyny o rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym zawierającym następujące wartości 2Θ zmierzone stosując promieniowanie CuKa 5,582, 7,384, 8,533, 9,040, 12,440 (szer.), 15,771 (szer.), 17,120-17,360 (szer.), 19,490, 20,502, 22,706-23,159 (szer.), 25,697 (szer.) i 29,504.
  6. 6. Forma krystaliczna II hydratu atorwastatyny, znamienna tym, że posiada jądrowy rezonans magnetyczny 13C dla postaci ciała stałego o następujących przesunięciach chemicznych wyrażonych w częściach na milion: 22,8 (szer.), 27,5, 40,2, 41,7, 42,3, 43,4, 67,3, 68,0, 69,0, 70,6, 114,7, 115,7, 117,1, 119,0, 120,3, 121,4, 122,9, 129,0, 133,3, 134,8, 140,5, 161 (szer.), 163 (szer.) i 181 (szer.).
  7. 7. Forma krystaliczna IV hydratu atorwastatyny o rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym zawierającym następujące wartości 2Θ zmierzone stosując promieniowanie CuKa 4,889, 5,424, 5,940, 7,997, 9,680, 10,416, 12,355, 17,662, 18,367, 19,200, 19,569, 21,723, 23,021, 23,651 i 24,143.
  8. 8. Forma krystaliczna IV hydratu atorwastatyny, znamienna tym, że posiada jądrowy rezonans magnetyczny 13C dla postaci ciała stałego o następujących przesunięciach chemicznych wyrażonych w częściach na milion: 17,9, 19,4, 20,3, 25,9, 40,0, 42,1, 43,4, 46,1, 63,5, 66,3, 67,9, 71,5, 115,7, 119,8, 122,7, 127,1, 129,2, 134,7, 138,1 (szer.), 159,0 (szer.), 166,1 (szer.), 179,3, 181,4, 184,9 i 186,4.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik występująca w postaci tabletek, kapsułek, proszku, tabletek do ssania, czopków lub zatrzymujących wlewów, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera Formę krystaliczną I hydratu atorwastatyny opisaną w zastrzeżeniu 1.
  10. 10. Zastosowanie Formy krystalicznej I hydratu atorwastatyny opisanej w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia hiperlipidemii i hipercholesterolemii, którą podaje się osobie cierpiącej na te schorzenia w terapeutycznie skutecznej ilości związku opisanego w zastrzeżeniu 1 w postaci do dawkowania zespolonego.
PL324496A 1995-07-17 1996-07-08 Formy krystaliczne hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca formę krystaliczną I hydratu atorwastatyny oraz jej zastosowanie PL193479B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US145295P 1995-07-17 1995-07-17
PCT/US1996/011368 WO1997003959A1 (en) 1995-07-17 1996-07-08 Crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL324496A1 PL324496A1 (en) 1998-05-25
PL193479B1 true PL193479B1 (pl) 2007-02-28

Family

ID=21696090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL324496A PL193479B1 (pl) 1995-07-17 1996-07-08 Formy krystaliczne hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca formę krystaliczną I hydratu atorwastatyny oraz jej zastosowanie

Country Status (38)

Country Link
US (1) US5969156A (pl)
EP (2) EP1148049B1 (pl)
JP (4) JP3296564B2 (pl)
KR (2) KR100431038B1 (pl)
CN (1) CN1087288C (pl)
AR (2) AR003458A1 (pl)
AT (3) ATE284868T1 (pl)
AU (1) AU725424B2 (pl)
BG (1) BG63630B1 (pl)
BR (1) BR9609872A (pl)
CA (1) CA2220018C (pl)
CO (1) CO4700443A1 (pl)
CY (1) CY2358B1 (pl)
CZ (3) CZ294695B6 (pl)
DE (2) DE69616808T2 (pl)
DK (2) DK0848705T3 (pl)
EA (1) EA000474B1 (pl)
EE (1) EE03606B1 (pl)
ES (2) ES2167587T3 (pl)
GE (1) GEP20002029B (pl)
HK (1) HK1018052A1 (pl)
HR (1) HRP960339B1 (pl)
HU (1) HU223599B1 (pl)
IL (7) IL128865A (pl)
MX (1) MX9709099A (pl)
NO (1) NO309898B1 (pl)
NZ (1) NZ312907A (pl)
PE (1) PE1898A1 (pl)
PL (1) PL193479B1 (pl)
PT (2) PT1148049E (pl)
RO (1) RO120070B1 (pl)
SI (2) SI1148049T1 (pl)
SK (1) SK284202B6 (pl)
TW (1) TW486467B (pl)
UA (1) UA51661C2 (pl)
UY (2) UY24285A1 (pl)
WO (1) WO1997003959A1 (pl)
ZA (1) ZA966044B (pl)

Families Citing this family (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
PL193479B1 (pl) * 1995-07-17 2007-02-28 Warner Lambert Co Formy krystaliczne hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca formę krystaliczną I hydratu atorwastatyny oraz jej zastosowanie
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
IN191236B (pl) 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
CA2392096C (en) * 1999-11-17 2008-07-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
SI20425A (sl) * 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
MXPA02004078A (es) * 1999-12-17 2002-10-11 Warner Lambert Res & Dev Un proceso a escala industrial para producir sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin cristalino.
IL149088A0 (en) * 1999-12-17 2002-11-10 Warner Lambert Res & Dev Ie A process for producing crystalline atorvastatin calcium
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6258767B1 (en) * 2000-04-26 2001-07-10 Colgate-Palmolive Co. Spherical compacted unit dose softener
US6531507B1 (en) * 2000-06-09 2003-03-11 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
US6806290B2 (en) 2000-06-09 2004-10-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
CZ20031495A3 (cs) 2000-11-03 2004-01-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forma VII hemi-kalcium atorvastatinu
US6777552B2 (en) * 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US20060014674A1 (en) * 2000-12-18 2006-01-19 Dennis Keith Methods for preparing purified lipopeptides
EP1908770B2 (en) * 2000-12-18 2015-07-15 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for preparing purified lipopeptides
CA2622477A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of atorvastatin
US6476235B2 (en) * 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
EP1724256A3 (en) 2001-01-09 2007-03-21 Warner-Lambert Company LLC Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorphenyl)-1-2(2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl)-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
AUPR255401A0 (en) * 2001-01-16 2001-02-08 Novogen Research Pty Ltd Regulation of lipids and/or bone density and compositions therefor
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) * 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
EP3009423A3 (en) 2001-06-29 2016-12-28 Warner-Lambert Company LLC Crystalline forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
AP2004002951A0 (en) * 2001-07-19 2004-03-31 Pharmacia Corp "Combination of Eplerenone and an HMG CoA Reductase Inhibitor".
EP2292600A1 (en) 2001-07-30 2011-03-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystaline forms VI and VII of atorvastatin calcium
US7074818B2 (en) 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
PL370407A1 (pl) * 2001-08-16 2005-05-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sposoby wytwarzania statyn w postaci soli wapniowych
US20060173064A1 (en) * 2001-08-24 2006-08-03 Lippa Arnold S (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders
US6569887B2 (en) * 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
HU227124B1 (en) * 2001-09-14 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) * 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
CA2475864A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix
JP4422488B2 (ja) * 2002-02-19 2010-02-24 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アトルバスタチンヘミカルシウム溶媒和物の脱溶媒和法及び有機溶媒を本質的に含まないアトルバスタチンヘミカルシウム
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
HUP0201083A2 (hu) * 2002-03-28 2004-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új atorvastatinsók és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
US20080081834A1 (en) 2002-07-31 2008-04-03 Lippa Arnold S Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders
MXPA05001427A (es) * 2002-08-06 2005-06-06 Warner Lambert Co Procedimiento para preparar fenilamida del acido 5 -(4-fluorofenil) -1-[2- ((2r, 4r-4 -hidroxi- 6-oxo- tetrahidro- piran-2 -il) -etil]-2 -isopropil -4-fenil -1h-pirrol -3- carboxilico.
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
JP2006503024A (ja) * 2002-09-03 2006-01-26 モレペン、ラボラトリーズ、リミテッド Ｖｉ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
EP1424324A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt
CA2508871C (en) * 2002-11-28 2008-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt
AU2004222436A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of S-(2-(((1- (2-ethylbutyl) cyclohexyl)carbonyl) amino) phenyl)-2-methylpropanethioate
KR100780984B1 (ko) * 2003-04-14 2007-11-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 5-(4-플루오로페닐)-1-[2-((2ｒ,4ｒ)-4-히드록시-6-옥소-테트라히드로-피란-2-일)에틸]-2-이소프로필-4-페닐-1ｈ-피롤-3-카르복실산 페닐아미드의 제조 방법
TWI494102B (zh) * 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
WO2004110998A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-23 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040242670A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-02 Sonny Sebastian Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
US7790197B2 (en) 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
WO2005026116A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Crystalline forms of `r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-`(phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2005077916A1 (en) * 2004-01-19 2005-08-25 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof
MXPA06005915A (es) * 2003-12-05 2006-06-27 Warner Lambert Co N-alquil pirroles como inhibidores de la hmg-coa reductasa.
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
AU2005223491A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-29 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form of atorvastatin hemi calcium
PL1727795T3 (pl) 2004-03-17 2012-06-29 Ranbaxy Laboratories Ltd Sposób wytwarzania soli wapniowej atorwastatyny w formie bezpostaciowej
MXPA06011657A (es) * 2004-04-16 2007-04-23 Warner Lambert Co Nuevos imidazoles.
KR100829268B1 (ko) * 2004-04-16 2008-05-13 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 비정질 아토바스타틴 칼슘의 제조 방법
ES2739493T3 (es) * 2004-05-05 2020-01-31 Pfizer Prod Inc Formas de sal de de atorvastatina con benetamina
CA2833770A1 (en) * 2004-07-16 2006-01-26 Lek Pharmaceuticals D.D Oxidative degradation products of atorvastatin calcium
BRPI0513422A (pt) * 2004-07-20 2008-05-06 Warner Lambert Co formas de sais cálcio do ácido (r-(r*))-2-(4- fluorfenil)-(beta), (sigma)-diidróxi-5-(1-metiletil) -3-fenil-4-((fenilamino) carbonil)-1h-pirrol-1-heptanóico (2:1)
DE202005020766U1 (de) * 2004-07-22 2006-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Neue Kristallformen von Atorvastatin-Hemi-Calcium
US20070043100A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
CA2578722C (en) 2004-08-27 2010-02-02 Biocon Limited Process for atorvastatin calcium amorphous
CA2579997A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities
US20060106230A1 (en) 2004-10-18 2006-05-18 Michael Pinchasov Processes for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium
CA2585836A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-04 Warner-Lambert Company Llc Process for forming amorphous atorvastatin
WO2006048888A1 (en) * 2004-11-01 2006-05-11 Jubilant Organosys Limited Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt
US20060100263A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Anthony Basile Antipyretic compositions and methods
WO2006048894A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Morepen Laboratories Limited Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
CA2588216A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-26 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
AU2005308575A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as HMG Co-A reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
WO2006059224A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
WO2006059210A2 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic pyrrols as hmg-coa reductase inhibitors
EP1671947A1 (en) * 2004-12-20 2006-06-21 Ratiopharm GmbH Process for preparing pyrrole derivatives and intermediates
JP5523699B2 (ja) * 2005-04-08 2014-06-18 エギシュ ヂョヂセルヂャール ニルヴァーノサン ミケデ レースヴェーニタールササーグ 新規な結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相
ES2383822T3 (es) 2005-07-11 2012-06-26 Cortria Corporation Formulaciones para el tratamiento de anomalías de lipoproteínas que comprenden una estatina y un derivado de metilnicotinamida
EP2719384B1 (en) 2005-07-27 2018-08-08 Otsuka America Pharmaceutical, Inc. Novel 1-naphthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes:preparation and use to treat neuropsychiatric disorders
US20070032665A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Srinivasulu Gudipati Preparation of atorvastatin calcium form i
AU2006281229A1 (en) 2005-08-15 2007-02-22 Arrow International Limited Crystalline and amorphous sodium atorvastatin
BRPI0614280A2 (pt) 2005-08-15 2009-08-04 Arrow Int Ltd atorvastatina sódica cristalina e amorfa
EP1919393A2 (en) * 2005-09-01 2008-05-14 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
PT1957452E (pt) 2005-11-21 2010-05-25 Warner Lambert Co Novas formas de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-b,b--di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1h-pirrole-1-heptanóico magnésico
WO2007070667A2 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
AU2007219107B2 (en) * 2006-02-22 2012-12-06 Mylan Laboratories Ltd. New crystalline form of Atorvastatin hemi-calcium
US20080045725A1 (en) * 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
US20070265456A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Judith Aronhime Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
WO2008002591A2 (en) 2006-06-26 2008-01-03 Amgen Inc Methods for treating atherosclerosis
US20090018182A1 (en) * 2006-06-28 2009-01-15 Sigalit Levi Crystalline forms of atorvastatin
WO2008042876A2 (en) * 2006-10-02 2008-04-10 Codexis, Inc. Compositions and methods for producing stereoisomerically pure statins and synthetic intermediates therefor
US8138377B2 (en) * 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
US20080269348A1 (en) * 2006-11-07 2008-10-30 Phil Skolnick Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use
US7834195B2 (en) * 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
KR100878140B1 (ko) * 2007-01-29 2009-01-12 한미약품 주식회사 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물
PT103661B (pt) * 2007-02-23 2010-09-07 Hovione Farmaciencia S A Processo de preparação de minociclina base cristalina
CA2679317A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Novel crystal forms of pyrrolylheptanoic acid derivatives
US20080249141A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-09 Palepu Nageswara R Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
WO2008124122A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
JP2010523659A (ja) * 2007-04-09 2010-07-15 サイドース・エルエルシー スタチン類と抗肥満症薬との組み合わせ
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US20090069374A1 (en) * 2007-06-06 2009-03-12 Phil Skolnick Novel 1-Heteroaryl-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexanes, Methods For Their Preparation And Their Use As Medicaments
WO2009013633A2 (en) * 2007-07-20 2009-01-29 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts
CN101855344B (zh) 2007-07-26 2015-12-09 安姆根有限公司 修饰的卵磷脂-胆固醇酰基转移酶
AU2008305666B2 (en) 2007-09-21 2014-08-28 Epiphany Biosciences, Inc. Valomaciclovir polymorphs
KR100813666B1 (ko) 2007-10-23 2008-03-14 (주)에이에스텍 콜레스테롤 합성 저해제로서 아토르바스타틴의 프로드럭
DE102007052071A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Atorvastatin
US20090124817A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles
EP2285352A2 (en) * 2008-05-13 2011-02-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Atorvastatin compositions
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US9388440B2 (en) 2009-04-01 2016-07-12 Mylan Laboratories Limited Enzymatic process for the preparation of (S)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy-1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of Ezetimibe and further conversion to Ezetimibe
CZ201039A3 (cs) 2010-01-19 2011-07-27 Zentiva, K. S Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme
HUP1000299A2 (hu) 2010-06-08 2012-02-28 Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
AU2011308911B2 (en) * 2010-09-30 2014-10-02 Wisconsin Alumni Research Foundation (20R,25S)-2-methylene-19,26-dinor-1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 in crystalline form
HU230737B1 (hu) 2010-11-16 2018-01-29 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Eljárás rosuvastatin só előállítására
US20120165386A1 (en) * 2010-12-27 2012-06-28 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral pharmaceutial composition of atorvastatin
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
CN103702982A (zh) * 2011-07-01 2014-04-02 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 阿托伐他汀半钙的超细晶体
US20140206740A1 (en) 2011-07-30 2014-07-24 Neurovance, Inc. Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters
EP2779999A2 (en) 2011-11-15 2014-09-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride
CA2858572C (en) 2011-12-08 2023-01-17 Amgen Inc. Human lcat antigen binding proteins and their use in therapy
KR20150016280A (ko) * 2012-04-30 2015-02-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 제형
CN103483238B (zh) * 2013-08-20 2014-12-31 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法
WO2016044021A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways
EP4218812A1 (en) 2015-02-27 2023-08-02 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Combination therapy for treatment of atherosclerosis
CN104945300B (zh) * 2015-06-17 2017-05-10 北京嘉林药业股份有限公司 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法
EP3184103A1 (en) 2015-12-21 2017-06-28 Hexal AG Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof
US10600502B2 (en) 2016-12-20 2020-03-24 Astrazeneca Uk Ltd. Systems and methods for dispensing a statin medication over the counter
KR101723783B1 (ko) * 2017-02-24 2017-04-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
JP7370252B2 (ja) 2017-05-30 2023-10-27 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 神経炎症性疾患の治療
EP3501502A1 (en) 2017-12-20 2019-06-26 Midas Pharma GmbH Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin
CN108558726A (zh) * 2018-03-14 2018-09-21 湖北广济药业股份有限公司 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法
CN110776451B (zh) * 2020-01-02 2020-05-22 湖南迪诺制药股份有限公司 一种i晶型阿托伐他汀钙的制备方法
KR20210001641U (ko) 2020-01-08 2021-07-16 주식회사 다마가산업 최소구성의 초저가 콘크리트 타설 레벨표시구
EP4052695A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Midas Pharma GmbH Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4456753A (en) 1983-02-07 1984-06-26 Pfizer Inc. Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5316765A (en) * 1989-09-07 1994-05-31 Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies
JP3528186B2 (ja) 1991-06-24 2004-05-17 日産化学工業株式会社 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩
DE4235133A1 (de) 1992-10-19 1994-04-21 Bayer Ag Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid
DE69324504T2 (de) * 1993-01-19 1999-08-26 Warner-Lambert Co. Stabilisierte, oral anzuwendende zusammensetzung enthaltend die verbindung ci-981 und verfahren
JP3623531B2 (ja) 1993-06-07 2005-02-23 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法
HRP960313B1 (en) 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
PL193479B1 (pl) * 1995-07-17 2007-02-28 Warner Lambert Co Formy krystaliczne hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca formę krystaliczną I hydratu atorwastatyny oraz jej zastosowanie
IL149088A0 (en) 1999-12-17 2002-11-10 Warner Lambert Res & Dev Ie A process for producing crystalline atorvastatin calcium
MXPA02004078A (es) 1999-12-17 2002-10-11 Warner Lambert Res & Dev Un proceso a escala industrial para producir sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin cristalino.
EP3009423A3 (en) 2001-06-29 2016-12-28 Warner-Lambert Company LLC Crystalline forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)

Also Published As

Publication number Publication date
CA2220018A1 (en) 1997-02-06
AU725424B2 (en) 2000-10-12
IL128862A0 (en) 2000-01-31
CZ294108B6 (cs) 2004-10-13
UY24285A1 (es) 1997-01-17
DK0848705T3 (da) 2002-02-04
CY2358B1 (en) 2004-06-04
IL177376A0 (en) 2006-12-10
ES2233526T3 (es) 2005-06-16
CZ12198A3 (cs) 1998-10-14
IL122118A0 (en) 1998-04-05
JPH11509230A (ja) 1999-08-17
IL128864A0 (en) 2000-01-31
EA199800130A1 (ru) 1998-08-27
CZ294695B6 (cs) 2005-02-16
WO1997003959A1 (en) 1997-02-06
EP1148049A1 (en) 2001-10-24
IL203847A0 (en) 2011-08-01
PT1148049E (pt) 2005-02-28
UA51661C2 (uk) 2002-12-16
DE69616808T2 (de) 2002-05-29
EE9800015A (et) 1998-08-17
EP1148049B1 (en) 2004-12-15
CA2220018C (en) 2001-04-17
BG63630B1 (bg) 2002-07-31
JP2011195592A (ja) 2011-10-06
AR003459A1 (es) 1998-08-05
KR19990029043A (ko) 1999-04-15
IL122118A (en) 1999-07-14
PE1898A1 (es) 1998-03-04
PL324496A1 (en) 1998-05-25
SK6298A3 (en) 1998-10-07
HK1018052A1 (en) 1999-12-10
UY24985A1 (es) 2001-03-16
SI0848705T1 (en) 2002-04-30
EP0848705B1 (en) 2001-11-07
RO120070B1 (ro) 2005-08-30
NO980207D0 (no) 1998-01-16
US5969156A (en) 1999-10-19
DK1148049T3 (da) 2005-03-29
DE69634054T2 (de) 2005-12-08
EA000474B1 (ru) 1999-08-26
HRP960339A2 (en) 1998-04-30
ATE284868T1 (de) 2005-01-15
IL128864A (en) 2007-10-31
HU223599B1 (hu) 2004-10-28
KR100389518B1 (ko) 2003-11-15
EE03606B1 (et) 2002-02-15
JP2014051533A (ja) 2014-03-20
BG102187A (en) 1998-10-30
AU6484296A (en) 1997-02-18
IL128862A (en) 2007-12-03
CN1190955A (zh) 1998-08-19
NO309898B1 (no) 2001-04-17
IL128865A (en) 2006-04-10
ATE208375T1 (de) 2001-11-15
JP4790194B2 (ja) 2011-10-12
CN1087288C (zh) 2002-07-10
DE69634054D1 (de) 2005-01-20
MX9709099A (es) 1998-02-28
TW486467B (en) 2002-05-11
HRP960339B1 (en) 2002-06-30
KR100431038B1 (ko) 2004-05-12
NZ312907A (en) 2000-12-22
BR9609872A (pt) 1999-03-23
KR20030097628A (ko) 2003-12-31
DE69616808D1 (en) 2001-12-13
JP3296564B2 (ja) 2002-07-02
CZ294740B6 (cs) 2005-03-16
IL177377A0 (en) 2006-12-10
ES2167587T3 (es) 2002-05-16
SI1148049T1 (en) 2005-02-28
NO980207L (no) 1998-01-16
SK284202B6 (sk) 2004-10-05
AR003458A1 (es) 1998-08-05
GEP20002029B (en) 2000-04-10
AT8453U1 (de) 2006-08-15
HUP9900678A3 (en) 2000-04-28
HUP9900678A2 (hu) 1999-07-28
JP2003073353A (ja) 2003-03-12
CO4700443A1 (es) 1998-12-29
PT848705E (pt) 2002-02-28
ZA966044B (en) 1997-02-03
EP0848705A1 (en) 1998-06-24
IL128865A0 (en) 2000-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193479B1 (pl) Formy krystaliczne hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca formę krystaliczną I hydratu atorwastatyny oraz jej zastosowanie
KR100431039B1 (ko) 결정질ⅲ형[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산헤미칼슘염(아토르바스타틴)
JP2003073353A6 (ja) 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
MXPA97009099A (en) Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat
ZA200602222B (en) Crystalline forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenyl-amino)carbonyl]-1 H-pyrrole-1H-pyrrole-1-heptanoic acid
EP0848704B1 (en) Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
JP2003073354A6 (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）