UA76571C2

UA76571C2 - Derivatives of 1-alkyl-1-azoniabicyclo [2.2.2.]octanecarbamate and use thereof as antagonists of muscarin receptor

Info

Publication number: UA76571C2
Application number: UA20040706015A
Authority: UA
Inventors: Ruiz Juan Lorenzo Catena; Bono Ignacio Jose Miquel
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2006-08-15
Also published as: JP2005516954A; EP1461336A2; HUP0500107A2; MXPA04006206A; CN1832948A; KR100944580B1; IL162596A0; RS52522B; US7452904B2; HRP20040661A2; CA2470956C; ES2425347T3; CA2470956A1; WO2003053966A3; NO329664B1; AU2002361158A1; EA006505B1; EA200400832A1; RS53904A; MA26385A1

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується нових сполук типу З-алкілфенілкарбамоїлоксі-1-алкіл-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан, 2 що діють як антагоністи мускаринових рецепторів, приготування таких сполук, а також їх використання для профілактики і лікування хвороб дихальних шляхів, травного тракту, сечової системи.

Відомо, що сполуки, які характеризуються ефектом антагоніста щодо мускаринового рецептора, викликають розширення бронхів, пригнічення рухової функції шлунку і перистальтики кишечнику, зниження секреції шлункового соку, сухість у роті, мідріаз (розширення зіниці), тахікардію, а також пригнічення скоротливої 70 функції сечового міхура.

Період з 1983 по 1993Зрр. характеризувався безперервно виникаючими досягненнями в галузі вивчення фармакології мускаринового рецептора. Протягом цього періоду були клоновані і одержані експресії загалом п'яти людських генів, що кодифікують підтипи мускаринового рецептора (т1, т2, т3З3, т4 і т5). Вони кодували п'ять функціональних рецепторів (Му, Мо, М, М, і Мб). 19 Рецептор Му являє собою постсинаптичний нейрональний рецептор, локалізований, головним чином, в мозку і периферичних парасимпатичних залозах. В гладкому серцевому м'язі зосереджена основна популяція рецепторів Мо. Рецептор Му переважно зосереджений в залозистих екзокринних тканинах, наприклад, в слинних залозах. Рецептор М, присутній, в основному, у корі головного мозку, смужках і деяких периферичних зосередженнях окремих видів. Рецептор М 5 був описаний у зв'язку з його присутністю в судинах головного 20 мозку. Рецептори Мо і М» співіснують в гладкому м'язі кишечнику, сечовому міхурі і бронхах. Проте загальнодоступна інформація про стан технічного рівня в даній галузі людської діяльності вказує на те, що рецептор М» ініціює скоротливу здатність ендогенного нейротрансміттера в останніх трьох видах тканин.

Були створені декілька антагоністів Мз, позбавлених Мо спорідненості (афінності). Даний винахід пропонує рішення, що надолужує дану потребу, забезпечуючи існування такого виду антагоністів. с 25 Викликає інтерес одержання селективних антагоністів рецептора М з для уникненя несприятливої дії Ге) внаслідок блокування інших мускаринових рецепторів, особливо дії і серце через пригнічення рецептора Мо». В даний час, серед інших різних сполук, комерційно доступними є оксибутинін (АІга), троспіум (Мадацвз) і толтеродин (Ріапта), що виявляють понижену селективність щодо рецепторів М 5 і Ма. Проте, дарифенацин (Ріігег) і соліфенацин (Уатапоиснпі) обидва перебувають у стадії клінічних досліджень, виявляють себе як -- 30 антагоністи щодо М» при пониженій афінності (спорідненості) щодо рецептора М». -

Тіотропіумбромід (Воепйгіпдег ІпдеІпеіт), навпаки, з однаковою афінністю зв'язується з мускариновими рецепторами М» і М». Проте він значно повільніше відокремлюється від рецептора М», ніж від рецепторамг, і о згодом чинить тривалий вплив на рецептор Ма. Отже його можна розглядати як функціонально селективну Ге) сполуку антагоніста Му. 35 и, й в ЩЕ ї-

Е, К й В. і. сій. ТІ щ А й й 2

І» і "поуау. Ж Топи; -1 я чо 7, збій їй , засо і. і і с. щік ЩЕ.

ШЕ Зифниіх У сх и -і в Ф. ПД «г ї Яд

Є и сни - т й т сан ріс Яке . --4 - їх г Те т Щ р шо пан о пе іще З

ГІ ше. ще о й В і: осі вще їй Пе а ві ан Тл ніше; во и один з у ЧК нд х ШЕВ Я С рі г по но нс, г шу ла к Х Я ц ; Я Ш: т. "а чі з. т й х ни ща г ті Ь, я. хі І: і й : щі . кн ей іч.

Наводимо декілька патентних заявок з клопотанням про надання правового захисту щодо сполук з карбаміновими структурами, виступаючих як селективні антагоністи рецептора Ма: Р 04/95071, МУО 9506635,

ЕР 747355, ЕР 801067 і МУО 02006521. В усіх цих документах описані карбамати, відмінні від тих, які подані у даному винаході, а два останні документи описують сполуки, структурно найбільш близькі до тих, що заявляються. ІВ документі М/УО 0104118)| як селективні антагоністи рецепторів. М з описані декілька алкілхінуклідинових ефірів, але вони також відрізняються від сполук, що заявляються у даному винаході.

Сполуки, що заявляються у даному винаході, можуть бути використані або самостійно, або у поєднанні з іншими терапевтичними засобами, обраними з групи, що складається з: блокувачів каналів кальцію, антагоністів

А-адренацепторів, Во-агоністів, допамін-агоністів, кортикостероїдів, інгібіторів фосфодіестерази 4, 70 антагоністів лейкотриєну 04, ендотелін-антагоністів, антагоністів субстанції-Р, протикашльових засобів, протизастійних засобів, антагоністів гістаміну Н., інгібіторів ліпооксигенази-5, антагоністів МІ А-4 і теофіліну.

Предметом даного винаходу є нові алкілхінуклідинові карбамати за основною формулою (1) я ()

Ку. «р . тах

Ос ни квт я зе ПЕ: В. М, : :

ЗУТІЛТ і |» но ху ке, І ій шо км й, ши ла ву й Ша ру я ий . з світ я й ЯН о м; ча і проліки, окремі ізомери, рацемічні та нерацемічні суміші ізомерів, фармацевтично прийнятні солі, ІС о) поліморфно-ядерні лейкоцити і їхні сольвати, де:

КІ, КО їі КЗ є радикалами, незалежно обраними з групи, що складається з Н, ОН, МО», ЗН, СМ, Е, СІ, Вг, шо |, СсОоОоНн, СОМН», (С.-С))-алкоксикарбонілу, (С4-С.;)-алкілсульфанілу, (С4-Су;)-алкілсульфінілу, ї- (С.4-С))-алкілсульфонілу, (С.4-С/)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома БЕ, (С.-С))-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН; як альтернатива, або К1 і Кк2, або К2 і КЗ можуть формувати бірадикал, обраний з групи, що складається з -СН 5-СНо-СН»о- і « -бно-сСнН.-СнНо-Сн»о-;

К4 являє собою радикал, обраний з групи, що складається з: - с а) циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогексенілу, норборненілу, а біцикло|2.2.1|)гептанілу і 1-, 2-нафтилу, причому всі вони факультативно (необов'язково) можуть бути заміщені ,» одним або кількома замісниками, незалежно обраними з групи, що складається з ОН, оксо(-О), ЗН, МО», СМ, Е,

СІ, В, І, сСОМН», СООН, (С.-С,)-алкоксикарбонілу, (С.-С/)-алкілсульфанілу, (С.-С)).алкілсульфінілу, (С4-С4)-алкілсульфонілу, (С4-С/)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, -і і (С4-С;)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома Е; б Б) С-приєднаного радикала п'яти- або шестичленного гетероциклічного кільця, що містить, щонайменше, один гетероатом, обраний з групи, що складається з 0, 5 і М, причому дане гетероциклічне кільце факультативно 1 (необов'язково) може бути заміщене одним або кількома замісниками, незалежно обраними з групи, що - 50 складається з ОН, оксо(-0), ЗН, МО 5, СМ, Е, СІ, Вг, І, СОМН», СООН, (С.-С))-алкоксикарбонілу, (С4-С/)-алкілсульфанілу, (С.4-С.)-алкілсульфінілу, (С.-С.)-алкілсульфонілу, (С.4-Су/)-алкілу, факультативно -. й (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, і (С 4-С./)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома Е; с) С-приєднаного радикала системи біциклічного кільця, яка складається з фенілового кільця, за типом злиття приєднаного до п'яти- або шестичленного гетероциклічного кільця, що містить, щонайменше, один гетероатом, обраний з групи, яка складається з О, 5 і М, причому дана система біциклічного кільця о факультативно (необов'язково) може бути заміщена одним або кількома замісниками, незалежно обраними з іме) групи, що складається з ОН, оксо(-О), ЗН, МО 5, СМ, Е, СІ, Вг, І. СОМН», СООН, (С.4-С.)-алкоксикарбонілу, (С4-С/)-алкілсульфанілу, (С.4-С.)-алкілсульфінілу, (С.-С.)-алкілсульфонілу, (С.4-Су/)-алкілу, факультативно 60 (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, і (С -С.)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома Е; а) фенілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома замісниками, незалежно обраними з групи, що складається з ОН, ЗН, МО 5, СМ, Е, СІ, ВГ, І. СОМН», СООН, (С.-С,)-алкоксикарбонілу, (С4-С/)-алкілсульфанілу, (С.4-С.)-алкілсульфінілу, (С.-С.)-алкілсульфонілу, (С.4-Су/)-алкілу, факультативно 65 (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, і (С -С.)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома Е;

К5 являє собою радикал, обраний з групи, що складається з: а) циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, причому всі вони факультативно (необов'язково) можуть бути заміщені одним або кількома замісниками, незалежно обраними з групи, що складається з ОН, оксо(-О0), ЗН, МО», СМ, РЕ, СІ, В, І, СОМНо, МК7СО-(С.-С,/)-алкілу, СООН, -(С.4-С.)-алкоксикарбонілу, (С4-С/)-алкілсульфанілу, (С.4-С.)-алкілсульфінілу, (С.-С.)-алкілсульфонілу, (С.4-Су/)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, і (С 4-С./)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома Е;

Б) (Св-Счо)-алкілу; 70 с) (С4-С40)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома радикалами, незалежно обраними з групи, що складається з Кб, СОКб, МН», МКК, СОМКбК?7, ОН, ОКб6, СООКб, Особ, 5026, ЗН 5ЗКб,5ОКб, СОЗКб, ЗСОКб, СМ, Е, СІ, Вг, МО», циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогексенілу, норборненілу і біцикло|2.2.1|гептанілу;

Кб являє собою радикал, обраний з групи, що складається з: а) (С4-Св)-алкілу, циклопропілу, циклобутану, циклопентилу, циклогексилу, циклогексенілу, норборненілу, біцикло|2.2.1|)гептанілу, причому всі вони факультативно (необов'язково) можуть бути заміщені одним або кількома замісниками, незалежно обраними з групи, що складається з ОН, оксо(-0), ЗН, МО», СМ Е, СІ, Вг, І,

СОМ», МК7СО-(С.-С,)-алкілу, СсОоОоНн, -«-С4-С.;)-алкоксикарбонілу, (С4-С.;)-алкілсульфанілу, (С.4-С))-алкілсульфінілу, (С.-С,)-алкілсульфонілу, (С.4-С.)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома або ОН, і (С4-С.)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома

Е;

Б) фенілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома замісниками, незалежно обраними з групи, що складається з ОН, ЗН, МО 5, СМ, Б, СІ, Ві, І, СОМН»о, МК7СО-(С.4-Су)-алкілу, СООН, (С.-С))-алкоксикарбонілу, (С4-С;)-алкілсульфанілу, (С4-Су;)-алкілсульфінілу, (С.-С.)-алкілсульфонілу, сч дв (С1-Са)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, і (С 4-С.)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома Е; і) с) С-приєднаного радикала п'яти- або шестичленного гетероциклічного кільця, що містить, щонайменше, один гетероатом, обраний з групи, яка складається з О, 5 і М, причому дане гетероциклічне кільце факультативно (необов'язково) може бути заміщене одним або кількома замісниками, незалежно обраними з «- зо групи, що складається з ОН, оксо(-О), ЗН, МО 5, СМ, Е, СІ, Вг, І. СОМН», МК7СО-(С.-С,)-алкілу, СООН, (С4-С4)-алкоксикарбонілу, (С4-С4)-алкілсульфанілу, (С4-С4)-алкілсульфінілу, (С4-С/)-алкілсульфонілу, - (С.-С))-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, і (С .-С.)-алкоксилу, ю факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома Е; а) С-приєднаного радикала системи біциклічного кільця, яка складається з фенілового кільця, за типом ісе) з5 Злиття приєднаного до п'яти- або шестичленного гетероциклічного кільця, що містить, щонайменше, один ча гетероатом, обраний з групи, яка складається з О, 5 і М, причому дана система біциклічного кільця факультативно (необов'язково) може бути заміщена одним або кількома замісниками, незалежно обраними з групи, що складається з ОН, оксо(-О), ЗН, МО 5, СМ, Е, СІ, Вг, І, СОМНо, СООН, МК7СО-(С.-С,)-алкілу, (С.-С))-алкоксикарбонілу, (С4-С;)-алкілсульфанілу, (С4-С;5)-алкшсульфінілу, (С.-С.)-алкілсульфонілу, « 40. (С1-Са4)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, і (СИ-С.)-алкоксилу, пт») с факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома Е;

Й К7 являє собою радикал, обраний з групи, що складається з Н, феноксикарбонілу, бензилоксикарбонілу, и?» (С.-С))-алкоксикарбонілу, (С.4-С.)-алкілкарбонілу, (С.4-С.)-алкілсульфонілу і (С4-Св)-алкілу; і

Х являє собою фізіологічно прийнятний аніон, наприклад, хлорид, бромід, йодид, гідроокис, сульфат,

Нітрат, фосфат, ацетат, трифторацетат, фумарат, цитрат, тартрат, оксалат, сукцинат, манделат, -І метансульфонат і р-толуолсульфонат.

В одному з прикладів здійснення винаходу К4 являє собою 2-тіофен, З-тіофен або феніл, причому всі три

Ме, факультативно (необов'язково) можуть бути заміщені одним або кількома замісниками, незалежно обраними з с групи, що складається з ОН, 5Н, МО 5, СМ, Е, СІ, ВГ, І, СОМН», СООН, (С.-С))-алкоксикарбонілу, 500 (С41-Са4)-алкілсульфанілу, (С4-С;)-алкілсульфінілу, (С4-Су/)-алкілсульфонілу, (С.-Су;)-алкілу, факультативно

Ш- (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, і (С 4-С./)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) шк заміщеного одним або кількома РЕ.

В інших прикладах здійснення К5 являє собою (С .-Св)-алкіл, заміщений одним радикалом, обраним з групи, що складається з Кб, СОКб6, Мб, СОМебК7, МК7СОкКв, ОкКб6, СООКв, Особ 56, ОК, 5026; а 5Б Кб являє собою радикал, обраний з групи, що складається з: а) фенілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома замісниками, незалежно обраними (Ф) з групи, що складається з ОН, ЗН, СМ, ЕЕ, СІ, ВГ, І, СОМН 5, СООН, (С.-С))-алкоксикарбонілу, ка (С4-С/)-алкілсульфанілу, (С.4-С.)-алкілсульфінілу, (С.-С.)-алкілсульфонілу, (С.4-Су/)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, і (С 4-С./)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) во заміщеного одним або кількома Е;

Б) С-приєднаного радикала п'яти- або шестичленного гетероциклічного кільця, що містить, щонайменше, один гетероатом, обраний з групи, яка складається з О, 5 і М, причому дане гетероциклічне кільце факультативно (необов'язково) може бути заміщене одним або кількома замісниками, незалежно обраними з групи, що складається з ОН, 5Н, МО 5, СМ, Е, СІ, ВГ, І, СОМН», СООН, (С.-С))-алкоксикарбонілу, 65 (С4-С/)-алкілсульфанілу, (С.4-С.)-алкілсульфінілу, (С.-С.)-алкілсульфонілу, (С.4-Су/)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, і (С 4-С./)-алкоксилу, факультативно (необов'язково)

заміщеного одним або кількома РЕ.

Ще одним предметом даного винаходу є нова проміжна сполука (посередник), представлена формулою (Х) 00 кв і Й ак : - а - . , за ши . Е щей "з ; с З ; :

Кк й є й жи

Кв сч " ко о 0) - а також проліки, окремі ізомери, рацемічні або нерацемічні суміші ізомерів, фармацевтично прийнятні солі, - поліморфно-ядерні лейкоцити і їхні сольвати, призначені для приготування сполуки, поданої формулою (І) за п. ю формули 1 винаходу, де:

КІ, К2, КЗ, КВ і КУ є радикалами, незалежно обраними з групи, що складається з Н, ОН, МО», ЗН, СМ, Е, ре)

СІ, В, І, СОМНо, СООН, (С.-С,)-алкоксикарбонілу, (С.4-С)/)-алкілсульфанілу, (С.4-С.)-алкілсульфінілу, ї- (С.4-С))-алкілсульфонілу, (С.4-С/)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома БЕ, (С.4-С,)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, за винятком тих випадків, коли К8 і КО являють собою Н; як альтернатива, або КІ і К2, або К2 і КЗ можуть формувати бірадикал, обраний з групи, що складається з -«СНо-СНо-СНе- і -«СНо-СНо-СНо-СН»-. «

Ще в одному прикладі здійснення даного винаходу конфігурацією положення З хінуклідинового кільця всіх з с згаданих вище сполук є (К). . В усіх випадках, де сполуки за формулою (1) мають асиметричний вуглець, їхні рацемічні суміші можуть бути и? розчинені в їх енантіомерах традиційними способами, наприклад, шляхом поділу методом колончастої хроматографії зі стаціонарною хіральною фазою або шляхом фракціонованої кристалізації їхніх діастероіїзомерних солей. Останні можуть бути приготовлені в результаті реакції енантіомерично чистих кислот -І або основ. Хіральні сполуки за формулою (1) можуть бути також одержані методом енантіоселективного синтезу за допомогою хіральних попередників.

Ме, Даний винахід стосується також фізіологічно прийнятних солей карбаматів за основною структурною с формулою (1). Термін "фізіологічно прийнятні солі" означає солі, які є фармацевтично допустимими і мають 5о задану фармацевтичну активність спорідненої сполуки. - В перелік таких солей входять:

Кк кислі адитивні солі, утворені неорганічними кислотами, наприклад, як соляною, бромисто-водневою, азотною, сірчаною, фосфорною кислотами, а також органічними кислотами, наприклад, як оцтовою, бензосульфоновою, бензойною, камфорсульфоновою, мигдалевою, метансульфоновою, щавлевою, бурштиновою, фумаровою, дв ВИинНною і малеїновою кислотами.

Солі, утворені в тих ситуаціях, коли кислотний протон, присутній у спорідненій сполуці, або заміщається (Ф, іоном металу, наприклад, іоном лужного металу, іоном лужноземельного металу чи іоном алюмінію, або вступає ка в координаційний зв'язок з органічною чи неорганічною основою. Прийнятними органічними основами є діетиламін і триетиламін. Перелік прийнятних неорганічних основ включає гідроокис алюмінію, гідроокис бо кальцію, гідроокис калію, карбонат натрію, гідроокис натрію (їдкий натр).

Слід мати на увазі, що всі посилання на фармацевтично прийнятні солі включають адитивні форми розчинників (сольвати) або кристалічні форми (поліморфи) однієї і тієї ж самої кислої адитивної солі.

В даному описі терміни "алкіл" і "алкоксил" включають поняття про структури з прямим і розгалуженим ланцюгом. 65 Сполуки за основною структурною формулою (І) можуть бути одержані з проміжних сполук (посередників) за основною формулою (ІМ), які приготовляються з використанням трьох основних способів (а саме, А, ВС),

схематично поданих нижче.

Вихідні арилалкіламіни (Ії) представлені на комерційному ринку або можуть бути одержані будь-яким відомим з літератури способом, наприклад, алкілуванням анілінів, відновним амінуванням або відновленням анілідів.

Відповідно до способу А, ацилування арилалкіламіну (І) за допомогою хлороформіату (наприклад, метилхлороформіату, етилхлороформіату або 4-нітрофенілхлороформіату) в інертному розчиннику (наприклад, диметилформаміді (ОМЕ), дихлорометані (ОСМ), 1,2-дихлороетані (1,2-ОСЕ), тетрагідрофурані (ТНЕ) або толуолі| проводиться спочатку при температурі від 09С до температури кипіння зі зворотним холодильником (дефлегмації) розчинника. В деяких випадках рекомендується проводити цю реакцію з використанням як 7/0 розчинник відповідного хлороформіату або з використанням основи, наприклад, третинного аміну або карбонату калію. Потім вводять алкоксильну частку за допомогою реакції трансестерифікації між посередником карбамату (І) ї З-хінуклідолом з використанням основи, наприклад, металевого натрію (зодішт тейаї!), гідриду натрію або метоксиду натрію. Реакція може проводитися при температурі від 0 «С до температури дефлегмації розчинника.

Спосіб А - й г як Р їй во (М

Відповідно до способу В, З-хінуклідол спочатку вступає в реакцію з хлороформіатом (наприклад, трихлорометилхлороформіатом) в інертному розчиннику (наприклад, ОМЕ, ОСМ, 1,2-ОСЕ), при температурі від 09 до температури дефлегмації розчинника, з метою одержання відповідного гідрохлориду (хлоргідрату) сч 29 хлороформіату хінуклідолу. Потім арилалкіламін (ІЇ) ацилюється хлороформіатом хінуклідолу. Реакція Ге) проводиться в інертному розчиннику (наприклад, ОМЕ, ОСМ, СНСЇ з 1,2-ОСЕ) при температурі від 2092 до температури дефлегмації розчинника.

Спосіб В - й се дв: що) на г й чій в п

Відповідно до способу С, З-хінуклідол спочатку вступає в реакцію з карбонілдіїмідазолом (ОСІ) в інертному Возчиннику (наприклад, ОСМ, 1,2-ОСМ) при кімнатній температурі з метою одержання відповідного - імідазол-1-карбоксилової кислоти 1-азабіцикло(|2.2.2|-окт-З-ил ефіру. Потім арилалкіламін (ІІ) металізується в інертному розчиннику (наприклад, ТЕЇ) з використанням Виїі і додається ефір при температурі від 0 С до ме) кімнатної температури. с Спосіб С - 50 шкдо жексян - дк: 99 тодьння Е з я й й | гео 8 па 60 та ик опшенн ча му» й

Сіль четвертинного амонію за загальною формулою (І) може бути приготовлена в результаті реакції

М-алкілування між алкілувальним реагентом (К5-Х) і сполукою за основною формулою (ІМ) з використанням 65 інертного розчинника |наприклад, ОМЕ, ОСМ, СНОСЇІз 1,2-ОСЕ СНЗСМ)) при температурі від 202 до температури дефлегмації розчинника.

жк - АЖ ; КЕ Б ї | а я: шк Бан і й і: М. с і: й и 70 їм. КІ

Сполуки К5-Х можуть бути придбані на комерційному ринку або приготовлені за одним з наведених нижче відомих з рівня техніки способів. зр ние щ цена «А й всяк в й-я - й і: : цій Й рей Б 7 Ко Тк Й ве щк 2 і Коа: НІ й у жк й 20 . МН ШЕ 2 Я ША а де «- т М

ІС) в і. ще се І«о)

Е цк де І Шоста ик б є я З Я : тніня ше. с бі і. | шк що сь й о, Й « и Па ле М; щ Ес ній; - ета: ВИЙ Р й ще Ге 1 ж : ! щи х кв і зу х . 7 ї сіння

ЩЕ он Ї Б ан що й ІВ ц В зе З й Шк Бен й

Ф) іме) 60 б5 що ще кс

З звик ВО ее я че НА Й в "н з тен що ій йо Бо що Яку - сч

З ря т 5) зо й ; й ї- то й й й: ор З :» шо чив ве; Ве а и ев

Й | з

Е з З яв

М о .. Цж жа о В й во с нн ікс ж; б5 с й т ій Лв с птн. 7 Б ст ЩІ ТЕ: "Кі ОЗ пах 70 Крім того, якщо К5 являє собою -СНО-СНОН-А, де А є будь-яким радикалом, за винятком Н, четвертинна сіль амонію за основною формулою (І) може бути приготовлена шляхом реакції алкілування між епоксидом і сполукою за основною формулою (ІМ) в інертному розчиннику (наприклад, ОМЕ, ОСМ, СНСЇІз 1,2-ОСЕ СНЗСМ) при температурі від 2023 до температури дефлегмації розчинника. псих г ек г. р й б па В ух г . Ск Ей в З змі

ОО н-я 4 -тль є ОО я

Б «7 с а шо тех не

Сполуки за даним винаходом є селективними антагоністами рецептора МЗ на противагу рецептору М2. У цій с якості вони можуть бути використані для лікування нетримання сечі (зокрема у тих випадках, коли воно викликане надмірною активністю сечового міхура), синдрому подразненої товстої кишки, респіраторних о захворювань (зокрема, хронічної обструктивної (закупорювальної) легеневої хвороби, хронічних бронхітів, астми, емфіземи і ринітів), а також для лікування очних хвороб.

Іншими словами, ще одним предметом даного винаходу є використання карбаматів за формулою (І) для «-- приготування лікарських препаратів для лікування наступних захворювань: нетримання сечі (зокрема, якщо воно викликане надмірною активністю сечового міхура); синдрому - подразненої товстої кишки, респіраторних захворювань, зокрема, хронічної обструктивної (закупорювальної) МУ легеневої хвороби; хронічних бронхітів, астми, емфіземи і ринітів. Крім того, предметом винаходу є їх використання для приготування медичних препаратів для лікування очних хвороб. ее,

Випробування на зв'язуваність з людськими мускариновими рецепторами М2 і МЗ ї-

Проведені дослідження продемонстрували активність антагоніста МЗ3 сполуки за формулою (І), а також його вибірковість відносно рецептора М2. Перелічені деякі результати, одержані для клонованих людських мускаринових рецепторів М2 і М3З, а також описана використана методологія.

Використовувалися мембрани з клітин СНО-КІ1, інфіковані людськими рецепторами М2 або М3. Методика « дослідження обох рецепторів полягала в наступному: клітинні мембрани (15-20МГг) були інкубовані з | ЗНІ-ММ5 - с (0,3-0,5пМ) протягом бОхв. при 2522 за присутності або за відсутності антагоністів. Процес інкубації проходив и в полістиринових мікропланшетах з 96 лунками загальним інкубаційним об'ємом 0,2мл РВ5З рН7,4. Жодного ,» специфічного приєднання не було виявлено в паралельних тестах за присутності атропіну (5ММ). Зразки фільтрували через скловолокно типу СР/С, попередньо інкубовані РЕЇ 0,395. Фільтри промивали 3-4 рази 50ОММ

Тів-НСІ, 0,995 масі, рН7,4 при 42С і висушували при 502 протягом 45хв. Гранична радіоактивність фільтра - визначалася методом підрахунку рідинної сцинтиляції. о Для розрахунку постійної пригнічення (К1!) криві зміщення були досліджені методом нелінійної регресії (СгарпРаяд Ргівт). Постійна дисоціації (Ка) (ЗНІ-ММ5 для кожного рецептора була одержана через криві (графіки) о насичення, одержані в тих самих умовах, в яких ставилися експерименти на відповідних антагоністах. Одержані -І 20 результати, виражені у вигляді середнього значення результатів двох незалежних дуплексних експериментів, а подані в таблиці, наведеній нижче. Значення відношення Мо/М»з більше 1 вказують на селективну активність Му.

Ф) іме) 60 б5 ляводно 0961111 давивенкцин 5506 ово яй 66111

ПРИКЛАДИ

Винахід може бути проілюстрований наступними прикладами здійснення, які не обмежують його обсяг с захисту. о

Структури різних сполук були підтверджені Н-ММК, зареєстровані приладами Магіап СЕМІМІ або

Сетіпі-ЗООММ2, а хімічні зміни порівняно з внутрішніми еталонними даними ТМ5 виражені за допомогою ррт(5).

Номенклатура, використана в даному документі заснована на АОТОМОМ (Ашотаїййс МотепсіайШге), на комп'ютеризованій системі Веїївівїіп Іпзійше для створення систематичної класифікації ОРАС -

Посередник 1: (К)-3-хінуклідилхлороформіат, гідро хлорид ї-

До розчину 8,7мл (74,8ммол) трихлорометилхлороформіату в 24б0мл дихлорометану додавали по краплях розчин 4,75г (37,4ммол) (К)-3-хінуклідилу 240О0мл дихлорометану при 09С в інертній атмосфері та при що) безперервному струшуванні. Потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, а Ге) розчинник відганяли при пониженому тиску. У результаті отримали 8,46г (37,4ммол) твердої речовини білого

Зо кольору, відповідної названій вище. ІК(КВг, см"): 3380, 2650-2500, 1776. -

Посередник 2: (К)-3-імідазол-1-карбонової кислоти 1-азабщикло|2.2.2окт-3-ил ефір.

До суспензії 20,0г (157ммол) (К)-3-хінуклідилу в 400мл дихлорометану додавали 31,55г (189ммол) ОСІ при кімнатній температурі. Розчин жовтого кольору перемішували протягом 4 годин в інертній атмосфері. Потім « додавали З40мл води. Органічний шар висушували за присутності безводного сульфату натрію. Потім розчинник З7З 70 відганяли при пониженому тиску. Одержану тверду речовину кристалізували за присутності ізопропілацетат с (ІРАС)-гептану з одержанням 23,5г (68965) названої вище речовини. ІВ(КВг, см"): 1746. :з» Посередник 3: (К)-3-Бензилфенілкарбаміновоїкислоти /1-азабіцикло|2.2.2)окт-З-ил ефір-гідрохлорид (хлоргідрат)

Спосіб А -1 но До розчину 5,1г (20ммол) етилового ефіру бензилфенілкарбамінової кислоти (Оаппіеу, І.9У. Орг. хім., 1957, 22, 268) і 7,63г (бОммол) 3-хінуклідолу в 120мл толуолу додавали 80Омг (2О0ммол) гідриду натрію (6095 масляного (22) дисперсного складу) і протягом трьох годин суміш кип'ятили зі зворотним холодильником (дефлегмували). сл Протягом цього часу додавали толуол для відшкодування виведеного обсягу. Продукту, що бере участь в реакції, давали можливість остигнути, розбавляли його толуолом (250мл), промивали водою і осушували за -і 50 присутності безводного сульфату натрію. Потім розчинник відводили при пониженому тиску. Одержане масло ще обробляли при кімнатній температурі етанолом, насиченим хлористим воднем, розчинник відводили, а одержаний твердий продукт диспергували в суміші етилацетату з діетиловим ефіром при співвідношенні 1:1 з метою одержання 23Омг (0,бммол) білої твердої речовини, відповідної названій вище сполуці (точка плавлення: 542С).

Спосіб В (Ф. До суспензії 750мг (2,58ммол) З-хінуклідилхлороформіат-хлоргідрату в 2О0мл 1,2-ОСЕ по краплях додавали

ГІ розчин З395мг (2,15ммол) М-фенілбензиламіну в 5мл 1,2-ОСЕ. Після припинення додавання суміш піддавали кип'ятінню зі зворотним холодильником (дефлегмуванню) протягом трьох годин. Речовинам, що брали участь в во реакції, давали можливість остигнути і вилучали розчинник під пониженим тиском. Залишок піддавали очищенню методом колончастої хроматографії (5іО», розчинник для елюювання: СНСЇ з - метанол 10:1), одержуючи 720мг (1,95ммол) гігроскопічної піни, відповідної вказаній вище сполуці. ІВ(КВГ, см'): 3400-3200, 2700-2300,1700см"", "Н-ВЕММ(СОСІз): 12,30 (в, 1Н), 7,20-6,90 (т, ТОН), 5,10 (т, 1Н), 4,83 (т, 2Н), 3,52 (т, 1Н), 3,18 (т, 4Н), 2,80 (т, 1Н), 2,34 (в, 1Н), 1,92 (т, 2Н), 1,60 (т, 2Н). 65 Спосіб С

До розчину 2,73г (14,9ммол) М-фенілбензиламіну в 2о0мл ТНЕ, попередньо охолодженому до -109С, по краплях додавали 5,9бмл п-Виї і (2,5М). При -1092С. поволі додавали 3,29г (14,9ммол) посередника 2 в З5мл ТНЕ.

Одержану суміш перемішували протягом 2 годин і давали можливість нагрітися до кімнатної температури, потім додавали Збмл води. Розчин екстрагували за допомогою етилацетату, органічну фазу висушували за присутності безводного сульфату натрію і вилучали розчинник при пониженому тиску. Залишок розчиняли в

ЕЮН/НСІ, а розчинник повторно випаровували. Новий осад піддавали очищенню методом колончастої хроматографії (розчинник для елюювання: хлороформ - метанол 10:1), одержуючи 1,5З3мг гігроскопічної піни, відповідної вказаній вище сполуці. ІВ(КВГ,сМ" : 3400-3200, 2700-2300,1700см7.

Наступні посередники (від 4 до 15) були приготовлені з використанням способу В, описаного |в патентній 70 заявці МО 02006521:

Посередник 4: (К)-Бензил-т-толікарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2)|окт-З-ил ефір; гідрохлорид (хлоргідрат).

Посередник 5: (К)-Бензил-(3-фторофеніл)карбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-ил ефір; гідрохлорид.

Посередник 6: (К)-(4-Фторобензил)фенілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-ил ефір; гідрохлорид.

Посередник (7: (К)-(4-Фторобензил)-т-толілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2|окт-З-ил ефір; гідрохлорид.

Посередник 8: (К)-(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2)окт-З-ил. ефір; гідрохлорид.

Посередник 9: (К)-(4-Фторобензил)-(3-фторофеніл)карбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2)окт-З-ил. ефір; гідрохлорид.

Посередник 10: (К)-(3,4-Дифторобензил)фенілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2)окт-З-ил ефір; гідрохлорид.

Посередник 11: (К)-(3,4-Дифторобензил)-т-толілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2)окт-З-ил ефір; гідрохлорид. Ге

Посередник 12: (К)-(3,4-Дифторобензил)-(2-фторофеніл)карбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-ил о ефір; гідрохлорид.

Посередник 13: (К)-(3,4-Дифторобензил)-(3З-фторофеніл)карбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-ил ефір; гідрохлорид.

Посередник 14: (К)-(2-Фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил)карбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил 00 че зо ефір; гідрохлорид.

Посередник 15: (К)-(3-Фторофеніл)-(3,4,5-фторобензил)карбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-ил - ефір; гідрохлорид. юю

Посередник 16: (К)-3-ДЦиклогексилметилфенілкарбамоїлоксі-1-азоніабіцикло(|2.2.2)октан; гідрохлорид.

Посередник 17: (К)-Тіофен-2-ілметил-т-толілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-ил ефір шо 7"Н-ММА(СОСІя): 7,25 (4, 1Н), 7,22 (а, 1Н), 7,06 (а, 1), 6,94 (т, 1Н), 6,91 (аа, 2Н), 6,84 (ад, їн), її 4,95 (в, 2Н), 4,88 (т, 1Н), 3,32 (ад, 1Н), 3,10-2,60 (т, 5Н), 2,31 (8, ЗН), 2,145 (т, 1Н), 1,80-1,30 (т, 4Н).

Посередник 18: (К)-(2-Фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.21- окт-3-ил ефір "НАММЕА(СОСІя): 7,35-7,20 (т, 2Н), 7,15-7,00 (т, ЗН), 6,86 (т, 2Н), 4,95 (з, 2Н), 4,82(т, 1Н), 3,22(т, « 1Н), 3,15-2,50 (т, 5Н), 2,01(т, 1Н), 1,80-1,50 (т, 2Н), 1,45-1,20 (т, 4Н).

Посередник 19: (К)-(3-Фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбамінової кислоти 1-азабіцикло(2.2.21|- окт-З-ил ефір; в) с гідрохлорид "» "НАММА(СОСІя): 7,35-7,20 (т, 2Н), 7,15-7,00 (т, ЗН), 6,86 (т, 2Н), 4,95 (в, 2Н), 4,82 (т, 1Н), 3,22 (т, " 1Н), 3,15-2,50 (т, 5Н), 2,01(т, 1Н), 1,80-1,50 (т, 2Н), 1,45-1,20 (т, 2Н).

Посередник 20: (К)-(3-Метилтіофен-3-ілметил)фенілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.21- окт-З-ил ефір; гідрохлорид їв. "НАММЕА(СОСІя): 11,69 (Б, 1), 7,29 (т, ЗН), 7,17-6,90 (т, ЗН), 6,71 (44, 1Н), 5,08 (т, 1Н), 4,89 (зв,

Ге») 2Н), 3,61(т, 1Н), 3,40-2,60 (т, 5Н), 2,37 (т, 1Н), 2,19-1,80 (т, ЗН), 1,87 (в, ЗН), 1,61 (т, 1Н). с Посередник 21: (К)-3-К4-Бромтіофен-2-ілметил)фенілкарбамоїлоксі|-1-азабіцикло|2.2.2|октан; гідрохлорид 7"Н-ММА(СОСІя): 7,42-7,30 (т, ЗН), 7,15 (0, 71Н), 7,08 (Б, 2Н), 6,79 (9, 1Н), 5,30 (р, МН), 5,04 (т, -і 1Н), 4,90 (в, 2Н), 3,55-3,40 (т, 1Н), 3,20-2,95 (т, 4Н), 2,80 (Бг, 1Н), 2,32(т, 1Н), 2,00-1,65 (т, 2Н), 1,59 (т, 2Н). ще Посередник 22: (К)-(5-Метилтіофен-2-ілметил)фенілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.21- окт-З-ил ефір; гідрохлорид "НАММЕА(СОСІя): 12,20 (г, 1), 7,40-7,28 (т, ЗН), 7,16-6,90 (Бг, 2Н), 6,59 (4, 1), 6,53 (а, 1Н), 5,09 (т, 1Н), 4,85 (в, 2Н), 3,53 (Бг, 1Н), 3,35-3,00 (т, 4Н), 2,82 (Ьг, 1Н), 2,45 (в, ЗН), 2,39(т, 1Н), 2,10-І,55(т, 4Н).

Посередник 23: А)-(5-Хлоротіофен-2-ілметил)-(2-фторофеніл)карбамінової кислоти (Ф. 1-азабіцикло|2.2.2окт-3-ил ефір; гідрохлорид ко "Н-ММКіСОсСв): 7,40-7,27 (т, Ш), 7,23-7,05 (т, ЗН), 6,71 (а, 1Н), 6,60 (а, 1), 5,07 (т, 1Н), 4,81 (в, 2Н), 3,49 (т, 1Н), 3,30-3,00 (т, 4Н), 2,87 (т, 1Н), 2,39 (т, 1Н), 2,00-1,80 (т,2Н), 1,75-1,53 (т 2Н). во Посередник 24: (К)-(5-Бромтіофен-2-ілметил)фенілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2)окт-З-ил. ефір; гідрохлорид "НАММА(СОСІя): 7,42-7,29 (т, ЗН), 7,12-7,00 (т, 2Н), 6,86 (4, 1), 6,59 (а, 1), 5,30 (Бг, 1Н), 5,04 (т, 1Н), 4,86 (в, 2Н), 3,50-3,35 (т, 1Н), 3,20-2,90 (т, 4Н), 2,80 (Ьг, 1Н), 2,32 (т, 1Н), 2,00-1,65 (т, ЗН), 1,59 (т, 1Н).

Посередник 25: (К)-(5-Бромтіофен-2-ілметил)-т-толілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2|-окт-3-ил 65 ефір; гідрохлорид "НАММЕА(СОСІя): 7,21 (а, МН), 7,11 (а, їн), 6,95-6,80 (т, 2Н), 6,86 (4, 1), 6,60 (94, 1Н), 5,03 (т, 1Н),

4,84 (5, 2Н), 3,50-3,35 (т, 1Н), 3,20-2,95 (т, 4Н), 2,80 (Бг, 1Н), 2,34 (т, 1Н), 2,34 (в, ЗН), 2,00-1,60 (т, 4Н).

Посередник 26: (К)-(3-Фторофеніл)тіофен-3-ілметилкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2|окт-З-ил. ефір; гідрохлорид 7"НАММЕА(СОСІя): 8,14 (р, 1), 7,38-7,24 (т, 2Н), 7,08 (9, 1), 6,99-6,92 (т, 4Н), 5,07 (т, 1Н), 4,81 (5, 2Н), 3,65 (ада, 1н), 3,27-3,08 (т, 4Н), 2,90 (а, 1Н), 2,31 (т, 1Н), 2,10-1,80 (т, 2Н), 1,70-1,55 (т, 2Н).

Посередник 21. (К)-(2-Фторофеніл)-(3-металтіофен-2-ілметил)карбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2окт-3-ил ефір; гідрохлорид "НАММЕА(СОСІя): 7,31 (т, 1Н), 7,13 (9, 1), 7,10-6,92 (т, 2Н), 7,07 (а, 1Н), 6,72 (9, 1Н), 5,11 (т, 1Н), 70. 4,87 (т, 2Н), 3,51 (т, 1Н), 3,35-2,98 (т, 4Н), 2,85 (т, 1Н), 2,42 (т, 1Н), 1,93 (в, ЗН), 2,10-1,50 (т, 4Н).

Посередник 28: (К)-(2-Фторофеніл)-(5-метилтіофен-2-ілметил)карбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2окт-3-ил ефір; гідрохлорид "НАММА(СОСІя): 7,31 (т, 71Н), 7,20-7,04 (т, ЗН), 6,59 (4, 1), 6,53 (да, 1Н), 5,09 (т, 1Н), 4,80 (т, 2Н), 3,53 (т, 1Н), 3,37-3,00 (т, 4Н), 2,86 (Бг, 1Н), 2,45 (в, ЗН), 2,44 (т, 1Н), 2,10-1,55 (т, 4Н).

Посередник 29: (К)-(5-Хлоротіофен-2-ілметил)-(3-фторофеніл)карбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2|окт-З-илефір; гідрохлорид "НАММЕА(СОСІя): 7,34 (4, 1), 7,04 (4, МН), 6,95-6,78 (т, 2), 6,73 (а, їн), 6,62 (а, 1), 5,09 (т, 1Н), 4,83 (5, 2Н), 3,52 (т, 1Н), 3,35-3,05 (т, 4Н), 2,93 (Бг, 1Н), 2,41 (т, 1Н), 2,10-1,50 (т, 4Н).

Посередник 30: (К)-(5-Етилтіофен-2-ілметил)-т-толілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2|-окт-3-ил ефір; гідрохлорид 7"Н-ММА(СОСІя): 7,40-7,28 (т, ЗН), 7,15- 7,02 (т, 2Н), 6,61 (а, 1Н), 6,57 (9, 1), 5,12 (т, 1Н), 4,87 (5, 2Н), 3,55-3,35 (т, 71Н), 3,20-2,95 (т, 4Н), 2,80 (а, 2Н), 2,80-2,70 (т, 1Н), 2,35 (т, 1Н), 2,00-1,55 (т,

АН), 1,28 (І, ЗН).

Посередник 31: (К)-Фенілтіофен-3-ілметилкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3З-ил ефір; гідрохлорид с 7"Н-ММА(СОСІв): 7,35-7,24 (т, 4Н), 7,12-6,92 (т, 2Н), 7,03 (д, 1), 6,96 (да, їн), 5,01 (т, 1), 477 О (5, 2Н), 3,48 (ада, 1н), 3,25-2,97 (т, 4Н), 2,80 (т, 1Н), 2,27 (т, 1Н), 2,10-1,77 (т, 2Н), 1,65-1,45 (т, 2Н).

Посередник 32: (К)-Тіофен-3-ілметил)-т-толілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2|окт-З-ил ефір; гідрохлорид - "НАММА(СОСІя): 7,27 (аа, МН), 7,18 (5 МН), 7,06 (9, 1), 7,04 (в, 1Н), 6,97 (аа, їн), 6,82 (Бг, 2Н), 5,03 (т, ІН), 4,76 (в, 2Н), 3,50 (т, 1Н), 3,28-2,98 (т, 4Н), 2,83 (т, 1Н), 2,30 (з, ЗН), 2,30 (т, їн), ї- 2,05-1,75 (т, 2Н), 1,70-1,50 (т, 2Н). ю

Посередник 33: (К)-(2-Фторофеніл)тіофен-3З-ілметилкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2)окт-З-ил. ефір; гідрохлорид (се) "НАММЕА(СОСІя): 7,38-7,20 (т, 2Н), 7,11 (а, МН), 7,10-6,95 (т, 2Н), 7,05 (в, 1Н), 6,99 (ад, їн), 5,02 ча (т, 1), 4,78 (аа, 2Н), 3,48 (т, 1Н), 3,30-2,95 (т, 4Н), 2,83 (т, 1Н), 2,29 (т, 1Н), 2,05-1,80 (т, 2Н), 1,70-1,50 (т, 2Н).

За способом, описаним вище, були також приготовлені наступні нові посередники, ідентифіковані як "Н-ММЕ: « (К)-(2-Фторофеніл)-(3-метилтіофен-2-ілметил)карбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил ефір; гідрохлорид. 8 с (К)-3-(4-Бромотіофен-2-ілметил)-т-толілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил ефір; гідрохлорид. ц (К)-(4-Бромотіофен-2-ілметил)-(2-фторофеніл)карбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил ефір; и"? гідрохлорид. (П)-(4-Бромотіофен-2-ілметил)-(3З-фторофеніл)карбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил ефір; гідрохлорид. -І (К)-(3-Фторофеніл)-(5-метилтіофен-2-ілметил)карбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил ефір; гідрохлорид. б (К)-(5-Хлоротіофен-2-ілметил)фенілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-ил ефір; гідрохлорид. ос (К)-(5-Бромотіофен-2-ілметил)-(2-фторофеніл)карбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил ефір; гідрохлорид. 7 (К)-(5-Бромотіофен-2-ілметил)-(3-фторофеніл)карбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил ефір; - гідрохлорид. (К)-(5-Етилтіофен-2-ілметил)фенілкарбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2)окт-3З-ил ефір; гідрохлорид. (К)-(5-Етилтіофен-2-ілметил)-(2-фторфеніл)карбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.21окт-3-ил ефір; гідрохлорид. (К)-(5-Етилтіофен-2-ілметил)-(3З-фторфеніл)карбамінової кислоти 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил ефір; іФ) гідрохлорид. ко Приклад 1: (К)-3-"Бензилфенілкарбамоїлокси)-1-циклопропіл-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан; бромід 200мг (0,59ммол) посередника З і 0,47мл бромоциклопропану (0,59ммол) перемішували в 5бмл бо ацетонітрилу/хлороформу (2:3). Одержаний розчин кип'ятили зі зворотним холодильником (піддавали дефлегмуванню) протягом 12 годин. Розчинник випаровували, а залишок очищали методом колончастої хроматографії |ЗІО», елюент:дихлорометан-метанол (20:1))| з метою одержання 13Омг (4790) гігроскопічної білої твердої речовини, відповідної вищеназваній сполуці. "Н-ММА(СОСІ 35): 7,27 (т, 1ОН), 4,87 (т, 2Н), 4,80 (т, 1Н), 3,18 (аа4а, 1Н), 3,01 (т, 1Н), 2,80-2,50 (т, 5Н), 2,23 (т, 1Н), 1,98(т, 2Н), 1,65-1,18 (т, 6Н). 65 Відповідно до процесу за Прикладом 1 були синтезовані наступні сполуки:

Приклад 2: (К)-3-«Бензилфенілкарбамоїлокси)-1-(2-хлоробензил)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан; бромід

Було одержано 131мг (4595) речовини у вигляді масла жовтого кольору. ІБ (плівка, см 7): 1694. "НА-ММЕА(СОСІ5): 7,60-7,16 (т, 14Н), 5,03 (т, 1Н), 4,92 (ад, 1Н), 4,80 (з, 2Н), 4,10 (т, 1Н), 3,77 (т,

ЗН), 3,35 (т, 1Н), 2,78 (т, 1Н), 2,28 (т, 1Н), 1,98 (т, 2Н), 1,78 (т, 1Н), 1,60 (т, 1Н).

Приклад 3: (К)-3--"Бензилфенілкарбамоїлокси)-1-(5-метилсульфаніл-|1,3,4)тіадіазол-2-ілсульфанілметил)-1-азоніабіцикло|2.2 «доктан; бромід

Було одержано 77мг (5395) твердої речовини білого кольору. "Н-ММЕ(СОСІв): 7,27-7,18 (т, ТОН), 6,97 (ї, 2), 6,82 (аа, 2Н), 5,12 (ад, 1Н), 4,82 (т, 2Н), 4,34 (в, 2Н), 4,30-4,05 (т, ЗН), 4,05-3,70 (т, 4Н), 3,05 70 (да, 1Н), 2,33 (т, 1Н), 2,10-1,50 (т, 4Н).

Приклад 4: (К)-3-«Бензилфенілкарбамоїлокси)-1-етоксикарбонілметил-1-азоніабіцикло|2.2.2|-октан; бромід

Було одержано бОмг (3596) речовини у вигляді масла. ІВ. (плівка, см"): 1743,1701. 7"Н-ММЕ(СОСІ 5): 7,28 (т, 1ОН), 5,15-4,80 (т, 5Н), 4,40-3,50 (т, 8Н), 2,38 (т, 1Н), 2,01 (т, 2Н), 1,78 (т, 1Н), 1,58 (т, 1Н), 1,29 (ї, ЗН).

Приклад 5: 79. (В)-3-(Бензил-т-толілкарбамоїлокси)-1-(2-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)етил/|-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан; бромід

Було одержано 120мг (2595) твердої речовини білого кольору. ІБ (плівка, см"): 1694. "НА-ММА(СОСІ 3): 7,30-6,80 (т, 11Н), 6,62 (й, 1), 5,16 (т, 1Н), 4,77 (т, 2Н), 448 (, 2Н), 4,21 (т, 1Н), 3,90-3,40 (т, 6Н), 3,09 (ї, 2Н), 2,88 (т, ЗН), 2,29 (в, ЗН), 2,01-1,40 (т, 5Н).

Приклад 6: (к)-3-(Бензил-(3-фторофеніл)карбамоїлокси)-1-(2-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)етил|/|-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан ; бромід

Було одержано Б5імг (1695) твердої речовини білого кольору. ІБ (плівка, см"): 1705. "Н-ММА(СОСІ 3): 7,30-6,90 (т, ТОН), 6,80 (9, 1), 6,68 (а, 1Н), 4,17 (т, 1Н), 4,90 (т, 2Н), 4,52 ( 2Н), 4,16 (т, 1Н), 3,90-3,60 (т, 5Н), 3,41 (ї, 2Н), 2,88 (т, ЗН), 2,21-1,60 (т, 5Н). сч

Приклад 7: (К)-3-(4-Фторобензил)фенілкарбамоїлокси)-1-(2-т-толілетил)-1-азоніабіцикло-(2.2.2)октан; бромідї8 (СО

Було одержано 110мг (4295) твердої речовини жовтого кольору. "Н-ММА(СОСІз): 7,40-7,00 (т, ТОН), 7,09 (5, 1), 6,98 (Її, 2Н), 5,09 (т, 1Н), 4,78 (т, 2Н), 4,13 (т, 1Н), 4,00-3.60 (т, 5Н), 3,30 (рг, 1), 2,95 (Бг, 1Н), 2,93 (ї, 2Н), 2,33 (т, 1Н), 2,30 (в, ЗН), 2,10-1,70 (т, ЗН), 1,61 (т, 1Н). «-

Приклад 8: (К)-1-(2-(4-Етоксифеніл)етил1І-3-К4-фторобензил)фенілкарбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло|2.2.2октан;. бромід о

Було одержано 10бмг (3896) твердої речовини білого кольору. "Н-ММЕ(СОСІз): 7,40-6,95 (т, 11Н), 6,79 ю (4, 2Н), 5,06 (т, 1Н), 4,78 (т, 2Н), 4,15-3,60 (т, 6Н), 3,95 (ад, 2Н), 3,35 (рг, 71Н), 3,05 (рг, 1), 2,93 (ї, 2Н), 2,32 (т, 1Н), 2,10-1,70 (т, 4Н), 1,38 (ї, ЗН). ісе)

Приклад 9: ї- (к)-3-(4-Фторобензил)фенілкарбамоїлокси)-1-(2-(4-нітрофеніл)етил|)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан;. бромід

Було одержано 72мг (2695) твердої речовини жовтого кольору. "Н-ММЕА(СОСІз): 8,04 (4, 2Н), 7,59 (4, 2Н), 7,40-7,03 (т, 7Н), 6,98 ( 2Н), 5,11 (т, 1Н), 4,79 (т, 2Н), 4,25 (т, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 3,95-3,70 (т, 4Н), « 3,55 (Бг, 1Н), 3,16 (ї, 2Н), 3,О5(Бг, 1Н), 2,93 (І, 2Н), 2,32 (т, 1Н), 2,10-1,50 (т 4Н).

Приклад 10: - с (КО-1-(2-(2,4-Дифторофенілсульфаніл)етилі-3-(4-фторобензил)фенілкарбамоїл-оксі|-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан; й бромід ,» Було одержано 182мг (6495) твердої речовини жовтого кольору. "Н-ММА(СОСІ): 7.61 (ада, тн), 7,40-7,17 (т, 6Н), 7,09 (т, 1Н), 7,00-6,88 (т, 2Н), 6,97 (ф 1), 6,82 (ад, 1Н), 5,11 (т, 1Н), 4,78 (з, 2Н), 4,23 (ааваа, 1Н), 4,00-3,50 (т, 5Н), 3,45-3,20 (т, ЗН), 2,93 (рг, 1Н), 2,32 (т, 1Н), 2,10-1,80 (т, ЗН), 1,60 (т, 1Н). -і Приклад 11: (к)-3-К4-Фторобензил)фенілкарбамоїлокси|-1-3-феноксипропіл-1-азоніабіцикло-(2.2.2|октан; б» бромід

Було одержано З2мг (1095) твердої речовини білого кольору. ІБ (плівка, см"): 1703. "Н-ММЕ(СОСІ з): 1 7,40-6,80 (т, 12Н), 6,85 (0, 2Н), 5,13 (т, 1Н), 4,88 (т, 2Н), 4,18 (т, 71Н), 4,05 (5 2Н), 3,90-3,60 (т, 4Н), -1 20 3,47 (т, 1Н), 3,23 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,40-1,80 (т, 7Н).

Приклад 12: (К)-1-Циклобутилметил-3-((4-фторобензил)-т-толілкарбамоїлоксі|-1 -азоніабіцикло-|2.2.2|октан; -. бромід

Було одержано 132мг (6395) речовини у вигляді масла. "Н-ММА(СОСІ): 7,25-7,17 (т, ЗН), 7,06 (49, 2Н), 7,00 (а, 2Н), 6,88 (Бг, 1Н), 5,09 (т, 1Н), 4,78 (т, 2Н), 4,10-3,80 (т, ЗН), 3,56 (0, 2Н), 3,55 (т, 1Н), 3,05 (Бг, 1Н), 2,75 (Бг, 1Н), 2,35(т, 1Н), 2,32 (в, ЗН), 2,10-0,90 (т, 11Н).

ГФ) Приклад 13: (КО-1-(2-(3,4-Диметоксифеніл)етилІ|-3-(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло де (2.2.2октан; бромід

Було одержано 190мг (6095) твердої речовини білого кольору. "Н-ММЕ(СОСІз): 7,35-6,92 (т, 10ОН), 6,76 60 (5, 2Н), 5,08 (т, ІН), 4,78 (в, 2Н), 4,25-3,60 (т, 6Н), 3,95 (з, ЗН), 3,82 (в, ЗН), 3,26 (т, 1Н), 2,97 (т,

ЗН), 2,30 (т, 1Н), 2,40-1,50 (т, 4Н).

Приклад 14: (к)-3-К4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси|-1-(2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил/|-1-азоніабіцикло|2.2.2)ок тан; бромід 65 Було одержано 47мг (1995) твердої речовини жовтого кольору. "Н-ММЕ(СОСІ з): 8,11 (а, 2Н), 7,30-6,87 (т,

10Н),.5,80-5,50 (т, 2Н), 5,15 (т, 1Н), 4,78 (т, 2Н), 4,53 (т, 1Н), 4,35-3,90 (т, ЗН), 3,82 (в,3Н), 3,55 (т, 1Н), 2,86 (т, 1Н), 2,45-1,80 (т, 4Н), 1,60 (т, 1Н).

Приклад 15: 85 («К)-3-КА4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі|-1-(2-оксо-2-(1Н-пірол-2-іл)етил/)-1-азоніабіцикло|2.2.2|окт ан; бромід

Було одержано ЗУОмг (5595) твердої речовини коричневого кольору. "Н-ММЕ(СОСІя): 7,35-7,00 (т, 9Н), 6,97 (Б 2Н), 5,30 (т, 2Н), 5,11 (т, 1Н), 4,76 (т, 2Н), 4,43 (т, 1Н), 4,10-3,80 (т, 4Н), 3,49 (т, 1Н), 3,20 (Бг, 1Н), 2,33 (т, 1Н), 2,10-1,55 (т, 4Н). 70 Приклад 16: (к)-3-К4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі|-1-(2-оксо-2-тіофен-2-ілетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан; бромід

Було одержано 101мг (6095) твердої речовини жовтого кольору. "Н-ММЕ(СОСІз): 8,39 (а, 2Н), 7,73 (а, 1Н), 7,30-7,18 (т, ЗН), 7,13 (в, 1Н), 7,10-7,05 (т, ЗН), 6,97 (Б 2Н), 5,71 (аа9, 2Н), 5,15 (т, 1Н), 4,78 (аа, 75. 2Н), 4,51 (т, 1Н), 4,35-3,90 (т, 4Н), 3,56 (т, 1Н), 2,35 (т, 1Н), 2,45-1,55 (т, 4Н).

Приклад 17: (к)-3-К4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси|-1-(3-метоксифенокси-карбонілметил)-1-азоніабіцикло|2.2.2 октан; бромід

Було одержано 4Змг (2495) твердої речовини жовтого кольору. "Н-ММА(СОСІя): 7,35-7,16 (т, 7Н), 7,13-7,00 (т, ЗН), 6,97 (5 2Н), 5,21-4,90 (т, ЗН), 4,85 (й, 1Н), 4,76 (а, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 4,25-3,60 (т,

АН), 3,76 (в, ЗН), 3,53 (т, 1Н), 2,35 (т, 1Н), 2,20-1,70 (т, ЗН), 1,60 (т, 1Н).

Приклад 18: (К)-1-Циклопентилкарбамоїлметил-3-|(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамог!локсі|-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан ; бромід с

Було одержано 100мг (3995) твердої речовини коричневого кольору. "Н-ММА(СОСІ8): 8,78 (т, 1Н), Го) 7,35-7,00 (т, 6Н), 6,97 (Б 2Н), 5,11 (т, 7Н), 4,78 (в, 2Н), 4,61 (й, 1Н), 4,30-3,85 (т, 4Н), 4,23 (а, тн), 3,80-3,60 (т, ЗН), 3,21 (т, 1Н), 2,37 (т, 1Н), 2,10-1,40 (т, 12Н).

Приклад 19: (к)-3-(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси1|-1-(2-фторофенілкарбамоїл)- метил/)-1-азоніабіцикло(|2.2.2)октан; бромід -

Було одержано 9Змг (6095) твердої речовини коричневого кольору. "Н-ММА(СОСІ): 10,23 (Бг, 1Н), 7,73 |чш (а, 1Н), 7,40-6,98 (т, 9Н), 6,94 ( 2Н), 5,15 (т, 1Н), 5,01 (а, 1Н), 4,79 (в, 2Н), 4,72 (й, тн), 4,45 (т, 1Н), 4,30-3,70 (т, 4Н), 3,39 (т, 1Н), 2,38 (т, 1Н), 2,10-1,60 (т, 4Н). о

Приклад 20: (се) (К)-1-(2-(4-ацетиламінофенілсульфаніл)етилІ|-3-К(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)-карбамоїлоксі|-1-азоніабіциклоїЇ 2.2.2)октан; бромід -

Було одержано ЗОмг (995) твердої речовини жовтого кольору. "Н-ММА(СОСІз): 9,52 (в, 1Н), 7,63 (а, 2Н), 7,40-6,94 (т, 9Н), 5,10 (т, 1Н), 4,73 (в, 2Н), 4,30-4,00 (т, 2Н), 3,95-3,60 (т, 4Н), 3,40-3,20 (т, ЗН), 2,90 (т, 1Н), 2,35 (т, 1Н), 2,19 (в, ЗН), 2,10-1,50 (т, 4Н). « 20 Приклад 21: -в (К)-1-(2-(-2,3-Диметилфенілсульфаніл)етилі-3-(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)-карбамо/їлоксі|-1-азоніабіцикло|2. с 2.2|октан; бромід з Було одержано 94мг (5995) твердої речовини жовтого кольору. "Н-ММЕ(СОСІ): 7,35-7,00 (т, 9Н), 6,96 (ї, 2Н), 5,11 (т, 1Н), 4,76 (в, 2Н), 4,25-3,90 (т, ЗН), 3,85-3,40 (т, ЗН), 3,40-3,10 (т, ЗН), 2,86 (т, 1Н), 2,35 (5, ЗН), 2,33 (т, 1Н), 2,30 (в, ЗН), 2,20-1,50 (т, 4Н). -І Приклад 22: (к)-3-(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси|-1-(2-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл|-1-азоніабіцикло|2 (22) -2.2|октан; хлорид сл Було одержано 79мг (4995) речовини у вигляді масла коричневого кольору. "Н-ММЕ(СОСІа): 7,67 (а, 1Н), 5о 732-71,05 (т, 6Н), 6,97 (Б 2Н), 6,73 (й, 1Н), 5,13 (т, 1Н), 4,77 (в, 2Н), 4,65 (т, 2Н), 4,40-4,10 (т, 2Н), і 4,10-3,60 (т, 4Н), 3,56 (в, ЗН), 3,12 (т, 1Н), 2,85 (т, 1Н), 2,31(т, 1Н), 2,20-1,70 (т, ЗН), 1,60 (т, 1Н). - М Приклад 23: (ЗК,5Б) і (з3кК,8Кк)-3-(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси|-1-(2-(2-метоксибензенесульфініл)етил|)-1-азоніабіцикл 9І2.2.2|октан; хлорид

Було одержано 72мг (4795) твердої речовини білого кольору. "Н-ММА(СОСІз): 7,62 (а, 1), 7,52 (Б МН), 7,35-7,00 (т, 8Н), 6,96 (Її, 2Н), 5,12 (т, 1Н), 4,76 (в, 2Н), 4,20 (т, 1Н), 4,10-3,80 (т, 2Н), 3,94 (в, ЗН), о 3,75-3,50 (т, 4Н), 3,41 (т, 1Н), 3,17 (т, 1Н), 2,85 (т, 1Н), 2,33 (т, 1Н), 2,20-1,80 (т, ЗН), 1,59 (т, 1Н). ко Приклад 24: (к)-3-(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси1|-1-(2-метоксифенілсульфаніл-карбонілметил)-1-азоніабіцик 60 ло|2.2.2октан; бромід

Було одержано ббмг (3196) твердої речовини жовтого кольору. "Н-ММА(СОСІя): 7,35-7,00 (т, 10ОН), 6,97 (Б 2Н), 5,25-5,05 (т, ЗН), 4,77 (ад, 2Н), 4,50-3,80 (т, 5Н), 3,76 (в, ЗН), 3,50 (т, 1Н), 2,32 (т, 1Н), 2,10-1,50 (т, 4Н).

Приклад 25: (К)-1-(2-Бензоїлоксіетил)-3-(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан;. бромід бо Було одержано 52мг (3095) твердої речовини білого кольору. "Н-ММА(СОСІя): 8,02 (а, 2Н), 7,62 (Б МН), 7,48 (5 2Н), 7,30-6,85 (т, 8Н), 5,12 (т, 1Н), 4,80-4,65 (т, 4Н), 4,45-3,80 (т, 6Н), 3,59 (т, 1Н), 3,20 (т,

1Н), 2,37 (т, 1Н), 2,10-1,60 (т, 4Н).

Приклад 26: (К)-1-(-2-Бензоїламіноетил)-3-(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан;. хлорид

Було одержано 5бмг (3995) твердої речовини коричневого кольору. "Н-ММА(СОСІз): 9,38 (з, 1Н), 8,06 (а, 2Н), 7,55-7,30 (т, 4Н), 7,30-7,00 (т, 5Н), 6,94 (Ії, 2Н), 5,09 (т, 1Н), 4,74 (в, 2Н), 4,10 (т, 1Н), 4,05-3,60 (т, 5Н), 3,32 (т, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 2,40 (т, 2Н), 2,27 (т, 1Н), 2,10-1,70 (т, ЗН), 1,59 (т, 1Н).

Приклад 27: (КО-1-(2-(1,3-Діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)етилІ-3-(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі|-1-азоніабі 70 цикло|2.2.2)октан; бромід

Було одержано 5бмг (3996) твердої речовини коричневого кольору. "Н-ММА(СОСІя): 7,82-7,70 (т, 4Н), 7,35-7,00 (т, ЄН), 6,96 (, 2Н), 5,13 (т, 1Н), 4,77 (в, 2Н), 4,35-3,80 (т, 8Н), 3,40-2,95 (т, 2Н), 2,35 (т, 1Н), 2,10-1,70 (т, ЗН), 1,59 (т, 1Н).

Приклад 28: 75. (К)-1--2-Бензенесульфоніламіноетил)-3-(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло|2.2.2)окт ан; бромід

Було одержано бамг (3995) твердої речовини коричневого кольору. "Н-ММЕ(СОСІя): 7,90-7,76 (т, ЗН), 7,47 (аа, 2Н), 7,45-7,30 (т, 1), 7,35 (да, їн), 7,25-7,00 (т, 4Н), 6,93 (Б 2Н), 5,03 (т, 1Н), 4,75 (аа, 2Н), 4,00 (т, 1Н), 3,80-3,50 (т, ЄН), 3,40-3,00 (т, ЗН), 2,37 (т, 1Н), 2,10-1,60 (т, 4Н).

Приклад 29: (КО-1-ІЗ3-(2-Ціанофенокси)пропілІ-3-(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан; хлорид

Було одержано 92мг (5595) твердої речовини жовтого кольору. "Н-ММА(СОСІз): 7,54 (т, 2Н), 7,35-6,90 (т, 1ОН), 5,17 (т, 1Н), 4,78 (в, 2Н), 4,35-3,80 (т, 8Н), 3,31 (т, 1Н), 3,01 (т, 1Н), 2,45-1,80 (т, 6Н), 1,65 (т, 1Н). с

Приклад 30: о (к)-3-(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси|-1-І3-(З-нітрофенокси)-пропіл|-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан; хлорид

Було одержано 250мг (4795) твердої речовини білого кольору. "Н-ММЕ(СОСІя): 7,83 (дача, тн), 7,67 (ї, 1), 7,44 (ф 1Н), 7,33-7,00 (т, 7Н), 6,96 (ї, 2Н), 5,16 (т, 7Н), 4,78 (в, 2Н), 4,18 (ї 2Н), 4,15-3,60 (т, -- 6Н), 3,25 (т, 1Н), 2,97 (т, 1Н), 2,35-1,80 (т, 6Н), 1,63 (т, 1Н). -

Приклад 31: (к)-3-(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси|-1-І3--4-метилпіримідин-2-ілокси)пропіл|-1-азоніабіцикло|2. о 2.2|октан; бромід Ге)

Було одержано 25мг (1195) твердої речовини оранжевого кольору. "Н-ММЕ(СОСІз): 7,50-6,90 (т, 1ОН), 5,16 (т, 1Н), 4,78 (в, 2Н), 4,15 (т, 1Н), 4,15-3,40 (т, 7Н), 3,22 (т, 1Н), 2,92 (т, 1Н), 2,40-1,80 (т, 9Н), 1,63 (т, 1Н). ге

Приклад 32: (к)-3-(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси1|-1-ІЗ-«піридин-2-ілсульфаніл)-пропіл/|-1-азоніабіцикло|2.2.2 октан; бромід « 20 Було одержано 24мг (1195) речовини у вигляді масла червоного кольору. "Н-ММЕ(СОСІз): 8,41 (дач, тн), ш-в 7,51 (й, тн), 7,35-6,90 (т, ТОН), 5,13 (т, 1Н), 4,76 (в, 2Н), 4,20-3,55 (т, 6Н), 3,23 (Б 2Н), 3,15 (т, 1Н), с 2,85 (т, 1Н), 2,34 (т, 1Н), 2,20-1,60 (т, ЄН). :з» Приклад 33: (КО-1-ІЗ(Бензооксазол-2-ілсульфаніл)пропіл|-3-(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)-карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло|2 -2.2|октан; хлорид -і Було одержано 8Омг (35956) твердої речовини оранжевого кольору. "Н-ММА(СОСІ): 7,35-7,00 (т, 1ОН), 6,96 (Б 2Н), 5,17 (т, 1Н), 4,77 (в, 2Н), 4,20 (т, 71Н), 4,00-3,55 (т, 5Н), 3,69 (ї, 2Н), 3,15 (т, 1Н), 2,85

Ме. (т, 1Н), 2,57 (т, 2Н), 2,40-1,80 (т, 4Н), 1,57 (т, 1Н). с Приклад 34: 5о ЛВ -І(З--2-Фторобензенесульфоніл)пропілІ-3-(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)-карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло|2. - 2.2|октан; хлорид - й Було одержано 81мг (45956) твердої речовини коричневого кольору. "Н-ММА(СОСІ): 7,89 (ід, 1Н), 7,68 (аа, 1), 7,34 (4, л1Н), 7,30-7,00 (т, 7Н), 6,96 (5 2Н), 5,12 (т, 1Н), 4,76 (в, 2Н), 4,10 (т, ІН), 4,00-3,60 (т, 5Н), 3,48 (ї, 2Н), 3,21 (т, 1Н), 2,93 (т, 1Н), 2,50-1,70 (т, ЄН), 1,60 (т, 1Н).

Приклад З5: (К)-1--3-І(Ацетил-(З-хлорофеніл)аміно|пропіл)-3-((4-фторобензил)-(2-фторофеніл)-карбамоїлоксі|-1-азоніабіциклої іФ) 2.2.2|октан; хлорид іме) Було одержано 2Змг (996) твердої речовини коричневого кольору. "Н-ММА(СОСІ з): 7,30-7,02 (т, ТОН), 6,97 (6 2Н), 5,14 (т, 1Н), 4,77 (в, 2Н), 4,19 (т, 71Н), 4,09-3,50 (т, 5Н), 3,69 (ї, 2Н), 3,20 (т, 1Н), 2,90 (т, 60 /1Н), 2,50-1,80 (т, 6Н), 2,17 (ії, ЗН), 1,58 (т, 1Н).

Приклад 36: (К)-1-3-(Бензилоксикарбоніл-(2-фторофеніл)аміно|пропіл)-3-(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі|-1-аз оніабіцикло|2.2.2|октан; хлорид

Було одержано 410мг (6595) твердої речовини білого кольору. "Н-ММЕ(СОСІя): 7,38-7,02 (т, 15Н), 6,96 б5 (Б 2Н), 5,09 (в, 2Н), 5,08 (т, 1Н), 4,76 (аа, 2Н), 4,20-3,30 (т, 6Н), 3,72 (ї, 2Н), 3,05 (т, 1Н), 2,77 (т, 1Н), 2,27 (т, 1Н), 2,10-1,80 (т, 5Н), 1,56 (т, 1Н).

Приклад 37: (к)-3-(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси1|-1-(2-фенілкарбамоїлетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан; хлорид

Було одержано УБмг (6695) твердої речовини жовтого кольору. "Н-ММЕ(СОСІя): 10,95 (в, 1Н), 7,79 (а, 2Н), 7,31-7,00 (т, 9Н), 6,95 (5 2Н), 5,11 (т, 1Н), 4,75 (в, 2Н), 4,09 (т, 1Н), 3,95-3,10 (т, ЄН), 2,87 (т, 1Н), 2,29 (т, 1Н), 2,10-1,70 (т, 5Н), 1,58 (т, 1Н).

Приклад 38: (К)-1-(3-Бензоїлоксипропіл)-3-(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан;. бромід 710 Було одержано 22мг (1395) твердої речовини жовтого кольору. "Н-ММА(СОСІя): 8,02 (т, 2Н), 7,56 (т, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,30-6,92 (т, 8Н), 5,15 (т, 1Н), 4,75 (в, 2Н), 4,43 (т, 2Н), 4,15 (т, 1Н), 4,05-3,77 (т, 5Н), 3,18 (т, 1Н), 2,87 (т, 1Н), 2,42-1,80 (т, 6Н), 1,56 (т, 1Н).

Приклад 39: (К)-1-(2-(4-Ацетиламінофенілсульфаніл)етил/|-3-К4-фторобензил)-(3-фторофеніл)-карбамоїлоксі|-1-азоніабіциклоїЇ 75 2.2.2|октан; бромід

Було одержано 9омг (3395) твердої речовини жовтого кольору. "Н-ММЕА(СОСІз): 9,66 (в, 1Н), 7,62 (4, 2Н), 7,26-7,14 (т, 6Н), 7,00-6,90 (т, 6Н), 5,05 (т, 1Н), 4,80 (т, 2Н), 4,10 (т, 1Н), 3,90-3,40 (т, 6ЄН), 3,10 (т,

ЗН), 2,30 (т, 1Н), 2,17 (в, ЗН), 2,10-1,50 (т, 4Н).

Приклад 40: (З3К,2'К5)-3-ІЗ,4-Дифторобензил)фенілкарбамоїлокси|-1-(3-(4-фторофенокси)-2-гідроксипропіл|-1-азоніабіцикло|2. 2.2)октан; гідроксид

Було одержано 18мг (895) речовини у вигляді масла жовтого кольору. "Н-ММЕ(СОСІя): 7,45-7,80 (т, 12Н), 6,38 (ВГ, 1), 5,12 (т, 1Н), 4,90-4,58 (т, ЗН), 4,35-4,15 (т, 1Н), 4,10-3,44 (т, 8Н), 3,10 (Бг, 1Н), 2,35 (т, 1Н), 2,10-1,60 (т, 4Н). с

Приклад 41: о (КО-1-(2(3-Хлоро-5-фторофеніл)етилі-3-((3,4-дифторобензил)-(2-фторофеніл)-карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло|2.2. 2|октан; хлорид

Було одержано 101мг твердої речовини білого кольору. "Н-ММЕ(СОСІя): 7,67 (т, 1Н), 7,38-6,85 (т, 9Н), 5,17 (т, 1Н), 4,76 (в, 2Н), 4,33-3,70 (т, 7Н), 3,57 (т, 1Н), 3,33 (т, 1Н), 3,17 (т, 2Н), 2,99 (т, 1Н), 2,35 -- (т, 1Нн), 2,10-1,80 (т, ЗН), 1,60 (т, 1Н). їч-

Приклад 42: (К)-1--2-Циклогексилсульфанілетил)-3-((3,4-дифторобензил)-(2-фторофеніл)-карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло|2.2.2 о октан; хлорид Ге)

Було одержано 58мг (2896) речовини у вигляді масла жовтого кольору. "Н-ММА(СОСІя): 7,30 (т, 1Н), 7,20-7,00 (т, 5Н), 6,95 (т, 1Н), 5,13 (т, 1Н), 4,75 (в, 2Н), 4,25-4,00 (т, 2Н), 4,00-3,80 (т, 1Н), 3,73 (т, ге 2Н), 3,50 (т, 1Н), 3,27 (т, 1Н), 2,88 (т, 4Н), 2,35 (т, 1Н), 2,10-1,80 (т, 4Н), 1,80-1,50 (т, 4Н), 1,45-1,10 (т, 6Н).

Приклад 43: (К)-1--2-Бензенесульфонілетил)-3-((3,4-дифторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі|-1-(азоніабіцикло|2.2.2)окт « дю ан; хлорид -о

Було одержано 4Змг (20965) речовини у вигляді масла жовтого кольору. "Н-ММА(СОСІ 5): 7,35-6,90 (т, 12Н), с 5,08 (т, 1Н), 4,74 (в, 2Н), 4,15-3,85 (т, ЗН), 3,75-3,45 (т, 4Н), 3,20-3,05 (т, 1Н), 2,95-2,80 (т, 1Н), 2,71 з (, 2Н), 2,35 (т, 1Н), 2,10-1,70 (т, 4Н).

Приклад 44: (к)-3-(3,4-Дифторобензил)-т-толілкарбамоїлокси|-1-(2-фенілсульфанілетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан;. хлорид -і Було одержано 17Омг (6395) твердої речовини білого кольору. "Н-ММА(СОСІ5): 7,58 (з, 2Н), 7,36-6,94 (т, 1ОН), 5,57 (т, 2Н), 5,06 (т, 1Н), 4,74 (в, 2Н), 4,13 (т, 1Н), 4,00-3,40 (т, 6Н), 3,10 (рг, 1Н), 2,32 (т, 1Н),

Ме. 2,32 (в, ЗН), 2,20-1,50 (т, 4Н). с Приклад 45: (к)-3-(3,4-Дифторобензил)-т-толілкарбамоїлокси|-1-І3-(4-фторофенілсульфаніл)-пропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.210 ш- ктан; хлорид - й Було одержано 9бмг (4395) твердої речовини зеленого кольору. "Н-ММЕ(СОСІя): 7,40 (аа, 2Н), 7,25-6,80 (т, 9Н), 5,09 (т, 1Н), 4,72 (т, 2Н), 4,11 (т, 71Н), 3,90-3,60 (т, 5Н), 3,27 (т, 1Н), 2,96 (ї, 2Н), 2,64 (т, 1Н)У, 2,31 (т, 1Н), 2,31 (в, ЗН), 2,10-1,70 (т, 5Н), 1,55 (т, 1Н).

Приклад 46: (кО-3-(3,4-Дифторобензил)-(3-фторофеніл)карбамоїлокси1|-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан; бромід о Було одержано 145мг (5695) твердої речовини білого кольору. "Н-ММЕ(СОСІ): 7,37-7,16 (т, ЗН), іме) 7,15-6,96 (т, 6Н), 6,94-6,80 (т, ЗН), 5,11 (т, 1Н), 4,81 (т, 2Н), 4,50-4,12 (т, 6Н), 4,10-3,70 (т, ЗН), 3,45 (г, 1Н), 2,32 (т, 1Н), 2,02 (т, 2Н), 1,90-1,60 (т, 2Н). бо Приклад 47: (кО-3-(3,4-Дифторобензил)-(3-фторофеніл)карбамоїлокси1-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан;. бромід

Було одержано 151мг (6795) речовини білого кольору. "Н-ММЕ(СОСІя): 7,37-6,82 (т, 12Н), 5,09 (т, 1Н), 4,78 (т, 2Н), 4,07 (т, 1Н), 3,68 (т, 5Н), 3,25 (Бг, 1Н), 3,00 (Ьг, 1Н), 2,70 (т, 2Н), 2,32 (т, 1Н), 2,20-1,60 (т, 6Н).

Приклад 48: б5 / (К)-1-Циклопропілметил-3-|((2-фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил)карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло|2.2.2октан; бромід

Було одержано 107мг (5495) твердої речовини білого кольору. "Н-ММА(СОСІ8): 7,40-7,05 (т, 4Н), 6,90 (т, 1Н), 6,89 (ад, їн), 5,13 (т, 1Н), 4,74 (в, 2Н), 4,20-3,90 (т, ЗН), 3,85-3,60 (т, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 3,38 (т, 1Н), 3,09 (т, 1Н), 2,35 (т, 1Н), 2,20-1,85 (т, ЗН), 1,54(т, 1Н), 0,93 (т, 1Н), 0,80 (т, 2Н), 0,57 (т, 2Н).

Приклад 49: (К)-1-Бензил-3-((2-фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил)карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло(|2.2.2)октан;. бромід

Було одержано 119мг (5695) твердої речовини білого кольору. "Н-ММА(СОСІ): 7,55 (т, 2Н), 7,44 (в, ЗН), 7,32-7,05 (т, 4Н), 7,00-6,89 (т, 2Н), 5,08 (т, 2Н), 4,91 (т, 1Н), 4,69 (в, 2Н), 4,07 (т, 4Н), 3,77 (т, 2Н), 3,32 (Бг, 1Н), 2,95 (Бг, 1Н), 2,31 (т, 1Н), 2,20-1,45 (т,4Н). 70 Приклад 50: (Кк)-3-(2-Фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил)карбамоїлокси|-1-(2-фенілсульфанілетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2|окт ан; хлорид

Було одержано Збмг (1795) твердої речовини жовтого кольору. "Н-ММА(СОСІя): 7,46-7,22 (т, 6Н), 7,20-7,02 (т, ЗН), 6,96-6,83 (т, 2Н), 5,12 (т, 7Н), 4,73 (в, 2Н), 4,25-3,95 (т, ЗН), 3,80-3,50 (т, ЗН), 3,45-3,20 (т, ЗН), 2,90 (бг, 1Н), 2,33 (т, 1Н), 2,10-1,80 (т, ЗН), 1,59 (т, 1Н).

Приклад 51: (к)-3-(3-Фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил)карбамоїлокси1|-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан; бромід

Було одержано 12бмг (5595) твердої речовини білого кольору. "Н-ММЕ(СОСІ): 7,40-7,21 (т, ЗН), 7,10-6,80 (т, 9Н), 5,13 (т, 1), 4,82 (т, 2Н), 4,16 (т, 1Н), 4,06 (ї, 2Н), 4,00-3,60 (т, 6Н), 3,30 (Бг, 1Н), 2,38 (т, 1Н), 2,25 (т, 2Н), 2,15-1,60 (т, 4Н).

Приклад 52: (КО-1-І3-(3,4-дифторофенокси)пропілІ|-3-(З-фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил)-карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло|2 -2.2)октан; хлорид с 29 7"Н-ММА(СОСІя): 7,33 (т, 1), 7,12-6,85 (т, 6Н), 6,69 (дача, їн), 6,57 (т, 1Н), 5,16 (т, ІН), 4,83 (т, Ге) 2Н), 4,18 (т, 1Н), 4,04 (ї, 2Н), 4,00-3,60 (т, 6Н), 3,30 (Бг, 1Н), 2,38 (т, 1Н), 2,34 (т, 2Н), 2,15-1,60 (т, 4Н).

Приклад 53: (К)-1--2-Оксо-2-фенілетил)-3-(тіофен-2-ілметил-т-толілкарбамоїлокси)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан;. бромід

Було одержано 2Змг (1595) твердої речовини білого кольору. "Н-ММЕ(СОСІя): 8,09 (4, 2Н), 7,56 (ї, 1Н), -- 7,42 (5 2Н), 7,23 (да, 1), 7,21 (8, 1Н), 7,13-6,96 (т, ЗН), 6,93-6,83 (т, 2Н), 5,79 (в, 2Н), 5,15 (т, 1Н), ї- 4,95 (т, 2Н), 4,60-3,80 (т, 4Н), 3,61 (т, 1Н), 3,29(тв 1Н), 2,33 (т, 1Н), 2,32 (8, ЗН), 2,20-1,50 (т, 4Н).

Приклад 54: (К)-1-(3-Фенілпропіл)-3-(тіофен-2-ілметил-т-толілкарбамоїлоксі)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан; й бромід (Со)

Було одержано Збмг (2396) твердої речовини білого кольору. "Н-ММА(СОСІз): 7,34-7,18 (т, 5Н), 7,08 (а, їч- 1Н), 7,01 (а, тн), 6,94-6,82 (т, 5Н), 5,11 (т, 1Н), 4,92 (в, 2Н), 4,45-3,90 (т, 6Н), 3,85-3,60 (т, 2Н), 3,15 (т, 1Н), 3,01 (т, 1Н), 2,41 (т, 1Н), 2,31 (8, ЗН), 2,20-1,61 (т,4Н).

Приклад 55: (К)-1-Бензил-3-((2-фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбамоглоксі|-1-азоніабіцикло-І|2.2.2|октан; бромід «

Було одержано 16Змг (7595) твердої речовини жовтого кольору. "Н-ММА(СОСІя): 7,75-7,35 (т, 5Н), з с 7,25-6,82 (т, 7Н), 5,12 (т, 1Н), 5,20-4,80 (т, 5Н), 4,40-3,40 (т, 4Н), 3,19 (т, 1Н), 3,01 (Її, 2Н), 2,79 (т,

Й 1Н), 2,27 (т, 1Н), 2,20-1,50 (т, 4Н). и?» Приклад 56: (К)-1-Циклобутилметил-3-((3-фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло(|2.2.2)октан;. бромід

Було одержано 15Змг (7295) речовини у вигляді масла. "Н-ММЕА(СОСІ): 7,33 (а, 1), 7,25 (ад, тн), -І 7,05-6,88 (т, 5Н), 5,15 (т, 1Н), 5,00 (т, 2Н), 4,15-4,00 (т, 1Н), 3,80-3,95 (т, 2Н), 3,70-3,50 (т, 1Н), 3,60 (да, 2Н), 3,30 (т, 1Н), 2,73 (т, 1Н), 2,42 (т, 1Н), 2,20-0,90 (т, 11Н). б Приклад 57: ос (Кк)-3-(3-Металтіофен-2-ілметил)фенілкарбамоїлокси |-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан;. бромід - 50 Було одержано 17Омг (5695) речовини у вигляді масла. "Н-ММЕА(СОСІ): 7,35-7,25 (т, 1Н), 7,32 (6 2Н), 7,10-6,80 (т, 6Н), 6,58 (т, 1Н), 6,51 (т, 71Н), 5,13 (т, 1Н), 4,87 (т, 2Н), 4,55-4,30 (т, ЗН), 4,30-4,00 (т, - АН), 3,80 (т, 2Н), 3,15 (Бг, 1Н), 2,42 (т, 1Н), 2,41 (в, ЗН), 2,20-1,50 (т, 4Н).

Приклад 58: (к)-3-(4-Бромотіофен-2-ілметил)фенілкарбамоїлокси|-1-циклопропілметил-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан; бромід оо Було одержано ЗОмг (6095) твердої речовини білого кольору. "Н-ММЕ(СОСІ5): 7,43-7,28 (т, ЗН), 7,28-7,10 о (т, 2Н), 7,15 (а, 1Н), 6,83 (в, 1Н), 5,12 (т, 1Н), 4,91 (т, 2Н), 4,17 (ада, їн), 4,05-3,30 (т, 4Н), 3,57 (а, 2Н), 2,93 (рг, 1Н), 2,35 (т, 1Н), 2,20-1,50 (т, 4Н), 0,97 (Бг, 1Н), 0,78 (т, 2Н), 0,56 (т, 2Н). де Приклад 59: (к)-3-(4-Бромотіофен-2-ілметил)фенілкарбамоїлокси)|-1-фенілсульфанілметил-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан; 60 Хлорид

Було одержано 89мг (57965) твердої речовини білого кольору. "Н-ММА(СОСІя): 7,68 (т, 1Н), 7,58 (Бг, ЗН), 7,45-7,30 (т, 6Н), 7,13 (т, 2Н), 6,81 (в, 1Н), 5,54 (т, 2Н), 5,07 (т, 1Н), 4,90 (т, 2Н), 4,12 (т, 1Н), 3,90-3,60 (т, ЗН), 3,45 (т, 1Н), 3,11 (т, 1Н), 2,33 (т, 1Н), 2,20-1,50 (т, 4Н).

Приклад 60: бо (В)-1-(2-(2,3-Дигідробензофуран-5-іл)етилІ-3-К5-метилтіофен-2-ілметил)фенілкарбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло|2.2

-2|октан; бромід

Було одержано З1Омг (6395) твердої речовини білого кольору. "Н-ММА(СОСІ 5): 7,36-7,05 (т, 5Н), 7,29 (а, 1Н)У, 7,15 (в, 1Н), 6,93 (а, 1), 6,61 (а, 1), 6,54 (й, 1Н), 5,08 (т, 71Н), 4,83 (т, 2Н), 447 (1, 2Н), 413 (аа, їн), 4,09-3,80 (т, 2Н), 3,80-3,50 (т, ЗН), 3,20 (рг, 71Н), З09(, 2Н), 2,89 (5 2Н), 2,85 (г, 1Н), 2,39 (в, ЗН), 2,29 (т, 1Н), 2,21-1,80 (т, 4Н), 1,52 (брг, 1Н).

Приклад 61: (КО-3-(5-Хлоротіофен-2-ілметил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси |-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіциклої|2.2.2|октан; бромід 710 Було одержано 200мг (9895) твердої речовини жовтого кольору. "Н-ММЕ(СОСІ): 7,40-7,20 (т, 4Н), 7,15-6,95 (т, ЗН), 6,95-6,80 (т, 2Н), 6,96 (Бг, 1Н), 6,61 (рг, 1Н), 5,13 (т, 1Н), 4,80 (в, 2Н), 4,60-4,00 (т, 8Н), 3,53 (т, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 2,40 (т, 1Н), 2,20-1,50 (т, 4Н).

Приклад 62: (КО-3-К(5-Бромотіофен-2-ілметил)фенілкарбамоїлокси|-1-циклопропілметил-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан; бромід

Було одержано 10Омг (6096) твердої речовини білого кольору. "Н-ММЕ(СОСІз): 7,45-7,25 (т, ЗН), 7,25-7,09 (т, 2Н), 6,87 (а, 1), 6,64 (Бг, 1Н), 5,12 (т, 1Н), 4,89 (т, 2Н), 4,40 (т, 1Н), 4,17 (т, 1Н), 4,05-3,80 (т, 2Н), 3,80-3,05 (т, ЄН), 2,36 (т, 1Н), 2,20-1,50 (т, 4Н), 0,95 (т, 1Н), 0,81 (т, 2Н), 0,58 (т, 2Н).

Приклад 63: (к)-3-(5-Бромотіофен-2-ілметил)фенілкарбамоїлокси|-1-(2-фенілсульфанілетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан; хлорид

Було одержано 5Омг (2895) твердої речовини білого кольору. "Н-ММЕ(СОСІв): 7,47-7,20 (т, 8Н), 7,13 (бБг, 2Н), 6,85 (а, 1), 6,62 (д, 1), 5,11 (т, 1Н), 4,84 (в, 2Н), 4,15 (т, 1Н), 4,00 (т, 2Н), 3,85-3,50 (т, 4Н), 3,45-3,20 (т, 2Н), 2,95 (Бг, 1Н), 2,33 (т, 1Н), 2,20-1,80 (т, ЗН), 1,62 (т, 1Н).

Приклад 64: с (В)-3-(5-Бромотіофен-2-ілметил)-т-толілкарбамоїлокси)|-1-фенілсульфанілметил-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан; г) хлорид

Було одержано 8Змг (7995) твердої речовини жовтого кольору. "Н-ММА(СОСІ8): 7,58 (т, 2Н), 7,46-7,31 (т,

ЗН), 7,21 (9, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,02-6,86 (т, 2Н), 6,86 (а, 1), 6,64 (т, 1Н), 5,55 (т, 2Н), 5,07 (т, 1Н), 4,83 (в, 2Н), 4,15-3,60 (т, 4Н), 3,40 (Бг, 1Н), 3,05 (Бг, 1Н), 2,34 (в, ЗН), 2,33 (т, 1Н), 2,20-1,50 (т, 4Н). -

Приклад 65: (К)-3-К5-Бромотіофен-2-ілметил)-(4-фторофеніл) -|ча карбамоїлокси|-1-циклопропіл-метил-1-азоніабіцикло(2.2.2|октан;. бромід

Було одержано 81мг (6295) твердої речовини коричневого кольору. "Н-ММЕ(СОСІв): 7,32-7,12 (т, 2Н), й 7,04 (5 2Н), 6,87 (й, 1Н), 6,63 (т, 71Н), 5,11 (т, 1Н), 5,05-4,60 (т, 2Н), 4,15 (т, 71Н), 4,00-3,70 (т, ЗН), «2 3,65-3,45 (т, ЗН), 3,15 (Бг, 1Н), 2,37 (т, 1Н), 2,15-1,55 (т, 4Н), 0,98 (т, 1Н), 0,80 (т, 2Н), 0,59 (т, 2Н).

Приклад 66: (к)-3-(5-Бромотіофен-2-ілметил)-(4-фторофеніл) - карбамоїлоксі|-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан;. бромід

Було одержано 11Омг (7695) твердої речовини жовтого кольору. "Н-ММА(СОСІ»): 8,12 (9, 2Н), 7,58 (ї, 1), 7,42 (Б 2Н), 7,36-7,24 (т, 2Н), 7,03 (ї, 2Н), 6,86 (а, 1Н), 6,63 (т, 71Н), 5,85 (в, 2Н), 5,18 (т, 1Н), « 20 5,00 (т, 1Н), 4,75-3,90 (т, 6Н), 3,66 (т, 1Н), 2,35 (т, 1Н), 2,15-1,55 (т, 4Н). -о

Приклад 67: (к)-3-(5-Бромотіофен-2-ілметил)-(4-фторофеніл) с карбамоїлокси|-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан;. бромід ;» Було одержано 107мг (7395) твердої речовини жовтого кольору. "Н-ММЕ(СОСІв): 7,33-7,15 (т, 7Н), 7,02 (6 2Н), 6,84 (й, 1Н), 6,61 (т, 71Н), 5,09 (т, 1Н), 5,02-4,60 (т, 2Н), 4,12 (т, 71Н), 3,80-3,55 (т, 5Н), 3,45 (Б, 1Н), 3,10 (Бе, 1Н), 2,70 (Ь 2Н), 2,50-1,75 (т, 7Н), 1,60 (т, 1Н). -І Приклад 68: (К)-1-Циклобутилметил-3-|((З-фторофеніл)тіофен-3-ілметилкарбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан;. бромід б Було одержано 8О9мг (4295) твердої речовини білого кольору. "Н-ММЕ(СОСІя): 7,40-7,30 (т, ЗН), 7,16 (в, 1 1Н), 7,03-6,87 (т, ЗН), 5,11 (т, 1Н), 4,86 (т, 2Н), 4,08 (т, 1Н), 3,90-3,70 (т, 2Н), 3,70-3,50 (т, 1Н), 3,59 50. (4, 2Н), 3,35 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,72 (т, 1Н), 2,36 (т, 1Н), 2,20-0,90 (т, 11Н). і Приклад 69: -ь (К)-3-КЗ-Фторофеніл)тіофен-3-ілметилкарбамоїлоксі|-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло(|2.2.2|октан; бромід

Було одержано 161мг (6895) твердої речовини білого кольору. "Н-ММА(СОСІя): 8,10 (а, 2Н), 7,56 (і, 1Н), 7,43 (5 2Н), 7,32-7,18 (т, ЗН), 7,14 (т, 71Н), 7,05-6,85 (т, ЗН), 5,86 (в, 2Н), 5,16 (т, 1Н), 4,77 (т, 2Н), 4,60-3,90 (т, 5Н), 3,70 (т, 1Н), 2,34 (т, 1Н), 2,20-1,50 (т,4Н).

Приклад 70: (К)-3-Циклогексилметилфенілкарбамоїлоксі-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан; о бромід ко Було одержано 120мг (7595) речовини у вигляді масла. "Н-ММА(СОСІ»): 8,10 (а, 2), 7,58 (ї тн), 7,43 (6 2Н), 7,40-7,20 (т, 5Н), 5,75 (в, 2Н), 5,09 (т, 1Н), 4,51-3,90 (т, 5Н), 3,55 (а, 2Н), 2,95 (Бг, 1Н), 2,35 60 (т, 1Н), 2,15-0,90 (т, 15Н).

Приклад 71: (К)-3-Диклогексилметилфенілкарбамоїлокси-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло-(2.2.2|октан; бромід

Було одержано 4Омг (3596) речовини у вигляді масла. "Н-ММЕ(СОСІз): 7,34 (Б 2Н), 7,30-7,15 (т, 4Н), 7,05 (5 2Н), 6,88 (а, 2Н), 5,07 (т, 1Н), 4,55-3,90 (т, 6Н), 3,87-3,60 (т, ЗН), 3,48 (а, 2Н), 2,95 (рг, 1Н), бо 2,35 (т, 1Н), 2,15-0,90 (т, 15Н).

Ф, (К)-1-(2-(2,5-Диметоксифеніл)етил1|-3-К4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі|-1-азоніабіциклої|2.2.21

(к)-3-(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси|-1-(2-(4-фторофеноксі)етил|-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан ; бромід (к)-3-(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси1|-1-(2-фенілсульфанілетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан; хлорид (к)-3-(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси|-1-(2-(2-метоксифенілсульфаніл)етил/)-1-азоніабіцикло|2 -2.2|октан; хлорид (к)-3-(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси|-1-(2-(2-фторофенілсульфаніл)етил|)-1-азоніабіцикло|2.2 -д|октан; хлорид 70 (К)-1-(2-(2-Хлорофенілсульфаніл)етил/|-3-(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло|2.2. 2|октан; хлорид (К)-1-(2-(3-Хлорофенілсульфаніл)етил/|-3-(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло|2.2. 2|октан; хлорид (к)-3-(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси|-1-(2-(4-фторофенілсульфаніл)етил|)-1-азоніабіцикло|2.2 -д|октан; хлорид (К)-1-(2-(4-Бромофенілсульфаніл)етилІ-3-(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло|2.2. 2|октан; хлорид (КО-1-(2-(2,4-Дифторофенілсульфаніл)етилі-3-(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло (2.2.2октан; бромід (КО-1-(2-(2,5-Дихлорофенілсульфаніл)етиліІ-3-(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло (2.2.2октан; бромід (3,55) і (ЗК,ЗК)-1-(2-Бензенесульфінілетил)-3-(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло|2.2.2)окта н; хлорид с (к)-3-(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси|-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло-І2.2.2|октан; бромід (8) (к)-3-(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси|-1-ІЗ3-(2-фторофенокси)пропіл/)-1-азоніабіцикло|2.2.2|окт ан; хлорид (к)-3-(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси|-1-(3-т-толілоксипропіл)-1-азоніабіцикло-(2.2.2)октан; «- зо хпорид (к)-3-(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси|-1-ІЗ-(З-метоксифенокси)пропіл|-1-азоніабіцикло|2.2.2)0 - ктан; хлорид ю (КО-1-І3--2,4-Дифторофенокси)пропіл|-3-К4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло|2.2.2 октан; хлорид ре) (к)-3-(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси|-1-ІЗ-«(піридин-3-ілокси)пропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.210 ї- ктан; хлорид (к)-3-(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси!|-1-ІЗ-«(піримідин-2-ілокси)пропіл/|-1-азоніабіцикло (2.2.2октан; хлорид (к)-3-(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси|-1-ІЗ-фенілсульфаніл)пропіл)|-1-азоніабіцикло|2.2.2)окта « 40.8: - с (к)-3-(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси|-1-ІЗ3--2-фторофенілсульфаніл)пропіл)-1-азоніабіцикло . (2.2.2) октан; хлорид и?» (КО-1-І3--2-Хлорофенілсульфаніл)пропілІ|-3-К4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло!|2. 2.2|октан; хлорид (КО-1-ІЗ3--3-Хлорофенілсульфаніл)пропілІ|-3-К4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло!|2. -І 2.2|октан; хлорид (к)-3-(4-Фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлокси1|-1-ІЗ-«піридин-4-ілсульфаніл)пропіл|-1-азоніабіцикло|2.

Ш- (К)-1--3-БензенесульфонілпропіліІ-3-(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло|2.2.2)окт - ан; хлорид (КО-1-І3--3-Хлоробензенесульфоніл)пропіл|-3-(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло (2.2.2октан; хлорид (К)-1--3-І(Ацетил-(2-фторофеніл)аміно|пропіл)-3-(4-фторобензил)-(2-фторофеніл)карбамоїлоксі|-1-азоніабіцик ло|2.2.2октан; хлорид

Ме. хлорид с (кО-3-(3,4-Дифторобензил)-т-толілкарбамоїлокси|-1-ІЗ-(2-фторофенілсульфаніл)пропіл)-1-азоніабіцикло|2.2. 2|октан; хлорид

2|октан; хлорид (к)-3-(2-Фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил)карбамоїлокси|-1-фенетил-1-азоніабіцикло|2.2.2|-октан;. бромід (к)-3-(2-Фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил)карбамоїлокси1|-1-(2-(4-метоксифеніл)етил|)|-1-азоніабіцикло|2.2. 2|октан; хлорид (к)-3-(2-Фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил)карбамоїлокси|-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло-І|2.2.2|октан; бромід (К)-1-(2-(4-Фторофеноксі)етиліІ-3-(2-фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил)карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло|2.2. 2|октан; бромід 70 (Кк)-3-(2-Фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил)карбамоїлокси1|-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло-І|2.2.2|октан; бромід (к)-3-(3-Фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил)карбамоїлокси|-1-фенетил-1-азоніабіцикло|2.2.2|-октан;. бромід (КО-1-(2-(2-Фторофеніл)етил/|-3-(3-фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил)карбамоїлоксі|-1-азоніабіциклої|2.2.21 октан; бромід (Кк)-3-(3-Фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил)карбамоїлокси1|-1-(2-(4-метоксифеніл)етил|)|-1-азоніабіцикло|2.2. 2|октан; хлорид, (КО-1-(2-(2,3-Дигідробензофуран-5-іл)етил/1-3-КЗ-фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил)карбамоїл-оксі|-1-азоні абіцикло|2.2.2)октан; бромід (Кк)-3-(3-Фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил)карбамоїлокси|-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло-І|2.2.2|октан; бромід (К)-1-(2-(4-Фторофеноксі)етил1І-3-(З-фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил)карбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло (2.2.2октан; бромід (к)-3-(3-Фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил)карбамоїлокси|-1-(2-фенілсульфанілетил)-1-азоніабіцикло!|2.2.21 октан; хлорид с (Кк)-3-(3-Фторофеніл)-(3,4,5-трифторобензил)карбамоїлокси1|-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло-І|2.2.2|октан; бромід (8) (К)-1-Циклобутилметил-3-(тіофен-2-ілметил-т-толілкарбамоїлоксі)-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан;. бромід (К)-1-Фенетил-3-(тіофен-2-ілметил-т-толілкарбамоїлоксі)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан;. бромід (КО-1-(2-(2,3-Дигідробензофуран-5-іл)етил/|-3-(тіофен-2-ілметил-т-толілкарбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло «- зо 12.2.2|октан; бромід (К)-1-(-2-Тіофен-2-ілетил)-3-(тіофен-2-ілметил-т-толілкарбамоїлоксі)-1-азоніабіцикло|2.2.2|-октан;. бромід - (К)-1-(3-Феноксипропіл)-3-(тіофен-2-ілметил-т-толілкарбамоїлоксі)-1-азоніабіцикло|2.2.2|-октан;. бромід ю (КО-І-циклопропілметил-3-((2-фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбамоїлоксі)-1-азоніабіцикло-(2.2.2)октан; бромід (к)-3-(2-Фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбамоїлокси|-1-фенетил-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан;. бромід ісе) (к)-3-(2-Фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбамоїлокси|-1-(2-(4-метоксифеніл)етил-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан; ї- хлорид (к)-3-(2-Фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбамоїлокси|-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло|2.2.21-октан;. бромід (к)-3-(2-Фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбамоїлокси|-1-(2-фенілсульфанілетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан; хлорид « (к)-3-(2-Фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбамоїлокси|-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|-октан;. бромід з с (к)-3-(2-Фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбамоїлокси|-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло-І2.2.2)октан; бромід ;» (К)-1-Бензил-3-ІЗ-фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан;. бромід (Кк)-3-(3-Фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбамоїлокси|-1-фенілсульфанілметил-1-азоніабіцикло-(2.2.2)октан;

ХПпОриД -І (к)-3-(3-Фторофеніл)тіофен-2-ілметилкарбамоїлокси|-1-(2-(4-метоксифеніл)етилі|-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан ; бромід

бромід (к)-3-(5-Бромотіофен-2-ілметил)фенілкарбамоїлокси |-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2|-октан;. бромід (Кк)-3-(5-Бромотіофен-2-ілметил)фенілкарбамоїлокси|-1-(3-фенілпропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|-октан; бромід (Кк)-3-(5-Бромотіофен-2-ілметил)фенілкарбамоїлокси|-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло-І(2.2.2|оістан; бромід (Кк)-3-(5-Бромотіофен-2-ілметил)-т-толілкарбамоїлокси|-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло-І(2.2.2|октан; бромід (к)-3-(5-Бромотіофен-2-ілметил)-т-толілкарбамоїлокси|-1-(2-фенілсульфанілетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2)окта 70 В; бромід (к)-3-(5-Бромотіофен-2-ілметил)-т-толілкарбамоїлокси|-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло-І|2.2.2|октан; бромід (Кк)-3-(3-Фторофеніл)тіофен-3-ілметилкарбамоїлокси|-1-фенетил-1-азоніабіцикло|2.2.2)октан;. бромід (КО-1-(2-(2,3-Дигідробензофуран-5-іл)етил/|-3-КЗ-фторофеніл)тіофен-3-ілметилкарбамоїлоксі|-1-азоніабіцикло 75. 12.2.2октан; бромід (к)-3-(3-Фторофеніл)тіофен-3-ілметилкарбамоїлокси|-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло|2.2.2|-октан (Кк)-3-(3-Фторофеніл)тіофен-3-ілметилкарбамоїлокси|-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло-І2.2.2)октан; бромід

Claims

Формула винаходу

1. Сполука формули(І) ВЗ й и сч Б АХ АЛЬ о й м" То "в щ в - а також проліки, окремі ізомери, рацемічні і нерацемічні суміші ізомерів, фармацевтично прийнятні солі, ч- поліморфно-ядерні лейкоцити та їхні сольвати, де: КІ, КО Її КЗ є радикалами, незалежно вибраними з групи, що складається з Н, ОН, МО», ЗН, СМ, Е, СІ, Вг, о І, СсОоОоНн, СОМН», (С.-С))-алкоксикарбонілу, (С4-С.;)-алкілсульфанілу, (С4-Су;)-алкілсульфінілу, «я

(С.4-С))-алкілсульфонілу, (С.4-С/)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома РЕ, |і

(С.-С.)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН; як альтернатива, або К1 - і к2, або К2 і КЗ можуть формувати бірадикал, вибраний з групи, що складається з -СН 5-СНо-СН»о- і -бно-сСнН.-СнНо-Сн»о-; К4 являє собою радикал, вибраний з групи, що складається з: « а) циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогексенілу, норборненілу, біцикло|2.2.1)гептанілу і 1-2-нафтилу, причому всі вони факультативно (необов'язково) можуть бути заміщені З с одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ОН, оксо(-О), ЗН, МО», СМ, "з Е, СІ, В, І, СОМН», СООН, (С.-С,)-алкоксикарбонілу, (С.-С.)-алкілсульфанілу, (С4-С))-алкілсульфінілу, " (С.-С))-алкілсульфонілу, (С4-С/)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, і (С4-С;)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома Е; Б) С-приєднаного радикала п'яти- або шестичленного гетероциклічного кільця, що містить, щонайменше, - один гетероатом, вибраний з групи, яка складається з О, 5 і М, причому дане гетероциклічне кільце Ф факультативно (необов'язково) може бути заміщене одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ОН, оксо(-О), ЗН, МО 5, СМ, Е, СІ, Вг, І. СОМН», СООН, (С.-С.)-алкоксикарбонілу, о (С4-С/)-алкілсульфанілу, (С.4-С.)-алкілсульфінілу, (С.-С.)-алкілсульфонілу, (С.4-Су/)-алкілу, факультативно -і 20 (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, і (С 4-С/4)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома Е; "З с) С-приєднаного радикала системи біциклічного кільця, яка складається з фенілового кільця, приєднаного за типом злиття до п'яти- або шестичленного гетероциклічного кільця, що містить, щонайменше, один гетероатом, вибраний з групи, яка складається з О, З і М, причому дана система біциклічного кільця факультативно (необов'язково) може бути заміщена одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з ГФ) групи, що складається з ОН, оксо(-О), ЗН, МО 5, СМ, Е, СІ, Вг, І. СОМН», СООН, (С.-С.)-алкоксикарбонілу, (С4-С/)-алкілсульфанілу, (С.4-С.)-алкілсульфінілу, (С.-С.)-алкілсульфонілу, (С.4-Су/)-алкілу, факультативно ді (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, і (С 4-С/)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома Е; 60 4) фенілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ОН, 5Н, МО», СМ, Е, СІ, Вг, І, СОМН», СООН, (С.-С.))-алкоксикарбонілу, (С4-С4)-алкілсульфанілу, (С.4-С/)-алкілсульфінілу, (С--С/)-алкілсульфонілу, (С.4-С/)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, і (С 4-С./)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома Е; бо К5 являє собою радикал, вибраний з групи, що складається з:

а) циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, причому всі вони факультативно (необов'язково) можуть бути заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ОН, оксо(-О0), ЗН, МО», СМ, РЕ, СІ, Вг, І, СОМН», МК7СО-(С.4-Су)-алкілу, СООН, -(С.-С))-алкоксикарбонілу, (С4-С/)-алкілсульфанілу, (С.4-С.)-алкілсульфінілу, (С.-С.)-алкілсульфонілу, (С.4-Су/)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, і (С 4-С./)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома Е; Б) (Св-Счо)-алкілу; с) (С4-С40)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома радикалами, незалежно 70 вибраними з групи, що складається з Кб, СОКб, МН», МКбК7, СОМКбК7, МК7СОКв, ОН, ОКб6, СОоОКквб, оСОКвб, 5ОЖб, ЗН, ЗКб, ЗОКб6, СОБКб, 5СОМКб, СМ, Е, СІ, Вг, МО», циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогексенілу, норборненілу і біцикло|2.2.1|гептанілу; Кб являє собою радикал, вибраний з групи, що складається з: а) (С4-С5)-алкілу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогексенілу, норборненілу, біцикло|2.2.1|)гептанілу, причому всі вони факультативно (необов'язково) можуть бути заміщені одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ОН, оксо(-О), ЗН, МО», СМ Р, СІ, Вг, І, СОМН»5, МК7СО-(С.-С,)-алкілу, СсОоОоНн, --С4-С.)-алкоксикарбонілу, (С4-С;)-алкілсульфанілу,

(С.4-С))-алкілсульфінілу, (С.-С,)-алкілсульфонілу, (С.4-С.)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, і (С.4-С/)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома Е; 7 Б) фенілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ОН, ЗН, МО 5, СМ, Е, СІ, Вг, І. СОМН», МК7СО-(С.-С.)-алкілу, СООН,

(С.-С))-алкоксикарбонілу, (С4-С.)-алкілсульфанілу, (С4-С;)-алкілсульфінілу (С4-С;)-алкілсульфонілу,

(С.-С))-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, і (С .-С.)-алкоксилу, сч ов факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома Е; с) С-приєднаного радикала п'яти- або шестичленного гетероциклічного кільця, що містить, щонайменше, і) один гетероатом, вибраний з групи, яка складається з О, 5 і М, причому дане гетероциклічне кільце факультативно (необов'язково) може бути заміщене одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОН, оксо(-О), ЗН, МО 5, СМ, Е, СІ, Вг, І. СОМН», МК7СО-(С.4-С.)-алкілу, СООН, «- зо (С.-С))-алкоксикарбонілу, (С4-С;)-алкілсульфанілу, (С4-Су;)-алкілсульфінілу, (С.-С.)-алкілсульфонілу, (С4-С4)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, і (С 4-С4)-алкоксилу, - факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома Е; ю а) С-приєднаного радикала системи біциклічного кільця, яка складається з фенілового кільця, приєднаного за типом злиття до п'яти- або шестичленного гетероциклічного кільця, що містить, щонайменше, один ісе) Зв Гетероатом, вибраний з групи, яка складається з О, 5 і М, причому дана система біциклічного кільця ї- факультативно (необов'язково) може бути заміщена одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ОН, оксо(-О), 5Н, МО 5, СМ, Е, СІ, Вг, І. СОМНо, СООН, МК7СО-(С.-С,)-алкілу,

(С.-С))-алкоксикарбонілу, (С4-С;)-алкілсульфанілу, (С4-Су;)-алкілсульфінілу, (С.-С.)-алкілсульфонілу,

(С.-С))-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, і (С .-С.)-алкоксилу, « факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома Е; з с К7 являє собою радикал, вибраний з групи, що складається з Н, феноксикарбонілу, бензилоксикарбонілу, . (С.-С))-алкоксикарбонілу, (С4-С.)-алкілкарбонілу, (С.4-С/)-алкілсульфонілу та (С.4-Св)-алкілу; і и?» Х являє собою фізіологічно прийнятний аніон.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К4 являє собою тіофен, факультативно (необов'язково) заміщений одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОН, ЗН, МО», СМ, -І Е, СІ, В, І, СОМН», СООН, (С.-С,)-алкоксикарбонілу, (С.-С.)-алкілсульфанілу, (С4-С))-алкілсульфінілу,

(С.-С))-алкілсульфонілу, (С4-С/)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, Ме, і (С4-С;)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома Р.

с З. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К4 являє собою феніл, факультативно (необов'язково) заміщений одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОН, ЗН, МО», СМ, Ш- Е, СІ, В, І, СОМН», СООН, (С.-С,)-алкоксикарбонілу, (С.-С.)-алкілсульфанілу, (С4-С))-алкілсульфінілу, як (С.-С))-алкілсульфонілу, (С4-С/)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, і (С4-С;)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома Р.

4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що К5 являє собою (С 4-Св)-алкіл, заміщений одним радикалом, обраним з групи, що складається з Кб, СОКб, МкеКк7, СОМАбК?7, МК7СОкКв, ОК, СООкв, Особ, 56, Ов, 506; а (Ф, Кб являє собою радикал, вибраний з групи, що складається з: ка а) фенілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ОН, 5Н, МО», СМ, Е, СІ, Вг, І, СОМН», СООН, (С.-С.))-алкоксикарбонілу, бо 0 (С1-Са)-алкілсульфанілу, (С4-Су/)-алкілсульфінілу, (С4-С;)-алкілсульфонілу, (С4-Су;)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, і (С 4-С./)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома Е; Б) С-приєднаного радикала п'яти- або шестичленного гетероциклічного кільця, що містить, щонайменше, один гетероатом, вибраний з групи, яка складається з О, 5 і М, причому дане гетероциклічне кільце 65 факультативно (необов'язково) може бути заміщене одним або кількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОН, 5Н, МО 5, СМ, Е, СІ, ВГ, І, СОМН», СООН, (С.-С.))-алкоксикарбонілу,

(С4-С/)-алкілсульфанілу, (С.4-С.)-алкілсульфінілу, (С.-С.)-алкілсульфонілу, (С.4-Су/)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, і (С 4-С./)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома РЕ.

5. Проміжна сполука формули (Х) З , о ІК ке -щк " Кк З не а Ін а також проліки, окремі ізомери, рацемічні і нерацемічні суміші ізомерів, фармацевтично прийнятні солі, 19 поліморфно-ядерні лейкоцити та їхні сольвати для приготування сполуки формули (І) за п. 1, де К1, К2, КЗ, К8 і К9 є радикалами, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з Н, ОН, МО», ЗН, СМ, Е, СІ, Вг, І, СОМН»5, СсОоОоНн, (С4-С))-алкоксикарбонілу, (С4-С.;)-алкілсульфанілу, (С 4-С.)-алкілсульфінілу,

(С.4-С))-алкілсульфонілу, (С.4-С/)-алкоксилу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним або кількома БЕ,

(С.4-С,)-алкілу, факультативно (необов'язково) заміщеного одним чи кількома Е або ОН, за винятком тих випадків, коли К8 і КО являють собою Н; при цьому, як альтернатива, або КІ і К2, або К2 і КЗ можуть формувати бірадикал, вибраний з групи, що складається з -СНо-СНо-СНо- і -СНоА-СНо-СНо-СНе»-.

6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що конфігурація положення З в хінуклідиновому кільці являє собою (К).

7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, яка призначена для виготовлення лікарського препарату для лікування с 725 нетримання сечі. Ге)

8. Сполука за п. 7, яка призначена для виготовлення лікарського препарату для лікування нетримання сечі, що викликане підвищеною активністю сечового міхура.

9. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, яка призначена для виготовлення лікарського препарату для лікування синдрому подразненої товстої кишки. -

10. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, яка призначена для виготовлення лікарського препарату для лікування рч- респіраторних захворювань.

11. Сполука за п. 10, яка призначена для виготовлення лікарського препарату для лікування захворювань, о які входять до складу групи захворювань, що включає хронічну обструктивну легеневу хворобу, хронічні Ге) бронхіти, астму, емфізему і риніти. Зо 12. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, яка призначена для виготовлення лікарського препарату для лікування - хвороб очей.

13. Фармацевтичний склад, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-6 в поєднанні з іншим терапевтичним засобом, вибраним з групи, що складається з: блокаторів каналів кальцію, антагоністів с-адренацептрів , « дю ро» -агоністів , допамінагоністів, кортикостероїдів, інгібіторів фосфодіестерази ІМ, антагоністів лейкотриєну з с 04, ендотелінантагоністів, антагоністів субстанці-Р, протикашльових засобів, протизастійних засобів, ц антагоністів гістаміну Ну, інгібіторів ліпооксигенази-5, антагоністів МІА-4 і теофіліну; і, крім того, "» сполучений з фармацевтично прийнятним наповнювачем. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних -І мікросхем", 2006, М 8, 15.08.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (о) 1 -І - іме) 60 б5