UA74862C2 - Methods for producing 8-aryl quinoline and its benzenesulfonic acid salts - Google Patents
Methods for producing 8-aryl quinoline and its benzenesulfonic acid salts Download PDFInfo
- Publication number
- UA74862C2 UA74862C2 UA2003076826A UA2003076826A UA74862C2 UA 74862 C2 UA74862 C2 UA 74862C2 UA 2003076826 A UA2003076826 A UA 2003076826A UA 2003076826 A UA2003076826 A UA 2003076826A UA 74862 C2 UA74862 C2 UA 74862C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- methylsulfonyl
- phenyl
- sufficient amount
- benzenesulfonic acid
- Prior art date
Links
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- FSEXLNMNADBYJU-UHFFFAOYSA-N 2-phenylquinoline Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 FSEXLNMNADBYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- -1 4--(methylsulfonyl)phenyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 claims 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 claims 1
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 8
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 3
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100037355 Chromosome alignment-maintaining phosphoprotein 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000741320 Homo sapiens Cathelicidin antimicrobial peptide Proteins 0.000 description 2
- 101000880066 Homo sapiens Chromosome alignment-maintaining phosphoprotein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000609947 Homo sapiens Rod cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100039177 Rod cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001977 poly(N,N-diethylacrylamides) Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N (3-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C=O)=C1 HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGGWOSYNRVOQJH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfonylphenyl)acetic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 HGGWOSYNRVOQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGDFHGMTFPQPSG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-(bromomethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=C2N=C(Br)C(CBr)=CC2=C1 KGDFHGMTFPQPSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVRRJILIXQAAFK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(Br)=C1 UVRRJILIXQAAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXYNZSATHOXXBJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O XXYNZSATHOXXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000051981 Allolepis Species 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010069698 Langerhans' cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 108010042362 beta-Lipotropin Proteins 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 108010079785 calpain inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-IDEBNGHGSA-N chlorobenzene Chemical group Cl[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 MVPPADPHJFYWMZ-IDEBNGHGSA-N 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Substances ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVQNKMYFPSYRE-UHFFFAOYSA-N n-oxobenzamide Chemical class O=NC(=O)C1=CC=CC=C1 ZDVQNKMYFPSYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- LJRGBERXYNQPJI-UHFFFAOYSA-M sodium;3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-][N+](=O)C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 LJRGBERXYNQPJI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до способу одержання бензолсульфонової солі заміщених 8-арилхінолінів. Більш 2 точно, даний винахід відноситься до способу одержання 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі-8-І3-КЕ)-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етен іл|феніл)хінолінію бензолсульфонату, що є інгібітором фосфодіестерази-4.
Гормони являють собою сполуки, що різними шляхами впливають на клітинну активність. У багатьох відношеннях, гормони діють як месенджери, що ініціюють певні клітинні реакції і типи активності. Однак, 70 багато які дії, що здійснюються гормонами, не є слідством дії виключно тільки гормону. Навпаки, спочатку гормони зв'язуються з рецептором, таким чином, ініціюючи звільнення вторинної сполуки, яка потім впливає на клітинну активність. У такій схемі, гормон відомий як первинний месенджер, в той час як вторинна речовина називається вторинним месенджером. Циклічний аденозинмонофосфат (аденозин 3'5'-цикломонофосфат, "вВАМФ" або "циклічний АМФ") відомий як вторинний месенджер гормонів, що включають адреналін, глюкагон, 12 кальцитонін, кортикотропін, ліпотропін, лютеїнізуючий гормон, норепінефрин (норадреналін), паратиреоїдний гормон, тиреотропний гормон, і вазопресин. Таким чином, ЦАМФ є посередником клітинної відповіді на дію гормонів. Циклічна АМФ також опосередковує клітинну відповідь на різні нейромедіатори.
Фосфодіестерази ("ФДЕ") є сімейством ферментів, які в ході обміну перетворюють 3", 5 циклічні нуклеотиди в бБ'нуклеозидмонофосфати, таким чином, придушуючи активність ЦАМФ, як вторинного месенджера.
Викликають істотний інтерес такі ФДЕ, як фосфодіестераза-4 ("ФДЕ4", також відома як "ФДЕЇМ"), що володіє високою спорідненістю, цАМФ специфічна, ФДЕ типу ІМ, як потенційна мішень для розробки нових антиастматичних і протизапальних сполук. Відомо, щонайменше, існування чотирьох ізоензимів ФДЕ4, кожний з яких кодується окремим геном. Передбачається, що кожний з цих чотирьох відомих продуктів гена ФДЕ4 грає різні ролі в алергічних і/або запальних реакціях. Таким чином, вважається, що інгібування ФДЕЯ4, і особливо с специфічних ізоформ ФДЕ4, що викликають небажані реакції, може благотворно впливати на алергію і запальні (9 симптоми. Було б бажано забезпечити нові речовини і сполуки, які придушують активність ФДЕ4.
Речовини, які придушують активність ФДЕ4, є придатними для лікування ссавців, наприклад, у випадках астми, хронічних бронхітів, хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ), еозинофільної гранулеми, псоріазу і інших доброякісних або злоякісних проліферативних шкіряних захворювань, ендотоксичного токсичного шоку (і сч пов'язаних станів таких як ламініти і коліки у коней), септичного шоку, неспецифічного виразкового коліту, Ге) хвороби Крона, реперфузійних пошкоджень міокарда і головного мозку, запальних артритів, остеопорозу, хронічних гломерулонефритів, атонічних дерматитів, кропивниці, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, со респіраторного дистрес-синдрому немовлят, хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ) у тварин, «І нецукрового діабету, алергічного риніту, алергічного кон'юнктивіту, весняного кон'юнктивіту, артеріального
Зо рестинозу, атеросклерозу, нейрогенного запалення, болю, кашлю, ревматичного артриту, анкилозуючого - спондилоартриту, відторгнення трансплантату і реакцій "трансплантат проти хазяїна", підвищеної секреції шлункового соку, сепсису або септичного шоку, індукованого бактеріями, грибком або вірусом, запалення і цитокін-опосередкованої хронічної дегенерації тканини, остеоартритів, карциноми, кахексії, гіпотрофії м'язів, « депресії, порушення пам'яті, монополярної депресії, гострого і хронічного нейродегенеративного розладу із З запальним компонентом, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, спинномозкової травми, пошкодження с голови, розсіяного склерозу, зростання новоутворень і злоякісної інвазії нормальних тканин. Основну
Із» заклопотаність при використанні інгібіторів ФДЕ4 викликає побічний ефект у вигляді блювоти, який спостерігається у деяких речовин-кандидатів, як це описане в С. Вигпоцї еї аї, ("Вигпоциї), Апп. Кер. Іп Мед.
Спет., 33:91-109 (1998). В.Нидпез сеї аї.,, Вг.).Рпагтасої, 118:1183-1191 (1996); М.).Рету еї аї., Сеї
Віоспет.Віорпувз., 29:113-132 (1998); 5.В.СПгівіепзеп еї аї., 9У.Мей.Спет., 41:821-835 (1998), Вигпошї також 7 описав широкий діапазон по тяжкості небажаних побічних дій, що виявляються різними сполуками. Як показано в «» М.О.Ноивіау ей аїЇ, Адм. Іп РНагтасої., 44:33 3-89(1998), апа О.5ріпа ей аїЇ, Айм. ІпоРнНагтасої., 44:33-89(1998), існує великий інтерес і інтенсивні дослідження відносно терапії за допомогою інгібіторів ФДЕ4. бо Міжнародна патентна заявка УУ09422852 описує хіноліни як інгібітори ФДЕЯ4.
Ге»! 20 А.Н.Соок, еї аї., У.Спет.5ос, 413-417(1943) описує у-піридилхіноліни. Інші сполуки хінолінів описані у Кеї
Мапаре еї а), 9д.Ога.Спет., 58(24): 6692-6700 (1993); Кеі Мапаре ей аїЇ, уАт.Спет.5ос, їз 115(12):5324-5325(1993); і Кеї Мапарбе еї а!., У.Ат.Спет.зЗос, 114 (17): 6940-6941 (1992).
Різними дослідниками описані сполуки, що включають кільцеві системи, як ефективні в ряді випадків терапії. Наприклад, Міжнародна патентна заявка УУ098/25883 описує кетобензаміди як інгібітори калпаїну,
Європейська патентна заявка ЕР 811610 і патентні заявки США 5,679,712, 5,693,672 і 5,747,541 описують
ГФ) заміщений бензоїлгуанідин як блокатор натрієвих каналів, патентна заявка США 5,736,297 описує кільцеві юю системи, що використовуються як фоточутливі склади.
Патентні заявки США 5,491,147, 5,08,070, 5,622,977, 5,739,144, 5,76,958, 5,780,477, 5,786,354, 5,798,373, 5,849,770, 5,859,034, 5,866,593, 5,891,896 і Міжнародна патентна заявка УУ095/35283 описують 60 інгібітори ФДЕ4, що є тризаміщеними арил- або гетероарилфеніл-похідними. Патентна заявка США 5,580,888 описує інгібітори ФДЕЯ, які є стирил-похідними. Патентна заявка США 5,550,137 описує інгібітори ФДЕ4, що є феніламінокарбоніл-похідними. Патентна заявка США 5,340,827 описує інгібітори ФДЕ4, що являють собою сполуки фенілкарбоксамідів. Патентна заявка США 5,780,478 описує інгібітори ФДЕ4, що є тетразаміщеними фенілпохідними. Міжнародна патентна заявка МУ09Об6/00215 описує похідні заміщених оксимів, які бо використовуються як інгібітори ФДЕ4. Патентна заявка США 5,633,257 описує інгібітори ФДЕЯ, які є цикло(алкіл і алкеніл)фенілалкеніл(арил і гетероарил)-сполуками.
Однак, зберігається потреба в нових речовинах і сполуках, які з мінімальною побічною дією терапевтично інгібують ФДЕ4. Крім того залишається необхідність в ефективних способах виробництва сполук, що Терапевтично інгібують ФДЕ4.
Даний винахід відноситься до способу синтезу 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі-8-І3-КЕ)-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етен іл|феніл/|-хіноліну і його бензолсульфонатної солі.
Фіг.1 - діаграма залежності кількості відліків від «9 при дифракції Х-променів на порошку поліморфу Форми А 70. солі бензолсульфонової кислоти (БСК) і 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі-8-І3-КЕ)-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етен іл|феніліхіноліну.
Фіг.2 - діаграма залежності кількості відліків від 20 при дифракції Х-променів на порошку поліморфу Форми Б солі БСК і 175. 8-(1-метил-1-"метилсульфоніл)етил|-8-І3-КЕ)-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4--"метилсульфоніл)феніл|етен іл| феніл|-хіноліну.
Фіг.3 - порівняння дифракції Х-променів на порошку поліморфу Форми А (нижня лінія) і Форми Б (верхня лінія) солі БСК і 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі-8-І3-КЕ)-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етен іл|феніл/|-хіноліну.
Фіг.4 - діаграма характерних піків дифракції Х-променів на порошку поліморфу Форми А солі БСК і 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі-8-І3-КЕ)-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етен іл|феніл) хіноліну.
Фіг5 - діаграма характерних піків дифракції Х-променів на порошку поліморфу Форми Б солі БСКі су 8-(1-метил-1-"метилсульфоніл)етил|-8-І3-КЕ)-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4--"метилсульфоніл)феніл|етен о іл|феніл) хіноліну.
Відповідно до даного винаходу одержують сполуку ("вільну основу") ьо о с зо а-сСНІ со
Ше М сне їй
М з т і - | - що м . » шк о (А утовь я сти 7 5 о-м
Ше Не м їх» о (оо) 6-1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі-8-І3-КЕ)-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4-(метилсульфоніл)фенілі о 50 етеніл|феніліІхінолін наступним способом:
Ко)
Ф) іме) 60 б5 гліцерин обо мехоюн й: мвм в о чна фі В плнванвнні шин якій піна нин пий ді Бона н "ех Кк СНабОцічх нн, в) ЕЕ В: 7170 ' МО, ся; т ' 5адме мг 5снме св м. «Вобіча
М. , радо
Вк і с 25 . Зм Ф БО ій Ге) 5О.Ма
Я піперидин и с
Кк Ге І | «со щі н р нн ния й я 1
Ма, Ге) счто д ч сю 1. ЕБСАНЮВІ і в
Ов МаьЗ й в 1 рі Вільна основа « дю чн, з - РОН :» он М -і Мав що й т. Сіль бепзолеульфонової кислоти со Етап 1. Реакція Скраупа. бу 70 глицерніяв то г т-МОЗРП5О ча хх пн те йо МОН
Мін ВГ 60
До метансульфонової кислоти (8-1Оеквів.) при 209С був доданий м-нітробензолсульфонат натрію (0,6-0,веквів.), з подальшим доданням гептагідрату сульфату заліза (0,01-0,О05еквів.). До одержаної суміші був доданий 2-бром-4-метиланілін (Теквів.).
Додали гліцерин (2-Зеквів.), одержаний розчин нагрівався до 120-140 С і витримувався до повного бо завершення реакції.
Суміш була охолоджена до 70-90 і розбавлена водою. Потім розчин був охолоджений до 202С, і нейтралізований водним розчином Маон і бікарбонатом натрію. Був доданий МТВЕ (метил-трет-бутиловий ефір), суміш була відфільтрована і фази розділені (продукт знаходився в шарі МТВЕ).
Етап 2. Бромування. а АЇВМ й: Ве босу МВ5 -
Ве Вт
У розчині з МТВЕ етапу 1 замінили розчинник на хлорбензол. Після фільтрації через силікагель і часткового упарювання, були додані М-бромсукцинімід (МВ5, 0,6-0,беквів.) і 2,2 -азо-біс-ізобутилнітрил (АВМ, 0,01-0,1еквів.). Суміш, що дегазується, нагрівали при 55-85. Одержану суміш розбавили циклогексаном.
Додатково були додані МВ (0,3-0,Беквів.) ії АІВМ (0,01-0О,О05еквів.). Суміш, що дегазується, нагрівалася при температурі приблизно 55-85 до повного завершення реакції. Одержану суміш охолодили до 10-40 2С, розбавили циклогексаном і витримали. Тверду речовину відділили фільтрацією.
Етап 3. Утворення сульфону. з» || 50»Ме я 0, | 7
ВГ й
Щ Вг Ф
До розчину бромметил-бромхіноліну (продукт попереднього етапу, Леквів) в ОМЕ був доданий о порошкоподібний метансульфінат натрію (1,0-1,5еквів.) при 10-159С. Суміш нагрівали до приблизно 500-702 « протягом ЗОхв. Суміш розбавляли водою при підтримці температури приблизно близько 50-70 С, при інтенсивному перемішуванні, потім суміш охолодили до 10-202С і витримали. Суміш була відфільтрована і ї- тверда речовина промита послідовно 1:4 ОМР/водою і потім водою і висушена.
Етап 4. Метилування. з 50»бНа 0/ МабіВе 5ОоСНа 0 Мабібиа вОЬСН. -о с Меї, ОМЕ т ма, МЕ М ;» Вг г й
Розчин сульфону (продукт попереднього етапу, Теквів.) в ОМЕ був охолоджений до температури приблизно
Від -10 до 02С. Був доданий трет-бутилат натрію («Теквів.). Розчин метилиодиду/розчин ОМЕ (-Теквів. Меї) -І додавався повільно, і протягом цього часу підтримувалася температура приблизно від -10 до 090. їз Була додана друга частина твердого трет-бутилату натрію («Теквів.), потім додавався метилиодид/розчин
ОМЕ (-Теквів. Меї) протягом цього часу підтримували температуру приблизно від -5 до 102 (якщо реакція не (ее) завершиться, додатково можуть бути додані основа і Меї!ї). Реакцію гасили доданням води, продукт
Фу 50 Ккристалізувався, після чого його відділяли і висушували.
Етап 5. Реакція приєднання Судзуки.
Ко) (ОН)2 502ОНз 8босн» зв РИС о Я нашити но КЮСОУЮМЕ ко Г ос 60 но
До розчину сульфону з попереднього етапу (Теквів-) був доданий Ра/С (5-10ваг. 95, 0,005-0,1еквів.), карбонат калію (2-Зеквів.) і З-формілфенілборонова кислота (1-2еквів.). Реакційна суміш, що дегазується, нагрівалася до 60-1202С до повного завершення реакції. Суміш відфільтровували, і фільтрат був розведений у воді. Продукт кристалізували, відділяли і висушували. бо Етап 6. Оксадіазол.
ОВО. ЕосСлОВІі о - мов о Шк - 5 52 2. р МмеОо5
Нм 70 До суміші гідрату гідроксибензотриазолу ("НОВ") (1-1,беквів.), 4-метилсульфонілфенілоцтової кислоти (Теквів.) в ацетонітрилі був доданий ЕОС гідрохлорид (1-1,5еквів.). Суспензію витримували при температурі приблизно 20-302С протягом ЗОхв.
Замість НОВІ також можуть використовуватися інші М-ОН сполуки, наприклад М-гідроксифталімід, 2-гідроксипіридин М-оксид, М-гідроксисукцинімід. Інші карбодіїміди, такі як дициклогексилкарбодіїмід |і діізопропілкарбодіїмід можуть бути використані замість ЕОС гідро хлориду (етилдиметиламінопропілкарбодіїміду гідрохлорид).
До суспензії був доданий оксим ацетаміду (1-1,беквів.-). Потім одержана суміш нагрівалася в колбі із зворотним холодильником доти, поки реакція повністю не завершилася. Одержаний розчин був упарений і розбавлений етилацетатом. Одержана суміш була промита водним розчином бікарбонату натрію. Була зроблена заміна розчинника на 2-пропанол, продукт був кристалізований при охолоджуванні, відділений і висушений.
Етап 7. Реакція конденсації для одержання вільної основи. й: 50оМе сч -
М о се 5ОоМе о ; М 0 пперидин м щч-И : - с т МебО55 2 с ; чи мМ т сно м Кк
Ме»
До суспензії альдегіду(Теквів.) з етапу 5, описаного вище, в 2-пропанолі був доданий оксадіазол (1-1,5еквів.), з етапу 6, описаного вище, з подальшим доданням піперидину (0,2-1,5еквів.). «
Замість 2-пропанолу, можуть бути використані інші розчинники, наприклад, ОМЕ, ацетонітрил, 1-пропанол, -о 70 толуол, складні ефіри і інші спирти. Піперидин служить як основний ініціатор. Замість піперидину можуть бути с використані інші основні аміни, особливо вторинні аміни. з Одержана суміш нагрівалася в колбі із зворотним холодильником над молекулярними ситами до повного завершення реакції. Потім охолоджений продукт був відділений фільтрацією і висушений.
Сіль вільної основи і бензолсульфонової кислоти (БСК) існує в двох кристалічних формах ("Форма А" і -1 395 "Форма Б"). Форми були синтезовані наступними способами:
Етап 8. Утворення солі. щ» о я З 5ОзМе З0;Ме
Фу ду етилацетат н . щі -
Ф метанол їч М во Мабг Меса і
Форма А
До суспензії вільної основи (Теквів.) з етапу 7, описаного вище, в етилацетаті була додана бензолсульфокислота (1-1,2еквів.). Замість етилацетату може бути використані інші складні ефіри. Був доданий метанол, і одержану суміш нагрівали до повного розчинення твердої речовини. Замість метанолу можуть бути 65 використані інші спирти, такі як етанол або пропанол.
Одержаний розчин відфільтрували і упарили. Під час упарювання продукт кристалізувався. Одержана суміш була розбавлена етилацетатом і витримана. Жовта тверда речовина була зібрана шляхом фільтрації. ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія) показала молярне співвідношення 11 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі-8-І3-КЕ)-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етен іл|феніл/|-хіноліну і бензолсульфонової кислоти.
Точка плавлення по ДСК (диференціальній скануючій калориметрії): 19326.
Спектрограма дифракції рентгенівських променів на порошку ("ДРПП") для Форми А приведена на Фіг.1.
Ідентифікуючі піки зведені в таблицю нижче і показані на Фіг.4.
Піки, що ідентифікують поліморф Форми А (226) 10,0 19,5 214 224 30,5
Форма Б
До суспензії вільної основи (Теквів.) з етапу 7, описаного вище, в суміші ізопропілацетату (і-РгОАс) і метанолу(1:1) була додана БСК (1-1,2еквів.). Замість -РгОАс може бути використані інші складні ефіри, і замість метанолу можуть бути використані інші спирти такі, як етанол або пропанол. Суміш витримували при 20-50 до повного розчинення твердої речовини. Одержану суміш фільтрували і переганяли, протягом цього часу підтримувався об'єм шляхом додання 9:1 (об./об.) суміші Іі-РгОАс /метанол. Продукт кристалізувався під час перегонки.
Одержану суміш витримували при 20-70922 протягом 2-10 годин до забезпечення завершення утворення
Форми Б. Одержана, білувата, тверда речовина була виділена шляхом фільтрації і висушена.
ВЕРХ показала 11 молярне співвідношення 6-1 Ге -метил-1--(метилсульфоніл)етил|-8-ІЗ-КЕ)-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4--(метилсульфоніл)феніл|етеніл|ф (5) еніл)хіноліну і БСК.
Точка плавлення по ДСК:21020.
Спектрограма дифракції рентгенівських променів на порошку ("ДРПП") для Форми Б показана на Фіг.2.
Ідентифікуючі піки зведені в таблицю нижче і показані на Фіг.5. На Фіг.3 спектри порівнюються з с ідентифікуючими піками, вказаними стрілками. «со
Піки, що ідентифікують поліморф Форми Б (226) 144 со 17,7 « 20,0 202 ї-
Claims (2)
- 23,7 28,9 « 40 Формула винаходу в с м 1. Спосіб одержання » 6-П-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-ІЗ-КЕ)-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4--(метилсульфоніл)феніл|етен іл|феніліхіноліну формули: 45 «() т еф т зО02Ме че со м'я Фо д І» - (8) ОО 000 меоди що іме) який включає взаємодію сполуки 60 б5 й вах 802Ме ча - ФІ - сно із сполукою ро ІІ ше МА ж Ме0»8 х в присутності достатньої кількості основного ініціатора.
- 2. Спосіб одержання солі бензолсульфонової кислоти 6-П-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-ІЗ-КЕ)-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4--(метилсульфоніл)феніл|етен іл|феніл|хіноліну формули (І), що характеризується піками 10.0, 19.5, 21.4, 22.4 і 30.5 дифракції рентгенівських променів порошку: ЩО) г Зше у вОоМе с ле М й о) ще ЖК мч г й М ше М. ж со мМеО-8 що « що полягає в: - доданні достатньої кількості бензолсульфонової кислоти до сполуки (І) в достатній кількості складноефірного розчинника для утворення реакційної суміші; доданні достатньої кількості спиртового розчинника до вказаної реакційної суміші для утворення « реакційного розчину; З 70 проведення кристалізації з утворенням кристалів, які характеризуються піками 10.0, 19.5, 21.4, 22.4 і с 30.5 дифракції рентгенівських променів порошку. : з» З. Спосіб одержання солі бензолсульфонової кислоти 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі-8-І3-КЕ)-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етен іл|фенілІхіноліну формули (І), що характеризується піками 14.4, 17.7, 20.0, 20.2, 23.7 і 28.9 дифракції рентгенівських променів порошку:В. (0 е г Зше у вОоМе (ее) ще р б 50 Го) - ЖК (8)Шо . о сус шк де Мео,8 що 60 який полягає в: доданні достатньої кількості бензолсульфонової кислоти до сполуки (І) в достатній кількості з приблизно рівних об'ємів суміші складноефірного і спиртового розчинників для утворення реакційної суміші; витримування реакційної суміші до розчинення твердих компонентів для утворення реакційного розчину; проведення кристалізації, яка веде до утворення кристалів, що характеризуються піками 14.4, 17.7, 20.0, бо 20.2, 23.7 і 28.9 дифракції рентгенівських променів порошку.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25679900P | 2000-12-20 | 2000-12-20 | |
| PCT/US2001/048385 WO2002060897A2 (en) | 2000-12-20 | 2001-12-14 | Process for making substituted 8-arylquinolinium benzenesulfonate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74862C2 true UA74862C2 (en) | 2006-02-15 |
Family
ID=22973621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003076826A UA74862C2 (en) | 2000-12-20 | 2001-12-14 | Methods for producing 8-aryl quinoline and its benzenesulfonic acid salts |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6835837B2 (uk) |
| EP (1) | EP1345933B1 (uk) |
| JP (1) | JP4141838B2 (uk) |
| KR (1) | KR100776927B1 (uk) |
| CN (1) | CN1211383C (uk) |
| AR (1) | AR035932A1 (uk) |
| AT (1) | ATE298335T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002246665B2 (uk) |
| BR (1) | BR0116231A (uk) |
| CA (1) | CA2431559A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20031620A3 (uk) |
| DE (1) | DE60111648T2 (uk) |
| EA (1) | EA005864B1 (uk) |
| EG (1) | EG23966A (uk) |
| ES (1) | ES2242787T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20030507A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0302457A3 (uk) |
| IL (1) | IL156176A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA03005571A (uk) |
| NZ (1) | NZ526143A (uk) |
| PL (1) | PL361767A1 (uk) |
| RS (1) | RS50474B (uk) |
| SK (1) | SK7692003A3 (uk) |
| TW (1) | TWI243171B (uk) |
| UA (1) | UA74862C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002060897A2 (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0307863D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic treatment |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4006137A (en) * | 1975-08-21 | 1977-02-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-Ethenyl imidazolium derivatives |
| US6245774B1 (en) | 1994-06-21 | 2001-06-12 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives |
| JPH11209350A (ja) | 1998-01-26 | 1999-08-03 | Eisai Co Ltd | 含窒素複素環誘導体およびその医薬 |
| US6740566B2 (en) * | 1999-09-17 | 2004-05-25 | Advanced Micro Devices, Inc. | Ultra-thin resist shallow trench process using high selectivity nitride etch |
| MY134008A (en) | 1999-12-22 | 2007-11-30 | Merck Frosst Canada Inc | Subtituted 8-arylquinoline phospohodiestrase-4 inhibitors |
| US6410563B1 (en) * | 1999-12-22 | 2002-06-25 | Merck Frosst Canada & Co. | Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors |
| US6740666B2 (en) * | 2000-12-20 | 2004-05-25 | Merck & Co., Inc. | Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors |
-
2001
- 2001-12-14 ES ES01994243T patent/ES2242787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-14 WO PCT/US2001/048385 patent/WO2002060897A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-14 CN CNB018209149A patent/CN1211383C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-14 UA UA2003076826A patent/UA74862C2/uk unknown
- 2001-12-14 US US10/433,538 patent/US6835837B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-14 CZ CZ20031620A patent/CZ20031620A3/cs unknown
- 2001-12-14 RS YUP-483/03A patent/RS50474B/sr unknown
- 2001-12-14 HU HU0302457A patent/HUP0302457A3/hu unknown
- 2001-12-14 MX MXPA03005571A patent/MXPA03005571A/es active IP Right Grant
- 2001-12-14 SK SK769-2003A patent/SK7692003A3/sk unknown
- 2001-12-14 EA EA200300707A patent/EA005864B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-14 CA CA002431559A patent/CA2431559A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-14 JP JP2002561465A patent/JP4141838B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-14 PL PL01361767A patent/PL361767A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-14 DE DE60111648T patent/DE60111648T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-14 AT AT01994243T patent/ATE298335T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-14 IL IL15617601A patent/IL156176A0/xx unknown
- 2001-12-14 AU AU2002246665A patent/AU2002246665B2/en not_active Ceased
- 2001-12-14 EP EP01994243A patent/EP1345933B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-14 KR KR1020037008279A patent/KR100776927B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-12-14 BR BR0116231-4A patent/BR0116231A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-14 NZ NZ526143A patent/NZ526143A/en unknown
- 2001-12-19 TW TW090131519A patent/TWI243171B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 AR ARP010105910A patent/AR035932A1/es unknown
- 2001-12-22 EG EG20011350A patent/EG23966A/xx active
-
2003
- 2003-06-18 HR HR20030507A patent/HRP20030507A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6880127B2 (ja) | 多環式カルバモイルピリドン化合物の合成 | |
| US5753666A (en) | Quinolones and their therapeutic use | |
| US5891878A (en) | Quinolones and their therapeutic use | |
| JP5520301B2 (ja) | 強力なｈｃｖ阻害剤である２−チアゾリル−４−キノリニル−オキシ誘導体の結晶形態 | |
| CA2658479A1 (en) | Novel hiv reverse transcriptase inhibitors | |
| EP1263757B1 (en) | Benzthiazoles as tnf and pde-iv inhibitors | |
| KR102711647B1 (ko) | 신규한 tnf 활성 억제제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 | |
| EA036954B1 (ru) | Ксантинзамещенные алкинилкарбаматы/обращенные карбаматы в качестве антагонистов a2b | |
| JP2023530142A (ja) | メチル｛４，６－ジアミノ－２－［５－フルオロ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピリミジン－５－イル｝カルバメートを調製する方法 | |
| ES2231439T3 (es) | Derivados benzooxazol como inhibidores de tnf y de pde iv. | |
| ES2204171T3 (es) | Derivados de furopiridina y su utilizacion terapeutica. | |
| US5792774A (en) | Quinolones and their therapeutic use | |
| CN101778823B (zh) | α-不饱和胺化合物的分离纯化方法 | |
| UA74862C2 (en) | Methods for producing 8-aryl quinoline and its benzenesulfonic acid salts | |
| US20170057944A1 (en) | Polymorphic form of [5-fluoro-3-(methyl)-2-methylindol-1-yl]-acetic acid | |
| CN107922375A (zh) | 靶向idh2突变的抗肿瘤化合物及其使用方法 | |
| WO2018223122A1 (en) | Hdac3-selective inhibitors | |
| US20030097001A1 (en) | Process for making substituted 8-arylquinolinium benzenesulfonate | |
| AU2002246665A1 (en) | Process for making substituted 8-arylquinolinium benzenesulfonate | |
| WO2014203044A1 (en) | Dihydropyrimidin-2(1h)-ones and dihydropyrimidin-2(1h)-thiones as inhibitors of sodium iodide symporter | |
| WO2020100169A1 (en) | Substituted pyridine carboxylic acids, their preparation method and compositions thereof |