[go: up one dir, main page]

EA005864B1 - Способ получения замещенного бензолсульфоната 8-арилхинолиния - Google Patents

Способ получения замещенного бензолсульфоната 8-арилхинолиния Download PDF

Info

Publication number
EA005864B1
EA005864B1 EA200300707A EA200300707A EA005864B1 EA 005864 B1 EA005864 B1 EA 005864B1 EA 200300707 A EA200300707 A EA 200300707A EA 200300707 A EA200300707 A EA 200300707A EA 005864 B1 EA005864 B1 EA 005864B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
equiv
compound
phenyl
mixture
methyl
Prior art date
Application number
EA200300707A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300707A1 (ru
Inventor
Ричард Десмонд
Дэвид А. Конлон
Антуанетт Драю
Гуо-Дзие Хо
Бренда Пайпик
Карл Леблонд
Анант Вайлая
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA200300707A1 publication Critical patent/EA200300707A1/ru
Publication of EA005864B1 publication Critical patent/EA005864B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Синтезирован замещенный 8-арилхинолин и его соль бензолсульфоновой кислоты.

Description

Предпосылки создания изобретения Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу получения бензолсульфоновой соли замещенных 8арилхинолинов. Более точно, данное изобретение относится к способу получения 6-[1-метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил]фенил] хинолиния бензолсульфоната, являющегося ингибитором фосфодиэстеразы-4.
Основные предпосылки
Гормоны представляют собой соединения, различными путями влияющие на клеточную активность. Во многих отношениях, гормоны действуют как мессенджеры, инициирующие определенные клеточные реакции и типы активности. Однако многие действия, производимые гормонами, не являются следствием действия исключительно только гормона. Напротив, первоначально гормоны связываются с рецептором, таким образом, инициируя освобождение вторичного соединения, которое затем воздействует на клеточную активность. В такой схеме гормон известен как первичный мессенджер, в то время как вторичное вещество называется вторичным мессенджером. Циклический аденозинмонофосфат (аденозин 3',5'-цикломонофосфат, цАМФ или циклический АМФ) известен в качестве вторичного мессенджера гормонов, включающих адреналин, глюкагон, кальцитонин, кортикотропин, липотропин, лютеинизирующий гормон, норэпинефрин (норадреналин), паратиреоидный гормон, тиреотропный гормон и вазопрессин. Таким образом, цАМФ является посредником клеточного ответа на действие гормонов. Циклический АМФ также медиирует клеточный ответ на различные нейромедиаторы.
Фосфодиэстеразы (ФДЭ) являются семейством ферментов, которые в ходе обмена преобразуют 3',5'-циклические нуклеотиды в 5'-нуклеозидмонофосфаты, таким образом, подавляя активность цАМФ как вторичного мессенджера. Вызывают существенный интерес такие ФДЭ, как фосфодиэстераза-4 (ФДЭ4, также известная как ФДЭ1У), обладающая высоким сродством, цАМФ специфическая, ФДЭ типа IV, в качестве потенциальной мишени для разработки новых антиастматических и противовоспалительных соединений. Известно, по меньшей мере, существование четырех изоэнзимов ФДЭ4, каждый из которых кодируется отдельным геном. Предполагается, что каждый из этих четырех известных продуктов гена ФДЭ4 играет разные роли в аллергических и/или воспалительных реакциях. Таким образом, считается, что ингибирование ФДЭ4, и в особенности специфических изоформ ФДЭ4, вызывающих нежелательные реакции, может благотворно воздействовать на аллергию и воспалительные симптомы. Было бы желательно обеспечить новые вещества и соединения, подавляющие активность ФДЭ4.
Вещества, подавляющие активность ФДЭ4, являются пригодными для лечения млекопитающих, например, в случаях астмы, хронических бронхитов, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), эозинофильной гранулемы, псориаза и других доброкачественных или злокачественных пролиферативных кожных заболеваний, эндотоксического токсического шока (и связанных состояний, таких как ламиниты и колики у лошадей), септического шока, неспецифических язвенных колитов, болезни Крона, реперфузионных повреждений миокарда и головного мозга, воспалительных артритов, остеопороза, хронических гломерулонефритов, атопических дерматитов, крапивницы, респираторного дистресссиндрома взрослых, респираторного дистресс-синдрома младенцев, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у животных, несахарного диабета, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, весеннего конъюнктивита, артериального рестиноза, атеросклероза, нейрогенного воспаления, боли, кашля, ревматического артрита, анкилозирующего спондилоартрита, отторжения трансплантата и реакции трансплантат против хозяина, повышенной секреции желудочного сока, сепсиса или септического шока, индуцированного бактериями, грибком или вирусом, воспаления и цитокин-опосредованной хронической дегенерации ткани, остеоартритов, карциномы, кахексии, гипотрофии мышц, депрессии, нарушения памяти, монополярной депрессии, острого и хронического нейродегенеративного расстройства с воспалительным компонентом, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, спинно-мозговой травмы, повреждения головы, рассеянного склероза, роста новообразований и злокачественной инвазии нормальных тканей. Основную озабоченность при использовании ингибиторов ФДЭ4 вызывает побочный эффект в виде рвоты, который наблюдается в случае некоторых веществ-кандидатов, как это описано в С. ВигпоиГ е! а1. (ВигпоиГ), Апп. Вер. Ιη Меб. Сйет., 33:91-109 (1998). В. Нидйек е! а1., Вг. I. РйагтаеоЦ 118:1183-1191 (1996); М.1. Репу е! а1., Се11 В1осйет. ВюрЬуз., 29:113-132 (1998); 8.В. Сйпк!епкеп е! а1., I. Меб. С’йет.. 41:821-835 (1998), ВигпоиГ также описал широкий разброс по тяжести нежелательных побочных действий, проявляемых различными соединениями. Как показано в Μ.Ό. Ноик1ау е! а1., Α6ν. 1п РйагтаеоР, 44:33-89 (1998), апб Ό. 8рша е! а1., Α6ν. 1п Рйагтасо1., 44:33-89 (1998), существует большой интерес и проводятся интенсивные исследования в отношении терапии с помощью ингибиторов ФДЭ4.
Международная патентная заявка ХУО9422852 описывает хинолины как ингибиторы ФДЭ4.
А.Н. Соок, е! а1., I. С’йет. 8ос., 413-417 (1943) описывает γ-пиридилхинолины. Другие соединения хинолинов описаны у Ке1 МапаЬе е! а1., I. Огд. Сйет., 58 (24):6692-6700 (1993); Ке1 МапаЬе е! а1., I. Ат. Сйет. 8ос., 115(12):5324-5325 (1993); и Ке1 МапаЬе е! а1., I. Ат. Сйет. 8ос., 114 (17):6940-6941 (1992).
Различными исследователями описаны соединения, включающие кольцевые системы, как эффективные в ряде случаев терапии. Например, международная патентная заявка ХСО98/25883 описывает кетобензамиды в качестве ингибиторов калпаина, европейская патентная заявка ЕР 811610 и патентные
- 1 005864 заявки США 5,679,712, 5,693,672 и 5,747,541 описывают замещенный бензоилгуанидин как блокатор натриевых каналов, патентная заявка США 5,736,297 описывает кольцевые системы, используемые в качестве фоточувствительных составов.
Патентные заявки США 5,491,147, 5,608,070, 5,622,977, 5,739,144, 5,776,958, 5,780,477, 5,786,354, 5,798,373, 5,849,770, 5,859,034, 5,866,593, 5,891,896 и международная патентная заявка АО95/35283 описывают ингибиторы ФДЭ4, являющиеся тризамещенными арил- или гетероарилфенилпроизводными. Патентная заявка США 5,580,888 описывает ингибиторы ФДЭ4, которые являются стирилпроизводными. Патентная заявка США 5,550,137 описывает ингибиторы ФДЭ4, являющиеся фениламинокарбонилпроизводными. Патентная заявка США 5,340,827 описывает ингибиторы ФДЭ4, представляющие собой соединения фенилкарбоксамидов. Патентная заявка США 5,780,478 описывает ингибиторы ФДЭ4, являющиеся тетразамещенными фенилпроизводными. Международная патентная заявка ΑΘ96/00215 описывает производные замещенных оксимов, которые используются в качестве ингибиторов ФДЭ4. Патентная заявка США 5,633,257 описывает ингибиторы ФДЭ4, которые являются цикло(алкил и алкенил)фенилалкенил(арил и гетероарил)-соединениями.
Однако сохраняется потребность в новых веществах и соединениях, которые с минимальным побочным действием терапевтически ингибируют ФДЭ4. Кроме того, остается необходимость в эффективных способах производства соединений, терапевтически ингибирующих ФДЭ4.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к способу синтеза 6-[1-метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-[3-[(Е)2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил]фенил]хинолина и его бензолсульфонатной соли.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - диаграмма зависимости количества отсчетов от °θ при дифракции Х-лучей на порошке полиморфа формы А соли бензолсульфоновой кислоты (БСК) и 6-[1-метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-[3[(Е)-2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил]фенил]хинолина.
Фиг. 2 - диаграмма зависимости количества отсчетов от °θ при дифракции Х-лучей на порошке полиморфа формы Б соли БСК и 6-[1-метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил]фенил]хинолина.
Фиг. 3 - сравнение дифракции Х-лучей на порошке полиморфа формы А (нижняя линия) и формы Б (верхняя линия) соли БСК и 6-[1-метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол5-ил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил]фенил]хинолина.
Фиг. 4 - диаграмма характерных пиков дифракции Х-лучей на порошке полиморфа формы А соли БСК и 6-[1-метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил]фенил]хинолина.
Фиг. 5 - диаграмма характерных пиков дифракции Х-лучей на порошке полиморфа формы Б соли БСК и 6-[1-метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил]фенил]хинолина.
Подробное описание изобретения
В соответствии с настоящим изобретением получают соединение (свободное основание)
6-[1-метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4-(метилсульфонил) фенил]этенил]фенил]хинолин следующим способом:
- 2 005864
Вг
рнзо^н
Соль бсНЭОЛсуЛЬ<|х>Н01ЮЙ кислоты Этап 1. Реакция Скраупа.
К метансульфоновой кислоте (8-10 экв.) при 20°С был добавлен м-нитробензолсульфонат натрия (0,6-0,8 экв.), с последующим добавлением гептагидрата сульфата железа (0,01-0,05 экв.). К полученной смеси был добавлен 2-бром-4-метиланилин (1 экв.).
Добавили глицерин (2-3 экв.), полученный раствор нагревался до 120-140°С и выдерживался до полного завершения реакции.
Смесь была охлаждена до 70-90°С и разбавлена водой. Затем раствор был охлажден до 20°С и нейтрализован водным раствором ЫаОН и бикарбонатом натрия. Был добавлен МТВЕ (метил-третбутиловый эфир), смесь была отфильтрована и фазы разделены (продукт находился в слое МТВЕ).
Этап 2. Бромирование.
В растворе с МТВЕ этапа 1 заменили растворитель на хлорбензол. После фильтрации через силикагель и частичного упаривания были добавлены Ν-бромсукцинимид (ΝΒ8, 0,6-0,8 экв.) и 2,2'-азо-бисизобутилнитрил (ΑΣΒΝ, 0,01-0,1 экв.). Дегазируемую смесь нагревали при 55-85°С. Полученную смесь разбавили циклогексаном. Дополнительно были добавлены ΝΒ8 (0,3-0,5 экв.) и ΑΣΒΝ (0,01-0,05 экв.). Дегазируемая смесь нагревалась при температуре примерно 55-85°С до полного завершения реакции. Полученную смесь охладили до 10-40°С, разбавили циклогексаном и выдержали. Твердое вещество отделили фильтрацией.
Этап 3. Образование сульфона.
- 3 005864
К раствору бромметил-бромхинолина (продукт предыдущего этапа, 1 экв.) в ΌΜΕ был добавлен порошкообразный метансульфинат натрия (1,0-1,5 экв.) при 10-15°С. Смесь нагревали до примерно 5070°С в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой при поддержании температуры примерно около 50-70°С, при интенсивном перемешивании, затем смесь охладили до 10-20°С и выдержали. Смесь была отфильтрована и твердое вещество промыто последовательно 1:4 ΌΜΡ/водой и затем водой и высушено.
Этап 4. Метилирование.
Раствор сульфона (продукт предыдущего этапа, 1 экв.) в ΌΜΡ был охлажден до температуры примерно от -10 до 0°С. Был добавлен трет-бутилат натрия (~1 экв.). Раствор метилиодида/раствор ΌΜΡ (~1 экв. Ме1) добавлялся медленно, и в течение этого времени поддерживалась температура примерно от -10 до 0°С.
Была добавлена вторая часть твердого трет-бутилата натрия (~1 экв.), затем добавлялся метилиодид/ раствор ΌΜΡ (~1 экв. Ме1), в течение этого времени поддерживали температуру примерно от -5 до 10°С (если реакция не завершится, дополнительно могут быть добавлены основание и Ме1). Реакцию гасили добавлением воды, продукт кристаллизовался, после чего его отделяли и высушивали.
Этап 5. Реакция присоединения Судзуки.
К раствору сульфона из предыдущего этапа (1 экв.) был добавлен Рб/С (5-10 вес.%, 0,005-0,1 экв.), карбонат калия (2-3 экв.) и 3-формилфенилбороновая кислота (1-2 экв.). Дегазируемая реакционная смесь нагревалась до 60-120°С до полного завершения реакции. Смесь отфильтровали и фильтрат был разведен в воде. Продукт кристаллизовали, отделяли и высушивали.
Этап 6. Оксадиазол.
К смеси гидрата гидроксибензотриазола (ΗΟΒΐ) (1-1,5 экв.), 4-метилсульфонилфенилуксусной кислоты (1 экв.) в ацетонитриле был добавлен ЕЭС гидрохлорид (1-1,5 экв.). Суспензию выдерживали при температуре примерно 20-30°С в течение 30 мин.
Вместо ΗΟΒΐ также могут использоваться другие Ν-ΟΗ соединения, например Ν-гидроксифталимид, 2-гидроксипиридин Ν-оксид, Ν-гидроксисукцинимид. Другие карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид и диизопропилкарбодиимид, могут быть использованы вместо ЕЭС гидрохлорида (этилдиметиламинопропилкарбодиимида гидрохлорид).
К суспензии был добавлен оксим ацетамида (1-1,5 экв.). Затем полученная смесь нагревалась в колбе с обратным холодильником до тех пор, пока реакция полностью не завершилась. Полученный раствор был упарен и разбавлен этилацетатом. Полученная смесь была промыта водным раствором бикарбоната натрия. Была произведена замена растворителя на 2-пропанол, продукт был кристаллизован при охлаждении, отделен и высушен.
Этап 7. Реакция конденсации для получения свободного основания.
К суспензии альдегида (1 экв.) из этапа 5, описанного выше, в 2-пропаноле был добавлен оксадиазол (1-1,5 экв.) из этапа 6, описанного выше, с последующим добавлением пиперидина (0,2-1,5 экв.).
- 4 005864
Вместо 2-пропанола, могут быть использованы другие растворители, например ΩΜΕ, ацетонитрил, 1-пропанол, толуол, сложные эфиры и другие спирты. Пиперидин служит в качестве основного инициатора. Вместо пиперидина могут быть использованы другие основные амины, особенно вторичные амины.
Полученная смесь нагревалась в колбе с обратным холодильником над молекулярными ситами до полного завершения реакции. Затем охлажденный продукт был отделен фильтрацией и высушен.
Соль свободного основания и бензолсульфоновой кислоты (БСК) существует в двух кристаллических формах (форма А и форма Б). Формы были синтезированы следующими способами.
Этап 8. Образование соли.
Форма А
К суспензии свободного основания (1 экв.) из этапа 7, описанного выше, в этилацетате была добавлена бензолсульфокислота (1-1,2 экв.). Вместо этилацетата, могут быть использованы другие сложные эфиры. Был добавлен метанол и полученную смесь нагревали до полного растворения твердого вещества. Вместо метанола могут быть использованы другие спирты, такие как этанол или пропанол.
Полученный раствор отфильтровали и упарили. Во время упаривания продукт кристаллизовался. Полученная смесь была разбавлена этилацетатом и выдержана. Желтое твердое вещество было собрано путем фильтрации. ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) показала молярное соотношение 1:1 6-[1-метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил]фенил]хинолина и бензолсульфоновой кислоты.
Точка плавления по ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии): 193°С.
Спектрограмма дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) для формы А приведена на фиг. 1. Идентифицирующие пики сведены в таблицу ниже и показаны на фиг. 4.
Пики, идентифицирующие полиморф формы А (°2θ) ______________________________10,0______________________________ ______________________________19,5______________________________ _____________________________21,4_____________________________ _____________________________22,4_____________________________ _____________________________30,5_____________________________
Форма Б
К суспензии свободного основания (1 экв.) из этапа 7, описанного выше, в смеси изопропилацетата (ί-РгОАс) и метанола (1:1) была добавлена БСК (1-1,2 экв.). Вместо ί-РгОАс, могут быть использованы другие сложные эфиры, и вместо метанола могут быть использованы другие спирты, такие как этанол или пропанол. Смесь выдерживали при 20-50°С до полного растворения твердого вещества. Полученную смесь фильтровали и перегоняли, в течение этого времени поддерживался объем путем добавления 9:1 (об./об.) смеси ί-РгОАс /метанол. Продукт кристаллизовался во время перегонки.
Полученную смесь выдерживали при 20-70°С в течение 2-10 ч до обеспечения завершения образования формы Б. Полученное беловатое твердое вещество было выделено путем фильтрации и высушено.
ВЭЖХ показала 1:1 молярное соотношение 6-[1-метил-1-(метилсульфонил)этил]-8-[3-[(Е)-2-[3метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этенил]фенил]хинолина и БСК.
Точка плавления по ДСК: 210°С.
Спектрограмма дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) для формы Б показана на фиг. 2. Идентифицирующие пики сведены в таблицу ниже и показаны на фиг. 5. На фиг. 3 спектры сравниваются с идентифицирующими пиками, указанными стрелками.______________
Пики, идентифицирующие полиморф формы Б (°2θ) ______________________________14,4______________________________ _____________________________17,7_____________________________ _____________________________20,0_____________________________ _____________________________20,2_____________________________ ___________________________23,7___________________________ 28,9
- 5 005864

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения замещенного 8-арилхинолина формулы I включающий взаимодействие соединения с соединением в присутствии основного инициатора.
  2. 2. Способ получения кристаллической формы А соли бензолсульфоновой кислоты и соединения (I), характеризующейся пиками 10.0, 19.5, 21.4, 22.4 и 30.5 дифракции рентгеновских лучей на порошке:
    (I) заключающийся в добавлении бензолсульфоновой кислоты к соединению (I) в сложноэфирном растворителе для образования реакционной смеси;
    последующем добавлении спиртового растворителя к указанной реакционной смеси для образования реакционного раствора;
    проведении кристаллизации, ведущей к образованию кристаллов формы А.
  3. 3. Способ получения кристаллической формы Б соли бензолсульфоновой кислоты и соединения (I), характеризуемой пиками 14.4, 17.7, 20.0, 20.2, 23.7 и 28.9 дифракции рентгеновских лучей на порошке:
    - 6 005864 (I) заключающийся в добавлении бензолсульфоновой кислоты к соединению (I) в смеси из примерно равных объемов сложноэфирного и спиртового растворителей для образования реакционной смеси;
    растворении сухого вещества в указанной реакционной смеси для образования реакционного раствора;
    проведении кристаллизации, ведущей к образованию кристаллов формы Б.
EA200300707A 2000-12-20 2001-12-14 Способ получения замещенного бензолсульфоната 8-арилхинолиния EA005864B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25679900P 2000-12-20 2000-12-20
PCT/US2001/048385 WO2002060897A2 (en) 2000-12-20 2001-12-14 Process for making substituted 8-arylquinolinium benzenesulfonate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300707A1 EA200300707A1 (ru) 2003-10-30
EA005864B1 true EA005864B1 (ru) 2005-06-30

Family

ID=22973621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300707A EA005864B1 (ru) 2000-12-20 2001-12-14 Способ получения замещенного бензолсульфоната 8-арилхинолиния

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6835837B2 (ru)
EP (1) EP1345933B1 (ru)
JP (1) JP4141838B2 (ru)
KR (1) KR100776927B1 (ru)
CN (1) CN1211383C (ru)
AR (1) AR035932A1 (ru)
AT (1) ATE298335T1 (ru)
AU (1) AU2002246665B2 (ru)
BR (1) BR0116231A (ru)
CA (1) CA2431559A1 (ru)
CZ (1) CZ20031620A3 (ru)
DE (1) DE60111648T2 (ru)
EA (1) EA005864B1 (ru)
EG (1) EG23966A (ru)
ES (1) ES2242787T3 (ru)
HR (1) HRP20030507A2 (ru)
HU (1) HUP0302457A3 (ru)
IL (1) IL156176A0 (ru)
MX (1) MXPA03005571A (ru)
NZ (1) NZ526143A (ru)
PL (1) PL361767A1 (ru)
RS (1) RS50474B (ru)
SK (1) SK7692003A3 (ru)
TW (1) TWI243171B (ru)
UA (1) UA74862C2 (ru)
WO (1) WO2002060897A2 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0307863D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4006137A (en) * 1975-08-21 1977-02-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-Ethenyl imidazolium derivatives
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
JPH11209350A (ja) 1998-01-26 1999-08-03 Eisai Co Ltd 含窒素複素環誘導体およびその医薬
US6740566B2 (en) * 1999-09-17 2004-05-25 Advanced Micro Devices, Inc. Ultra-thin resist shallow trench process using high selectivity nitride etch
MY134008A (en) 1999-12-22 2007-11-30 Merck Frosst Canada Inc Subtituted 8-arylquinoline phospohodiestrase-4 inhibitors
US6410563B1 (en) * 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
US6740666B2 (en) * 2000-12-20 2004-05-25 Merck & Co., Inc. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03005571A (es) 2003-10-06
NZ526143A (en) 2004-05-28
CA2431559A1 (en) 2002-08-08
KR20030063443A (ko) 2003-07-28
HRP20030507A2 (en) 2005-06-30
EP1345933B1 (en) 2005-06-22
EA200300707A1 (ru) 2003-10-30
US6835837B2 (en) 2004-12-28
ATE298335T1 (de) 2005-07-15
KR100776927B1 (ko) 2007-11-20
WO2002060897A2 (en) 2002-08-08
CZ20031620A3 (cs) 2003-08-13
UA74862C2 (en) 2006-02-15
HUP0302457A2 (hu) 2003-11-28
PL361767A1 (en) 2004-10-04
ES2242787T3 (es) 2005-11-16
AR035932A1 (es) 2004-07-28
IL156176A0 (en) 2003-12-23
WO2002060897A3 (en) 2003-05-08
DE60111648D1 (de) 2005-07-28
AU2002246665B2 (en) 2006-07-20
SK7692003A3 (en) 2003-10-07
HUP0302457A3 (en) 2009-10-28
JP2004518690A (ja) 2004-06-24
RS50474B (sr) 2010-03-02
JP4141838B2 (ja) 2008-08-27
TWI243171B (en) 2005-11-11
EG23966A (en) 2008-02-13
US20040044213A1 (en) 2004-03-04
EP1345933A2 (en) 2003-09-24
CN1211383C (zh) 2005-07-20
DE60111648T2 (de) 2006-05-11
CN1483032A (zh) 2004-03-17
YU48303A (sh) 2006-05-25
BR0116231A (pt) 2004-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1487797B1 (en) Hetero-bridge substituted 8-arylquinoline pde4 inhibitors
JP6466171B2 (ja) 新規アミン誘導体またはその塩
US20030013875A1 (en) 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
WO1997044036A1 (en) Quinoline carboxamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
JP2007512299A (ja) 呼吸器系疾患の処置に有用な１−酢酸−インドール、−インダゾールおよび−ベンズイミダゾール誘導体
CA2393749C (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
EP1363635B1 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
AU2001297603A1 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
WO2001058896A1 (en) Benzoxazole derivatives as tnf and pde iv inhibitors
EA005864B1 (ru) Способ получения замещенного бензолсульфоната 8-арилхинолиния
EP1257548B1 (en) Benzofuran carboxamides and their therapeutic use
US20030097001A1 (en) Process for making substituted 8-arylquinolinium benzenesulfonate
AU2002246665A1 (en) Process for making substituted 8-arylquinolinium benzenesulfonate

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU