UA73917C2 - Novel tricyclic compounds and use thereof in the medicine; a method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується нових гіполіпідемічних та антигеперглікемічних сполук, їхніх похідних, їхніх 2 аналогів, їхніх таутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфних форм, їхніх фармацевтично прийнятних солей, їхніх фармацевтично прийнятних сольватів і фармацевтично прийнятних композицій, що містять такі сполуки. Більш конкретно, даний винахід стосується нових р-арил-о-оксизаміщених алкілкарбонових кислот загальної формули (І), їхніх похідних, їхніх аналогів, їхніх таутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфних форм, їхніх фармацевтично, прийнятних солей, їхніх фармацевтично прийнятних сольватів і фармацевтично прийнятних композицій, що містять такі сполуки.

Е ве фі Хо т В в о во в ві су нен й й че , от

Даний винахід також стосується способу одержання зазначених вище нових сполук, їхніх похідних, їхніх аналогів, їхніх таутомерних форм, їхніх поліморфних форм, їхніх фармацевтично прийнятних солей, їхніх фармацевтично прийнятних сольватів, нових проміжних сполук і фармацевтичних композицій, що містять зазначені сполуки.

Сполуки загальної формули (І) корисні для лікування і/або профілактики інсулінорезистентності (діабету типу 2), зниженої толерантності до глюкози, дисліпідемії, розладів, пов'язаних з синдромом Х, таких як сч гіпертензія, ожиріння, інсулінорезистентність, атеросклероз, гіперліпідемія, коронарна артеріальна хвороба, та інших серцево-судинних розладів. Сполуки даного винаходу також корисні для лікування деяких хвороб (8) нирок, включаючи гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз.

Ці сполуки також можуть бути корисні як інгібітори альдозоредуктази, для поліпшення когнітивних функцій при деменції, лікування ускладнень, при діабеті, псоріазу, полікістозу яєчників (РСО5) та їм зо остеопорозу.

Гіперліпідемія є першопричиною серцево-судинного захворювання (СМО)) та інших хвороб периферичних -- судин. Високий ризик СМО пов'язаний з підвищеним вмістом ОЇ (ліпопротеїну низької густини) і МО. б (ліпопротеїну дуже низької густини), які спостерігаються при гіперліпідемії. Пацієнти, що мають крім гіперліпідемії толерантність до глюкози та інсулінорезистентність, мають підвищений ризик СМО. Раніше ФО виконані численні дослідження показали, що зниження вмісту в плазмі тригліцеридів та загального холестерину, їм зокрема І 01. і МІ С, і підвищення вмісту холестерину НОЇ. (ліпопротеїну високої густини) сприяє попередженню серцево-судинних захворювань.

Діабет є захворюванням, що серйозно впливає на якість життя великої кількості людей.

Інсулінорезистентність являє собою ослаблену здатність інсуліну виявляти біологічну дію у широкому інтервалі « 20 концентрацій. При інсулінорезистентності організм виділяє аномально високу кількість інсуліну, щоб - с компенсувати цю нестачу; причому відчуває нестачу, при якій неминуче підвищується вміст глюкози в плазмі, що призводить до явного діабету. У розвинутих країнах цукровий діабет є загальною проблемою й асоціюється з :з» різноманітними відхиленнями, включаючи ожиріння, гіпертензію, гіперліпідемію |У. Сіїп. Іпмеві. (1985), 75: 809-817; М. ЕпоіЇ. У. Меа. (1987), 317: 350-357; 9. Сііп. ЕпдосгіпоЇї. Меїар. (1988), 66: 580-583; 3. Сіїп.

Іпмеві. (1975), 68: 957-969| і ускладнення на нирки (див. заявку на патент Мо УМУО 95/21608). Все більше -1 з'ясовується, що інсулінорезистентність та відносна гіперінсулінемія відіграють роль пособників при ожирінні, гіпертензії, атеросклерозі та цукровому діабеті типу 2. Зв'язок інсулінорезистентності з ожирінням, і гіпертензією та стенокардією описаний як синдром з інсулінорезистентністю як центральна патогенна ланка - со синдром Х. 20 Таким чином, лікувальні засоби, що покращують такі показники, як інсулінорезистентність, низький вміст - тригліцеридів в плазмі, загальний вміст холестерину, ОЇ і МІ ОЇ та підвищений НОЇ, будуть мати велике "м значення при попередженні поширення серцево-судинних захворювань та для поліпшення якості життя.

Рецептори, активовані пероксисомальними проліфераторами (РРАК), є членами суперсімейства ядерних рецепторів. Гама (у)ізоформа РРАК (РРАКУ) бере участь у регулюючій диференціації адипоцитів дв (Епдосгіпоїюду (1994), 135: 798-800) та енергетичному гомеостазі (Сеїї (1995), 83: 803-812), У той час як альфа (а)-ізоформа РРАК (РРАК»оу) опосередковує окислювання жирних кислот (Тгепа. Епадосгіп. Мегйаб. (1993), іФ) 4: 291-296), що виявляється у зниженні вмісту вільних жирних кислот в плазмі (Ситепі Віоії. (1995), 5: ко 618-621). Виявлено, що агоністи РРАК у корисні у випадку лікування ожиріння (МО 97/36579). Нещодавно виявлено, що існує синергізм у випадку молекул, які є агоністами як для РРАК с, так і для РРАК у, і 60 передбачається, що вони корисні для лікування синдрому Х (УМО 97/25042). Подібний синергізм спостерігають між сенсибілізатором інсуліну (агоністом РРАКУ) і інгібітором НМО СоА-редуктази, що може бути корисне у випадку лікування атеросклерозу та ксантоми (ЕР 0753298).

Повідомляється, що деякі В-арил- о-гідроксипропіонові кислоти, їхні похідні та їхні аналоги корисні при лікуванні гіперглікемії, гіперліпідемії та гіперхолестеринемії. Деякі такі сполуки, описані у відомому рівні б5 техніки, перелічені нижче.

Її) У патенті США 5306726; УМО 91/19702 описуються похідні З-арил-2-гідроксипропіонової кислоти загальних формул (Іа) і (ІБ) як гіполіпідемічні та гіпоглікемічні засоби. - А . т . 7 Ш - т тя | тоди Оу

ОО иАкоин лисОх Я: ї-ш--и най 4 Ме до б хе Нд в. с жк -- ше (па п ) І (а ь). : 70 Прикладами таких сполук є сполуки формул (Іс) і (Па)

Ваб., оон в . ше я о

НН І о ува не й ов

М о т аз ії) У міжнародних заявках на патент МУО 95/03038 і УМО 96/04260 описуються сполуки формули (Пе) ре В н

Сн -

Ас Й - ь 20.0 И-Ж, осн а де К2 становить 2-бензоксазоліл або 2-піридил, а РЕ? становить СЕ», СНОСН» або СНу. Типовим прикладом є (5)-3-І4-(2-ІМ-(2-бензоксазоліл)|-М-метиламіно|етокси|феніл|-2-(2,2,2-трифторєтокси)пропанова кислота (ПВ). ит , ОСНЬСЕ «(ав (о) її) У міжнародних заявках на патент МоМо УУО 94/136050, УМО 94/01420 ії УМО 95/17394 описуються сполуки загальної формули (Ід) у

А1-Х-(СНо)п-О-А2- АЗ - У. Во (9), «- де А" становить ароматичний гетероцикл, А? становить заміщене бензольне кільце, а АЗ становить групу ФІ формули (СНо)т-СН- (ОВ), де В! становить алкільні групи, а т дорівнює цілому числу; Х становить заміщений с або незаміщений М; У становить С - О або С - 5, В2 становить ОВ, де ВЗ може являти собою алкіл, аралкіл або арильну групу. Приклад таких сполук показаний формулою (ПІІЙ) - н сна воші

Ь т. 8. Й й Ї В, зи тов ав «

З метою розробки нових сполук для більш ефективного, сильного та менш токсичного лікування і/або - с профілактики хвороб, пов'язаних з підвищеним вмістом ліпідів, особливо для лікування гіперглікемії та для ц зниження вмісту вільних жирних кислот, для лікування і/або профілактики хвороб, що описуються як синдром Х, "» до яких належать гіперліпідемія, гіперінсулінемія, ожиріння, інсулінорезистентність, інсулінорезистентність, що веде до діабету типу 2 та ускладнень при такому діабеті, для лікування захворювань, при яких інсулінорезистентність є патофізіологічним механізмом, для лікування гіпертензії, атеросклерозу та хвороб -І коронарної артерії автори зосередили свої дослідження на розробці нових сполук, ефективних при лікуванні о вищевказаних хвороб. Зусилля у цьому напрямку привели до сполук загальної формули (1).

Головною метою даного винаходу є, отже, нові В-арил-5-оксизаміщені алкілкарбонові кислоти та їхні (Се) похідні, їхні аналоги, їхні таутомерні форми, їхні стереоізомери, їхні поліморфні форми, їхні фармацевтично шу 20 прийнятні солі, їхні фармацевтично прийнятні сольвати і фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки або їхні суміші. "І Іншою метою даного винаходу є нові В-арил-у-оксизаміщені алкілкарбонові кислоти та їхні похідні, їхні аналоги, їхні таутомерні форми, їхні стереоізомери, їхні поліморфні форми, їхні фармацевтично прийнятні солі, їхні фармацевтично прийнятні сольвати і фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки або їхні суміші, які можуть мати антагоністичну активність проти РРАКо; і/або РРАКУ, і, крім антагоністичної активності проти о РРАКОо; і/або РРАКУ, можуть інгібувати, необов'язково, НМО СоА-редуктазу.

Іншою метою даного винаходу є нові В-арил-у-оксизаміщені алкілкарбонові кислоти та їхні похідні, їхні де аналоги, їхні таутомерні форми, їхні стереоізомери, їхні поліморфні форми, їхні фармацевтично прийнятні солі, їхні фармацевтично прийнятні сольвати і фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки або їхні суміші, 60 які мають підвищену активність за відсутності токсичної дії або зі зменшеною токсичною дією.

Ще однією метою даного винаходу є спосіб одержання нових В-арил- 5у-оксизаміщених алкілкарбонових кислот та їхніх похідних зазначеної вище формули (І), їхніх аналогів, їхніх таутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфних форм, їхніх фармацевтично прийнятних солей та їхніх фармацевтично прийнятних сольватів. бо Ї ще однією метою даного винаходу є фармацевтичні композиції, що містять сполуки загальної формули (І),

їхні аналоги, їхні похідні, їхні таутомерні форми, їхні стереоізомери, їхні поліморфні форми, їхні солі, сольвати або їхні суміші у поєднанні з підхожими носіями, розчинниками, розріджувачами та іншими середовищами, звичайно використовуваними при одержанні таких композицій.

Даний винахід належить до сполук загальної формули (І)

Гу : в. во вия ки ві я (й 70 23 денс МО ов де В", 2, Зі в можуть бути однаковими або різними і становлять водень, галоген, гідрокси, нітро, ціано, форміл або необов'язково заміщені групи, обрані серед алкілу, циклоалкілу, алкокси, циклоалкокси, 75 арилу, арилокси, аралкілу, аралкокси, гетероциклілу, гетероарилу, гетероаралкілу, гетероарилокси, гетероаралкокси, ацилу, ацилокси, гідроксіалкілу, аміно, ациламіно, алкіламіно, ариламіно, аралкіламіно, аміноалкілу, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, аралкоксикарбонілу, алкоксіалкілу, арилоксіалкілу, аралкоксіалкілу, алкілтіо, тіоалкілу, алкоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, аралкоксикарбоніламіно, груп, утворених карбоновою кислотою або її похідними чи сульфоновою кислотою або її похідними; цикл А, сконденсований з циклом, що містить Х і М, становить 5-6 членну циклічну структуру, що містить атоми вуглецю, яка може містити, необов'язково, один або декілька гетероатомів, відібраних серед атомів кисню, сірки або азоту, яка необов'язково може бути заміщеною; цикл А може бути насиченим або містити одну чи декілька подвійних зв'язків, або може бути ароматичним; Х становить гетероатом, відібраний серед атомів кисню, сірки, або МЕ, де БО являє собою водень, алкіл, арил, аралкіл, ацил, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, Ге! аралоксикарбоніл і подібну групу; Аг становить необов'язково заміщену двовалентну окрему або сконденсовану о ароматичну чи гетероциклічну групу; КО становить атом водню, гідрокси, алкокси, галоген, нижчий алкіл, необов'язково заміщену аралкільну групу, або утворює зв'язок разом з сусідньою групою К 9; КК? становить водень, гідрокси, алкокси, галоген, нижчу алкільну групу, ацил, необов'язково заміщений аралкіл, або К б утворює зв'язок разом з ВО; БЕ" становить водень або необов'язково заміщену групу, відібрану серед алкілу, - циклоалкілу, арилу, аралкілу, алкоксіалкілу, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, алкіламінокарбонілу, "че ариламінокарбонілу, ацилу, гетероциклілу, гетероарилу або гетероаралкільних груп; КЗ може являти собою водень або необов'язково заміщені групи, відібрані серед алкілу, циклоалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклілу, Ф гетероарилу або гетероаралкільних груп; У становить кисень або МЕ", де КО становить водень, алкіл,арил, (О гідроксіалкіл або аралкільні групи; КЗ ї 279 разом можуть утворювати 5 або 6б-членну циклічну структуру, що ї- містить атоми вуглецю, яка необов'язково може містити один або декілька гетероатомів, відібраних серед атомів кисню, сірки або азоту; п дорівнює цілому числу в інтервалі 1-4, і т дорівнює 0 або 1.

Підхожими групами, представленими К"-К", є водень, атом галогену, такого як фтор, хлор, бром або йод; « гідрокси, ціано, нітро, форміл; заміщена или незаміщена (С.4-С42)-алкільна группа, особливо лінійна або 70 розгалужена (С.і-Св)-алкільна група, така як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, - с н-пентил, ізопентил, гексил та подібні групи; цикло-(С3-Св) -алкільна група, така як циклопропіл, циклобутил, й циклопентил, циклогексил та подібні групи, а циклоалкільна група може бути заміщеною; цикло "» (С5-Св)-алкілоксигрупа, така як циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси та подібні групи, а циклоалкоксигрупа може бути заміщеною; арильна група, така як феніл, нафтил та подібні групи, а 5 арильна група може бути заміщеною; аралкіл, такий як бензил або фенетил, СеНеСНоСНосСН», нафтилметил та -І подібні групи, а аралкільна група може бути заміщеною, і заміщений аралкіл являє собою таку групу, як о СНзбенасн», НаІ-СенаСНЬ», СНзОоСеНАСН», СнзосСеНаСНоСН» та подібні групи; гетероарильна група, така як піридил, тієніл, фурил, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, оксадіазоліл, тетразоліл, бензопіраніл, (Се) бензофураніл і т.п., а гетероарильна група може бути заміщеною; гетероциклільна група, така як азиридиніл, Ппіролідиніл, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл та подібні групи, а гетероциклільна група може бути - заміщеною; аралкоксигрупа, така як бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенілпропілокси та подібні "І групи, а аралкоксигрупа може бути заміщеною; гетероаралкільна група, така як фуранметил, піридинметил, оксазолметил, оксазолетил та подібні групи, а гетероаралкільна група може бути заміщеною; аралкіламіногрупа, така як С бНБСНоМН, СеНесСНосСНоОМН, СеНеСНоМоСНУ та подібні групи, які можуть бути заміщеними; аралкоксикарбонільна група, така як бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл, нафтилметоксикарбоніл та подібні групи, які можуть бути заміщеними; (С 4-Св)-алкіламіно-група, така як МНУН з, МЩ(СНз)», МОСНУ(СоНв), іФ) МНС»Нв, МНОзН;, МНСеНіз та подібні групи; алкоксіалкільна група, така як метоксиметил, етоксиметил, ко метоксіетил, етоксіетил та подібні групи; арилоксіалкільна група, така як С 6НБОСН», СенНБОсСНоСснН», нафтилоксиметил та подібні групи, які можуть бути заміщеними; аралкоксіалкільна група, така як во СвН5СнНоОсСнНо, СеНеСНоОСНосСНо та подібні групи, які можуть бути заміщеними; гетероарилокси та гетероаралкокси, де гетероарильна складова має значення, зазначені раніше, і може бути заміщеною; арилоксигрупа, така як фенокси, нафтилокси та подібні групи; арилоксигрупа може бути заміщеною; алкоксикарбоніл, такий як метокси-карбоніл, етоксикарбоніл і т.п.; арилоксикарбонільна група, така як необов'язково заміщений феноксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл і т.п.; ариламіногрупа, така як НМС Нв, 65 МОНА (СеНь), МНСеНАСН», МНОНА-Наї! та подібні групи; аміногрупа; аміно- (С4-Св)-алкіл; гідрокси-(С.4-Св)-алкіл; (Сі-Св)-алкокси, такий як метокси, етокси, пропілокси, бутилокси, ізопропілокси і т.п.; тіо-(С 4-Св)-алкіл;

(С4-Св)-алкілтіо; ацильна група, така як ацетил, пропаноїл, бензоїл та подібні групи, а ацильна група може бути заміщеною; ациламіногрупи, такі як МУНСОСН»з, МНСОС»ОНь, МНСОСзЗН), МНСОСнНь та подібні групи; аралкоксикарбоніламіногрупа, така як МНСООСН оСеН5, МНСООСНоСНоСеНв, МОСНЗСООСНеСьНв,

МСоНСООсСН»оСЬНБ, МНеСОоОСсНоСеН,; СН», МНесОоОоСсНноСЬН;ОсСНн» та подібні групи; арилоксикарбоніламіногрупа, така як МНСООС еН5, МОНЗзСООСеНв, МСоНЕСООсСеНь, МНСООСЬН,СН»,

МНСООСЬН;ОСНУ та подібні групи; алкоксикарбоніламіногрупа, така як МНСООС оНь, МНСООСН» і т.п.; залишки карбонової кислоти або її похідних, таких як аміди, подібні СОМН », СОМНМе, СОММе», СОМНЕЇ,,

СОМЕ, СОМНРА і т.п., карбонова кислота та її похідні можуть бути заміщеними; ацилоксигрупа, така як 70 ООСсСМе, ООСЕЇ, ООСРНИ та подібні групи, які, необов'язково, можуть бути заміщеними; залишки сульфонової кислоти та її похідних, такі як ЗО 2МНо, ЗО2МНМе, 5О2ММе»о, ЗО2МНСЕ» і т.п., сульфонова кислота та її похідні можуть бути заміщеними.

Коли групи, представлені К!-К7, є заміщеними, замісники можуть бути відібрані серед галогену, гідрокси або нітро чи необов'язково заміщених груп, відібраних серед алкілу, циклоалкілу, алкокси, циклоалкокси, 75 арилу, аралкілу, аралкоксіалкілу, гетероциклілу, гетероарилу, гетероаралкілу, ацилу, ацилокси, гідроксіалкілу, аміно, ациламіно, ариламіно, аміноалкілу, арилокси, алкоксикарбонілу, алкіламіно, алкоксіалкілу, алкілтіо, тіосалкілу, груп, утворених карбоновою кислотою або її похідними чи сульфоновою кислотою або її похідними.

Підхожим циклом А є феніл, нафтил, циклогексил, циклогексеніл, тієніл, фурил, піроліл, оксазоліл, 2о оксадіазоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, піридил, піраніл, дигідропіраніл, піридазиніл, піримідиніл і подібні цикли, які, необов'язково, можуть бути заміщеними, і замісники вибирають з тієї ж групи, що й у випадку КТ. дя, Ї мають значення, зазначені у випадку 7-87. Кращими замісниками є галоген, гідрокси, аміно, форміл, необов'язково галогенований (с 1-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкокси, цикло-(Са-Св)-алкіл, цикло-(С3-Св)-алкокси, арил, аралкіл, аралкокси, гетероцикліл, ацил, ацилокси, карбоксил, алкоксикарбоніл, СМ аралкоксикарбоніл, алкіламіно, ациламіно, аралкоксикарбоніламіно, амінокарбоніл та подібні групи. (5)

Більш прийнятно, щоб циклічна структура, представлена циклом А, являла собою фенільне або піридильне кільце.

Ще більш прийнятно, щоб циклічна структура, представлена циклом А, являла собою фенільне кільце.

Підхожим Х є кисень, сірка або група Ме, переважно - кисень і сірка. Підхожий КЗ становить водень, в. (С.-С)-алкіл, (Сз-Св)-циклоалкіл, аралкільну групу, таку як бензил, фенетил; ацильну групу, таку як ацетил, «-- пропаноїл, бутаноїл, бензоїл і т.п.; (С4-Св)-алкоксикарбоніл; арилоксикарбоніл, такий як феноксикарбоніл,

СНЗОоСЬН.ОСО, НаІ-ССН,ХОСО, СНЗССНІОСО, нафтилоксикарбоніл і т.п.; аралкоксикарбоніл, такий як іа бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл і т.п.; групи, подані КУ, можуть бути заміщеними або незаміщеними. «се

Коли групи, подані в, є заміщеними, замісники можна вибрати серед галогену, необов'язково галогенованого м нижчого алкілу, гідрокси і необов'язково галогенованих (С4-Са)-алкоксигруп.

Групи, представлені Аг, включають двовалентний фенілен, нафтилен, піридил, хінолініл, бензофураніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, індоліл, індолініл, азаіндоліл, азаіндолініл, інденіл, дигідробензофурил, бензопіраніл, дигідробензопіраніл, піразоліл та подібні групи. Замісниками у групі, представленій Аг, є « дю лінійний або розгалужений необов'язково галогенований (С 4-Св)-алкіл, необов'язково галогенований - (С.-Сз)-алкокси, галоген, ацил, аміно, ациламіно, тіо, залишки карбонової і сульфонової кислот та їхніх с похідних. Замісники мають значення, зазначені у випадку 7-87. :з» Більш прийнятно, коли Аг становить заміщений або незаміщений двовалентний фенілен, нафтилен, бензофураніл, індоліл, індолініл, хінолініл, азаіндоліл, азаіндолініл, бензотіазоліл або бензоксазолільну групу.

Ще більш прийнятно, коли Аг становить двовалентний фенілен або бензофураніл, який, необов'язково, може -І бути заміщений метильною, галогенметильною, метокси- або галогенметоксигрупами.

Підхожими ВЗ є водень, нижчі алкільні групи, такі як метил, етил або пропіл; гідрокси, (С4-Сз)-алкокси; атом о галогену, такого як фтор, хлор, бром або йод; аралкіл, такий як бензил, фенетил, який, необов'язково, може (Се) бути заміщеним, або КЗ разом з ЕК становлять зв'язок. -л 20 Підхожими 85 можуть бути водень, нижчі алкільні групи, такі як метил, етил або пропіл; гідрокси, (С.-С3)-алкокси; атом галогену, такого як фтор, хлор, бром, йод; ацильна група, така як лінійна або "м розгалужена (С1-Со)-ацильна група, така як ацетил, пропаноїл, бутаноїл, пентаноїл, бензоїл і т.п.; аралкіл, такий як бензил і фенетил, який, необов'язково, може бути заміщеним, або БЕЗ разом з Е? утворює зв'язок.

Більш прийнятно, щоб В і 29 становили атоми водню, або щоб КЗ і КУ разом становили зв'язок.

Підхожі групи, представлені К/", можна вибрати серед водню, лінійного або розгалуженого (С.4-С-в)-алкілу,

ГФ) переважно (С.4-С42)-алкільної групи, такої як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, пентил, з гексил, октил і т.п.; (Сз-С7)-циклоалкільної групи, такої як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і т.п., а циклоалкільна група може бути заміщеною; арильної групи, такої як феніл, нафтил і т.п., а арильна во група може бути заміщеною; гетероарильної групи, такої як піридил, тієніл, фурил і т.п., а гетероарильна група може бути заміщеною; гетероаралкільної групи, такої як фуранметил, піридинметил, оксазолметил, оксазолетил і т.п., а гетероаралкільна група може бути заміщеною; аралкільної групи, де алкільна частина може містити С.і-Св атомів, такої як бензил і фенетил і т.п., де арильна складова може бути заміщеною; гетероциклільної групи, такої як азиридиніл, піролідиніл, піперидиніл і т.п., а гетероциклільна група може б бути заміщеною; (С.4-Св)-алкокси- (С4-Св)-алкільної групи, такої як метоксиметил, етоксиметил, метоксіетил, етоксипропіл і т.п., а алкоксіалкільна група може бути заміщеною; ацильної групи, такої як ацетил, пропаноїл,

бутаноїл, бензоїл і т.п.; (С4-Св)-алкоксикарбонілу, де алкільна група може бути заміщеною; арилоксикарбонілу, такого як феноксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл і т.п. де оарильна група може бути заміщеною; (С4-Св)-алкіламінокарбонілу, де алкільна група може бути заміщеною; ариламінокарбонілу, такого як РАМНСО, нафтиламінокарбоніл і т.п., де арильна група може бути заміщеною. Замісники для КВ можна вибрати з тієї ж групи, що й у випадку В "-27, і вони мають такі ж значення.

Підхожі групи, представлені КУ, можна відібрати серед водню, лінійного або розгалуженого (С41-С-в)-алкілу, переважно (С.4-С42)-алкільної групи, такої як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, пентил, гексил, октил і т.п.; (С3-С7)-циклоалкілу, такого як циклопропіл, циклопентил, циклогексил і т.п, а 70 циклоалкільна група може бути заміщеною; арильної групи, такої як феніл, нафтил і т.п., а арильна група може бути заміщеною; гетероарильної групи, такої як піридил, тієніл, фурил і т.п., а гетероарильна група може бути заміщеною; гетероаралкільної групи, такої як фуранметил, піридинметил, оксазолметил, оксазолетил і т.п., а гетероаралкільна група може бути заміщеною; аралкільної групи, такої як бензил, фенетил і т.п., а аралкільна група може бути заміщеною; гетероциклільної групи, такої як азиридиніл, піролідиніл, піперидиніл і т.п., а 75 гетероциклільна група може бути заміщеною. Замісники для КУ можна відібрати з тієї ж групи, що й у випадку '-ви.

Підхожі групи, представлені 279 можна відібрати серед водню, лінійного або розгалуженого (С.-С.6)-алкілу, переважно (С.4-С.42)-алкілу; гідрокси- (С4-Св)-алкілу; арильної групи, такої як феніл, нафтил; аралкільної групи, такої як бензил і фенетил.

Підхожі циклічні структури, утворені разом КО ії КО, можна відібрати серед піролідинілу, піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу і подібних груп.

Підхожим т є ціле число 0 або 1. Більш прийнятно, що коли т - 0, Аг становить бензофураніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, індоліл, індолініл, дигідробензофураніл або дигідробензопіранільну групу, сч ов переважно бензофуранільну групу, а коли т - 1, Аг становить двовалентний фенілен, нафтилен, піридил, хінолініл, бензофураніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, індоліл, індолініл, азаіндоліл, азаїіндолініл, (8) дигідробензофураніл, дигідро-бензопіраніл або піразолільну групу.

Більш прийнятно, що коли т - 0, Аг становить двовалентну бензофуранільну групу, більш прийнятно бензофуран-2,5-діїільну групу, а коли т - 1, Аг становить феніленову групу. М зо Підхожим п є ціле число в інтервалі від 1 до 4, переважно п становить число 1 або 2.

Більш прийнятно, що коли т - 1, п дорівнює 2. -

Також більш прийнятно, що коли т - 0, п дорівнює 1. Ге!

Фармацевтично прийнятні солі, що складають частину даного винаходу, включають солі з групи карбонової кислоти, такі як солі металів, наприклад, солі їі, Ма і К, солі лужноземельних металів, наприклад, солі Са і і)

Ма, солі органічних основ, таких як лізин, аргінін, гуанідин, діетаноламін, холін і подібних основ, солі ї- амонію або заміщеного амонію, солі алюмінію. Солі можуть бути солями приєднання кислот, підхожими з яких є сульфати, нітрати, фосфати, перхлорати, борати, гідрогалогеніди, ацетати, тартрати, малеати, цитрати, сукцинати, пальмітати, метансульфонати, бензоати, саліцилати, гідроксинафтоати, бензолсульфонати, аскорбати, гліцерофосфати, кетоглутарати і т.п. Фармацевтично прийнятними сольватами можуть бути гідрати « або сполуки, що містять інші кристалізаційні розчинники, такі як спирти. з с Особливо корисними сполуками відповідно до даного винаходу є: етил-(Е/2)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл/|-2-етоксіакрилат; ; » етил-(Е)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)летокси|феніл|-2-етоксіакрилат; етил-(2)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксіакрилат; етил-(Е/2)-3-(2-(фенотіазин-10-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксіакрилат; -І етил-(Е)-3-(2-(фенотіазин-10-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксіакрилат; етил-(2)-3-(2-(фенотіазин-10-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксіакрилат; о етил-(Е/2)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксіакрилат;

Ге) етил-(Е)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл)-2-етоксіакрилат; етил-(2)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл/|-2-етоксіакрилат; - ()-метил-3-І4-(2-(фенотіазин-10-ілуетокси|феніл|-2-етоксипропанаоат; "І (т)-метил-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропаноат; (-)-метил-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропаноат; (-)-метил-3-І(2-(фенотіазин-10-ілуметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанаоат; (1)-метил-3-(2-(фенотіазин-10-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропаноат; (-)-метил-3-(2-(фенотіазин-10-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанаоат; о ()-метил-3-І4-(2-«(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропаноат; іме) (т)-метил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропаноат; (-)-метил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропаноат; 60 ()-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропаноат; (т)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанаоат; (-)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропаноат; ()-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл/|-2-гідроксипропаноат; (т)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропаноат; 65 (-)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл/)-2-гідроксипропаноат; (-)-етил-3-І4-(2-«(феноксазин-10-іл)летокси|феніл|-2-бутоксипропаноат;

()-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропаноат; (-)-етил-3-І4-(2-«(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропаноат; (т)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл)|-2-гексилоксипропаноат; (т)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанаоат; (-)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл)|-2-гексилоксипропаноат; (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропанова кислота та її солі; (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-ілуетокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-(4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропанова кислота та її солі; ()-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл)- 2-етокси-2-метилпропанова кислота та її солі; (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-2-метилпропанова кислота та її солі; (-)-3-(4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл)|-2-етокси-2-метилпропанова кислота та Її солі; ()-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та її солі; (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іллетокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та її солі; (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-фенокси-2-метилпропанова кислота та Її солі; (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-ілуетокси|феніл|-2-фенокси-2-метилпропанова кислота та Її солі; (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-фенокси-2-метилпропанова кислота та її солі; (--3-(2-(фенотіазин-10-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота та її солі; (13-3-(2-(фенотіазин-10-ілуметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-(2-(фенотіазин-10-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; ()-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та її солі; (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та її солі; (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)стокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та її солі; с ()-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-2-метилпропанова кислота та її солі; Ге) (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-2-метилпропанова кислота та Її солі; (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-2-метилпропанова кислота та її солі; (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та її солі; - (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та Її солі; «- ()-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)летокси|феніл|-2-фенокси-2-метилпропанова кислота та її солі; (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-фенокси-2-метилпропанова кислота та Її солі; Ф (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-фенокси-2-метилпропанова кислота та Її солі; со ()-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота та її солі; | | . щ | і - (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл/|-2-гідроксипропанова кислота та її солі; (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота та її солі; (--3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота та її солі; (1-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота та Її солі; « 20 (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота та Її солі; з с (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанова кислота та Її солі; :з» (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанова кислота та Її солі;

Щ2КО-М(15)1-3-І(4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-М-(2-гідрокси-1-фенілетил)пропанамід;

Щ25)-М(15)1-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл/|-2-етокси-ІМ-(2-гідрокси-1-фенілетил)пропанамід; -І Щ25)-М(15)1-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-М-(2-гідрокси-1-фенілетил)пропанамід та

Щ2КО-М(15)1-3-І(4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-М-(2-гідрокси-1-фенілетил)пропанамід. о Згідно з відмітною ознакою даного винаходу сполуку загальної формули (ІІ), де В", 2, КЗ, 7, В", 8, Х, А, (се) п, т, Аг мають значення, зазначені раніше, а рів разом становлять зв'язок, можна одержати будь-яким із шу 20 способів, представлених далі на схемі І. Сполука загальної формули (ІІІ) становить сполуку загальної формули (І), де всі символи мають значення, зазначені раніше, вів разом становлять зв'язок, а У становить атом "і водню.

Ф) іме) 60 б5 і

І: ж в 4 | Е

З зн: вва т й бр жй у вини ов ву і

КО (Снутоман-снО ни ца я нина о) Спок А СНО Од. 70 ма (Шар | (Ма) пис) спосібі х у

Іі уч х КИ и о

КВ (СО КАН ДО. рани ши Геть 8 см й спосіб 5 . спосіб 4 й тн Що в : : м Ж. о ас о т Х хх ТА

Н) ж їй ДУ в) ї-

ШИ: Т.В ; о Ще 0 ме ЛИ УСНО А 2 с дід прот и З 12. хз ок о -І с схема 1 ік Спосіб (1). Взаємодію сполуки загальної формули (Іа), де всі символи мають значення, зазначені раніше, - 0 зі сполукою формули (ІБ), де К"" може являти собою нижчу алкільну групу, а К/ і ВЗ мають значення, зазначені . раніше, з утворенням сполуки загальної формули (ІІІ) можна здійснити за присутності основи, такої як гідрид

У лужного металу, наприклад, МаН, КН, або літійорганічної сполуки, наприклад, СНзії, Виїі і т.п., або алкоксиду, такого як МаОМе, МасОєбї К'ВиО 7 чи їхньої суміші. Реакцію можна здійснити за присутності розчинника, такого як ТГФ, діоксан, ДМФА, ДМСО, ДМЕ і т.п., або їхньої суміші. Як співрозчинник можна використовувати НМРА. Температура реакції може коливатися від -782С до 502С, переважно температура (Ф) реакції перебуває в інтервалі від -102С до 302. Сполуку загальної формули (ІВ) можна одержати відповідно до

ГІ методу, описаного у літературі (АппаІеп. Спетіе (1996), 53,699).

Спосіб (2). Взаємодію сполуки загальної формули (Іа), де всі символи мають значення, зазначені раніше, бр Зі сполукою формули (Пс), де КЗ становить атом водню, а К/ і КЗ мають значення, зазначені раніше, можна здійснити у звичайних умовах. Основа не є критичним параметром. Можна використовувати будь-яку основу, яка звичайно застосовується у випадку реакції альдольної конденсації; можна використовувати основу, таку як гідрид лужного металу, наприклад, Ман або КН, алкоксид металу, такий як МаОМе, К'ВиО", Маоєгс амід металу, такий як ГІМН», ГІМ(ірг)д». Можна використовувати апротонний розчинник, такий як ТГФ, ефір, діоксан. Реакцію 65 можна здійснити в інертній атмосфері, яку можна підтримувати, використовуючи інертні гази, такі як Мо, Аг або

Не, і реакція більш ефективна в умовах відсутності води. Можна використовувати температуру реакції в інтервалі від -809С до 359. В-Гідроксилований продукт реакції можна дегідратувати у звичайних умовах дегідратації, таких як обробка РТЗА у розчиннику, такому як бензол або толуол. Природа розчинника та дегідратувального агента не є критичними параметрами. Можна використовувати температуру в інтервалі від 209С до температури кипіння розчинника, причому більш прийнятна температурі кипіння розчинника, при якій можна безперервно видаляти воду з використанням водовіддільника Діна-Старка.

Спосіб (3). Взаємодію сполуки формули (Пе), де Ї" являє собою групу, яка відщеплюється, таку як атом галогену, п-толуолосульфонатна, метансульфонатна, трифторметансульфонатна і подібні групи, а всі символи мають значення, зазначені раніше, зі сполукою формули (Па), де В 7, 22 і Аг мають значення, зазначені раніше, 70 з утворенням сполуки формули (ІІ) можна здійснити за присутності розчинника, такого як ТГФ, ДМФА, ДМСО,

ДМЕ і т.п. або їхньої суміші. Реакцію можна здійснити в інертній атмосфері, яку можна підтримувати, застосовуючи інертні гази, такі як Мо, Аг або Не. Реакцію можна здійснити за присутності основи, такої як КоСОз,

Ма»СО»з або Ман чи їхньої суміші. Коли як основу використовують Ма2»СО»з або К»СО»з, як розчинник можна використовувати ацетон. Температура реакції може знаходитися в інтервалі 09С - 1202С, переважно в інтервалі 75 8020-1002. Час реакції може складати від 1 до 24 годин, переважно від 2 до 12 годин. Сполуку формули (Ша) можна одержати відповідно до відомого методу за реакцією Віттига-Хорнера шляхом взаємодії між гідроксіарилальдегідом із захищеною гідроксильною групою, таким як бензилоксіарилальдегід, і сполукою формули (ІБ), з наступним відщепленням захисної групи.

Спосіб (4). Взаємодію сполуки загальної формули (ІШО), де всі символи мають значення, зазначені раніше, зі сполукою формули (ІЙ), де всі символи мають значення, зазначені раніше, а Ї ! являє собою групу, яка відщеплюється, таку як атом галогену, п-толуолосульфонатна, метансульфонатна, трифторметансульфонатна і подібні групи, і переважно являє собою атом галогену, з утворенням сполуки загальної формули (І) можна здійснити за присутності розчинника, такого як ДМСО, ДМФА, ДМЕ, ТГФ, діоксан, ефір і т.п., або їх поєднання.

Реакцію можна здійснити в інертній атмосфері, яку можна підтримувати, застосовуючи інертні гази, такі як сч 29 Мо, Аг або Не. Реакцію можна здійснити за присутності основи, такої як луг, зокрема гідроксид натрію, Ге) гідроксид калію, карбонат лужного металу, такий як карбонат натрію і карбонат калію; гідрид лужного металу, зокрема гідрид натрію або гідрид калію; металоорганічна основа, така як н-бутиллітій, амід лужного металу, зокрема амід натрію, або суміші основ. Кількість основи може складати від 1 до 5 еквівалентів стосовно кількості сполуки формули (По), і переважно кількість основи складає від 1 до З еквівалентів. Реакцію можна - 3о здійснити при температурі в інтервалі від 09 до 1502С, переважно при температурі в інтервалі від 159С до ж: 10020. Тривалість реакції може складати від 0,25 до 48 годин, переважно від 0,25 до 12 годин. ФУ

Спосіб (5). Взаємодію сполуки загальної формули (ІЙ), де всі символи мають значення, зазначені раніше, зі сполукою формули (Ша) можна здійснити з використанням підхожого агента поєднання, такого як со

З5 Дициклогексилсечовина, триарилфосфін/діалкілаза-дикарбоксилат, такий як РРА з/ОЕАО і т.п. Реакцію можна чн здійснити за присутності розчинника, такого як ТГФ, ДМЕ, СН Сі», СНСЇз, толуол, ацетонітрил, тетрахлорид вуглецю і т.п. Інертну атмосферу можна підтримувати, застосовуючи інертні гази, такі як М», Аг або Не. Реакцію можна здійснити при ОМАР, НОВТ, і їх можна використовувати у кількості в інтервалі від 0,05 до 2 еквівалентів, переважно від 0,25 до 1 еквівалента. Температура реакції може перебувати в інтервалі від 09С до « 10022, переважно в інтервалі від 2023 до 8020. Час реакції може складати від 0,5 до 24 годин, переважно відб пт») с до 12 годин. й Відповідно до іншого варіанта втілення винаходу сполука загальної формули (І), де КК, КЗ, Кк", в, Ко, "» ТВ, А, п, т і Аг мають зазначені раніше значення, а У становить атом кисню, можна одержати за допомогою одного або кількох способів, представлених на схемі ІІ. -І (95) се) - 50 що

Ф) іме) 60 б5

«є Ко я : ді М ее о ще п ди де о фі ТА ов: ви и А. ю 7, В с: Я Й о посіб 6 р

А . о єпосіб 12 Ох спосіб б ше їй А спосіб 7 в дво піс свв НК вия В'су що С фбниювА МІД 0 спосіб8б дн в скол "ни ія

Ж ж ди спевіб 11000 х дай З Хв) 7 і. дк А Аоких вики спосіб 9Х хе

ФО епаловАсНО. оспосіб10 У ни . т ж сч ре г . І ро І, ук

ОД. ДО т. Фо Ру ше (6) со 35 Схема ї-

Спосіб (6). Відновлення сполуки формули (ІІ), одержаної так, як описано раніше на схемі І, з утворенням сполуки загальної формули (І), де кожний з Б? і КУ становить атом водню, а всі символи мають значення, зазначені раніше, можна здійснити за присутності газоподібного водню та каталізатора, такого як Ра/С, КИ/С, «

РУС ії т.п. Можна використовувати суміш каталізаторів. Реакцію також можна проводити за присутності ш-в розчинника, такого як діоксан, оцтова кислота, етилацетат, етанол і т.п. Природа розчинника не є критичним с 2 параметром. Можна застосовувати тиск від атмосферного до "550кПа (80ф/д-). З метою скорочення часу . и?» реакції можна використовувати більш високий тиск. Каталізатором може бути переважно 5-1095 Ра/С, а кількість каталізатора, що використовується, може складати 1-10095 (м/м). Реакцію також можна здійснювати з Використанням відновлення з розчином металу, такого як магній в спирті або амальгама натрію в спирті. -І Спосіб (7). Взаємодію сполуки формули (Іа), де всі символи мають значення, зазначені раніше, а І З являє с собою групу, яка відщеплюється, таку як атом галогену, зі спиртом загальної формули (ІБ), де В " має значення, зазначені раніше, з утворенням сполуки формули (І) можна здійснити за присутності розчинника, такого як ТГФ, (Се) ДМФА, ДМСО, ДМЕ і т.п. або їхніх сумішей. Реакцію можна здійснити в інертній атмосфері, яку можна ши 20 підтримувати, застосовуючи інертні гази, такі як Мо, Аг або Не. Реакцію можна здійснити за присутності основи, такої як КОН, Маон, МаОМе, Маоєгї, КВиО або Ман чи їхньої суміші. Можна використовувати міжфазовий "м каталізатор, такий як галогенід або гідроксид тетраалкіламонію. Температура реакції може перебувати в інтервалі від 2097 до 1202, переважно температура реакції складає від 302 до 1009С. Час реакції може складати від 1 до 12 годин, переважно від 2 до б годин. Сполуку формули (Іа) можна одержати відповідно до го способу, описаного в одночасно аналізованій заявці 08/982910 (реєстр повіреного Мо 011410-0).

ГФ! Спосіб (8). Взаємодію сполуки формули (Ше), описаної раніше, зі сполукою формули (Іс), де всі символи мають значення, зазначені раніше, з утворенням сполуки формули (І) можна здійснити за присутності ю розчинника, такого як ТГФ, ДМФА, ДМСО, ДМЕ і т.п., або їхніх сумішей. Реакцію можна здійснити в інертній атмосфері, яку можна підтримувати, застосовуючи інертні гази, такі як М», Аг або Не. Реакцію можна здійснити 60 за присутності основи, такої як КоСО»з, Ма»СО»з або Ман, або їхньої суміші. Коли як основу використовують КоСОз або Ма»СоО», як розчинник можна використовувати ацетон. Температура реакції може перебувати в інтервалі від 209 до 12022, переважно температура реакції перебуває в інтервалі від 309 до 802С. Час реакції може складати від 1 до 24 годин, переважно від 2 до 12 годин. Сполуку формули (Іс) можна одержати за реакцією

Віттига-Хорнера між гідроксіарилальдегідом із захищеною гідроксильною групою і сполукою формули (ПВ) з бо наступним відновленням подвійного зв'язку та відщепленням захисної групи. З іншого боку, сполуку формули (Іс)

можна одержати відповідно до методу, описаного у УМО 94/01420.

Спосіб (9). Взаємодію сполуки загальної формули (ІЙ), описаної раніше, зі сполукою загальної формули (Іс), де всі символи мають значення, зазначені раніше, можна здійснити з використанням підхожого агента поєднання, такого як дициклогексил-сечовина, триарилфосфін/діалкілазадикарбоксилат, такий як РРА з/ОЕАО, і т.п. Реакцію можна здійснити за присутності розчинника, такого як ТГФ, ДМЕ, СН 5Сі», СНСІ5, толуол, ацетонітрил, тетрахлорид вуглецю і т.п.

Інертну атмосферу можна підтримувати, застосовуючи інертні гази, такі як М», Аг або Не. Реакцію можна здійснювати при ОМАР, НОВТ, і їх можна використовувати у кількості в інтервалі 0,05 - 2 еквівалента, /о переважно 0,25 - 1 еквівалент. Температура реакції може перебувати в інтервалі від 09С до 1002С, переважно температура реакції перебуває в інтервалі від 2022 до 802С. Тривалість реакції може складати від 0,5 до 24 годин, переважно від 6 до 12 годин.

Спосіб (10). Взаємодію сполуки формули (Ід), де всі символи мають значення, зазначені раніше, зі сполукою формули (Іє), де Б' має значення, зазначені раніше, а На! становить СІ, Вг або І, з утворенням сполуки 75 формули (І) можна здійснити за присутності розчинника, такого як ТГФ, ДМФА, ДМСО, ДМЕ і т.п. Інертну атмосферу можна підтримувати, застосовуючи інертні гази, такі як Мо, Аг або Не. Реакцію можна здійснити за присутності основи, такої як КОН, Масон, МаОМе, КВиО 7, Ман і тип. Можна використовувати міжфазовий каталізатор, такий як галогенід або гідроксид тетраалкіламонію. Температура реакції може перебувати в інтервалі від 202 до 1502, переважно температура реакції перебуває в інтервалі від 302С до 1002С. Час реакції може складати від 1 до 24 годин, переважно від 2 до 12 годин. Сполука формули (Ід) становить сполуку формули (І), де В" становить Н, а У становить атом кисню.

Спосіб (11). Взаємодію сполуки загальної формули (Ша), описаної раніше, зі сполукою формули (Пс), де ко. В ї В8 мають значення, зазначені раніше, можна здійснити у звичайних умовах. Основа не є критичним сч ов параметром. Можна використовувати будь-яку основу, яка звичайно використовується для реакції альдольної конденсації, таку як гідрид металу, наприклад, Ман або КН; алкоксид металу, наприклад, МаОМе, К'ВИО або і)

Маокї, амід металу, наприклад, ГІМН» або ГіМ(ірг». Можна використовувати апротонний розчинник, такий як

ТГФ, ефір або діоксан. Реакцію можна здійснити в інертній атмосфері, яку можна підтримувати, застосовуючи інертні гази, такі як М о, Аг або Не, і реакція є більш ефективною в умовах відсутності води. Можна ч- зо Використовувати температуру реакції в інтервалі від -802С до 2 520. В-Гідроксіальдольний продукт реакції можна дегідроксилувати з використанням зручних методів, звичайно методу іонного гідрування, наприклад, шляхом -- обробки триалкілсиланом за присутності кислоти, такої як трифтороцтова кислота. Можна використовувати Ф розчинник, такий як СН Сі». Реакція добре проходить при 252С. Якщо реакція проходить повільно, можна використовувати, більш високу температуру. Шк

Спосіб (12). Взаємодію сполуки загальної формули (Ша), де всі символи мають значення, зазначені раніше, - зі сполукою формули (ІД, де /' являє собою групу, яка відщеплюється, таку як атом галогену, п-толуолсульфонатна, метансульфонатна, трифторметансульфонатна група і т.п., переважно атом галогену, а всі інші символи мають значення, зазначені раніше, з утворенням сполуки загальної формули (І) можна здійснити « за присутності розчинника, такого як ДМСО, ДМФА, ДМЕ, ТГФ, діоксан, ефір і т.п., або їх поєднання. Реакцію можна здійснити в інертній атмосфері, яку можна підтримувати, застосовуючи інертні гази, такі як М 5, Аг або - с Не. Реакцію можна здійснити за присутності основи, такої як луг, наприклад, гідроксид натрію або гідроксид а калію; карбонат лужного металу, наприклад, карбонат натрію або карбонат калію; гідрид лужного металу, "» наприклад, гідрид натрію або гідрид калію; металоорганічна основа, наприклад, н-бутиллітій, амід лужного металу, наприклад, амід натрію, або їхньої суміші. Кількість основи може коливатися від 1 до 5 еквівалентів стосовно кількості сполуки формули (По), переважно кількість основи складає від 1 до З еквівалентів. -і Реакцію можна здійснити за присутності міжфазового каталізатора, такого як галогенід або гідроксид сю тетраалкіламонію. Реакцію можна здійснити при температурі в інтервалі від 09 до 1509С, переважно при температурі в інтервалі від 159Сдо 100920. Тривалість реакції може складати від 0,25 до 24 годин, переважно се) від 0,25 до 12 годин. -к 70 Сполуку загальної формули (І), де У становить кисень, а КЗ має значення, зазначені раніше, можна -ч перетворити у сполуку формули (І), де Х становить МЕ", шляхом взаємодії з відповідним аміном. Відповідно сполуку формули (І), де У становить ОН, можна перетворити у галогеноангідрид, переважно УКЗ - СІ, шляхом взаємодії з відповідними реагентами, такими як оксалілхлорид, тіонілхлорид і т. п., з наступною обробкою аміном. З іншого боку, можна одержати змішаний ангідрид зі сполуки формули (І), де УЗ становить ОН, а всі інші символи мають значення, зазначені раніше, шляхом обробки галогеноангідридом, таким як ацетилхлорид,

Ф) ацетилбромід, півалоїлхлорид, дихлорбензоїлхлорид і т.п. Реакцію можна здійснити за присутності підхожої ко основи, такої як піридин, триетиламін, дізопропілетиламін і т.л. Можна використовувати такі розчинники, як галогенвмісні вуглеводні, наприклад, СНСІз або СНоСіз; вуглеводні, наприклад, бензол, толуол, ксилол і т.п. во Реакцію можна здійснити при температурі в інтервалі від -409С до 402С, переважно від 09С до 2020. Потім одержаний у такий спосіб галогеноангідрид або змішаний ангідрид можна обробити відповідним аміном.

Способи одержання сполук загальної формули (Ша) описані в одночасно аналізованій заявці Мо08/982910 (реєстр повіреного Мо О 011410-0).

В іншому варіанті свого втілення даний винахід належить до нових проміжних сполук формули (І) б5 во сонати от й ов де Аг становить необов'язково заміщену двовалентну окрему або конденсовану ароматичну чи гетероциклічну групу; КУ становить атом водню, гідрокси, алкокси, галоген, нижчий алкіл, необов'язково заміщену аралкільну групу, або разом з сусідньою групою КЗ утворює зв'язок; КУ становить водень, гідрокси, алкокси, галоген, нижчу алкільну групу, ацил, необов'язково заміщений аралкіл, або разом з К 5 утворює 70 зв'язок; БК становить водень або необов'язково заміщену групу, відібрану серед алкільних, циклоалкільних, арильних, аралкільних, алкоксіалкільних, алкоксикарбонільних, арилоксикарбонільних, алкіламіно-карбонільних, ариламінокарбонільних, ацильних, гетероциклільних, гетероарильних або гетероаралкільних груп; КЗ може являти собою водень або необов'язково заміщену групу, відібрану серед алкільних, циклоалкільних, арильних, аралкільних, гетероциклільних, гетероарильних або гетероаралкільних груп; п дорівнює цілому числу в інтервалі 72 1-4; т дорівнює 0 або 1, а Її являє собою групу, яка відщеплюється, таку як атом галогену, п-толуолсульфонатна, метансульфонатна, трифторметансульфонатна група і т.п., переважно атом галогену, та до способу їх одержання і їх застосування при одержанні В-арил-а-заміщених гідроксіалканових кислот.

Сполуку формули (І), де т - 0, а всі інші символи мають значення, зазначені раніше, можна одержати за допомогою взаємодії сполуки формули (Іс) пл, в део

НнотАНК ІД.

ЗД ов (с) а см , й й й де КЕ", 85, 27, 28 і Аг мають значення, зазначені раніше, зі сполукою формули (ІМ) (о)

Г1(СНао)вп-го (М), 1512 : : ; ві : - де Її 1-4, можуть бути однаковими або різними і становлять групи, які віддеплюються, такі як СІ, Вг, Ї, метансульфонатна, трифторметансульфонатна, п-толуолсульфонатна група і т.п., або /? також може становити (87 гідроксильну чи захищену гідроксильну групу, яку надалі можна перетворити у групу, яка відщеплюється; а п б дорівнює цілому числу в інтервалі 1-4.

Взаємодію сполуки формули (Іс) зі сполукою формули (ІМ) з утворенням сполуки формули (І) можна ме) здійснити за присутності розчинника, такого як ТГФ, ДМФА, ДМСО, ДМЕ і т.п., або їхньої суміші. Реакцію можна ї- здійснити в інертній атмосфері, яку можна підтримувати, застосовуючи інертні гази, такі як М 5, Аг або Не.

Реакцію можна здійснити за присутності основи, такої як КоСОз, Ма»гСО»з або Ман, або їхньої суміші. Коли як основу використовують Ма».СОз або КоСОз, як розчинник можна застосовувати ацетон. Температура реакції може коливатися від 202 до 1202С, більш прийнятно проводити реакцію при температурі в інтервалі 309С - « 20 8090. Час реакції може перебувати в інтервалі від 1 до 24 годин, переважно від 2 до 12 годин. шщ с З іншого боку, проміжну сполуку формули (І) можна одержати за допомогою взаємодії сполуки формули (М) . и"? І 1(СНо)п-(О)т-АгСНО (У), де І становить групу, яка відщеплюється, таку як СІ, Вг, І, метансульфонатна, трифторметансульфонатна, -І п-толуолсульфонатна група і т.п., а всі інші символи мають значення, зазначені раніше, зі сполукою формули (ПІБ) о . я пз те ' ат) и сов «4 та де всі символи мають значення, зазначені раніше, з утворенням сполуки формули (ПО), яку потім відновлюють з утворенням сполуки формули (І. Сполука формули (І) становить сполуку формули (І), де

К5;до разом становлять зв'язок, а всі інші символи мають значення, зазначені раніше. (Ф. Взаємодію сполуки формули (М) зі сполукою формули (ІБ) можна здійснити за присутності основи, такої як ко гідрид лужного металу, наприклад, МаН або КН чи літійорганічна сполука, така як СН зії, Вшїі і т.п., чи алкоксид, такий як МаОМе, МасОєї К'ВиО 7, або їхньої суміші. Реакцію можна здійснити за присутності бо розчинника, такого як ТГФ, діоксан, ДМФА, ДМСО, ДМЕ і т.п., або їхньої суміші. Як співрозчинник можна застосовувати НМРА. Температура реакції може коливатися від -7892С до 502С, більш прийнятно проводити реакцію при температурі в інтервалі від -109С до 302С. Відновлення сполуки формули (ІЙ) можна здійснити за присутності газоподібного водню та каталізатора, такого як Ра/С, КР/С, РУС і т.п. Можна використовувати суміш каталізаторів. Реакцію також можна проводити за присутності розчинника, такого як діоксан, оцтова 65 кислота, етилацетат, етанол і т.п. Природа розчинника не є критичним параметром. Можна застосовувати тиск від атмосферного до 7550кПа (80ф/д2). З метою скорочення часу реакції можна використовувати більш високий тиск. Каталізатором може бути переважно 5-1095 Ра/С, а кількість використовуваного каталізатора може складати 1-10095 (м/м). Реакцію також можна здійснювати з використанням відновлення з розчином металу, такого як магній в спирті або амальгама натрію в спирті.

Фармацевтично прийнятні солі одержують шляхом взаємодії сполуки формули (І) з 1-4-еквівалентами основи, такої як гідроксид натрію, метоксид натрію, гідрид натрію, трет-бутоксид калію, гідроксид кальцію, гідроксид магнію і подібної основи, у розчиннику, такому як ефір, ТГФ, метанол, трет-бутанол, діоксан, ізопропанол, етанол і т.п. Можна використовувати суміші розчинників. Також можна використовувати органічні основи, такі як лізин, аргінін, діетаноламін, холін, гуанідин та їхні похідні, і т.п. З іншого боку, будь-які прийнятні солі 7/0 приєднання кислот одержують шляхом обробки кислотами, такими як хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, оцтова кислота, лимонна кислота, малеїнова кислота, саліцилова кислота, гідроксинафтойна кислота, аскорбінова кислота, пальмітинова кислота, бурштинова кислота, бензойна кислота, бензолсульфонова кислота, винна кислота і т.п., у розчиннику, такому як етилацетат, ефір, спирти, ацетон, ТГФ, діоксан і т.п. Можна /5 також використовувати суміші розчинників.

Стереоіїзомери сполук, що складають частину даного винаходу, можна одержати будь-яким можливим способом з використанням реагентів у їх окремій енантіомерній формі або шляхом здійснення взаємодії за присутності реагентів чи каталізаторів у їхній окремій енантіомерній формі, або шляхом розщеплення суміші стереоізомерів звичайними методами. До деяких з більш прийнятних методів належать розщеплення за допомогою мікроорганізмів, розщеплення діастереомерних солей, утворених хіральними кислотами, такими як мигдалева кислота, камфорсульфонова кислота, винна кислота, молочна кислота, і подібними кислотами, коли вони прийнятні, або утворених хіральними основами, такими як бруцин, алкалоїди хінної кори та їхні похідні і т.п. Способи, що використовуються зазвичай, зібрані у виданні дасКез та ін., "Епапіотегв, Касетаїйез апа

Резоїшііоп" (Уміїеу Іпіегвсіепсе, 1981). Наприклад, сполуку формули (І), де УЗ становить ОН, можна перетворити Га

У суміш 1:1 діастереомерних амідів шляхом обробки хіральними амінами, амінокислотами, аміноспиртами, одержаними з амінокислот; можна використовувати звичайні умови реакції перетворення кислоти в амід; і) діастереомери можна поділити або за допомогою фракційної кристалізації або за допомогою хроматографії, а стереоіїзомери сполуки формули (І) можна одержати за допомогою гідролізу чистого діастереомеру аміду.

Різні поліморфні форми сполуки загальної формули (І), що складають частину даного винаходу, можна |че одержати шляхом кристалізації сполуки формули (І) у різних умовах, наприклад, з використанням різних розчинників, звичайно використовуваних для перекристалізації, або їхніх сумішей; кристалізації при різних -- температурах; різними способами охолодження під час кристалізації - від дуже швидкого охолодження до дуже Ге»! повільного. Поліморфи також можна одержати за допомогою нагрівання або плавлення сполуки з наступним поступовим або швидким охолодженням. Наявність поліморфних форм можна визначити за допомогою о

ЯМР-спектроскопії твердого зразка, ІЧ-спектроскопії, диференціальної сканувальної калориметрії, дифракції ча рентгенівських променів на порошках або іншими подібними методами.

Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить одну або декілька сполук загальної формули (І), описаних вище, їхніх таутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфних форм, їхніх « фармацевтично прийнятних солей, їхніх фармацевтично прийнятних сольватів, у поєднанні зі звичайно 70 використовуваними у фармації носіями, розріджувачами і т.п., корисних для лікування і/або профілактики - с інсулінорезистентності (діабету типу 2), зниженої толерантності до глюкози, дисліпідемії, розладів, ц пов'язаних з синдромом Х, таких як гіпертензія, ожиріння, інсулінорезистентність, атеросклероз, "» гіперліпідемія, ішемічна хвороба серця, та інших серцево-судинних порушень. Сполуки даного винаходу також корисні для лікування деяких хвороб нирок, включаючи гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз, для лікування псоріазу та полікістозу яєчників (РСОБ). Ці сполуки також -І можуть бути корисні як інгібітори альдозоредуктази для поліпшення когнітивних (пізнавальних) функцій при деменції і лікування ускладнень при діабеті та остеопорозу.

Мамі Фармацевтична композиція може перебувати у формі, що звичайно використовується, такій як таблетки, (Се) капсули, порошки, сиропи, розчини, суспензії і т.п., може містити коригенти, підсолоджувачі і т.п., у підхожих твердих або рідких носіях чи розчинниках, або у підхожих стерильних середовищах для утворення - розчинів чи суспензій для ін'єкцій. Такі композиції, як правило, містять від 1 до 20мас. 95, переважно від 1 "І до Омас. 90, активної сполуки, причому решту композиції складають фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі або розчинники.

Сполуку формули (І), описану вище, вводять ссавцям, у тому числі людині, або пероральним або парентеральним способом. Більш прийнятним є введення пероральним способом, що є більш зручним і дозволяє уникнути можливого болю та подразнення від ін'єкції. Проте в умовах, коли пацієнт не може о проковтнути лікарський засіб або погіршене поглинання після перорального введення внаслідок хвороби чи ко іншого відхилення, необхідно вводити лікарський засіб парентерально.

При будь-якому способі введення дозування перебуває в інтервалі від приблизно 0,01 до приблизно 100мг на бо кг маси тіла суб'єкта за добу або переважно від приблизно 0,01 до приблизно ЗОмг на кг маси тіла за добу у вигляді однократної дози або поділеної дози. Однак оптимальне дозування для окремого суб'єкта, що лікується, буде визначатися лікарем, який лікує, причому, як правило, спочатку вводять меншу дозу, а потім дозу збільшують і визначають найбільш підхожу дозу.

Підхожими фармацевтично прийнятними носіями є тверді носії або розріджувачі та стерильні водні або 65 органічні розчини. Активне сполучення у такій фармацевтичній композиції буде присутнє в ефективній кількості, достатній для забезпечення потрібного дозування у зазначеному вище інтервалі. Так, у випадку перорального введення сполуку можна з'єднати з підхожим твердим або рідким носієм чи розріджувачем з утворенням капсул, таблеток, порошків, сиропів, розчинів, суспензій і т.п. Фармацевтичні композиції, при необхідності, можуть містити додаткові компоненти, такі як коригенти, підсолоджувачі, ексципієнти і т.п. У випадку парентерального введення сполуку можна з'єднати зі стерильним водним або органічним середовищем з утворенням розчинів чи суспензій для ін'єкцій. Наприклад, можна використовувати розчини в сезамовій або арахісовій олії, водному пропіленгліколі і т.п., а також водні розчини водорозчинних фармацевтично прийнятних солей приєднання або солей сполук, утворених з основами. Розчини для ін'єкцій, одержані таким способом, потім можна вводити внутрішньовенно, інтраперитонеально, підшкірно або внутрішньом'язово, причому для людей більш прийнятним 7/0 є внутрішньом'язове введення.

Винахід докладно пояснюється за допомогою прикладів, наведених нижче, які подаються тільки як ілюстрації і тому не повинні розглядатися як обмежуючі обсягу винаходу.

Препаративний приклад 1

Етил-(Е/27)-3-(4-бензилоксифеніл)|-2-етоксіакрилат

Срна ваб о ебНсн

Розчин триетил-2-етоксифосфоноацетату, одержаного за способом ОгеїЇ апа Маспіеїді, Аппаіеп. Спетіе, 1996, 699, 53, (3,53г, 13, 2ммоля) у сухому тетрагідрофурані (1Омл) в атмосфері азоту при перемішуванні поступово додають до охолоджуваної льодом суспензії гідриду натрію (бО9о-на дисперсія в олії) (0,62г, 25,94ммоля) у сухому тетрагідрофурані (бмл). Суміш перемішують при 09С протягом ЗОхв перед додаванням 4-бензилоксибензальдегіду (2,5г, 11,7У9ммоля) у сухому тетрагідрофурані (20мл). Суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують при цій температурі протягом 20год. Розчинник випаровують, додають воду (100мл), і суміш екстрагують етилацетатом (2х7бмл). Об'єднані органічні екстракти промивають водою (5Омл) ропою «М (Ббмл), сушать (Ма»5О)), фільтрують і випаровують розчинник при пониженому тиску. Залишок о хроматографують на силікагелі з використанням як елюент суміші етилацетату та петролейного ефіру (2:8) і одержують названу у заголовку сполуку (3,84г, вихід кількісний) у вигляді олії. "Н ЯМР продукту реакції передбачає суміш геометричних ізомерів (76:24 - 7:Е) (К.А. Айкеп апа О.І. Тропт, Зупіпезіз, 1989,958). "ТН яЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 1,25-1,50 (комплекс, 6Н), 3,85-4,03 (комплекс, 2Н), 4,28 (к, 9У-7,0Гц, 2Н), - 5,05, 5,09 (2с, 2Н, бензилокси-СН»о), 6,08 (с, 0,24Н, Е-ізомер олефінового протона), 6,85-6,90 (комплекс, 2Н), ч 6,99 (с, 0,76Н, 2-ізомер), 7,33-7,45 (комплекс, 5Н), 7,75 (д, У-8,72Гц, 2Н).

Препаративний приклад 2 Ф

Метил-3-(4-бензилоксифеніл)|-2-етоксипропаноат со ж Стр і -

СЛ о Осзне

Суміш етил-(Е/2)-3-(4-бензилоксифеніл)|-2-етоксіакрилату (3,84г, 11,7Уммоля, одержаний у препаративному « прикладі 1) та магнієвої стружки (5,09г, О0,21ммоля) у сухому метанолі (40мл) перемішують при 2523 протягом 1 години. Додають воду (8Омл) і доводять рН розчину до 6,5-7,5 за допомогою 2М соляної кислоти. Розчин З с екстрагують етилацетатом (Зх75мл). Органічні шари промивають водою (50мл), ропою (50мл), сушать (Ма»ЗО,)) з» і фільтрують. Розчинник випаровують при пониженому тиску і одержують названу у заголовку сполуку (3,7г, вихід кількісний) у вигляді олії.

ТН ЯМР (СОСІї, 200МГЦ): 85 1,16 (т, У-6,97гц, ЗН), 2,95 (д, 9-6,55ГцЦ, 2Н), 3,30-3,38 (комплекс, 1Н), -1 що 3,55-3,67 (комплекс, 1Н), 3,69 (с, ЗН), 3,99 (т, 9-6, 64ГЦ, 71Н), 5,04 (с, 2Н), 6,89 (д, У-8,63ГцЦ, 2Н), 7,15 (д, У-8,62Гцу, 2Н), 7,31-7,41 (комплекс, 5Н). (95) Препаративний приклад З с Метил-3-(4-гідроксифеніл)-2-етоксипропаноат ; иСООСНІ т но С Тенен; "З І

Суспензію метил-3-(4-бензилоксифеніл|-2-етоксипропаноату (3,7г, 11,/78ммоля (препаративний приклад 2) і 1096 Ра/С (0,37г) в етилацетаті (5Хомл) перемішують при 252С та тиску водню «414кПа (6б0ф/д?) протягом 24год. Каталізатор відфільтровують і розчинник випаровують при пониженому тиску. Залишок хроматографують на силікагелі з використанням як елюент суміші етилацетату та петролейного ефіру (2:68) і одержують названу у о заголовку сполуку (2,2г, 8490) у вигляді олії. іме) "ЯН ЯМР (СОСІї, 200МГЦ) 85 1,21 (т, 9У-6,97гц, ЗН), 2,99 (д, 9-6,37ГЦ, 2Н), 3,32-3,49 (комплекс, 1Н), 3,57-3,65 (комплекс, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 4,05 (т, У-6,64Гц, 1Н), 5,19-5,40 (ушс, 1Н, здатний до обміну з 020), 6,80 60 (д, 9-8,44ГцЦ, 2Н), 7,14 (д, У-8,39Гц, 2Н).

Препаративний приклад 4

Етил-3-(4-гідроксифеніл|-2-етоксипропаноат в КА Тенені

Названу у заголовку сполуку (1,73г, 6195) одержують у вигляді безбарвної олії з етил-(Е/7)-3-(4-бензилоксифеніл/)|-2-етоксіакрилату (3,85г, 11,8О0ммоля), одержаного у препаративному прикладі 1, шляхом гідрування, описаного у препаративному прикладі 3.

ІН яЯМР (СОС, 200МГцЦ): 5 1,12-1,29 (комплекс, 6Н), 2,93 (д, 9У-6,55ГЦц, 2Н), 3,28-3,45 (комплекс, 1Н), 3,51-3,68 (комплекс, 1Н), 3,98 (т, У-6,55ГЦ, 1Н), 4,16 (к, У-7,15ГцЦ, 2Н), 5,40 (с, 1Н, здатний до обміну з 020), 6,73 (д, У-8,39Гц, 2Н), 7,08 (д, У-8,53ГЦц, 2Н).

Препаративний приклад 5

Етил-3-(4-бензилоксифеніл|-2-бутоксипропаноат

СУ бен

Розчин етил-3-(4-бензилоксифеніл|-2-гідроксипропаноату (5,0г, 16,6ммоля) (одержаного способом, подібним способу, описаному у посиланні УМО 95/18125) у сухому диметилформаміді (мл) при 02С додають до суспензії 75 гідриду натрію (0,1г, 41,бммоля) (6095-на дисперсія в олії) у сухому диметилформаміді (Змл) і продовжують перемішування протягом 1 години. До вищевказаної реакційної суміші при 0 «С додають н-бутилбромід (3,4г, 24,0ммоля) і продовжують перемішування протягом 1Огод. приблизно при 25 «С. Додають воду (ЗОмл) і суміш екстрагують етилацетатом (2х5Омл). Об'єднані етилацетатні шари промивають водою (5Омл), ропою (25мл), сушать (Ма»зО),), фільтрують і випаровують розчинник.

Залишок хроматографують на силікагелі з використанням як елюент суміші етилацетату та петролейного ефіру (1:9) і одержують названу у заголовку сполуку (0,7г, 20905) у вигляді олії. "Н яЯМР (СОС, 200МГц): 5 0,85 (т, 9У-7,38ГЦ, ЗН), 1,18-1,40 (комплекс, 5Н), 1,49-1,58 (комплекс, 2Н), 2,94 (д, 9У-6,74Гц, 2Н), 3,20-3,33 (комплекс, 1Н), 3,46-3,61 (комплекс, 1Н), 3,94 (т, 9У-6,37ГЦ, 1Н), 4,16 (к, с

У-7,О0ГЦ, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 6,89 (д, У-8,5ГцЦ, 2Н), 7,15 (д, У-8,48ГцЦ, 2Н), 7,30-7,44 (комплекс, 5Н).

Препаративний приклад 6 (8)

Етил-3-(4-гідроксифеніл|-2-бутоксипропаноат

Св не: ; Ф(сНновсну. - то Названу у заголовку сполуку (0,475г, 7590) одержують у вигляді олії Кк) - етил-3-(4-бензилоксифеніл|-2-бутоксипропаноату (0,85г, 2,3вммоля), одержаного у препаративному прикладі 5, Ф шляхом процедури, аналогічної описаній у препаративному прикладі 3. "Н яЯМР (СОС, 200МГц): 5 0,85 (т, 9У-7,24ГуЦ, ЗН), 1,19-1,38 (комплекс, 5Н), 1,44-1,58 (комплекс, 2Н), і, 2,94 (д, 9-6,55ГЦ, 2Н), 3,21-3,32 (комплекс, 1Н), 3,49-3,62 (комплекс, 1Н), 3,94 (т, У-6,88ГЦ, 1Н), 4,16 (к, ч-

У-7,1ГЦ, 2Н), 4,99 (с, 1Н, здатний до обміну з 020), 6,73 (д, У-8,53Гц, 2Н), 7,09 (д, У-8,44Гц, 2Н).

Препаративний приклад 7

Етил-3-(4-бензилоксифеніл|-2-гексилоксипропаноат « а СХ ААСХ Пенн з с с» рт (Спас з ц Названу у заголовку сполуку (1,2г, 2290) одержують у вигляді олії Кк) "» етил-3-(4-бензилоксифеніл)-2-гідроксипропаноату (4,2г, 14, О0ммоля) і 1-бромгексану (3,4г, 21,0ммоль) шляхом процедури, аналогічної описаній у препаративному прикладі 5. "ТН яЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 0,86 (т, 9У-5,9ГЦ, ЗН), 1,18-1,37 (комплекс, 7Н), 1,45-1,66 (комплекс, 4Н), -і 2,94 (д, 9-6,55ГЦ, 2Н), 3,22-3,33 (комплекс, 1Н), 3,52-3,64 (комплекс, 71Н), 3,94 (т, 9У-6,9ГЦц, 1Н), 4,16 (к, сю -7,06Гц, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 6,89 (д, 9У-8,63ГцЦ, 2Н), 7,15 (д, У-8,63ГцЦ, 2Н), 7,31-7,44 (комплекс, 5Н).

Препаративний приклад 8 се) Етил-3-І(4-гідроксифеніл|-2-гексилоксипропаноат - 70 | собсзнь "м но КА Кспшеть

Названу у заголовку сполуку (0,7г, 7696) одержують у вигляді олії Кк) етил-3-(4-бензилоксифеніл)|-2-гексилоксипропаноату (1,2г, З, 1ммоля), одержаного у препаративному прикладі 7, шляхом процедури, аналогічної описаній у препаративному прикладі 3.

Ф! тн ЯМР(СОСІЗ, 200МГЦ): 5 0,85 (т, 9У-5,81ГЦ, ЗН), 1,19-1,39 (комплекс, 7Н), 1,48-1,68 (комплекс, 4Н), 2,92 (д, 9У-6,74ГЦ, 2Н), 3,18-3,39 (комплекс, 1Н), 3,48-3,62 (комплекс, 71Н), 3,93 (т, 9У-7,0Гц, 1Н), 4,16 (к, о -7,06Гц, 2Н), 4,85 (с, 1Н, здатний до обміну з 020), 6,73 (д, 9У-8,53ГцЦ, 2Н), 7,10 (д, У-8,31Гц, 2Н).

Препаративний приклад 9 60 Етил-(Е/27)-3-І4-(2-брометокси)феніл)-2-етоксіакрилат сяк, СОСІНЬ вк чо Бонн, 65 Названу у заголовку сполуку (4,0г, 6695) одержують у вигляді олії при співвідношенні ізомерів Е:7 45:55 (при вимірюванні методом НО ЯМР) з 4-(2-брометокси)бензальдегіду (4,0г, 174ммоля) і триетил-2-етоксифосфоноацетату (5,61г, 20,89ммоля) шляхом процедури, аналогічної описаній уУ препаративному прикладі 1. "ЯН ЯМР (СОСІ, 200МГц): 5 1,17 і 1,42 (6Н, Е- і 7-триплети, ізомерні ОСНоСНУ і ОСНо-СНа), 3,62-3,72 (комплекс, 2Н), 3,90-4,28 (комплекс, 2Н), 4,30-4,537 (комплекс, 4Н), 6,09 (с, 0,45Н, олефіновий протон

Е-ізомерів), 6,85 і 6,92 (2Н, д їі д, У-8,67Гц і 8,7Гц), 6,98 (с, 0,55Н, 2-ізомер олефінового протона), 7,16 і 7,78 (д і д, комбінований 2Н, У-8,63Гц і 8,72Гц).

Препаративний приклад 10

Етил-3-І(4-(2-брометокси)феніл|-2-етоксипропаноат ; /СООСІН» «Сн

Названу у заголовку сполуку (4,0г, 8090) одержують у вигляді безбарвної олії з етил-(Е/2)-3-І4-(2-брометокси)феніл|-2-етоксіакрилату (5,0г, 14,5ммоля), одержаного у препаративному прикладі 75 9, з використанням Н 2/1095 Ра/С (4г) у діоксані як розчиннику шляхом процедури, аналогічної описаній у препаративному прикладі 3.

ІН яЯМР (СОС, 200МГцЦ): 5 1,12-1,30 (комплекс, 6Н), 2,95 (д, 9У-6,64 Гц, 2Н), 3,25-3,45 (комплекс, 1Н), 3,56-3,68 (комплекс, ЗН), 3,96 (т, 9У-6,65ГцЦ, 1Н), 4,16 (к. 9-7,1ГЦц, 2Н), 4,27 (т, 9У-6,3ГцЦ, 2Н), 6,81 (д,

У-8,67ГЦ, 2Н), 7,16 (д, У-8,63Гц, 2Н).

Приклад 1 /Етил-(Е/2)-3-(4-І(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл)-2-етоксіакрилат г. ; ве СХ нею о

Названу у заголовку сполуку одержують як суміш ізомерів Е:2 1:1 (1,46г, вихід кількісний) у вигляді сиропоподібної рідини з 4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|бензальдегіду (1,08г, З,11ммоля) і чн зо триетил-2-етоксифосфоноацетату (МУ. Огеїї 5 Н. Маспіеїді, Аппаіеп спетіє, 1966, 699, 53) (1,0г, 3З,/Зммоля) шляхом процедури, аналогічної описаній у препаративному прикладі 1. «-

ІН ЯМР (СОСІЗ, 200МГцЦ): 5 1,15-1,43 (комплекс, 6Н), 3,89-4,03 (комплекс, 2Н), 4,11-4,17 (комплекс, 2Н), б 4,30,4,33 (комбіновані, 4Н, -СНоСНо-синглети), 6,07 (с, 0О,5Н, олефіновий протон Е-ізомеру), 6,80-7,10 (комплекс, 6,5Н), 7,14-7,20 (комплекс, 4Н), 7,7З(д, У-8,39Гц, 2Н). Ше

Приклад 2 ча

Етил-(Е/2)-3-(2-(фенотіазин-10-ілуметилбензофуран-5-іл|-2-етоксіакрилат ве « : - и Названу у заголовку сполуку одержують як суміш ізомерів Е:7 (38:62) (при вимірюванні методом "Н ЯМР) (1,5г, 10095) у вигляді безбарвної рідини з 5-форміл-2-(фенотіазин-10-іл)уметилбензофурану (1,14г, З,2ммоля) -1 395 шляхом процедури, подібної описаній у препаративному прикладі 1.

ІН ЯМР (СОСІЗ, 200МГцЦ): 5 1,23-1,45 (комплекс, 6Н), 3,55-3,78 (комплекс, 1Н), 3,88-4,19 (комплекс, 1Н), о 4,22-4,35 (комплекс, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 6,18 (с, 0,38Н, олефіновий протон Е-ізомеру), 6,47 і 6,54 со (комбіновані, 1Н), 6,78-7,12 (комплекс, 8,62Н), 7,37-7,48 (комплекс, 1Н), 7,71 (д, У-7,57Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н). 20 Приклад З - Етил-(Е/2)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл)|-2-етоксіакрилат 7 у я й «хх «СОС сі У Бснен,

ГФ) Названу у заголовку сполуку одержують як суміш ізомерів Е:7 (36:64) (при вимірюванні методом "Н ЯМР) г) (144г, 7695) у вигляді білої твердої речовини з 4-(2-(феноксазин-10-іл)уетокси|бензальдегіду (14,ОГг, 42,3ммоля) шляхом процедури, аналогічної описаній у препаративному прикладі 1. Т.пл. 110-11296, во ІН ЯМР (СОСІз, 200МГЦ): 5 1,16 і 1,38 (комбіновані, 6Н, триплетні сигнали ізомерних -ОСНоСН»), 3,89-4,05 (комплекс, 4Н), 4,14-4,31 (комплекс, 4Н), 6,06 (с, 0,36Н, олефіновий протон Е-ізомеру), 6,66-6,95 (комплекс, 10,64Н), 7,75 (д, У-8,76ГцЦ, 2Н).

Приклад 4

Метил-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)летокси|феніл|-2-етоксипропаноат б5

Названу у заголовку сполуку (1,3г, 9495) одержують у вигляді смолоподібної рідини з етил-(Е/2)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл)|-2-етоксіакрилату (1,43г, З, 1Оммоля), одержаного у прикладі 1, шляхом процедури, аналогічної описаній у препаративному прикладі 2. 70 ТН яЯМР (СОС, 200МГц): 85 1,15 (т, 9У-7,0Гц, ЗН), 2,93 (д, 9-6,64Гц, 2Н), 3,33-3,42 (комплекс, 1Н), 3,52-3,63 (комплекс, 1Н), 3,69 (с, ЗН), 3,97 (т, 9У-6,2ГцЦ, 1Н), 4,29 (с, 4Н), 6,81 (д, 9У-8,62Гц, 2Н), 6,92-6,96 (комплекс, 4Н), 7,12-7,22 (комплекс, 6Н).

Приклад 5

Метил-3-(2-(фенотіазин-10-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропаноат

І

КОД обоось

От тосСнесну

Названу у заголовку сполуку (1,Ог, 6896) одержують у вигляді смоли Кк) етил-(Е/2)-3-(2-(фенотіазин-10-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксіакрилату (1,5г, З,Оммоля), одержаного у прикладі 2, шляхом процедури, аналогічної описаній у препаративному прикладі 2.

ТН яЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 1,16 (т, 9У-7,0Гц, ЗН), 3,07 (д, 9-6,55ГЦ, 2Н), 3,30-3,49 (комплекс, 1Н), с 29 3,56-3,68 (комплекс, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 4,05 (т, У -6,3ГцЦ, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 6,48 (с, 2Н), 6,79-7,48 (комплекс, 11Н). Ге)

Приклад 6

Метил-3-І4-(2-«(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропаноат

СО гучуеков й "ДСА нен г

Спосіб А о

Названу у заголовку сполуку (0,68г, 5290) одержують у вигляді білої твердої речовини з со етил-(Е/2)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іллетокси|феніл|-2-етоксіакрилату (1,3г, 2,б0ммоля), одержаного у прикладі

З, шляхом процедури, подібної описаній у препаративному прикладі 2. Т.пл. 88-90. -

Спосіб В

Суміш 2-(феноксазин-10-іл)етилметансульфонату (1,75г, 5,Оммоля), метил-3-(4-гідроксифеніл)-2-етоксипропаноату (1,5г, О,б8ммоля) і карбонату калію (3,16бг) у сухому « дю диметилформаміді (2О0мл) перемішують при 802 протягом 12год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної -о температури (прибл. 2592). Додають воду (ЗОмл), і суміш екстрагують етилацетатом (2х5Омл). Об'єднані с органічні екстракти промивають водою (5Омл), сушать (Ма»5О);) і упарюють. Залишок хроматографують з :з» використанням суміші етилацетату та петролейного ефіру (1:9) і одержують названу у заголовку сполуку (1,15г, 4795) у вигляді білої твердої речовини. Т.пл. 89-902С. Дані "Н ЯМР відповідають необхідному продукту (див.

Вище). -І ТН ЯМР (СОСІї, 200МГЦ): 85 1,16 (т, У-6,92Гц, ЗН), 2,96 (д, 9-6,64Гц, 2Н), 3,22-3,40 (комплекс, 1Н), 3,51-3,66 (комплекс, 1Н), 3,68 (с, ЗН), 4,00 (т, 9-7,0ГЦ, 1Н), 4,18 (комплекс, 4Н), 6,55-6,89 (комплекс, 1 мні ОН), 7,12 (д, У-8,63Гц, 2Н). (се) Приклад 7 шу 20 Етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропаноат швах з С дуття (нео Осн

Спосіб А (Ф. До розчину одержаного у прикладі З етил-(Е/2)-3-І(4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси| феніл/|-2-етоксіакрилату ко (1,Ог, 2,24ммоля) у діоксані (ХОмл) додають 1095 Ра/сС (0,25г) і суміш перемішують при 25923 при тиску водню -414кПа протягом 24год. По закінченні цього часу реакційну суміш фільтрують і випаровують розчинник при бо пониженому тиску. Залишок обробляють петролейним ефіром і одержують названу у заголовку сполуку (0,96 г, 9690) у вигляді білої твердої речовини. Т.пл. 51-5396.

ІН яЯМР (СОС, 200МГцЦ): 5 1,12-1,27 (комплекс, 6Н), 2,94 (д, 9У-6,31ГЦц, 2Н), 3,26-3,41 (комплекс, 1Н), 3,52-3,75 (комплекс, 1Н), 3,96 (т, 9У-6,64ГЦ, 2Н), 4,10-4,28 (комплекс,5Н), 6,55-6,92 (комплекс, 1 ОН), 7,16 (д, У-8,39Гц, 2Н). 65 Спосіб В

Названу у заголовку сполуку (0,55г, 7590) одержують у вигляді білої твердої речовини з

2-(феноксазин-10-іл)етилметансульфонату (0,5г, 1,6Зммоля) і етил-3-(4-гідроксифеніл)-2-етоксипропаноату (0,46г, 1,9ммоля), одержаного у препаративному прикладі 4, шляхом процедури, подібної описаній у прикладі 6 (спосіб В). Т.пл. 52-532С. Дані "Н ЯМР відповідають необхідному продукту (див. вище).

Спосіб С

До суспензії гідриду натрію (6095о-на дисперсія в олії) (0,098г, 4, 0ммоля) у сухому диметилформаміді (Змл) в атмосфері азоту при 0 додають розчин феноксазину (0,3г, 1,бммоля) у сухому диметилформаміді (5мл) і перемішування продовжують ще протягом ЗОхв прибл. при 25 С. До одержаної реакційної суміші при 0еС додають розчин одержаного у препаративному прикладі 10 етил-3-І(4-(2-брометокси)феніл|-2-етоксипропаноату 70. (0,85г, 24ммоля) у сухому диметилформаміді (5мл) і перемішування продовжують ще протягом 1Огод. прибл. при 2590. Додають воду (40мл) і суміш екстрагують етилацетатом (2хЗ3Омл). Об'єднані органічні екстракти промивають водою (25мл), ропою (25мл), сушать (Ма»зО)), фільтрують і упарюють. Залишок хроматографують на силікагелі з використанням як елюент суміші етилацетату та петролейного ефіру (1:9), і одержують названу у заголовку сполуку (0,3г, 4095) у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 52-532С. Дані "Н ЯМР відповідають 75 необхідному продукту (див. вище).

Приклад 8

Етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл/|-2-гідроксипропаноат а

Названу у заголовку сполуку (1,0бг, 4395) одержують у вигляді блідо-жовтої рідини з 2-(феноксазин-10-іл)етилметансульфонату (1,8г, 5,Уммоля) і етил-2-гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)пропаноату Ге (1,36г, 6,49ммоля) шляхом процедури, аналогічної описаній у прикладі 6 (спосіб В). о "ЯН ЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 5 1,29 (т, 9У-6,96ГЦ, ЗН), 2,85-3,12 (комплекс, 2Н), 3,92 (ушс, 2Н), 4,10-4,27 (комплекс, 4Н), 4,39 (т, У-6,1Гц, 1Н), 6,68-6,89 (комплекс, 1 ОН), 7,13 (д, уУ- 8,39ГЦц, 2Н), протон ОН занадто розширений для спостереження.

Приклад 9 в.

Етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропаноат «-- їй й С Ан со з (ЄНди у ОстснЬстсНІ ща

Названу у заголовку сполуку (0,25г, 5395) одержують у вигляді безбарвної рідини з 2-(феноксазин-10-іл)етилметансульфонату (0,3г, 0, 98ммоля) і етил-2-бутокси-3-(4-гідроксифеніл)пропаноату (0,26г, 0,97ммоля), одержаного у препаративному прикладі б, шляхом процедури, аналогічної описаній у « прикладі 6 (спосіб В).

ТН яЯМР (СОС, 200МГЦ): 5 0,92 (т, У-6,4ГЦ, ЗН), 1,21-1,39 (комплекс, 5Н), 1,45-1,58 (комплекс, 2Н), - с 2,94 (д, 9У-6,32ГЦ, 2Н), 3,24-3,31 (комплекс, 1Н), 3,50-3,57 (комплекс, 1Н), 3,94 (т, 9-6,13ГуЦ, 1Н), 4,13-4,23 ч» (комплекс, 6Н), 6,61-6,84 (комплекс, 1 ОН), 7,16 (д, 9У-8,3Гц, 2Н). " Приклад 10

Етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропаноат лк в. -7 ЄС що с о сур (Сп. синий ОІСНаСНа се) шу 20 Названу у заголовку сполуку (0,52г, 5395) одержують у вигляді блідо-жовтої олії з 2-(феноксазин-10-іл)етилметансульфонату (0,6бг, 1,97ммоля) і етил-3-(4-гідроксифеніл)-2-гексилпропаноату "І (0,70г, 2,4ммоля), одержаного у препаративному прикладі 8, шляхом процедури, аналогічної описаній у прикладі 6 (спосіб В). "ТН яЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 0,85 (т, У-6,0ГцЦ, ЗН), 1,20-1,27 (комплекс, 7Н), 1,48-1,57 (комплекс, 4Н), 2,94 (д, 9У-60ГЦ, 2Н), 3,21-3,30 (комплекс, 1Н), 3,52-3,56 (комплекс, ІН), 3,90-3,99 (комплекс, ЗН), о 4,13-4,22 (комплекс, 4Н), 6,60-6,83 (комплекс, 1 ОН), 7,15 (д, У-8,62Гц, 2Н).

Приклад 11 ко 3-І4-(2-(Фенотіазин-10-ілуетокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота ом о «со

Снои и остсть

До розчину одержаного у прикладі 4 метил-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропаноату бо (7,5г, 16,7Оммоля) у метанолі (5Омл) додають водний 1095-ний розчин гідроксиду натрію (20мл). Реакційну суміш перемішують прибл. при 252С протягом Згод. Розчинник видаляють при пониженому тиску і залишок підкисляють 2М соляною кислотою та екстрагують етилацетатом (2х100мл). Об'єднаний етилацетатний екстракт промивають водою (50Омл), ропою (50мл), сушать (Ма»зО)), фільтрують і випаровують розчинник при пониженому тиску.

Залишок хроматографують на силікагелі з використанням як елюент суміші дихлорметану та метанолу (9:1) і одержують названу у заголовку сполуку (6б,0г, 83905) у вигляді білої твердої речовини. Т.пл. 79-8226.

ІН ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 1,18 (т, У-6,8Гц, ЗН), 2,88-3,11 (комплекс, 2Н), 3,39-3,64 (комплекс, 2Н), 4,06 (дд, 9У-9,2 і 4,3ГЦ, 1Н), 4,30 (с, 4Н), 5,30-5,98 (ушс, 1Н, здатний до обміну з 020), 6,80-7,02 (комплекс, 6Н), 7,12-7,21 (комплекс, 6Н).

Приклад 12

Натрієва сіль 3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл)| 2-етоксипропаново кислоти

С

: й Ома се СКИТ. зал осНнасні

Суміш 3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти (0,3г, 0,689Уммоля) і метоксиду натрію (0,041г, 0,758ммоля) у метанолі (5мл) перемішують прибл. при 2523 протягом 2год. Розчинник видаляють при пониженому тиску і залишок обробляють сухим діетиловим ефіром (Зх1Омл). Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують, промивають сухим діетиловим ефіром (2хбмл) і сушать при пониженому тиску над

РоОрБ, і одержують названу у заголовку сполуку (0,25г, 8990) у вигляді білої твердої речовини. Т.пл. 188-19126.

ІН яЯМР (дДдМОО-аб, 200МГц): 5 1,04 (т, 9У-6,9Гц, ЗН), 2,71-2,89 (комплекс, 1Н), 2,90-3,06 (комплекс, 1Н), 3,16-3,30 (комплекс, 1Н), 3,36-3,54 (комплекс, 1Н), 3,88-3,91 (комплекс, 1Н), 4,21 (с, 4Н), 6,72 (д, У-8,3гГц, СМ 2Н), 6,89-6,99 (комплекс, 4Н), 7,05-7,21 (комплекс, 6Н). о

Приклад 13 3-(2-(Фенотіазин-10-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота

Со " ака - о 7

Названу у заголовку сполуку (0,8г, 8395) одержують у вигляді білої твердої речовини з че метил-3-(2-(фенотіазин-10-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропаноату (1,0г, 2,0ммоля), одержаного у прикладі 5, шляхом процедури, аналогічної описаній у прикладі 11. Т.пл. 120-121. Протон СООН занадто розширений для спостереження. «

ІН яЯМР (СОСІз, 200МГцЦ): 85 1,15 (т, У-6,95ГЦ, ЗН), 3,00-3,26 (комплекс, 2Н), 3,40-3,68 (комплекс, 2Н), 4,08 (т, 9-4,А7 ГЦ, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 6,77-7,40 (комплекс, 11Н). -о с Приклад 14 ч» Натрієва сіль 3-(2-(фенотіазин-10-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанової кислоти п . и с. . бо - шо й у Р, ве» 7 сома о Названу у заголовку сполуку (0,12г, 6790) одержують у вигляді білої твердої речовини з -щ 20 3-(2-(фенотіазин-10-ілуметилбензофуран-5-ілІ-2-етоксипропанової кислоти (0,16г, 0,38ммоля), одержаної у ч прикладі 13, шляхом процедури, аналогічної описаній у прикладі 12. Т.пл. 258-26196. "Н яЯМР (СОСІз, 200МГц): 5 2,89-3,02 (комплекс, 1Н), 3,06-3,18 (комплекс, 1Н), 3,22-3,31 (комплекс, 1Н),

З,50-3,61 (комплекс, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 6,90-7,39 (комплекс, 11Н). 5 Приклад 15 3-І4-(2-«Феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота

Ф бл т СС бо су Оснісн

Названу у заголовку сполуку (54г, 7795) одержують у вигляді білої твердої речовини з метил-3-І4-(2-«(феноксазин-10-іл)-етокси|феніл|-2-етоксипропаноату (7,5г, 16,8ммоля), одержаного у прикладі 6, шляхом процедури, подібної описаній у прикладі 11. Т.пл. 90-9296, 65 "ТН яЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 1,19 (т, 9У-7,0Гц, ЗН), 2,90-3,18 (комплекс, 2Н), 3,41-3,62 (комплекс, 2Н), 3,90-4,10 (комплекс, ЗН), 4,18 (т, 9-6,2Гц, 2Н), 6,58-6,89 (комплекс, 1 ОН), 7,16 (д, 9-8,4Гц, 2Н), протон

СООН занадто розширений для спостереження.

Приклад 16

Натрієва сіль 3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)летокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти 0. гл вно то осНнана 76 Названу у заголовку сполуку (0,27г, 85950) одержують у вигляді білої твердої речовини з 3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанової кислоти (0,3г, О0,72ммоля), одержаної у прикладі 15, шляхом процедури, аналогічної описаній у прикладі 12. Т.пл. 194-20296. "Н яЯМР (СОС, 200МГц): 5 0,92 (т, 9У-6,97ГЦ, ЗН), 2,65-2,82 (комплекс, 1Н), 2,96-3,14 (комплекс, 2Н), 3,31-3,41 (комплекс, 1Н), 3,70-3,90 (комплекс, ЗН), 3,94-4,04 (комплекс, 2Н), 6,47-6,74 (комплекс, 1 ОН), 75. 7,05 (д, У-8,93ГцЦ, 2Н).

Приклад 17 3-І4-(2-"Феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота

ОО чи иСдоН (сн пед, он

Названу у заголовку сполуку (040г, 7295) одержують у вигляді коричневої рідини з етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл)|-2-гідроксипропаноату (0,6бг, 1,4Зммоля), одержаного у прикладі 8, с шляхом процедури, аналогічної описаній у прикладі 11.

ІН ЯМР (СОСІз, 200МГцЦ): 5 2,75 (ушс, 1Н, здатний до обміну з 020), 2,86-3,23 (комплекс, 2Н), 3,85 (т, о

У-6,О0Гц, 2Н), 4,18 (т, 9-5,9ГЦц, 2Н), 4,47 (комплекс, 1Н), 6,58-6,89 (комплекс, 1 ОН), 7,17 (д, У-8,63ГцЦ, 2Н), протон СООН занадто розширений для спостереження.

Приклад 18 - 3-І4-(2-«(Феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота - сою о

Надке снавен 9 паста їт-

Названу у заголовку сполуку (0,13г, 6990) одержують у вигляді твердої речовини кремового кольору з етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропаноату (0,2г, 0,42ммоля), одержаного у прикладі 9, шляхом процедури, аналогічної описаній у прикладі 11. Т.пл. 84-8820. «

ІН ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 0,88 (т, 9У-7,5ГцЦ, ЗН), 1,26-1,47 (комплекс, 2Н), 1,47-1,66 (комплекс, 2Н), 2,87-3,16 (комплекс, 2Н), 3,35-3,58 (комплекс, 2Н), 3,88-4,08 (комплекс, ЗН), 4,15 (т, 9У-64Гц, 2Н), в) с 6,65-6,86 (комплекс, 1 ОН), 7,15 (д, У-8,63Гц, 2Н), протон СООН занадто розширений для спостереження. "» Приклад 19 " Натрієва сіль 3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанової кислоти ї рій ; "З "

В. | ре 7 у кри СсООма ін сл ОХ Конінсть і, Названу у заголовку сполуку (0,07г, 8395) одержують у вигляді гігроскопічної твердої речовини кремового - 20 кольору з 3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанової кислоти (0,08г, 0,178ммоля), одержаної у прикладі 18, шляхом процедури, аналогічної описаній у прикладі 12.

У ІН ЯМ (ДМСО-ав, 200МГц): 5 0,78 (т, 9У-7,28Гц, ЗН), 1,19-1,52 (комплекс, 4Н), 2,72-3,02 (комплекс, 2Н), 3,45-3,67 (комплекс, 2Н), 4,01 (ушс, ЗН), 4,18 (ушс, 2Н), 6,61-6,89 (комплекс, 8Н), 7,10-7,24 (комплекс, 4Н).

Приклад 20 59 3-І4-(2-"Феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанова кислота

Ф) дю. »м СО с 0-Х сна бо і енд " (снах еН»

Названу у заголовку сполуку (0,10г, 2395) одержують у вигляді сиропоподібної рідини з етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)-етокси|феніл|-2-гексилоксипропаноату (0,46бг, 0,9бммоля), одержаного у прикладі 10, шляхом процедури, аналогічної описаній у прикладі 11. в5 ІН ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ): 5 0,86 (т, У-6,0ГцЦ, ЗН), 1,18-1,30 (комплекс, 4Н), 1,42-1,80 (комплекс, 4Н), 2,88-3,18 (комплекс, 2Н), 3,32-3,60 (комплекс, 2Н), 3,89-4,09 (комплекс, ЗН), 4,16 (т, 9У-6,0ГЦ, 2Н),

6,58-6,89 (комплекс, 1 ОН), 7,14 (д, У-8,63Гц, 2Н), СООН занадто розширений для спостереження.

Приклад 21

Щ2КО-М(15)1-3-І(4-(2-(Феноксазин-10-іл)етокси|феніл/|-2-етокси-М-(2-гідрокси-1-фенілетил)пропанамід (218) що» а ще Д неон в ДОГ 70 21а

Щ25)-М(15)1-3-І4-(2-(Феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-М-(2-гідрокси-1-феніл етил)пропанамід (2165) се кон он (снх ха май й 21

При охолодженні льодом до розчину одержаної у прикладі 15

З-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропанової кислоти (1,2г, 2,9ммоля) та триетиламіну (0,48г, 5,8ммоля) у сухому дихлорметані (25мл) додають півалоїлхлорид (0,38г, З,1Уммоля) і перемішування продовжують при 09С ще протягом ЗОхв. До одержаної реакційної суміші при 0 9С додають суміш (5)-2-фенілгліцинолу (0,39г, 2,9ммоля) та триетиламіну (0,58г, 5,8ммоля) у дихлорметані (20мл) і продовжують перемішування протягом 2год. при 25 С. Додають воду (5Омл) і суміш екстрагують дихлорметаном (2х5Омл). с

Органічні екстракти промивають водою (2х25мл) та ропою (25мл), сушать (Ма»5О)) і упарюють. Залишок о хроматографують на силікагелі з використанням як елюент суміші етилацетату та петролейного ефіру з градієнтом етилацетату від 40 до 6095 і одержують спочатку діастереомер, попередньо позначений як (2К,

М(15)1-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|-феніл/|-2-етокси-ІМ-(2-гідрокси-1-фенілетил)пропанамід (0,55Гг, 3590) (21а), а потім че (25-М(15)1-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|-феніл|-2-етокси-М-(2-гідрокси-1-фенілетил)пропанамід (0,5г, 3290) (216). - 21а: т.пл. 126-12890; б

ІоТро? - 24,6 (с- 1,096, СНО»); со

ІН яЯМР (СОСІз, 200МГц): 5 1,16 (т, 9У-7,20Гц, ЗН), 2,50 (ушс, 1Н, здатний до обміну з 020), 2,92-3,20 (комплекс, 2Н), 3,52 (к, 9У-7,05Гц, 2Н), 3,72 (ушс, 2Н), 3,99 (комплекс, ЗН), 4,21 (т, 9У-6,64Гц, 2Н), - 4,98-5,01 (комплекс, 1Н), 6,64-6,70 (комплекс, 5БН), 6,73-6,89 (комплекс, 4Н), 7,03 (д, 9У-7,15ГцЦ, 1Н), 7,18-7,29 (комплекс, 4Н), 7,32-7,39 (комплекс, ЗН), СОМН занадто розширений для спостереження. 216Б: т.пл. 139-1412С; « 20 ор? - -13,3 (с-1,096, СНСІв); -в с ІН яЯМР (СОСІз, 200МГц): 5 1,18 (т, У-6,96Гц, ЗН), 2,05 (ушс, 1Н, здатний до обміну з 020), 2,80-3,14 . (комплекс, 2Н), 3,54 (к, У-7,0ГЦ, 2Н), 3,85 (ушс, 2Н), 3,97 (комплекс, ЗН), 4,14 (т, 9-6,23ГЦ, 2Н), 4,92-5,01 ит (комплекс, 1Н), 6,62-6,85 (комплекс, 9Н), 7,02-7,20 (комплекс, 5Н), 7,26-7,30 (комплекс, ЗН), СОМН занадто розширений для спостереження.

Приклад 22 -і (К)-3-І4-(2-(Феноксазин-10-іл)летокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота а со си; Фф я - Со 9 Н Осань що Розчин одержаного у прикладі 21а діастереомеру

Щ2КО-М(15)1-3-І(4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-М-(2-гідрокси-1-фенілетил)пропанаміду (0,45г,

О,в4ммоля) у суміші 1М сірчаної кислоти (17мл) та суміші діоксану і води (1:1,39мл) підігрівають на масляній бані при 1009 протягом 60-бвдгод. Доводять рН суміші до 3,0 за допомогою додавання водного розчину о гідрокарбонату натрію. Суміш екстрагують етилацетатом (2х25мл) і органічний екстракт промивають водою (5Омл), ропою (25мл), сушать (Ма»зО)) і упарюють. Залишок хроматографують на силікагелі з використанням о градієнта етилацетату у петролейному ефірі від 50 до 7595 і одержують названу у заголовку сполуку (0,2г, 5790) у вигляді білої твердої речовини. Т.пл. 777-789, 680 1А1р25 я 4121 (се1,096, СНО»).

ТН ЯМР (СОСІ», 200МГц): 5 1,16 (т, У-7,0Гуц, ЗН), 1,43-1,85 (ушс, 1Н, здатний до обміну з О020), 2,86-3,14 (комплекс, 2Н), 3,40-3,67 (комплекс, 2Н), 3,90-4,08 (комплекс, ЗН), 4,15 (т, 9У-665ГЦц, 2Н), 6,59-6,83 (комплекс, 1 ОН), 7,13 (д, У-8,4Гц, 2Н). в5 Приклад 23 (5)-3-І4-(2-(Феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота лен он Я Моно

Названу у заголовку сполуку (0,19г, 5490) одержують у вигляді білої твердої речовини з діастереомеру

Щ25-М(15)1-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-М-(2-гідрокси-1-фенілетил)пропанаміду (0,45г, 0О,в4ммоля), одержаного у прикладі 216, шляхом процедури, аналогічної описаній у прикладі 22. Т.пл. 89-9096,

ІоШо? - -12,6 (с-1,096, СНО).

ІН ЯМР (СОСІз, 200МГц): 8 1,16 (т, 9У-7,02ГцЦ, ЗН), 1,42-1,91 (ушс, 1Н, здатний до обміну з Ю2О), 2,94-3,15 (комплекс, 2Н), 3,40-3,65 (комплекс, 2Н), 3,86-4,06 (комплекс, ЗН), 4,15 (т, 9У-665ГЦц, 2Н), 6,63-6,83 (комплекс, 1 ОН), 7,13 (д, У-8,54Гц, 2Н).

Сполуки даного винаходу знижують рандомізований вміст в крові цукру, тригліцеридів, загальний холестерин,

ГОС, МО. і підвищують НОЇ. Це демонструється експериментами іп мігго, а також іп мімо на тваринах.

А) іп міго а) Визначення ПРРАКо-активності

Ділянку зв'язування ліганду НРРАК «с, зливають з ділянкою зв'язування ДНК фактора транскрипції дріжджів

САЇГ4 в еукаріотному експресувальному векторі. З використанням суперфекту (Оіадеп, Німеччина) як реагенту трансфекції клітини НЕК-393 трансфектують зазначеною плазмідою та репортерною плазмідою, що містить ген люциферази, керований специфічним промотором СЗА14. Сполуку додають у різних концентраціях через 42 години після трансфекції і проводять інкубацію протягом ночі. Люциферазну активність як функцію зв'язуючої/активуючої здатності ПРРАКо, вимірюють з використанням набору РаскКага І исійе (РасКага, США) у сч

Тор Сошпі (І мап бадомузкі, Вгепдап ВеїЇ, Ребег Вгозд апа Меїмуп Ноїв, Сепе, 1992, 118: 137-141; Бурепесі

Тгапетесіоп Кеадепі Напарсок, Рергиагу, 1997, Оіадеп, Септапу). (о) б) Визначення ПРРАК»У-активності

Ділянку зв'язування ліганду ПРРАК у зливають з ділянкою зв'язування ДНК фактора транскрипції дріжджів

САГА4 в еукаріотному експресувальному векторі. З використанням ліпофектаміну (сірсо ВКІ, США) як реагенту ч- зо трансфекції клітини НЕК-393 трансфектують зазначеною плазмідою та репортерною плазмідою, що містить ген люциферази, керований специфічним промотором СА 4. Сполуку додають у концентрації їмкМ через 48 години (87 після трансфекції і проводять інкубацію протягом ночі. Люциферазну активність як функцію зв'язуючої/ б активуючої здатності ПРРАКУ вимірюють з використанням набору Раскага І исійе (РасКага, США) у Раскага Тор

Соцпі (мап Задомузкі, Вгепдап ВеїЇ, Ребег Вгоад апа Меїмуп Ноїв, Сепе, 1992, 118: 137-141; Сціде ю Ше ЕикКагуоїіс ТгтапеТесіопе мйй Сайопіс І Ірід Кеадепів, І Пе Тесппоіодієв, ОІІВСО ВЕК, ОА). ча ч що Й | ші с в) Визначення інгібуючої активності стосовно НМО СоА-редуктази.

Редуктазу, пов'язану мікросомами печінки, одержують від пацюків, яких годували з додаванням 290 :з» холестираміну при 12-годинному циклі чергування освітлення і темряви. Спектрофотометричні аналізи здійснюють у суміші, що містить 100мМ КНоРО,, 4мМ ОТТ, 02мМ МарРН, 03мММ НМО СоА і 125мкг мікросомального ферменту печінки. Загальний обсяг реакційної суміші складає їмл. Реакцію розпочинають -І шляхом додавання НМО СоА. Реакційну суміш інкубують при 37 «С протягом ЗОхв і реєструють зниження поглинання при З34Онм. Як "пустушку" використовують реакційну суміш без субстрату (Соїазівїп, 9... апа Вгом/п, і М.5., Ргодгевзв іп ипаегвіапаіпуд (Ше І ОЇ. гесеріог апа НМО СоА гедисіазе, йо тетрбгапе ргоїеіпз їпаї гедшайе со Ше ріазта споїевіего!ї, 9. Іірій Кевз., 1984, 25: 1450-1461). Випробовані сполуки інгібують фермент НМО

СоА-редуктазу. - В) Іп мімо

І а) Ефективність на генетичних моделях

За допомогою мутації колоній експериментальних тварин та різної чутливості до режимів годівлі розроблені тваринні моделі з інсуліннезалежним діабетом і гіперліпідемією, пов'язаними з ожирінням та можливою 5Б інсулінорезистентністю. Генетичні моделі, такі як миші ар/ар ії ор/об (Оіареїв (1982), 31(1): 1-6) та пацюки 7Кег Та/а, розроблені різними лабораторіями для розуміння патофізіології хвороби і дослідження ефективності (Ф) нових протидіабетичних сполук (ЮОіареїв (1983), 32: 830-838; Аппи. Кер. ЗапКуо Кез. І ар. (1994), 46: 1-57). ка Гомозиготні тваринні миші С57 ВІ /Кв.)-др/4др, виведені дасквоп І арогаїогу, США, страждають ожирінням, є гіперглікемічними, гіперінсулінемічними та інсулінорезистентними (у. (зіп. Іпмеві. (1990), 85: 962-967), у той бр час як гетерозиготні тварини не страждають ожирінням і є нормоглікемічними. На моделі 4Б/д5 у мишей з віком прогресивно розвивається інсулінопенія - ознака, яка звичайно спостерігається на пізніх стадіях діабету типу

П у людини, коли вміст цукру в крові регулюється у недостатній мірі. Стан підшлункової залози та його розвиток змінюються відповідно до моделей. Тому що дана модель схожа з моделлю цукрового діабету типу ЇЇ, сполуки даного винаходу досліджують на активність зниження вмісту в крові цукру та тригліцеридів. 65 У цьому експерименті використовують самців мишей С57ВІ /Кв.-ар/ар у віці 8-14 тижнів з масою тіла в інтервалі 35-60г, яких розводять у приміщенні для тварин дослідної організації д-ра Редді (ОКЕ). Мишам дають стандартний корм (Маїйопа! Іпвійше ої Мигйоп (МІМ), Хайдарабад, Індія) та підкислену воду ай Ірішт.

Для дослідів використовують тварин з вмістом цукру в крові понад З5Омг/дл. Число тварин у кожній групі дорівнює 4.

Випробовані сполуки суспендують у 0,2595 розчині карбоксиметилцелюлози і вводять дослідній групі при дозі від 0,1мг до ЗОмг/кг перорально через шлунковий зонд протягом 6 днів. Контрольна група одержує носій (доза 1Омл/кг). На б день для оцінки біологічної активності беруть зразки крові через годину після введення випробованих сполук або носія.

Рандомізований вміст в крові цукру та тригліцеридів вимірюють шляхом забору крові (10Омкл) з очноямкової 7/0 порожнини з використанням гепаринізованого капіляра у пробірки, що містять ЕДТК, потім піддають їх центрифугуванню і одержують плазму. Вміст в плазмі глюкози та тригліцеридів вимірюють спекрометрично глюкозооксидазним методом і методом з гліцерол-3-РО,-оксидазою/пероксидазою відповідно (Ог. Кеааду І аб.

Оіадповіїс Оімізіоп Кіїз, Хайдарабад, Індія).

Знижувальну активність випробованих сполук стосовно вмісту в крові цукру та тригліцеридів розраховують відповідно до формули.

При описаному вище досліді не спостерігається жодної шкідливої дії зазначених сполук винаходу. (мг/кг) Ів крові (95) тригліцеридів (95) що Приклад) о 6615

Мишей ор/ор6 одержують у віці 5 тижнів від Вотоїдага, Данія, і використовують їх у віці 8 тижнів. Жирних пацюків 2исКег ТтаЛа одержують від ШасСтедо, Франція у віці 10 тижнів і використовують їх у віці 13 тижнів.

Тварин містять при 12-годинному циклі зміни освітлення і темряви при 25 412С. Тваринам дають стандартний СМ корм (МІМ, Хайдарабад, Індія) та воду ай Ірійшт (Риімага, Т., МозпіокКа, 5., МозпіоКа, Т., Озпіуата, І!., апа Го)

Ногікозпі, Н., СНагасіегігайоп ої пем/ ога! апіідіарейс адепі С5-045. Біцаєв іп КК апа ор/ор тісе апа 7искКег Тацу гаїв, Оіарейез, 1988, 37: 1549-1558).

Випробовані сполуки вводять при дозі 0,1-ЗОмг/кг/доба протягом 9 днів. Контрольні тварини одержують носій (0,2596-ний розчин карбоксиметилцелюлози, доза 10мл/кг) перорально через шлунковий зонд. -

Зразки крові беруть у ситому стані через 1 годину після введення лікарського засобу у 0 та 9 день «-- обробки. Кров відбирають із заочноямкової порожнини через гепаринізований капіляр у пробірки, що містять

ЕДТК. Після центрифугування зразок плазми поділяють для оцінки вмісту тригліцеридів, глюкози, вільних жирних іа кислот, загального холестерину та інсуліну. Виміри вмісту в плазмі тригліцеридів, глюкози та загального с холестерину проводять з використанням комерційних наборів (Ог. Кедауз Іарогайогу, Оіадповіїс Оімівіоп,

Індія). Вміст вільних жирних кислот в плазмі вимірюють з використанням комерційного набору від Воепгіпдег -

Маппвеїт, Німеччина. Вміст інсуліну в плазмі вимірюють з використанням набору КІА (ВАКС, Індія). Зниження різних параметрів, що перевіряються, обчислюють за формулою.

Випробування на пероральну толерантність до глюкози мишей ор/ор проводять через 9 днів після обробки. «

Мишей не годують протягом 5год. і вводять їм перорально Змг/кг глюкози. Зразки крові для оцінки вмісту глюкози в плазмі беруть через 0, 15, 30, 60 і 120хв. в с Експериментальні результати, одержані на мишах ар/дЬ, оБ/ор та пацюках 7исКег Та/Ла, наводять на думку, з» що нові сполуки даного винаходу також мають терапевтичну корисність як профілактичний або регулярно застосовуваний лікувальний засіб у випадку діабету, ожиріння, серцево-судинних порушень, таких як гіпертензія, гіперліпідемія та інших захворювань; тому що з літератури відомо, що такі хвороби взаємозалежні.

При дозах понад ТОмг/кг також знижується вміст в крові глюкози та тригліцеридів. Як правило, ступінь - зниження залежить від дози і при певній дозі виходить на постійний рівень.

Ге) 5) Холестеринзнижувальна активність на пацюковій моделі гіперхолестеринемії

Самців пацюків З5ргадце Юам/іеу (лінія МІМ) розводять у приміщенні для тварин ОКР. Тварин утримують при о 12-годинному циклі чергування освітлення і темряви при 25 41С. Для експерименту використовують пацюків з - 20 масою тіла 180-200Гг. Тварин роблять гіперхолестеринемічними шляхом згодовування 295 холестерину та 195 . холату натрію, змішаних з стандартним лабораторним кормом (Маїййопаї! Іпеійше ої Миїгйіоп (МІМ), Хайдарабад, і Індія), протягом 6 днів. Під час усього періоду експерименту тварин утримують на цій самій дієті (Рей, 0.,

Воппеїїз, М.Т., Кеу, С, апа Іптапієе, К., ЕПесів ої сіргоїйргабе оп Імег Іїріаз апа Ііроргоїеіп зупіпевів іп погто- апа пурегірідетіс гаїв. Аїпегозсіеговів, 1988,74:215-225). 25 Випробовані сполуки вводять перорально при дозі 0,1-ЗОмг/кг/доба протягом З днів. Контрольну групу

ГФ) обробляють одним носієм (0,2596-ний розчин карбоксиметил-целюлози; доза 10мл/кг). юю Зразки крові беруть у ситому стані через 1год. після введення лікарського засобу у 0 та З день обробки сполукою. Кров відбирають із заочноямкової порожнини через гепаринізований капіляр у пробірки, що містять

ЕДТК. Після цетрифугування зразок плазми поділяють для оцінки вмісту загального холестерину, НОЇ та 60 тригліцеридів. Виміри вмісту в плазмі тригліцеридів, загального холестерину та НОЇ. проводять з використанням комерційних наборів (Ог. Кедау'з І арогаїогу, Оіадповіїс Оімівіоп, Індія). ГО - і МІ ОІ -холестерин обчислюють з даних, одержаних для загального холестерину, НОЇ та тригліцеридів. Зниження різних параметрів, що перевіряються, обчислюють за формулою. с) Знижувальна активність стосовно вмісту в плазмі тригліцеридів і загального холестерину на мишах мів 62 аріпо та морських свинках

Самців мишей Зм/ізз аірбіпо (ЗАМ) та морських свинок одержують від МІМ і утримують у приміщенні для тварин ОКР. Всіх цих тварин утримують при 12-годинному циклі чергування освітлення і темряви при 25 -126.

Тваринам дають стандартний корм (МІМ, Хайдарабад, Індія) і воду ай Ірішт. Використовують ЗАМ з масою тіла 20-25г та морських свинок з масою тіла 500-700г (Оїїмег, Р., РіапсКе, М.О., Маггіп, О., Сіамеу, М., Зацйгіегев

У., апа Ргиснай, У9.С., ЕПесів ої Тепоїіргайє, дептіїргогі апа пісоїїпіс асій оп ріазта Іроргоївіп ІемеїЇв іп погтаї! апа Ппурегіїрідетіс тісе, А(Пегозсіеговів, 1988,70: 107-114.

Випробовані сполуки вводять перорально мишам Зм/ізз аЇріпо при дозі 0,3-ЗОмг/кг/доба протягом 6 днів.

Контрольних мишей обробляють носієм (0,2595-ний розчин карбоксиметилцелюлози; доза 1Омл/кг). Морським 7/0 свинкам випробувані сполуки вводять перорально при дозі 0,3-ЗОмг/кг/доба протягом 6 днів. Контрольних тварин обробляють носієм (0,2596-ний розчин карбоксиметилцелюлози; доза 5мл/кг).

Зразки крові беруть у ситому стані через год. після введення лікарського засобу у 0 та 6 день обробки.

Кров відбирають із заочноямкової порожнини через гепаринізований капіляр у пробірки, що містять ЕДТК. Після центрифугування зразок плазми поділяють для оцінки вмісту тригліцеридів та загального холестерину (УМівїіапа, 75 О., Меїйод5е ої Епгутаїйс апаїузіз, Вегдегтеуег, Н.О., Ед., 1963,211-214; Тгіпдег, Р., Апп. Сіїп. Віоспет., 1969, 6: 24-27). Виміри вмісту в плазмі тригліцеридів, загального холестерину та НОЇ проводять з використанням комерційних наборів (Ог. Кедау'з І арогайгу, Оіадповіїс Оімізіоп, Індія).

Формули для обчислень 1. Відсоток зниження вмісту в крові цукру, тригліцеридів та загального холестерину обчислюють за формулою в пнях тя ТАТО "Відсотокзниження сі - 1 тес о

ОС - величина в контрольній групі у день 0

ОТ - величина в обробленій групі у день 0

ТС - величина в контрольній групі у день випробувань с

ТТ - величина в обробленій групі у день випробувань 5) 2. Вміст І О/-- та МІ ОІ -холестерину обчислюють за формулами

ЦО холестеринмт/ дп - Загальнийхопестерин- НО. Холестерин "тригліцериди.

ШИЯ ї-

МІ 0 -холестерин, мг/дл «Загальний холестерин-НОЇ -холестерин-і! 0 -холестерин «-

Claims (25)

Формула винаходу Ф со

1. Сполука формули (І) -

Ж. ;Ф с зго щі ть ге ся ч- ШІ й дит ги з Он ние Зк Й тлі м ЧИ . т з да -І Й і ОБ (се) де В", 2, ВЗ і Е7 являють собою водень, гідрокси, (С 4-Сз)-алкіл; цикл А являє собою феніленове кільце; Х шо 90 являє собою гетерсоатом, вибраний серед атомів кисню або сірки; Аг являє собою фенілен або бензофураніл; о являє собою водень, алкіл або утворює зв'язок разом з К 6. Щб являє собою водень, алкіл або утворює зв'язок "м разом з 25; В" являє собою водень, алкіл або арил; К 8 являє собою водень, алкіл або арил; У являє собою кисень або МН; п дорівнює цілому числу в інтервалі 1-4 і т дорівнює 0 або 1, її стереоїзомери, фармацевтично прийнятні солі або її фармацевтично прийнятні сольвати.

2. Сполука за п. 1, де, коли т - 0, Аг являє собою бензофуранільну групу. Ф!

3. Сполука за п. 1, де, коли т - 1, Аг являє собою фенілен.

4. Сполука за п. 1, вибрана з групи, до якої входять: о етил-(Е/2)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропеноат; етил-(Е)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)летокси|феніл|-2-етоксипропенаоат; 60 етил-(2)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-ілуетокси|феніл|-2-етоксипропенаоат; етил-(Е/2)-3-(2-(фенотіазин-10-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропеноат; етил-(Е)-3-(2-(фенотіазин-10-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропеноат; етил-(2)-3-(2-(фенотіазин-10-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропеноат; етил-(Е/2)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропенаоат; бо етил-(Е)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропеноат; етил-(2)-3-І4-(2-«(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропеноат;

()-метил-3-І4-(2-(фенотіазин-10-ілуетокси|феніл|-2-етоксипропанаоат; (т)-метил-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропаноат; (-)-метил-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропаноат; (-)-метил-3-І(2-(фенотіазин-10-ілуметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанаоат; (1)-метил-3-(2-(фенотіазин-10-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропаноат; (-)-метил-3-(2-(фенотіазин-10-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанаоат; ()-метил-3-І4-(2-«(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропаноат; (т)-метил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанаоат; 710 (-)-метил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропаноат; (-)-етил-3-І4-(2-«"феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропаноат; (т)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанаоат; (-)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропаноат; (т)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл/|-2-гідроксипропаноат; (т)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропаноат; (-)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл/)-2-гідроксипропаноат; (-)-етил-3-І4-(2-«(феноксазин-10-іл)летокси|феніл|-2-бутоксипропаноат; ()-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропаноат; (-)-етил-3-І4-(2-«(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропаноат; (т)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл)|-2-гексилоксипропаноат; (т)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанаоат; (-)-етил-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл)|-2-гексилоксипропаноат; (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропанова кислота та її солі; (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-ілуетокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; с (-)-3-(4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл)|-2-етоксипропанова кислота та її солі; Ге) ()-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-2-метилпропанова кислота та її солі; (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-2-метилпропанова кислота та її солі; (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл)- 2-етокси-2-метилпропанова кислота та її солі; ()-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та її солі; - 3о (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іллетокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та Її солі; -- (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та її солі; (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-фенокси-2-метилпропанова кислота та Її солі; Ф (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-ілуетокси|феніл|-2-фенокси-2-метилпропанова кислота та Її солі; (зе) (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-фенокси-2-метилпропанова кислота та її солі; | | ! шо і - (--3-(2-(фенотіазин-10-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота та її солі; (13-3-(2-(фенотіазин-10-ілуметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-(2-(фенотіазин-10-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота та Її солі; ()-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та її солі; « (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та її солі; -о с (-)-3- І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та її солі; ()-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-2-метилпропанова кислота та її солі; ;» ()-3- І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл)|- 2-етокси-2-метилпропанова кислота та Її солі; (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|- 2-етокси-2-метилпропанова кислота та її солі; (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та Її солі; -І (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та її солі; (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та Її солі; о ()-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)летокси|феніл|-2-фенокси-2-метилпропанова кислота та її солі; (Се) (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-фенокси-2-метилпропанова кислота та Її солі; шу 20 (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-фенокси-2-метилпропанова кислота та Її солі; ()-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота та її солі; що (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл/|-2-гідроксипропанова кислота та її солі; (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота та її солі; (--3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота та її солі; (1-)-3-І4- (2- (феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота та Її солі; о (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанова кислота та Її солі; о (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанова кислота та Її солі; (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанова кислота та Її солі; бо Щ2КО-М(15)1-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-М-(2-гідрокси-1-фенілетил) пропанамід; ЩК25)-М(15)1-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл/|-2-етокси-М-(2-гідрокси-1-фенілетил) пропанамід; Щ25)-М(15)1-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-М-(2-гідрокси-1-фенілетил) пропанамід та Щ2КО-М(15)1-3-І(4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл/)|-2-етокси-М-(2-гідрокси-1-фенілетил) пропанамід.

5. Сполука за п. 4, відібрана з групи, до якої входять: 65 (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та її ЇЇ, Ма, К, Са, Ма солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)оетокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та її іі, Ма, К, Са, Ма солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та її її, Ма, К, Са, Ма солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; ()-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-2-метилпропанова кислота та її її, Ма, К, Са, Ма солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-ілуетокси|феніл|-2-етокси-2-метилпропанова кислота та її їі, Ма, К, Са, Ма 70 солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-2-метилпропанова кислота та її ЇЇ, Ма, К, Са, Ма солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; ()-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та її їі, Ма, К, Са, Ма солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; (-3-3-. І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та її її, Ма, К, Са, Ма солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та її їі, Ма, К, Са, Ма солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; ()-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-фенокси-2-метилпропанова кислота та її Її, Ма, К, Са, Ма солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-ілуетокси|феніл|-2-фенокси-2-метилпропанова кислота та її її, Ма, К, Са, Ма солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; (-)-3-І4-(2-(фенотіазин-10-іл)етокси|феніл|-2-фенокси-2-метилпропанова кислота та її їі, Ма, К, Са, Ма солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; Ге (--3-(2-(фенотіазин-10-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота та її Її, Ма, К, Са, Мо солі, о солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; (- 3-3-(2-(фенотіазин-10-іл. )уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота та її її, Ма, К, Са, Ма солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; (-)-3-(2-(фенотіазин-10-іл)уметилбензофуран-5-іл|-2-етоксипропанова кислота та її їі, Ма, К, Са, Мод солі, ї"- солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; - ()-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)летокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та її їі, Ма, К, Са, Ма солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; Ге) (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота та її їі, Ма, К, Са, Ма солі, солі со лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; (-3-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етоксипропанова кислота або її їі, Ма, К, Са, Мо солі, солі ї- лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; ()-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)летокси|феніл|-2-етокси-2-метилпропанова кислота та її її, Ма, К, Са, Ма солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; « (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-2-метилпропанова кислота та її її, Ма, К, Са, Ма солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; о, с (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-етокси-2-метилпропанова кислота та її їі, Ма, К, Са, Ма "» солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; " ()-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)летокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та її їі, Ма, К, Са, Ма солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота Тапії, Ма, К, Са, Ма солі, солі Ш- лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; Га (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іллетокси|феніл|-2-феноксипропанова кислота та її Її, Ма, К, Са, Ма солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; і, (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)летокси|феніл|-2-фенокси-2-метилпропанова кислота та її їі, Ма, К, Са, Ма - 70 солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-фенокси-2-метилпропанова кислота та її ЇЇ, Ма, К, Са, Ма "м солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-фенокси-2-метилпропанова кислота та її її, Ма, К, Са, Ма солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; 29 (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)летокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота та її їі, Ма, К, Са, Ма солі, ГФ) солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; т (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота та її ЇЇ, Ма, К, Са, Ма солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-гідроксипропанова кислота та її |і, Ма, К, Са, Ма солі, 60 солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; (--3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота та її їі, Ма, К, Са, Мо солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; (1)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота та її іі, Ма, К, Са, Ма солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; бо (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-бутоксипропанова кислота та її Її, Ма, К, Са, Ма солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)летокси|феніл|2-гексилоксипропанова кислота та її їі, Ма, К, Са, Ма солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанова кислота та її іі, Ма, К, Са, Ма солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію; (-)-3-І4-(2-(феноксазин-10-іл)етокси|феніл|-2-гексилоксипропанова кислота та її ЇЇ, Ма, К, Са, Ма солі, солі лізину, аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію.

6. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де фармацевтично прийнятною сіллю є сіль іі, Ма, К, Са, Ма, лізину, 7о аргініну, гуанідину, діетаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію або алюмінію.

7. Спосіб одержання сполуки формули (ІІІ) Ей , (І) СЗШ шив » ВО ДОМ ДАК п ше МИ ноя Ок се де В", 22, ВЗ, 7, Х, Аг, А, п, т і В" мають значення, вказані в п. 1; 2? являє собою водень, алкіл або арил; або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятного сольвату, що включає взаємодію о сполуки формули (Ша) ВЗ ; (Ша) ча яй І дай а ру о , Її м КО Ден - Но: де всі символи мають значення, вказані вище, зі сполукою формули (ПІБ) « йо се , (Нв) й Ї ЯН - - ши . МОЮ Би

КО. ї де КЕ" являє собою нижчу алкільну групу, а В" і ЕЗ мають значення, вказані вище; і (95) необов'язково перетворення сполуки формули (ІП) у фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично со прийнятний сольват.

8. Спосіб одержання сполуки формули (І) - вай () що ро: ся ОО Ден В Ав о, во ПЕ, са, пи 8 Орвх де В", 2, 23, Б, Х, А, Аг, п, т, В, 25 і 27 мають значення, вказані в п. 1; З являє собою водень, алкіл або арил; ХУ являє собою кисень; або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятного сольвату, бо що включає:

а) відновлення сполуки формули (ІІ), одержаної за п. 7 вай (1)

са. ще «я - ит и и - те т тів; Кк , й й і, при необхідності, Б) перетворення сполуки формули (І), одержаної на стадії а), у фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятний сольват.

9. Спосіб одержання сполуки формули (І) о Кс Ко) ДШМ битої хх де "Де шо ну Ди ширджи Пі втятявнях -то диня г «- Ох Ф де В", К2, 23, 27, Х, А, Аг, п, т, КО, 5 27 мають значення, вказані в п. 1; ВЗ являє собою водень, алкіл або арил; ХУ являє собою кисень; або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятного сольвату, со з5 ЩО Включає: | їм а) взаємодію сполуки формули (Ше) це ; (Ше) де хи пі Здам: Же ч ще ООТе : - с -й пл ж щи че Ме--3т -І де І! являє собою групу, яка відщеплюється, а всі інші символи мають значення, вказані вище, зі сполукою о формули (Іс) Те ас Зк. (в) - 2 | Же -ч ЩЕ Ар тот ше Б де всі символи мають значення, вказані вище; (Ф) і, при необхідності, ка Б) перетворення сполуки формули (І), одержаної на стадії а), у фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятний сольват. во

10. Спосіб одержання сполуки формули (І) б5

Ей ; 0) ИН пит ся «Де сн п ших 70 й ДОВ зт А сан НИ Бе 75 де В", 82, 23, Б, Х, А, Аг, п, т, ВУ, 587 мають значення, вказані в п. 1; З являє собою водень, алкіл або арил; ХУ являє собою кисень; або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятного сольвату, що включає: взаємодію сполуки формули (Па) цен (то) і Ще 7 Їх дв Р Їч де всі символи мають значення, вказані вище, зі сполукою формули (Ії) м (ю зо в ! щ ! ! ке ен пен нн сни Ка «КН Ф 35 ОВ ї- де І" являє собою групу, яка відщдеплюється, а всі інші символи мають значення, вказані вище, і, при необхідності, Б) перетворення сполук формули (І), одержаної на стадії а), у фармацевтично прийнятну сіль або « фармацевтично прийнятний сольват. З 70

11. Спосіб одержання сполуки формули (І) с ЖЯ. що в! ощл й п т Ве: : що 45 Ї н Й чу. шу во ДОН з т Ас раси НИ "І й Ох де В", 2, 3, Б, Х, А, Аг, п, т, Б, 25, в" і 28 мають значення, вказані в п. 1; М являє собою МВ 79; де ВО являє собою водень; або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятного сольвату, що ГФ) включає: кю а) взаємодію сполуки формули (І), де всі символи мають значення, вказані вище, а У являє собою кисень, з відповідним аміном, і, при необхідності, Б) перетворення сполуки формули (І), одержаної вище, у фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично 60 прийнятний сольват.

12. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) б5

Ей ; 0) ЩА їй З З свя стен : МАК - й КОДЕК Ав Не 75 за будь-яким з пп. 1-3 або 6 та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, ексципієнт або розчинник.

13. Фармацевтична композиція за п. 12 у формі таблетки, капсули, порошку, сиропу, розчину або суспензії.

14. Фармацевтична композиція за п. 12 для лікування і/або профілактики діабету типу ІІ, погіршеної толерантності до глюкози, дисліпідемії, розладів, пов'язаних з синдромом Х, таких як гіпертензія, ожиріння, інсулінорезистентність, атеросклероз, гіперліпідемія, коронарна артеріальна хвороба та інші серцево-судинні гор порушення, деяких хвороб нирок, включаючи гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз, псоріазу та полікістозу яєчників (РОС), для інгібування альдозоредуктази, для поліпшення когнітивних функцій при деменції і лікування ускладнень при діабеті та остеопорозу.

15. Проміжна сполука формули (Ії) р ЕІ (Ю сч ІЙ БЕ ІЙ о Безе - , ще . ! де Аг являє собою фенілен або бензофураніл; К ? являє собою водень, алкіл або утворює зв'язок разом з - 25; 5 являє собою водень, алкіл або утворює зв'язок з В 5; БК" являє собою водень, алкіл або арил; К З являє Ге! собою водень, алкіл або арил; п дорівнює цілому числу в інтервалі 1-4, т дорівнює 1, а | являє собою галоген, п-толуолсульфонатну, метансульфонатну або трифторсульфонатну групу. о

16. Спосіб одержання сполуки формули (ІЙ за п. 15, що включає взаємодію сполуки формули (Іс) - вих Зо Бе: ок. ' (Іс) с БО ;» " де КЕ", 85, 27, 28 і Аг мають значення, вказані у п. 9, зі сполукою формули (ІМ) 11 -(СНо)в- 15, (М) - 45 де 7 ї 1? можуть бути однаковими або різними і являють собою галоген, п-толуолсульфонатні, метансульфонатні або трифторсульфонатні групи, або І? також може являти собою гідроксигрупу чи захищену (95) гідроксигрупу, яку потім можна перетворити у групу, що відщеплюється, а п дорівнює цілому числу в інтервалі с 1-4.

17. Спосіб попередження або лікування гіперліпемії, гіперхолестеринемії, гіперглікемії, остеопорозу, - ожиріння, непереносимості глюкози, інсулінорезистентності або захворювань, при яких інсулінорезистентність -ч лежить в основі патофізіологічного механізму, що включає введення потребуючому цього пацієнту сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-6.

18. Спосіб за п. 17, де захворюванням є діабет типу ІЇ, погіршена толерантність до глюкози, дисліпідемія, розлади, пов'язані з синдромом Х, такі як гіпертензія, ожиріння, інсулінорезистентність, атеросклероз, гіперліпідемія, коронарна артеріальна хвороба та інші серцево-судинні порушення, деякі хвороби нирок, ГФ) включаючи гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз, псоріаз 7 та полікістоз яєчників (РЕОС), що використовується для інгібування альдозоредуктази, для поліпшення когнітивних функцій при деменції і лікування ускладнень при діабеті та остеопорозу.

19. Спосіб за п. 17 для лікування і/або профілактики розладів, пов'язаних з синдромом Х, що включає введення потребуючому цього пацієнту агоніста РРАБх (або РРАНУ, що являє собою сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-6.

20. Спосіб зниження вмісту в плазмі крові глюкози, тригліцеридів, холестерину, ОЇ, МІ ОЇ або вільних жирних кислот, що включає введення потребуючому цього пацієнту сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-6. 65 21. Сполука формули (Іс)

ра ОО (в) що 00001 ее її стереоізомери або Її солі, 70 де Аг являє собою фенілен або бензофураніл; В У являє собою водень, алкіл або утворює зв'язок разом з ВЗ; З являє собою водень, алкіл або утворює зв'язок з К 5. В" являє собою водень, алкіл або арил; К 8 являє собою водень, алкіл або арил.

22. Сполука за п. 21, вибрана з: метил 3-І(4- гідроксифеніл|-2-етоксипропаноату етил 3-|4- гідроксифеніл|-2-етоксипропаноату етил 3-І4-гідроксифеніл)|-2-бутоксипропаноату етил 3-І4- гідроксифеніл|-2-гексилоксипропаносату.

23. Сполука за п. 21, вибрана з: (У ізопропіл 3-(4-гідроксифеніл|-2-етоксипропаноату (ю ізопропіл 3-(4-гідроксифеніл|-2-етоксипропаноату (-) ізопропіл 3-І4-гідроксифеніл|-2-етоксипропаноату (У пропіл З-(4-гідроксифеніл|-2-етоксипропаноату ( пропіл З3-І4-гідроксифеніл|-2-етоксипропаноату (у пропіл 3-(4-гідроксифеніл|-2-етоксипропаноату с (У метил 3-(4-гідроксифеніл|-2-етоксипропаноату Ге) (я метил 3-І(4-гідроксифеніл|-2-етоксипропаноату (у метил 3-(4-гідроксифеніл|-2-етоксипропаноату (У етил 3-(4-гідроксифеніл|-2-етоксипропаноату ( етил 3-І4-гідроксифеніл|-2-етоксипропаноату - (у етил З3-І4-гідроксифеніл|-2-етоксипропаноату «- (У етил 3-(4-гідроксифеніл)|-2-бутоксипроланоату Ф (8 етил 3-І4-гідроксифеніл|-2-бутоксипропаноату (-) етил 3-І4-гідроксифеніл|-2-бутоксипропаноату со (У етил 3-І(4-гідроксифеніл|-2-гексилоксипропаноату

35 . ! в. ( етил 3-І(4-гідроксифеніл|-2-гексилоксипропаноату (у етил 3-І4-гідроксифеніл|-2-гексилоксипропаносату.

24. Композиція, що містить сполуку за п. 21 та носій, розчинник, екципієнт або сольват.

25. Сполука формули (Ше) « 20 т ; (Ше) з с ве: щи . бо птн: Ку, и 2 гл Ще т арт й - ї- Й Ї ВО пеМ-и се) де В", В2, ВЗ і КЕ? являють собою водень; цикл А являє собою феніленове кільце; Х являє собою гетероатом, - вибраний серед атомів кисню або сірки; п дорівнює цілому числу в інтервалі 1-4, і 17 являє собою галоген або І групу, що відщеплюється, її стереоізомери, її фармацевтично прийнятні солі або її фармацевтично прийнятні сольвати. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 10, 15.10.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і

(Ф. науки України. іме) 60 б5