JP4091251B2 - 新規三環系化合物と医薬におけるそれらの使用；それらの調製方法、及びそれらを含有する薬学的組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規低脂血性、抗高血糖化合物、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの多型、それらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される溶媒和物、及びそれらを含有する薬学的に許容される組成物に関する。より具体的には、本発明は、一般式(I)の新規βアリール-α-オキシ置換アルキルカルボン酸、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの多型、それらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される溶媒和物、及びそれらを含有する薬学的に許容される組成物に関する。
【化３８】
【０００２】
本発明は、前記新規化合物、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの多型、それらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、新規中間体、及びそれらを含有する薬学的組成物の調製法にも関する。
【０００３】
一般式(I)の化合物は、インシュリン抵抗性(II型糖尿病)、損傷されたグルコース耐性、異常脂血症(dyslipidemia)、高血圧、肥満、インシュリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠動脈疾患、及び他の心血管疾患のようなシンドロームXを治療及び／又は予防するのに有用である。本発明の化合物は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症を含むある種の腎臓病の治療にも有用である。これらの化合物は、アルドースリダクターゼ阻害剤として有用であり得、痴呆における認知機能を改善し、糖尿病の合併症、乾癬、毛嚢腫性卵巣症候群(PCOS)、及び骨粗鬆症を治療するのにも有用であり得る。
【０００４】
【従来の技術】
高脂血症は、心血管疾患(CVD)及び他の抹消血管系疾患の主要な原因である。CVDの高リスクは、高脂血症で見られる上昇したLDL(低密度リポタンパク質)、及びVLDL(超低密度リポタンパク質)に関連する。高脂血症に加えて、グルコース不耐性／インシュリン抵抗性を有する患者は、CVDリスクがより高い。過去の多くの研究は、血漿トリグリセリド、及び総コレステロール、とりわけLDL及びVLDLを低下させ、HDL(高密度リポタンパク質)コレステロールを増加させることが、心血管疾患を予防するのに役立つことを示してきた。
【０００５】
糖尿病は、多くの集団のQOLに多大な影響を及ぼす疾病である。インシュリン抵抗性とは、広範な濃度にわたってその生物学的作用を発現し得るインシュリンの能力が減少することである。インシュリン抵抗性では、身体は、該欠陥を補うために異常に多量のインシュリンを分泌し、これが役に立たないと、血漿グルコース濃度が不可避的に上昇して、明らかな糖尿病をもたらす。先進国では、糖尿病は、共通の問題であり、肥満、高血圧、高脂血症(J. Clin. Invest., (1985) 75:809-817; N. Engl. J. Med. (1987) 317:350-357; J. Clin.Endocrinol. Metab., (1988) 66 : 580-583; J. Clin. Invest., (1975) 68:957-969)、及び腎臓の合併症(特許出願WO 95/21608参照)を含む様々な異常と関連している。インシュリン抵抗性及び相対的高インシュリン血症は、肥満、高血圧、アテローム性動脈硬化症、及びII型糖尿病の一因となっていることが、次第に認識されつつある。肥満、高血圧、及び狭心症を伴うインシュリン抵抗性は、インシュリン抵抗性が中心的な病原性関連(central pathogenic link)を有する症候群−シンドロームX(Syndrome-X)として記載されてきた。
【０００６】
このため、インシュリン抵抗性を改善し、血漿トリグリセリド、総コレステロール、LDL、及びVLDLを低下させ、HLDを増加させる治療剤は、心血管系の罹病率を抑制し、QOLを改善するのに極めて重要である。
【０００７】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR； peroxisome proliferator activated receptor)は、核受容体スーパーファミリーのメンバーである。PPARのγイソフォーム(PPARγ)は、脂肪細胞の分化(Endocrinology, (1994) 135:798-800)、及びエネルギーの恒常性(Cell, (1995) 83:803-812)の制御に関与しているのに対し、PPARのαイソフォーム(PPARα)は、脂肪酸の酸化を媒介することにより(Trend. Endocrin. Metab., (1993) 4:291-296)、血漿中を循環する遊離脂肪酸の減少をもたらす(Current Biol. (1995) 5:618-621)ことが示されている。PPARαアゴニストは、肥満の治療に有用であることが見出されている(WO 97/36579)。最近、PPARαとPPARγの両者に対するアゴニストである分子に協働作用が存在することが開示され、シンドロームXの治療に有用であることが示唆された(WO 97/25042)。インシュリン感作物質(sensitizer)(PPARγアゴニスト)とHMG CoAリダクターゼ阻害剤間にも同様の協働作用が観察されており、アテローム性動脈硬化症及び黄色腫の治療に有用であり得る(EP 0,753,298)。
【０００８】
2,3のβアリール-α-ヒドロキシプロピオン酸、それらの誘導体、及びそれらの類縁体が、高血糖、高脂血症、及び高コレステロール血症の治療に有用であることが報告されている。従来技術に記載されている、このような化合物の幾つかを以下に概説する。
【０００９】
i)米国特許第5,306,726号、WO91/19702号は、一般式(IIa)と(IIb)
【化３９】
【００１０】
の幾つかの3-アリール-2-ヒドロキシプロピオン酸誘導体を低脂血性及び低血糖性物質として開示している。
【００１１】
これらの化合物の例は、式(IIc)と式(IId)に示されている。
【化４０】
【００１２】
【化４１】
【００１３】
ii)国際特許出願WO 95/03038とWO 96/04260は、式(IIe)の化合物
【化４２】
【００１４】
（ここでRaは、2-ベンゾキサゾリル又は2-ピリジルを表し、Rbは、CF3、CH2OCH3、又はCH3を表す）を開示している。典型的な例は、(S)-3-[4-[2-[N-(2-ベンゾキサゾリル]N-メチルアミノ]エトキシ]フェニル]-2-(2,2,2,-トリフルオロエトキシ)プロピオン酸(IIf)である。
【化４３】
【００１５】
iii)国際特許出願WO 94/13650、WO 94/01420、及びWO 95/17394は、一般式(IIg)
【化４４】
【００１６】
（ここで、A1は、芳香属複素環を表し、R2は、置換されたベンゼン環を表し、A3は、式(CH2)m-CH-(OR1)の部分を表し(ここで、R1はアルキル基を表し、mは整数である)；Xは、置換された又は置換されていないNを表し；Yは、C=O又はC=Sを表す。R2は、OR3を表し(ここで、R3は、アルキル、アラルキル、又はアリール基であり得る)の化合物を開示している。これらの化合物の例が、式(IIh)
【化４５】
【００１７】
に示されている。
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】
より良い効力、効果、より低い毒性を有する、脂質レベルの増加に関連する疾病を治療及び／又は予防するための、特に高トリグリセリド血症を治療し、遊離脂肪酸を低下させるための、高脂血症、高インシュリン血症、肥満、インシュリン抵抗性、II型糖尿病をもたらすインシュリン抵抗性、及びそれらの糖尿病合併症を含むシンドロームXとして記載した疾病を治療及び／又は予防するための、インシュリン抵抗性が、病態生理的機序である疾病を治療するための、高血圧、アテローム性動脈硬化症、及び冠動脈疾患を治療するための新規化合物を開発するために、我々は、上述の疾病を治療するのに有効な新規化合物を開発することに、我々の研究の焦点を当てた。この方面での努力により、一般式(I)を有する化合物が得られた。
【００１９】
本発明の主たる目的は、それ故、新規β-アリール-α-オキシ置換アルキルカルボン酸、及びそれらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの多型、それらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和物、新規中間体、及びそれらを含有する薬学的組成物、又はそれらの混合物を提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、PPARα及び／又はPPARγに対するアゴニスト活性を有し得，且つPPARα及び／又はPPARγに対するアゴニスト活性に加えて、必要に応じてHMG CoAリダクターゼを阻害する新規β-アリール-α-オキシ置換アルキルカルボン酸、及びそれらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの多型、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和物、及びそれらを含有する薬学的組成物、又はそれらの混合物を提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、有毒な作用がなく、又は有毒な作用が減少した、増大した活性を有する新規β-アリール-α-オキシ置換アルキルカルボン酸、及びそれらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの多型、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和物、及びそれらを含有する薬学的組成物、又はそれらの混合物を提供することである。
【００２２】
本発明のさらに別の目的は、上記式(I)の新規βアリール-α-オキシ置換アルキルカルボン酸とそれらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの多型、薬学的に許容されるそれらの塩、及び薬学的に許容されるそれらの溶媒和物を調製するための方法を提供することである。
【００２３】
本発明のさらに別の目的は、適切な担体、溶媒、希釈剤(diluent)、及びこのような組成物を調製するのに通常利用される他の媒体と共に、一般式(I)の化合物、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変型、それらの立体異性体、それらの多型、それらの塩、溶媒和物、又はそれらの混合物を含有する薬学的組成物を提供することである。
【００２４】
【発明の実施の形態】
本発明は、一般式(I)
【化４６】
【００２５】
（ここで、R1、R2、R3、及びR4は、同一又は異なったものであり得、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸若しくはその誘導体、又はスルホン酸若しくはその誘導体から選択される基を表し；XとNを含有する環に融合した環Aは、必要に応じて置換し得る、酸素、硫黄、又は窒素原子から選択される一以上の複素原子を必要に応じて含有した、炭素原子を含有する5-6員環構造を表し；環Aは、飽和でもよく、又は一以上の二重結合を含有してもよく、又は芳香族であってもよく；Xは、酸素、硫黄から選択される複素原子、又はNR9を表し(ここで、R9は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル等を表す)；Arは、必要に応じて置換された二価の単一又は融合した芳香族又は複素環基を表し；R5は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、必要に応じて置換されたアラルキル基を表し、又は隣接基R6と共に結合を形成し；R6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル基、アシル、必要に応じて置換されたアラルキルを表し、又はR6は、R5と共に結合を形成し；R7は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基から選択される基；R8は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基から選択される基であり得、Yは、酸素又はNR10を表し(ここで、R10は、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、又はアラルキル基を表し、R8とR10は、共に、酸素、硫黄、窒素から選択される一以上の複素原子を必要に応じて含有し得る、炭素原子を含有する5又は6員環構造を形成し得る)；nは1-4の整数であり；ｍは0又は1の整数である）
を有する化合物に関する。
【００２６】
R1-R4で表される適切な基には、水素、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル；置換された又は置換されない(C1-C12)アルキル基、特に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等の直鎖又は分枝鎖の(C1-C6)アルキル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のシクロ(C3-C6)アルキル基、該シクロアルキル基は、置換されていてもよい；シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等のシクロ(C3-C6)アルキルオキシ基、該シクロアルキルオキシ基は、置換されていてもよい；フェニル、ナフチル等のアリール基、該アリール基は、置換されていてもよい；ベンジル又はフェネチル、C6H5CH2CH2CH2、ナフチルメチル等のようなアラルキル、アラルキル基は、置換されていてもよく、置換されたアラルキルは、CH3C6H4CH2、Hal-C6H4CH2、CH3OC6H4CH2、CH3OC6H4CH2CH2等の基である；ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル等のヘテロアリール基、該ヘテロアリール基は、置換されていてもよい；アジリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル等のヘテロサイクリル基、該ヘテロサイクリル基は、置換されていてもよい；ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、フェニルプロピルオキシ等のアラルコキシ基、該アラルコキシ基は、置換されていてもよい；フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチルなどのヘテロアラルキル基、該ヘテロアラルキル基は、置換されていてもよい；C6H5CH2NH、C6H5CH2CH2NH、C6H5CH2NCH3等のアラルキルアミノ基、該アラルキルアミノ基は置換されていてもよい；ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニル等のアラルコキシカルボニル基、該アラルコキシカルボニル基は、置換されていてもよい；NHCH3、N(CH3)2、NCH3(C2H5)、NHC2H5、NHC3H7、NHC6H13等の(C1-C6)アルキルアミノ基、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル等のアルコキシアルキル基；C6H5OCH2、C6H5OCH2CH2、ナフチルオキシメチル等のアリールオキシアルキル基、該アリールオキシアルキル基は、置換されていてもよい；C6H5CH2OCH2、C6H5CH2OCH2CH2等のアラルコキシアルキル基、該アラルコキシアルキル基は、置換されていてもよい；ヘテロアリールオキシ及びヘテロアラルコキシ、ここでヘテロアリール部分は、上記のとおりであり、置換されていてもよい；フェノキシ、ナフチルオキシ等のアリールオキシ基；該アリールオキシ基は、置換されていてもよい；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル；必要に応じて置換されたフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等のアリールオキシカルボニル基；HNC6H5、NCH3(C6H5)、NHC6H4CH3、NHC6H4-Hal等のアリールアミノ基；アミノ基；アミノ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソプロピルオキシ等の(C1-C6)アルコキシ；チオ(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルキルチオ；アセチル、プロパノイル、ベンゾイル等のアシル基；該アシル基は、置換されていてもよい； NHCOCH3、NHCOC2H5、NHCOC3H7、NHCOC6H5等のアシルアミノ基；NHCOOCH2C6H5、NHCOOCH2CH2C6H5、NCH3COOCH2C6H5、NC2H5COOCH2C6H5、NHCOOCH2C6H4CH3、NHCOOCH2C6H4OCH3等のアラルコキシカルボニルアミノ基；NHCOOC6H5、NHCOOC6H5、NCH3COOC6H5、NC2H5COOC6H5、NHCOOC6H4CH3、NHCOOC6H4OCH3等のアリールオキシカルボニルアミノ基；NHCOOC2H5、NHCOOCH3等のアルコキシカルボニルアミノ基；カルボン酸又はCONH2、CONHMe、CONMe2、CONHEt、CONEt2、CONHPh等のアミドのようなその誘導体、カルボン酸誘導体は、置換されていてもよい；OOCMe、OOCEt、OOCPh等のアシルオキシ基、該アシルオキシ基は、必要に応じて置換されていてもよい；スルホン酸又はSO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2NHCF3のようなその誘導体、スルホン酸誘導体は、置換されていてもよい。
【００２７】
R1-R4によって表される基が置換されているときは、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、又はニトロ、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸若しくはその誘導体、又はスルホン酸若しくはその誘導体から選択され得る。
【００２８】
適切な環Aには、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリダジル、ピリミジニル等が含まれる；これは、必要に応じて置換してもよく、置換基は、R1-R4と同じ基から選択され、R1-R4に対すると同様に定義される。好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、必要に応じてハロゲン化された(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、シクロ(C3-C6)アルキル、シクロ(C3-C6)アルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロサイクリル、アシル、アシルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル等である。
【００２９】
環Aによって表される環状構造は、フェニル又はピリジル環であることが好ましい。
【００３０】
環Aによって表される環状構造は、フェニル環であることがより好ましい。
【００３１】
適切なXには、酸素、硫黄、又はNR9が含まれ、酸素及び硫黄が好ましい。適切には、R9は、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、フェネチルのようなアラルキル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ベンゾイル等のアシル基、(C1-C6)アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、CH3OC6H4OCO、Hal-C6H4OCO、CH3C6H4OCO、ナフチルオキシカルボニル等のアリールオキシカルボニルを表す；ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のアラルコキシカルボニル；R9によって表される基は、置換されてもよく、又は置換されていなくてもよい。R9によって表される基が、置換されているときには、置換基は、ハロゲン、必要に応じてハロゲン化された低級アルキル、ヒドロキシ、及び必要に応じてハロゲン化された(C1-C3)アルコキシ基から選択され得る。
【００３２】
Arによって表される基には、二価のフェニレン、ナフチレン、ピリジル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、インデニル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、ピラゾリル等が含まれる。Arによって表される基の上の置換基には、直鎖又は分枝鎖の必要に応じてハロゲン化された(C1-C6)アルキル、必要に応じてハロゲン化された(C1-C3)アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオ、カルボン酸、及びスルホン酸、及びそれらの誘導体が含まれる。置換基は、R1-R4に対するものと同様に定義される。
【００３３】
Arは、置換された又は置換されていない二価のフェニレン、ナフチレン、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾキサゾリル基を表すことがより好ましい。
【００３４】
Arは、必要に応じて、メチル、ハロメチル、メトキシ、又はハロメトキシ基によって置換され得る二価のフェニレン又はベンゾフラニルを表すことがさらに好ましい。
【００３５】
適切なR5には、水素、メチル、エチル、又はプロピルのような低級アルキル基；ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子；必要に応じて置換され得るベンジル、フェネチルのようなアラルキルが含まれ、又はR5はR6と共に結合を表す。
【００３６】
適切なR6には、水素、メチル、エチル、又はプロピルのような低級アルキル基；ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子；アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ベンゾイル等の直鎖又は分枝鎖の(C1-C9)アシル基のようなアシル基、ベンジル、フェネチルのようなアラルキル（該アラルキル基は、必要に応じて置換されていてもよい）であり得、又はR6は、R5と共に結合を形成する。
【００３７】
R5とR6は、水素原子を表し、又はR5とR6は、両者で結合を表すことが好ましい。
【００３８】
適切なR5には、水素、メチル、エチル、又はプロピルのような低級アルキル基；ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子；必要に応じて置換され得るベンジル、フェネチルのようなアラルキルが含まれ、又はR5はR6と共に結合を表す。
【００３９】
R7によって表される適切な基には、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等の直鎖又は分枝鎖(C1-C16)アルキル、好ましくは(C1-C12)アルキル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の(C3-C7)シクロアルキル基、該シクロアルキル基は、置換されていてもよい；フェニル、ナフチル等のアリール基、該アリール基は、置換されていてもよい；ピリジル、チエニル、フリル等のヘテロアリール基、該ヘテロアリール基は、置換されていてもよい；フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等のヘテロアラルキル基、該ヘテロアラルキル基は置換されていてもよい；アルキル部分が、ベンジル及びフェネチル等のC1-C6原子を含有し得るアラルキル基、アリール部分は、置換されていてもよい；アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル等のヘテロサイクリル基、該ヘテロサイクリル基は、置換されていてもよい；メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシプロピル等の(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル基；該アルコキシアルキル基は、置換されていてもよい；アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ベンゾイル等のアシル基；(C1-C6)アルコキシカルボニル、アルキル基は置換されていてもよい；フェノキシカルボニル、ナフチルカルボニルなどのアリールオキシカルボニル：アリール基は、置換されていてもよい；(C1-C6)アルキルアミノカルボニル、アルキル基は、置換されていてもよい；PhNHCO、ナフチルアミノカルボニル等のアリールアミノカルボニル、アリール部分は、置換されていてもよい。R7上の置換基は、R1-R4と同じ基から選択され得、同じように定義される。
【００４０】
R8によって表される適切な基には、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等の直鎖又は分枝鎖(C1-C16)アルキル、好ましくは(C1-C12)アルキル基；シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の(C3-C7)シクロアルキル基、該シクロアルキル基は、置換されていてもよい；フェニル、ナフチル等のアリール基、該アリール基は、置換されていてもよい；ピリジル、チエニル、フリル等のヘテロアリール基、該ヘテロアリール基は、置換されていてもよい；フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等のヘテロアラルキル基、該ヘテロアラルキル基は置換されていてもよい；ベンジル、フェネチル等のアラルキル基、該アラルキル基は、置換されていてもよい； アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル等のヘテロサイクリル基、該ヘテロサイクリル基は、置換されていてもよい。R8上の置換基は、R1-R4の基と同じ基から選択され得る。
【００４１】
R10によって表される適切な基は、直鎖又は分枝鎖(C1-C16)アルキル、好ましくは(C1-C12)アルキル基；ヒドロキシ(C1-C6)アルキル；フェニル、ナフチルのような
アリール基；ベンジル及びフェネチルのようなアラルキル基から選択され得る。
【００４２】
R8とR10によって形成される適切な環構造は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル等から選択され得る。
【００４３】
適切なｍは、0-1の範囲の整数である。m=0のときには、Arは、二価のベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、ジヒドロベンゾフリル、又はジヒドロベンゾピラニル基、好ましくは、ベンゾフラニル基を表すことが好ましく、m=1のときには、Arは、二価のフェニレン、ナフチレン、ピリジル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、インデニル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、又はピラゾリル基を表すことが好ましい。
【００４４】
m=0のときには、Arは、二価のベンゾフラニル基、より好ましくは、ベンゾフラン-2,5-ジイル基を表し、m=1のときには、Arは、フェニレン基を表すことが好ましい。
【００４５】
適切なnは、1〜4の範囲の整数であり、好ましくはnは、整数1又は2を表す。
【００４６】
m=1のときには、nは2を表すことが好ましい。
【００４７】
m=0のときには、nは1を表すことも好ましい。
【００４８】
本発明の一部を成す薬学的に許容される塩には、Li、Na、及びK塩等のアルカリ金属塩、Ca及びMg塩等のアルカリ土類金属塩、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン等の有機塩基の塩、アンモニウム、又は置換されたアンモニウム塩、アルミニウム塩のようなカルボン酸部分の塩が含まれる。適切であれば、塩には、サルフェート、ニトレート、ホスフェート、パークロレート、ボレート、ハイドロハライド、アセテート、タータレート、マレート(maleate)、シトレート、サクシネート、パルモエート、メタンスルホネート、ベンゾエート、サリチレート、ヒドロキシナフトエート、ベンゼンスルホネート、アスコルベート、グリセロホスフェート、ケトグルタレート等である酸付加塩を含まれ得る。薬学的に許容される溶媒和物は、水和物又はアルコールのような他の溶媒の結晶体を含み得る。
【００４９】
特に有用な本発明の化合物には、
エチル(E/Z)-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロペノエート；
エチル(E)-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロペノエート；
エチル(Z)-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロペノエート；
エチル(E/Z)-3-[2-[フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル)-2-エトキシプロペノエート；
エチル(E)-3-[2-[フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル)-2-エトキシプロペノエート；
エチル(Z)-3-[2-[フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル)-2-エトキシプロペノエート；
エチル(E/Z)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロペノエート；
エチル(E)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロペノエート；
エチル(Z)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロペノエート；
(±)メチル3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパノエート；
(+)メチル3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパノエート；
(-)メチル3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパノエート；
(±)メチル3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロパノエート；
(+)メチル3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロパノエート；
(-)メチル3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロパノエート；
(±)メチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパノエート；
(+)メチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパノエート；
(-)メチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパノエート；
(±)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル-2-エトキシプロパノエート；
(+)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル-2-エトキシプロパノエート；
(-)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル-2-エトキシプロパノエート；
(±)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロパノエート；
(+)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロパノエート；
(-)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロパノエート；
(±)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパノエート；
(+)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパノエート塩；
(-)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパノエート；
(±)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシプロパノエート；
(+)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシプロパノエート；
(-)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシプロパノエート；
(±)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸とその塩；
(+)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸とその塩；
(-)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸とその塩；
(±)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メチルプロパン酸とその塩；
(+)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メチルプロパン酸とその塩；
(-)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メチルプロパン酸とその塩；
(±)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロパン酸とその塩；
(+)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロパン酸とその塩；
(-)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロパン酸とその塩；
(±)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2-メチルプロパン酸とその塩；
(+)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2-メチルプロパン酸とその塩；
(-)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2-メチルプロパン酸とその塩；
(±)3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロパン酸とその塩；
(+)3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロパン酸とその塩；
(-)3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロパン酸とその塩；
(±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸とその塩；
(+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸とその塩；
(-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸とその塩；
(±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メチルプロパン酸とその塩；
(+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メチルプロパン酸とその塩；
(-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メチルプロパン酸とその塩；
(±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロパン酸とその塩；
(+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロパン酸とその塩；
(-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロパン酸とその塩；
(±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2-メチルプロパン酸とその塩；
(+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2-メチルプロパン酸とその塩；
(-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2-メチルプロパン酸とその塩；
(±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸とその塩；
(+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸とその塩；
(-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸とその塩；
(±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパン酸とその塩；
(+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパン酸とその塩；
(-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパン酸とその塩；
(±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシプロパン酸とその塩；
(+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシプロパン酸とその塩；
(-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシプロパン酸とその塩；
[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド；
[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド；
[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド；及び
[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド
が含まれる。
【００５０】
本発明の特徴によれば、一般式(III)の化合物(ここで、R1、R2、R3、R4、R7、R8、X、A、n、m、Arは、上記定義どおりであり、R5とR6は、両者で結合を表す)は、スキームIに示された以下のルートの何れかによって調製し得る。一般式(III)の化合物は、全ての記号が上記定義のとおりであって、R5とR6が両者で結合を表し、Yが酸素原子を表す一般式(I)の化合物の化合物を表している。
【化４７】
【００５１】
ルート(1)：一般式(III)の化合物を得るための、一般式(IIIa)の化合物(ここで、全ての記号は上記定義のとおりである)と式(IIIb)の化合物(ここで、R11は、低級アルキル基であり得、R7、R8は、上記の定義どおりである)との反応は、NaH、KH等の水素化アルカリ金属又はCH3Li、BuLi等の有機リチウム、又はNaOMe、NaOEt、K+BuO-等のアルコキシド、又はそれらの混合物のような塩基の存在下で実施し得る。該反応は、THF、ジオキサン、DMF、DMSO、DME等、又はそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施し得る。共存溶媒としてHMPAを使用してもよい。反応温度は、-78〜50℃、好ましくは、-10〜30℃の温度であり得る。一般式(IIIb)の化合物は、文献(Annalen. Chemie, (1966) 53, 699)に記載された操作に従って調製し得る。
ルート(2)：一般式(IIIa)の化合物(ここで、全ての記号は上記定義のとおりである)と式(IIIc)の化合物(ここで、R6は、水素原子を表し、R7、R8は、上記の定義どおりである)との反応は、一般的な条件下で行い得る。塩基は、必須ではない。アルドール縮合反応に一般的に利用される任意の塩基を利用し得る；NaH又はKHのような水素化金属、NaOMe、K+BuO-、NaOEt等の金属アルコキシド、LiNH2、LiN(ipr)2のような金属アミド等の塩基を使用し得る。THF、エーテル、ジオキサンのような非プロトン性溶媒を使用し得る。該反応は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持され得る不活性雰囲気中で実施してもよく、該反応は、無水条件下において、より効率的である。-80〜35℃の温度を使用し得る。βヒドロキシ産物は、ベンゼン又はトルエンのような溶媒の中で、PTSA処理する等の一般的な脱水条件下で脱水し得る。溶媒の性質と脱水剤は、重要ではない。20℃から使用した溶媒の還流温度までの温度を利用することができ、溶媒の還流温度で、ディーン・スターク水分離機を用いて水を連続的に除去することが好ましい。
ルート(3)：式(III)の化合物を製造するための、式(IIIe)の化合物(ここで、L1は、ハロゲン原子、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等の脱離基であり、全ての記号は、上記定義どおりである)と式(IIId)の化合物(R7、R8、及びArは上記定義どおりである)との反応は、THF、DMF、DMSO、DME等、又はそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施し得る。該反応は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持され得る不活性雰囲気中で実施してもよい。該反応は、K2CO3、Na2CO3、又はNaH、又はそれらの混合物のような塩基の存在下で実施し得る。Na2CO3、又はK2CO3を塩基として使用するときには、アセトンを溶媒として使用し得る。反応温度は、0〜120℃、好ましくは30℃〜100℃の範囲の温度であり得る。反応時間は、1〜24時間、好ましくは2〜12時間であり得る。式(IIId)の化合物は、ベンジルオキシアリールアルデヒドのようなヒドロキシが保護されたアリールアルデヒドと式(IIIb)の化合物とのウィッティッヒ−ホルナー反応後に脱保護する公知の操作に従って、調製することができる。
ルート(4)：一般式(III)の化合物を製造するための、一般式(IIIg)の化合物(ここで、全ての記号は、上記定義どおりである)と一般式(IIIf)の化合物(ここで、全ての記号は、上記定義どおりであり、L1は、ハロゲン原子、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等の脱離基であり、好ましくはハロゲン原子である)との反応は、DMSO、DMF、DME、THF、ジオキサン、エーテル又はそれらの組み合わせのような溶媒の存在下で実施し得る。該反応は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持され得る不活性雰囲気中で実施してもよい。該反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリメタル；水素化ナトリウム又は水素化カリウムのような水素化アルカリメタル；n-ブチルリチウムのような有機金属塩基、ソーダアミド等のアルカリメタルアミド等の塩基、又は塩基の混合物の存在下で実施し得る。塩基の量は、式(IIIa)の化合物の量に基づいて、1〜5当量の範囲、好ましくは1〜3当量の範囲の塩基量であり得る。テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物又は水酸化物のような相間転移触媒を添加してもよい。反応は、0〜150℃の温度、好ましくは15〜100℃の温度で実施し得る。反応時間は、0.25から48時間、好ましくは0.25〜12時間の範囲であり得る。
ルート(5)：一般式(IIIh)の化合物(ここで、全ての記号は、上記定義どおりである)と一般式(IIId)の化合物との反応は、ジシクロヘキシル尿素、PPh3/DEAD等のトリアリールホスフィン／ジアルキルアザジカルボキシレートのような適切なカップリング剤を用いて実施し得る。該反応は、THF、DME、CH2Cl2，CHCl3，トルエン、アセトニトリル、四塩化炭素等の溶媒の存在下で実施し得る。不活性雰囲気は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持し得る。該反応は、DMAP、HOBTの存在下で行うことができ、それらは、0.05〜2当量、好ましくは0.25〜1当量の範囲で使用し得る。反応温度は、0〜100℃、好ましくは20〜80℃の範囲の温度であり得る。反応時間は、0.5〜24時間の範囲、好ましくは6〜12時間であり得る。
【００５２】
本発明の別の態様によれば、一般式(I)の化合物(ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、A、n、m、及びArは、上記定義どおりであり、Yは、酸素原子を表す)は、スキームIIに示された一以上の工程により調製され得る。
【化４８】
【００５３】
ルート(6)：一般式(I)の化合物(ここで、R5とR6は、それぞれ水素原子を表しており、全ての記号は、上記のとおりである)を得るための、上記スキームIに記載されている得られた式(III)の化合物の還元は、気体状水素とPd/C、Rh/C、Pt/C等の触媒の存在下で実施し得る。触媒の混合物を使用してもよい。該反応は、ジオキサン、酢酸、酢酸エチル、エタノールなどの溶媒の存在下でも実施し得る。溶媒の性質は、重要ではない。大気圧と80psiの間の圧力を利用し得る。反応時間を減らすために、より高い圧力を使用してもよい。好ましくは、触媒は、5-10%のPd/Cであり得、用いる触媒の量は1-100%w/wの範囲であり得る。該反応は、アルコール中のマグネシウム、又はアルコール中のナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を利用することによっても実施し得る。
ルート(7)：式(I)の化合物を作るための、式(Ia)の化合物(ここで、全ての記号は、上記定義のとおりであり、L3は、ハロゲン原子のような脱離基である)と一般式(Ib)のアルコール(ここで、R7は、上記の定義のとおりである)との反応は、THF、DMF、DMSO、DME等、又はそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施し得る。該反応は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持され得る不活性雰囲気中で実施してもよい。該反応は、KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、K+BuO-又はNaH、又はそれらの混合物のような塩基の存在下で実施し得る。テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物又は水素化物のような相間転移触媒を利用し得る。反応温度は、20〜120℃の範囲、好ましくは30〜100℃の範囲の温度であり得る。反応時間は、1〜12時間、好ましくは2〜6時間の範囲であり得る。式(Ia)の化合物は、我々の同時係属出願08/982,910(Attorney Docket No. U 011410-0)で開示された方法に従って調製し得る。
ルート(8)：式(I)の化合物を製造するための、上記式(IIIe)の化合物と式(Ic)の化合物(ここで、全ての記号は、上記のとおりである)との反応は、THF、DMF、DMSO、DME等、又はそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施し得る。該反応は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持され得る不活性雰囲気中で実施してもよい。該反応は、K2CO3、Na2CO3、又はNaH、又はそれらの混合物のような塩基の存在下で実施し得る。K2CO3、又はNa2CO3を塩基として使用するときには、アセトンを溶媒として使用し得る。反応温度は、20〜120℃、好ましくは30〜80℃の範囲の温度であり得る。反応時間は、1〜24時間、好ましくは2〜12時間であり得る。式(Ic)の化合物は、保護されたヒドロキシアリールアルデヒドと式(IIIb)の化合物とのウィッティッヒ−ホルナー反応後に、二重結合を還元し、脱保護することにより、調製することができる。あるいは、式(Ic)の化合物は、WO 94/01420に開示された操作に従うことによって、調製し得る。
ルート(9)：上記一般式(IIIh)の化合物と一般式(Ic)の化合物(ここで、全ての記号は、上記定義のとおりである)との反応は、
ジシクロヘキシル尿素、PPh3/DEAD等のトリアリールホスフィン／ジアルキルアザジカルボキシレートのような適切なカップリング剤を用いて実施し得る。該反応は、THF、DME、CH2Cl2，CHCl3，トルエン、アセトニトリル、四塩化炭素等の溶媒の存在下で実施し得る。不活性雰囲気は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持し得る。該反応は、DMAP、HOBTの存在下で行うことができ、それらは、0.05〜2当量、好ましくは0.25〜1当量の範囲で使用し得る。反応温度は、0〜100℃、好ましくは20〜80℃の範囲の温度であり得る。反応時間は、0.5〜24時間の範囲、好ましくは6〜12時間であり得る。
ルート(10)：式(I)の化合物を作るための、式(Id)の化合物(ここで、全ての記号は、上記定義のとおりである)と一般式(Ie)の化合物(ここで、R7は、上記定義のとおりであり、Halは、Cl、Br、又はIを表す)との反応は、THF、DMF、DMSO、DME等の溶媒の存在下で実施し得る。不活性雰囲気は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持し得る。該反応は、KOH、NaOH、NaOMe、K+BuO-、NaH等の塩基の存在下で実施し得る。テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物又は水酸化物のような相間転移触媒を使用してもよい。反応温度は、20〜150℃、好ましくは、30〜100℃の範囲の温度である。反応時間は、1〜24時間の範囲、好ましくは2〜12時間であり得る。式(Id)の化合物は、R7がHを表し、Yが酸素原子を表す式(I)の化合物を表している。
ルート(11)：上記一般式(IIIa)の化合物と式(IIIc)の化合物(ここで、R6、R7、及びR8は、上記定義のとおりである)との反応は、一般的な条件下で実施され得る。塩基は、必須でない。NaH又はKHのような水素化金属、NaOMe、K+BuO-、NaOEt等の金属アルコキシド、LiNH2、LiN(ipr)2のような金属アミド等の、アルドール縮合反応に一般的に利用される任意の塩基を利用し得る。THF、エーテル、ジオキサンのような非プロトン性溶媒を使用し得る。該反応は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持され得る不活性雰囲気中で実施してもよく、該反応は、無水条件下において、より効率的である。-80〜25℃の範囲の温度を使用し得る。βヒドロキシアルドール産物は、慣用の方法を用いて、簡便には、トリフルオロ酢酸のような酸の存在下でトリアルキルシラン処理するようなイオン性水素化手法によって、脱ヒドロキシル化し得る。CH2Cl2のような溶媒を使用し得る。好ましくは、反応は、25℃で進行する。もし反応が遅ければ、より高い温度を利用し得る。
ルート(12)：一般式(I)の化合物を作るための、一般式(IIIg)の化合物(ここで、全ての記号は、上記定義のとおりである)と一般式(If)の化合物(ここで、L1は、ハロゲン原子、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等の脱離基、好ましくは、ハロゲン原子であり、他の記号は全て、上記定義どおりである)との反応は、DMSO、DMF、DME、THF、ジオキセタン、エーテル等、又はそれらの組み合わせのような溶媒の存在下で実施し得る。該反応は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持され得る不活性雰囲気中で実施してもよい。該反応は、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムのようなアルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリメタル；水素化ナトリウム又は水素化カリウムのような水素化アルカリメタル；n-ブチルリチウムのような有機金属塩基、ソーダアミド等のアルカリメタルアミド等の塩基、又は塩基の混合物の存在下で実施し得る。塩基の量は、式(IIIg)の化合物の量に基づいて、1〜5当量の範囲、好ましくは1〜3当量の範囲の塩基量であり得る。該反応は、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物又は水酸化物のような相間転移触媒の存在下で実施してもよい。該反応は、0〜150℃の温度、好ましくは15〜100℃の温度で実施し得る。反応時間は、0.25〜24時間、好ましくは0.25〜12時間の範囲であり得る。
【００５４】
Yが酸素を表し、R8が上記定義のとおりである一般式(I)の化合物は、適切なアミンとの反応によって、YがNR10を表す式(I)の化合物に転換され得る。適切には、YR8がOHを表す式(I)の化合物は、塩化オキサリル、塩化チオニルなどの適切な試薬と反応させた後、アミンで処理することによって、好ましくはYR8=Clの酸ハロゲン化物に転換される。あるいは、混成無水物は、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ピバロイル、塩化ジクロロベンゾイル等の酸ハロゲン化物と処理することによって、YR8がOHを表し、他の全ての記号が上記定義のとおりである式(I)の化合物から調製され得る。該反応は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の適切な塩基の存在下で実施し得る。CHCl3、又はCH2Cl2等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素のような溶媒を使用し得る。該反応は、-40〜40℃の範囲の温度、好ましくは0〜20℃の範囲の温度で実施し得る。このようにして調製した酸ハロゲン化物又は混成無水物は、適切なアミンでさらに処理し得る。
【００５５】
一般式(IIIa)の化合物の調製法は、同時係属出願08/982,910(Attorney Docket No. U 011410-0)に記載されている。
【００５６】
本発明の別の態様では、式(If)
【化４９】
【００５７】
の新規中間体（ここで、Arは、必要に応じて置換された二価の単一又は融合した芳香族又は複素環基を表し；R5は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、必要に応じて置換されたアラルキル基を表し、又は隣接基R6と共に結合を形成する；R6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル基、アシル、必要に応じて置換されたアラルキルを表し、又はR6は、R5と共に結合を形成し；R7は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基から選択される基；R8は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基から選択される基であり得、nは、1-4の整数であり、mは、0又は1の整数であり、L1は、ハロゲン原子、p-トルエンスルフォネート、メタンスルフォネート、トリフルオロメタンスルフォネート等の脱離基、好ましくはハロゲン原子である）、及びその調製法、及びβ-アリール-α-置換ヒドロキシアルカン酸の調製におけるその使用を提供する。
【００５８】
式(If)の化合物(ここで、m=0であり、他の全ての記号は、定義どおりである)は、式(Ic)の化合物
【化５０】
【００５９】
（ここで、R5、R6、R7、R8、及びArは、上記定義どおりである）
と式(IV)の化合物
【化５１】
【００６０】
（ここで、L1及びL2は、同一若しくは異なったものであり得、Cl、Br、I、メタンスルフォネート、トリフルオロメタンスルフォネート、p-トルエンスルフォネート等の脱離基を表し得る、又はL2は、ヒドロキシ基、若しくは、その後、脱離基に転換してもよい保護されたヒドロキシ基も表し得る、nは整数1-4を表す）とを反応すること；）とを反応させることによって調製し得る。
【００６１】
式(If)の化合物を製造するための、式(Ic)の化合物と式(IV)の化合物との反応は、THF、DMF、DMSO、DME等、又はそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施し得る。該反応は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持され得る不活性雰囲気中で実施してもよい。該反応は、K2CO3、Na2CO3、又はNaH、又はそれらの混合物のような塩基の存在下で実施し得る。Na2CO3、又はK2CO3を塩基として使用するときには、アセトンを溶媒として使用し得る。反応温度は、20〜120℃、好ましくは30℃〜80℃の範囲の温度であり得る。反応時間は、1〜24時間、好ましくは2〜12時間であり得る。
【００６２】
あるいは、式(If)の中間体は、式(V)の化合物
【化５２】
【００６３】
（ここで、L1は、Cl、Br、I、メタンスルフォネート、トリフルオロメタンスルフォネート、p-トルエンスルフォネート等の脱離基を表し、他の全ての記号は、上記定義のとおりである）
と式(IIIb)の化合物
【化５３】
【００６４】
（ここで、全ての記号は、上記定義のとおりである）とを反応させて、式(IIIf)の化合物を得て、式(IIIf)の化合物を還元して、式(If)の化合物を得ることにより、調製し得る。式(IIIf)の化合物は、式(If)の化合物を表す（ここで、R5とR6は、両者で結合を表し、他の全ての記号は、上記定義のとおりである）。
【００６５】
式(V)の化合物と(IIIb)との反応は、NaH、KH等の水素化アルカリ金属又はCH3Li、BuLi等の有機リチウム、又はNaOMe、NaOEt、K+BuO-等のアルコキシド、又はそれらの混合物のような塩基の存在下で実施し得る。該反応は、THF、ジオキサン、DMF、DMSO、DME等、又はそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施し得る。共存溶媒としてHMPAを使用してもよい。反応温度は、-78〜50℃の範囲、好ましくは-10〜30℃の範囲の温度であり得る。式(IIIf)の化合物の還元は、気体状水素とPd/C、Rh/C、Pt/C等の触媒の存在下で実施し得る。触媒の混合物を使用してもよい。該反応は、ジオキサン、酢酸、酢酸エチル、エタノールなどの溶媒の存在下でも実施し得る。溶媒の性質は、重要ではない。大気圧と80psiの間の圧力を利用し得る。反応時間を減らすために、より高い圧力を使用してもよい。好ましくは、触媒は、5-10%のPd/Cであり得、用いる触媒の量は1-100%w/wの範囲であり得る。該反応は、アルコール中のマグネシウム、又はアルコール中のナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を利用することによっても実施し得る。
【００６６】
薬学的に許容される塩は、エーテル、THF、メタノール、t-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール等の溶媒中で、式(I)の化合物を1〜4当量の、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウム-tブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の塩基と反応させることによって調製される。溶媒の混合物を使用してもよい。リシン、アルギニン、、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン等の有機塩基、それらの誘導体等を使用してもよい。あるいは、適用可能な場合には、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、THF、ジオキサン等の溶媒中で、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等の酸と処理することによって、酸付加塩が調製される。溶媒の混合物を使用してもよい。
【００６７】
本発明の一部を成す前記化合物の立体異性体は、任意の可能な工程において、単一のエナンチオマー形態の反応物質を使用することによって、又は単一のエナンチオマー形態の試薬若しくは触媒の存在下で反応を実施することによって、又は慣用的な方法により立体異性体の混合物を分割することによって、調製し得る。好ましい方法には、微生物による分割の使用、適用可能であれば、マンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸等のキラル酸を用いて、又はブルシン、キナアルカロイドのようなキラル塩基、及びそれらの誘導体等を用いて形成されたジアステレオマー塩を分割することが含まれる。一般的に使用される方法は、Jaqueらによる「Enantiomers, Racemates, and Resolution (Wiley Interscience, 1981)」を参照すればよい。より具体的には、式(I)の化合物（ここで、YR8は、OHを表す）は、キラルアミン、アミノ酸、アミノ酸由来のアミノアルコールで処理することによって、ジアステレオマーアミドの1:1混合物に転換され得る；酸をアミドに転換するには、慣用的な反応条件を利用し得る：ジアステレオマーは、分別晶出、又はクロマトグラフィー、及び式(I)の化合物の立体異性体の何れかにより分離され得、式(I)の化合物の立体異性体は、純粋なジアステレオマーアミドを加水分解することによって調製され得る。
【００６８】
本発明の一部を成す一般式(I)の化合物の様々な多型は、様々な条件下で、式(I)の化合物を結晶化することによって調製され得る。例えば、再結晶のために一般的に使用される様々な溶媒又はそれらの混合物を使用すること；様々な温度での結晶化；結晶化中に、超高速冷却から超低速冷却までの様々な様式の冷却をすること。多型は、化合物を過熱又は融解した後に、徐々に、又は迅速に冷却することによっても得られ得る。多型の存在は、プローブnmr分光法、ir分光法、示差走査熱量計、粉末X銭回折、又はこのような他の手法によって決定し得る。
【００６９】
本発明は、一般的な薬学的に利用される担体、希釈剤等と共に、一以上の上記一般式(I)の化合物、それらの互変異性型、その立体異性体、それらの多型、それらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される溶媒和物を含有する、インシュリン抵抗性(II型糖尿病)、損傷されたグルコース耐性、異常脂血症、高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠心疾患、及び他の心血管疾患のようなシンドロームXに関連する疾患を治療及び／又は予防するのに有用な薬学的組成物も提供する。本発明の化合物は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、及び高血圧性腎硬化症を含むある種の腎臓病の治療、乾癬の治療、並びに毛嚢腫性卵巣症候群(PCOS)の治療にも有用である。これらの化合物は、アルドースリダクターゼ阻害剤として、痴呆における認知機能の改善、糖尿病合併症及び骨粗鬆症の治療にも有用であり得る。
【００７０】
薬学的組成物は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、懸濁物等のような通常利用される形態であり得、着香剤、甘味剤等を含有してもよく、適切な固体又は液体の担体又は希釈剤中で、又は適切な滅菌媒体中で、注射可能な溶液又は懸濁物を形成させてもよい。このような組成物は、典型的には、活性な化合物の1〜20重量%、好ましくは1〜10重量%を含有し、組成物の残りは、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は溶媒である。
【００７１】
上記式(I)の化合物は、経口又は非経口ルートの何れかを介して、ヒトを含む哺乳動物に臨床的に投与される。より簡便で、注射のときに生じ得る痛みや刺激が避けられるので、経口ルートによる投与が好ましい。しかしながら、病気又はその他の異常により、患者が、医薬を嚥下することができず、又は経口投与後に吸収できない場合には、医薬は、非経口的に投与することが不可欠である。何れのルートによっても、投薬量は、約0.01〜約100mg/患者のkg体重/日、好ましくは、約0.01〜約30mg/患者のkg体重/日の範囲であり、単回で、又は分割して投与される。しかしながら、治療されている各患者に対する至適投薬量は、治療の責任者によって決定されるであろう。一般的には、まずより少ない用量を投与し、その後、最も適切な投薬量を決定するために増加されるであろう。
【００７２】
適切な薬学的に許容される担体には、固体賦形剤(fillers)、又は希釈剤(diluents)、及び滅菌水又は有機溶液が含まれる。活性な化合物は、上記範囲内の所望の投薬量を与えるのに十分な量で、このような薬学的組成物中に存在するであろう。このように、経口投与のためには、化合物は、適切な固体又は液体担体、又は希釈剤と組み合わされて、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁物等を形成させ得る。所望であれば、該薬学的組成物は、着香剤、甘味剤、賦形剤(excipient)等のさらなる成分を含有してもよい。非経口投与のために、化合物を滅菌水又は有機媒体と組み合わせて、注射可能な溶液又は懸濁物を形成させることができる。例えば、ゴマ又はピーナッツ油、水性プロピレングリコール等の中の溶液、並びに水溶性の薬学的に許容される酸付加塩又は化合物の塩基との塩の水溶液を使用し得る。このようにして調製した注射可能な溶液は、続いて、静脈内、腹腔内、皮下、又は筋肉内に投与することができ、ヒトでは筋肉内に投与するのが好ましい。
【００７３】
本発明は、単なる説明のために挙げられている以下の例において、詳細に説明される。以下の例は、本発明の範囲を限定するためのものであると解してはならない。
調製１
エチル(E/Z)-3-[4-ベンジルオキシフェニル]-2-エトキシプロペノエート：
【化５４】
【００７４】
窒素雰囲気下で、ドライテトラヒドロフラン(5mL)中の攪拌され、氷冷された水素化ナトリウム(オイルの60%分散液)(0.62g、25.94mmol)の懸濁液に、「Grell and Machleid, Annalen. Chemie, 1996, 699, 53 (3.53g, 13.2mmol)の方法によって調製された、ドライテトラハイドロフラン(10mL)中のトリエチル-2-エトキシホスホノアセテートの溶液を徐々に加えた。ドライテトラヒドロフラン(20mL)中の4-ベンジルオキシベンズアルデヒド(2.5g、11.79mmol)を添加する前に、該混合物を0℃で30分間攪拌した。該混合物を室温まで加温し、さらに20時間その温度で攪拌した。溶媒を蒸発させ、水(100mL)を添加し、酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。集めた有機抽出物を水(50mL)、濃塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過して、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと石油エーテル(2:8)の混合物を溶出液として用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物(3.84g、定量的)をオイルとして得た。産物の1H NMRは、幾何異性体の混合物(76:24＝Z:E)であることを示唆している(R.A. Aitken and G. L. Thom, Synthesis, 1989, 958)。
調製2
メチル3-[4-ベンジルオキシフェニル]-2-エトキシプロパノエート：
【化５５】
【００７５】
ドライメタノール(40mL)中のエチル(E/Z)-3-[4-ベンジルオキシフェニル]-2-エトキシプロペノエート(3.84g、11.79mmol、調製1で得られた)とマグネシウムの切り屑(5.09g、0.21mol)との混合物を25℃で、1時間攪拌した。水(80mL)を加え、2N塩酸を用いて、溶液のpHを6.5-7.5に調整した。酢酸エチル(3×75mL)で、溶液を抽出した。水(50mL)、濃塩水(50mL)で有機層を洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過した。減圧下で、溶媒を蒸発させて、表題の化合物(3.7g、定量的な収率)をオイルとして得た。
調製3
メチル3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-エトキシプロパノエート：
【化５６】
【００７６】
酢酸エチル(50mL)中のメチル3-[4-(ベンジルオキシフェニル)-2-エトキシプロパノエート(3.7g、11.78mmol：調製2)と10% Pd-C(0.37g)との懸濁液を、25℃、60psiの水素圧下で、24時間攪拌した。触媒をろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと石油エーテル(2:8)の混合物を溶出液として用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物(2.2g、84%)をオイルとして得た。
調製４
エチル3-[4-ヒドロキシフェニル]-2-エトキシプロパノエート：
【化５７】
【００７７】
調製3に記載された水素化操作によって、調製1で得られたエチル(E/Z)-3-[4-ベンジルオキシフェニル]-2-エトキシプロペノエート(3.85g、11.80mmol)から表題の化合物(1.73g、61%)を無色のオイルとして調製した。
調製5
エチル3-[4-ベンジルオキシフェニル]-2-ブトキシプロパノエート：
【化５８】
【００７８】
0℃のドライジメチルホルムアミド(3mL)中の水素化ナトリウム(0.1g、41.6mmol)(オイル中の60%分散液)の懸濁液に、ドライジメチルホルムアミド(5mL)中のエチル3-[4-ベンジルオキシフェニル]-2-ヒドロキシプロパノエート(5.0g、16.6mmol)(WO95/18125に記載されている方法と同様の方法で調製)の溶液を添加し、さらに1時間攪拌を継続した。上記反応混合物に、0℃で臭化n-ブチル(3.4g、24.0mmol)を加え、約25℃で、10時間攪拌を継続した。水(30mL)を添加し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。集めた酢酸エチル層を水(50mL)、濃塩水(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと石油エーテル(1:9)の混合物を溶出液として用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物(0.7g、定量的)をオイルとして得た。
調製6
エチル3-[4-ヒドロキシフェニル]-2-ブトキシプロパノエート：
【化５９】
【００７９】
調製3で記載した操作と類似の操作によって、調製5で得たエチル3-[4-ベンジルオキシフェニル]-2-ブトキシプロパノエート(0.85g、2.38mmol)から、表題の化合物(0.475g、75%)をオイルとして調製した。
調製7
エチル3-[4-ベンジルオキシフェニル]-2-ヘキシルオキシプロパノエート：
【化６０】
【００８０】
調製5で記載した操作と類似の操作によって、エチル3-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-ヒドロキシプロパノエート(4.2g、14.0mmol)と1-ブロモヘキサン(3.4g、21.0mmol)から、表題の化合物(1.2g、22%)をオイルとして調製した。
調製8
エチル3-[4-ヒドロキシフェニル]-2-ヘキシルオキシプロパノエート：
【化６１】
【００８１】
調製3で記載した操作と類似の操作によって、調製7で得たエチル3-[4-ベンジルオキシフェニル]-2-ヘキシルオキシプロパノエート(1.2g、3.1mmol)から、表題の化合物(0.7g、76%)をオイルとして調製した。
調製9
エチル(E/Z)-3-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]-2-エトキシプロぺノエート：
【化６２】
【００８２】
調製1で記載した操作と類似の操作によって、4-(2-ブロモエトキシ)ベンズアルデヒド(4.0g、17.4mmol)とトリエチル-2-エトキシホスホノアセテート(5.61g、20.89mmol)から、(1H NMRで測定したところによれば)E:Z異性体が44:55の比で、表題の化合物(4.0g、66%)がオイルとして調製された。
調製10
エチル3-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]-2-エトキシプロパノエート：
【化６３】
【００８３】
調製3で記載した操作と類似の操作によって、ジオキサン溶媒中のH2/10%Pd-C(4g)を用いて、調製9で得られたエチル(E/Z)-3-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]-2-エトキシプロぺノエート(5.0g、14.5mmol)から、表題の化合物(4.0g、80%)を無色のオイルとして調製した。
例1
エチル(E/Z)-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロペノエート
【化６４】
【００８４】
調製1で記載した操作と類似の操作によって、4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]ベンズアルデヒド(1.08g、3.11mmol)とトリエチル-2-エトキシホスホノアセテート(1.0g、3.73mmol) (W. Grell & H. Machleidt, Annalen. Chemie, (1966), 699, 53)から、1:1のE:Z異性体として、表題の化合物(1.46g、定量的)がシロップ状として表題の化合物が得られた。
例2
エチル(E/Z)-3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロペノエート：
【化６５】
【００８５】
調製1で記載した操作と類似の操作によって、5-ホルミル-2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン(1.14g、3.2mmol)から、(1H NMRによって測定したところによれば)E:Z異性体(38:62)として、表題の化合物(1.5g、100%)が無色の液体として表題の化合物が得られた。
例3
エチル(E/Z)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロペノエート：
【化６６】
【００８６】
調製1で記載した操作と類似の操作によって、4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]ベンズアルデヒドから、(1H NMRによって測定したところによれば)E:Z異性体(36:64)として、表題の化合物(14.4g、76%)が白色の固体として得られた。融点：110-112℃
例4
メチル3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパノエート
【化６７】
【００８７】
調製2で記載した操作と類似の操作によって、例1で得られたエチル(E/Z)-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロペノエート(1.43g、3.10mmol)から、表題の化合物(1.3g、94%)が粘着性液体として表題の化合物が調製された。
例5
メチル3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロパノエート：
【化６８】
【００８８】
調製2で記載した操作と類似の操作によって、例2で得られたエチル(E/Z)-3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロペノエート(1.5g、3.0mmol)から、表題の化合物(1.0g、68%)がゴムとして得られた。
例6
メチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパノエート：
【化６９】
【００８９】
方法A
調製2で記載した操作と類似の操作によって、例3で得たエチル(E/Z)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロペノエート(1.3g、2.9mmol)から、表題の化合物(0.68g、52%)が白色の固体として調製された融点：88-90℃
方法B
ドライジメチルホルムアミド(20mL)中の2-(フェノキサジン-10-イル)エチルメタンスルフォネート(1.75g、5.0mmol)、メチル3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-エトキシプロパノエート(1.5g、0.68mmol)、及び炭酸カリウム(3.16g)の混合物を80℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷やした(約25℃)。水(30mL)を加え、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。集めた有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過して、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと石油エーテル(1:9)の混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物(1.15g、47%)を白色固体として得た。融点：89-90℃。1H NMRのデータは、所望の産物と一致している(上記参照)。
例7
エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル-2-エトキシプロパノエート：
【化７０】
【００９０】
方法A
ジオキサン(50mL)中の例3で得られたエチル(E/Z)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロぺノエート(1.0g、2.24mmol)の溶液に、10% Pd-C(0.25g)を加え、25℃、60psiの水素圧下で、24時間攪拌した。
これが終わった後に、反応混合物をろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を、石油エーテルで微粉化し、表題の化合物(0.96g、96%)を白色固体として得た。融点：51-53℃。
方法B
2-(フェノキサジン-10-イル)エチルメタンスルフォネート(0.5g、1.63mmol)と例6(方法B)で記載された操作と類似の操作によって、調製4で得られたエチル3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-エトキシプロパノエート(0.46g、1.9mmol)から表題の化合物(0.55g、75%)を白色固体として調製した。融点：52-53℃。1H NMRデータは、所望の産物と一致している(上記参照)。
方法C
窒素雰囲気下で、ドライジメチルホルムアミド(3mL)中の水素化ナトリウム(オイル中の60%分散液(0.098g、4.0mmol)の懸濁液に、0℃のドライジメチルホルムアミド(5mL)中のフェノキサジン(0.3g、1.6mmol)の溶液を加え、約25℃で、さらに30分間攪拌を継続した。上記反応混合物に、0℃のドライジメチルホルムアミド(5mL)中の調製10で得たエチル3-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]-2-エトキシプロパノエート(0.85g、2.4mmol)の溶液を加え、約25℃でさらに10時間攪拌を継続した。水(40mL)を加えて、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。集めた有機抽出物を水(25mL)、濃塩水(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過して、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと石油エーテル(1:9)の混合物を溶出液として用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物(0.3g、40%)を無色の固体として得た。融点：52-53℃。1H NMRのデータは、所望の産物と一致している（上記参照）。
例8
エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロパノエート：
【化７１】
【００９１】
例6(方法B)で記載した操作と類似の操作によって、2-(フェノキサジン-10-イル)エチルメタンスルフォネート(1.8g、5.9mmol)とエチル2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート(1.36g、6.49mmol)から、表題の化合物(1.06g、43%)を淡青黄色の液体として調製した。
1H NMR(CDCl3, 200MHz): δ1.29(t, J=6.96Hz, 3H), 2.85-3.12(complex, 2H), 3.92(bs, 2H), 4.10-4.27(complex, 4H), 4.39(t, J=6.1Hz, 1H), 6.68-6.89(complex, 10H), 7.13(d, J=8.39Hz, 2H),OHのプロトンは、幅が広すぎて観察できない。
例9
エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパノエート：
【化７２】
【００９２】
例6(方法B)で記載した操作と類似の操作によって、2-(フェノキサジン-10-イル)エチルメタンスルフォネート(0.3g、0.98mmol)と調製6で得たエチル2-ブトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート(0.26g、0.97mmol)から、表題の化合物(0.25g、53%)が無色の液体として調製された。
例10
エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシプロパノエート：
【化７３】
【００９３】
例6(方法B)で記載した操作と類似の操作によって、2-(フェノキサジン-10-イル)エチルメタンスルフォネート(0.6g、1.97mmol)と調製8で得たエチル3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-ヘキシルオキシプロパノエート(0.70g、2.4mmol)から、表題の化合物(0.52g、53%)が淡黄色の液体として調製された。
例11
3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシル]フェニル]-2-エトキシプロパン酸：
【化７４】
【００９４】
メタノール(50mL)中の、例4で得たメチル3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパノエート(7.5g、16.70mmol)の溶液に、10%の水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を添加した。該反応混合物を約25℃で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、2Nの塩酸で残留物を酸性にし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。集めた酢酸エチル抽出物を水(50mL)、濃塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過して、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタンとメタノール(9:1)の混合物を溶出液として用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物(6.0g、83%)を白色の固体として得た。融点：79-82℃。
例12
3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸、ナトリウム塩：
【化７５】
【００９５】
メタノール(5mL)中の3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸(0.3g、0.689mmol)とナトリウムメトキシド(0.041g、0.758mmol)の混合物を約25℃で、2時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、ドライエーテル(3×10mL)を用いて残留物を微粉化した。分離した固体をろ過し、ドライエーテル(2×5mL)で洗浄し、減圧下、P2O5上で乾燥して、表題の化合物(0.25g、89%)を白色固体として得た。融点:188-191℃。
例13
3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロパン酸；
【化７６】
【００９６】
例11で記載した操作と類似の操作によって、例5で得たメチル3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル-2-エトキシプロパノエート(1.0g、2.0mmol)から、表題の化合物(0.8g、83%)を白色固体として調製した。融点：120-121℃。COOHプロトンは、幅が広すぎて観察できない。
例14
3-[2-(フェノチアジン)-10-イル]メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロパン酸、ナトリウム塩：
【化７７】
【００９７】
例12で記載した操作と類似の操作によって、例13で得た3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロパン(0.16g、0.38mmol)から、表題の化合物(0.12g、67%)を白色固体として調製した。融点：258-261℃。
例15
3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸：
【化７８】
【００９８】
例11で記載した操作と類似の操作によって、例6で得たメチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル] -2-エトキシプロパノエート(7.5g、16.8mmol)から、表題の化合物(5.4g、77%)を白色固体として調製した。融点：90-92℃。
1H NMR(CDCl3, 200MHz): δ1.19(t, J=7.0Hz, 3H), 2.90-3.18(complex, 2H), 3.41-3.62(complex, 2H), 3.90-4.10(complex, 3H), 4.18(t, J=6.2Hz, 2H), 6.58-6.89(complex, 10H), 7.16(d, J=8.4Hz, 2H),COOHのプロトンは、幅が広すぎて観察できない。
例16
3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸、ナトリウム塩：
【化７９】
【００９９】
例12で記載した操作と類似の操作によって、例15で得た3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル-2-エトキシプロパン酸(0.3g、0.72mmol)から、表題の化合物(0.27g、85%)を白色固体として調製した。融点：194-202℃。
例17
3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸：
【化８０】
【０１００】
例11で記載した操作と類似の操作によって、例8で得たエチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロパノエート(0.6g、1.43mmol)から、表題の化合物(0.40g、72%)を褐色の液体として調製した。
1H NMR(CDCl3, 200MHz): δ2.75(bs, 1H, D2O exchangeable), 2.86-3.23(complex, 2H), 3.85(t, J=6.0Hz, 2H), 4.18(t, J=5.9Hz, 2H), 4.47(complex, 1H), 6.58-6.89(complex, 10H), 7.17(d, J=8.63Hz, 2H),COOHのプロトンは、幅が広すぎて観察できない。
例18
3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパン酸：
【化８１】
【０１０１】
例11で記載した操作と類似の操作によって、例９で得たエチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパノエート(0.2g、0.42mmol)から、表題の化合物(0.13g、69%)をクリーム色の固体として調製した。融点：84-88℃。
【０１０２】
1H NMR(CDCl3, 200MHz): δ0.88(t,J=7.5Hz, 3H), 1.26-1.47(complex, 2H), 1.47-1.66(complex, 2H), 2.87-3.16(complex, 2H), 3.35-3.58(complex, 2H), 3.88-4.08(complex, 3H), 4.15(t,J=6.4 Hz, 2H), 6.65-6.86(complex, 10H), 7.15(d,J=8.63 Hz, 2H), COOHのプロトンは、幅が広すぎて観察できない。
例19
3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパン酸、ナトリウム塩：
【化８２】
【０１０３】
例12で記載した操作と類似の操作によって、例18で得た3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパン酸(0.08g、0.178mmol)から、表題の化合物(0.07g、83%)をクリーム色の吸湿性固体として調製した。
例20
3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシプロパン酸：
【化８３】
【０１０４】
例11で記載した操作と類似の操作によって、例10で得たエチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシプロパネート(0.46g、0.96mmol)から、表題の化合物(0.10g、23%)をシロップ状液体として得た。
1H NMR(CDCl3, 200MHz): δ0.86(t, J=6.0Hz, 3H), 1.18-1.30(complex, 4H), 1.42-1.80(complex, 4H), 2.88-3.18(complex, 2H), 3.32-3.60(complex, 2H), 3.89-4.09(complex, 3H), 4.16(t, J=6.0 Hz, 2H), 6.58-6.89(complex, 10H), 7.14(d, J=8.63 Hz, 2H), COOH は、幅が広すぎて観察できない。
例21
[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド(21a)
【化８４】
【０１０５】
[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド(21b)
【化８５】
【０１０６】
例15で得た3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸(1.2g、2.9mmol)とドライジクロロメタン(25mL)中のトリエチルアミン(0.48g、5.8mmol)の氷冷された溶液に、塩化ピバロイル(0.38g、3.19mmol)を加え、0℃でさらに30分間攪拌を続けた。ジクロロメタン(20mL)中の(S)-2-フェニルグリシノール(0.93g、2.9mmol)とトリエチルアミン(0.58g、5.8mmol)の混合物を、0℃で上記反応混合物に加え、25℃で2時間攪拌を継続した。水(50mL)を加え、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。有機抽出物を水(2×25mL)と濃塩水(25mL)で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、蒸発させた。石油テーテル中の40-60%酢酸エチルのグラジエントを溶出液として使用し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、まず暫定的に[2R-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド(0.55g、35%)(21a)とされたジアステレオマーを得た後、[2S-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド(0.5g、32%)(21b)を得た。21a：融点：[α]D 25 =+24.6(c=1.0%, CHCl3).
1H NMR(CDCl3, 200MHz): δ 1.16(t, J=7.20Hz, 3H), 2.50(bs, 1H, D2O exchangeable), 2.92-3.20(complex, 2H), 3.52(q, J=7.05Hz, 2H), 3.72(bs, 2H), 3.99(complex, 3H), 4.21(t, J=6.64Hz, 2H), 4.98-5.01(complex, 1H), 6.64-6.70(complex, 5H), 6.73-6.89(complex, 4H), 7.03(d, J=7.15 Hz, 1H), 7.18-7.29(complex, 4H), (J=7.32-7.39 complex, 3H)。CONHは、幅が広すぎて観察できない。
21b：融点：139-141℃
[α]D 25 = -13.3(c, 1.00%, CHCl3)
1H NMR(CDCl3 200MHz): δ 1.18(t, J=6.96Hz, 3H), 2.05(bs, 1H, D2O exchangeable), 2.80-3.14(complex, 2H), 3.54(q, J=7.0Hz, 2H), 3.85(bs, 2H), 3.97(complex, 3H), 4.14(t, J=6.23Hz, 2H), 4.92-5.01(complex, 1H), 6.62-6.85(complex, 9H), 7.02-7.20(complex, 5H), 7.26-7.30(complex, 3H). CONHは、幅が広すぎて観察できない。
例22
(R)-3-[4-[2-(フェノキサジン)-10-イル]エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸：
【化８６】
【０１０７】
1M硫酸(17mL)とジオキサン/水(1:1.39mL)の混合物中の例21aで得た[2Rジアステレオマー、N(1S)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド(0.45g、0.84mmol)の溶液を100℃の油浴の中で60-68時間加熱した。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによって、混合物のpHを3.0に調整した。混合物を酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、有機抽出物を水(50mL)、濃塩水(25mL)で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、蒸発させた。石油テーテル中の50-75%酢酸エチルのグラジエントを使用し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物(0.2g、57%)を白色固体として得た。融点：77-78℃。
例23
(S)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸：
【化８７】
【０１０８】
例22に記載された操作と類似の操作によって、例21bで得たジアステレオマー[(2S-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド(0.45g、0.84mmol)から表題の化合物(0.19g、54%)を白色固体として調製した。融点： 89-90 ℃。
[α]D 25 = -12.6(c=1.0%, CHCl3)
本発明の化合物は、ランダム血糖レベル(random blood sugar level)、トリグリセリド、総コレステロール、LDL、VLDLを減少させ、HDLを増加させた。これは、インビトロ及びインビボ動物実験によって実証された。
化合物の効力の実証：
A) インビトロ：
a)hPPARα活性の実証：
真核生物発現ベクター中で、酵母転写因子GAL4のDNA結合ドメインにhPPARαのリガンド結合ドメインを融合させた。スーパーフェクト(Qiagen、Germany)をトランスフェクト試薬として使用して、HEK-293細胞に、該プラスミド及びGAL4特異的プロモーターによって誘導されるルシフェラーゼ遺伝子を保有するレポータープラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクションから42時間後に、種々の濃度で化合物を添加し、一晩インキュベートした。パッカード・ルクライト・キット(Packard Luclite kit; Packard, USA)を用いて、化合物のPPARα結合／活性化能力の指標としてルシフェラーゼ活性をトップカウント(Top Count)の中で測定した(Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Hollis. Gene. 1992. 118: 137-141; Superfect Transfection Reagent Handbook. February, 1997. Qiagen, Germany)。
b)hPPARγ活性の決定：
真核生物発現ベクター中で、酵母転写因子GAL4のDNA結合ドメインにhPPARγ1のリガンド結合ドメインを融合させた。リポフェクタミン(Gibco、BRL、USA)をトランスフェクション試薬として使用して、HEK-293細胞に、該プラスミド及びGAL4特異的プロモーターによって誘導されるルシフェラーゼ遺伝子を保有するレポータープラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクションから48時間後に、1μMの濃度で化合物を添加し、一晩インキュベートした。パッカード・ルクライト・キット(Packard, USA)を用いて、薬物のPPARγ1結合／活性化能力の指標としてルシフェラーゼ活性をパッカードトップカウント(Packard Top Count)の中で測定した(Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Hollis. Gene. 1992. 118: 137-141; Guide to Eukaryotic Transfections with Cationic Lipid Reagents. Life Technologies, GIBCO BRL, USA)。
【表１】
【０１０９】
c) HMG CoAリダクターゼ阻害活性の決定：中間−暗サイクル(Mid-Dark cycle)で、2%のコレスチラミンを与えたラットから、肝臓ミクロソームに結合したリダクターゼを調製した。100mM KH2PO4, 4mM DTT, 0.2mM NADPH, 0.3mM HMG CoA 及び125μgの肝臓ミクロソーム酵素中で、分光光度アッセイを行った。反応混合物の総容量は、1mLに保った。HMG CoAを添加することによって反応を開始させた。37℃で30分間、反応混合物をインキュベートし、340nmの吸光度の減少を記録した。基質なしの反応混合物をブランクとして使用した(Goldstein, J. L and Brown, M. S. Progress in understanding the LDL receptor and HMG CoA reductase, two membrane proteins that regulate the plasma cholesterol. J. Lipid Res. 1984, 25: 1450-1461)。試験化合物は、HMG CoAリダクターゼ酵素を阻害した。
B) インビボ：
a)遺伝的モデルでの効力：
実験動物のコロニーにおける突然変異及び食餌療法に対する種々の感受性は、非インスリン依存性糖尿病及び肥満とインシュリン抵抗性を伴う高脂血症を有する動物モデルの開発を可能とした。db/db及びob/obマウス(Diabetes, (1982) 31(1):1-6)及びZucker fa/faラットのような遺伝的モデルが、疾病の病態生理を理解し、新規抗糖尿病化合物の効力をテストするために、様々な研究室によって開発されている(Diabetes, (1983) 32: 830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab.(1994). 46:1-57)。アメリカのジャクソン・ラボラトリーによって開発されたホモ接合の動物、C57 BL/KsJ-db/dbマウスは、肥満、高血糖、高インシュリン血症、及びインシュリン抵抗性であるのに対して(J. Clin. Invest., (1990) 85:962-967),ヘテロ接合体は、痩せて、正常の血糖値である。db/dbモデルでは、マウスは、年をとるにつれて、血糖レベルの調節が不十分になると、ヒトII型糖尿病の最終段階で一般的に観察される特徴である、インシュリン減少症を発症する。膵臓の段階とその経過は、モデルによって異なる。このモデルは、II型糖尿病のそれに似通っているので、本発明の化合物の血糖及びトリグリセリド低下活性についてテストした。
【０１１０】
35〜60グラムの範囲の体重を有し、DRF(Dr.Reddy’s Research Foundation)動物飼育室で飼育された8〜14週齢のオスのC57BL/Ks-db/dbマウスを実験に使用した。マウスには、標準的な餌(National Institute of Nutrition(NIN), Hyderabad, India)と酸性の水を自由に与えた。血糖が350mg/dLを超える動物をテストに使用した。各グループの動物の数は、4匹であった。
【０１１１】
0.25%のカルボキシメチルセルロース上に試験化合物を懸濁し、6日間、毎日強制経口投与により、0.1〜30mg/kgの用量で、試験グループに投与した。対照群には、ビークル(用量10mL/kg)を投与した。6日目に、生物活性を評価するために、試験化合物／ビークルの投与から1時間後に、血液サンプルを採取した。
【０１１２】
血漿を得るために遠心されるEDTAを含有したチューブ中のへパリン処理された細管を用いて、眼窩洞から血液(100μL)を採取することによって、ランダム血糖及びトリグリセリドレベルを測定した。血漿グルコース及びトリグリセリドレベルは、それぞれグルコースオキシダーゼ及びグリセロール-3-PO4オキシダーゼ／ペルオキシダーゼ酵素(Dr. Reddy’s Lab Diagnostic Division Kits, Hyderabad India)法によって、分光光度的に測定した。
【０１１３】
式に従って、試験化合物の血糖及びトリグリセリド低下活性を算出した。
【０１１４】
上記テストにおいて、表記した本発明の化合物の何れについても悪影響は観察されなかった。
【表２】
【０１１５】
デンマークのボムホルトガード(Bomholtgard)から5週齢のob/obマウスを入手し、8週齢で使用した。フランスのイッファクレド(IffaCredo)から10週齢のZucker fa/fa脂肪過多ラットを入手し、13週齢で使用した。動物は、12時間のLDサイクル下において、25±1℃で飼育した。動物には、標準的な実験室の餌(NIN, Hyderabad, India)と水を自由に与えた(Fujiwara, T., Yoshioka, S., Yoshioka, T. Ushiyama, I and Horikoshi, H. Characterization of new oral antidiabetic agent CS-045. Studies in KK and ob/ob mice and Zucker fatty rats. Diabetes. 1988. 37:1549-1558)。
【０１１６】
0.1〜30mg/kg/日の用量で、9日間試験化合物を与えた。対照動物には、経口強制投与によりビークルを与えた(0.25%カルボキシメチルセルロース、用量10mL/kg)。
【０１１７】
処理の第0日及び第9日目に、薬物投与の一時間後、摂食状態で、血液サンプルを採取した。血液は、EDTAを含有するチューブ中のへパリン処理された細管を通じて後眼窩洞から採取した。遠心後、血漿サンプルのトリグリセリド、グルコース、遊離脂肪酸、総コレステロールを分離し、インシュリンを定量した。市販のキット(Dr. Reddy’s Laboratory, Diagnostic Division, India)を用いて、血漿トリグリセリド、グルコース、総コレステロールの測定を行った。ドイツのベーリンガー・マンハイムの市販のキットを使用して、血漿遊離脂肪酸を測定した。RIAキット(BARC、インド)を用いて、血漿インシュリンを測定した。式に従って、調べた様々なパラメーターの減少を算出した。
【０１１８】
処理から9日後に、ob/obマウスで経口グルコース負荷試験を行った。
【０１１９】
マウスを5時間絶食させ、3gm/kgのグルコースを経口から強化投与した。血漿グルコースレベルを測定するために、0、15、30、60、及び120分に、血液サンプルを採取した。
【０１２０】
db/dbマウス、ob/obマウス、Zucker fa/faラットからの実験データは、本発明の新規化合物は、文献から、このような疾病は相互に関連していることが知られているように、糖尿病、肥満、高血圧、高脂血症、及び他の疾病のような心血管疾患の予防又は制御処置として治療的有用性を有していることも示唆している。
【０１２１】
10mg/kgを超える用量では、血中グルコースレベル及びトリグリセリドも低下する。通常は、減少量は、用量依存的であり、ある用量でプラトーに達する。
b)高コレステロール血症ラットモデルでのコレステロール低下活性：
オスのSDラット(NIN系)をDRF動物飼育室で飼育した。動物は、12時間のLDサイクル下、25±1℃で飼育した。180-200g体重範囲のラットを実験のために使用した。2%のコレステロールと1%のコール酸ナトリウムを混合した標準的な実験室の餌[国立栄養研究所(NIN)、ハイデラバード、インド]を6日間与えることによって、動物を高コレステロール血症にした。実験期間を通じて、動物は、同じ食事を与えて飼育した(Petit, D., Bonnefis, M.T., Rey, C and Infante, R. Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein synthesis in normo- and hyperlipidemic rats. Atherosclerosis 1988. 74:215-225)。
【０１２２】
0.1〜30mg/kg/日の用量で、3日間試験化合物を経口投与した。対照群は、ビークルのみで処理した(0.25%カルボキシメチルセルロース；用量10mL/kg)。
【０１２３】
化合物処理の第0日及び3日目に、薬物投与から1時間後、摂食状態で、血液サンプルを採取した。EDTAを含有するチューブ中のヘパリン処理された細管を通じて後眼窩洞から血液を採取した。遠心後、総コレステロール、HDL、及びトリグリセリドを定量するために、血漿サンプルを分離した。血漿トリグリセリド、総コレステロール、及びHDLの測定は、市販のキット(Dr. Reddy’s Laboratory, Diagnostic Division, India)を用いて行った。LDL及びVLDLコレステロールは、総コレステロール、HDL、及びトリグリセリドに対して得られたデータから算出した。調べた様々なパラメーターの減少は、式に従って算出した。
C)スイスアルビノマウスとモルモットにおける血漿トリグリセリド及び総コレステロール低下活性：
オスのスイスアルビノマウス(SAM)とオスのモルモットは、NINから入手し、DRF動物飼育室で飼育した。これら全ての動物は、12時間のLDサイクル下、25±1℃で飼育した。動物には、標準的な実験室の餌(NIN, Hyderabad, India)と水を自由に与えた。20-25g体重範囲のSAMと500-700g体重範囲のモルモットを使用した(Oliver, P., Plancke, M.O., Marzin, D., Clavey, V., Sauzieres, J and Fuchart, J.C. Effects of fenofibrate, gemfibrozil and nicotinic acid on plasma lipoprotein levels in normal and hyperlimidemic mice. Atherosclerosis. 1988. 70:107-114)。
【０１２４】
6日間、0.3〜30mg/kg/日の用量で、スイスアルビノマウスに試験化合物を経口投与した。対照マウスは、ビークルで処理した(0.25%カルボキシメチルセルロース；用量10mL/kg)。6日間、0.3〜30mg/kg/日の用量で、モルモットに試験化合物を経口投与した。対照動物は、ビークルで処理した(0.25%カルボキシメチルセルロース；用量5mL/kg)。
【０１２５】
処理の第0日及び6日目に、薬物投与から1時間後、摂食状態で、血液サンプルを採取した。EDTAを含有するチューブ中のヘパリン処理された細管を通じて後眼窩洞から血液を採取した。遠心後、トリグリセリド及び総コレステロールを測定するために、血漿サンプルを分離した(Wieland, O. Methods of Enzymatic analysis: Bergermeyer, H.O., Ed., 1963. 211-214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969, 6:24-27)。血漿トリグリセリド、総コレステロール、及びHDLの測定は、市販のキットを用いて行った(Dr. Reddy’s Diagnostic Division, Hyderabad, India)。
計算式：
1.血糖／トリグリセリド／総コレステロールの%減少は、式：
%減少(%)＝1-(TT/OT)/(TC/OC)×100
OC=第0日の対照群の値
OT=第0日の処理群の値
TC=試験日の対照群の値
TT=試験日の処理群の値
に従って算出した。
2.LDLとVLDLコレステロールレベルは、式：
LDLコレステロール(mg/dL)＝総コレステロール−HDLコレステロール-トリグリセリド
VLDLコレステロール(mg/dL)＝総コレステロール−HDLコレステロール−LDLコレステロール
に従って算出した。
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規低脂血性、抗高血糖化合物、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの多型、それらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される溶媒和物、及びそれらを含有する薬学的に許容される組成物に関する。より具体的には、本発明は、一般式(I)の新規βアリール-α-オキシ置換アルキルカルボン酸、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの多型、それらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される溶媒和物、及びそれらを含有する薬学的に許容される組成物に関する。
【化３８】
本発明は、前記新規化合物、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの多型、それらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、新規中間体、及びそれらを含有する薬学的組成物の調製法にも関する。
【０００３】
一般式(I)の化合物は、インシュリン抵抗性(II型糖尿病)、損傷されたグルコース耐性、異常脂血症(dyslipidemia)、高血圧、肥満、インシュリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠動脈疾患、及び他の心血管疾患のようなシンドロームXを治療及び／又は予防するのに有用である。本発明の化合物は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症を含むある種の腎臓病の治療にも有用である。これらの化合物は、アルドースリダクターゼ阻害剤として有用であり得、痴呆における認知機能を改善し、糖尿病の合併症、乾癬、毛嚢腫性卵巣症候群(PCOS)、及び骨粗鬆症を治療するのにも有用であり得る。
【０００４】
【従来の技術】
高脂血症は、心血管疾患(CVD)及び他の抹消血管系疾患の主要な原因である。CVDの高リスクは、高脂血症で見られる上昇したLDL(低密度リポタンパク質)、及びVLDL(超低密度リポタンパク質)に関連する。高脂血症に加えて、グルコース不耐性／インシュリン抵抗性を有する患者は、CVDリスクがより高い。過去の多くの研究は、血漿トリグリセリド、及び総コレステロール、とりわけLDL及びVLDLを低下させ、HDL(高密度リポタンパク質)コレステロールを増加させることが、心血管疾患を予防するのに役立つことを示してきた。
【０００５】
糖尿病は、多くの集団のQOLに多大な影響を及ぼす疾病である。インシュリン抵抗性とは、広範な濃度にわたってその生物学的作用を発現し得るインシュリンの能力が減少することである。インシュリン抵抗性では、身体は、該欠陥を補うために異常に多量のインシュリンを分泌し、これが役に立たないと、血漿グルコース濃度が不可避的に上昇して、明らかな糖尿病をもたらす。先進国では、糖尿病は、共通の問題であり、肥満、高血圧、高脂血症(J. Clin. Invest., (1985) 75:809-817; N. Engl. J. Med. (1987) 317:350-357; J. Clin.Endocrinol. Metab., (1988) 66 : 580-583; J. Clin. Invest., (1975) 68:957-969)、及び腎臓の合併症(特許出願WO 95/21608参照)を含む様々な異常と関連している。インシュリン抵抗性及び相対的高インシュリン血症は、肥満、高血圧、アテローム性動脈硬化症、及びII型糖尿病の一因となっていることが、次第に認識されつつある。肥満、高血圧、及び狭心症を伴うインシュリン抵抗性は、インシュリン抵抗性が中心的な病原性関連(central pathogenic link)を有する症候群−シンドロームX(Syndrome-X)として記載されてきた。
【０００６】
このため、インシュリン抵抗性を改善し、血漿トリグリセリド、総コレステロール、LDL、及びVLDLを低下させ、HLDを増加させる治療剤は、心血管系の罹病率を抑制し、QOLを改善するのに極めて重要である。
【０００７】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR； peroxisome proliferator activated receptor)は、核受容体スーパーファミリーのメンバーである。PPARのγイソフォーム(PPARγ)は、脂肪細胞の分化(Endocrinology, (1994) 135:798-800)、及びエネルギーの恒常性(Cell, (1995) 83:803-812)の制御に関与しているのに対し、PPARのαイソフォーム(PPARα)は、脂肪酸の酸化を媒介することにより(Trend. Endocrin. Metab., (1993) 4:291-296)、血漿中を循環する遊離脂肪酸の減少をもたらす(Current Biol. (1995) 5:618-621)ことが示されている。PPARαアゴニストは、肥満の治療に有用であることが見出されている(WO 97/36579)。最近、PPARαとPPARγの両者に対するアゴニストである分子に協働作用が存在することが開示され、シンドロームXの治療に有用であることが示唆された(WO 97/25042)。インシュリン感作物質(sensitizer)(PPARγアゴニスト)とHMG CoAリダクターゼ阻害剤間にも同様の協働作用が観察されており、アテローム性動脈硬化症及び黄色腫の治療に有用であり得る(EP 0,753,298)。
【０００８】
2,3のβアリール-α-ヒドロキシプロピオン酸、それらの誘導体、及びそれらの類縁体が、高血糖、高脂血症、及び高コレステロール血症の治療に有用であることが報告されている。従来技術に記載されている、このような化合物の幾つかを以下に概説する。
【０００９】
i)米国特許第5,306,726号、WO91/19702号は、一般式(IIa)と(IIb)
【化３９】
の幾つかの3-アリール-2-ヒドロキシプロピオン酸誘導体を低脂血性及び低血糖性物質として開示している。
【００１１】
これらの化合物の例は、式(IIc)と式(IId)に示されている。
【化４０】
【化４１】
ii)国際特許出願WO 95/03038とWO 96/04260は、式(IIe)の化合物
【化４２】
（ここでRaは、2-ベンゾキサゾリル又は2-ピリジルを表し、Rbは、CF3、CH2OCH3、又はCH3を表す）を開示している。典型的な例は、(S)-3-[4-[2-[N-(2-ベンゾキサゾリル]N-メチルアミノ]エトキシ]フェニル]-2-(2,2,2,-トリフルオロエトキシ)プロピオン酸(IIf)である。
【化４３】
iii)国際特許出願WO 94/13650、WO 94/01420、及びWO 95/17394は、一般式(IIg)
【化４４】
（ここで、A1は、芳香属複素環を表し、R2は、置換されたベンゼン環を表し、A3は、式(CH2)m-CH-(OR1)の部分を表し(ここで、R1はアルキル基を表し、mは整数である)；Xは、置換された又は置換されていないNを表し；Yは、C=O又はC=Sを表す。R2は、OR3を表し(ここで、R3は、アルキル、アラルキル、又はアリール基であり得る)の化合物を開示している。これらの化合物の例が、式(IIh)
【化４５】
に示されている。
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】
より良い効力、効果、より低い毒性を有する、脂質レベルの増加に関連する疾病を治療及び／又は予防するための、特に高トリグリセリド血症を治療し、遊離脂肪酸を低下させるための、高脂血症、高インシュリン血症、肥満、インシュリン抵抗性、II型糖尿病をもたらすインシュリン抵抗性、及びそれらの糖尿病合併症を含むシンドロームXとして記載した疾病を治療及び／又は予防するための、インシュリン抵抗性が、病態生理的機序である疾病を治療するための、高血圧、アテローム性動脈硬化症、及び冠動脈疾患を治療するための新規化合物を開発するために、我々は、上述の疾病を治療するのに有効な新規化合物を開発することに、我々の研究の焦点を当てた。この方面での努力により、一般式(I)を有する化合物が得られた。
【００１９】
本発明の主たる目的は、それ故、新規β-アリール-α-オキシ置換アルキルカルボン酸、及びそれらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの多型、それらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和物、新規中間体、及びそれらを含有する薬学的組成物、又はそれらの混合物を提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、PPARα及び／又はPPARγに対するアゴニスト活性を有し得，且つPPARα及び／又はPPARγに対するアゴニスト活性に加えて、必要に応じてHMG CoAリダクターゼを阻害する新規β-アリール-α-オキシ置換アルキルカルボン酸、及びそれらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの多型、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和物、及びそれらを含有する薬学的組成物、又はそれらの混合物を提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、有毒な作用がなく、又は有毒な作用が減少した、増大した活性を有する新規β-アリール-α-オキシ置換アルキルカルボン酸、及びそれらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの多型、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和物、及びそれらを含有する薬学的組成物、又はそれらの混合物を提供することである。
【００２２】
本発明のさらに別の目的は、上記式(I)の新規βアリール-α-オキシ置換アルキルカルボン酸とそれらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの多型、薬学的に許容されるそれらの塩、及び薬学的に許容されるそれらの溶媒和物を調製するための方法を提供することである。
【００２３】
本発明のさらに別の目的は、適切な担体、溶媒、希釈剤(diluent)、及びこのような組成物を調製するのに通常利用される他の媒体と共に、一般式(I)の化合物、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変型、それらの立体異性体、それらの多型、それらの塩、溶媒和物、又はそれらの混合物を含有する薬学的組成物を提供することである。
【００２４】
【発明の実施の形態】
本発明は、一般式(I)
【化４６】
（ここで、R1、R2、R3、及びR4は、同一又は異なったものであり得、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸若しくはその誘導体、又はスルホン酸若しくはその誘導体から選択される基を表し；XとNを含有する環に融合した環Aは、必要に応じて置換し得る、酸素、硫黄、又は窒素原子から選択される一以上の複素原子を必要に応じて含有した、炭素原子を含有する5-6員環構造を表し；環Aは、飽和でもよく、又は一以上の二重結合を含有してもよく、又は芳香族であってもよく；Xは、酸素、硫黄から選択される複素原子、又はNR9を表し(ここで、R9は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル等を表す)；Arは、必要に応じて置換された二価の単一又は融合した芳香族又は複素環基を表し；R5は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、必要に応じて置換されたアラルキル基を表し、又は隣接基R6と共に結合を形成し；R6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル基、アシル、必要に応じて置換されたアラルキルを表し、又はR6は、R5と共に結合を形成し；R7は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基から選択される基；R8は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基から選択される基であり得、Yは、酸素又はNR10を表し(ここで、R10は、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、又はアラルキル基を表し、R8とR10は、共に、酸素、硫黄、窒素から選択される一以上の複素原子を必要に応じて含有し得る、炭素原子を含有する5又は6員環構造を形成し得る)；nは1-4の整数であり；ｍは0又は1の整数である）
を有する化合物に関する。
【００２６】
R1-R4で表される適切な基には、水素、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル；置換された又は置換されない(C1-C12)アルキル基、特に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等の直鎖又は分枝鎖の(C1-C6)アルキル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のシクロ(C3-C6)アルキル基、該シクロアルキル基は、置換されていてもよい；シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等のシクロ(C3-C6)アルキルオキシ基、該シクロアルキルオキシ基は、置換されていてもよい；フェニル、ナフチル等のアリール基、該アリール基は、置換されていてもよい；ベンジル又はフェネチル、C6H5CH2CH2CH2、ナフチルメチル等のようなアラルキル、アラルキル基は、置換されていてもよく、置換されたアラルキルは、CH3C6H4CH2、Hal-C6H4CH2、CH3OC6H4CH2、CH3OC6H4CH2CH2等の基である；ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル等のヘテロアリール基、該ヘテロアリール基は、置換されていてもよい；アジリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル等のヘテロサイクリル基、該ヘテロサイクリル基は、置換されていてもよい；ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、フェニルプロピルオキシ等のアラルコキシ基、該アラルコキシ基は、置換されていてもよい；フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチルなどのヘテロアラルキル基、該ヘテロアラルキル基は、置換されていてもよい；C6H5CH2NH、C6H5CH2CH2NH、C6H5CH2NCH3等のアラルキルアミノ基、該アラルキルアミノ基は置換されていてもよい；ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニル等のアラルコキシカルボニル基、該アラルコキシカルボニル基は、置換されていてもよい；NHCH3、N(CH3)2、NCH3(C2H5)、NHC2H5、NHC3H7、NHC6H13等の(C1-C6)アルキルアミノ基、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル等のアルコキシアルキル基；C6H5OCH2、C6H5OCH2CH2、ナフチルオキシメチル等のアリールオキシアルキル基、該アリールオキシアルキル基は、置換されていてもよい；C6H5CH2OCH2、C6H5CH2OCH2CH2等のアラルコキシアルキル基、該アラルコキシアルキル基は、置換されていてもよい；ヘテロアリールオキシ及びヘテロアラルコキシ、ここでヘテロアリール部分は、上記のとおりであり、置換されていてもよい；フェノキシ、ナフチルオキシ等のアリールオキシ基；該アリールオキシ基は、置換されていてもよい；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル；必要に応じて置換されたフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等のアリールオキシカルボニル基；HNC6H5、NCH3(C6H5)、NHC6H4CH3、NHC6H4-Hal等のアリールアミノ基；アミノ基；アミノ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソプロピルオキシ等の(C1-C6)アルコキシ；チオ(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルキルチオ；アセチル、プロパノイル、ベンゾイル等のアシル基；該アシル基は、置換されていてもよい； NHCOCH3、NHCOC2H5、NHCOC3H7、NHCOC6H5等のアシルアミノ基；NHCOOCH2C6H5、NHCOOCH2CH2C6H5、NCH3COOCH2C6H5、NC2H5COOCH2C6H5、NHCOOCH2C6H4CH3、NHCOOCH2C6H4OCH3等のアラルコキシカルボニルアミノ基；NHCOOC6H5、NHCOOC6H5、NCH3COOC6H5、NC2H5COOC6H5、NHCOOC6H4CH3、NHCOOC6H4OCH3等のアリールオキシカルボニルアミノ基；NHCOOC2H5、NHCOOCH3等のアルコキシカルボニルアミノ基；カルボン酸又はCONH2、CONHMe、CONMe2、CONHEt、CONEt2、CONHPh等のアミドのようなその誘導体、カルボン酸誘導体は、置換されていてもよい；OOCMe、OOCEt、OOCPh等のアシルオキシ基、該アシルオキシ基は、必要に応じて置換されていてもよい；スルホン酸又はSO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2NHCF3のようなその誘導体、スルホン酸誘導体は、置換されていてもよい。
【００２７】
R1-R4によって表される基が置換されているときは、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、又はニトロ、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸若しくはその誘導体、又はスルホン酸若しくはその誘導体から選択され得る。
【００２８】
適切な環Aには、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリダジル、ピリミジニル等が含まれる；これは、必要に応じて置換してもよく、置換基は、R1-R4と同じ基から選択され、R1-R4に対すると同様に定義される。好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、必要に応じてハロゲン化された(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、シクロ(C3-C6)アルキル、シクロ(C3-C6)アルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロサイクリル、アシル、アシルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル等である。
【００２９】
環Aによって表される環状構造は、フェニル又はピリジル環であることが好ましい。
【００３０】
環Aによって表される環状構造は、フェニル環であることがより好ましい。
【００３１】
適切なXには、酸素、硫黄、又はNR9が含まれ、酸素及び硫黄が好ましい。適切には、R9は、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、フェネチルのようなアラルキル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ベンゾイル等のアシル基、(C1-C6)アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、CH3OC6H4OCO、Hal-C6H4OCO、CH3C6H4OCO、ナフチルオキシカルボニル等のアリールオキシカルボニルを表す；ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のアラルコキシカルボニル；R9によって表される基は、置換されてもよく、又は置換されていなくてもよい。R9によって表される基が、置換されているときには、置換基は、ハロゲン、必要に応じてハロゲン化された低級アルキル、ヒドロキシ、及び必要に応じてハロゲン化された(C1-C3)アルコキシ基から選択され得る。
【００３２】
Arによって表される基には、二価のフェニレン、ナフチレン、ピリジル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、インデニル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、ピラゾリル等が含まれる。Arによって表される基の上の置換基には、直鎖又は分枝鎖の必要に応じてハロゲン化された(C1-C6)アルキル、必要に応じてハロゲン化された(C1-C3)アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオ、カルボン酸、及びスルホン酸、及びそれらの誘導体が含まれる。置換基は、R1-R4に対するものと同様に定義される。
【００３３】
Arは、置換された又は置換されていない二価のフェニレン、ナフチレン、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾキサゾリル基を表すことがより好ましい。
【００３４】
Arは、必要に応じて、メチル、ハロメチル、メトキシ、又はハロメトキシ基によって置換され得る二価のフェニレン又はベンゾフラニルを表すことがさらに好ましい。
【００３５】
適切なR5には、水素、メチル、エチル、又はプロピルのような低級アルキル基；ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子；必要に応じて置換され得るベンジル、フェネチルのようなアラルキルが含まれ、又はR5はR6と共に結合を表す。
【００３６】
適切なR6には、水素、メチル、エチル、又はプロピルのような低級アルキル基；ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子；アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ベンゾイル等の直鎖又は分枝鎖の(C1-C9)アシル基のようなアシル基、ベンジル、フェネチルのようなアラルキル（該アラルキル基は、必要に応じて置換されていてもよい）であり得、又はR6は、R5と共に結合を形成する。
【００３７】
R5とR6は、水素原子を表し、又はR5とR6は、両者で結合を表すことが好ましい。
【００３８】
適切なR5には、水素、メチル、エチル、又はプロピルのような低級アルキル基；ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子；必要に応じて置換され得るベンジル、フェネチルのようなアラルキルが含まれ、又はR5はR6と共に結合を表す。
【００３９】
R7によって表される適切な基には、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等の直鎖又は分枝鎖(C1-C16)アルキル、好ましくは(C1-C12)アルキル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の(C3-C7)シクロアルキル基、該シクロアルキル基は、置換されていてもよい；フェニル、ナフチル等のアリール基、該アリール基は、置換されていてもよい；ピリジル、チエニル、フリル等のヘテロアリール基、該ヘテロアリール基は、置換されていてもよい；フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等のヘテロアラルキル基、該ヘテロアラルキル基は置換されていてもよい；アルキル部分が、ベンジル及びフェネチル等のC1-C6原子を含有し得るアラルキル基、アリール部分は、置換されていてもよい；アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル等のヘテロサイクリル基、該ヘテロサイクリル基は、置換されていてもよい；メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシプロピル等の(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル基；該アルコキシアルキル基は、置換されていてもよい；アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ベンゾイル等のアシル基；(C1-C6)アルコキシカルボニル、アルキル基は置換されていてもよい；フェノキシカルボニル、ナフチルカルボニルなどのアリールオキシカルボニル：アリール基は、置換されていてもよい；(C1-C6)アルキルアミノカルボニル、アルキル基は、置換されていてもよい；PhNHCO、ナフチルアミノカルボニル等のアリールアミノカルボニル、アリール部分は、置換されていてもよい。R7上の置換基は、R1-R4と同じ基から選択され得、同じように定義される。
【００４０】
R8によって表される適切な基には、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等の直鎖又は分枝鎖(C1-C16)アルキル、好ましくは(C1-C12)アルキル基；シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の(C3-C7)シクロアルキル基、該シクロアルキル基は、置換されていてもよい；フェニル、ナフチル等のアリール基、該アリール基は、置換されていてもよい；ピリジル、チエニル、フリル等のヘテロアリール基、該ヘテロアリール基は、置換されていてもよい；フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等のヘテロアラルキル基、該ヘテロアラルキル基は置換されていてもよい；ベンジル、フェネチル等のアラルキル基、該アラルキル基は、置換されていてもよい； アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル等のヘテロサイクリル基、該ヘテロサイクリル基は、置換されていてもよい。R8上の置換基は、R1-R4の基と同じ基から選択され得る。
【００４１】
R10によって表される適切な基は、直鎖又は分枝鎖(C1-C16)アルキル、好ましくは(C1-C12)アルキル基；ヒドロキシ(C1-C6)アルキル；フェニル、ナフチルのような
アリール基；ベンジル及びフェネチルのようなアラルキル基から選択され得る。
【００４２】
R8とR10によって形成される適切な環構造は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル等から選択され得る。
【００４３】
適切なｍは、0-1の範囲の整数である。m=0のときには、Arは、二価のベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、ジヒドロベンゾフリル、又はジヒドロベンゾピラニル基、好ましくは、ベンゾフラニル基を表すことが好ましく、m=1のときには、Arは、二価のフェニレン、ナフチレン、ピリジル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、インデニル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、又はピラゾリル基を表すことが好ましい。
【００４４】
m=0のときには、Arは、二価のベンゾフラニル基、より好ましくは、ベンゾフラン-2,5-ジイル基を表し、m=1のときには、Arは、フェニレン基を表すことが好ましい。
【００４５】
適切なnは、1〜4の範囲の整数であり、好ましくはnは、整数1又は2を表す。
【００４６】
m=1のときには、nは2を表すことが好ましい。
【００４７】
m=0のときには、nは1を表すことも好ましい。
【００４８】
本発明の一部を成す薬学的に許容される塩には、Li、Na、及びK塩等のアルカリ金属塩、Ca及びMg塩等のアルカリ土類金属塩、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン等の有機塩基の塩、アンモニウム、又は置換されたアンモニウム塩、アルミニウム塩のようなカルボン酸部分の塩が含まれる。適切であれば、塩には、サルフェート、ニトレート、ホスフェート、パークロレート、ボレート、ハイドロハライド、アセテート、タータレート、マレート(maleate)、シトレート、サクシネート、パルモエート、メタンスルホネート、ベンゾエート、サリチレート、ヒドロキシナフトエート、ベンゼンスルホネート、アスコルベート、グリセロホスフェート、ケトグルタレート等である酸付加塩を含まれ得る。薬学的に許容される溶媒和物は、水和物又はアルコールのような他の溶媒の結晶体を含み得る。
【００４９】
特に有用な本発明の化合物には、
エチル(E/Z)-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロペノエート；
エチル(E)-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロペノエート；
エチル(Z)-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロペノエート；
エチル(E/Z)-3-[2-[フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル)-2-エトキシプロペノエート；
エチル(E)-3-[2-[フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル)-2-エトキシプロペノエート；
エチル(Z)-3-[2-[フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル)-2-エトキシプロペノエート；
エチル(E/Z)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロペノエート；
エチル(E)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロペノエート；
エチル(Z)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロペノエート；
(±)メチル3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパノエート；
(+)メチル3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパノエート；
(-)メチル3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパノエート；
(±)メチル3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロパノエート；
(+)メチル3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロパノエート；
(-)メチル3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロパノエート；
(±)メチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパノエート；
(+)メチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパノエート；
(-)メチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパノエート；
(±)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル-2-エトキシプロパノエート；
(+)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル-2-エトキシプロパノエート；
(-)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル-2-エトキシプロパノエート；
(±)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロパノエート；
(+)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロパノエート；
(-)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロパノエート；
(±)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパノエート；
(+)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパノエート塩；
(-)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパノエート；
(±)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシプロパノエート；
(+)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシプロパノエート；
(-)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシプロパノエート；
(±)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸とその塩；
(+)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸とその塩；
(-)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸とその塩；
(±)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メチルプロパン酸とその塩；
(+)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メチルプロパン酸とその塩；
(-)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メチルプロパン酸とその塩；
(±)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロパン酸とその塩；
(+)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロパン酸とその塩；
(-)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロパン酸とその塩；
(±)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2-メチルプロパン酸とその塩；
(+)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2-メチルプロパン酸とその塩；
(-)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2-メチルプロパン酸とその塩；
(±)3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロパン酸とその塩；
(+)3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロパン酸とその塩；
(-)3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロパン酸とその塩；
(±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸とその塩；
(+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸とその塩；
(-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸とその塩；
(±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メチルプロパン酸とその塩；
(+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メチルプロパン酸とその塩；
(-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メチルプロパン酸とその塩；
(±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロパン酸とその塩；
(+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロパン酸とその塩；
(-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロパン酸とその塩；
(±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2-メチルプロパン酸とその塩；
(+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2-メチルプロパン酸とその塩；
(-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2-メチルプロパン酸とその塩；
(±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸とその塩；
(+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸とその塩；
(-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸とその塩；
(±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパン酸とその塩；
(+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパン酸とその塩；
(-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパン酸とその塩；
(±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシプロパン酸とその塩；
(+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシプロパン酸とその塩；
(-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシプロパン酸とその塩；
[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド；
[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド；
[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド；及び
[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド
が含まれる。
【００５０】
本発明の特徴によれば、一般式(III)の化合物(ここで、R1、R2、R3、R4、R7、R8、X、A、n、m、Arは、上記定義どおりであり、R5とR6は、両者で結合を表す)は、スキームIに示された以下のルートの何れかによって調製し得る。一般式(III)の化合物は、全ての記号が上記定義のとおりであって、R5とR6が両者で結合を表し、Yが酸素原子を表す一般式(I)の化合物の化合物を表している。
【化４７】
ルート(1)：一般式(III)の化合物を得るための、一般式(IIIa)の化合物(ここで、全ての記号は上記定義のとおりである)と式(IIIb)の化合物(ここで、R11は、低級アルキル基であり得、R7、R8は、上記の定義どおりである)との反応は、NaH、KH等の水素化アルカリ金属又はCH3Li、BuLi等の有機リチウム、又はNaOMe、NaOEt、K+BuO-等のアルコキシド、又はそれらの混合物のような塩基の存在下で実施し得る。該反応は、THF、ジオキサン、DMF、DMSO、DME等、又はそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施し得る。共存溶媒としてHMPAを使用してもよい。反応温度は、-78〜50℃、好ましくは、-10〜30℃の温度であり得る。一般式(IIIb)の化合物は、文献(Annalen. Chemie, (1966) 53, 699)に記載された操作に従って調製し得る。
ルート(2)：一般式(IIIa)の化合物(ここで、全ての記号は上記定義のとおりである)と式(IIIc)の化合物(ここで、R6は、水素原子を表し、R7、R8は、上記の定義どおりである)との反応は、一般的な条件下で行い得る。塩基は、必須ではない。アルドール縮合反応に一般的に利用される任意の塩基を利用し得る；NaH又はKHのような水素化金属、NaOMe、K+BuO-、NaOEt等の金属アルコキシド、LiNH2、LiN(ipr)2のような金属アミド等の塩基を使用し得る。THF、エーテル、ジオキサンのような非プロトン性溶媒を使用し得る。該反応は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持され得る不活性雰囲気中で実施してもよく、該反応は、無水条件下において、より効率的である。-80〜35℃の温度を使用し得る。βヒドロキシ産物は、ベンゼン又はトルエンのような溶媒の中で、PTSA処理する等の一般的な脱水条件下で脱水し得る。溶媒の性質と脱水剤は、重要ではない。20℃から使用した溶媒の還流温度までの温度を利用することができ、溶媒の還流温度で、ディーン・スターク水分離機を用いて水を連続的に除去することが好ましい。
ルート(3)：式(III)の化合物を製造するための、式(IIIe)の化合物(ここで、L1は、ハロゲン原子、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等の脱離基であり、全ての記号は、上記定義どおりである)と式(IIId)の化合物(R7、R8、及びArは上記定義どおりである)との反応は、THF、DMF、DMSO、DME等、又はそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施し得る。該反応は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持され得る不活性雰囲気中で実施してもよい。該反応は、K2CO3、Na2CO3、又はNaH、又はそれらの混合物のような塩基の存在下で実施し得る。Na2CO3、又はK2CO3を塩基として使用するときには、アセトンを溶媒として使用し得る。反応温度は、0〜120℃、好ましくは30℃〜100℃の範囲の温度であり得る。反応時間は、1〜24時間、好ましくは2〜12時間であり得る。式(IIId)の化合物は、ベンジルオキシアリールアルデヒドのようなヒドロキシが保護されたアリールアルデヒドと式(IIIb)の化合物とのウィッティッヒ−ホルナー反応後に脱保護する公知の操作に従って、調製することができる。
ルート(4)：一般式(III)の化合物を製造するための、一般式(IIIg)の化合物(ここで、全ての記号は、上記定義どおりである)と一般式(IIIf)の化合物(ここで、全ての記号は、上記定義どおりであり、L1は、ハロゲン原子、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等の脱離基であり、好ましくはハロゲン原子である)との反応は、DMSO、DMF、DME、THF、ジオキサン、エーテル又はそれらの組み合わせのような溶媒の存在下で実施し得る。該反応は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持され得る不活性雰囲気中で実施してもよい。該反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリメタル；水素化ナトリウム又は水素化カリウムのような水素化アルカリメタル；n-ブチルリチウムのような有機金属塩基、ソーダアミド等のアルカリメタルアミド等の塩基、又は塩基の混合物の存在下で実施し得る。塩基の量は、式(IIIa)の化合物の量に基づいて、1〜5当量の範囲、好ましくは1〜3当量の範囲の塩基量であり得る。テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物又は水酸化物のような相間転移触媒を添加してもよい。反応は、0〜150℃の温度、好ましくは15〜100℃の温度で実施し得る。反応時間は、0.25から48時間、好ましくは0.25〜12時間の範囲であり得る。
ルート(5)：一般式(IIIh)の化合物(ここで、全ての記号は、上記定義どおりである)と一般式(IIId)の化合物との反応は、ジシクロヘキシル尿素、PPh3/DEAD等のトリアリールホスフィン／ジアルキルアザジカルボキシレートのような適切なカップリング剤を用いて実施し得る。該反応は、THF、DME、CH2Cl2，CHCl3，トルエン、アセトニトリル、四塩化炭素等の溶媒の存在下で実施し得る。不活性雰囲気は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持し得る。該反応は、DMAP、HOBTの存在下で行うことができ、それらは、0.05〜2当量、好ましくは0.25〜1当量の範囲で使用し得る。反応温度は、0〜100℃、好ましくは20〜80℃の範囲の温度であり得る。反応時間は、0.5〜24時間の範囲、好ましくは6〜12時間であり得る。
【００５２】
本発明の別の態様によれば、一般式(I)の化合物(ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、A、n、m、及びArは、上記定義どおりであり、Yは、酸素原子を表す)は、スキームIIに示された一以上の工程により調製され得る。
【化４８】
ルート(6)：一般式(I)の化合物(ここで、R5とR6は、それぞれ水素原子を表しており、全ての記号は、上記のとおりである)を得るための、上記スキームIに記載されている得られた式(III)の化合物の還元は、気体状水素とPd/C、Rh/C、Pt/C等の触媒の存在下で実施し得る。触媒の混合物を使用してもよい。該反応は、ジオキサン、酢酸、酢酸エチル、エタノールなどの溶媒の存在下でも実施し得る。溶媒の性質は、重要ではない。大気圧と80psiの間の圧力を利用し得る。反応時間を減らすために、より高い圧力を使用してもよい。好ましくは、触媒は、5-10%のPd/Cであり得、用いる触媒の量は1-100%w/wの範囲であり得る。該反応は、アルコール中のマグネシウム、又はアルコール中のナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を利用することによっても実施し得る。
ルート(7)：式(I)の化合物を作るための、式(Ia)の化合物(ここで、全ての記号は、上記定義のとおりであり、L3は、ハロゲン原子のような脱離基である)と一般式(Ib)のアルコール(ここで、R7は、上記の定義のとおりである)との反応は、THF、DMF、DMSO、DME等、又はそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施し得る。該反応は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持され得る不活性雰囲気中で実施してもよい。該反応は、KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、K+BuO-又はNaH、又はそれらの混合物のような塩基の存在下で実施し得る。テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物又は水素化物のような相間転移触媒を利用し得る。反応温度は、20〜120℃の範囲、好ましくは30〜100℃の範囲の温度であり得る。反応時間は、1〜12時間、好ましくは2〜6時間の範囲であり得る。式(Ia)の化合物は、我々の同時係属出願08/982,910(Attorney Docket No. U 011410-0)で開示された方法に従って調製し得る。
ルート(8)：式(I)の化合物を製造するための、上記式(IIIe)の化合物と式(Ic)の化合物(ここで、全ての記号は、上記のとおりである)との反応は、THF、DMF、DMSO、DME等、又はそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施し得る。該反応は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持され得る不活性雰囲気中で実施してもよい。該反応は、K2CO3、Na2CO3、又はNaH、又はそれらの混合物のような塩基の存在下で実施し得る。K2CO3、又はNa2CO3を塩基として使用するときには、アセトンを溶媒として使用し得る。反応温度は、20〜120℃、好ましくは30〜80℃の範囲の温度であり得る。反応時間は、1〜24時間、好ましくは2〜12時間であり得る。式(Ic)の化合物は、保護されたヒドロキシアリールアルデヒドと式(IIIb)の化合物とのウィッティッヒ−ホルナー反応後に、二重結合を還元し、脱保護することにより、調製することができる。あるいは、式(Ic)の化合物は、WO 94/01420に開示された操作に従うことによって、調製し得る。
ルート(9)：上記一般式(IIIh)の化合物と一般式(Ic)の化合物(ここで、全ての記号は、上記定義のとおりである)との反応は、
ジシクロヘキシル尿素、PPh3/DEAD等のトリアリールホスフィン／ジアルキルアザジカルボキシレートのような適切なカップリング剤を用いて実施し得る。該反応は、THF、DME、CH2Cl2，CHCl3，トルエン、アセトニトリル、四塩化炭素等の溶媒の存在下で実施し得る。不活性雰囲気は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持し得る。該反応は、DMAP、HOBTの存在下で行うことができ、それらは、0.05〜2当量、好ましくは0.25〜1当量の範囲で使用し得る。反応温度は、0〜100℃、好ましくは20〜80℃の範囲の温度であり得る。反応時間は、0.5〜24時間の範囲、好ましくは6〜12時間であり得る。
ルート(10)：式(I)の化合物を作るための、式(Id)の化合物(ここで、全ての記号は、上記定義のとおりである)と一般式(Ie)の化合物(ここで、R7は、上記定義のとおりであり、Halは、Cl、Br、又はIを表す)との反応は、THF、DMF、DMSO、DME等の溶媒の存在下で実施し得る。不活性雰囲気は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持し得る。該反応は、KOH、NaOH、NaOMe、K+BuO-、NaH等の塩基の存在下で実施し得る。テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物又は水酸化物のような相間転移触媒を使用してもよい。反応温度は、20〜150℃、好ましくは、30〜100℃の範囲の温度である。反応時間は、1〜24時間の範囲、好ましくは2〜12時間であり得る。式(Id)の化合物は、R7がHを表し、Yが酸素原子を表す式(I)の化合物を表している。
ルート(11)：上記一般式(IIIa)の化合物と式(IIIc)の化合物(ここで、R6、R7、及びR8は、上記定義のとおりである)との反応は、一般的な条件下で実施され得る。塩基は、必須でない。NaH又はKHのような水素化金属、NaOMe、K+BuO-、NaOEt等の金属アルコキシド、LiNH2、LiN(ipr)2のような金属アミド等の、アルドール縮合反応に一般的に利用される任意の塩基を利用し得る。THF、エーテル、ジオキサンのような非プロトン性溶媒を使用し得る。該反応は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持され得る不活性雰囲気中で実施してもよく、該反応は、無水条件下において、より効率的である。-80〜25℃の範囲の温度を使用し得る。βヒドロキシアルドール産物は、慣用の方法を用いて、簡便には、トリフルオロ酢酸のような酸の存在下でトリアルキルシラン処理するようなイオン性水素化手法によって、脱ヒドロキシル化し得る。CH2Cl2のような溶媒を使用し得る。好ましくは、反応は、25℃で進行する。もし反応が遅ければ、より高い温度を利用し得る。
ルート(12)：一般式(I)の化合物を作るための、一般式(IIIg)の化合物(ここで、全ての記号は、上記定義のとおりである)と一般式(If)の化合物(ここで、L1は、ハロゲン原子、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等の脱離基、好ましくは、ハロゲン原子であり、他の記号は全て、上記定義どおりである)との反応は、DMSO、DMF、DME、THF、ジオキセタン、エーテル等、又はそれらの組み合わせのような溶媒の存在下で実施し得る。該反応は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持され得る不活性雰囲気中で実施してもよい。該反応は、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムのようなアルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリメタル；水素化ナトリウム又は水素化カリウムのような水素化アルカリメタル；n-ブチルリチウムのような有機金属塩基、ソーダアミド等のアルカリメタルアミド等の塩基、又は塩基の混合物の存在下で実施し得る。塩基の量は、式(IIIg)の化合物の量に基づいて、1〜5当量の範囲、好ましくは1〜3当量の範囲の塩基量であり得る。該反応は、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物又は水酸化物のような相間転移触媒の存在下で実施してもよい。該反応は、0〜150℃の温度、好ましくは15〜100℃の温度で実施し得る。反応時間は、0.25〜24時間、好ましくは0.25〜12時間の範囲であり得る。
【００５４】
Yが酸素を表し、R8が上記定義のとおりである一般式(I)の化合物は、適切なアミンとの反応によって、YがNR10を表す式(I)の化合物に転換され得る。適切には、YR8がOHを表す式(I)の化合物は、塩化オキサリル、塩化チオニルなどの適切な試薬と反応させた後、アミンで処理することによって、好ましくはYR8=Clの酸ハロゲン化物に転換される。あるいは、混成無水物は、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ピバロイル、塩化ジクロロベンゾイル等の酸ハロゲン化物と処理することによって、YR8がOHを表し、他の全ての記号が上記定義のとおりである式(I)の化合物から調製され得る。該反応は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の適切な塩基の存在下で実施し得る。CHCl3、又はCH2Cl2等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素のような溶媒を使用し得る。該反応は、-40〜40℃の範囲の温度、好ましくは0〜20℃の範囲の温度で実施し得る。このようにして調製した酸ハロゲン化物又は混成無水物は、適切なアミンでさらに処理し得る。
【００５５】
一般式(IIIa)の化合物の調製法は、同時係属出願08/982,910(Attorney Docket No. U 011410-0)に記載されている。
【００５６】
本発明の別の態様では、式(If)
【化４９】
の新規中間体（ここで、Arは、必要に応じて置換された二価の単一又は融合した芳香族又は複素環基を表し；R5は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、必要に応じて置換されたアラルキル基を表し、又は隣接基R6と共に結合を形成する；R6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル基、アシル、必要に応じて置換されたアラルキルを表し、又はR6は、R5と共に結合を形成し；R7は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基から選択される基；R8は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基から選択される基であり得、nは、1-4の整数であり、mは、0又は1の整数であり、L1は、ハロゲン原子、p-トルエンスルフォネート、メタンスルフォネート、トリフルオロメタンスルフォネート等の脱離基、好ましくはハロゲン原子である）、及びその調製法、及びβ-アリール-α-置換ヒドロキシアルカン酸の調製におけるその使用を提供する。
【００５８】
式(If)の化合物(ここで、m=0であり、他の全ての記号は、定義どおりである)は、式(Ic)の化合物
【化５０】
（ここで、R5、R6、R7、R8、及びArは、上記定義どおりである）
と式(IV)の化合物
【化５１】
（ここで、L1及びL2は、同一若しくは異なったものであり得、Cl、Br、I、メタンスルフォネート、トリフルオロメタンスルフォネート、p-トルエンスルフォネート等の脱離基を表し得る、又はL2は、ヒドロキシ基、若しくは、その後、脱離基に転換してもよい保護されたヒドロキシ基も表し得る、nは整数1-4を表す）とを反応すること；）とを反応させることによって調製し得る。
【００６１】
式(If)の化合物を製造するための、式(Ic)の化合物と式(IV)の化合物との反応は、THF、DMF、DMSO、DME等、又はそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施し得る。該反応は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持され得る不活性雰囲気中で実施してもよい。該反応は、K2CO3、Na2CO3、又はNaH、又はそれらの混合物のような塩基の存在下で実施し得る。Na2CO3、又はK2CO3を塩基として使用するときには、アセトンを溶媒として使用し得る。反応温度は、20〜120℃、好ましくは30℃〜80℃の範囲の温度であり得る。反応時間は、1〜24時間、好ましくは2〜12時間であり得る。
【００６２】
あるいは、式(If)の中間体は、式(V)の化合物
【化５２】
（ここで、L1は、Cl、Br、I、メタンスルフォネート、トリフルオロメタンスルフォネート、p-トルエンスルフォネート等の脱離基を表し、他の全ての記号は、上記定義のとおりである）
と式(IIIb)の化合物
【化５３】
（ここで、全ての記号は、上記定義のとおりである）とを反応させて、式(IIIf)の化合物を得て、式(IIIf)の化合物を還元して、式(If)の化合物を得ることにより、調製し得る。式(IIIf)の化合物は、式(If)の化合物を表す（ここで、R5とR6は、両者で結合を表し、他の全ての記号は、上記定義のとおりである）。
【００６５】
式(V)の化合物と(IIIb)との反応は、NaH、KH等の水素化アルカリ金属又はCH3Li、BuLi等の有機リチウム、又はNaOMe、NaOEt、K+BuO-等のアルコキシド、又はそれらの混合物のような塩基の存在下で実施し得る。該反応は、THF、ジオキサン、DMF、DMSO、DME等、又はそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施し得る。共存溶媒としてHMPAを使用してもよい。反応温度は、-78〜50℃の範囲、好ましくは-10〜30℃の範囲の温度であり得る。式(IIIf)の化合物の還元は、気体状水素とPd/C、Rh/C、Pt/C等の触媒の存在下で実施し得る。触媒の混合物を使用してもよい。該反応は、ジオキサン、酢酸、酢酸エチル、エタノールなどの溶媒の存在下でも実施し得る。溶媒の性質は、重要ではない。大気圧と80psiの間の圧力を利用し得る。反応時間を減らすために、より高い圧力を使用してもよい。好ましくは、触媒は、5-10%のPd/Cであり得、用いる触媒の量は1-100%w/wの範囲であり得る。該反応は、アルコール中のマグネシウム、又はアルコール中のナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を利用することによっても実施し得る。
【００６６】
薬学的に許容される塩は、エーテル、THF、メタノール、t-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール等の溶媒中で、式(I)の化合物を1〜4当量の、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウム-tブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の塩基と反応させることによって調製される。溶媒の混合物を使用してもよい。リシン、アルギニン、、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン等の有機塩基、それらの誘導体等を使用してもよい。あるいは、適用可能な場合には、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、THF、ジオキサン等の溶媒中で、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等の酸と処理することによって、酸付加塩が調製される。溶媒の混合物を使用してもよい。
【００６７】
本発明の一部を成す前記化合物の立体異性体は、任意の可能な工程において、単一のエナンチオマー形態の反応物質を使用することによって、又は単一のエナンチオマー形態の試薬若しくは触媒の存在下で反応を実施することによって、又は慣用的な方法により立体異性体の混合物を分割することによって、調製し得る。好ましい方法には、微生物による分割の使用、適用可能であれば、マンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸等のキラル酸を用いて、又はブルシン、キナアルカロイドのようなキラル塩基、及びそれらの誘導体等を用いて形成されたジアステレオマー塩を分割することが含まれる。一般的に使用される方法は、Jaqueらによる「Enantiomers, Racemates, and Resolution (Wiley Interscience, 1981)」を参照すればよい。より具体的には、式(I)の化合物（ここで、YR8は、OHを表す）は、キラルアミン、アミノ酸、アミノ酸由来のアミノアルコールで処理することによって、ジアステレオマーアミドの1:1混合物に転換され得る；酸をアミドに転換するには、慣用的な反応条件を利用し得る：ジアステレオマーは、分別晶出、又はクロマトグラフィー、及び式(I)の化合物の立体異性体の何れかにより分離され得、式(I)の化合物の立体異性体は、純粋なジアステレオマーアミドを加水分解することによって調製され得る。
【００６８】
本発明の一部を成す一般式(I)の化合物の様々な多型は、様々な条件下で、式(I)の化合物を結晶化することによって調製され得る。例えば、再結晶のために一般的に使用される様々な溶媒又はそれらの混合物を使用すること；様々な温度での結晶化；結晶化中に、超高速冷却から超低速冷却までの様々な様式の冷却をすること。多型は、化合物を過熱又は融解した後に、徐々に、又は迅速に冷却することによっても得られ得る。多型の存在は、プローブnmr分光法、ir分光法、示差走査熱量計、粉末X銭回折、又はこのような他の手法によって決定し得る。
【００６９】
本発明は、一般的な薬学的に利用される担体、希釈剤等と共に、一以上の上記一般式(I)の化合物、それらの互変異性型、その立体異性体、それらの多型、それらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される溶媒和物を含有する、インシュリン抵抗性(II型糖尿病)、損傷されたグルコース耐性、異常脂血症、高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠心疾患、及び他の心血管疾患のようなシンドロームXに関連する疾患を治療及び／又は予防するのに有用な薬学的組成物も提供する。本発明の化合物は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、及び高血圧性腎硬化症を含むある種の腎臓病の治療、乾癬の治療、並びに毛嚢腫性卵巣症候群(PCOS)の治療にも有用である。これらの化合物は、アルドースリダクターゼ阻害剤として、痴呆における認知機能の改善、糖尿病合併症及び骨粗鬆症の治療にも有用であり得る。
【００７０】
薬学的組成物は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、懸濁物等のような通常利用される形態であり得、着香剤、甘味剤等を含有してもよく、適切な固体又は液体の担体又は希釈剤中で、又は適切な滅菌媒体中で、注射可能な溶液又は懸濁物を形成させてもよい。このような組成物は、典型的には、活性な化合物の1〜20重量%、好ましくは1〜10重量%を含有し、組成物の残りは、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は溶媒である。
【００７１】
上記式(I)の化合物は、経口又は非経口ルートの何れかを介して、ヒトを含む哺乳動物に臨床的に投与される。より簡便で、注射のときに生じ得る痛みや刺激が避けられるので、経口ルートによる投与が好ましい。しかしながら、病気又はその他の異常により、患者が、医薬を嚥下することができず、又は経口投与後に吸収できない場合には、医薬は、非経口的に投与することが不可欠である。何れのルートによっても、投薬量は、約0.01〜約100mg/患者のkg体重/日、好ましくは、約0.01〜約30mg/患者のkg体重/日の範囲であり、単回で、又は分割して投与される。しかしながら、治療されている各患者に対する至適投薬量は、治療の責任者によって決定されるであろう。一般的には、まずより少ない用量を投与し、その後、最も適切な投薬量を決定するために増加されるであろう。
【００７２】
適切な薬学的に許容される担体には、固体賦形剤(fillers)、又は希釈剤(diluents)、及び滅菌水又は有機溶液が含まれる。活性な化合物は、上記範囲内の所望の投薬量を与えるのに十分な量で、このような薬学的組成物中に存在するであろう。このように、経口投与のためには、化合物は、適切な固体又は液体担体、又は希釈剤と組み合わされて、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁物等を形成させ得る。所望であれば、該薬学的組成物は、着香剤、甘味剤、賦形剤(excipient)等のさらなる成分を含有してもよい。非経口投与のために、化合物を滅菌水又は有機媒体と組み合わせて、注射可能な溶液又は懸濁物を形成させることができる。例えば、ゴマ又はピーナッツ油、水性プロピレングリコール等の中の溶液、並びに水溶性の薬学的に許容される酸付加塩又は化合物の塩基との塩の水溶液を使用し得る。このようにして調製した注射可能な溶液は、続いて、静脈内、腹腔内、皮下、又は筋肉内に投与することができ、ヒトでは筋肉内に投与するのが好ましい。
【００７３】
本発明は、単なる説明のために挙げられている以下の例において、詳細に説明される。以下の例は、本発明の範囲を限定するためのものであると解してはならない。
調製１
エチル(E/Z)-3-[4-ベンジルオキシフェニル]-2-エトキシプロペノエート：
【化５４】
窒素雰囲気下で、ドライテトラヒドロフラン(5mL)中の攪拌され、氷冷された水素化ナトリウム(オイルの60%分散液)(0.62g、25.94mmol)の懸濁液に、「Grell and Machleid, Annalen. Chemie, 1996, 699, 53 (3.53g, 13.2mmol)の方法によって調製された、ドライテトラハイドロフラン(10mL)中のトリエチル-2-エトキシホスホノアセテートの溶液を徐々に加えた。ドライテトラヒドロフラン(20mL)中の4-ベンジルオキシベンズアルデヒド(2.5g、11.79mmol)を添加する前に、該混合物を0℃で30分間攪拌した。該混合物を室温まで加温し、さらに20時間その温度で攪拌した。溶媒を蒸発させ、水(100mL)を添加し、酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。集めた有機抽出物を水(50mL)、濃塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過して、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと石油エーテル(2:8)の混合物を溶出液として用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物(3.84g、定量的)をオイルとして得た。産物の1H NMRは、幾何異性体の混合物(76:24＝Z:E)であることを示唆している(R.A. Aitken and G. L. Thom, Synthesis, 1989, 958)。
メチル3-[4-ベンジルオキシフェニル]-2-エトキシプロパノエート：
【化５５】
ドライメタノール(40mL)中のエチル(E/Z)-3-[4-ベンジルオキシフェニル]-2-エトキシプロペノエート(3.84g、11.79mmol、調製1で得られた)とマグネシウムの切り屑(5.09g、0.21mol)との混合物を25℃で、1時間攪拌した。水(80mL)を加え、2N塩酸を用いて、溶液のpHを6.5-7.5に調整した。酢酸エチル(3×75mL)で、溶液を抽出した。水(50mL)、濃塩水(50mL)で有機層を洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過した。減圧下で、溶媒を蒸発させて、表題の化合物(3.7g、定量的な収率)をオイルとして得た。
メチル3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-エトキシプロパノエート：
【化５６】
酢酸エチル(50mL)中のメチル3-[4-(ベンジルオキシフェニル)-2-エトキシプロパノエート(3.7g、11.78mmol：調製2)と10% Pd-C(0.37g)との懸濁液を、25℃、60psiの水素圧下で、24時間攪拌した。触媒をろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと石油エーテル(2:8)の混合物を溶出液として用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物(2.2g、84%)をオイルとして得た。
エチル3-[4-ヒドロキシフェニル]-2-エトキシプロパノエート：
【化５７】
調製3に記載された水素化操作によって、調製1で得られたエチル(E/Z)-3-[4-ベンジルオキシフェニル]-2-エトキシプロペノエート(3.85g、11.80mmol)から表題の化合物(1.73g、61%)を無色のオイルとして調製した。
エチル3-[4-ベンジルオキシフェニル]-2-ブトキシプロパノエート：
【化５８】
0℃のドライジメチルホルムアミド(3mL)中の水素化ナトリウム(0.1g、41.6mmol)(オイル中の60%分散液)の懸濁液に、ドライジメチルホルムアミド(5mL)中のエチル3-[4-ベンジルオキシフェニル]-2-ヒドロキシプロパノエート(5.0g、16.6mmol)(WO95/18125に記載されている方法と同様の方法で調製)の溶液を添加し、さらに1時間攪拌を継続した。上記反応混合物に、0℃で臭化n-ブチル(3.4g、24.0mmol)を加え、約25℃で、10時間攪拌を継続した。水(30mL)を添加し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。集めた酢酸エチル層を水(50mL)、濃塩水(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと石油エーテル(1:9)の混合物を溶出液として用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物(0.7g、定量的)をオイルとして得た。
エチル3-[4-ヒドロキシフェニル]-2-ブトキシプロパノエート：
【化５９】
調製3で記載した操作と類似の操作によって、調製5で得たエチル3-[4-ベンジルオキシフェニル]-2-ブトキシプロパノエート(0.85g、2.38mmol)から、表題の化合物(0.475g、75%)をオイルとして調製した。
エチル3-[4-ベンジルオキシフェニル]-2-ヘキシルオキシプロパノエート：
【化６０】
調製5で記載した操作と類似の操作によって、エチル3-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-ヒドロキシプロパノエート(4.2g、14.0mmol)と1-ブロモヘキサン(3.4g、21.0mmol)から、表題の化合物(1.2g、22%)をオイルとして調製した。
エチル3-[4-ヒドロキシフェニル]-2-ヘキシルオキシプロパノエート：
【化６１】
調製3で記載した操作と類似の操作によって、調製7で得たエチル3-[4-ベンジルオキシフェニル]-2-ヘキシルオキシプロパノエート(1.2g、3.1mmol)から、表題の化合物(0.7g、76%)をオイルとして調製した。
エチル(E/Z)-3-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]-2-エトキシプロぺノエート：
【化６２】
調製1で記載した操作と類似の操作によって、4-(2-ブロモエトキシ)ベンズアルデヒド(4.0g、17.4mmol)とトリエチル-2-エトキシホスホノアセテート(5.61g、20.89mmol)から、(1H NMRで測定したところによれば)E:Z異性体が44:55の比で、表題の化合物(4.0g、66%)がオイルとして調製された。
エチル3-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]-2-エトキシプロパノエート：
【化６３】
調製3で記載した操作と類似の操作によって、ジオキサン溶媒中のH2/10%Pd-C(4g)を用いて、調製9で得られたエチル(E/Z)-3-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]-2-エトキシプロぺノエート(5.0g、14.5mmol)から、表題の化合物(4.0g、80%)を無色のオイルとして調製した。
エチル(E/Z)-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロペノエート
【化６４】
調製1で記載した操作と類似の操作によって、4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]ベンズアルデヒド(1.08g、3.11mmol)とトリエチル-2-エトキシホスホノアセテート(1.0g、3.73mmol) (W. Grell & H. Machleidt, Annalen. Chemie, (1966), 699, 53)から、1:1のE:Z異性体として、表題の化合物(1.46g、定量的)がシロップ状として表題の化合物が得られた。
エチル(E/Z)-3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロペノエート：
【化６５】
調製1で記載した操作と類似の操作によって、5-ホルミル-2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン(1.14g、3.2mmol)から、(1H NMRによって測定したところによれば)E:Z異性体(38:62)として、表題の化合物(1.5g、100%)が無色の液体として表題の化合物が得られた。
エチル(E/Z)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロペノエート：
【化６６】
調製1で記載した操作と類似の操作によって、4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]ベンズアルデヒドから、(1H NMRによって測定したところによれば)E:Z異性体(36:64)として、表題の化合物(14.4g、76%)が白色の固体として得られた。融点：110-112℃
メチル3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパノエート
【化６７】
調製2で記載した操作と類似の操作によって、例1で得られたエチル(E/Z)-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロペノエート(1.43g、3.10mmol)から、表題の化合物(1.3g、94%)が粘着性液体として表題の化合物が調製された。
メチル3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロパノエート：
【化６８】
調製2で記載した操作と類似の操作によって、例2で得られたエチル(E/Z)-3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロペノエート(1.5g、3.0mmol)から、表題の化合物(1.0g、68%)がゴムとして得られた。
メチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパノエート：
【化６９】
方法A
調製2で記載した操作と類似の操作によって、例3で得たエチル(E/Z)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロペノエート(1.3g、2.9mmol)から、表題の化合物(0.68g、52%)が白色の固体として調製された融点：88-90℃
方法B
ドライジメチルホルムアミド(20mL)中の2-(フェノキサジン-10-イル)エチルメタンスルフォネート(1.75g、5.0mmol)、メチル3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-エトキシプロパノエート(1.5g、0.68mmol)、及び炭酸カリウム(3.16g)の混合物を80℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷やした(約25℃)。水(30mL)を加え、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。集めた有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過して、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと石油エーテル(1:9)の混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物(1.15g、47%)を白色固体として得た。融点：89-90℃。1H NMRのデータは、所望の産物と一致している(上記参照)。
エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル-2-エトキシプロパノエート：
【化７０】
方法A
ジオキサン(50mL)中の例3で得られたエチル(E/Z)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロぺノエート(1.0g、2.24mmol)の溶液に、10% Pd-C(0.25g)を加え、25℃、60psiの水素圧下で、24時間攪拌した。
これが終わった後に、反応混合物をろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を、石油エーテルで微粉化し、表題の化合物(0.96g、96%)を白色固体として得た。融点：51-53℃。
2-(フェノキサジン-10-イル)エチルメタンスルフォネート(0.5g、1.63mmol)と例6(方法B)で記載された操作と類似の操作によって、調製4で得られたエチル3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-エトキシプロパノエート(0.46g、1.9mmol)から表題の化合物(0.55g、75%)を白色固体として調製した。融点：52-53℃。1H NMRデータは、所望の産物と一致している(上記参照)。
方法C
窒素雰囲気下で、ドライジメチルホルムアミド(3mL)中の水素化ナトリウム(オイル中の60%分散液(0.098g、4.0mmol)の懸濁液に、0℃のドライジメチルホルムアミド(5mL)中のフェノキサジン(0.3g、1.6mmol)の溶液を加え、約25℃で、さらに30分間攪拌を継続した。上記反応混合物に、0℃のドライジメチルホルムアミド(5mL)中の調製10で得たエチル3-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]-2-エトキシプロパノエート(0.85g、2.4mmol)の溶液を加え、約25℃でさらに10時間攪拌を継続した。水(40mL)を加えて、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。集めた有機抽出物を水(25mL)、濃塩水(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過して、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと石油エーテル(1:9)の混合物を溶出液として用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物(0.3g、40%)を無色の固体として得た。融点：52-53℃。1H NMRのデータは、所望の産物と一致している（上記参照）。
例8
エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロパノエート：
【化７１】
例6(方法B)で記載した操作と類似の操作によって、2-(フェノキサジン-10-イル)エチルメタンスルフォネート(1.8g、5.9mmol)とエチル2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート(1.36g、6.49mmol)から、表題の化合物(1.06g、43%)を淡青黄色の液体として調製した。
1H NMR(CDCl3, 200MHz): δ1.29(t, J=6.96Hz, 3H), 2.85-3.12(complex, 2H), 3.92(bs, 2H), 4.10-4.27(complex, 4H), 4.39(t, J=6.1Hz, 1H), 6.68-6.89(complex, 10H), 7.13(d, J=8.39Hz, 2H),OHのプロトンは、幅が広すぎて観察できない。
例9
エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパノエート：
【化７２】
例6(方法B)で記載した操作と類似の操作によって、2-(フェノキサジン-10-イル)エチルメタンスルフォネート(0.3g、0.98mmol)と調製6で得たエチル2-ブトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート(0.26g、0.97mmol)から、表題の化合物(0.25g、53%)が無色の液体として調製された。
エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシプロパノエート：
【化７３】
例6(方法B)で記載した操作と類似の操作によって、2-(フェノキサジン-10-イル)エチルメタンスルフォネート(0.6g、1.97mmol)と調製8で得たエチル3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-ヘキシルオキシプロパノエート(0.70g、2.4mmol)から、表題の化合物(0.52g、53%)が淡黄色の液体として調製された。
3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシル]フェニル]-2-エトキシプロパン酸：
【化７４】
メタノール(50mL)中の、例4で得たメチル3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパノエート(7.5g、16.70mmol)の溶液に、10%の水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を添加した。該反応混合物を約25℃で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、2Nの塩酸で残留物を酸性にし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。集めた酢酸エチル抽出物を水(50mL)、濃塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過して、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタンとメタノール(9:1)の混合物を溶出液として用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物(6.0g、83%)を白色の固体として得た。融点：79-82℃。
3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸、ナトリウム塩：
【化７５】
メタノール(5mL)中の3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸(0.3g、0.689mmol)とナトリウムメトキシド(0.041g、0.758mmol)の混合物を約25℃で、2時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、ドライエーテル(3×10mL)を用いて残留物を微粉化した。分離した固体をろ過し、ドライエーテル(2×5mL)で洗浄し、減圧下、P2O5上で乾燥して、表題の化合物(0.25g、89%)を白色固体として得た。融点:188-191℃。
3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロパン酸；
【化７６】
例11で記載した操作と類似の操作によって、例5で得たメチル3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル-2-エトキシプロパノエート(1.0g、2.0mmol)から、表題の化合物(0.8g、83%)を白色固体として調製した。融点：120-121℃。COOHプロトンは、幅が広すぎて観察できない。
3-[2-(フェノチアジン)-10-イル]メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロパン酸、ナトリウム塩：
【化７７】
例12で記載した操作と類似の操作によって、例13で得た3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロパン(0.16g、0.38mmol)から、表題の化合物(0.12g、67%)を白色固体として調製した。融点：258-261℃。
3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸：
【化７８】
例11で記載した操作と類似の操作によって、例6で得たメチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル] -2-エトキシプロパノエート(7.5g、16.8mmol)から、表題の化合物(5.4g、77%)を白色固体として調製した。融点：90-92℃。
1H NMR(CDCl3, 200MHz): δ1.19(t, J=7.0Hz, 3H), 2.90-3.18(complex, 2H), 3.41-3.62(complex, 2H), 3.90-4.10(complex, 3H), 4.18(t, J=6.2Hz, 2H), 6.58-6.89(complex, 10H), 7.16(d, J=8.4Hz, 2H),COOHのプロトンは、幅が広すぎて観察できない。
例16
3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸、ナトリウム塩：
【化７９】
例12で記載した操作と類似の操作によって、例15で得た3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル-2-エトキシプロパン酸(0.3g、0.72mmol)から、表題の化合物(0.27g、85%)を白色固体として調製した。融点：194-202℃。
3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸：
【化８０】
例11で記載した操作と類似の操作によって、例8で得たエチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロパノエート(0.6g、1.43mmol)から、表題の化合物(0.40g、72%)を褐色の液体として調製した。
1H NMR(CDCl3, 200MHz): δ2.75(bs, 1H, D2O exchangeable), 2.86-3.23(complex, 2H), 3.85(t, J=6.0Hz, 2H), 4.18(t, J=5.9Hz, 2H), 4.47(complex, 1H), 6.58-6.89(complex, 10H), 7.17(d, J=8.63Hz, 2H),COOHのプロトンは、幅が広すぎて観察できない。
例18
3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパン酸：
【化８１】
例11で記載した操作と類似の操作によって、例９で得たエチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパノエート(0.2g、0.42mmol)から、表題の化合物(0.13g、69%)をクリーム色の固体として調製した。融点：84-88℃。
【０１０２】
1H NMR(CDCl3, 200MHz): δ0.88(t,J=7.5Hz, 3H), 1.26-1.47(complex, 2H), 1.47-1.66(complex, 2H), 2.87-3.16(complex, 2H), 3.35-3.58(complex, 2H), 3.88-4.08(complex, 3H), 4.15(t,J=6.4 Hz, 2H), 6.65-6.86(complex, 10H), 7.15(d,J=8.63 Hz, 2H), COOHのプロトンは、幅が広すぎて観察できない。
例19
3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパン酸、ナトリウム塩：
【化８２】
例12で記載した操作と類似の操作によって、例18で得た3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパン酸(0.08g、0.178mmol)から、表題の化合物(0.07g、83%)をクリーム色の吸湿性固体として調製した。
3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシプロパン酸：
【化８３】
例11で記載した操作と類似の操作によって、例10で得たエチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシプロパネート(0.46g、0.96mmol)から、表題の化合物(0.10g、23%)をシロップ状液体として得た。
1H NMR(CDCl3, 200MHz): δ0.86(t, J=6.0Hz, 3H), 1.18-1.30(complex, 4H), 1.42-1.80(complex, 4H), 2.88-3.18(complex, 2H), 3.32-3.60(complex, 2H), 3.89-4.09(complex, 3H), 4.16(t, J=6.0 Hz, 2H), 6.58-6.89(complex, 10H), 7.14(d, J=8.63 Hz, 2H), COOH は、幅が広すぎて観察できない。
例21
[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド(21a)
【化８４】
[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド(21b)
【化８５】
例15で得た3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸(1.2g、2.9mmol)とドライジクロロメタン(25mL)中のトリエチルアミン(0.48g、5.8mmol)の氷冷された溶液に、塩化ピバロイル(0.38g、3.19mmol)を加え、0℃でさらに30分間攪拌を続けた。ジクロロメタン(20mL)中の(S)-2-フェニルグリシノール(0.93g、2.9mmol)とトリエチルアミン(0.58g、5.8mmol)の混合物を、0℃で上記反応混合物に加え、25℃で2時間攪拌を継続した。水(50mL)を加え、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。有機抽出物を水(2×25mL)と濃塩水(25mL)で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、蒸発させた。石油テーテル中の40-60%酢酸エチルのグラジエントを溶出液として使用し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、まず暫定的に[2R-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド(0.55g、35%)(21a)とされたジアステレオマーを得た後、[2S-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド(0.5g、32%)(21b)を得た。21a：融点：[α]D 25 =+24.6(c=1.0%, CHCl3).
1H NMR(CDCl3, 200MHz): δ 1.16(t, J=7.20Hz, 3H), 2.50(bs, 1H, D2O exchangeable), 2.92-3.20(complex, 2H), 3.52(q, J=7.05Hz, 2H), 3.72(bs, 2H), 3.99(complex, 3H), 4.21(t, J=6.64Hz, 2H), 4.98-5.01(complex, 1H), 6.64-6.70(complex, 5H), 6.73-6.89(complex, 4H), 7.03(d, J=7.15 Hz, 1H), 7.18-7.29(complex, 4H), (J=7.32-7.39 complex, 3H)。CONHは、幅が広すぎて観察できない。
21b：融点：139-141℃
[α]D 25 = -13.3(c, 1.00%, CHCl3)
1H NMR(CDCl3 200MHz): δ 1.18(t, J=6.96Hz, 3H), 2.05(bs, 1H, D2O exchangeable), 2.80-3.14(complex, 2H), 3.54(q, J=7.0Hz, 2H), 3.85(bs, 2H), 3.97(complex, 3H), 4.14(t, J=6.23Hz, 2H), 4.92-5.01(complex, 1H), 6.62-6.85(complex, 9H), 7.02-7.20(complex, 5H), 7.26-7.30(complex, 3H). CONHは、幅が広すぎて観察できない。
例22
(R)-3-[4-[2-(フェノキサジン)-10-イル]エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸：
【化８６】
1M硫酸(17mL)とジオキサン/水(1:1.39mL)の混合物中の例21aで得た[2Rジアステレオマー、N(1S)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド(0.45g、0.84mmol)の溶液を100℃の油浴の中で60-68時間加熱した。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによって、混合物のpHを3.0に調整した。混合物を酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、有機抽出物を水(50mL)、濃塩水(25mL)で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、蒸発させた。石油テーテル中の50-75%酢酸エチルのグラジエントを使用し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物(0.2g、57%)を白色固体として得た。融点：77-78℃。
(S)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸：
【化８７】
例22に記載された操作と類似の操作によって、例21bで得たジアステレオマー[(2S-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド(0.45g、0.84mmol)から表題の化合物(0.19g、54%)を白色固体として調製した。融点： 89-90 ℃。
[α]D 25 = -12.6(c=1.0%, CHCl3)
化合物の効力の実証：
A) インビトロ：
a)hPPARα活性の実証：
真核生物発現ベクター中で、酵母転写因子GAL4のDNA結合ドメインにhPPARαのリガンド結合ドメインを融合させた。スーパーフェクト(Qiagen、Germany)をトランスフェクト試薬として使用して、HEK-293細胞に、該プラスミド及びGAL4特異的プロモーターによって誘導されるルシフェラーゼ遺伝子を保有するレポータープラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクションから42時間後に、種々の濃度で化合物を添加し、一晩インキュベートした。パッカード・ルクライト・キット(Packard Luclite kit; Packard, USA)を用いて、化合物のPPARα結合／活性化能力の指標としてルシフェラーゼ活性をトップカウント(Top Count)の中で測定した(Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Hollis. Gene. 1992. 118: 137-141; Superfect Transfection Reagent Handbook. February, 1997. Qiagen, Germany)。
b)hPPARγ活性の決定：
真核生物発現ベクター中で、酵母転写因子GAL4のDNA結合ドメインにhPPARγ1のリガンド結合ドメインを融合させた。リポフェクタミン(Gibco、BRL、USA)をトランスフェクション試薬として使用して、HEK-293細胞に、該プラスミド及びGAL4特異的プロモーターによって誘導されるルシフェラーゼ遺伝子を保有するレポータープラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクションから48時間後に、1μMの濃度で化合物を添加し、一晩インキュベートした。パッカード・ルクライト・キット(Packard, USA)を用いて、薬物のPPARγ1結合／活性化能力の指標としてルシフェラーゼ活性をパッカードトップカウント(Packard Top Count)の中で測定した(Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Hollis. Gene. 1992. 118: 137-141; Guide to Eukaryotic Transfections with Cationic Lipid Reagents. Life Technologies, GIBCO BRL, USA)。
【表１】
c) HMG CoAリダクターゼ阻害活性の決定：中間−暗サイクル(Mid-Dark cycle)で、2%のコレスチラミンを与えたラットから、肝臓ミクロソームに結合したリダクターゼを調製した。100mM KH2PO4, 4mM DTT, 0.2mM NADPH, 0.3mM HMG CoA 及び125μgの肝臓ミクロソーム酵素中で、分光光度アッセイを行った。反応混合物の総容量は、1mLに保った。HMG CoAを添加することによって反応を開始させた。37℃で30分間、反応混合物をインキュベートし、340nmの吸光度の減少を記録した。基質なしの反応混合物をブランクとして使用した(Goldstein, J. L and Brown, M. S. Progress in understanding the LDL receptor and HMG CoA reductase, two membrane proteins that regulate the plasma cholesterol. J. Lipid Res. 1984, 25: 1450-1461)。試験化合物は、HMG CoAリダクターゼ酵素を阻害した。
B) インビボ：
a)遺伝的モデルでの効力：
実験動物のコロニーにおける突然変異及び食餌療法に対する種々の感受性は、非インスリン依存性糖尿病及び肥満とインシュリン抵抗性を伴う高脂血症を有する動物モデルの開発を可能とした。db/db及びob/obマウス(Diabetes, (1982) 31(1):1-6)及びZucker fa/faラットのような遺伝的モデルが、疾病の病態生理を理解し、新規抗糖尿病化合物の効力をテストするために、様々な研究室によって開発されている(Diabetes, (1983) 32: 830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab.(1994). 46:1-57)。アメリカのジャクソン・ラボラトリーによって開発されたホモ接合の動物、C57 BL/KsJ-db/dbマウスは、肥満、高血糖、高インシュリン血症、及びインシュリン抵抗性であるのに対して(J. Clin. Invest., (1990) 85:962-967),ヘテロ接合体は、痩せて、正常の血糖値である。db/dbモデルでは、マウスは、年をとるにつれて、血糖レベルの調節が不十分になると、ヒトII型糖尿病の最終段階で一般的に観察される特徴である、インシュリン減少症を発症する。膵臓の段階とその経過は、モデルによって異なる。このモデルは、II型糖尿病のそれに似通っているので、本発明の化合物の血糖及びトリグリセリド低下活性についてテストした。
【０１１０】
35〜60グラムの範囲の体重を有し、DRF(Dr.Reddy’s Research Foundation)動物飼育室で飼育された8〜14週齢のオスのC57BL/Ks-db/dbマウスを実験に使用した。マウスには、標準的な餌(National Institute of Nutrition(NIN), Hyderabad, India)と酸性の水を自由に与えた。血糖が350mg/dLを超える動物をテストに使用した。各グループの動物の数は、4匹であった。
【０１１１】
0.25%のカルボキシメチルセルロース上に試験化合物を懸濁し、6日間、毎日強制経口投与により、0.1〜30mg/kgの用量で、試験グループに投与した。対照群には、ビークル(用量10mL/kg)を投与した。6日目に、生物活性を評価するために、試験化合物／ビークルの投与から1時間後に、血液サンプルを採取した。
【０１１２】
血漿を得るために遠心されるEDTAを含有したチューブ中のへパリン処理された細管を用いて、眼窩洞から血液(100μL)を採取することによって、ランダム血糖及びトリグリセリドレベルを測定した。血漿グルコース及びトリグリセリドレベルは、それぞれグルコースオキシダーゼ及びグリセロール-3-PO4オキシダーゼ／ペルオキシダーゼ酵素(Dr. Reddy’s Lab Diagnostic Division Kits, Hyderabad India)法によって、分光光度的に測定した。
【０１１３】
式に従って、試験化合物の血糖及びトリグリセリド低下活性を算出した。
【０１１４】
上記テストにおいて、表記した本発明の化合物の何れについても悪影響は観察されなかった。
【表２】
デンマークのボムホルトガード(Bomholtgard)から5週齢のob/obマウスを入手し、8週齢で使用した。フランスのイッファクレド(IffaCredo)から10週齢のZucker fa/fa脂肪過多ラットを入手し、13週齢で使用した。動物は、12時間のLDサイクル下において、25±1℃で飼育した。動物には、標準的な実験室の餌(NIN, Hyderabad, India)と水を自由に与えた(Fujiwara, T., Yoshioka, S., Yoshioka, T. Ushiyama, I and Horikoshi, H. Characterization of new oral antidiabetic agent CS-045. Studies in KK and ob/ob mice and Zucker fatty rats. Diabetes. 1988. 37:1549-1558)。
【０１１６】
0.1〜30mg/kg/日の用量で、9日間試験化合物を与えた。対照動物には、経口強制投与によりビークルを与えた(0.25%カルボキシメチルセルロース、用量10mL/kg)。
【０１１７】
処理の第0日及び第9日目に、薬物投与の一時間後、摂食状態で、血液サンプルを採取した。血液は、EDTAを含有するチューブ中のへパリン処理された細管を通じて後眼窩洞から採取した。遠心後、血漿サンプルのトリグリセリド、グルコース、遊離脂肪酸、総コレステロールを分離し、インシュリンを定量した。市販のキット(Dr. Reddy’s Laboratory, Diagnostic Division, India)を用いて、血漿トリグリセリド、グルコース、総コレステロールの測定を行った。ドイツのベーリンガー・マンハイムの市販のキットを使用して、血漿遊離脂肪酸を測定した。RIAキット(BARC、インド)を用いて、血漿インシュリンを測定した。式に従って、調べた様々なパラメーターの減少を算出した。
【０１１８】
処理から9日後に、ob/obマウスで経口グルコース負荷試験を行った。
【０１１９】
マウスを5時間絶食させ、3gm/kgのグルコースを経口から強化投与した。血漿グルコースレベルを測定するために、0、15、30、60、及び120分に、血液サンプルを採取した。
【０１２０】
db/dbマウス、ob/obマウス、Zucker fa/faラットからの実験データは、本発明の新規化合物は、文献から、このような疾病は相互に関連していることが知られているように、糖尿病、肥満、高血圧、高脂血症、及び他の疾病のような心血管疾患の予防又は制御処置として治療的有用性を有していることも示唆している。
【０１２１】
10mg/kgを超える用量では、血中グルコースレベル及びトリグリセリドも低下する。通常は、減少量は、用量依存的であり、ある用量でプラトーに達する。
b)高コレステロール血症ラットモデルでのコレステロール低下活性：
オスのSDラット(NIN系)をDRF動物飼育室で飼育した。動物は、12時間のLDサイクル下、25±1℃で飼育した。180-200g体重範囲のラットを実験のために使用した。2%のコレステロールと1%のコール酸ナトリウムを混合した標準的な実験室の餌[国立栄養研究所(NIN)、ハイデラバード、インド]を6日間与えることによって、動物を高コレステロール血症にした。実験期間を通じて、動物は、同じ食事を与えて飼育した(Petit, D., Bonnefis, M.T., Rey, C and Infante, R. Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein synthesis in normo- and hyperlipidemic rats. Atherosclerosis 1988. 74:215-225)。
【０１２２】
0.1〜30mg/kg/日の用量で、3日間試験化合物を経口投与した。対照群は、ビークルのみで処理した(0.25%カルボキシメチルセルロース；用量10mL/kg)。
【０１２３】
化合物処理の第0日及び3日目に、薬物投与から1時間後、摂食状態で、血液サンプルを採取した。EDTAを含有するチューブ中のヘパリン処理された細管を通じて後眼窩洞から血液を採取した。遠心後、総コレステロール、HDL、及びトリグリセリドを定量するために、血漿サンプルを分離した。血漿トリグリセリド、総コレステロール、及びHDLの測定は、市販のキット(Dr. Reddy’s Laboratory, Diagnostic Division, India)を用いて行った。LDL及びVLDLコレステロールは、総コレステロール、HDL、及びトリグリセリドに対して得られたデータから算出した。調べた様々なパラメーターの減少は、式に従って算出した。
C)スイスアルビノマウスとモルモットにおける血漿トリグリセリド及び総コレステロール低下活性：
オスのスイスアルビノマウス(SAM)とオスのモルモットは、NINから入手し、DRF動物飼育室で飼育した。これら全ての動物は、12時間のLDサイクル下、25±1℃で飼育した。動物には、標準的な実験室の餌(NIN, Hyderabad, India)と水を自由に与えた。20-25g体重範囲のSAMと500-700g体重範囲のモルモットを使用した(Oliver, P., Plancke, M.O., Marzin, D., Clavey, V., Sauzieres, J and Fuchart, J.C. Effects of fenofibrate, gemfibrozil and nicotinic acid on plasma lipoprotein levels in normal and hyperlimidemic mice. Atherosclerosis. 1988. 70:107-114)。
【０１２４】
6日間、0.3〜30mg/kg/日の用量で、スイスアルビノマウスに試験化合物を経口投与した。対照マウスは、ビークルで処理した(0.25%カルボキシメチルセルロース；用量10mL/kg)。6日間、0.3〜30mg/kg/日の用量で、モルモットに試験化合物を経口投与した。対照動物は、ビークルで処理した(0.25%カルボキシメチルセルロース；用量5mL/kg)。
【０１２５】
処理の第0日及び6日目に、薬物投与から1時間後、摂食状態で、血液サンプルを採取した。EDTAを含有するチューブ中のヘパリン処理された細管を通じて後眼窩洞から血液を採取した。遠心後、トリグリセリド及び総コレステロールを測定するために、血漿サンプルを分離した(Wieland, O. Methods of Enzymatic analysis: Bergermeyer, H.O., Ed., 1963. 211-214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969, 6:24-27)。血漿トリグリセリド、総コレステロール、及びHDLの測定は、市販のキットを用いて行った(Dr. Reddy’s Diagnostic Division, Hyderabad, India)。
計算式：
1.血糖／トリグリセリド／総コレステロールの%減少は、式：
%減少(%)＝1-(TT/OT)/(TC/OC)×100
OC=第0日の対照群の値
OT=第0日の処理群の値
TC=試験日の対照群の値
TT=試験日の処理群の値
に従って算出した。
2.LDLとVLDLコレステロールレベルは、式：
LDLコレステロール(mg/dL)＝総コレステロール−HDLコレステロール-トリグリセリド
VLDLコレステロール(mg/dL)＝総コレステロール−HDLコレステロール−LDLコレステロール
に従って算出した。
Claims (16)
- 式（Ｉ）の化合物、
- Ａｒが、必要に応じて置換された二価のフェニレン、ナフチレン、ピリジル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、インデニル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、又はピラゾリル基を表す請求項１に記載の化合物。
- ｍ＝０のときに、Ａｒが、二価のベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、ジヒドロベンゾフリル、又はジヒドロベンゾピラニル基を表す請求項１に記載の化合物。
- ｍ＝１のときに、Ａｒが、二価のフェニレン、ナフチレン、ピリジル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、インデニル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、又はピラゾリルを表す請求項１に記載の化合物。
- 式（ＩＩＩ）の化合物、
を調製する方法であって
ａ）式（ＩＩＩａ）の化合物
と式（ＩＩＩｂ）の化合物
とを反応させること；
ｂ）式（ＩＩＩａ）の化合物
と式（ＩＩＩｃ）の化合物
とを反応させた後に脱水すること；
ｃ）式（ＩＩＩｅ）の化合物
と式（ＩＩＩｄ）の化合物
とを反応させること；
ｄ）式（ＩＩＩｇ）の化合物
と式（ＩＩＩｆ）の化合物
とを反応させること；
ｅ）式（ＩＩＩｈ）の化合物
と式（ＩＩＩｄ）の化合物
とを反応させること；必要であれば、
ｆ）上記の何れかの工程で得られた式（ＩＩＩ）の化合物を薬学的に許容される塩、又は薬学的に許容される溶媒和物に変換すること；
を備えた方法。 - 式（Ｉ）の化合物
ａ）請求項５に記載の方法の何れかに従って調製された式（ＩＩＩ）の化合物
ｂ）式（Ｉａ）の化合物
と式（Ｉｂ）のアルコール
とを反応させること；
ｃ）式（ＩＩＩｅ）の化合物
と式（Ｉｃ）の化合物
とを反応させること；
ｄ）式（ＩＩＩｈ）の化合物
と式（Ｉｃ）の化合物
とを反応させること；
ｅ）式（Ｉｄ）の化合物
と式（Ｉｅ）の化合物
とを反応させること；
ｆ）式（ＩＩＩａ）の化合物
と式（ＩＩＩｃ）の化合物
とを反応させた後に脱ヒドロキシル化すること；
ｇ）式（ＩＩＩｇ）の化合物
と式（Ｉｆ）の化合物
とを反応させること；必要であれば、
ｈ）上記の工程の何れかで得られた式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される塩、又は薬学的に許容される溶媒和物に変換すること
を備えた方法。 - 式（Ｉ）の化合物
ａ）式（Ｉ）の化合物（ここで、全ての記号は、上で定義したとおりであり、Ｙは酸素を表す）と適切なアミンとを反応させること；必要であれば、
ｂ）上で得られた式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される塩、又は薬学的許容される溶媒和物に変換すること
を備えた方法。 - エチル（Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロペノエート；
エチル（Ｅ）−３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロペノエート；
エチル（Ｚ）−３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロペノエート；
エチル（Ｅ／Ｚ）−３−［２−（フェノチアジン−１０−イル）メチルベンゾフラン−５−イル］−２−エトキシプロペノエート；
エチル（Ｅ）−３−［２−（フェノチアジン−１０−イル）メチルベンゾフラン−５−イル］−２−エトキシプロペノエート；
エチル（Ｚ）−３−［２−（フェノチアジン−１０−イル）メチルベンゾフラン−５−イル］−２−エトキシプロペノエート；
エチル（Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロペノエート；
エチル（Ｅ）−３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロペノエート；
エチル（Ｚ）−３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロペノエート；
（±）メチル３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパノエート；
（＋）メチル３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパノエート；
（−）メチル３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパノエート；
（±）メチル３−［２−（フェノチアジン−１０−イル）メチルベンゾフラン−５−イル］−２−エトキシプロパノエート；
（＋）メチル３−［２−（フェノチアジン−１０−イル）メチルベンゾフラン−５−イル］−２−エトキシプロパノエート；
（−）メチル３−［２−（フェノチアジン−１０−イル）メチルベンゾフラン−５−イル］−２−エトキシプロパノエート；
（±）メチル３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパノエート；
（＋）メチル３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパノエート；
（−）メチル３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパノエート；
（±）エチル３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパノエート；
（＋）エチル３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパノエート；
（−）エチル３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパノエート；
（±）エチル３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシプロパノエート；
（＋）エチル３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシプロパノエート；
（−）エチル３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシプロパノエート；
（±）エチル３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ブトキシプロパノエート；
（＋）エチル３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ブトキシプロパノエート；
（−）エチル３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ブトキシプロパノエート；
（±）エチル３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ヘキシルオキシプロパノエート；
（＋）エチル３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ヘキシルオキシプロパノエート；
（−）エチル３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ヘキシルオキシプロパノエート；
（±）３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸とその塩；
（＋）３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸とその塩；
（−）３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸とその塩；
（±）３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ−２−メチルプロパン酸とその塩；
（＋）３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ−２−メチルプロパン酸とその塩；
（−）３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ−２−メチルプロパン酸とその塩；
（±）３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸とその塩；
（＋）３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸とその塩；
（−）３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸とその塩；
（±）３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシ−２−メチルプロパン酸とその塩；
（＋）３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシ−２−メチルプロパン酸とその塩；
（−）３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシ−２−メチルプロパン酸とその塩；
（±）３−［２−（フェノチアジン−１０−イル）メチルベンゾフラン−５−イル］−２−エトキシプロパン酸とその塩；
（＋）３−［２−（フェノチアジン−１０−イル）メチルベンゾフラン−５−イル］−２−エトキシプロパン酸とその塩；
（−）３−［２−（フェノチアジン−１０−イル）メチルベンゾフラン−５−イル］−２−エトキシプロパン酸とその塩；
（±）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸とその塩；
（＋）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸とその塩；
（−）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸とその塩；
（±）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ−２−メチルプロパン酸とその塩；
（＋）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ−２−メチルプロパン酸とその塩；
（−）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ−２−メチルプロパン酸とその塩；
（±）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸とその塩；
（＋）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸とその塩；
（−）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸とその塩；
（±）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシ−２−メチルプロパン酸とその塩；
（＋）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシ−２−メチルプロパン酸とその塩；
（−）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシ−２−メチルプロパン酸とその塩；
（±）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシプロパン酸とその塩；
（＋）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシプロパン酸とその塩；
（−）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシプロパン酸とその塩；
（±）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ブトキシプロパン酸とその塩；
（＋）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ブトキシプロパン酸とその塩；
（−）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ブトキシプロパン酸とその塩；
（±）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ヘキシルオキシプロパン酸とその塩；
（＋）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ヘキシルオキシプロパン酸とその塩；
（−）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ヘキシルオキシプロパン酸とその塩；
［（２Ｒ）−Ｎ（１Ｓ）］−３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）プロパンアミド；
［（２Ｓ）−Ｎ（１Ｓ）］−３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）プロパンアミド；
［（２Ｓ）−Ｎ（１Ｓ）］−３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）プロパンアミドとその塩；及び
［（２Ｒ）−Ｎ（１Ｓ）］−３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）プロパンアミドとその塩
から選択される請求項１に記載の化合物。 - （±）３−［４−［２−［（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（＋）−３−［４−［２−［（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（−）−３−［４−［２−［（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（±）３−［４−［２−［（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ−２−メチルプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（＋）３−［４−［２−［（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ−２−メチルプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（−）３−［４−［２−［（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ−２−メチルプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（±）３−［４−［２−［（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（＋）３−［４−［２−［（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（−）３−［４−［２−［フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（±）３−［４−［２−［（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシ−２−メチルプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（＋）３−［４−［２−［（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシ−２−メチルプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（−）３−［４−［２−［（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシ−２−メチルプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（±）３−［２−（フェノチアジン−１０−イル）メチルベンゾフラン−５−イル］−２−エトキシプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（＋）３−［２−（フェノチアジン−１０−イル）メチルベンゾフラン−５−イル］−２−エトキシプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（−）３−［２−（フェノチアジン−１０−イル）メチルベンゾフラン−５−イル］−２−エトキシプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（±）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（＋）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（−）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（±）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ−２−メチルプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（＋）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ−２−メチルプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（−）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ−２−メチルプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（±）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（＋）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（−）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（±）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシ−２−メチルプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（＋）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシ−２−メチルプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（−）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシ−２−メチルプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（±）３−［４−［２−［（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（＋）３−［４−［２−［（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（−）３−［４−［２−［フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（±）３−［４−［２−［（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ブトキシプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（＋）３−［４−［２−［（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ブトキシプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（−）３−［４−［２−［フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ブトキシプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（±）３−［４−［２−［（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ヘキシルオキシプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（＋）３−［４−［２−［（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ヘキシルオキシプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
（−）３−［４−［２−［フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ヘキシルオキシプロパン酸とそのＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩、又はアルミニウム塩；
から選択される請求項８に記載の化合物。 - 請求項１〜４、８、又は９の何れか１項に記載の式（Ｉ）
- 錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、又は懸濁物の形態である請求項１０に記載の組成物。
- 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース不耐性、インシュリン抵抗性、又はインシュリン抵抗性が根本的な生態病理的機序である疾病を予防又は治療するための医薬であって、請求項１〜４、８、又は９の何れか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、溶媒和物、又は賦形剤を含む医薬。
- 請求項１〜４、８、又は９の何れか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、溶媒和物、又は賦形剤を含む、血中グルコース、血漿中のトリグリセリド、コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、及び遊離脂肪酸を減少させるための医薬。
- 式（Ｉ）のＰＰＡＲαアゴニスト及び／又はＰＰＡＲγのアゴニスト及び薬学的に許容される担体を含む、シンドロームＸに関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬。
- 前記環構造Ａがフェニル環を表す請求項１ないし４のいずれか１項の化合物。
- 薬学的に許容される塩がＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換されたアンモニウム塩又はアルミニウム塩である請求項１ないし４のいずれか１項の化合物。
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