[go: up one dir, main page]

UA73715C2 - Pharmaceutically acceptable formulation of olanzapine pamoate and its use for treatment - Google Patents

Pharmaceutically acceptable formulation of olanzapine pamoate and its use for treatment Download PDF

Info

Publication number
UA73715C2
UA73715C2 UA2000031812A UA2000031812A UA73715C2 UA 73715 C2 UA73715 C2 UA 73715C2 UA 2000031812 A UA2000031812 A UA 2000031812A UA 2000031812 A UA2000031812 A UA 2000031812A UA 73715 C2 UA73715 C2 UA 73715C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
olanzapine
pharmaceutical composition
composition according
cholesterol
pamoate
Prior art date
Application number
UA2000031812A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of UA73715C2 publication Critical patent/UA73715C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Ця заявка претендує на приорітет за попередньою заявкою Моб0/060,493, поданою 30 вересня 1997р. 2 Цей винахід пропонує фармацевтично досконалу лікарську форму 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Н-тієн-(2,3-51 (1,5|бенздіазепіну (в подальшому тексті "оланзапін") або його памоату чи сольвату. (Памоат - сіль памової, або ембонової, кислоти; повна назва кислоти - 4,4-метиленбіс(З-гідрокси-2-нафтойна кислота)).
Оланзапін є дуже перспективним засобом для лікування психотичних станів і на даний час надходить у 70 продаж для цієї мети. Пацієнти, які страждають на такі розлади, часто виявляють упертість і непоступливість, що заважає визначити, вживає пацієнт відповідну дозу лікарського засобу чи ні. Заявники виявили, що для забезпечення стійкої та відповідної концентрації лікарської речовини та для досягнення поступливості пацієнта особливо доцільно вживати оланзапін у формі препаратів, які утворюють депо в організмі, або у вигляді препаратів для внутрішньом'язового введення, які швидко розсмоктуються. 12 Такі лікарські форми слід розробляти та добирати з належною ретельністю в зв'язку зі схильністю оланзапіну до метастабільності і до фармацевтично небажаної зміни кольору, а також з несподівано високою активністю оланзапіну, що вимагає особливих заходів для забезпечення однорідності та стабільності готової лікарської форми.
Як правило, для забезпечення тривалого вивільнення активного компонента лікарського засобу фахівець перетворює активну речовину у форму складного ефіру. На жаль, молекула оланзапіну не утворює складних ефірів.
Крім того, заявники виявили, що оланзапін зазнає небажаної зміни кольору внаслідок контакту з деякими добавками, в тому числі з компонентами порошкових рецептур. Зміні кольору сприяє контакт з оточуючим повітрям, підвищені температури та вологе середовище. Хоча зміна кольору може й не призводити до с 22 збільшення загального вмісту супутніх речовин, вона, як правило, розглядається як фармацевтично неприйнятне Го) явище у зв'язку з міркуваннями комерційного характеру.
Крім того, відомо, що значення рН м'язової тканини може змінюватися залежно від тренованості, напруги та пошкоджень, що може впливати на розчинність лікарського засобу і, таким чином, на швидкість засвоєння ін'єктованих препаратів. Таким чином, бажано віднайти ін'єкційну лікарську форму з тривалим вивільненням, у о якій швидкість вивільнення активного інгредієнта якомога менше залежала б від рН. «-
Заявники виявили, що лікарська форма, що містить як активний інгредієнт оланзапін або його памоат чи сольват, а також один або кілька носіїв, може задовольнити потребу в такій стабільній фармацевтично в досконалій лікарській формі для тривалого вивільнення, яка може бути корисною для утворення депо або для со швидкого ефекту при внутрішньом'язовому або підшкірному введенні. 3о Цей винахід пропонує лікарську форму, що містить оланзапін або його памоат чи сольват і маслянистий або в мікросферичний холестериновий носій.
Крім того, цей винахід пропонує нові солі оланзапіну з памовою кислотою. Такі солі особливо корисні для приготування лікарської форми тривалого вивільнення, у якій швидкість вивільнення у мінімальній мірі залежить « від рН оточуючого середовища. З 50 Для приготування лікарської форми може бути використаний оланзапін. Проте заявники виявили, що с памоатним солям оланзапіну можна віддати перевагу з точки зору забезпечення тривалого вивільнення з
Із» вищезазначених композицій. Корисними можуть також бути різні сольватні форми оланзапіну або його памоатів, в тому числі, наприклад, дигідрати олазнапіну ОО, Е, Е, памоат оланзапіну та моногідрат, диметанолят, тетрагідрофуранові (ТГФ) та ацетонові сольвати памоату оланзапіну. Для цілей цього винаходу корисними можуть бути також памоат біс-оланзапіну та його сольвати. Сіллю, якій відається перевага, є моногідрат і памоату оланзапіну. Перевага віддається також моногідрату памоату біс-оланзапіну. оз Лікарська форма може містити найбільш стабільну безводну форму оланзапіну, яку в цьому описі позначено як форма ІІ; проте маються на увазі також інші форми оланзапіну. і Типовий приклад рентгенівської дифрактограми форми І подано нижче в Таблиці 71, де а означає - 70 міжплощинну відстань, а термін "інтенсивність" означає типові відносні інтенсивності. сл о з во бо 47158 6,80 о і
Рентгенівські дифрактограми, охарактеризовані вище, були одержані на порошковому рентгенівському дифрактометрі О5000 фірми Зіетепзг зі джерелом випромінювання міді КА (довжина хвилі Х-1,5414А).
Сольватом памоату оланзапіну, якому віддається особлива перевага, є моногідрат памоату, який має типову.й СМ порошкову рентгенівську дифрактограму, що характеризується значеннями міжплощинних відстаней та (5) відносних інтенсивностей, наведеними в таблиці 2. ю зо них: ШЕ - м о зв м « 1 З с г що
В. о
В. - сл
ІЙ о юю во
Іншим сольватом памоату оланзапіну, якому віддається особлива перевага, є диметанолят памоату, який має типову порошкову рентгенівську дифрактограму, що характеризується значеннями міжплощинних відстаней б та відносних інтенсивностей, наведеними в таблиці 3.
о в і 2 сч о й
Зо -
Ще одним сольватом памоату оланзапіну, якому віддається перевага, є тетрагідрофурановий (ТГФ) сольват ї- памоату, який має типову порошкову рентгенівську дифрактограму, що характеризується значеннями со міжплощинних відстаней та відносних інтенсивностей, наведеними в таблиці 4. - « о -; с г 5 в.
Фо з -5 сп
Ще одним сольватом памоату оланзапіну, якому віддається особлива перевага, є ацетоновий сольват памоату біс-соланзапіну, який має типову порошкову рентгенівську дифрактограму, що характеризується 29 значеннями міжплощинних відстаней та відносних інтенсивностей, наведеними в таблиці 5. о е 59 в 01 бо 7,85 16 о ям |в ав сч 2 о й зо - т не з щ
Крім того, сольватом памоату оланзапіну, якому віддається особлива перевага, є моногідрат памоату « біссоланзапіну, який має типову порошкову рентгенівську дифрактограму, що характеризується значеннями - с 50 міжплощинних відстаней та відносних інтенсивностей, наведеними в таблиці 6. г 5 в.
Фо з -5 сл
ІЙ тя о т веб |з во ва | вв б5 4,96 31 о і
Порошкові рентгенівські дифрактограми памоатних солей та сольватів були одержані на порошковому рентгенівському дифрактометрі 05000 фірми Зіетепз зі джерелом випромінювання міді К д (довжина хвилі Х-1,5406А). Умови роботи приладу: крок повороту 0,012, швидкість сканування 1,Ос/крок, діапазон 28 4-35, ширина щілини коліматора О,бмм, ширина щілини розсіяного проміння 1,0мм, ширина приймальної щілини 0,2мм, напруга 5ОКВ, струм 40мМА, твердотільний детектор Кемех. Зразки для аналізу вміщували в с Ддержаки з виїмками. о
Лікарська форма згідно з цим винаходом може містити як активний інгредієнт практично чисту форму І.
Термін "практично чистий" стосується форми ІІ, яка містить менше приблизно 1595 небажаної поліморфної форми оланзапіну (що позначена в цьому описі терміном "небажана форма"), краще менше 595 небажаної форми, ще краще менше 295 небажаної форми. Крім того, "практично чиста" форма ІІ містить менше приблизно МО 595 небажаних хімічних домішок або залишкового розчинника або води. Конкретно, у випадку, якому віддається «-- перевага, "практично чиста" форма ІІ містить менше приблизно 0,0595 ацетонітрилу, краще менше приблизно 0,00595 ацетонітрилу. в.
Форма ІІ являє собою найбільш стабільну з відомих безводних форм оланзапіну і тому має велике значення со для розроблення фармацевтично досконалих лікарських форм.
Зо Термін "О-дигідрат" стосується поліморфної форми кристалічного дигідрату Ю оланзапіну (позначеного в в. цьому описі як "дигідрат Ю"), який має типову порошкову рентгенівську дифрактограму, що характеризується значеннями міжплощинних відстаней та відносних інтенсивностей, наведеними в таблиці 7. ч 2 2 с . г» 5 - с
З з я сл о ю 60 р. 32413 5,97 о
Іншим дигідратом, якому віддається особлива перевага, є поліморфна форма кристалічного дигідрату В 7/5 оланзапіну (позначена в цьому описі терміном "дигідрат В"), який має типову порошкову рентгенівську дифрактограму, що характеризується значеннями міжплощинних відстаней та відносних інтенсивностей, наведеними в таблиці 8. ю сч о ви 01 ю зо - ча о з м « 2 ям 01ов не; с . щ вв 01овв 2 в. с взяв
В. - 5 сл о ю зо вв 2,642А 0,38
Іншим дигідратом, якому віддається особлива перевага, є поліморфна форма кристалічного дигідрату Е оланзапіну (позначена в цьому описі терміном "дигідрат Е"), який має типову порошкову рентгенівську 9 дифрактограму, що характеризується значеннями міжплощинних відстаней та відносних інтенсивностей, наведеними в таблиці 9. ді й ю сч о ю зо - ча о зв м « то а с г -І о Порошкові дифрактограми, охарактеризовані в таблицях 7, 8 і 9, одержано з застосуванням мідного випромінювання з довжиною хвилі 1,541 А. Міжплощинні відстані, позначені 4, подано в ангстремах. - Використано кремнієво-літієвий твердотільний детектор Кемех. -оУу 70 Дигідрат Ю оланзапіну одержують шляхом тривалого перемішування технічного оланзапіну у водному середовищі, як описано в методиці Препаративного синтезу 9. Термін "водне середовище" стосується водного сл розчинника, який може являти собою воду або суміш розчинників, що містить воду та органічний розчинник, який змішується з водою в співвідношенні, достатньому для того, щоб у суміші розчинників містилася необхідна стехіометрична кількість води. В разі використання суміші розчинників органічний розчинник потім має бути 55 видалений та/або заміщений водою. Термін "тривале перемішування" означає перемішування протягом періоду
Ге! від приблизно чотирьох (4) годин до приблизно шести (6) діб; проте для обізнаного фахівця ясно, що тривалість перемішування змінюється залежно від умов реакції, наприклад, температури, тиску та природи розчинника. ко Перевага віддається використанню водного розчинника як водного середовища.
Завершення реакції можна контролювати, використовуючи порошкову рентгенографію та інші способи, добре 60 знайомі обізнаним фахівцям. Деякі з таких способів описано нижче.
До способів аналізу та визначення характеристик сполук належать, наприклад, порошкова рентгенівська дифрактометрія, термогравіметричний аналіз (ТГА), визначення змочування, характеристик розпилення, диференціальна сканувальна калориметрія (ДСК), титриметричне визначення вмісту води та аналіз ядерного магнітного резонансу для визначення вмісту розчинника. Для визначення характеристик сполук можна б5 застосовувати також сканувальну електронну мікроскопію, визначення пористості, визначення вмісту розчинника (високоефективну рідинну хроматографію), визначення можливості введення за допомогою шприца, аналіз розподілу розмірів частинок з використанням оптичної мікроскопії, вимірювання питомої поверхні, інфрачервону спектроскопію (для кристалічних форм і сольватів), визначення насипної густини, механічної міцності тощо.
Дигідрати оланзапіну, описані в методиках Препаративних синтезів 9, 10 та 11, є справжніми дигідратами, які містять по дві молекули води на одну молекулу лікарської сполуки, причому молекули води включені в кристалічну решітку дигідрату.
До носіїв, які сприяють повільному засвоєнню оланзапіну, належать як водні, так і неводні композиції.
Водні суспензії оланзапіну, памоатів або сольватів оланзапіну містять у своєму складі продукти типу "Плюронік" (РІЮКОМІС), наприклад, РІЮШКОМІС Еб8, які у відповідних концентраціях утворюють гелі при /о температурі тіла. У присутності оланзапіну Плюроніки в концентраціях від 40 до 4595 желатинізуються при температурі тіла, і їм може бути віддана перевага як композиціям, придатним для цієї мети.
Згідно з альтернативним варіантом, тривале вивільнення оланзапіну, памоатів або сольватів оланзапіну можна забезпечити шляхом використання водних суспензій похідних целюлози або полісахаридів, в тому числі карбоксиметилцелюлози або альгінату натрію. Для цієї мети можна вживати також інші природні або синтетичні 7/5 біополімери, наприклад, хітозани, желатини, колагени, галуронові кислоти тощо. Крім того, можна додавати до приблизно 3095 (мас.) агентів, які модифікують процес вивільнення.
Неводні композиції містять гідрофобні Плюроніки, пропіленгліколі, поліетиленгліколі та суміші масел (але не обмежені названими варіантами). До гідрофобних Плюроніків належать такі, що мають гідрофільно-ліпофільний баланс менше 8 і можуть бути введені в лікарські форми оланзапіну, його памоатів або сольватів індивідуально або спільно з кількостями до 3095 інших модифікаторів вивільнення, які гальмують засвоєння в організмі.
Маслянисті композиції містять оланзапін, його памоати або сольвати, суспендовані або солюбілізовані в оліях чи маслах і в оліях чи маслах, загущених протигідратними або желатинізувальними агентами. Ці протигідратні або желатинізувальні агенти надають олії чи маслу підвищеної в'язкопружності (і, отже, сч ов Підвищеної структурної стабільності) Її таким чином сповільнюють проникнення лікворів організму в олію чи масло, збільшуючи тривалість засвоєння лікарського засобу. і)
Олію чи масло вибирають переважно з-поміж олій чи масел, які легко одержати в порівняно чистому вигляді і які є прийнятними з фізіологічної та фармацевтичної точок зору. Звичайно, олія чи масло мають бути відповідним чином очищені так, щоб вони були стабільними при зберіганні, не утворювали осаду при тривалому (|З
Зо стоянні, практично не вступали в хімічні реакції і не викликали помітних фізіологічних реакцій при введенні в організм. Перевага віддається рослинним оліям, наприклад, соєвій олії, арахісовій олії, кунжутній олії, - бавовняній олії, кукурудзяній олії, оливковій олії, рициновій олії, пальмовій олії, мигдальній олії, очищеним ї- фракціонованим оліям, наприклад, продуктам типу МІСІ МОЇ: МІСІ МОЇ 810, МІСІМОЇ 812 тощо, та дериватизованим оліям, наприклад, МІСІ МОЇ. 840 тощо. Найбільша перевага віддається олії МІСІЇ МОЇ. 812, що і)
Зв ЯВЛЯЄ собою фракціоновану кокосову олію. Можуть бути використані також інші масла та олії, за умови, що вони ї- відповідають вищезазначеним вимогам.
Прикладами протигідратних та желатинізувальних агентів можуть бути різноманітні солі органічних кислот, наприклад, жирних кислот, які мають від приблизно 8 (краще не менше 10) до приблизно 22 (краще приблизно до 20) вуглецевих атомів, наприклад, алюмінієві, цинкові, магнієві або кальцієві солі лауринової кислоти, « пальмітинової кислоти, стеаринової кислоти тощо. Такі солі можуть бути одно-, дво- або тризаміщеними, пт») с залежно від валентності металу та ступеню окислення металу кислотою. Особливо доцільно вживати алюмінієві солі таких жирних кислот. Протигідратними агентами, яким віддається перевага, є моностеарат та дистеарат ;» алюмінію. До інших солей, які можуть бути корисними, належать тристеарат алюмінію, моно- і дистеарати кальцію, моно- і дистеарати магнію і відповідні пальмітати, лаурати та інші. Концентрацію цих протигідратних агентів обирають, як правило, відносно сумарної маси олії чи масла та лікарського засобу, і звичайно вона -і становить від 195 (мас.) до 1095 (мас), в найбільш типових випадках від 295 (мас.) до 595 (мас). У конкретних випадках можуть виявитися доцільними також інші концентрації. о З метою надання оліям чи маслам в'язкопружності або для сприяння сповільненому засвоєнню до олій чи -І масел можна додавати також природні та синтетичні воски та їхні складні ефіри, наприклад, ацетат токоферолу во та сукцинат токоферолу, поліоксиетиленові похідні рицинової олії (наприклад, СКЕМОРНОК ЕМ, - поліоксиетиленові похідні гідрованої рицинової олії (СКЕМОРНОК КНІ4О, СКЕМОРНОК КНбО), складні ефіри сп жирних кислот (наприклад, етилолеат і метилолеат), холестерин та його похідні. Воски переважно добирають із числа рослинних, тваринних та синтетичних. Перевага віддається воскам рослинного походження або синтетичним продуктам. Наприклад, до корисних восків належать карнаубський віск та бджолиний віск. Можна ов Вживати бджолиний віск різних ступенів очищення, в тому числі білий та жовтий віск. Можуть бути використані інші синтетичні воски та похідні восків, наприклад, СКОМБАСОЇ С5-50, СКОТНІХ, РОГ АМ/АХ, БУМСКОМУАХ,
Ф, поліоксиетиленсорбітні похідні бджолиного воску (наприклад, 5-17265) та інші. ко До олій чи масел можна додавати також інші модифікатори вивільнення з метою прискорення або уповільнення вивільнення лікарського засобу. До таких агентів належать олеїнова кислота, складні ефіри бо олеїнової кислоти, наприклад, етилолеат, бензиловий спирт, бензилбензоат та інші, але не тільки названі продукти. Модифікатори вивільнення для композицій на лецитиновій основі включають холестерин, етилцелюлозу, токофероли, полівінілпіролідон і поліетиленгліколі, але не обмежуються названими продуктами.
Ці добавки можна вводити у різних концентраціях приблизно до 3095 (мас), які виявляють вплив на вивільнення лікарського засобу. 65 Для забезпечення тривалого вивільнення оланзапіну використовують біорозкладний матеріал - діацетат-гексаїізобутират цукрози (ЗОНВ) у вигляді розчину в фармацевтично прийнятному розчиннику або суміші розчинників, наприклад, в етанолі і поліетиленгліколі. З метою модифікації або збільшення тривалості вивільнення оланзапіну можна використовувати інші композиції ЗОНВ з модифікаторами вивільнення в концентраціях приблизно до 2095 (мас), наприклад, з пропіленгліколем, "Плюроніками", целюлозами, лецитинами, оліями чи маслами тощо.
Масляниста лікарська форма, якій віддається перевага, містить оланзапін або його памоати чи сольвати, маслянистий носій та желатинізувальний або протигідратний агент. Ще більша перевага віддається маслянистій лікарській формі, яка містить моногідрат памоату оланзапіну, МІСІ МОЇ. 812 та білий віск.
Термін "мікрочастинки", вживаний у цьому описі, має звичайне значення, відоме обізнаному фахівцеві. Таким 7/0 чином, цей термін охоплює мікросфери, в яких активний інгредієнт може бути рівномірно розподілений у носії, або мікрокапсули, в яких активний інгредієнт оточений сформованою зовнішньою оболонкою; проте значення терміну жодним чином не обмежене цими варіантами. Мікрочастинки можуть бути виготовлені з використанням способів, відомих обізнаному фахівцеві, наприклад, комплексної коацервації, полімер-полімерної несумісності, полімеризації на поверхні розділу, полімеризації іп зи, випаровування розчинника та екстракції, термічної ув та іонної желатинізації, розпилювання з різким охолодженням, псевдозрідженого шару, обертового диску, ротаційного розділення суспензій, розпилювального висушування тощо.
Наприклад, холестеринові мікросфери можна виготовляти з використанням способу випаровування розчинника, який забезпечує ефективне захоплення оланзапіну, його памоату чи сольвату та тривале вивільнення оланзапіну в організмі. Процедура захоплення включає емульгування розчину, що містить 2о Холестерин, дисперсну фазу, активний інгредієнт і органічний розчинник, в технологічному середовищі, яке являє собою водний розчин поверхнево-активної речовини. Цей водний розчин забезпечує формування стійкої емульсії та запобігає агломерації.
Емульгування можна виконувати з використанням загальноприйнятих способів, відомих обізнаному фахівцеві, в тому числі (але не тільки) з застосуванням магнітної мішалки, змішувача, переносного міксера, сч ов Гомогенізатора безперервної дії, стаціонарного міксера тощо.
Прикладами катіонних, аніонних та неіоногенних сполук, які можуть бути використані як поверхнево-активні і) речовини, є полівініловий спирт (ПВС), карбоксиметилцелюлоза, желатин, полівінілпіролідон, Твін 80 (Тмееп 80), Твін 20 (Тжееп 20), лаурилсульфат натрію тощо, але не тільки ці сполуки. Концентрація поверхнево-активної речовини має бути достатньою для стабілізації емульсії. Концентрація поверхнево-активної ю зо речовини впливає на кінцевий розмір холестеринових мікросфер. Як правило, кількість поверхнево-активної речовини у водному розчині становить від 0,195 до приблизно 2095 (мас), залежно від типу поверхнево-активної (87 речовини, розчинника, який використовують для розчинення холестерину, і використовуваного технологічного ї- середовища.
Згідно з альтернативним варіантом, технологічне середовище може являти собою олію чи масло, які не о змішуються з холестерином. Прикладами придатних для цієї мети масел є мінеральне масло та силіконове ї- масло, але не тільки ці речовини. В разі використання масляного технологічного середовища слід добирати відповідні поверхнево-активні речовини для стабілізації емульсії та забезпечення оптимального кінцевого розміру холестеринових мікросфер. Крім того, поверхнево-активні речовини можна додавати у дисперсну фазу, або холестеринову фазу, з метою позитивного впливу на стабільність емульсії, розмір та якість мікросфер. «
До похідних холестерину, які застосовують для впливу на тривалість вивільнення, належать ацетат в с холестерину, гемісукцинат холестерину, олеат холестерину, пальмітат холестерину, стеарат холестерину тощо.
З метою додаткового впливу на вивільнення можна застосовувати добавки, сумісні з холестерином, наприклад, ;» олеїнову кислоту, етилолеат, метилолеат, тристеарин та інші.
Концентрація емульгатора, тривалість розмішування, інтенсивність перемішування та температура перемішуваної емульсії впливають на швидкість видалення розчинника, розмір та якість одержуваних -І холестеринових мікросфер. Як правило, ці показники слід регулювати так, щоб забезпечити одержання мікросфер, придатних для ін'єкцій. Діапазон прийнятних розмірів мікрочастинок становить, як правило, від їмкм і до 5000Омкм. Перевага віддається діапазону розмірів мікрочастинок, придатних для парентерального введення, -І від 20мкм до 50О0мкм. Більша перевага віддається діапазону від ЗОмкм до 200мкм. Ще більша перевага віддається діапазону від 40мкм до 10Омкм. - У загальних рисах приготування водного розчину поверхнево-активної речовини - полівінілового спирту сп (ПВС) полягає в розчиненні ПВС у деїонізованій воді. Відомо, що ефективними є концентрації полівінілового спирту до 695, проте ця величина може бути обмежена, якщо технологічне середовище буде мати надто високу в'язкість. Для цілей цього винаходу перевага віддається концентрації полівінілового спирту 195 (5г ПВС додають ов до 500мл деїонізованої води). Розчин поверхнево-активної речовини перемішують за допомогою магнітної мішалки і нагрівають при 50-60 протягом кількох годин до повного розчинення ПВС. Залишають розчин для іФ) охолодження до температури приміщення. Розчин поверхнево-активної речовини (ПВС) виливають у ко пластмасову посудину квадратного перерізу і перемішують за допомогою пропелерної мішалки зі швидкістю 450 обертів/хвилину. Оланзапін та холестерин розчиняють у хлористому метилені. Дисперсну фазу одразу ж бо додають до розчину ПВС при перемішуванні і залишають при перемішуванні на 18 годин при температурі приміщення для забезпечення випаровування хлористого метилену і утворення холестеринових мікросфер.
Холестеринові мікросфери можна збирати шляхом відділення мікросфер на стандартних ситах, промивати водою або іншим придатним матеріалом і сушити на повітрі. Можна застосовувати інші способи відділення та висушування з використанням фармацевтично прийнятного устаткування; такі способи та устаткування відомі 65 обізнаним фахівцям.
Розміри частинок оланзапіну, його памоатів або сольватів, використовуваних у лікарських формах згідно з цим винаходом можна регулювати та забезпечувати за допомогою способів зменшення розмірів частинок, відомих обізнаним фахівцям, наприклад, з використанням струминних млинів. Розмелена лікарська речовина може мати різний розмір частинок від грубих до дрібних, залежно від типу використовуваної лікарської форми і бажаних характеристик вивільнення активного інгредієнта. Грубі частинки мають середній розмір від приблизно 20мкм до приблизно боОмкм; частинки середнього розміру - від приблизно 5мкм до приблизно 20мкм; дрібними називають частинки розміром менше 5мкм.
Термін "ссавець" у значенні, вживаному в цьому описі, стосується класу ссавців (Матітаїйа) вищих хребтових. Термін "ссавець" охоплює людину, але не обмежений нею. Термін "лікування" у значенні, вжитому в 7/0 цьому описі, охоплює профілактику згаданого хворобливого стану або полегшення хворобливого стану чи повну реабілітацію хворого, у якого виявлено такий стан.
Оланзапін є ефективним у широкому діапазоні дозування; конкретна доза залежить від захворювання, яке підлягає лікуванню. Наприклад, при лікуванні дорослих людей можуть бути використані добові дози від приблизно 0,25мг до 200Омг; перевага віддається добовим дозам від 1мг до ЗОмг, а найбільша перевага - дозам 7/5 Від мг до 25мг. Таким чином, лікарська форма тривалого вивільнення може бути виготовлена для забезпечення бажаної добової дози на протязі періоду від кількох діб до приблизно одного місяця.
В разі виготовлення багатодозової лікарської форми можуть бути необхідними додаткові компоненти, наприклад, консерванти. В таких випадках можна використовувати, наприклад, такі консерванти, як токофераль або пропілгалат, але не тільки ці сполуки. До інших консервантів належать фенол, крезол, бензоат натрію тощо.
Найбільша перевага віддається зберіганню лікарської форми оланзапіну з використанням пакувальних матеріалів, які захищають лікарську форму від впливу вологи та світла. До придатних пакувальних матеріалів належить, наприклад, посудини з поліетилену високої густини оранжевого кольору, посудини з темного скла, поліпропіленові шприци та інші контейнери, в тому числі (але не тільки) блістерні упаковки з матеріалу, що не пропускає світла. Найбільша перевага віддається упаковці, в яку додають пакет з осушником. Контейнер може с бути герметизований ковпачком з алюмінієвої фольги для забезпечення бажаного захисту та стабільності о продукту.
Матеріали, які використовуються згідно з цим винаходом, можна придбати або одержати різноманітними способами, добре відомими обізнаним фахівцям. Оланзапін можна виготовити за методикою, описаною
Чакрабарті (Спакгабагії) у патенті США Мо5,229,382 (382), який цим посиланням включено до даного опису в ю зо повному обсязі. Спосіб виготовлення памоатів та сольватів оланзапіну полягає, у загальних рисах, у змішуванні оланзапіну з памовою кислотою в середовищі придатного для цієї мети розчинника з наступним промиванням та 87 висушуванням одержаного продукту. Для виготовлення памоату оланзапіну (1:1) необхідні еквівалентні кількості М памової кислоти та оланзапіну. Для одержання памоату біс-оланзапіну (2:11) необхідно брати два еквіваленти оланзапіну на один моль памової кислоти. о
Заявниками виявлений несподіваний факт, що розчинність памоатів та сольватів оланзапіну певною мірою не ї- залежить від рН, зокрема, в діапазоні рН від 4 до 8. Ця властивість забезпечує особливу придатність таких солей для внутрішьом'язових ін'єкцій, оскільки рН м'язової тканини змінюється, як правило, в межах від 7,4 до 4, залежно від тренованості, напруги, стану метаболізму та загоєння пошкоджень (ран). Крім того, біс-оланзапінові солі мають додаткову перевагу, а саме, забезпечують підвищену активність лікарського засобу «
В розрахунку на одиницю маси лікарської форми, що дозволяє використовувати підвищені кількості з с мікрочастинок і зменшені об'єми ін'єкцій в розрахунку на одиничну дозу. . У варіантах, яким віддається перевага, лікарська форма забезпечує тривале вивільнення фармацевтично и?» ефективної кількості оланзапіну, його памоату чи сольвату на протязі періоду більше 7 діб, краще не менше 14 діб, найкраще до ЗО діб, при залповому вивільненні не більше 1595 активного інгредієнта. Термін "залпове
Вивільнення" має відоме обізнаним фахівцям значення безпосереднього вивільнення активного інгредієнта. Крім -І того, лікарська форма, якій віддається перевага, забезпечує можливість введення через голку 21-го калібру або тоншу при об'ємі ін'єкції 2мл або менше. До інших бажаних характеристик належить застосування токсикологічно о та фармацевтично прийнятних носіїв та розріджувачів. Бажано виготовляти лікарські форми у вигляді разових -І доз, переважно для підшкірного або внутрішньом'язового введення.
Лікарські форми, що є предметом цього винаходу, можна вживати окремо або в комбінації одна з одною. - Залежно від використаного носія, лікарські форми можуть бути особливо придатними для внутрішньом'язового сп введення короткочасної дії або для тривалої дії (лікарські форми типу депо). Лікарська форма оланзапіну в масляному носії корисна або в сполученні з холестериновими мікросферами (до 5095 (мас.) на одиницю об'єму), або окремо, без використання мікросфер. Холестеринові мікросфери можуть бути змішані з маслянистим носієм дв | водою в кількості до 5095 (мас.) включно на одиницю об'єму ін'єкції, залежно від типу використаних додаткових компонентів рецептури.
Ф) Наведені нижче приклади подано з метою ілюстрації і не можуть розглядатися як обмеження обсягу захисту ка винаходу.
Препаративний синтез 1 Опанзапін кваліфікації "технічний" бо Мне т як -- ут не У,
Ах -6-5т х б5
Проміжний продукт 1
У тригорлу колбу відповідної місткості завантажували:
Диметилсульфоксид (для аналізу): 6 об'ємів
Проміжний продукт 1: 75г
М-метилпіперазин: 6 еквівалентів
Проміжний продукт 1 можна приготувати способами, відомими обізнаному фахівцеві. Наприклад, спосіб приготування проміжного продукту 1 описано в патенті "382.
Колбу приєднували до лінії подачі азоту (вихід азоту під поверхню реакційної маси) для видалення аміаку, що утворюється в ході реакції. Нагрівали реакційну суміш до 1202 і підтримували цю температуру на протязі 7о реакції. Контролювали хід реакції за допомогою високоефективної рідинної хроматографії, доки в масі не залишалося приблизно 595 проміжного продукту 1, який не вступив у реакцію. Після завершення реакції масі давали повільно охолоджуватися до 202С (приблизно за 2 години). Потім реакційну масу переносили в тригорлу круглодонну колбу відповідної місткості, встановлену на водяну баню. До маси додавали при перемішуванні 10 об'ємів метанолу (реактиву) і перемішували масу при 202С протягом 30 хвилин. Повільно додавали три об'єми 75 води на протязі приблизно 30 хвилин. Одержану суспензію охолоджували до температури 0-52С і перемішували протягом ЗО хвилин. Продукт відділяли фільтруванням і вологий осад промивали на фільтрі метанолом, охолодженим льодом. Осад сушили у вакуумі при 452С протягом ночі. Продукт був ідентифікований як технічний оланзапін.
Вихід 76,795. Активність 98,1905. 20 Препаративний синтез 2
Форма ЇЇ 27О0г технічного /2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-ЛОН-тієн|2,3-51(11,51-бенздіазепіну суспендували в безводному етилацетаті (2,7л). Суміш нагрівали до 762С і витримували при цій температурі протягом 30 хвилин.
Потім давали суміші охолоджуватися до 2522. Одержаний продукт відділяли фільтруванням під вакуумом. с 25 Продукт був ідентифікований як Форма ІЇ методом порошкової рентгенівської дифрактометрії. Ге)
Вихід: 179Гг.
Спосіб приготування Форми ІІ, описаний вище, дозволяє одержати фармацевтично досконалий продукт, який має активність не менше 9795, вміст супутніх речовин не більше 0,595 і вихід більше 73905.
Препаративний синтез З юю 30 Одержання памоату //2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-Т1ОН-тієн|2,3-01-11,5|-бенздіазепіну (памоату - оланзапіну)
А. Оланзапін (3,12г, О,0їммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (5Омл) при нагріванні. Памову кислоту - (3,88г, О,01моль) розчиняли в тетрагідрофурані (100мл) при нагріванні. Змішували обидва розчини і фільтрували (су ще теплу масу через шар целіту. Розчин жовтого кольору переносили в склянку Буші і випаровували під 32 зниженим тиском (температура бані 502С). Після видалення приблизно 5Омл розчинника додавали етанол - (5Омл) і продовжували випаровування. Після видалення ще приблизно 5О0мл розчинника додавали додаткові 5Омл етанолу і продовжували випаровування до початку кристалізації. Кристали жовтого кольору відділяли фільтруванням і сушили у вакуумі при температурі 120 90. Т. пл. 203-2059С. Структура продукту була « підтверджена ядерно-магнітним резонансом (ЯН ЯМР і 713С ЯМР) та мас-спектроскопією (МС). Чистота за з 40 Не . - даними високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) 99,6196. с 1Н піки спектру, 8,4, в, 2р, 5, 8,2, й, 2р, а, 7,9, в, тр, 5, 7,8, а, 2р,,. а, 72, Б 2р, 6 71, 6 гр, :з» 1. 2р, 66,9, т, 2р, 6,7, т, Тр, 2, 6,4, 5, 1р, 5, 4,6, в, 2р, в, 3,6, Ьг, 4р, Ьг, 3,3, г, 4р, Ьг, 2,8, 8, Зр, в, 2,3, 8, Зр, 8 13С піки, 171,4, 156,6, 154,6, 154,5, 143,7, 138,2, 135,1, 129,5, 128,9, 128,0, 126,9, 126,6, 125,8, 124,0, 1231, 122,9, 121,8, 121,6, 119,3, 118,5, 117,8, 115,9, 51,9, 43,6, 42,0, 19,3, 14,4 -1 Препаративний синтез 4
Одержання диметаноляту памоату 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Н-тієн(2,3-51(1,5|-бенздіазепіну (95) (диметаноляту памоату оланзапіну) -1 У склянку місткістю 250мл, обладнану магнітною мішалкою, завантажували диметилсульфоксид (ДМСО) (ІОмл, 0,636М), памову кислоту (2,49г, 6,41ммоль) та оланзапін (2,0г, 6б4Оммоль). Перемішували масу при - 20-25 до розчинення. Одержаний розчин додавали протягом 10 хвилин у тригорлу колбу місткістю 25О0мл, с обладнану механічною мішалкою, що містила метанол (100мл) при температурі 20-252С. Невдовзі після початку додавання розчину до метанолу маса ставала мутною внаслідок утворення кристалів. Кількість твердої речовини зростала при подальшому додаванні розчину. Після додавання всієї кількості розчину температуру знижували до дво 9еС протягом приблизно 15 хвилин і перемішували масу протягом 120 хвилин. Осад відділяли фільтруванням.
Колбу та вологий осад на фільтрі промивали метанолом (25мл). Продукт сушили у вакуумі при 5022 протягом і) ночі. Одержано 4,61г диметаноляту памоату оланзапіну, який ідентифіковано рентгенівською порошковою ко дифрактометрією (РПД), ТГА (8,290), газовою хроматографією (8,695 метанолу) і ядерно-магнітним резонансом (сіль 1:1). 60 Препаративний синтез 5
Одержання тетагідрофуранового сольвату памоату 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Н-тієн|(2,3-51(1,5|-бенздіазепіну (ТГФ сольвату памоату оланзапіну)
У тригорлу колбу місткістю 250мл, обладнану магнітною мішалкою, завантажували тетрагідрофуран (ТГФ) (бомл), памову кислоту (2,49г, 6,41ммоль) та оланзапін (2,0г, 6,40ммоль). Перемішували масу при 20-2590 до 65 розчинення (приблизно 20 хвилин). До тетрагідрофуранового розчину додавали протягом 10 хвилин метанол (ЗОмл). Одразу ж після закінчення додавання метанолу половину одержаної суспензії фільтрували. Вологий осад
(1) сушили у вакуумі при 502С протягом ночі; одержано 2,07г продукту. Залишок суспензії перемішували при температурі приміщення протягом 2 годин і також фільтрували. Вологий осад (2) сушили у вакуумі при 50 2 протягом ночі; одержано 2,1б6г продукту. В обох випадках одержаний продукт був ідентифікований як ТГФ сольват памоату оланзапіну методами РПД, ТГА (12,7-13,595) та ЯМР (12,2-12,995 ТГФ, сіль 1:1).
Препаративний синтез 6
Одержання моногідрату памоату 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-ТОН-тієн(2,3-51(11,5)-бенздіазепіну (моногідрату памоату ооланзапіну) У склянку відповідної місткості, обладнану магнітною мішалкою, завантажували диметилсульфоксид (ДМСО) (22мл), памову кислоту (2,49г, 6б,41ммоль) та оланзапін (2,Ог, 70 б8.4Оммоль). Перемішували масу при 20-259С до розчинення (приблизно 20 хвилин). Одержаний розчин додавали протягом 20 хвилин у тригорлу колбу місткістю 250мл, обладнану механічною мішалкою, що містила воду (9бмл) при температурі 402С. Після додавання всієї кількості розчину перемішували масу протягом приблизно 20 хвилин при 409С, охолоджували до 20-25 протягом приблизно 30 хвилин, фільтрували і промивали водою (25мл). Продукт сушили у вакуумі при 5020. Одержано 4,55г моногідрату памоату оланзапіну, 75 який був ідентифікований методами РПД, ТГА (3,090) і титриметричним аналізом (КЕ-3,290).
Препаративний синтез 7
А. Одержання ацетонового сольвату памоату біс(2-метил-4-(4-метил-1-пшеразиніл)-1ОН-тієн(2,3-81(1,5)|-бенздіазепіну) (ацетонового сольвату памоату біс-оланзапіну)
У тригорлу колбу місткістю 100мл, обладнану пристроєм для перемішування, завантажували ацетон (10 мл), памову кислоту (1,25г, З3,22ммоль) та оланзапін (2,0г, б4ммоль). Перемішували масу при 20-259С7 протягом приблизно 60 хвилин і фільтрували. Осад на фільтрі промивали ацетоном (б5мл). Продукт сушили у вакуумі при 402 Одержано ацетоновий сольват памоату біс-оланзапіну (3,24г), який був ідентифікований методами РПД,
ТГА (7,096) і ЯМР (3,795 ацетону, сіль 2:1). с
В. Одержання ацетонового сольвату памоату Ге) біс(2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Н-тієн|2,3-51(1,51-бенздіазепіну) (ацетонового сольвату памоату біс-оланзапіну)
У тригорлу колбу місткістю 10О0мл, обладнану пристроєм для перемішування, завантажували диметилсульфоксид (10,8мл) і памову кислоту (3,75г, 9,ббммоль). Перемішували масу при 20-2590 до о розчинення. Одержаний розчин додавали протягом 15-20 хвилин у тригорлу колбу місткістю 250мл, обладнану «- механічною мішалкою, що містила ацетон (15Омл) та оланзапін (б,0г, 19,2ммоль) при температурі 5020. Після додавання всієї кількості розчину масу перемішували при 502С протягом приблизно 20 хвилин. Охолоджували - масу до 20-259С протягом приблизно 60 хвилин, перемішували протягом 60 хвилин і фільтрували. Осад на (зе) фільтрі промивали ацетоном (15мл). Половину осаду повторно суспендували в ацетоні (54мл), перемішували чн протягом 2 годин при 20-252С, фільтрували і промивали ацетоном (1Омл). Продукт сушили у вакуумі при 35-402С. Одержано ацетоновий сольват памоату біс-оланзапіну (4,54г), який ідентифіковано методами РПД, ТГА (5,895), газовою хроматографією (5,579 ацетону) і ядерно-магнітним резонансом (сіль 2:1).
Препаративний синтез 8 «
Одержання моногідрату памоату біс(2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-Л1ОН-тієн|2,3-51(11,5|-бенздіазепіну) шщ с (моногідрату памоату біс-оланзапіну) й У тригорлу колбу місткістю 10О0мл, обладнану пристроєм для перемішування, завантажували «» диметилсульфоксид (10,8мл) і памову кислоту (3,75г, 9,ббммоль). Перемішували масу при 20-25900 до розчинення. Одержаний розчин додавали протягом 15-20 хвилин у тригорлу колбу місткістю 250мл, обладнану механічною мішалкою, що містила ацетон (150мл) та оланзапін (6б,0г, 19,2ммоль) при температурі 502С Після - І додавання всієї кількості розчину масу перемішували при 50 С протягом приблизно 20 хвилин. сю Охолоджували масу до 20-259С протягом приблизно 60 хвилин, перемішували протягом 60 хвилин і фільтрували. Осад на фільтрі промивали ацетоном (1бмл). Половину осаду сушили у вакуумі при 35-4026. - Одержано моногідрат памоату біс-оланзапіну (5,01г), який ідентифіковано методами РПД, ТГА (3,395), газовою -кл 20 Хроматографією, титриметричним аналізом (КЕ-2,2905) і ядерно-магнітним резонансом (сіль 2:1).
Препаративний синтез 9 сл Одержання дигідрату ОЮ 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-ТОН-тієн(2,3-01-(1,5|-бенздіазепіну 100г технічного оланзапіну (див. Препаративний синтез 1) суспендували у воді (50О0мл). Перемішували суспензію при температурі приблизно 2592 протягом 5 діб. Продукт відділяли фільтруванням під вакуумом. 22 Продукт був ідентифікований як дигідрат Ю оланзапіну методом порошкової рентгенівської дифрактометрії.
ГФ) Вихід: 100г. Втрата маси при ТГА 10,2965.
Препаративний синтез 10 де Одержання дигідрату Е 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-1ОН-тієн(2,3-51-(1,5|-бенздіазепіну
О,5г технічного оланзапіну суспендували в етилацетаті (1Омл) і толуолі (0,бмл). Нагрівали суміш при 80920 до 60 повного розчинення твердої фази. Охолоджували розчин до 60 9С і повільно додавали воду (мл). При охолодженні маси до температури приміщення утворюється кристалічний осад. Продукт відділяли фільтруванням під вакуумом і сушили на повітрі. Продукт був ідентифікований як дигідрат Е оланзапіну методом порошкової рентгенівської дифрактометрії та ЯМР. ЗС. Втрата маси при ТГА 10,595. Вихід: 0,Зг.
Препаративний синтез 11 65 Одержання дигідрату В 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-1ОН-тієн(2,3-51-(1,5|-бенздіазепіну
10г технічного оланзапіну (див. Препаративний синтез 1) суспендували у воді (8вмл). Перемішували суспензію при температурі приблизно 259 протягом 6 годин. Продукт відділяли фільтруванням під вакуумом.
Продукт був ідентифікований як дигідрат В оланзапіну методом порошкової рентгенівської дифрактометрії.
Вихід: 10,86г.
У таблицях, поданих нижче в описах прикладів, вжито такі скорочення та позначення:
О - оланзапін, розмір частинок не визначений
О-Е « оланзапін тонкого помелу, розмір частинок менше 5мкм
О-С - оланзапін грубого помелу, розмір частинок 20-60мкм 70 ОРОМ-С - диметанолят памоату оланзапіну грубого помелу, розмір частинок 20-60мкм
ОРОМ-Е - диметанолят памоату оланзапіну тонкого помелу, розмір частинок менше 5мкм
ОРМН : моногідрат памоату оланзапіну
ОРМНА-Е - моногідрат памоату оланзапіну тонкого помелу, розмір частинок менше 5мкм
ВОРМ або БОР - моногідрат памоату біс-оланзапіну
ВОРМ-Е, ВОР-Е - моногідрат памоату біс-оланзапіну тонкого помелу, розмір частинок менше 5мкм ад - водний
РЕС200 - поліетиленгліколь з середньою молекулярною масою 200
ЕЮН - етанол
СНІТО7АМУ ом ММУ, підп МУУ - деацетильований хітин, відповідно низькомолекулярний або високомолекулярний масме - карбоксиметилцелюлоза, натрієва сіль
МІ - відносно
ВВІШ9У-52 - поверхнево-активна речовина - (2)-цетиловий простий ефір поліоксоетилену
Сагпацва - віск (карнаубський) Ге в-17269 - поліозитилен (20)сорбітна похідна бджолиного воску Ге)
РІШКОМІС - нейіонні поверхнево-активні речовини, блок-співполімери оксиду пропілену з оксидом етилену.
Блок оксиду пропілену знаходиться між двома блоками оксиду етилену. Полі(оксиетиленові) групи знаходяться з обох боків ланцюга поліоксипропілену: ное(сньснгОо)(снНоеНнзснгОо)ЮСнНьСНгОоН що)
Літерні позначення стосуються фізичного стану продукту: Ї - рідина, Р - паста, Е - тверда форма. У «- числовому позначенні перша цифра (або перші дві цифри у трицифровому позначенні), помножена на 300, характеризує приблизну молекулярну масу гідрофобної сполуки. Остання цифра, помножена на 10, в. характеризує приблизний вміст оксиду етилену в молекулі. со
МЕ - Майопаї Рогтиїагу - відповідає стандартам на полаксамери, що є родовим позначенням для плюроніків
Зо ГЕ та О « малопінна версія в.
Включає:
РІ КОМІСЗ Еб8
РІ ОКОМІСЗ Є б8МЕ «
РІ ОКОМІСЗ 1121
РІ ОКОМІСЗ 1092 в) с МІСІ МОЇ 810 - тригліцериди фракціонованих рослинних жирних кислот С8 і С10 (каприлової та капринової "» кислот) " МІСІ МОЇ 812 - відрізняється від 810 тільки відношенням С8/С10. Містить більшу кількість С10, має підвищену в'язкість та точку помутніння
МІСІ МОЇ 840 - Діефір поліетиленгліколя з насиченими рослинними жирними кислотами з довжиною ланцюга - СВ ії С10 (каприловою та каприновою кислотами) со СКЕМАРНОК ЕЇ - похідна рицинової олії та рицинової олії, поліетоксильованої оксидом етилену. Суміш гідрофобної фракції, що містить складні ефіри рицинолеїнової кислоти, прості ефіри гліцерину та полігліколя і - рицинову олію, та гідрофільної фракції, що містить поліетиленгліколь і етоксильований гліцерин. -оУу 70 СНКЕМАРНОКРКЕ : 40 моль оксиду етилену на моль гідрогенованої рицинової КНЯО олії.
СНКЕМАРНОКРКЕ - 60 моль оксиду етилену на моль гідрогенованої рицинової КНбО олії. сл РОМІБОМЕ ОР (К-30) - полівінілпіролідон за фармакопеєю СІЛА ХХІ. Значення К (внутрішньої в'язкості) 30.
А-Токоферол ж Синоніми: вітамін Е, альфа-токоферол, 2,5,7,8-(А-осорпегоїе) тетраметил-2-(48,12-триметилтридецил)-6-хроманол оо ММР « 1-метил-2-піролідинон
ГФ! СКОТНІХ - РЕС 150 пентаерітритилтетрастеарат
ЗУМСЕОМАХ - синтетичний бджолиний віск о РОГАМУАХ - емульгувальний віск
Твін 20 (Тжееп 20) - поліоксиетилен-20-сорбітан монолаурат - лауриновий ефір сорбіту. Число 20 означає 20 60 моль оксиду етилену, співполімеризованого з одним молем сорбіту.
Твін 80 (Тмееп 80) - поліоксиетилен-80-сорбітан моноолеат - олеїновий ефір сорбіту. Число 80 означає 80 моль оксиду етилену, співполімеризованого з одним молем сорбіту.
Приклад 1
РІ ОВОМІСВУ: РІ ОВОМІСУ Е68МЕ (50г) змішували зі 111мл високочистої води (кваліфікації НІ СР). Суміш бо періодично перемішували шпателем і охолоджували в холодильнику. Для диспергування нерозчиненого матеріалу застосовували ультразвуковий вібратор. Охолоджували й перемішували суміш до одержання прозорого розчину. Оланзапін (З0О0мг) змішували з 1Омл розчину РІШВОМІС? за допомогою шпателя до утворення однорідної маси. Суміш зберігали в охолодженому вигляді до використання.
Приклади, подані нижче, здійснювали, в основному, згідно зі способом, описаним у Прикладі 1. о 61 ож яжвіовомсвваквяя 11100000 ож вжвовомова я 00000000 81711 ятеРВОМСввВад | 00 зЗомімі//////
Приклад 13
Діацетат-гексаїізобутират цукрози (ЗОНВ): Розчин 1095 етанолу і 90956 ЗОНВ змішували у склянці за допомогою шпателя до утворення однорідної маси. Відважували у склянку розмелений оланзапін (15ОмгГг).
Додавали розчин ЗБОНВ (5мл) і розмішували шпателем до рівномірного розподілу оланзапіну в середовищі.
Приклади, подані нижче, здійснювали, в основному, згідно зі способом, описаним у Прикладі 13. с й
Інгредієнт середовищі їй щ -
Я
(7596) со
Приклад 19
Сийогап?: Відважували у склянку воду (7Омл). Додавали молочну кислоту (1г), потім 2г Снійогап З і, - нарешті, ЗООмг оланзапіну. Перемішували масу шпателем до досягнення однорідності.
Приклади, подані нижче, здійснювали, в основному, згідно зі способом, описаним у Прикладі 19. їх 2 прикладу нтедент 00000000 нтреденту в середовищі не; с їз» ря молонівюют | 00000000 0 влвснтоганзнянюю 111 11100010 молеюлярююмаюю./:-./О111111 5 - - 0 пев 101000
Фо 0 влвснтодазвиююю - 11117111 Молекюулярююмаюю./:.:/|//:: - 70 Приклад 22
СНІТО2АМ!: Відважували у склянку воду (25мл). Додавали молочну кислоту (0,5г), потім 7б5мг оланзапіну і, сл нарешті, 1г СНІТО2АМ. Перемішували масу шпателем до досягнення однорідності.
Приклади, подані нижче, здійснювали згідно зі способом, описаним у Прикладі 22. є. 1110 снтедєнт 0 (інтредієнту в середовищі з ре олоюїікююм 0110000 10010110 рт стогаланиьюю/////771111 во 100 овляяююмюю | 111 ре олоюїікююм 0110000 0 рлоовпзвююю 111111 в5 71111711 Молеюлярноюмаюю | -:////.::/- С
Приклад 25
Різні середовища: Дозували у склянку Масмос (2г) і додавали 100мл води. Перемішували масу при температурі приміщення за допомогою магнітної мішалки до повного розчинення твердого компонента.
Відважували у склянку оланзапін (15Омг) і додавали 4,85мл середовища - розчину Масмо. Суміш перемішували шпателем до утворення однорідної маси. Безпосередньо перед застосуванням лікарську форму знов суспендували шляхом струшування або перемішування.
Приклади, подані нижче, здійснювали згідно зі способом, описаним у Прикладі 25.
Й
17111011 Альпнат натрію водний!) Го
Приклад 28 75 Олія: Розмелений оланзапін (120мг) відважували у склянку і додавали 3,88мл олії МІС ОЇ 9 812. Суміш перемішували шпателем до утворення однорідної маси. Тверда фаза суспензії швидко осідає, тому лікарську форму перед застосуванням шляхом знов суспендували шляхом струшування або перемішування.
Приклади, подані нижче, здійснювали згідно зі способом, описаним у Прикладі 28. інгредієнт середовищі сч 2» о оланзапіну ю зо зо |нютна оля, о моностеврату алюмінію (те желятиіюваня) зом -
С дуття о желатинізована у со і -
Приклад 41
Олеїнова кислота: Підігрівали суміш олеїнової кислоти (0,54мл) з оланзапіном (З0Омг). Потім додавали
МІС МОЇ 9 840 (9,2мл) і шляхом обережного підігрівання добивалися повного розчинення твердих компонентів. «
Приклади, подані нижче, здійснювали згідно зі способом, описаним у Прикладі 41. ші с . г» - с - з » сл 17900 00101011 мк (Ф о Приклад 57
Желатинізована олія: Для желатинізації до 475г кунжутної олії додавали у колбі 25г моностеарату алюмінію. 60 Олію перемішували за допомогою стаціонарного міксера, застосовуючи пропелер з нержавіючої сталі, одночасно нагріваючи на масляній бані до 15592 протягом 20 хвилин. На протязі процесу через систему повільно пропускали азот. Потім олії давали охолоджуватися до температури приміщення. Відважували у склянку розмелений оланзапін (12ОмгГг) і додавали 3,88г желатинізованої кунжутної олії. Ретельно перемішували масу шпателем до повної однорідності. бо Приклади, подані нижче, здійснювали, в основному, згідно зі способом, описаним у Прикладі 57.
приладу нтеденті 00000000 активного інтредента, пиши вини по ВР оно 1 моювврам алюмню! 1111 7 ною 17 о 10 моювврам алюмню! 1111 (во Дипдрат |оіь желялняоввної | Змі
С ланліну унжиноїсяяя 1 17171111 моностварату алюмню./:./:/ /О/:/:/: С
Приклад 61
Віск/олія: Білий віск (400мг) відважували у склянку і додавали 3,бг олії МІСІ МОЇ З 812. Суміш підігрівали на водяній бані приблизно при 802С до розплавлення воску. Потім перемішували шпателем до однорідності маси.
Додавали до маси розмелений оланзапін (1г) Ї! перемішували шпателем до однорідності маси. Давали суміші охолоджуватися до температури приміщення при перемішуванні.
Приклади, подані нижче, здійснювали, в основному, згідно зі способом, описаним у Прикладі 61. У деяких випадках масу гомогенізували за допомогою переносного міксера для подрібнення відносно великих частинок та агрегатів активного інгредієнта.
Мо прикладу Активний інгредієнт Носій (середовище) Концентрація Ге з предетув о середовищі ю зо - в 11711100 вожмеруорвіюсююсвлтво 00000000 обом й воску со своє двож мів вто, оббілоювоюу 0 добмумл зв »0110ок 00000 (ожмоіусвідвоювнув 0000000 збомоми м « о 2 с їз» 5 т во оРМНЯ во мібіуо вто, обов білоювосю 0 4ббмумл о
Щі - сп вв 000 оРМНЕ 0 веж мііуосві вжеоїіликх 00000000000зоомми уй вв, 00 ВОРМЕ 00 ож мес віх ожслоювюю 00000000 Змі о 0 ВОРМ'Е ецетоновий сольвет Зоя МІС ВІ, о білоювосю 00000000 зонти » диметил-сульфоксиду 500000 (южмемуавя ютввтв о 00000010 Зм о в/1110 (южмііуо віз ж оптова пропілалет| змію є, оРМНЯ ВО Мібіусі ві, лож білоювоюю у 011зою бо Приклад 97
Лецитин: Оланзапін (500мг) і 12,0г лецитину ретельно перемішували шпателем протягом приблизно 15 хвилин для досягнення однорідності маси.
Приклад 98
ЛецитинкА-токоферол: Лецитин (8,9972г) і 1,0204г а-токоферолу ретельно змішували і витримували в холодильнику протягом ночі. Знов ретельно перемішували масу, додавали З300,/мг оланзапіну і ретельно перемішували.
Приклад 99
Лецитин/ММР: Оланзапін (500мг) розчиняли в Змл М-метилпіролідону (ММР). Додавали лецитин (Умл) і 7/0 ретельно перемішували шпателем протягом приблизно 15 хвилин для досягнення однорідності маси.
Приклад 100
Холестерин/ГРОМІСОМЕ ОР (К-30)/етилцелюлоза/)ММР: Оланзапін (500мг), етилцелюлозу (0,062г) і ММР (бБмл) ретельно перемішували і злегка нагрівали протягом 2-3 хвилин до одержання прозорого розчину. Потім додавали РОМІСОМЕ ОБР (К-30) (0,309г) і холестерин (2,475г), одержуючи густу смолоподібну масу сухої /5 Консистенції.
Приклад 101
Холестерин/"РОМІСОМЕ ОБР (К-30)/етилцелюлоза/ММР: Холестерин (2,475г), 0,3098г РОМІСОМЕ ОБР (К-30), 0,0622г етилцелюлози і 9,168бг ММР відважували у склянку місткістю 25мл. Масу ретельно перемішували і злегка підігрівали для розчинення твердих компонентів. Було вжито засобів перестороги для забезпечення Мінімального підігріву. Прозорий розчин охолоджували, додавали до нього 50О0мг оланзапіну і ретельно перемішували, одержуючи прозорий розчин світло-жовтого кольору.
Приклад 102
Лецитин/холестерин/РОМІСОМЕ О5Р (К-30)/етилцелюлоза/ММР: 0,2511г РОМІБОМЕ ОР (К-30) відважували у склянку. Додавали до нього 30,5мг грубо розмеленого оланзапіну, 28,5 мг етилцелюлози і 2,008г холестерину. сч ов Цю суху суміш ретельно перемішували. До сухої суміші додавали 0,7463г А-токоферолу і ретельно перемішували. Потім до одержаної маси додавали 3,3806бг лецитину і ретельно перемішували. Потім додавали і) ще 3,0825г лецитину і знов ретельно перемішували.
Приклад 103
Лецитин/холестерин/ГОМІСОМЕ ОБР (К-30)/етилцелюлоза/ММР: Грубо розмелений оланзапін (300,7мгГг), ю зо 2,5821г ММР ї 254мг етилцелюлози ретельно перемішували. Додавали до суміші 248,0мг РОМІСОМЕ ОБР (К-30), 2,0008г холестерину і 2,6020г лецитину. Ретельно перемішували масу. Маса розділялася на шари; її -- нагрівали на бані з температурою 372С протягом 5 хвилин. М'яка неоднорідна маса при цьому перетворювалася М на густий розчин. Додавали лецитин (2,5074г) і ретельно перемішували. В результаті маса втрачала свою гелеподібну консистенцію і перетворювалася на суспензію оланзапіну. і.
Приклади, подані нижче, здійснювали, в основному, згідно зі способами, описаними у Прикладах 97-103. ї-
Інгредієнт інгредієнту в середовищі « 50010 пожалоюферолу ож лецимну 100000 Зм 01000096 - 500 фвжкмв тилу 00111100 мяммі 10019 с 10 теле вими 11000001 г» 6 СУ іддфеноенежюк ГО 1 етилцелюлози, 63,795 ММР 000 | рф шля В со етилцелюлози, 42,795 ММР, 34,695 лецитину (в) з подальшим розбавленням лецитином з» ГГ шення Гн -3з 50 етилцелюлози, 76,3 96 ММР
Се деле влн с етилцелюлози, 39,895 ММР, 33,595 лецитину
РОМІСОМЕ ЗР (К-30), 2195 холестерину 68,195 лецитину (5) з подальшим розбавленням лецитином і холестерину 7,795 А-токоферолу 69,595 лецитину зо Гі" тлвюшшттни -1 ке ОБР (К-30), 2095 холестерину 2095 А-токоферолу во (К-30), 20,195 холестерину, 51,395 лецитину
Приклад 118
Мікрочастинки оланзапіну в холестерині 5г (196) полівінілового спирту (ПВС) додавали до 500мл дейіонізованої води. Перемішували суміш за допомогою магнітної мішалки і підігрівали протягом кількох годин до повного розчинення ПВС. Давали масі бо охолонути до температури приміщення. Виливали розчин у пластмасовий контейнер квадратного перерізу і перемішували пропелерною мішалкою при швидкості обертання 450 обертів/хвилину. 1,2г оланзапіну та 8,8г холестерину розчиняли в 100мл хлористого метилену. Додавали розчин ПВС і перемішували суміш протягом 18 годин.
Збирання мікрочастинок:
Метод 1: Розчин ПВС/оланзапіну пропускали послідовно через сита 100 і 230 меш за стандартом СІЛА (розмір отворів відповідно 0,15 і О0,О0бмм). Грубу й дрібну фракцію відкидали. Частинки змивали з сита 230 меш водою у лійку Бюхнера з паперовим фільтром "Ватман" Мо4 і фільтрували під вакуумом. Переносили частинки на чашку для зважування і сушили на повітрі. Розмір зібраних частинок: хб6З3Змкм-«15О0мкм. 70 Метод 2: Розчин ПВС/оланзапіну фільтрували під вакуумом через лійку Бюхнера з паперовим фільтром "Ватман" Мо 4 і промивали водою. Переносили частинки на чашку для зважування і сушили на повітрі. Висушені частинки пропускали через сито 30 меш за стандартом США (розмір отворів О,бмм) для видалення грубої фракції.
Метод 3: Розчин ПВС/оланзапіну пропускали через сито 230 меш за стандартом США (розмір отворів 7/5 9,06бмм). Частинки змивали з сита водою у лійку Бюхнера з паперовим фільтром "Ватман" Мо4 і фільтрували під вакуумом. Переносили частинки на чашку для зважування і сушили на повітрі. Розмір зібраних частинок: »б3мкм.
Метод 4: Розчин ПВС/оланзапіну пропускали через сито 230 меш за стандартом СІЛА (розмір отворів 0О,Обмм). Частинки змивали з сита водою у лійку Бюхнера з паперовим фільтром "Ватман" Мо4 і фільтрували під вакуумом. Переносили частинки на чашку для зважування і сушили на повітрі. Висушені частинки пропускали 20 через сито 100 меш за стандартом США (розмір отворів 0,15мм). Розмір зібраних частинок: хб6Змкм-«15Омкм.
Метод 5: Розчин ПВС/оланзапіну пропускали через сито 100 меш за стандартом США (розмір отворів 0,15мм). Частинки змивали з сита водою у лійку Бюхнера з паперовим фільтром "Ватман" Мо 4 і фільтрували під вакуумом. Переносили частинки на чашку для зважування і сушили на повітрі. Розмір зібраних частинок: 2150мкм. Розчин ПВС/оланзапіну, пропущений через сито, центрифугували й видаляли рідку фазу сч об декантацією. Осад фільтрували під вакуумом на лійці Бюхнера через паперовий фільтр "Ватман" Мо4, переносили на чашку для зважування і сушили на повітрі. Розмір зібраних частинок «150мкм. і)
Метод 6: Розчин ПВС/оланзапіну фільтрували під вакуумом через лійку Бюхнера з паперовим фільтром "Ватман" Мо4 і промивали водою. Переносили частинки на чашку для зважування і сушили на повітрі.
Активність продукту визначали способом високоефективної рідинної хроматографії. ю 30 Номер |Активний Носій Інші Концентрація| Розчинник / Екстракційне | Швидкість | Тривалість)! Спосіб збирання при- інгредієнт! (середовище) | компоненти | активного активного середовище | перемішу- | перемішу-| мікрочастинок ч: кладу середовища інгредієнта інгредієнта вання вання та їх (теоретична) (обертів/ (годин) - концентрації хвилин: 19 О-Е Холестерин 9,995 100 мл 500 мл 450 18 Фільтрування під ат- с сс 15 ПВС мосферним тиском; сушіння на повітрі; 35 пропускання через - сито 30 меш (розмір отворів 0,6 мм. 120 О-Е Холестерин 19,25 100 мл 500 мл 500 4 Метод 2 сс, 15 ПВС охолодження « до 209С 40 21 О- | Холестерин ВІ» 10 мл 100 мл 500 З Метод 6 - немеле- СсНЬс; 15 ВС с ний охолодження ч до 206 сте 15 вс 123 О-Е Холестерин «1002230-15 50 мл 250 мл 450 16 45 5 сс 15 ПВС -І 124 О-Е Холестерин «1002230--26, 200 мл 750 мл 250 в Метод 1 496 СОС; 15 ПВС со 125 О-Е Холестерин «10057230-21, 200 мл 750 мл 250 15 Метод ї 496 СС 15 ПВС - 126 о-с Холестерин | стилодеат 17,295 60 мл 0,595 ТІВС 428 7 Метод ї 1055 СНоСІ 1555 СНІ, 128 о-с Холестерин стилолеат 16,955 60 мл 0,555 ПВС 397 7 Метод і сл 56; стсі
Холестерин | стилоляєат (2595) 260 мл 1200 мл Метод І
СНІ, 15 ПВС іме) 60 б5
Номер |Активний Носій інші Концентрація| Розчинник | Екстракційне! Швидкість | Тривалість Спосіб збирання при- |інгредієнт| (середовище) | компоненти | активного активного | середовище | перемішу- | перемину-| мікрочастинок кладу середовища | інгредієнта | інгредієнта вання вання та їх (теоретична) (обертів/ (годин) концентрації хвилин бренд ря | ж
СсНсі 2,590 сні. арен ряд ре ре
СНЬСІ 15 ПВС
ВСЯ НО Бон НБН НОСА іх ЧИ НБН ВН Ніс
СНЬСі 15 ПВС кислоти СНІ 15 ПВС кислоти СНІ 15 ПВС
ВСЯ НБіН Біо ННБАНИ НБН ШЕ ВИШ ЧА НБН НОБОНЯ Ной
СНЬСІ 155 ПВС «тре юю вер
СНІ 15 ПВС ре пор в ре сносі 15 ПВС рен ор вк рр
СНІ 15 ПВС
Я ВБАН Бос Про НЕСАНН ШЕ НЕ сх ЧИ НБН НОСИ Нік етилолеат СНьСі 15 ПВС етилолеат сНосі 15 ПВС етилолеат сносі і» ПВС
ВВ НБАНИБсаваіни А ШЕСШИШЕ АИШИ с. ЧА ШАНИ НБН Нік етилолеат СНІ 15 ПВС с 29 Номер |Активний Носій Інші Концентрація! Розчинник | Екстракційне | Швидкість | Тривалість| Спосіб збирання Ге) при- |інгредієнт| (середовище) | компоненти активного активного середовище | перемішу- | перемішу-| мікрочастинок кладу середовища | інгредієнта | інгредієнта вання вання та їх (теоретична) (обертів/ (годин)
Ш концентрації хвилин сет рен Нє ше юю зо СНЬСІ, 15 ПВС
ВН Ні зи НАННЯ ПІКИ М НИХ с ЧА ВОНИ ПОВНО Оси КОНЯ холестерин СНЬСІ, 15 ПВС
ПИ НБіН НИНІ НБН Ш х ЗНШ ЧНІ НБН Ніс КИ холестерин СНоСІ 15 ПВС 147 о-Е Ацетат 4,395 5 мл 200 мл 400 Метод 2 со холестерину сне, 15 ПВС 20С
Пластмасовий ї- контейнер квадратного нереріз
І тег г13я ер холестерин сс 15 ПВС «
ВОНА; НИНІ НІ ШИН січ НБН НБН Ні холестери! СНЬСІ 15 ПВС шщ 150 О-Е |Гемісукцинат 9,396 25 мл 500 мл 400 протягом Метод 2 с холестерину СН; (15 ПВС 20с ночі ц Пластмасовий а контейнер квалратного переріз 151 О-Б |Гемісукцинат 1055 35 мл 250 мл 450 4 Седиментація холестерину СН; ІБ ПВС протягом ночі в -і Пластмасовий пс контейнер (95) квадратного перерізу -І - 50 сл
Ф) іме) бо б5
Номер |Активний Носій Інші Концентрація| Розчинник | Екстракційне | Швидкість | Тривалість| Спосіб збирання при- (інгредієнт (середовище)| компоненти | активного активного ) середовише | перемішу- | перемішу-| мікрочастинок кладу середовища | інгредієнта | інгредієнта вання вання та їх (теоретична) (обертів/ (годин) концентрації Хвилин 152 О-Е |Гемісукцинат 9,996 50 мл 250 мл 15 Методі холестерину СсНІС 15 ПВС
Пластмасовий контейнер квадратного переріз! 153 О-Е |Гемісукцинат 2150-8496 50 мл 250 мл 650 15 Метод 5 холестерину «150-8,990 сн 15 ПВС
Пластмасовий контейнер квадратного переріз! 154 О-Е Гемісукцинат 2150-9,095 50 мл 250 мл 650 15 Метод 1, Метод 5 холестерину «150263-8,296| СНІ 17 ПВС «63-7,8Б Пластмасовий контейнер квадратного перерізу 155 О-Е |Гемісукцинат 9,955 50 мл 250 мл 550 15 Метод 1 холестерину СНЬСІ; 15 ПВС
Пластмасовий контейнер квадратного переріз холестерин: СН 15 ПВС
Номер |Активний. Носій Інші Концентрація! Розчинник |Екстракційне | Швидкість | ГТривалість| Слосіб збирання сі при- Інгредієнті (середовище)| компоненти | активного активного середовище | перемішу- | перемішу-| мікрочастинок кладу середовища | інгредієнта | інгредієнта вання вання Ге) та їх (теоретична) (обертів/ (годин) концентрації хвилин 157 о-Е Олеат 8,090 10 мл 260 Метод 1 холестерин. СНОСІ 15 ПВС
ДЛ: УНИИШІ НЕЗНИШ СНО ШЕ с АННИ НИНІ Пани КИ холестерин сте, 15 ПВС 159 О-Е Пальмітат 12,05 50 мл 250 мл внродовж Метод 2 «-- холестери СОС 15 ТІВС ночі
О-Е Пальмітат 7,355 10 мл 200 мл 400 3,5 Метод 2 М холестерин сНосі, 15 ПВС 161 О-Е Пальмітат 10,89 50 ми 250 мл 350 15 Метод со холестерину СНІ; 15 ПВС 162 О-Е Пальмітат 1,95 50 мл 250 мл 350 15 Метод 5 холестерин сНсі 15 ПВС - 163 О-Е Стеарат 7,406 З мл 3,5 холестерин: СНЬСІ (1395) 40 мл 250 мл 400 впродовж Метод 2 холестерин сно 15 ПВС ночі « ж и«100,22302(ХХХ)" означає просіяну фракцію частинок розміром менше 100 меш (0,15 мм) і більше 230 меш (0,06 мм). Цю фракцію випробовували на активність, яку виражено в процентах. -в як «5150-(ХХХ)90; к150-(ХХХ) Ж" означає просіяну фракцію з розміром частинок відповідно більше й менше 150 мкм і с визначену в ній концентрацію оланзапіну. . и?» Приклад 165
Сушіння розпиленням
Оланзапін (0,5г розмеленого) і 4,5г холестерину розчиняли в 50мл хлористого метилену. Цей розчин сушили -І розпиленням у лабораторній розпилювальній сушарці типу "Ямато" (Матай) з сушильною колоною висотою о босм. Умови роботи сушарки: температура на вході 502С, на виході 332С, об'єм повітря 55м", об'єм розпилення 0,55кг/см3. Мікрочастинки збирали на виході у посудину, відбирали шляхом просіювання фракцію 63-15Омкм і -і визначали її активність методом високоефективної рідинної хроматографії. ши 20 Подані нижче приклади здійснювали, в основному, згідно з методикою, описаною в Прикладі 164.
Номер| Активний Носій Інші Концентрація! Розчинник | Температура | Температура Об'ємна Об'єм сл при- |інгредієнт| (середовище) | компоненти активного активного на вході, "С |на виході, "Сі швидкість | розпилення, кладу середовища | інгредієнта | інгредієнта повітря, кг/см3 та їх (теоретична) м3/хвилину концентрації
Ф! 166 Холестерин 8,65 50 мл 50 33 0,55 0,5-0,6
СНО, о 167 О-Е Ходестерин 29,50 100 мл 50 29 0,53 0,2 сн 60 Гл6871 0 ЛЕОЇ Холестерин | 555 29,55 00 мл 40 0,55 02 етилолеат СНІ;
Ацетат 33,396 (33,39) сне 40 25 0,65 9,1-0,4 холестерину | тристеарин в5 170 Ацетат (5095) СНО 40 25 0,65 0,1-04 холестерину
Короткий опис методів
Лікарські форми перемішували і завантажували у шприци місткістю 5мл. Зрізали з одноразової пластмасової піпетки наконечник і насаджували його на шприц. Трубку для діалізу нарізали на відрізки довжиною 5-бсм і тримали у склянці з водою. Один кінець трубки закривали затискачем для трубок. Урівноважували трубку на вагах як тару і наливали в неї один мл лікарської форми із шприца. Затискали вільний кінець і визначали кінцеву масу. Заповнену трубку для діалізу вміщували у посудину для розчинення місткістю 900мл, заповнену сольовим розчином з фосфатним буфером (Ошцрессо) при рН 7,4 з температурою 372С. Посудини для розчинення вміщували в апарат Ванкеля для розчинення зі швидкістю обертання лопатей 50 обертів/хвилину. 7/0 Відбирання проб виконували вручну, зупиняючи лопаті і відбираючи піпеткою аліквотні частки об'ємом 2мл.
Проби відбирали через 2 години, 4 години, 8 годин, 12 годин, 24 години, 48 годин і далі через кожні 24 години до загального періоду випробування 4 тижні. Після відбирання проб через 2 години, 4 години, 8 годин і 12 годин середовище доповнювали кожний раз 2мл свіжого буферного розчину. Через кожні 24 години весь об'єм середовища замінювали свіжим розчином, підігрітим до 372С. Проби переносили безпосередньо в пробірки 75 високоефективного рідинного хроматографа і визначали активність.
Лікарські форми були випробувані на виділення за методикою, описаною вище, і виявлено, що вони показали прийнятну швидкість тривалого вивільнення активного інгредієнта в період від 48 годин до 4 тижнів.
Випробування на кролях
Для оцінки якості лікарських форм тривалого вивільнення були обрані новозеландські білі кролі, оскільки 2о величина їх стегнових м'язів дозволяє спростити введення дози та оцінку місця ін'єкції.
Для випробування кожної лікарської форми було використано трьох кролів одної й тої ж статі; добір статі визначався доступністю об'єктів. Кролі були у віці не менше 5 місяців і важили від 2,5кг до Б5кг. Тваринам вводили одну ін'єкцію голкою Мо20 або Мо21 у двоголовий стегновий м'яз. Об'єм дози залежав від концентрації активного інгредієнта у лікарській формі, але не перевищував 2мл на ін'єкцію. Кролі одержували добову дозу су гр; оланзапіну 1Омг/кг маси тіла.
Проби крові об'ємом 2мл відбирали з вушної артерії або з яремної вени в пробірки, оброблені гепарином, і) один раз перед введенням дози, а потім один раз на добу через 1 добу, 2 доби, 7 діб, 10 діб і 14 діб.
Відділяли плазму і визначали концентрацію оланзапіну в плазмі методом високоефективної рідинної хроматографії. юю
Лікарські форми згідно з цим винаходом були випробувані на кролях, і виявлено, що вони забезпечують ефективну концентрацію оланзапіну на протязі до 14 діб. --
Випробування на собаках рч-
Для випробувань були вибрані коротконогі гончаки, оскільки фармакокінетика оланзапіну в організмі собаки відома досить добре. Оскільки фармакокінетика оланзапіну не залежить від статі тварини, добору за статевими о 3з5 ознаками не було. Для випробування кожної лікарської форми використовували трьох собак (самців або самиць). ч-
Собаки були у дорослому віці (більше б місяців) і важили від 8кг до 21кг. Тваринам вводили одну ін'єкцію голкою Мо20 або Мо21 у сідничний або у двоголовий стегновий м'яз. Об'єм дози залежав від концентрації активного інгредієнта у лікарській формі, але не перевищував 2мл на ін'єкцію. Собаки одержували добову дозу « оланзапіну ТОмг/кг маси тіла.
У кожний вибраний момент часу відбирали проби крові об'ємом 2мл із яремної вени в пробірки, оброблені й с гепарином. Проби відбирали один раз перед введенням дози і в різні моменти часу після введення дози на ц протязі 28-добового періоду. Як правило, проби відбирали через 0,5 години, 1 годину, 2 години, 4 години, 8 "» годин і 24 години після ін'єкції, а далі один раз на добу через 2 доби, 4 доби, 7 діб, 14 діб, 21 добу і 28 діб. Відділлли плазму і визначали концентрацію оланзапіну в плазмі методом високоефективної рідинної Хроматографії. -І Лікарські форми згідно з цим винаходом були випробувані на собаках, і виявлено, що вони забезпечують с ефективну концентрацію оланзапіну на протязі до 28 діб. їм Формула винахо й рму ду - сл 1. Фармацевтична композиція, яка містить оланзапіну памоат або його сольват як активний інгредієнт, а також один або декілька носіїв. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить маслянистий носій. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить носій -- холестеринові мікросфери. 4. Фармацевтична композиція за п. 1, яка характеризується уповільненим тривалим вивільненням впродовж
Ф) більш ніж 7 діб та залповим вивільненням не більш ніж 1595 активного інгредієнта. ко 5. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що згаданий носій вибрано з групи, що складається з Плюроніків, целюлозних смол, полісахаридних смол, олій, рафінованих фракціонованих олій, бо діацетату-гексаізобутирату целюлози, хітозану, лецитину ії РОМІСОМЕ. 6. Фармацевтична композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що згаданий носій вибраний з групи, що складається з Плюроніків, целюлозних смол, полісахаридних смол, олій і рафінованих фракціонованих олій. 7. Фармацевтична композиція за п. 1, яка додатково містить один або кілька фармацевтично прийнятних наповнювачів. 65 8. Фармацевтична композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний наповнювач вибрано з групи, що складається з желатинізувального агента і протигідратного агента.

Claims (1)

  1. 9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка містить моногідрат памоату оланзапіну, МІСІЇ МОЇ. 812 і відбілений віск.
    10. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що активний інгредієнт є моногідратом памоату оланзапіну.
    11. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що носієм є холестеринова мікрочастинка.
    12. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що мікрочастинка являє собою мікросферу.
    13. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що холестерин вибрано з групи, що складається з холестерину, пальмітату холестерину, олеату холестерину, стеарату холестерину і гемісукцинату /о холестерину.
    14. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що мікросфери мають розміри від 20 мкм до 500 мкм.
    15. Фармацевтична композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що зазначені розміри становлять від ЗО мкм до 200 мкм.
    16. Фармацевтична композиція за п. 15, яка відрізняється тим, що зазначені розміри становлять від 40 мкм до 100 мкм.
    17. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що мікросфери знаходяться у маслянистому носії.
    18. Фармацевтична композиція за п. 17, яка відрізняється тим, що зазначений маслянистий носій вибрано з Групи, що складається з олій і рафінованих фракціонованих олій.
    19. Фармацевтична композиція за п. 1 для застосування у вигляді дозованої форми-депо.
    20. Фармацевтична композиція за п. 1 для застосування у вигляді швидкодіючої дозованої форми для внутрішньом'язового введення.
    21. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що активний інгредієнт вибрано з групи, що сч об складається з памоату оланзапіну, диметаноляту памоату оланзапіну, моногідрату памоату оланзапіну, тетрагідрофуранового сольвату памоату оланзапіну, ацетонового сольвату памоату біс-оланзапіну та і) моногідрату памоату біс-оланзапіну.
    22. Фармацевтична композиція за п. 21, яка відрізняється тим, що активний інгредієнт є розмеленим.
    23. Фармацевтична композиція за п. 22, яка відрізняється тим, що розміри частинок становлять від 20 мкм ю зо до 60 мкм.
    24. Фармацевтична композиція за п. 23, яка відрізняється тим, що розміри частинок становлять від 5 мкмдо (87 20 мкм. М
    25. Фармацевтична композиція за п. 24, яка відрізняється тим, що розмелені частинки мають розмір не більше 5 мкм. о
    26. Фармацевтична композиція за п. 21, яка відрізняється тим, що активним інгредієнтом є моногідрат ї- памоату оланзапіну, який має типову порошкову рентгенівську дифрактограму, що характеризується наведеними нижче міжплощинними відстанями: а - міжплощинні відстані Інтенсивність « 20 10,76 98 -в 9,20 62 с 8,38 85 з 818 2А 7,62 20 6,67 18 -І 6,56 18 6,51 20 о вл 20 -І 6,11 26 5,88 22 -о 5,64 15 сл БВ 100 4,90 11 412 12 4,64 17 4АВ 18 о 4,35 23 ко 429 з 4,24 зЗ2 60 4,09 71 4,02 ва 3,98 73 3,81 23 3,62 14 бо 352 зо
    3,39 11 3,25 12 2,90 15 2,85 13.
    27. Фармацевтична композиція за п. 21, яка відрізняється тим, що активним інгредієнтом є моногідрат памоату біс-оланзапіну, який має типову порошкову рентгенівську дифрактограму, що характеризується наведеними нижче міжплощинними відстанями: а-міжплощинні відстані Інтенсивність 15,77 26 10,44 23 9,64 24 75 9,31 13 8,27 23 817 14 виз 14 7,8А 27 7,81 зо ТА бо 7,12 до 7,00 13 6,96 13 с 6,55 45 618 53 о 5,87 38 5,80 19 5,59 89 ІС о) 5,25 26 5,00 за - 4,96 31 у 4,88 61 4,85 73 о Ат ЗА - 4,52 19 4,33 11 4,19 100 « 412 48 4,05 39 о) с 3,97 зо з» 3,89 31 3,80 29 3,72 20 зло 21 і 3,58 з3 со 3,5 27 3,04 13 2,8А 16. - 50
    28. Спосіб лікування тварини, в тому числі людини, що страждає на психоз, гостру манію або легкі стани сл занепокоєння чи схильна до таких захворювань/станів, який включає введення в організм пацієнта фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-27. 59 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ГФ) мікросхем", 2005, М 9, 15.09.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і юю науки України. 60 б5
UA2000031812A 1997-09-30 1998-09-30 Pharmaceutically acceptable formulation of olanzapine pamoate and its use for treatment UA73715C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6049397P 1997-09-30 1997-09-30
PCT/US1998/020426 WO1999016313A1 (en) 1997-09-30 1998-09-30 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73715C2 true UA73715C2 (en) 2005-09-15

Family

ID=22029843

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000031812A UA73715C2 (en) 1997-09-30 1998-09-30 Pharmaceutically acceptable formulation of olanzapine pamoate and its use for treatment

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6169084B1 (uk)
EP (1) EP1018880A4 (uk)
JP (2) JP4503826B2 (uk)
KR (1) KR100537713B1 (uk)
CN (1) CN1239158C (uk)
AU (1) AU752552C (uk)
BR (1) BR9813228A (uk)
CA (1) CA2304568C (uk)
CZ (1) CZ300725B6 (uk)
EA (1) EA002825B1 (uk)
HR (1) HRP20000181B1 (uk)
HU (1) HUP0004534A3 (uk)
ID (1) ID25533A (uk)
IL (2) IL135295A0 (uk)
NO (1) NO20001631L (uk)
NZ (1) NZ503641A (uk)
PL (1) PL339864A1 (uk)
TR (1) TR200000812T2 (uk)
UA (1) UA73715C2 (uk)
WO (1) WO1999016313A1 (uk)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6617321B2 (en) * 1997-09-30 2003-09-09 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
ES2221376T3 (es) * 1998-09-30 2004-12-16 ELI LILLY & COMPANY Formulacion de 2-metil-tieno-benzodiazepina.
FR2802101B1 (fr) 1999-12-10 2003-02-28 Aventis Pharma Sa Association de cymemazine et d'un neuroleptique atypique
DE10041479A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
US20040067936A1 (en) * 2000-08-31 2004-04-08 Reguri Buchi Reddy Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine
US6988887B2 (en) * 2002-02-18 2006-01-24 3M Innovative Properties Company Orthodontic separators
WO2004058773A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms
HU226410B1 (en) * 2003-04-22 2008-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel polymorphous forms of olanzapine hydrochlorides, process for producing them, use thereof and pharmaceutical compositions containing them
US6987111B2 (en) * 2003-08-06 2006-01-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Ii Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts
WO2005070938A1 (en) 2004-01-27 2005-08-04 Synthon B.V. Stable salts of olanzapine
US7728015B2 (en) * 2004-04-22 2010-06-01 Mor Research Applications Ltd. Compositions for weight management
ES2253091B1 (es) * 2004-07-27 2007-02-01 Inke, S.A. Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo.
US7910577B2 (en) * 2004-11-16 2011-03-22 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
US20090155331A1 (en) * 2005-11-16 2009-06-18 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
CA2593471A1 (en) * 2004-12-10 2006-07-06 University Of Connecticut Shape memory polymer orthodontic appliances, and methods of making and using the same
PT1838716E (pt) * 2005-01-05 2011-07-15 Lilly Co Eli Di-hidrato de pamoato de olanzapina
CZ2006697A3 (cs) * 2006-11-07 2008-05-21 Zentiva, A. S. Kompozice depotních olanzapinových injekcních systému
US9161943B2 (en) 2007-12-31 2015-10-20 Industrial Technology Research Institute Sustained release composition and manufacturing method thereof
EP2440162A1 (en) * 2009-06-08 2012-04-18 Boston Scientific Scimed, Inc. Crosslinked bioabsorbable medical devices
CA2766291C (en) 2009-06-24 2016-06-21 Msd Oss B.V. Injectable formulations containing asenapine and method of treatment using same
WO2011091142A2 (en) 2010-01-20 2011-07-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline and amorphous forms of olanzapine pamoate
JP5222917B2 (ja) * 2010-09-21 2013-06-26 財團法人工業技術研究院 徐放性組成物およびその製造方法
CN107625728A (zh) 2010-10-18 2018-01-26 大日本住友制药株式会社 注射用缓释制剂
LT3156056T (lt) 2011-03-18 2024-02-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Farmacinės kompozicijos, apimančios sorbitano esterius
WO2013078608A1 (en) * 2011-11-29 2013-06-06 Ziqiang Gu Donepezil pamoate and methods of making and using the same
CA2858787C (en) 2011-12-15 2017-11-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of tertiary amine compounds
US10004807B2 (en) 2012-03-19 2018-06-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
JP6219918B2 (ja) 2012-03-19 2017-10-25 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド グリセロールエステルを含む医薬組成物
WO2013142205A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
JP6654042B2 (ja) 2012-09-19 2020-02-26 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド 貯蔵安定性が改善された医薬組成物
JP6042153B2 (ja) * 2012-09-26 2016-12-14 株式会社トクヤマ オランザピンの製造方法
US20160175313A1 (en) 2013-08-06 2016-06-23 Dongkook Pharmaceutical Co., Ltd., Entecavir microspheres and pharmaceutical composition for parenteral administration containing same
US9883922B2 (en) 2013-11-29 2018-02-06 Dentsply Sirona Inc. Dental wedge
US9452131B2 (en) 2014-03-20 2016-09-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
ITUB20153652A1 (it) * 2015-09-16 2017-03-16 Fatro Spa Microsfere contenenti lattoni macrociclici antielminitici
CN116942677A (zh) * 2015-09-21 2023-10-27 梯瓦制药国际有限责任公司 缓释奥氮平制剂
AU2018238136A1 (en) 2017-03-20 2019-11-07 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Sustained release olanzapine formulations
WO2019136308A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 Impel Neuropharma, Inc. Intranasal delivery of olanzapine by precision olfactory device
JP7384812B2 (ja) 2018-03-05 2023-11-21 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド アリピプラゾール投与戦略
CN108969478A (zh) * 2018-08-29 2018-12-11 江南大学 一种美金刚难溶盐缓释注射剂及其制备方法
CA3177848A1 (en) * 2020-05-05 2021-11-11 Guochuan Emil Tsai Salts of neuroceuticals and uses thereof
CN112569191A (zh) * 2020-10-16 2021-03-30 长春斯菲尔生物科技有限公司 一种奥氮平双羟萘酸盐缓释微粒制剂喷雾制备方法
HUP2100259A1 (hu) 2021-07-07 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények
IL314293A (en) * 2022-01-20 2024-09-01 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Olanzapine, its compounds and methods of using it
TW202430220A (zh) * 2022-11-16 2024-08-01 逸達生物科技股份有限公司 用於囊泡單胺轉運蛋白2 (vmat2) 抑制劑之補給型組合物

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3324192A1 (de) * 1983-07-05 1985-01-17 Troponwerke Gmbh & Co Kg Depot-antiphlogistika
US4816247A (en) * 1985-09-11 1989-03-28 American Cyanamid Company Emulsion compositions for administration of sparingly water soluble ionizable hydrophobic drugs
US4784845A (en) * 1985-09-16 1988-11-15 American Cyanamid Company Emulsion compostions for the parenteral administration of sparingly water soluble ionizable hydrophobic drugs
JPH01284333A (ja) * 1988-05-11 1989-11-15 T Hasegawa Co Ltd 乳化液組成物
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5229382A (en) 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5605897A (en) * 1991-04-23 1997-02-25 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine
TW376319B (en) * 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
CA2178592C (en) 1993-12-09 2009-07-28 Jurgen Engel Long-acting injection suspensions and a process for their preparation
JP3701693B2 (ja) * 1993-12-28 2005-10-05 日本製薬株式会社 鎮痛薬含有注射用徐放性脂肪乳剤
US6333021B1 (en) * 1994-11-22 2001-12-25 Bracco Research S.A. Microcapsules, method of making and their use
US5776928A (en) * 1995-04-21 1998-07-07 Eli Lilly And Company Method for treating dyskinesias with olanzapine
EP0831835B1 (en) * 1995-06-01 2002-10-30 Eli Lilly And Company Treating anorexia
US5602897A (en) * 1995-06-29 1997-02-11 Picker International, Inc. High-voltage power supply for x-ray tubes
US5891461A (en) * 1995-09-14 1999-04-06 Cygnus, Inc. Transdermal administration of olanzapine
JPH09157159A (ja) * 1995-12-11 1997-06-17 Lion Corp カロチノイド含有組成物

Also Published As

Publication number Publication date
AU752552C (en) 2003-09-11
AU752552B2 (en) 2002-09-19
JP2010138208A (ja) 2010-06-24
KR100537713B1 (ko) 2005-12-20
AU9591498A (en) 1999-04-23
HUP0004534A3 (en) 2002-10-28
CA2304568A1 (en) 1999-04-08
NO20001631D0 (no) 2000-03-29
CN1271251A (zh) 2000-10-25
HUP0004534A2 (hu) 2001-05-28
EP1018880A1 (en) 2000-07-19
TR200000812T2 (tr) 2001-07-23
EA200000381A1 (ru) 2000-10-30
IL135295A0 (en) 2001-05-20
CZ20001162A3 (cs) 2000-09-13
US6169084B1 (en) 2001-01-02
HRP20000181B1 (en) 2006-07-31
NO20001631L (no) 2000-05-30
BR9813228A (pt) 2000-08-29
EP1018880A4 (en) 2006-06-14
CZ300725B6 (cs) 2009-07-29
EA002825B1 (ru) 2002-10-31
ID25533A (id) 2000-10-12
KR20010030774A (ko) 2001-04-16
HRP20000181A2 (en) 2000-12-31
CA2304568C (en) 2008-08-12
JP4503826B2 (ja) 2010-07-14
NZ503641A (en) 2002-09-27
WO1999016313A1 (en) 1999-04-08
CN1239158C (zh) 2006-02-01
IL135295A (en) 2006-10-31
PL339864A1 (en) 2001-01-15
JP2001517685A (ja) 2001-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA73715C2 (en) Pharmaceutically acceptable formulation of olanzapine pamoate and its use for treatment
JP4551988B2 (ja) ２−メチル−チエノ−ベンゾジアゼピン製剤
CZ285297B6 (cs) Farmaceutický prostředek a způsob jeho výroby
DE69625877T2 (de) Verwendung von 5-HT1A Rezeptor-Liganden zur Behandlung des Glaukoms
MXPA03003150A (es) Soluciones farmaceuticas de compuestos de modafinilo.
WO1995001166A1 (en) Encapsulated medicine
SK129895A3 (en) Cyclosporine-containing pharmaceutical compositions for oral administration
US7303764B2 (en) 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
UA75372C2 (en) Particle-forming compositions of modafinil compounds, methods of their preparation, and their use in treatment of diseases
KR100618012B1 (ko) 2-메틸-티에노-벤조디아제핀 제제
MXPA01003288A (en) 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
EP0339176A1 (en) Suppository containing a non-steroidal anti-inflammatory medicament
MXPA00003040A (en) 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation