UA63926C2 - Фармацевтично прийнятна композиція та спосіб стимуляції росту невритів - Google Patents
Фармацевтично прийнятна композиція та спосіб стимуляції росту невритів Download PDFInfo
- Publication number
- UA63926C2 UA63926C2 UA99063268A UA99063268A UA63926C2 UA 63926 C2 UA63926 C2 UA 63926C2 UA 99063268 A UA99063268 A UA 99063268A UA 99063268 A UA99063268 A UA 99063268A UA 63926 C2 UA63926 C2 UA 63926C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- pyridin
- linear
- trimethoxyphenyl
- Prior art date
Links
- 230000012010 growth Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 title claims abstract description 10
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 claims abstract description 34
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 claims abstract description 30
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims abstract description 20
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- -1 2-pyrazolinyl Chemical group 0.000 claims description 39
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 31
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 19
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 7
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 102100033857 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 claims description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 claims description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims description 4
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 claims description 4
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 claims description 4
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 4
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 4
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 claims description 4
- 102000004230 Neurotrophin 3 Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 4
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 4
- AGEPMEZDBYBLIA-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-1,5-dipyridin-4-ylpentan-3-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CNC(CCC=1C=CN=CC=1)CCC1=CC=NC=C1 AGEPMEZDBYBLIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 claims description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 claims 4
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 claims 4
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 claims 4
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 claims 4
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 claims 4
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims 2
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 claims 2
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 claims 2
- AOLUUNVSSCRMHF-UHFFFAOYSA-N N-[(4-chlorophenyl)methyl]-1,5-dipyridin-4-ylpentan-3-amine Chemical compound C1=CC(=CC=C1CNC(CCC2=CC=NC=C2)CCC3=CC=NC=C3)Cl AOLUUNVSSCRMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 claims 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 claims 2
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 claims 2
- LQCKRXGVSQTHHA-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1,5-dipyridin-4-ylpentan-3-amine Chemical compound C=1C=NC=CC=1CCC(NCC=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=NC=C1 LQCKRXGVSQTHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940097998 neurotrophin 4 Drugs 0.000 claims 2
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 claims 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 claims 1
- 208000021401 Facial Nerve injury Diseases 0.000 claims 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 claims 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 claims 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 claims 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000008439 repair process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 abstract description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 abstract 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 abstract 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 abstract 1
- 239000003076 neurotropic agent Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 5
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JENANTGGBLOTIB-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpentan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(=O)CCC1=CC=CC=C1 JENANTGGBLOTIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBAIDFYIOZZVFL-UHFFFAOYSA-N 1,5-dipyridin-4-ylpenta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=1C=NC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=NC=C1 DBAIDFYIOZZVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEDLWGFQOOHZSO-UHFFFAOYSA-N 1,5-dipyridin-4-ylpentan-3-one Chemical compound C=1C=NC=CC=1CCC(=O)CCC1=CC=NC=C1 CEDLWGFQOOHZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLFHKQIKOXHUFS-UHFFFAOYSA-N 1,7-dipyridin-4-ylheptan-4-one Chemical compound C=1C=NC=CC=1CCCC(=O)CCCC1=CC=NC=C1 CLFHKQIKOXHUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LADJHQSUVNTXES-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(C(=O)C(O)=O)=CC(OC)=C1OC LADJHQSUVNTXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 3-Oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CC(O)=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-N 3-imidazol-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1C=CN=C1 KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YHLPHFDIOWRIRY-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-imidazol-1-ylpropan-1-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CNCCCN1C=NC=C1 YHLPHFDIOWRIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTVIBTOFBSYGJO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,5-dipyridin-4-ylpentan-3-amine Chemical compound C=1C=NC=CC=1CCC(NC)CCC1=CC=NC=C1 VTVIBTOFBSYGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 238000003522 neurite outgrowth assay Methods 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical class [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000000413 sensory ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/185—Nerve growth factor [NGF]; Brain derived neurotrophic factor [BDNF]; Ciliary neurotrophic factor [CNTF]; Glial derived neurotrophic factor [GDNF]; Neurotrophins, e.g. NT-3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Цей винахід відноситься до способів і фармацевтичних композицій для стимуляції росту невритів у нервових клітинах. Ці композиції містять нейротрофічну кількість сполуки і нейротрофічного фактора, такого як фактор росту нервової тканини (ФРН). Способи передбачають обробку нервових клітин вищеозначеними композиціями або композиціями без нейротрофічного фактора. Способи згідно цього винаходу можна використовувати для прискорення репарації пошкоджень нейронів, викликаних патологічним процесом або фізичною травмою.
Description
Опис винаходу
Цей винахід відноситься до способів і фармацевтичних композицій для стимуляції росту невритів у нервових 2 клітинах. Ці композиції містять нейротрофічну кількість сполуки і нейротрофічний фактор, такий як фактор росту нервової тканини (ФРН). Способи передбачають обробку нервових клітин вищеозначеними композиціями або композиціями без нейротрофічного фактору. Способи за цим винаходом можуть використатись для прискорення репарації пошкоджень нервових клітин, викликаних патологічним процесом або фізичною травмою.
Неврологічні хвороби асоціюються з загибеллю або пошкодженням нервових клітин. Втрата допамінергичних 70 нейронів у зирвіапіа підга є етіологічною причиною хвороби Паркінсона. Хоч молекулярний механізм нейродегенерації при хворобі Альцгеймера поки не встановлений, очевидним є те, що запалення головного мозку і відкладення бета-амілоїдного протеїну, а також інших таких речовин, може подавляти живучість нейронів і сповільнювти ріст невритів, що виконують функції комунікації між нейронами. У пацієнтів, страждаючих від ішемії головного мозку або травм спинного мозку, спостерігається екстенсивна загибель нервових клітин. У 12 теперішній час не існує задовільного лікування цих захворювань.
Стандартне лікування неврологічних хвороб передбачає використання препаратів, здатних інгібувати загибель нервових клітин. Підхід, розроблений останнім часом, передбачає створення умов, що сприяють регенерації нервів завдяки прискоренню відростання невритів.
Відростання невритів, яке має вирішальне значення для виживання нейронів, стимулюється іп мйго факторами росту нервової тканини (ФРН). Наприклад, нейротрофічний фактор, похідний від лінії гліальних клітин (ГІПНФ), демонструє нейротрофічну активність як іп мімо, так і іп міго і у теперішній час досліджується для застосування у лікуванні хвороби Паркінсона. Показано, що інсуліновий і інсуліноподібні фактори росту стимулюють ріст невритів у клітинах феохромоцитоми РС12 пацюка, а також у культурі симпатичних і сенсорних нейронів (Кесіо-Ріпіо еї аїЇ., У. Меийговсі., б, рр. 1211-1219 (1986)). Інсуліновий і інсуліноподібні фактори с росту стимулюють також регенерацію пошкоджених рухівних нервів іп мімо і іп міго (Меаг еї аі., РМАЗ, рр. 89, (У 11716-11720 (1992); ії Еаріадн еї аї., Вгаіп Кев., 641, рр. 76-82 (1994)). Подібним ж чином, фібробластний фактор росту (ФФР) стимулює проліферацію ІЮО. Созродагоміс: еї аї.,, Се! Оййбег., 19, р. 1 (1986)) і рост
ІМ.А. Ууаксег еї а!., утрпоКіпе СуїюкКіпе Кез., 12, р. 135 (1993)) нервових клітин.
Проте, існує декілька вад, пов'язаних з використанням факторів росту нервів для лікування неврологічних ее, хвороб. Вони важко переборюють гематоенцефалічний бар'єр. Вони нестабільні у плазмі І вони мають су незадовільні властивості відносно доставки лікарської речовини.
Останнім часом було показано, що дрібні молекули стимулюють відростання невритів іп мімо. У індивідуумів, о страждаючих неврологічними хворобами, така стимуляція відростання невритів захищає нейрони від подальшої со дегенерації і прискорює регенерацію нервових клітин. Наприклад, показано, що естроген сприяє росту аксонів і 3о дендритів, які є невритами, що використовуються нервовими клітинами для комунікації між собою у дорослому ее, головному мозку, що розвивається або пошкоджений (С. Юотіпідце Тогап-АПегапа еї аї., 9). З(егоїд Віоспет.
Мої. ВіоіІ., 56, рр. 169-78 (1996); і 8.5. МсЕмжеп еї аІ., Вгаіїп Кез. Юем. Вгаіп Кев., 87, рр. 91-95 (1995)|).
Прогресування хвороби Альцгеймера сповільнюється у жінок, що приймають їх естроген. Висувалось « припущення про те, що естроген доповнює ФРН і інші нейротрофини і тим самим допомагає нейронам З 50 диференціювати і виживати. с Було продемонстровано, що такролімус, імуносупресивний препарат, діє у синергізмі з ФРН у стимуляції
Із» відростання невритів у клітинах РС12, а також у сенсорних гангліях (уопе еї аі. РМА5, 91, рр. 3191-3195 (1994)). Показано також, що ця сполука є нейропротекторною при вогнищевої ішемії головного мозку (|).
Зпагкеу й 5. Р. Виїспег, Маїшге, 371, рр. 336-339 (1994)| і збільшує швидкість регенерації аксонів у пошкодженому сідничному нерві |Соїа еї аї., 9. Мешговсі., 15, рр. 7509-16 (1995)). б Хоч шляхом стимуляції відростання невритів можна лікувати широке коло неврологічних дегенеративних оз розладів, відома відносно невелика кількість препаратів, що мають такі властивості. Таким чином, відчувається велика потреба у нових, фармацевтично сприйнятних сполуках і композиціях, які мають здатність стимулювати о відростання невритів у пацієнтів. ка 20 Заявники вирішили вищеозначену проблему, встановивши, що сполуки, раніше розроблені одним із співзаявників для подолання резистентності до багатьох лікарських препаратів, несподівано і надзвичайно щи мають також нейротропну активність. Ці похідні амінокислот описані у Патенті США Мо5543423.
Такі сполуки стимулюють відростання невритів у присутності екзогенного або ендогенного ФРН. Композиції, описані тут, містять сполуки з родів, описаних вище, і фактор росту нейронів. Методи для стимуляції 29 відростання невритів, описані тут, використовують вищеозначені амінокислотні похідні або окремо, або у
ГФ) комбінації з фактором росту нейронів. Ці методи використовуються у лікуванні пошкодження нервів, що викликано різними неврологічними хворобами і фізичними травмами, а також у регенерації нервів ех мімо. о Цей винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять три компонента. Першим компонентом є сполука, що має структурну формулу (1): 60 з Кк ві в () ре б5 і і його фармацевтично сприйнятні похідні, де Кі, В і О обираються незалежно з такого переліку: водень, Аг, лінійний або розгалужений алкіл (С1-Сб6), лінійний або розгалужений алкеніл або алкініл (С2-С6), заміщений циклоалкілом (С5-С7) лінійний або розгалужений алкіл (С1-С6), заміщений циклоалкілом (С5-С7) лінійний або розгалужений алкеніл або алкініл (С3-С6), заміщений циклоалкенілом (С5-С7) лінійний або розгалужений алкіл (С1-С6), заміщений циклоалкенілом (С5-С7) лінійний або розгалужений алкеніл або алкініл (С3-Сб), заміщений Аг лінійний або розгалужений алкіл (С1-С6) або заміщений Аг лінійний або розгалужений алкеніл або алкініл (С3-Сб), при тій умові, що Ку не є воднем. / Будь-яка з груп СН » у алкільних ланцюжках з Кі, В і ОЮО за бажанням може бути заміщена гетероатомом, обраним з О, 5, 50, 505 і МК; де К - це водень, лінійний або розгалужений алкіл (С1-Сб6), лінійний або розгалужений алкеніл або алкініл (С3-С4) або з'єднувальний алкіл (С1-С4). Цей з'єднувальний алкіл (С1-С4), разом з азотом і атомом вуглецю згаданого ланцюжка, вміщуючого гетероатом, створюють кільце. Це кільце за бажанням можна зростити з Аг-групою. 75 Переважно В і О обираються незалежно з Н, 3-Руг-(СН 2)5., а-РУМК(ОН2) У, 3З-Іт-«(СНо)»-.. РА-(СН»)»-.. Ку переважно обирається з СНз-, РИСН»-, 4-СІ-РИСН»о-, 4-Р-РАСН»-, 4-РАСН»- і 1Н-Іт-СНь-.
Кожен Аг незалежно обирається з фенілу, 1-нафтилу, 2-нафтилу, інденілу, азуленілу, флуоренілу і антраценілу, 2-фурилу, З-фурилу, 2-тієнілу, З-тієнилу, 2-піридилу, З-піридилу, 4-піридилу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, 2-піразолінілу, піразолідинілу, ізоксазолілу, ізотриазолілу, 1,2,3-оксадіазолілу, 1,2,3-триазолілу, 1,3,4-триадіазолілу, піридазинілу, піримидинілу, піразинілу, 1,3,5-триазинілу, 1,3,5-тритіанілу, індолізинілу, індолілу, ізоіндолілу, ЗН-індолілу, індолінілу, бензо|б|фуранілу, бензо|бІгіофенілу, 1Н-індазолілу, бензімідазолілу, бензтіазолілу, пуринілу, 4Н-хінолізинілу, хінолінілу, 1,2,3,4-тетра-гідроізохінолінілу, ізохінолінілу, циннолінілу, фталазинілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, 1,8-нафтиридинілу, птеридинілу, карбазолілу, акридинілу, феназинілу, фенотіазинілу або феноксазинілу. сч 29 Переважними Аг-групами згідно цьому винаходу є феніл, 2-піридиніл, З-піридиніл, 4-піридиніл, імідазоліл, Го) індоліл, ізоіндоліл, хінолініл,. ізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл і 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл.
Будь-яка Аг-група за бажанням може бути заміщена 1-3 замінними групами, незалежно обраними з галогену, гідроксильної, нітро-, -5ЗО3Н, трифторметилу, трифторметокси-, лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6), с зо О-(лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6)), О-бензильної, О-фенільної, 1,2-метилендиокси-, -МК»еРв, карбоксильної групи, М-(лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6)), М-(лінійного або розгалуженого алкенілу С (С3-С5))карбоксаміду, /М,М-ді--лінійного або розгалуженого алкенілу (С3-С5)), М,М-ді-(лінійного або б» розгалуженого алкілу (С1-С6)), карбоксаміду, морфолінілу, піперидинілу, О-М, СНо-(СН2)д-М, О-(СНо)д-М, (СН2)д-О-М або СНАСН-М. К»5 і Ко незалежно обираються з водню, лінійного або розгалуженого алкілу (С1-Сб), Ге) лінійного або розгалуженого алкенілу або алкінілу (С2-С6) або бензилу. Як варіант, Р і Кв можуть разом с створювати 5-7--ленне гетероциклічне кільце. М обирається з 4-метоксифенілу, 2-піридилу, З-піридилу, 4-піридилу, піразилу, хінолілу, З,5-диметилізоксазоїлу, 2-метилтіоазоїлу, тіазоїлу, 2-тієнілу, З-тієнілу, 4-тієнілу або піримидилу; д дорівнює 0-2.
Переважними замінними групами для Аг є галоген, гідроксильна група, нітро-, -5О3Н, трифторметил, лінійний « дю або розгалужений алкіл (С1-С6), О-(лінійний або розгалужений алкіл (С1-С6)) і МК». з с Компонент у в структурній формулі (І) обирається з лінійного або розгалуженого алкілу (С1-Сб), лінійного або розгалуженого алкенілу або алкінілу (С3-С6), Аг-заміщеного лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6), :з» Аг-заміщеного лінійного або розгалуженого алкенілу або алкінілу (С3-С6) або циклогексилметилу. Переважно У є метилом,
К обирається з лінійного або розгалуженого алкілу (С1-Сб6), Аг-заміщеного лінійного або розгалуженого й им й с. й вм
ФУ алкілу (С1-С6), лінійного або розгалуженого алкенілу або алкінілу (С2-С6), Аг-заміщеного лінійного або розгалуженого алкенілу або алкінілу (С3-С6). Переважно К обирається з фенілметилу, 4-хлорфенілметилу і (95) ізопропілу. с Як варіант, У і К беруться разом з атомами азоту і вуглецю, з якими вони відповідно пов'язані, так що створюється 5-7--ленне гетероциклічне кільце, яке може містити гетероатом, обраний з О, 5, 50 і 50». ко 20 Х обирається з Аг, -ОК», або - МКзЗКа, де К»о - це те ж, що К., а Кз і Ку - це теж, що В і б, відповідно. Як
Ф варіант, Кз і КК; можуть разом створювати 5-7--ленне гетероциклічне аліфатичне або ароматичне кільце.
Переважно Х є 3,4,5-триметоксифенілам.
Компонент т дорівнює 0 або 1, переважно 0.
Сполуки по цьому винаходу містять всі оптичні і рацемічні ізомери.
Термін "фармацевтично сприйнятне похідне", як він використовується тут, означає будь-яку фармацевтично
ГФ) сприйнятну сіль, складний ефір або сіль такого ефіру сполуки згідно цьому винаходу або будь-якої іншої 7 сполуки, яка після введення пацієнтові здатна дати (прямо або непрямо) сполуку по цьому винаходу, його метаболіт або залишок, що мають здатність сприяти або посилювати відростання невритів. во Згідно з переважним втіленням, фармацевтичні композиції за даним винаходом містять сполуку, що має структурну формулу (ПІ): б5
Аг (І) в) Кк
Ах К сно) м--Аг | і (СНг) у--Ах ії фармацевтично сприйнятих її похідні, де У і К обираються незалежно з лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6) або Аг-заміщеного лінійного або розгалуженого алкілу (С1-Сб); м дорівнює 1 або 2.
Інша переважна фармацевтична композиція за цим винаходом містить сполуку з структурною формулою (1), де не менше як щось одне, В або О, представлено формулою - (СН»),-2- (СН»)5-Аг, де 7 незалежно обирається з
О, 5,50, 505 або МК; а К обирається з водню, лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С4), лінійного або розгалуженого алкенілу або алкінілу (Сз-С4) і з'єднувального алкілу (С1-С4), у якому місток знаходиться між азотом і Аг-групою.
Інше переважне втілення цих композицій містить сполуку, що має структурну формулу (ПП):
Ах (1) 9) Кк
Ах раья в ї тр Аг 07 Ах і фармацевтично сприйнятні її похідні, де /) і К обираються незалежно з лінійного або розгалуженого алкілу сч (С1-С6) або Аг-заміщеного лінійного або розгалуженого алкілу (С1-Сб); м дорівнює 1 або 2.
ТАБЛИЦЯ І (о)
Осн КУ нео о Кк е ; т В ікс,
Й | Д в 9 ст о 2 Ге (22) бі ОЛОВО ПОН НОЯ ПОЛОН з
Щи а-РУЧСНІм 00 РУМ(СНо)» РОСНЬ- 4-СІ-РАСНЬ» « - 12 4-Руг(СНа)»- 4-Рук(СНор- РИСНо- РпПСНо- (95) се) іме)
КИ 4-Руг(СНе)- 4-Руг(СНа)е- (СНз»СН-СН; 4-С1РАСН»» в А-РИСНо) 4-Ру (СН 4-СІЕРАСН»- 4-Е-РИСН»- іме) 60
Якщо використовуються фармацевтично сприйнятні солі цих сполук, то ці солі переважно є похідними від неорганічних або органічних кислот і основ. В число таких кислотних солей входять такі: ацетат, адипат, альгінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопенталропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, 65 гемісульфат, пентаноат, гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксиетансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат,
З-фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, тосилат і ундеканоат. Основні солі містять солі амонію, солі лужних металів, такі як натрієві і калієві солі, солі лужноземельних металів, такі як кальцієві і магнієві солі, солі з органічними основами, такі як солі дициклогексиламіну,
М-метил-О-глюкамін і солі з амінокислотами, такі як аргінін, лізин і тому подібне. Окрім цього, основні азот-вміщуючі групи можуть бути кватернизовані з такими агентами, як алкілгалогениди з більш низькою молекулярною вагою, такі як метил, етил, пропіл і бутил хлорид, броміди і йодиди; діалкілсульфати, такі як диметил, діетил, дибутил і діамілсульфати, галогениди з довгим ланцюжком, такі як децил, лаурил, міристил і стеарилхлориди, броміди і йодиди, аралкілгалогениди, такі як бензил і фенетилброміди, та інші. Таким способом 7/0 одержують водо- або маслорозчинені або диспергуємі продукти.
Сполуки, використовувані у композиціях і методах за цим винаходом, можуть також модифікуватись за рахунок надання їм відповідних функціональних груп з метою посилення вибірних біологічних властивостей. Такі модифікації відомі у цій області і містять ті, які збільшують біологічне проникання у дану біологічну систему (наприклад, кров, лімфатична система, центральна нервова система), підвищують оральну біодоступність, підвищують розчинюваність, що дозволяє вводити їх шляхом ін'єкування, змінюють метаболізм і змінюють швидкість екскреції.
Другим компонентом у всіх фармацевтичних композиціях, описаних вище, є нейротрофічний фактор. Термін "нейротрофічний фактор", як він використовується тут, відноситься до сполук, які здатні стимулювати ріст і проліферацію нервової тканини. Термін "нейротрофічний фактор", як він використовується у цій заявці, виключає ті сполуки, які в ній описані.
Ідентифіковані численні нейротрофічні фактори, і будь-який з цих факторів може використовуватись у композиціях згідно цьому винаходу. Такі нейротрофічні фактори містять, не обмежуючись ними, фактор росту нервової тканини (ФРН), інсуліновий фактор росту (ІФР-1) і його активні стовбурні похідні, такі як діФР-1, кислотний і основний фібробластні фактори росту (аФРФ і рФРФ, відповідно), похідні від тромбоцитів фактори сч ов росту (ПТФР), похідні від головного мозку нейротрофічні фактори (ПГМНФ), циліарні нейротрофічні фактори (ЦНТФ), похідний від лінії гліальних клітин нейротрофічний фактор (ПГНФ), нейротрофін-3 (НТ-3) і нейротрофін і) 4/5 (НТ-4/5). Самим переважним нейротрофічним фактором у композиціях згідно цьому винаходу є ФРН.
Третім компонентом фармацевтично сприйнятних композицій за цим винаходом є фармацевтично сприйнятний носій. Фармацевтично сприйнятні носії, які можна використати у цих фармацевтичних композиціях, Ге зо містять, не обмежуючись ними, іонообмінні смоли, глинозем, алюміній стеарат, лецитін, сироваточні білки, такі як альбумін сироватки людини, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, калію сорбат, с парціальні гліцеридні суміші з насичених рослинних жирних кислот, вода, солі або електроліти, такі як Ге! протамін сульфат, динатрію гідрофосфат, калію гідрофосфат, натрію хлорид, солі цинку, колоїдний кремнезем, магнію трисилікат, полівініл піролідон, речовини на основі целюлози, поліетилен гліколь, натрієва сіль і) карбоксиметилцелюлози, поліактилати, воски, полімери блока поліетилен-поліоксипропілен, поліетилен гліколь і «о ланолін.
Композиції згідно цьому винаходу можуть вводитись орально, парентерально, у вигляді аерозолю для інгаляції, місцево, ректально, назально, буккально, вагінально або шляхом імплантованого резервуара. Термін "парентеральне введення", як він використовується тут, містить підшкірне, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, « внутрішньосуглобове, фнтрасиновіальне, інтрастернальне, фнтратекальне, внутрішньопечінкове, всередину пт») с поразки і інтракраніальне ін'єкування або вливання. Переважно ці композиції вводяться орально, фнтраперитонеально або внутрішньовенно. ;» Стерильні ін'єкуємі форми композицій згідно цьому винаходу можуть представляти собою водні або маслянисті суспензії. Ці суспензії можуть бути приготовлені згідно з методами, відомими у цій області, з Використанням відповідних диспергуючих або зволожуючих агентів або суспендуючих агентів. Такий стерильний б препарат, призначений для ін'єкування, може також представляти собою стерильний розчин або суспензію у нетоксичному, парентерально сприйнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад розчині 1,3-бутандіолу. У і числі тих сприйнятних носіїв і розчинників, які можна використати, знаходяться вода, розчин Рінгера і со ізотонічний розчин натрію хлориду. Окрім цього, як розчинники або середовища для суспендування широко
Використовуються стерильні нелетючі масла. Для цього можна використати будь-яке легке нелетюче масло, де включаючи синтетичні моно- і дигліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота і її гліцеридні похідні,
Ф використовуються при одержанні ін'єкуємих форм, як і природні фармацевтично сприйнятні масла, такі як оливкове і касторове, особливо у їх поліоксиетилованих версіях. Такі масляні розчини або суспензії можуть також містити розріджувач або диспергатор у вигляді спирту з довгим ланцюжком, такого як РИ. Неїм або 5Б подібний спирт.
Фармацевтичні композиції згідно цьому винаходу можуть вводитись орально у будь-якій орально сприйнятній (Ф) дозовій формі, включаючи, але не обмежуючись ними, капсули, таблетки, водні суспензії або розчини. На ка випадок таблеток для орального використання широко використовуваними наповнювачами є лактоза і кукурудзяний крохмаль. Звичайно додаються також інгредієнти для змащування, такі як магнію стеарат. Для бор орального введення у вигляді капсул використовувані наповнювачі містять лактозу і висушений кукурудзяний крохмаль. Якщо для орального використання треба приготувати водну суспензію, активний інгредієнт комбінується з емульгуючими або суспендуючими агентами. За бажанням можуть додаватись підсолоджуючі речовини, отдушки і барвники.
Як варіант, фармацевтичні композиції згідно цьому винаходу можуть вводитись у вигляді супозиторіїв для 65 ректального введення, їх можна приготувати шляхом змішування лікарської речовини з придатним неподразнюючим наповнювачем, який є твердим при кімнатній температурі, але рідким при температурі прямої кишки, де він буде плавитись, вивільнюючі лікарську речовину. Такі матеріали містять масло какао, бджолиний віск і поліетилен гліколі.
Фармацевтичні композиції згідно цьому винаходу можна також вводити місцево, особливо коли об'єктом
Лікування є ділянки або органи, легко доступні при місцевому нанесенні препарату, наприклад при захворюваннях ока, шкіри і нижнього відділу кишкового тракту. Відповідні суміші для місцевого застосування легко готуються для кожної з цих ділянок або органів.
Місцеве застосування для нижнього відділу кишкового тракту можна здійснити за допомогою ректальних супозиторіїв (дивись вище) або відповідного складу для клізми. Можна використати і трансдермальні накладки. 70 Для місцевого застосування фармацевтичні композиції можуть бути складені у вигляді відповідної мазі, яка містить активний компонент, суспендований або розчинений у одному або більш носіїв. Носії для місцевого введення сполук згідно цьому винаходу містять, не обмежуючись ними, мінеральне масло, рідкий петролатум, білий петролатум, пропілен гліколь, поліоксиетилен, поліоксипропілен, емульгуючий віск і воду. Як варіант, фармацевтичні композиції можуть бути приготовлені у вигляді відповідного лосьйону або крему, що містить /5 активні компоненти, суспендовані або розчинені у одному або більш фармацевтично сприйнятних носіїв. Такі носії містять, не обмежуючись ними, мінеральне масло, сорбіт моностеарат, полісорбат 60, цетилові ефіри, віск, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт і воду.
Для офтальмологічного використання фармакологічні композиції можуть бути приготовлені у вигляді суспензій, пропущених через мікронний колоїдний млин, у ізотонічному стерильному сольовому розчині з 2о Відрегульованим рН, до якого може додаватись консервант, такий як бензилалконій. Як варіант, для офтальмологічного застосування фармацевтичні композиції можуть бути приготовлені у вигляді мазі на основі петролатума.
Фармацевтичні композиції згідно цьому винаходу можуть вводитись також у вигляді назального аерозолю або інгаляції. Такі композиції одержують методами, добре відомими у цій області, у вигляді розчинів у сольовому сч ге розчині, з використанням бензилового спирту або інших придатних консервантів, речовин, сприяючих всмоктуванню для посилення біодоступностями, фторвуглеців і/або інших звичайних солюбілізуючих або і) диспергуючих агентів.
Кількість сполуки і нейротрофічного фактору, які можуть комбінуватись з носіями, для одержання окремих дозових форм може варіюватись залежно від пацієнта і конкретного способу введення. Два активних інгредієнта Ге зо У фармацевтичних композиціях згідно цьому винаходу діють у сінергізмі для стимуляції відростання невритів.
Отже, кількість нейротрофічного фактору у таких композиціях буде менше кількості, яка потрібна для с моно-терапії, що використовує тільки ций фактор. Переважно композиції повинні готуватись таким чином, щоб Ге! доза сполуки, яку вводять пацієнтові, становила 0,01-100мг/кг ваги тіла/день, а доза вводимого нейротрофічного фактору - 0,01-100Омкг/кг ваги тіла/день. ме)
Має бути зрозуміло, що конкретна доза і схема лікування для кожного окремого пацієнта будуть залежати від (З множини факторів, включаючи активність використовуваної сполуки, вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать, раціон харчування, час введення, швидкість екскреції, сполучення з іншими лікарськими препаратами, а також рішення лікуючого лікаря і тяжкість того патологічного стану, який лікується. Кількість активних інгредієнтів буде також залежати від того, які сполуки і нейротрофічний фактор використані у цій « фармацевтичній композиції. з с Згідно з іншим втіленням, цей винахід стосується методів стимуляції відростання невритів. Згідно з одним аспектом цього втілення такий метод використовується для стимуляції відростання невритів у пацієнта і ;» здійснюється шляхом введення цьому пацієнтові фармацевтично сприйнятної композиції, яка містить будь-яку з вищеописаних сполук і фармацевтично сприйнятний носій. Кількість сполуки, яку використовують у цих методах,
ЗНаХхОДИТЬСЯ між 0,01 і 10Омг/кг ваги тіла/день.
Ге» Згідно з іншим аспектом цього втілення такий метод використовується для стимуляції росту нервів ех мімо.
Для цього вищеописані сполуки можуть вводитись безпосередньо у культуру нервових клітин. Цей аспект о винаходу використовується для регенерації нервів ех мімо.
Ге) Згідно з іншим втіленням метод стимуляції відростання невритів передбачає додаткову стадію лікування 5о пацієнта або обробки нервових клітин у культурі ех мімо нейротрофічним фактором, таким як ті, що містяться у о фармацевтичних композиціях згідно цьому винаходу, описаних вище. Це втілення передбачає введення
Ф пацієнтові такої сполуки і такого нейротрофічного фактору у вигляді комбінованої дозової форми або декількох окремих дозових форм. Якщо використовуються окремі дозові форми, їх можна вводити одночасно, послідовно або з інтервалом, не перевищуючим приблизно 5 годин.
Методи і композиції згідно цьому винаходу можуть використовуватись для лікування пошкодження нервів, викликаних широких колом захворювань або фізичних травм. Вони містять, не обмежуючись ними, хворобу
Ф) Альцгеймера, хворобу Паркінсона, А! 5, розсіяний склероз, інсульт і ішемія, що асоціюється з ним, невральна ка паропатія, інші нервові дегенеративні захворювання, хвороба рухових нейронів, роздавлювання сідничного нерва, периферійна нейропатія, особливо нейропатія, що асоціюється з діабетом, травма спинного мозку і бор поразки лицевого нерва.
Щоб описаний тут винахід було краще зрозуміло, нижче приведені конкретні приклади його втілення. Має бути зрозуміло, що ці приклади слугують тільки ілюстративним цілям і ні в якому разі не обмежують обсяг винаходу.
Приклади 65 Загальні методи
Спектри протонного ядерного магнітного резонансу ('Н ЯМР) були записані при 500мгц на приладі "Вгикег
АМХ 500". Хімічні зсуви приведені у частинах на мільйон (5) по відношенню до Мед5і (5 0,0). Аналітична високоефективна рідкісна хроматографія здійснювалась на рідкісному хроматографі "У/а(егв 6О0Е" або "Неміей
Раскага 1050".
Приклад 1 1,5-Ди(піридин-4-іл)-пент-1,4-дієн-3-он (Сполука 1):
До розчину 1,3-ацетон дикарбонової кислоти (21,0г; 0,144ммоль) у абсолютному етиловому спирті (200мл) додавали по краплі 4-піридин карбоксальдегід (30,8г; 0,288ммоль). Виділення газу відбувалось протягом всього додавання. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин до реакційної суміші додавали 70 Концентровану соляну кислоту (100мл) і нагрівали до 80"С, спостерігаючи повільне створення жовтого осаду.
Додаткові 5бб0О0мл етилового спирту додавали для того, щоб забезпечити перемішування суспензії. Після витримки протягом 1 години при 80"С осад відділяли фільтруванням, промивали етиловим спиртом і висушували під вакуумом, щоб одержати бажаний продукт у вигляді жовтої твердої речовини. Результуюча дигідрохлоридна сіль рекристалізувалась з метилену хлориду, щоб одержати чисту сполуку 1.
Приклад 2 1,5-Ди(піридин-4-іл)-пентан-3-он (Сполука 2):
До суспензії Сполуки 1 (21,3г; 67 4ммоль) у 1,4-диоксані (40мл) додавали триетиламін (48,1мл; 0,34бмоль), мурав'ну кислоту (б,54мл; О0,145моль) і 1095 паладію на вуглеці (0,7г) і нагрівали результуючу суміш до зворотного стікання. Після перемішування при зворотному стіканні протягом 71 години реакційну суміш го охолоджували до кімнатної температури, фільтрували і концентрували під вакуумом. Одержаний залишок хроматографували по силікагелю (елюювання 596 метиловим спиртом/метиленом хлоридом), щоб одержати бажаний матеріал.
Приклад З (4-Фторбензил)-(3-(піридин-4-іл)-1-(2-(піридин-4-іл)-етил)пропіл)амін (Сполука 3): с
В колбу, оснащену вловлювачем Діна-Старка, додавали Сполуку 2 (12,46г; 51,91ммоль), 4-фторбензиламін (5,93мл; 51,91ммоль) і бензол (5Омл) і нагрівали результуючу суміш до зворотного стікання. Після збирання о 9ЗОмкл води реакційна суміш охолоджувалась і концентрувалась. Залишок розчиняли у етиловому спирті (5Омл) і додавали у суспензію натрію борогидриду (2,96г; 77,8ммоль) у етиловому спирті (5ХОмл). Одержану суміш нагрівали до 80"С і перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували і концентрували. Залишок. («Оо 3о розчиняли у воді, подкислювали до рН 3,0 за допомогою б6М соляної кислоти. Водну фазу промивали етилацетатом (2Х). Водну фазу доводили до лужної реакції за допомогою гідроокису натрія (рН 1090) і с екстрагували продукт метиленом хлоридом (2Х). Органічні фракції об'єднували, промивали соляним розчином, Ф висушували над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрувались під вакуумом. Хроматографія залишку по силікагелю (елюювання 596 метиловим спиртом/метиленом хлоридом) давала Сполуку 3. о
Приклад 4 Ге) (5)-М-(4-Фторбензил)-2-(М-метил-М-трет-бутилкарбамоїл)аміно-3-феніл-М-(3-(піридин-4-іл)-1-(2-(піридин-4-іл )-етил)пропіл)пропіонамід (Сполука 4):
До розчину Сполуки З (55Омг; 1,6бммоль) і ()-ВОС-М-метил-фенілаланина (70Омг; 2,5ммоль) у метилен хлориді (4,Омл), вміщуючому диізопропілетиламін (ЗО0Омкл; 1,72ммоль), додавали « (З-диметиламінопропіл)-3-етил-карбодиимида гідрохлорид (480мг; 2,5ммоль) і перемішували реакційну суміш с протягом 48 годин. Реакційну суміш розводили етилацетатом і водою. Шари розділялись, і водну фазу й екстрагували повторно етилацетатом. Органічні фракції об'єднувались, промивались насиченим бікарбонатом «» натрію, води і соляного розчину, висушувались над безводним сульфатом магнію, фільтрувались і концентрувались під вакуумом. Хроматографія залишку по силікагелю (елюювання 595 метиловим спиртом/метиленом хлоридом) давала Сполуку 3.
Ге»! Приклад 5 (5)-М-(4-Фторбензил)-2-метиламіно-3-феніл-М-(3-(піридин-4-іл)-1-(2-(піридин-4-іл)-етил)пропіл)пропіонамід о (Сполука 5):
Те) Сполуку 4 розчиняли у метилен хлориді (1Омл) і обробляли трифторуксусной кислотою (4,Омл). Після 5р перемішування при кімнатній температурі протягом 1,5 годин реакційну суміш концентрували під вакуумом. де Залишок нейтралізували насиченим карбонатом калію і екстрагували етилацетатом (2Х). Екстракти
Ф об'єднувались, промивались водою, висушувались над безводним сульфатом магнію, фільтрувались і концентрувались під вакуумом, щоб одержати Сполуку 5.
Приклад 6 (5)-М-(4-Фторбензил)-2-(метил-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-3-феніл-М-(З-піридин-4-іл)-1- (2-(піридин-4-іл)-етил)пропіл)пропіонамід (Сполука 6): іФ) До розчину Сполуки 5 (500мг; 0,98ммоль) і 3,4,5-триметоксибензоїл-мурав'їної кислоти (294мг; 1,22ммоль) у ко метилен хлориді (4,Омл), вміщуючому М,М-диметилформамід (0,4мл), додавали (З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду гідрохлорид (235мг; 1,22ммоль) і перемішували реакційну суміш бо протягом 24 годин. Реакційну суміш розводили етилацетатом і водою. Шари розділяли, і водну фазу екстрагували повторно етилацетатом. Органічні фракції об'єднували, промивали насиченим бікарбонатом натрію, води і соляного розчину, висушували над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок хроматографовували по силікагелю (елюювання 595 метиловим спиртом/метиленом хлоридом), щоб одержати бажаний продукт. "Н ЯМР як суміш ротомерів (500мгц, СОСІ»з) 5 8,48-8,44 (т), 8,38 65 (ай), 7,36-7,33 (т), 7,28-7,18 (т), 7,13-7,02 (т), 6,97-6,87 (т), 6,58 (4), 6,00 (а9, 5,81 (0, 4,97 (Бі, 8), 4,81 (4), 4,23-4,16 (т), 3,93 (8), 3,90 (8), 3,85 (8), 3,76 (в), 3,59 (да), 3,28 (44), 3,20 (8), 3,15
(5), 3,04-2,96 (т), 3,02 (5), 3,01 (в), 2,94 (да), 2,63 (40, 2,53-2,37 (т), 1,92-1,78 (т), 1,72-1,62 (т), 1,52-1,42 (т).
Приклад 7 (5)-М-Бензил-2-(метил-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-З-феніл-М-(3-(піридин-4-іл)-1-(2-піри дин-4-іл-етил)пропіл)пропіонамід (Сполука 7):
Сполуку 7 було одержано згідно з протоколами для Прикладів 3-6 з заміною 4-фторбензиламіну на бензиламін. "Н ЯМР як суміш ротомерів (500мгц, СОСІ з) (8,48 (ад) 8,53 (ай), 8,43 (ай), 8,35 (аа), 7,38 (94), 7,30-7,18 (т), 7,17-7,02 (т), 6,93 (в), 6,89 (а), 6,54 (а), 6,03 (ай), 5,6 (9, 5,08 (рг, а), 4,88 (9), 4,32-4,18 (т), 3,95 (8), 3,89 (8), 3,86 (8), 3,73 (в), 3,63 (04), 3,23-3,19 (т), 3,09 (да) 3,05 (в), 3,03 70. (8), 2,97 (аа), 2,63 (40, 2,57-2,37 (т), 2,24 (а, 2,06 (т), 1,95-1,76 (т), 1,74-1,63 (т), 1,54-1,44 (т).
Приклад 8 (5)-М-(4-Хлорбензил)-2-(метил-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-3-феніл-М-(3-(піридин-4-іл)-1 -(2-(піридин-4-іл)-етил)пропіл)пропіонамід (Сполука 8):
Сполуку 8 було одержано згідно з протоколами для Прикладів 3-6 з заміною 4-фторбензиламіну на 75 4-хлорбензиламін. "Н ЯМР як суміш ротомерів (500мгц, СОСІ 3) 6 8,49 (аю, 8,45 (ай), 8,40 (аа), 7,69 (а), 7,31-7,14 (т), 7,12 (8), 7,08-7,03 (т), 6,98 (в), 6,94-6,91 (т), 6,85 (4), 6,02 (аа), 5,79 (ОО, 4,99 (рег, а), 4,83 (9), 4,22-4,16 (т), 3,96 (т), 3,91 (в), 3,88 (в), 3,87 (8), 3,81 (в), 3,78 (в), 3,61 (аа), 3,33 (аа), 3,21 (8), 3,17 (8), 3,04 (8), 3,03 (в), 3,03-3,00 (т), 2,95 (аа), 2,65 (а9, 2,56-2,40 (т), 2,28 (9, 1,90-1,80 (т), 1,75-1,66 (т), 1,52-1,43 (т).
Приклад 9 (5)-М-Бензил-3-(4-хлорфеніл)-2-(метил-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-М-(3-(піридин-4-іл)-1 -(2-(піридин-4-іл-етил)пропіл)пропіонамід (Сполука 9):
Сполуку 9 було одержано згідно з протоколами для Прикладів 3-6 з заміною 4-фторбензиламіну на бензиламін і (Д)-ВОС-М-метилфенілаланину на (1)-ВОС-М-метил-4-хлорфенілаланин. "Н ЯМР як суміш с ротомерів (Б0О0мгц4, СОСІз) 5 8,48 (да) 8,45 (аО, 8,38 (аа), 7,32-6,87 (т), 6,58 (а), 5,94 (ач), 5,78 (0, о 5,05 (г, 4), 483 (4), 4,26 (а), 4,15 (т), 3,97 (8), 3,89 (8), 3,86 (8), 3,75 (8), 3,57 (й), 3,20 (в), 3,15 (в), 3,15-3,09 (т), 3,05-2,96 (т), 3,01 (8), 3,00 (в), 2,91 (аа), 2,65-2,38 (т), 2,26 (а, 1,94-1,47 (т).
Приклад 10 (5)-2-(метил-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)-аміно)-3-феніл-М-(4-фенілбутил)-М-Кпіридин-4-іл)-1- ікс, (2-піридиніл-4-ілу-метил|пропіонамід (Сполука 10): с
Сполуку 10 було одержано згідно з протоколами для Прикладів 3-6 з заміною 4-фторбензиламіну на 4-фенілбутиламін і Сполуки 2 на 4-піридинкарбоксальдегід. "Н ЯМР як суміш ротомерів (5Х00мгц, СОСІ з) 5 8,46 б (аа), 8,42 (да), 7,30-7,23 (т), 7,18-7,11 (т), 7,11 (8), 7,10 (в), 6,90 (49), 6,77 (а), 5,8 (0, 5,60 (а94), со 4,85 (9), 4,50 (4), 4,28 (4), 3,93 (8), 3,83 (8), 3,81 (8), 3,80 (8), 3,65-3,50 (т), 3,37 (т), 3,20-3,15 (т), 3,08-3,06 (т), 3,06 (5), 3,05 (в), 2,92 (ад9), 2,60 (т), 2,54 (т), 1,60-1,48 (т), 1,38-1,28 (т). ї-о
Приклад 11 1,7-Ди(піридин-4-іл)-гептан-4-он (Сполука 11):
До розчину 1,7-ди(піридин-4-іл)-гептан-4-олу (4,1г; 15,2ммоль) у метилену хлориді (5Омл) при 0"С додавали « калію бромід (18Омг) і 2,2,6,6-тетраметил-1-піперидинілокси, вільний радикал (71мг). До результуючої суміші -о 70 додавали по краплі розчин бікарбонату натрію (51Омг) у гідрохлориті натрію (б5мл). Після додавання всієї с кількості реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ЗОхв. Одержану суміш :з» розводили етилацетатом і водою. Шари розділяли, і водну фазу екстрагували повторно етилацетатом. Органічні фракції об'єднували, промивали насиченим бікарбонатом натрію, водою і соляним розчином, висушували над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок хроматографували по б 15 силікагелю (елюювання 59о метиловим спиртом/метиленом хлоридом), щоб одержати Сполуку 11.
Приклад 12 (95) (5)-М-Бензил-2-(метил-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-З-феніл-М-(4-(піридин-4-іл)-1-(2-піри с дин-4-іл)пропіл)бутил)пропіонамід (Сполука 12):
Сполуку 12 було одержано згідно з протоколами для Прикладів 3-6 з заміною 4-фторбензиламіну на іме) 20 бензиламін і Сполуки 2 на Сполуку 11. "Н ЯМР як суміш ротомерів (Х00мгц, СОСІз) 5 8,43-8,38 (т), 8,30 (т),
Ф 8,16 (т), 7,53-7,45 (т), 7,34 (т), 7,32 (т), 1,26-1,22 (т), 7,19-7,07 (т), 7,00-6,83 (т), 5,89 (аа), 5,72 (0, 4,90 (9), 4,72 (4), 410 (4), 4,00 (4), 3,93 (8), 3,91 (8), 3,85 (8), 3,74 (в), 3,52 (ач), 3,16-3,10 (т), 3,04 (в), 2,99 (да), 2,93 (в), 2,84 (да), 2,67-2,38 (т), 2,30 (т), 2,22 (т), 1,63-1,12 (т), 0,94 (т).
Приклад 13
Метил-(3-(піридин-4-іл)-1-(2-(піридин-4-іл)-етил)-пропіл)амін (Сполука 13): (Ф) До суспензії метиламіну гідрохлориду (1,7г; 25,4ммоль) і натрію ацетату (2,5г; 30,48ммоль) у метиловому ко спирті (2Омл) додавали розчин Сполуки 2 (1,21г; 5,08ммоль) у метиловому спирті (мл). Результуючу суміш обробляли розчином натрію ціаноборогідриду (37Омг; 6,09ммоль) у метиловому спирті (5мл) і нагрівали до 807С. во Після витримки протягом 71 години при 80"С реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли у метилен хлориді і 2М гідроокисі натрію. Шари розділялись, і органічна фаза промивалась соляним розчином, висушувалась над безводним сульфатом магнію, фільтрувалась і концентрувалась під вакуумом, щоб одержати Сполуку 13.
Приклад 14 в5 (5)-М-Метил-2-(метил-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-З3-феніл-М-(3-(піридин-4-іл)-1-(2-пірид ин-4-іл)у-етил)пропіл)пропіонамід (Сполука 14):
Сполуку 14 було одержано згідно з протоколами для Прикладів 4-6 з заміною Сполуки З на Сполуку 13. /Н
ЯМР як суміш ротомерів (500мгцу, СОСІ 3) 6 8,50-8,46 (т), 8,37 (4), 7,32-7,26 (т), 7,21-7,16 (т), 7,10-7,06 (т), 6,97 (аа), 6,93 (4), 5,3 (49), 5,54 (9, 4,72 (Ббг, 8), 4,17 (т), 3,94 (в), 3,92 (8), 3,84 (8), 3,82 (в), 3,51 (ач), 3,38 (ад) 3,9 (8), 3,11 (ач), 3,06 (8), 3,00 (8), 2,97 (ач), 2,86 (8), 2,82 (8), 2,49 (т), 2,37-2,23 (т), 2,17-1,98 (т), 1,85-1,55 (т).
Приклад 15 (5)-М-Метил-2-(метил-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-З3-феніл-М-(4-(піридин-4-іл)-1-(2-пірид ин-4-іл)-пропіл)бутил) пропіонамід (Сполука 15):
Сполуку 15 було одержано згідно з протоколами для Прикладів 13 і 14 с заміною Сполуки 2 на Сполуку 11. "Н ЯМР як суміш ротомерів (5Х00мгц, СОСІ 3) 5 8,44-8,38 (т), 8,37-8,30 (т), 7,50-7,43 (т), 7,38-7,08 (т), 7,04 (8), 7,03-6,98 (т), 6,90-6,86 (т), 5,83 (ач), 5,74 (9, 4,75 (0, 4,65 (т), 3,94-3,93 (т), 3,92 (в), 3,90 (8), 3,84 (8), 3,83 (8), 3,44 (ад), 3,32 (аа), 3,20 (8), 3,01 (4), 2,95 (8), 2,91 (в), 2,87 (аа), 2,59 (8), 2,58-2,37 (т), 1,68-1,00 (т).
Приклад 16 (5)-4-Метил-2-(метил-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-пентанова кислота бензил (3-(піридин-4-іл)-1-(2-піридин-4-іл)-етил)пропіл)амід (Сполука 16):
Сполуку 16 було одержано згідно з протоколами для Прикладів 3-6 з заміною 4-фторбензиламіну на бензиламін і ()-ВОС-М-метилфенілаланіну на (5)- ВОС-М-метиллейцин.
Приклад 17 (5)-4-Метил-2-(метил-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-пентанова кислота 4-фторбензил(З-піридин-4-іл-1-(2-піридин-4-іл-етил)пропіл)амід (Сполука 17):
Сполуку 17 було одержано згідно з протоколами для Прикладів 4-6 з заміною (І)-ВОС-М-метилфенілаланину на (5)-ВОС-М-метиллейцин. с
ТН ЯМР як суміш ротомерів (Х00мгу, СОСІ 3) 5 8,48 (т), 8,45 (4), 7,32 (т), 7,18 (5), 7,12 (в), 7,09-6,92 г) (т), 6,84 (9), 5,72 (а), 5,48 (ад), 4,99 (Бг, а), 4,68 (4), 4,42 (4), 4,36 (9), 4,29 (т), 3,94 (в), 3,91 (85), 3,87 (8), 3,83 (85) , 2,96 (8), 2,92 (в), 2,69 (00, 2,62-2,55 (т), 2,52-2,44 (т), 2,12-1,73 (т), 1,62-1,57 (т), 1,48-1,39 (т), 1,23 (т), 1,03 (9, 0,90 (а), 0,69 (а).
Приклад 18 ке, (5)-4-Метил-2-(метил-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно) пентанова кислота 4-хлорбензил. су (3-(піридин-4-іл-1-(2-піридин-4-іл-етил)пропіл)амід (Сполука 18):
Сполуку 18 було одержано згідно з протоколами для Прикладів 3-6 з заміною 4-фторбензиламіну на о 4-хлорбензиламін і (/)-ВОС-М-метилфенілаланину на (5)-ВОС-М-метиллейцин. "Н ЯМР як суміш ротомерів со (50О0мгцу, СОСІз) 5 8,50 (т), 8,47 (а), 7,38 (9), 7,30-7,26 (т), 7,19 (8), 7,13 (в), 7,10 (4), 7,04 (а), 6,98 (4), 6,84 (4), 5,73 (аа), 5,47 (аа), 5,03 (рг, а), 4,69 (а), 4,42 (49), 4,36 (а), 4,31 (т), 3,95 (в), 3,93 Ф (5), 3,88 (85), 3,84 (8), 2,97 (8), 2,94 (в), 2,70 (0, 2,63-2,43 (т), 2,12-1,56 (т), 1,48-140 (т), 1,25 (т), 1,04 (О, 0,91 (49), 0,70 (а).
Приклад 19 « 20 (5)-М-(4-фторбензил)-3-(4-хлорфеніл)-2-(метил-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-М-(З-піридин- з 4-іл-1-(2-піридин-4-іл-етил)пропіл)пропіонамід (Сполука 19): с Сполуку 19 було одержано згідно з протоколами для Прикладів 4-6 з заміною (І)-ВОС-М-метилфенілаланину :з» на (Ц)-ВОС-М-метил-4-хлорфенілаланин. "Н ЯМР як суміш ротомерів (500мгц, СОСІ 3) 5 8,48-8,41 (т), 7,34 (85), 7,28-7,20 (т), 7,10-6,90 (т), 6,64 (й), 5,92 (аа), 5,74 (9, 4,95 (Бг, а), 4,74 (48), 4,24-4,13 (т), 3,94 (8), 3,90 (в), 3,86 (8), 3,77 (в), 3,54 (й4), 3,23-3,17 (т), 2,99 (в), 2,98 (в), 2,90 (4), 2,63 (90, б 2,59-2,37 (т), 2,28 (80, 1,94-1,70 (т), 1,57-1,47 (т).
Приклад 20 о (4-Хлорбензил)-(3-імідазол-1-іл-пропіл)амін (Сполука 20):
Ге) До розчину 1-(З-аміно-пропіл)імідазолу (2,1г; 16,8ммоль), діїзопропіл-етиламіну (3З,5мл; 20,О0ммоль) і боро 4-М,М-диметиламінопіридину (200мг; 1,/7ммоль) у метилен хлориді (15мл) при 07С додавали по краплі ю 4-хлорбензоїл-хлорид (2,1мл; 16,8ммоль). Потім реакційній суміші давали нагрітись до кімнатної температури.
Ф Через 5 годин реакційну суміш розводили метилен хлоридом, промивали 1М гідроокисом натрію, соляним розчином, висушували над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під вакуумом, щоб одержати білу тверду речовину. (Цей матеріал промивали діетиловим ефіром, щоб одержати
М-(3-імідазол-1-іл-пропіл)-4-хлорбензамід. До суспензії вищеозначеного аміду (1,58г; бОммоль) уУ тетрагідрофурані (ЗОмл) повільно додавали літію алюмінію гідрид (45бмг; 12,О0ммоль), після чого реакція
Ф) становилась екзотермічною. Суміш нагрівали до 80"С, перемішували протягом 1 години, охолоджували до 0"С і ка гасили додаванням води (0,5мл), 1595 гідроокису натрію (О,5мл) і додаткових 1,5мл води. Реакційну суміш розводили етилацетатом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під вакуумом, во щоб одержати Сполуку 20.
Приклад 21 (5)-М-(4-хлорбензил)-М-(3-імідазол-1-іл-лропіл)-2-(метил-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-3- фенілпропіонамід (Сполука 21):
Сполуку 21 було одержано згідно з протоколами для Прикладів 4 і 6 з заміною Сполуки З на Сполуку 20. /Н 65 ЯМР як суміш ротомерів (500мгц, СОСІ 3) 5 8,48 (т), 7,44 (р, 8), 7,37 (г, 8), 7,30-7,16 (т), 7,10-7,02 (т), 6,95 (4), 6,83 (т), 5,78 (9, 5,72 (0, 4,77 (а), 4,57 (а), 4,26 (аа), 3,94 (8), 3,93 (в), 3,88-3,77
(т), 3,80 (в), 348 (а0, 3,42-3,33 (т), 3,19-3,14 (т), 3,13 (8), 3,12 (в), 3,13-2,97 (т), 2,89 (9, 2,80 (т), 2,74 (9, 2,65 (т), 2,08-1,98 (т), 1,90 (т), 1,80-1,60 (т).
Приклад 22
М-(1Н-імідазол-2-іл-метил)-М-(1-фенетил-З3-феніл-пропіл)амін (Сполука 22):
До розчину 1,5-дифенілпентан-З-ону (5,26бг; 22,1ммМоль), амонію ацетату (8,52г; 110,бммоль) і натрію ацетату (9,06г; 110,5ммоль) у метиловому спирті (8О0мл) додавали розчин натрію ціаноборогідриду (1,67г; 26,52ммоль) у метиловому спирті (2О0мл) і нагрівали реакційну суміш до зворотного стікання. Після перемішування при зворотному стіканні протягом ЗОхв. реакційну суміш охолоджували і концентрували до /о бухості. Залишок розділяли між метиленом хлоридом і 2М гідроокисом натрію. Органічна фаза відділялась, промивалась соляним розчином, висушувалась над безводним сульфатом магнію, фільтрувалась і концентрувалась під вакуумом. Хроматографія залишку на силікагелі (елюювання 2-595 метиловим спиртом/метиленом хлоридом) дала М-(1-фенетил-3-феніл-пропіл)амін. До розчину вищеозначеного аміна (2,1г; 8,82ммоль) у етиловому спирті (5Омл) додавали 2-імідазол-карбоксальдегід (81З3мг; 8,47ммоль) і нагрівали реакційну суміш до 50"С. Після перемішування протягом 2 годин, результуючий гомогенний розчин обробляли натрію борогидридом (40Омг; 10,58ммоль) і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш концентрували до сухості і розділяли залишок між метиленом хлоридом і 2М гідроокисом натрію. Органічна фаза відділялась, промивалась соляним розчином, висушувалась над безводним сульфатом магнію, фільтрувалась і концентрувалась під вакуумом. Хроматографія цього залишку на силікагелі (елюювання 595 метиловим спиртом/метиленом хлоридом) дала Сполуку 22.
Приклад 23 (5)-М-(1Н-імідазол-2-іл-метил-2-(метил-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-ІМ-(1-фенетил-3-феніл -пропіл)-3-феніл-пропіонамід (Сполука 23):
Сполуку 23 було одержано згідно з протоколами для Прикладів 4 і 6 з заміною Сполуки З на Сполуку 22. /Н Га
ЯМР як суміш ротомерів (500мгц, СОСІ 3) 5 7,40-7,00 (т), 6,95-6,87 (т), 5,95 (О), 5,69 (9, 4,66 (а), 4,46 (4), 4,12 (т), 3,94 (в), 3,92 (8), 3,82 (8), 3,81 (в), 3,80 (8), 347 (в), 3,43 (ад) 3,34 (да) 3,22 (в), о 3,15 (в), 3,03 (да), 3,00 (5), 2,60 (40, 2,45-2,22 (т), 1,80-1,78 (т).
Приклад 24
Щоб безпосереднім чином визначити нейротрофічну активність сполук, описаних у цьому винаході пробана «о відростання невритів виконувалась на клітинах феохромоцитоми РС12, як описано І уопз еї аї. (1994).
Клітини РС12 підтримувались при 37"С і 596 СО» у модифікованому Дульбекко середовищі Ігля (МДСЇ), см доповненому 1095 кінською сироваткою, інактивованою нагріванням, 596 фетальною бичачою сироваткою (ФБС), /Ф) інактивованою нагріванням, і 195 глютамату. Потім клітини переносили по 102 на лунку на 96-луночні пластини, с покриті бмкг/см2 колагеном з хвоста пацюка, і давали прикріпитись протягом ночі. Це середовище потім
Зо замінялось на МДСІ, 295 кінської сироватки, інактивованої нагріванням, 195 глютамату, 1-5нг/мл ФРН (Зідта) і со різні концентрації сполуки (0,1М-Т1ОнМ). В фонову контрольну культуру вводили тільки 1О5нг/мл ФРН без сполуки. В позитивні контрольні культури вводили високу концентрацію ФРН (5Онг/мл).
Сполуки, які описані у цьому винаході, викликають достовірне збільшення відростання невритів в порівнянні « з фоновими контрольними культурами.
Хоч ми представили тут цілий ряд втілень даного винаходу, очевидно, що основний задум можна змінити в) с таким чином, щоб одержати інші втілення, які використовують методи згідно цьому винаходу. Отже, має бути "» зрозуміло, що обсяг винаходу визначається скоріше формулою винаходу, що додається, ніж представленими тут " конкретними втіленнями, які слугують тільки для цілей ілюстрації. б
Claims (26)
1. Фармацевтично прийнятна композиція, яка містить: се) а) нейротрофічну кількість сполуки, що має структурну формулу (1): І Ге) о Кк їн в Ф й х М Ж ї Ме: Зо; о 1 о ГФ) і її фармацевтично прийнятні похідні, де т Кі, В і 0 - це незалежно: водень, Аг, лінійний або розгалужений алкіл (С1-Сб), лінійний або розгалужений алкеніл або алкініл (С2-С6), заміщений циклоалкілом (С5-С7) лінійний або розгалужений алкіл (С1-С6), заміщений циклоалкілом (С5-С7) лінійний або розгалужений оалкеніл або алкініл (С3-С6), заміщений бо циклоалкенілом (С5-С7) лінійний або розгалужений алкіл (С1-С6), заміщений циклоалкенілом (С5-С7) лінійний або розгалужений алкеніл або алкініл (С3-Сб6), Аг-заміщений лінійний або розгалужений алкіл (С1-С6), Аг-заміщений лінійний або розгалужений алкеніл або алкініл (С3-Сб); за умови, що К.; не є воднем або лінійним або розгалуженим алкілом (С1-С6); і де будь-яку з груп СН», згаданих алкільних ланцюжків, у К., В і О за бажанням можна замінити на 0, 5, 5О, бо 80. або МВ;
де К - це водень, лінійний або розгалужений алкіл (С1-Сб), лінійний або розгалужений алкеніл або алкініл (С3-С4) або з'єднувальний алкіл (С1-С4), у якому місток знаходиться між азотом і атомом вуглецю, згаданого алкільного ланцюжка, утворюючи кільце, і у якому згадане кільце за бажанням можна приєднати до Аг; де кожен Аг незалежно вибирають з фенілу, 1-нафтилу, 2-нафтилу, інденілу, азуленілу, флуоренілу і антраценілу, 2-фурилу, З-фурилу, 2-тієнілу, З-тієнілу, 2-піридилу, З-піридилу, 4-піридилу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, 2-піразолінілу, піразолідинілу, ізоксазолілу, ізотриазолілу, 1,2,3-оксадіазолілу, 1,2,3-триазолілу, 1,3,4-триадіазолілу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу, 1,3,5-триазинілу, 1,3,5-тритіанілу, індолізинілу, індолілу, ізоіндолілу, ЗН-індолілу, індолінілу, 70 бензо|б|фуранілу, бензо|бІгіофенілу, 1Н-індазолілу, бензимідазолілу, бензтіазолілу, пуринілу, 4Н-хінолізинілу, хінолінілу, 1,2,3,4-тетрагідрохінолінілу, ізохінолінілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолінілу, цинолінілу, фталазинілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, 1,8-нафтиридинілу, птеридинілу, карбазолілу, акридинілу, феназинілу, фенотіазинілу або фенооксазинілу, і де кожен Аг за бажанням і незалежно може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з водню, /5 галогену, гідроксилу, нітро-, -ЗОзН, трифторметилу, трифторметокси-, лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6), О-(лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6)), О-бензилу, О-фенілу, 1,2-метилендіокси-, -МЕК»Рв, карбоксилу, М-(лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6) або лінійного або розгалуженого алкенілу (С3-С5)) карбоксаміду, М,М-ди-(лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6) або лінійного або розгалуженого алкенілу (С3-С5)) карбоксаміду, морфолінілу, піперидинілу, О-М, СНо-(СН2)д-М, О-(СН2)4-М, (СН2)4-О-М або СНАСН-М; де Кб і К; незалежно вибирають з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6), лінійного або розгалуженого алкенілу або алкінілу (С2-С6) і бензилу або КК; і Кв можуть разом створювати 5-7--ленне гетероциклічне кільце; М вибирають з групи, що складається з 4-метоксифенілу, 2-піридилу, З-піридилу, 4-піридилу, піразилу, хінолілу, З3,5-диметилізоксазолілу, 2-метилтіоазолілу, тіазолілу, 2-тієнілу, З-тієнілу, 4-тієнілу або піримідилу; і сч 4 дорівнює 0-2; У вибирають з групи, що складається з лінійного або розгалуженого алкілу (С1-Сб6), лінійного або і) розгалуженого алкенілу або алкінілу (С3-Сб6), Аг-заміщеного лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6), Аг-заміщеного лінійного або розгалуженого алкенілу або алкінілу (С3-С6) або циклогексилметилу; К вибирають з групи, що складається з лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6), Аг-заміщеного лінійного Ге зо або розгалуженого алкілу (С1-Сб6), лінійного або розгалуженого алкенілу або алкінілу (С2-С6), Аг-заміщеного лінійного або розгалуженого алкенілу або алкінілу (С3-С6); с У ї К разом із атомами азоту та вуглецю, з якими вони відповідно зв'язані, можуть створювати 5-7- членне Ге! гетероциклічне кільце, яке може містити гетероатом, вибраний із О, 5, ЗО і 50»; Х вибирають з групи, що складається з Аг, -ОК», і -М(Кз)Ка; ме) де К» - це те ж, що Ку; «о Ез і Ку - це незалежно те ж, що В і О, або Кз і Кі можуть разом створювати 5-7--ленне гетероциклічне аліфатичне або ароматичне кільце; і т дорівнює 0 або 1; Б) нейротрофічний фактор; і « с) фармацевтично прийнятний носій. в с 2. Фармацевтично прийнятна композиція за п. 1, в якій згадана сполука має структурну формулу: й Аг (1) "» (6) І: г (СНо).--Аг о " ! ; т (9) 1 6) (95) (СНО Аг се) де ді У ї К незалежно є лінійним або розгалуженим алкілом (С1-С6) або Аг-заміщеним лінійним або розгалуженим ФО алкілом (С1-С6); і м дорівнює 1 або 2.
З. Фармацевтично прийнятна композиція за п. 1, в якій не менше як щось одне, В або 0, незалежно представлено формулою -(СН»),-2-(СН»)8-Аг, де г дорівнює 1-4; іФ) з дорівнює 0-1; і ко кожне 7 незалежно вибирають з групи, що складається з О, 5, ЗО, 505 або МК; а К вибирають з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С4), лінійного або розгалуженого алкенілу або бо алкінілу (С3-С4) і з'єднувального алкілу (С1-С4), в якому місток знаходиться між азотом і Аг-групою.
4. Фармацевтично прийнятна композиція за п. 3, у якій згадана сполука має структурну формулу: б5
Аг ; (1) 19) 4 г І ки а вФ О7 Ах ! | І (6) 1 0) І 07 Аг де У ї К незалежно є лінійним або розгалуженим алкілом (С1-С6) або Аг-заміщеним лінійним або розгалуженим алкілом (С1-С6).
5. Фармацевтично прийнятна композиція за п. 1, у якій: кожен Аг вибирають незалежно з фенілу, 2-піридилу, З-піридилу, 4-піридилу, імідазолілу, індолілу, ізоіндолілу, хінолінілу, ізохінолінілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолінілу або 1,2,3,4-тетрагідрохінолінілу; і кожен Аг за бажанням може незалежно містити 1-3 замісники, незалежно вибрані з гідроксилу, нітро-, трифторметилу, лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6), О-(лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6)), галогену, ЗОЗН або -МКз У.
6. Фармацевтично прийнятна композиція за п. 2, у якій згадану сполуку вибирають з групи, що містить: (5)-М-(4-фторбензил)-2-(метил(2-оксо-2(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-3-феніл-М-(3-(піридин-4-іл)-1-( 2-(піридин-4-іл)етил)пропіл)пропіонамід (Сполука б); (5)-М-бензил-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-3-феніл-М-(3-(піридин-4-іл)-1-(2-(піри дин-4-іл)етил)пропіл)пропіонамід (Сполука 7); (5)-М-(4-хлорбензил)-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-3-феніл-М-(3-(піридин-4-іл)-1- с (2-(піридин-4-іл)етил)пропіл)пропіонамід (Сполука 8); о (5)-М-бензил-3-(4-хлорфеніл)-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-М-(3-(піридин-4-іл)-1- (2-(піридин-4-іл)етил)пропіл)/пропіонамід (Сполука 9); (5)-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-3-феніл-М-(4-фенілбутил)-М-(піридин-4-іл)уметил Іпропіонамід (Сполука 10); |се) (5)-М-бензил-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-3-феніл-М-(3-(піридин-4-іл)-1-(2-(піри сч дин-4-іл)пропіл)бутил)пропіонамід (Сполука 12); (5)-4-метил-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)пентанова кислота (22) бензил(З-(піридин-4-іл)-1-(2-(піридин-4-іл)етил)пропіл)амід (Сполука 16); со (5)-4-метил-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)пентанова кислота 4-фторбензил(З-піридин-4-іл-1-(2-піридин-4-ілетил)пропіл)амід (Сполука 17); (Се) (5)-4-метил-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)пентанова кислота 4-хлорбензил(З-піридин-4-іл-1-(2-піридин-4-ілетил)пропіл)амід (Сполука 18); (5)-М-(4-фторбензил)-3-(4-хлорфеніл)-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-М-(З-піридин-4 « -іл-1--2-піридин-4-ілетил)пропіл)пропіонамід (Сполука 19); (5)-М-(4-хлорбензил)-М-(3-імідазол-1-ілпропіл)-2-(метил-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-3-ф т с енілпропіонамід (Сполука 21) або ч (5)-М-(1Н-імідазол-2-ілметил)-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-М-(1-фенетил-3-феніл » пропіл)-3-фенілпропіонамід (Сполука 23).
7. Фармацевтично прийнятна композиція за п. 6, в якій згадана сполука вибрана з групи, що містить: (5)-М-метил-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-З3-феніл-М-(З-піридин-4-іл-1-(2-піридин- (2) 4-ілетил)пропіл)/пропіонамід (Сполука 7); о (5)-М-метил-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-З3-феніл-М-(З-піридин-З-іл-1-(2-піридин- З-ілпропіл)бутил)пропіонамід (Сполука 8); іс), (5)-М-метил-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-3-(4-хлорфеніл)-М-(З-піридин-4-іл-1-(2- з 20 піридин-4-ілетил)пропіл)пропіонамід; і (5)-М-метил-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-3-(4-хлорфеніл)-М-(З-піридин-З3-іл-1-(2- І) піридин-З-ілпропіл)бутил)пропіонамід.
8. Фармацевтично прийнятна композиція за п. 1, в якій згаданий нейротрофічний фактор вибирають з фактора росту нервової тканини (ФРН), інсулінового фактора росту (ІФР) і їх активних стовбурних похідних, кислотного фібробластного фактора росту (аФФР), основного фібробластного фактора росту (ВФФР), факторів Ге! росту, похідних від тромбоцитів (ФРПТ), нейротрофічного фактора, похідного від головного мозку (НФПГМ), циліарних нейротрофічних факторів (ЦНТФ), нейротрофічного фактора, похідного від гліальних клітин (НФПГК), де нейротрофіну-3 (НТ-3) і нейротрофіну 4/5 (НТ-4/5).
9. Фармацевтично прийнятна композиція за п. 8, в якій згаданий нейротрофічний фактор являє собою фактор 60 росту нервової тканини (ФРН).
10. Спосіб стимуляції росту невритів у пацієнта або у нервових клітинах ех мімо, в якому вводять згаданому пацієнтові або в згадані нервові клітини нейротрофічну кількість сполуки, що має структурну формулу (0): б5
(о; Кк їй в о х Ж я а (Ссную" ТО Го) 1 8) і її рармацевтично прийнятних похідних, в якій: КУ, В, 0, У, К, Х і т є такими, як визначено у п. 1.
11. Спосіб за п. 10, в якому згадана сполука має структурну формулу: Аг ; (І) (о) Кк г І Аг к. ів ака т (СНІ Аг (9) 1 6) (СНО Аг в якій: У, К і м є такими, як визначено у п. 2.
12. Спосіб за п. 10, в якому не менше як щось одне, В або О, незалежно представлено формулою -(Снаг)нНаА-(СНо)в-Аг, де г, 8 І 7 є такими, як визначено у п. 3.
13. Спосіб за п. 12, у якому згадана сполука має структурну формулу: с Аг (т) о) 19) 4 г І Ге) 1 9) с . ОТ Аг о де: со і К є такими, як визначено у п. 4.
14. Спосіб за п. 10, при якому: і кожен Аг вибирають незалежно з фенілу, 2-піридилу, З-піридилу, 4-піридилу, імідазолілу, індолілу, ізоіндолілу, хінолінілу, ізохінолінілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолінілу або 1,2,3,4-тетрагідрохінолінілу; і кожен Аг за бажанням і незалежно може містити 1-3 замісники, незалежно вибрані з гідроксилу, нітро-, « 20 трифторметилу, лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6), О-(лінійного або розгалуженого алкілу (С1-С6)), ш-в галогену, ЗОЗН або -МКз У. с
15. Спосіб за п. 11, у якому згадану сполуку вибирають з групи, що містить: ; в» (5)-М-(4-фторбензил)-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-3-феніл-М-(3-(піридин-4-іл)-1- (2-(піридин-4-іл)етил)пропіл)/пропіонамід (Сполука 6); (5)-М-бензил-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-3-феніл-М-(3-(піридин-4-іл)-1-(2-(піри б дин-4-іл)етил)пропіл)пропіонамід (Сполука 7); (5)-М-(4-хлорбензил)-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-3-феніл-М-(3-(піридин-4-іл)-1- о (2-(піридин-4-іл)етил)пропіл)/пропіонамід (Сполука 8); о (5)-М-бензил-3-(4-хлорфеніл)-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-М-(3-(піридин-4-іл)-1- (2-(піридин-4-іл)етил)пропіл)/пропіонамід (Сполука 9); іме) (5)-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-3-феніл-М-(4-фенілбутил)-М-(піридин-4-іл)уметил Ф |Іпропіонамід (Сполука 10); (5)-М-бензил-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-3-феніл-М-(3-(піридин-4-іл)-1-(2-(піри дин-4-іл)пропіл)бутил)пропіонамід (Сполука 12); (5)-4-метил-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)пентанова кислота бензил(З-(піридин-4-іл)-1-(2-(піридин-4-іл)етил)пропіл)амід (Сполука 16); (Ф) (5)-4-метил-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетиламіно)пентанова кислота ГІ 4-фторбензил(З-піридин-4-іл-1-(2-піридин-4-ілетил)пропіл)амід (Сполука 17); (5)-4-метил-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)пентанова кислота во 4-хлорбензил(З-піридин-4-іл-1-(2-піридин-4-ілетил)пропіл)амід (Сполука 18); (5)-М-(4-фторбензил)-3-(4-хлорфеніл)-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-М-(З-піридин-4 -іл-1--2-піридин-4-ілетил)пропіл)пропіонамід (Сполука 19); (5)-М-(4-хлорбензил)-М-(3-імідазол-1-ілпропіл)-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-3-фе нілпропіонамід (Сполука 21), і 65 (5)-М-(1Н-імідазол-2-ілметил)-2-(метил-2(оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-М-(1-фенетил-3-феніл пропіл)-3-фенілпропіонамід (Сполука 23).
16. Спосіб за п. 15, в якому згадану сполуку вибирають з групи, що містить (5)-М-метил-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-З3-феніл-М-(З-піридин-4-іл-1-(2-піридин- 4-ілетил)пропіл)/пропіонамід (Сполука 7); (5)-М-метил-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-З3-феніл-М-(З-піридин-З-іл-1-(2-піридин- З-ілпропіл)бутил)пропіонамід (Сполука 8); (5)-М-метил-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-3-(4-хлорфеніл)-М-(З-піридин-4-іл-1-(2- піридин-4-ілетил)пропіл)пропіонамід; і (5)-М-метил-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеніл)ацетил)аміно)-3-(4-хлорфеніл)-М-(З-піридин-З3-іл-1-(2- 70 піридин-З-ілпропіл)бутил)пропіонамід.
17. Спосіб за будь-яким із пунктів 10-16, в якому згадану сполуку вводять пацієнтові разом із фармацевтично прийнятним носієм у вигляді фармацевтично прийнятної композиції.
18. Спосіб за п. 17, в якому згаданий спосіб використовують для лікування пацієнта, що страждає хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, АГІ 5, розсіяним склерозом, інсультом і ішемією, пов'язаною з інсультом, /5 невральною паропатією, іншими невральними дегенеративними захворюваннями, захворюваннями рухових нейронів, роздавленим сідничним нервом, периферійною нейропатією, діабетичною нейропатією, пошкодженням спинного мозку або ураженням лицевого нерва.
19. Спосіб за п. 18, який включає додаткову стадію введення згаданому пацієнтові нейротрофічного фактора або як частини складної дозової форми зі згаданою сполукою, або як окрему дозову форму.
20. Спосіб за п. 19, при якому згаданий нейротрофічний фактор вибирають із фактора росту нервової тканини (ФРН), інсулінового фактора росту (ІФР) і їх активних стовбурних похідних, кислотного фібробластного фактора росту (аФФР), основного фібробластного фактора росту (БФФР), факторів росту, похідних від тромбоцитів (ФРПТ), нейротрофічного фактора, похідного від головного мозку (НФПГМ), циліарних нейротрофічних факторів (ЦНТФ), нейротрофічного фактора, похідного від гліальних клітин (НФПГК), нейротрофіну-3 (НТ-3) і нейротрофіну сч дв З/5 (НТ-4/5).
21. Спосіб за п. 20, при якому згаданий нейротрофічний фактор являє собою фактор росту нервової тканини і) (ФРН).
22. Спосіб за будь-яким із пунктів 18-21, при якому згаданий пацієнт страждає від периферійної нейропатії, пов'язаної з діабетом. «о зо
23. Спосіб за будь-яким із пунктів 10-16, при якому згаданий спосіб використовують для стимуляції регенерації нервів ех мімо. с
24. Спосіб за п. 23, який передбачає додаткову стадію забезпечення контакту згаданих нервових клітин із Ге! нейротрофічним фактором.
25. Спосіб за п. 24, при якому згаданий нейротрофічний фактор вибирають з фактора росту нервової тканини ме) (ФРН), інсулінового фактора росту (ІФР) і їх активних стовбурних похідних, кислотного фібробластного фактора «о росту (аФФР), основного фібробластного фактора росту (БФФР), факторів росту, похідних від тромбоцитів (ФРПТ), нейротрофічного фактора, похідного від головного мозку (НФПГМ), циліарних нейротрофічних факторів (ЦНТФ), нейротрофічного фактора, похідного від гліальних клітин (НФПГК), нейротрофіну-3 (НТ-3) і нейротрофіну 4/5 (НТ-А/5). «
26. Спосіб за п. 25, при якому згаданий нейротрофічний фактор являє собою фактор росту нервової тканини з с (ФРН). ;» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 2, 15.02.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Науки України. (22) (95) се) з 50 42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/748,447 US5840736A (en) | 1996-11-13 | 1996-11-13 | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| PCT/US1997/020866 WO1998020891A1 (en) | 1996-11-13 | 1997-11-13 | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA63926C2 true UA63926C2 (uk) | 2004-02-16 |
Family
ID=25009484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99063268A UA63926C2 (uk) | 1996-11-13 | 1997-11-13 | Фармацевтично прийнятна композиція та спосіб стимуляції росту невритів |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5840736A (uk) |
| EP (1) | EP0946190B1 (uk) |
| JP (1) | JP2001504470A (uk) |
| KR (1) | KR100544451B1 (uk) |
| CN (1) | CN1168442C (uk) |
| AP (1) | AP9901518A0 (uk) |
| AR (1) | AR011278A1 (uk) |
| AT (1) | ATE250424T1 (uk) |
| AU (1) | AU724833B2 (uk) |
| BG (1) | BG64670B1 (uk) |
| BR (1) | BR9712765A (uk) |
| CA (1) | CA2270634A1 (uk) |
| CO (1) | CO4930260A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ296058B6 (uk) |
| DE (1) | DE69725169T2 (uk) |
| DK (1) | DK0946190T3 (uk) |
| EA (1) | EA004247B1 (uk) |
| ES (1) | ES2206753T3 (uk) |
| HK (1) | HK1022851A1 (uk) |
| HU (1) | HU226728B1 (uk) |
| IL (1) | IL129555A (uk) |
| IN (1) | IN183740B (uk) |
| IS (1) | IS2057B (uk) |
| NO (1) | NO328030B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ335394A (uk) |
| PL (1) | PL190903B1 (uk) |
| PT (1) | PT946190E (uk) |
| SK (1) | SK284535B6 (uk) |
| TR (1) | TR199901034T2 (uk) |
| TW (1) | TW513302B (uk) |
| UA (1) | UA63926C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998020891A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA9710256B (uk) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5780484A (en) * | 1996-11-13 | 1998-07-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds |
| US6242468B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-06-05 | Jia-He Li | Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses |
| US6514686B2 (en) | 1997-04-28 | 2003-02-04 | The University Of British Columbia | Method and composition for modulating amyloidosis |
| US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
| US6852496B1 (en) | 1997-08-12 | 2005-02-08 | Oregon Health And Science University | Methods of screening for agents that promote nerve cell growth |
| US5968921A (en) * | 1997-10-24 | 1999-10-19 | Orgegon Health Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
| KR20010052503A (ko) | 1998-06-03 | 2001-06-25 | 다니엘 피. 맥컬럼 | Ｎ-헤테로사이클릭 카복실산 또는 카복실산 등입체의ｎ-결합된 설폰아미드 |
| US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
| KR20010071920A (ko) | 1998-07-17 | 2001-07-31 | 개리 이. 프라이드만 | 뉴우런 성장 및 연장을 자극하는 화합물, 조성물 및 방법 |
| GB9815880D0 (en) | 1998-07-21 | 1998-09-16 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
| US6395758B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders |
| US6218423B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
| US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
| US6307049B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Heterocyclic 2-substituted ketoamides |
| US6300341B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
| US6228872B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic diamide and carbamate agents |
| AU2173400A (en) * | 1998-12-09 | 2000-06-26 | Chiron Corporation | Method for administering agents to the central nervous system |
| JP2002534414A (ja) * | 1999-01-08 | 2002-10-15 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 医薬の製造に有用な中間体の形成方法 |
| EP1196389A1 (en) * | 1999-07-06 | 2002-04-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-heterocyclic derivatives with neuronal activity |
| US6734211B1 (en) | 1999-07-09 | 2004-05-11 | Oregon Health & Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
| MXPA02001095A (es) * | 1999-07-30 | 2002-08-20 | Vertex Pharma | Derivados de amina ciclicos y aciclicos. |
| US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| PT1227859E (pt) * | 1999-11-12 | 2006-12-29 | Alcon Inc | Ligandos da neurofilina para o tratamento de patologias oculares |
| US6818643B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic bicyclic diamides |
| US7060676B2 (en) | 1999-12-20 | 2006-06-13 | Trustees Of Tufts College | T. cruzi-derived neurotrophic agents and methods of use therefor |
| WO2001046195A1 (en) | 1999-12-21 | 2001-06-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same |
| US6555573B2 (en) | 2000-12-21 | 2003-04-29 | The Quigley Corporation | Method and composition for the topical treatment of diabetic neuropathy |
| WO2002096356A2 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Cornell Research Foundation, Inc. | HIGH AFFINITY LIGAND FOR p75 NEUROTROPHIN RECEPTOR |
| MXPA03011095A (es) * | 2001-05-29 | 2005-04-28 | Guilford Pharm Inc | Metodo para tratar una lesion nerviosa causada por cirugia. |
| FR2825273B1 (fr) * | 2001-05-29 | 2006-11-24 | Oreal | Composition pour le traitement des signes cutanes du vieillissement |
| US20030118536A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-06-26 | Rosenbloom Richard A. | Topical compositions and methods for treatment of adverse effects of ionizing radiation |
| US20030105027A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-06-05 | Rosenbloom Richard A. | Nutritional supplements and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury |
| US7435725B2 (en) * | 2001-11-06 | 2008-10-14 | The Quigly Corporation | Oral compositions and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury |
| US7232798B2 (en) | 2001-11-13 | 2007-06-19 | Tran Loi H | Neuroprotection and neuroegenisis by administering cyclic prolyl glycine |
| US20100247483A1 (en) * | 2001-11-13 | 2010-09-30 | Tran Loi H | Therapeutic agent composition and method of use |
| WO2003041655A2 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Loi Tran | Therapeutic agent composition and method of use |
| US7083813B2 (en) * | 2002-11-06 | 2006-08-01 | The Quigley Corporation | Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments |
| US8841326B2 (en) | 2004-02-12 | 2014-09-23 | Stc.Unm | Therapeutic curcumin derivatives |
| CN101400367A (zh) * | 2006-02-02 | 2009-04-01 | 瑞纳神经科学公司 | 施用trkb激动剂治疗不希望的重量减轻或进食障碍的方法 |
| WO2007088479A1 (en) * | 2006-02-02 | 2007-08-09 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating obesity by administering a trkb antagonist |
| KR20090091181A (ko) * | 2006-12-20 | 2009-08-26 | 리나트 뉴로사이언스 코퍼레이션 | 자가면역 장애의 치료를 위한 티로신 수용체 키나아제 ｂ 작용제 |
| US20090018151A1 (en) * | 2007-02-23 | 2009-01-15 | Ezekiel Fink | Topical Treatment of Peripheral diabetic complications |
| AU2019271189A1 (en) | 2018-05-15 | 2021-01-07 | Lloyd Hung Loi TRAN | Therapeutic agent composition and method of use, for treatment of mild cognitive impairment, depression, and psychological disorders |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5798355A (en) | 1995-06-07 | 1998-08-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity |
| IL115685A (en) * | 1994-11-16 | 2000-08-31 | Vertex Pharma | Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| US5543423A (en) * | 1994-11-16 | 1996-08-06 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
| US5614547A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme |
| US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5696135A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
| US6037370A (en) * | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| US5801197A (en) | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| US5811434A (en) * | 1996-11-13 | 1998-09-22 | Vertex Pharmacueticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| JP5720848B2 (ja) * | 2012-09-28 | 2015-05-20 | Dic株式会社 | 多面体形状のα−アルミナ微粒子の製造方法 |
-
1996
- 1996-11-13 US US08/748,447 patent/US5840736A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-11-13 DE DE69725169T patent/DE69725169T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-13 AP APAP/P/1999/001518A patent/AP9901518A0/en unknown
- 1997-11-13 EA EA199900464A patent/EA004247B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 TW TW086116911A patent/TW513302B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 DK DK97947533T patent/DK0946190T3/da active
- 1997-11-13 UA UA99063268A patent/UA63926C2/uk unknown
- 1997-11-13 KR KR1019997004186A patent/KR100544451B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 EP EP97947533A patent/EP0946190B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-13 SK SK628-99A patent/SK284535B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 BR BR9712765-5A patent/BR9712765A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 CN CNB971802467A patent/CN1168442C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-13 JP JP52286598A patent/JP2001504470A/ja active Pending
- 1997-11-13 PL PL333270A patent/PL190903B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 CZ CZ0168399A patent/CZ296058B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 AT AT97947533T patent/ATE250424T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 PT PT97947533T patent/PT946190E/pt unknown
- 1997-11-13 AU AU52589/98A patent/AU724833B2/en not_active Ceased
- 1997-11-13 ZA ZA9710256A patent/ZA9710256B/xx unknown
- 1997-11-13 CO CO97066755A patent/CO4930260A1/es unknown
- 1997-11-13 ES ES97947533T patent/ES2206753T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-13 HU HU0001219A patent/HU226728B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 CA CA002270634A patent/CA2270634A1/en not_active Abandoned
- 1997-11-13 IL IL12955597A patent/IL129555A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 IN IN2149CA1997 patent/IN183740B/en unknown
- 1997-11-13 TR TR1999/01034T patent/TR199901034T2/xx unknown
- 1997-11-13 WO PCT/US1997/020866 patent/WO1998020891A1/en active IP Right Grant
- 1997-11-13 NZ NZ335394A patent/NZ335394A/en unknown
- 1997-11-13 AR ARP970105318A patent/AR011278A1/es unknown
-
1998
- 1998-11-23 US US09/198,175 patent/US6172086B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-04-21 IS IS5032A patent/IS2057B/is unknown
- 1999-05-03 NO NO19992138A patent/NO328030B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-05-25 BG BG103429A patent/BG64670B1/bg unknown
-
2000
- 2000-04-05 HK HK00102067A patent/HK1022851A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-03 US US09/678,265 patent/US6284778B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA63926C2 (uk) | Фармацевтично прийнятна композиція та спосіб стимуляції росту невритів | |
| KR100537866B1 (ko) | Ｆｋｂｐ12에 대해 친화성 있는 화합물과 향신경성 인자를 함께 사용하여 신경 돌기의 성장을 자극하는 방법 및 조성물 | |
| EP0941112B1 (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors | |
| MXPA99004419A (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors | |
| MXPA99004421A (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors | |
| MXPA99004420A (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors |