UA57713C2 - Фармацевтичні комбіновані препарати, що містять еритропоетин та препарати заліза - Google Patents
Фармацевтичні комбіновані препарати, що містять еритропоетин та препарати заліза Download PDFInfo
- Publication number
- UA57713C2 UA57713C2 UA98041874A UA98041874A UA57713C2 UA 57713 C2 UA57713 C2 UA 57713C2 UA 98041874 A UA98041874 A UA 98041874A UA 98041874 A UA98041874 A UA 98041874A UA 57713 C2 UA57713 C2 UA 57713C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- iron
- preparation
- treatment
- units
- combined
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 64
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 title claims abstract description 15
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 title claims abstract description 15
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims abstract description 22
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 claims abstract description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 326
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 174
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 55
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 54
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 40
- -1 iron ions Chemical class 0.000 claims description 24
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 21
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 11
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 7
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims 1
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 claims 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 60
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 60
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 59
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 38
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 37
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 37
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 22
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 19
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 19
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 19
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 description 18
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 17
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 description 13
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 12
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 8
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WZGNVVUXVXNNOX-UHFFFAOYSA-N [Fe+] Chemical compound [Fe+] WZGNVVUXVXNNOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 5
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 5
- MDXRFOWKIZPNTA-UHFFFAOYSA-L butanedioate;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)CCC([O-])=O MDXRFOWKIZPNTA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 5
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 5
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 4
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 3
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 2
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000030760 Anaemia of chronic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000016286 Iron metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000010438 iron metabolism Effects 0.000 description 2
- 235000020796 iron status Nutrition 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- UPLLQJUZZIYKHI-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;2-oxobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O UPLLQJUZZIYKHI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- ZITFTYGHYGPDAV-UHFFFAOYSA-L 2-aminoacetic acid;iron(2+);sulfate Chemical compound [H+].[Fe+2].NCC([O-])=O.[O-]S([O-])(=O)=O ZITFTYGHYGPDAV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010017866 Gastritis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 108030000917 Glutamine-pyruvate transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000031856 Haemosiderosis Diseases 0.000 description 1
- 108010017480 Hemosiderin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010058558 Hypoperfusion Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 102000036675 Myoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 206010038795 Reticulocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000022400 anemia due to chronic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 229960002089 ferrous chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000013924 ferrous gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001645 ferrous gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000004222 ferrous gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L iron(ii) gluconate Chemical compound [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- WFLSCFISQHLEED-UHFFFAOYSA-N isoaminile Chemical compound CN(C)C(C)CC(C(C)C)(C#N)C1=CC=CC=C1 WFLSCFISQHLEED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003924 normoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 1
- 239000012474 protein marker Substances 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- MYVIATVLJGTBFV-UHFFFAOYSA-M thiamine(1+) chloride Chemical compound [Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N MYVIATVLJGTBFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- FUTVBRXUIKZACV-UHFFFAOYSA-J zinc;3-[18-(2-carboxylatoethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoate Chemical compound [Zn+2].[N-]1C2=C(C)C(CCC([O-])=O)=C1C=C([N-]1)C(CCC([O-])=O)=C(C)C1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=C2 FUTVBRXUIKZACV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Предметом цього винаходу є фармацевтичний комбінований препарат, що включає 2 000-7 000 од. рекомбінантного еритропоетину людини (ЕРО) та 5-20 мг комплексу заліза-(III), причому rhЕРО та комплекс заліза-(III) можуть знаходитися в окремих формах введення або в єдиній формі введення. Фармацевтичний препарат служить для лікування пацієнтів з анеміями або тих, що піддаються гемодіалізу.
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується фармацевтичних комбінованих препаратів, що містять еритропоетин та препарати 2 заліза. Препарати використовують особливо для лікування пацієнтів, які страждають анемією або піддаються гемодіалізу.
Об'єктом цього винаходу є фармацевтичний комбінований препарат, що містить 2000-7000од. рекомбінантного еритропоетину людини (ПЕРО) та 1-20мг еквівалентної кількості іонів заліза фізіологічно прийнятного препарату заліза, причому ПЕРО та препарат заліза можуть знаходитись в окремих формах 70 застосування або в єдиній формі застосування.
Відомо лікування анемії, зокрема, обумовленої трансфузією анемії пацієнтів, які піддаються гемодіалізу, за допомогою рекомбінантного еритропоетину. Анемія при хронічних захворюваннях являє собою в усьому світі другу за частотою форму анемії.
Основною ознакою анемій, що виникають внаслідок зниженого еритропоезу у кістковому мозку або порушень 19 в реутилізації заліза, є зменшене продукування еритроцитів. При добовому зменшенні новоутворення еритроцитів на 195 анемію клінічно можна встановлювати лише через 1-3 тижні. Добова потреба в залізі для нормального еритропоезу складає 25мг, З них приблизно тільки їмг походить з харчування, головна потреба задовольняється звичайно за рахунок реутилізації заліза, що міститься в гемоглобіні, після руйнування "постарілих" еритроцитів. У випадку хронічних захворювань надходження заліза з ретикулярних клітин сильно зменшується. Залізо утримується в ретикулоендотеліальщій системі і більше не доступне для еритропоезу. Тому говорять також про "внутрішній дефіцит заліза", при якому приведення в дію нормальних компенсаційних механізмів відбувається неповністю. Типовими є ретикулоцитопенія, а також відсутність необхідної для компенсації анемії гіперплазії еритропоезу. Понижене видалення еритропоетину або зменшена активність еритропоетину може бути додатковим патогенетичним фактором. Характерною зміною метаболізму заліза, с 29 наприклад, є відсутність компенсувально зростаючого утворення трансферину. Основне порушення, отже, Го) полягає у відсутності надходження заліза з накопичувача заліза (в ретикулоендотеліальних клітинах) до плазми (таким чином, також в еритрон), внаслідок чого не включаються нормальні компенсаційні механізми. Введення рекомбінантного еритропоетину терапевтично корисно, щоб викликати значне збільшення числа еритроцитів.
У клінічній хімії для діагнозу анемії та порушень метаболізму заліза визначають концентрацію о сироваткового феритину. Якщо додатково до анемії за рахунок хронічних захворювань з'являється стійкий «- дефіцит заліза, то концентрація феритину не збільшується (частіше за все вона залишається нижче 90-95нг/мл).
При одночасних клінічних симптомах інфекції, запалення або злоякісного захворювання це значення вказує на в поєднання дефіциту заліза та анемії, що супроводжується хронічним захворюванням. Оскільки сироватковий ча феритин при цих захворюваннях може реагувати також як протеїн гострої фази, для діагнозу можна краще
Зо використати феритин еритроцитів. о
Загальний вміст заліза в організмі складає у чоловіків приблизно 3З,5г, у жінок 2,5г. Залізо знаходиться в активному обміні та в компартментах накопичування. В активному пулі у людини знаходяться в середньому 210Омг в гемоглобіні, 200мг в міоглобіні, 150мг в ферментах тканин (гем і не-гем) та Змг в компартменті « транспорту заліза. Залізо накопичується в тканині внутрішньо-клітинно у вигляді феритину (7ООмг) та у вигляді З 50 гемосидерину (ЗООмгГг). с Біодоступність заліза може бути латофізіологічно порушена, так що в організмі відбувається більш незначна з» абсорбція заліза. З приблизно 1Омг, які щодня надходять з їдою, дорослий резорбує тільки приблизно мг. При дефіциті заліза резорбція зростає, однак, рідко вище 5-бмг, якщо не вводять додаткового заліза. Точний механізм резорбції заліза неясний. Регулювання вирішальним чином відбувається завдяки клітинам слизової оболонки тонкого кишечнику. Вирішальним сигналом для слизової оболонки видамо є загальний вміст заліза в і-й організмі. Виявлено, що концентрація сироваткового феритину зворотно корелює з кількістю включеного заліза. -І З клітин слизової оболонки тонкого кишечнику залізо передається в трансферин. Цей транспортний протеїн заліза має два місця зв'язування заліза. Він синтезується в печінці. Таким чином, існує механізм, завдяки 7 якому залізо можуть одержувати клітини (наприклад, слизова оболонка тонкого кишечнику, макрофаги) та - 20 віддавати специфічним мембранним рецепторам еритробластів, клітин плаценти або клітин печінки. Комплекс трансферин-залізо-рецептор шляхом ендоцитозу попадає до клітин-попередників еритроцитів, де залізо с» передається в мітохондрії. Там з заліза та протопорфірина утворюється гем.
Непотрібне для еритропоезу залізо за допомогою трансферину переводиться до двох видів пула-накопичувача. Найважливішим накопичувачем є феритин. При цьому йдеться про гетерогенне сімейство 29 протеїнів, що включають залізне ядро. Феритин є розчинним і являє собою активну накопичувальну форму в
ГФ) печінці (гепатоцити), кістковому мозку, селезінці (макрофаги), еритроцитах та у сироватці (приблизно юю 10Онг/мл). Пул тканинного феритину дуже лабільний і швидко доступний, коли потрібне залізо. Циркулюючий сироватковий феритин утворюється з ретикулоендотеліальної системи та його циркулююча концентрація іде паралельно з загальним вмістом заліза в організмі (кожний нг/мл відповідає 8мг запасу заліза). бо У випадку пацієнтів, які піддаються гемодіалізу, виявлено, що потреба в залізі пацієнтів, яких обробляють за допомогою гПЕРО, досить значна. Як правило, для цих пацієнтів додатково проводять терапію залізом, оскільки ЕРО може проявляти свою оптимальну дію тільки тоді, коли в організмі по можливості заповнені відповідні накопичувачі заліза. Для того, щоб по можливості заповнити накопичувачі заліза, досі як правило вводили високі дози препаратів заліза. Однак, занадто високі дози препаратів заліза можуть призводити до бо небажаних побічних дій у пацієнтів. Особливо фізіологічне небезпечним є внутрішньовенне введення препаратів заява через крайню токсичність іонів заліза. Від застосування певних препаратів заліза у пацієнтів з відомою схильністю до алергічної реакції, наприклад, у астматиків, як правило навіть відмовляються. Оцінка стану заповнення накопичувача заліза можлива шляхом визначення протеїну феритину та шляхом визначення трансферину (М.ММіскК, МУ.Ріпдегта, Р.Гептапп "Еізепвіоїйїмеспзе!. Оіадпозе іта Тпегаріеє дег Апатіеп", с.5-14, 38-55, 65-80, 94-98; третє додаткове видання, вересень 1996бр., вид. Зргіпдег, Відень, Нью-Йорк), причому насичення трансферину характеризує потік заліза з депо до кісткового мозку, в той час як кількість сироваткового феритину є мірою накопиченого заліза.
Накопичувачі заліза вважаються "заповненими", коли сироватковий феритин становить величину більше 150 7/0 Мкг/л і насичення трансферину становить величину більше 2095. Р, Сгй(2таснег та інші в Сіїпісаї Мерпгоіоду, том 38, Мої, 92-97 (1992) повідомляють, що за цих умов можна розраховувати на максимальний вплив
ЕРО-терапії.
Зараз у випадку лікування залізом оброблених ЕРО пацієнтів, які піддаються діалізу, говорять про "коригувальну фазу" та про "підтримувальну фазу". В коригувальній фазі вводять за можливістю високі дози /5 препаратів заліза, щоб як можливо швидко заповнити накопичувач заліза. Введення придатних препаратів заліза тоді доцільніше здійснюють у вигляді внутрішньовенної болісної ін'єкції. У підтримувальній фазі накопичувачі заліза тоді "підтримуються заповненими" за допомогою більш низьких доз заліза. Введення придатних препаратів заліза в цій фазі більше не здійснюють у вигляді швидкої болісної ін'єкції, а вводять у формі звичайних інфузійних препаратів або орально.
Потреба в залізі пацієнтів, які піддаються гемодіалізу, яких обробляють за допомогою ПЕРО, може бути досить значною як в корегувальній фазі, так і також у підтримуваній фазі. Для синтезу 1г/дл гемоглобіну в корегувальній фазі вимагається 15Омг заліза, які або повинні забезпечуватися з ендогенних накопичувачів заліза, або повинні вводитися екзогенно. В підтримувальній фазі також підвищується потреба в залізі, оскільки у пацієнтів, які піддаються гемодіалізу, при кожній обробці приходять до менших втрат крові. Через рік втрату сч ов заліза оцінюють приблизно в 100Омг (Змг на добу). Така втрата може відшкодовуватися лише екзогенно протягом тривалого часу. Для цього використовують в принципі оральні та внутрішньовенні форми і) застосування.
Оскільки оральна резорбція заліза становить тільки приблизно 1 мг/добу, при екстремальному навантаженні (при оральному введенні приблизно З0Омг Ре (П)/добу) менше, ніж Змг/добу, віддають перевагу зростаючою с зо Мірою внутрішньовенному введенню значно більших кількостей заліза. На німецькому ринку лікарських засобів зараз є два препарати заліза, що застосовуються внутрішньовенно. При цьому йдеться про лікарські засоби - "Ретесі і "БРегпит Мійв". Феррлецит являє собою комплекс залізо-(ПІ)-глюконат, у той час як "Регтит М
Мійв" є комплексом залізо-(П1!)-гідроксид-сахарат.
Різноманітних проблем здійснюваного при використанні високих доз, тривалого орального лікування - з5 препаратом залізом, щоправда, можна відносно просто уникнути за рахунок внутрішньовенного, підшкірного ( введення заліза-(І) під час обробки шляхом гемодіалізу, оскільки при цьому існує більш безпечний внутрішньовенний, підшкірний доступ та ін'єкцію можна здійснювати без подальшого навантаження для пацієнта.
В останні роки цей спосіб поширюється зростаючою мірою, оскільки виходять з того, що за допомогою препаратів "Регіесії та "Регпат Мійв" мають у розпорядженні форми застосування, які мають відносно « незначну побічну дію. Між тим, однак, у зв'язку з лікуванням феррлецитом вказують на побічні дії при з с аутологічному переливанні крові та у зв'язку з цим чітко звужується показання парентеральної терапії феррлецитом. Зважують на можливості реакцій кровообігу аж до колапсу, а також на можливість виникнення ;» аналіфакгичних реакцій. Далі, встановлюють у вищому ступені допустиму добову дозу з двох ампул по 5мл, відповідно 125мг заліза.
Внутрішньовенне введення обох препаратів заліза, отже, не є тривіальним, оскільки при введенні обох с лікарських засобів потрібно зважати на побічні дії, передусім тоді, коли потрібно ввести відносно швидко шляхом Ін'єкції значно більші кількості. Крім того, внутрішньовенне введення препаратів заліза може викликати - проблеми аж до реакцій гострої фази, якщо доза заліза занадто висока, відповідно, не оптимально підібрана -І відносно дози ЕРО.
Очевидно, високі дозування заліза, які треба вводити пацієнтам, які піддаються діалізу, яких обробляють - за допомогою ЕРО, є шкідливими. Зростає небезпека інфаркту міокарда і також значно підвищується небезпека 4) розвитку цирозу за рахунок заліза. В рамках лікування пацієнтів, які піддаються діалізу, значну терапевтичну користь приносить адекватне введення заліза в організм, а також придатний метод визначення дефіциту заліза, оскільки недостатня доступність заліза є однією з основних причин для недостатнього впливу ЕРО, відповідно дво для резистентності до ЕРО.
На основі занадто високого дозування препаратів, що містять залізо, можуть виникати також отруєння (Ф, залізом. Елементарне залізо виявляє токсичний вплив на шлунково-кишковий тракт, серцево-судинну та ка центральну нервову системи. Пероральна летальна доза елементарного заліза коливається в межах від 200 до 25Омг/кг. Частіше за все використовуваними таблетками, що містять залізо, є феросульфат (містить приблизно бо 209о елементарного заліза), ферофумарат (містить приблизно 30956 елементарного заліза) або фероглюконат (містить приблизно 1095 елементарного заліза).
Є чотири типові стадії отруєння залізом: стадія 1 (протягом перших б годин після отруєння): можуть з'являтися блювання, діарея, підвищена подразливість, болі в животі, приступи, апатія та кома. Подразнення шлунково-кишкової слизової оболонки можуть призводити до геморагічного гастриту. При високих рівнях заліза в 65 сироватці можуть з'являтися задишка, тахікардія, гіпотензія, шок, кома та метаболічний ацидоз. Стадія ІЇ (протягом перших 10-14 годин після отруєння): під час латентного періоду, який може тривати аж до 24-х годин,
приходять до фіктивного покращення. Стадія ПІІ (через 12-48 годин після отруєння): настають шок, гіпоперфузія та гіпоглікемія. Рівень заліза в сироватці може бути нормальним. Можуть наставати ураження печінки з підвищеним вмістом глугамат-піруват-трансамінази (СРТ), пропасниця, лейкоцитоз, порушення згортання крові,
Т-інверсія в електрокардограмі, порушення орієнтації, неспокій, апатія, схильність до припадків, кома, шок, ацидоз та смерть. Стадія ІМ (через 2-5 тижнів): на передній план можуть виступати можливі ускладнення з боку закупорки воротаря шлунка, антрума або іншого кишкового закупорювання, цирозу печінки або ураження центральної нервової системи.
Завданням винаходу є отримання комбінованого препарату з рекомбінантного еритропоетину людини та 7/0 препарату заліза, що містить оптимально підібрану для терапії порушень метаболізму заліза кількість ЕРО та іонів заліза. Особливо за допомогою цих комбінованих препаратів слід уникати зазначених ризиків, передусім реакцій гострої фази. У пацієнтів, яких лікують за допомогою ГПЕРО, крім того повинна досягатись оптимальна дія ЕРО, а також треба уникати ЕРО-резистентності
Запропонований згідно з винаходом комбінований препарат включає 2000-7000од. пЕРО та 1-20мг /5 еквівалентної кількості іонів заліза фізіологічно прийнятного препарату заліза, зокрема, Ре (1)- або Ре (ПІ)-комплексу, причому ПЕРО та препарат заліза знаходяться у вигляді комбінованих препаратів.
У смислі цього винаходу, під виразом "комбіновані препарати" потрібно розуміти не лише такі упаковки лікарських засобів, в яких ЕРО та препарат заліза перебувають розфасованими один коло одного в готовій для продажу одиниці упаковки (так звана комбінована упаковка), але також і такі упаковки лікарських засобів, що
Містять або придатну кількість ЕРО, або придатну кількість препарату заліза у формі окремого препарату, причому ці окремі препарати щодо кількості інгредієнтів розфасовані таким чином, що згідно винаходу їх можна використати для комбінованого введення з, відповідно, іншим препаратом. У цих випадках виробники фармацевтичних препаратів або імпортери лікарських засобів, як правило, в багатьох країнах додають приписаний законом упаковочний лист для лікарського засобу, в якому містяться вказівки або відомості про с об Комбіноване введення окремих препаратів. Комбіновані препарати більш прийнятне можуть знаходитися в єдиній формі застосування, в якій відповідні кількості ЕРО та препарату заліза знаходяться одна коло одної в (8) одній ємності.
Згідно винаходу, як препарати заліза використовують пероральні або парентеральні форми застосування.
При цьому може йтися в принципі про окремі препарати, що як активну речовину містять фізіологічно прийнятну с
Зо біль заліза або комплексну сполуку заліза, або також про комбіновані препарати, які поряд з фізіологічно прийнятним препаратом заліза містять інші активні речовини, як, наприклад, вітаміни, фолієву кислоту, -- тіамінхлорид, рибофлавін, піридоксин, аскорбінова кислота, нікотинамід, пантотенат кальцію тощо. М
Фізіологічно прийнятними солями заліза або комплексними сполуками заліза є, наприклад, сульфат заліза-(І), фумарат заліза-(И), цитрат заліза-(), глюконат заліза-(ІІ), сукцинат заліза-(І), хлорид ї- заліза-(ІІ), залізо-(ІІ)-гліцинсульфатний комплекс, аспартат заліза-(І), натрій-залізо-(П)-глюконатний ю комплекс, комплекс залізо-(ІП1І)-гідроксид-полімальтоза або ферисорбіт-цитратний комплекс. Більш прийнятними препаратами заліза є особливо комплекси тривалентного заліза, зокрема, такі з молекулярною масою від ЗО000 до 100000 Дальтонів (Да). Особливо прийнятним є сахарат заліза-(). Тут можна використовувати наявний у продажу препарат "Регпит Міїїв" (фірма Неофарма, Німеччина). Завдяки запропонованій згідно з винаходом « низькій дозі заліза в комбінованому препараті також можна використовувати лабільні комплекси заліза, як з с глюконат заліза (молекулярна маса приблизно 100ОДа; ферлецит), хоча ці лабільні комплекси заліза вивільнюють відносно більші кількості іонізованого заліза, що при внутрішньовенному введенні великих ;» кількостей може призводити до токсичності.
У подальшому, при посиланні на кількість препарату заліза в принципі розуміють вводиму еквівалентну
Кількість іонів заліза, іонів. Ре-() або Ре-(П). Завдяки цій стандартизації можна розрахувати кількість с будь-якого препарату заліза на основі його відомої молекулярної маси. У випадку глюконату заліза-(І)Х2Н 250, наприклад, кількість заліза становить 80,5мг, якщо вводять рівну бО9бмг кількість препарату заліза. При - введенні, наприклад, 280мг безводного сукцинату заліза-(ІІ) кількість заліза становить 95,2мг. -І Замість протеїну (ПЕРО (див. європейський патент 0205564; європейський патент 0411678) можна 5р Використовувати також модифікації протеїну з більш високою або більш низькою молекулярною масою, ніж - 34000Да (молекулярна маса сечового ЕРО), ізоформи ферменту або протеши з різною мірою глікозилювання. 4) Далі, в принципі також можна використовувати такі протеїни, які одержують шляхом делецій, заміщень або подовжень окремих чи декількох амінокислот амінокислотної послідовності природного ЕРО з довжиною в 166 амінокислот. Такого роду протеїни мають по суті порівнянні фізіологічні властивості, як ГПЕРО. В особливості ов такого роду протеши мають біологічні властивості, такі, що спонукають клітини кісткового мозку збільшувати продукування ретикулоцитів та еритроцитів та/або збільшувати синтез гемоглобіну або засвоєння заліза. Замість (Ф, такого роду протеїнів можна використовувати також низькомолекулярні речовини, які позначають як ка ЕРО-міметики та які зв'язуються з тим самим біологічним рецептором. Ці міметики можна вводити більш прийнято також перорально. Вводиму кількість такого роду протеїнів або міметиків визначають шляхом бо порівняння біологічних активностей між ЕРО та цими активними речовинами.
Для лікування пацієнтів, які піддаються гемодіалізу, запропонований згідно з винаходом комбінований препарат містить, зокрема, від 3000 до 7000од. гпЕРО, в особливості від 4000 до бОб0бод. гпЕРО, та більш прийнятно приблизно 5000од. ПЕРО. Кількість іонів заліза становить, зокрема, 3-20мг, більш прийнятно 5-20мг і особливо прийнятно приблизно 1Омг. Для лікування пацієнтів, які страждають анемією, оптимальна доза б5 становить від 2000 до 4000од. ПЕРО, більш прийнятно приблизно ЗОбОбод. Кількість іонів заліза в цьому випадку становить 3-15мг, особливо приблизно 5мг.
Запропоновані відповідно до винаходу концентрація ПЕРО та комплексу заліза в їх комбінації дозволяють здійснювати оптимальну адаптацію та лікування пацієнтів, які піддаються гемодіалізу або страждають анемією, та при внутрішньовенному лікуванні препаратом заліза не призводять до реакцій гострої фази.
Лікування за допомогою комбінованого препарату здійснюють від одного разу до п'яті разів, більш прийнятно аж до чотирьох разів на тиждень, причому загальна кількість на пацієнта не повинна перевищувати бомг іонів заліза на тиждень у випадку лікування пацієнтів, які піддаються гемодіалізу. При лікуванні анемії загальна кількість не повинна перевищувати 2Омг іонів заліза на тиждень. Особлива перевага запропонованого відповідно до винаходу комбінованого препарату в клінічній практиці полягає в тому, що його можна застосовувати як в 70 коригувальній фазі, так і також в підтримувальній фазі лікування препаратом заліза у випадку пацієнтів, які піддаються гемодіалізу, не викликаючи токсичності. Досі вводили різноманітні кількості заліза, причому в коригувальній фазі вводили спочатку менші дозування іонів заліза порівняно з фазою, що підгримує.
Несподівано, при застосуванні запропонованих згідно винаходу комбінованих препаратів це різноманітне дозування більше не вимагається. Кількість ЕРО та препарату заліза підбирають оптимальними один відносно 7/5 дО одного таким чином, що не вимагається відмінність між підтримуючою дозою та коригувальною дозою. Таким чином досягають підвищеної безпеки при лікуванні пацієнтів, які піддаються гемодіалізу або страждають анемією, оскільки більше не існує можливостей плутанини щодо оптимального дозування препарату заліза.
При застосуванні комбінованих препаратів, ГПЕРО та комплекс заліза можна вводити в так званій фіксованій комбінації, тобто в єдиній фармацевтичній препаративній формі, в якій містяться обидві сполуки. Це може бути, 2о наприклад, розчин для ін'єкції, відповідно, розчин для вливання або його ліофілізат, які, наприклад, розфасовані в ампули. Ця форма застосування має перевагу в тому, що ЕГО при приготуванні та зберіганні цієї форми застосування стабілізується комплексом заліза. У випадку ліофіліза-ту, після його розчинення ЕРО активується завдяки комплексу заліза. Фіксована комбінація обох активних речовин в формі ліофілізату має подальшу перевагу, що полягає в простому та безпечному поводженні з цією формою. Ліофілізат в ампулі сч ов розчиняють шляхом додання фармацевтично звичайних середовищ для ін'єкції та вводять внутріпгаьовенно.
Також можна використовувати ЕРО та комплекс заліза в формі окремих фармацевтичних препаративних і) форм. Як правило, це здійснюють у формі одної одиниці упаковки, яка включає дві ємності, причому перша є придатною формою застосування для ЕРО (ліофілізат, розчин для ін'єкції або вливання), а друга являє собою придатну форму застосування для препарату заліза. Ця вільна комбінація, що може знаходитися в одній одиниці с зо упаковки (упаковка лікарського засобу), має перевагу в тому, що кожному з пацієнтів, яких піддають лікуванню, можна індивідуально призначувати безпосередньо необхідну кількість ЕРО та препарату заліза. Такого роду "7 комбіновані препарати, крім того, мають перевагу, що полягає в більшій безпеці для успіху лікування, оскільки М в кожному випадку встановлюють оптимально підібрану кількість препаратів заліза, та в тому, що значною мірою можна виключити плутанину зі звичайно наявними у продажу окремими препаратами, які пропонуються в - різноманітних дозах. До того ж потрібно враховувати, що в різних країнах часто в продажу є лікарські ю препарати з різними дозуваннями на основі національних вимог і, таким чином, існує підвищена небезпека плутанини з кількісними співвідношеннями окремих активних речовин (ЕРО та комплекс заліза), що змінюються.
Запропоновані відповідно до винаходу комбіновані препарати, далі, зводять до мінімуму небезпеку помилковості занадто високої дози заліза, що може бути введена, коли використовують звичайні препарати заліза з окремих « упаковок лікарських засобів разом з дозою ЕРО. Завдяки запропонованим відповідно до винаходу комбінованим з с препаратам забезпечується безпечне лікування і просте поводження з препаратами для лікувального персоналу
Й або в рамках здійснюваного пацієнтом самостійного медикаментозного лікування. В цьому випадку, наприклад, и?» також можна використовувати одну активну речовину у вигляді розчину для ін'єкції, а іншу активну речовину (комплекс заліза) - у вигляді форми застосування для перорального введення.
У тому випадку, коли активна речовина ЕРО знаходиться у вигляді ліофілізату, упаковки лікарського засобу с (комбіновані упаковки) містять відповідну кількість ЕРО в скляних ампулах або в капсулах. Препарат заліза може знаходитися в твердій формі (таблетка, порошок, гранулят, люфілізат, тощо) або в рідкій формі в окремій ш- ємності. Далі, комбінована упаковка містить переважно реконституційний розчин, щоб розчиняти або один -І ліофілізат активної речовини, або також разом з твердим препаратом заліза. Якщо препарат заліза є у вигляді готового до вживання розчину, то цей розчин можна змішувати з розчином ЕРО, якщо потрібно здійснювати - спільне введення ЕРО та препарату заліза. В принципі, препарат заліза також може знаходитися у вигляді сю концентрату для додання до звичайних розчинів для вливання, завдяки чому можна здійснювати більш тривале введення протягом кількох годин. У цьому випадку додають незначний об'єм розчину, що містить комплекс заліза (приблизно 0,5-10мл), до готового до вживання розчину для ін'єкції об'ємом приблизно 500-1000Омл.
Інша можливість відповідно до цього винаходу полягає в тому, що, відповідно, окремі препарати ЕРО та препарати заліза знаходяться у вигляді незалежних лікарських засобів, причому окремі препарати розфасовані (Ф) таким чином, що вони містять необхідну кількість індивідуальних речовин для запропонованої згідно з винаходом ка комбінації ЕРО та комплексу заліза. Як правило, упаковки лікарських засобів містять упаковочні листи-інструкції, в яких міститься відповідна вказівка для комбінованої дози з ЕРО, відповідно, з препаратами во заліза в кількості, що вимагається. Відповідна вказівка може міститися також у вигляді надрукованої на упаковці лікарського засобу інструкції (вторинний упаковочний засіб) або на первинному упаковочному засобі (ампула, смуги пластиру, тощо). Так, у випадку лікарського засобу, що містить ЕРО, з 2000-7000од. ЕРО, наприклад, вказується, що цей препарат потрібно вводитися особливо разом з препаратом на основі комплексу заліза, що містить 1-20мг заліза, У випадку препаратів заліза, навпаки, вказується на комбіноване введення з 65 2000-7000од. ЕРО.
Фармацевтичні форми застосування одержують звичайними, відомими в галеновому виробництві способами за допомогою звичайних у фармацевтиці допоміжних речовин.
При здійсненні комбінованого лікування за допомогою запропонованого згідно з винаходом комбінованого препарату можна дуже просто вводити раз на тиждень максимальну дозу, визначаючи при цьому діагностичні параметри для статусу заліза, особливо, параметри: залізо, трансферин, насичення трансферину та феритин.
Виявлено, що пацієнт оптимально адаптований в коригувальній та підтримувальній фазі, якщо вміст феритину становить 100-30Омкг/л (відповідає накопиченню заліза-(ІІ) 800-1200мг) та насичення трансферину становить 20-4095. Більш прийнятне концентрація феритину становить принаймні 125мкг/л, особливо, принаймні 15Омкг/л і максимально аж до 27Омкг/л, особливо максимально аж до 25Омкг/л. Концентрація заліза більш прийнятно 7/0 становить 10-20мкмоль/л (відповідає приблизно 56-112мкг/дл), а концентрація трансферину становить 30-6бОмкмоль/л (відповідає приблизно 240-480мг/дл). Насичення трансферину визначають як співвідношення концентрації заліза в сироватці/ллазмі до концентрації трансферину в сироватці/лплазмі (помножене на поправочний фактор 1,41). При цьому йдеться про безрозмірне число, яке не залежить від гідратаційного стану пацієнта. Насичення трансферину розраховують за формулою:
Насичення трансферину (90): (залізо |мкг/дл|х100)/трансферин |мг/дл)х1,41).
Оптимальної адаптації пацієнта досягають тоді, коли співвідношення насичення трансферину (в 90.) до концентрації феритину (в мкг/л) знаходиться в діапазоні 5-4095. Цей параметр визначають як трансферин/феритинове насичення (ТЕ-насичення). Його розраховують по формулі:
ТПЕ-насичення-:(насичення трансферину в 95)х100/феритин (мкг/л).
Більш прийнятне значення цього параметру знаходиться в області 10-40, в особливості 15-25 (Уохл/мкгі.
За допомогою цього параметру, наприклад, при введенні 1-6 ампул, більш прийнятно аж до 4 або 5 ампул, на тиждень (одна ампула містить 2000-7000од. ПЕРО та 1-20мг комплексу заліза) діагностично контролюють оптимальну адаптацію пацієнта.
Для того, щоб надійно виключити небажані побічні дії, визначають параметр гострої фази СКР (5мг/ля10090) с (СКР-А-С-реактивний протеїн), причому зараз СКР вважають кращим протеїновим маркером запальної реакції.
Додатково можна визначати параметри, які характеризують функціонування печінки: ОРтТ і) (глутамат-піруват-трансаміназа), ОТ (глутамат-оксалацетат-трансаміназа) та у-СТ (гама-глутамілтрансфераза), які повинні знаходитися у наступних областях (визначення при температурі 377С): ОРТ: «БОод,/л;
СОТ: «5бод//л; у-ОТ: «40од./л. Параметр СОРТ при цьому зараз є першочерговим у діагностиці печінки. со
Далі, у випадку необхідності можна використовувати гематологичні контрольні параметри, як гематокрит (частка еритроцитів в загальному обсязі крові) або збільшення числа гіпохромних еритроцитів. Якщо контрольні -- параметри показують більш високі зростання, потрібно знижувати щотижневу дозу заліза, потім додатково рч- потрібно вводити ПЕРО. Якщо контрольні параметри, передусім насичення трансферину, показують менші значення, то потрібно підвищувати щотижневу дозу заліза. т
Далі, згідно з цим винаходом несподівано було встановлено, що можна здійснювати встановлення для ю пацієнта оптимальної лікувальної дози ЕРО та іонів заліза для лікування анемії шляхом визначення розчинного
ТІК (трансферинового рецептора). Оптимальної лікувальної дози ЕРО та зашза-(1П) досягають тоді, коли концентрація розчинного ТІК більш не підвищується. Для встановлення того, що є залізо, яке достатньо « мобілізується, по черзі підвищують внутрішньовенну дозу заліза та дозу ЕРО, доки не буде досягнуте плато. Це 470 Відповідає концентрації 1500-200Омкг/л ТІК. - с При здійсненні комбінованого лікування за допомогою запропонованого відповідно до винаходу ц комбінованого препарату для лікування анемії можна дуже просто вводити раз на тиждень максимальне "» дозування, визначаючи при цьому діагностичні параметри: трансфериновий рецептор (ТІК), феритин і співвідношення ТІЯК до феритину. Виявлено, що пацієнт оптимально адаптований в коригувальній та Ппідтримувальній фазі, коли вміст феритину становить 100-30Омкг/л (відповідає накопиченню заліза-(І!) с 400-120Омг) і співвідношення ТК/феритин становить величину 215. Концентрація ТІК більш прийнятно складає 1500-250Омкг/л. Співвідношення концентрацій ТК (в мкг/л) до феритину (в мкг/л) зокрема знаходиться в 7 діапазоні значень 15-35, більш прийнятно вище 20. -І За допомогою цих параметрів, наприклад, при введенні 1-6 ампул, більш прийнятно аж до 4 або 5 ампул на шу 20 тиждень (одна ампула містить ЗО0бод. ПЕРО та 5мг комплексу заліза) діагностичне контролюють оптимальну адаптацію пацієнтів. При цьому йдеться особливо не про пацієнтів, які піддаються гемодіалізу, а про таких с» пацієнтів, яких на основі іншого роду зумовленої анемії лікують за допомогою ЕРО та/або препаратів заліза.
Для того, щоб більш надійно виключити небажані побічні дії, визначають параметр гострої фази СКР (2-10мг/л) (СКР ж С-реактивний протеїн). Додатково можна визначати параметр СРТ (глутамін-піруват-трансаміназа), що характеризує функціонування печінки, який повинен бути «5О0од./л при 37"С («Збод/л при 25"С). Далі, у разі необхідності можна використовувати гематологічні контрольні о параметри, як гематокрит (частка еритроцитів в загальному об'ємі крові) або підвищення вмісту гіпохромних ко еритроцитів. При цьому число ретикулоцитів може підвищуватися до значення аж до 15/1000-30/1000. Типова концентрація гемоглобіну становить 12-18г/дл. Якщо розчинний ТІК показує більш високий підйом, потрібно бо підвищувати щотижневу дозу заліза аж до 35 мг. Якщо розчинний ТІК показує більш низькі значення, потрібно підвищувати щотижневу дозу ЕРО.
Визначення статусу заліза здійснюють шляхом аналізу проб з рідин організму (кров, сироватка, сеча тощо) відповідних пацієнтів. Для визначення статусу заліза в особливості визначають концентрацію заліза, трансферину, феритину, трансферитинового рецептору, насичення трансферину та трансферин/феритинове 65 насичення. У випадку пацієнтів, що піддаються гемодіалізу, більш прийнятно визначають такі параметри, як вміст заліза, трансферину, феритину та насичення трансферину, саме по собі звичайними методами аналізу.
Суттєвим є, зокрема, визначення величини трансферин/феритиноюго насичення. У випадку пацієнтів, які страждають анемією, анемія яких викликана не гемодіалізом, передусім визначають концентрацію феритину та концентрацію трансферинового рецептора. Суттєвим є, зокрема, визначення співвідношення трансферинового
Децептора до феритину (величина насичення трансфериновий рецептор/феритин).
Оптимальний відповідно до винаходу комбінований препарат для лікування пацієнтів, які страждають анемією, включає 2000-4000од. ЕРО та 3-10мг, переважно мг іонів заліза, переважно комплексу Ре-(П|І), причому ЕЮ та комплекс Ре-гОІ) можуть знаходитися в окремих формах застосування або в єдиній формі застосування. 70 Запропоновані відповідно до винаходу форми застосування дозволяють також здійснювати введення препаратів заліза за 1-3 дні до введення ЕРО, щоб уже перед початком обробки за допомогою ЕРО поповнити накопичувачі заліза.
Об'єктом винаходу також є застосування 3000-7000од. пПЕРО та 5-20мг іонів заліза фізіологічне прийнятного препарату заліза для отримання комбінованих препаратів з метою лікування пацієнтів, які піддаються гемодіалізу.
Для дослідження метаболізму заліза в клінічній хімії визначають концентрацію заліза в крові та здатність зв'язування заліза. Потрібно здійснювати завжди обидва тести, оскільки відношення їх результатів вимірювання один до одного є важливим. Як правило нормальний рівень заліза в сироватці у чоловіків становить 75-15Омг/дл, а у жінок він становить 60-14Омг/дл. Повна здатність зв'язування заліза становить 250-450мг/дл. Рівень заліза
В сироватці коливається протягом доби. Він знижений при дефіциті заліза та при анеміях у рамках хронічних захворювань. Він підвищений у випадку гемолізу та при синдромах з перевантаженням залізом (наприклад, гемохроматоз або гемосидероз). Пацієнти, яким проводять пероральне медикаментозне лікування залізом, можуть мати нормальний рівень заліза в сироватці, хоча у них власне е дефіцит заліза. Повна здатність зв'язування заліза (трансферин х 2) підвищена при дефіциті заліза, однак, навпаки, понижена у випадках анемій сч г при протіканні хронічних захворювань.
Крім того, визначають рівень феритину в сироватці. Феритин являє собою глікопротеїн, що накопичує залізо, і) для якого існують типові для тканини ізоферитини та який можна визначати у сироватці імунологічне, наприклад, шляхом радюімунного аналізу (РІА) або також за допомогою турбидиметричних методів. Кількість феритину є мірою накопичування заліза в тканині. В більшості лабораторій нормальний діапазон значень становить с зо З0-ЗО0Онг/мл, і середньо-геометричне значення складає 88 у чоловіків і 49 у жінок. Вміст феритину в сироватці тісно зв'язаний з загальним запасом заліза в організмі. Тому понижений рівень феритину в сироватці знаходять -- тільки при дефіциті заліза. Підвищений рівень виявляють при перевантаженні залізом. Точно так само М підвищений рівень феритину в сироватці знаходять при ураженнях печінки або в асоціації з деякими неоплазіями, де феритини також можуть бути зв'язані з протеїнами гострої фази. Також рецептор сироваткового ї- трансферину можна визначати шляхом посиленого ферментом імуноабсорбційного тесту (твердофазний ю імуноферментний аналіз - ЕГІЗБА). При цьому використовують моноклональне антитіло проти розчинного рецептора. Стандартна область становить 0,5-Змг/л. Рівень підвищений при незначному дефіциті в накопичувачах заліза. Можна визначати концентрації специфічних феритинів еритроцитів, щоб охарактеризувати накопичувачі заліза, особливо тоді, коли сироватковий феритин є непридатним у випадку « пошкоджень тканини або внаслідок реакцій гострої фази. з с Для дослідження метаболізму заліза, далі, також визначають рівень феритину в еритроцитах. В гепаринізованій крові еритроцити відділяють від лейкоцитів та тромбоцитів (які також містять феритин) шляхом ;» центрифугування. Здійснюють лізис еритроцитів і проводять імунологічне дослідження накопиченого феритину.
Феритин еритроцитів відображує статус накопичувачів заліза протягом трьох попередніх місяців (тобто
Впродовж часу життя еритроцитів). Нормальні значення становлять, загалом, 5-48г Айо-грамів (аг) на с еритроцит. Значення «5 знаходять в випадку анемій, пов'язаних з дефіцитом заліза, підвищені значення (часто 2100) виявляють при перевантаженні залізом (наприклад, гемохроматоз). Подібну інформативність має ш- визначення протопорфірину цинку. -І Винахід пояснюється більш докладно на основі наступних прикладів, причому у випадку препаратів заліза кількісні дані відносяться до еквівалентної кількості іонів заліза (а не до кількості вводимого комплексу заліза). - Приклад 1: Пацієнт А (гемодіаліз) 4) а) Стандартний препарат
За звичайним методом лікування пацієнту один раз на тиждень вводили 100мг комплексу ГРе-(ІЇЇ) та тричі на тиждень вводили 5000 од. ГЕРО внутрішньовенно. При цьому діагностичні параметри - трансферин, насичення ов трансферину, СКР, БОТ/БЕТ та ут - знаходились в області нормальних значень, вміст феритину, що становить 800-1300 мкг/л, виявився занадто високим. Для зменшення вмісту феритину до величини «5ООмкг/л (Ф, тричі на тиждень вводили по 5000бод. ТгГЕРО протягом трьох тижнів. ко б) Запропонований згідно винаходу препарат
При подальшому трикратному введенні на тиждень запропонованого відповідно до винаходу комбінованого бо препарату, що складається з 1Омг сахарату заліза-(І) та 5000 од. гЕРО, змогли досягти вмісту феритину в області нормальних величин та підгримувати при подальшому лікуванні. Також всі інші параметри знаходилися в області нормальних значень.
Приклад 2: Пацієнт В (гемодіаліз)
А) Стандартний препарат 65 Пацієнт В одержував, згідно прикладу 1, один раз на тиждень 5Омг препарату заліза-(ІЇ) і тричі на тиждень 5000од. ГЕРО. Незважаючи на меншу дозу заліза, ніж в прикладі 1, параметри - вміст феритину та насичення трансферину - виявилися занадто високими.
Вміст феритину знизився до величини «500Омкг/л і насичення трансферину зменшилось до значення «2590 шляхом введення тричі на тиждень по 5000бод. ТгЕРО протягом трьох тижнів. б) Пропонований згідно з винаходом препарат
Після від двократного до трикратного введення на тиждень запропонованого відповідно до винаходу комбінованого препарату з 10мг препарату заліза-(П) та 5000од. гЕРО всі значення параметрів знаходилися в області нормальних величин і також при подальшій обробці за допомогою препарату, що пропонується згідно до винаходу, більш не з'явилося ніяких екстремальних значень. 70 Приклад 3: Пацієнт С (гемодіаліз) а) Стандартний препарат
Пацієнт С одержував двічі на тиждень 5Омг препарату заліза-(І) і двічі на тиждень 2000од, гЕРО,
Виявилось, що у цьому випадку вміст феритину, що складає 1500-250Омкг/л, є дуже високим і підвищений параметр у-СТ. Шляхом здійснення інфузій препарату заліза вміст феритину знизився до 500мкг/л протягом 75 трьох тижнів. б) Пропонований згідно з винаходом препарат
Знову шляхом подальшого трикратного введення комбінованого препарату, що пропонується відповідно до винаходу, з 1О0мг глюконату заліза-() та 500бод. гЕРО сягали нормальних значень щодо вмісту феритину, насичення трансферину, СКР, СОТ і у-СТ, і вони зберігалися при подальшому лікуванні.
Приклад 4: Пацієнт О (пацієнт, який страждає анемією) а) Стандартний препарат
За звичайним у терапії методом лікування пацієнту вводили один раз на тиждень 100мг комплексу заліза-() і тричі на тиждень 5000од. гЕРО внутрішньовенно. При цьому діагностичні параметри - вміст трансферину, насичення трансферину, СЕР, СОТ/ОРТ та у-СТ - знаходилися в області нормальних значень, Га вміст феритину, що становить 800-130Омкг/л, виявився занадто високим, вміст трансферинового рецептора о становить 100-50Омкг/л і таким чином є занадто низьким.
Для підвищення вмісту трансферинового рецептора до величини вище 1500мкг/л і для зниження кількості феритину до значення 5О0Омкг/л тричі на тиждень вводили по 5000од. гГЕРО протягом трьох тижнів, б) Пропонований згідно з винаходом препарат со
При подальшому п'ятикратному введенні на тиждень пропонованого згідно з винаходом комбінованого препарату, що складається з 5мг сахарату заліза-() та З00бод. гЕРО, змогли досягти вмісту трансферинового - рецептора та феритину в області нормальних значень і зберігати при подальшому лікуванні. Також всі інші че параметри знаходилися в області нормальних значень.
Приклад 5: Пацієнт Е (пацієнт, який страждає анемією) - а) Стандартний препарат юю
Пацієнт Е одержував, згідно прикладу 4, один раз на тиждень 5Омг препарату заліза-(ІЇЇ) та тричі на тиждень 5000од. ГЕРО. Незважаючи на меншу дозу заліза, ніж в прикладі 4, параметри щодо вмісту феритину та насичення трансферину виявилися занадто високими. «
Вміст трансферинового рецептора підвищували до значення вище 15О0Омкг/л та кількість феритину знижували до «500мкг/л і насичення трансферину зменшували до величини «2595 шляхом введення тричі на - с тиждень по 5000од, ТГЕРО протягом трьох тижнів. а б) Пропонований згідно з винаходом препарат "» Після від чотирикратного до п'ятикратного введення на тиждень запропонованого відповідно до винаходу комбінованого препарату з 5мг препарату заліза-(І) та ЗО00бод. гЕРО всі значення знаходились в області нормальних величин і також при подальшій обробці за допомогою запропонованого згідно з винаходом 1 препарату більше не виникали ніякі екстремальні значення. -1 Приклад 6: Пацієнт Е (пацієнт, який страждає анемією) а) Стандартний препарат - І Пацієнт ЕР одержував двічі на тиждень 5Омг препарату заліза-(І) та двічі на тиждень 2000од. гЕРО. шу 20 Виявилось, що в цьому випадку вміст трансферинового рецептора, що становить 100-80Омкг/л, був занадто низьким і вміст феритину, що становить 1500-2500Омкг/л, був дуже високим і підвищений параметр у-СТ. Шляхом сб» здійснення інфузії препарату заліза значення, що стосуються вмісту трансферинового рецептора, були підвищені до величин вище 15О0Омкг/л і стосовні до вмісту феритину значення були знижені до «50Омкг/л протягом трьох тижнів. б) Пропонований згідно з винаходом препарат о Знову шляхом подальшого п'ятикратного введення пропонованого згідно з винаходом комбінованого препарату з 5мг глюконату заліза-() та З00бод. гЕРО досягали нормальних значень для вмісту феритину, їмо) трансферинового рецептора, насичення трансферину, СКР, СОТ та у-СТ, і вони зберігалися при подальшому лікуванні.
Claims (14)
1. Застосування 2 000-7 000 од. рекомбінантного еритропоетину людини (ЕРО) та 1-20 мг еквівалентної 65 кількості іонів заліза фізіологічно прийнятного препарату заліза як активного начала для одержання фармацевтичного комбінованого препарату для лікування пацієнтів, які піддаються гемодіалізу або для лікування анемій як в коригувальній фазі, так і в підтримувальній фазі лікування залізом.
2. Застосування за п. 1, де З 000-7 000 од. ЕРО та 5-20 мг іонів заліза використано для одержання комбінованого препарату.
З. Застосування за п. 1 або 2, де 5 000 од. ЕРО та 10 мг іонів заліза використано для одержання комбінованого препарату.
4. Застосування за п. 1, де 2 000-4 000 од. ЕРО та 3-10 мг іонів заліза використовано для одержання комбінованого препарату.
5. Застосування за п. 4, де З 000 од. ЕРО та 5 мг іонів заліза використано для одержання комбінованого /о препарату.
6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де препарат заліза являє собою комплекс з молекулярною масою 30000-100000 Да, більш прийнятно сахарат заліза-(І1Ї).
7. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де препарат заліза являє собою глюконат заліза-(П1).
8. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, б або 7 для одержання комбінованого препарату, що 7/5 Використовується для лікування пацієнтів, які піддаються гемодіалізу.
9. Застосування за будь-яким з пп. 1 або 4-7 для одержання комбінованого препарату, що використовується для лікування анемій.
10. Застосування ЕРО як активного начала для одержання комбінованого препарату, що містить 2 000-7 000 од. ЕРО, для комбінованого введення разом з 1-20 мг еквівалентної кількості іонів заліза фізіологічно прийнятного препарату заліза для використання як в коригувальній фазі, так і у підтримувальній фазі під час лікування залізом пацієнтів, які піддаються гемодіалізу.
11. Застосування ЕРО як активного начала для одержання комбінованого препарату, що містить 2 000-4 000 од. ЕРО, для комбінованого введення разом з 3-10 мг еквівалентної кількості іонів заліза фізіологічно прийнятного препарату заліза для застосування як в коригувальній фазі, так і у підтримувальній фазі під час сч ов Лікування залізом анемій.
12. Фармацевтична пакувальна одиниця, що включає 2 000-7 000 од. ЕРО та 1-20 мг еквівалентної кількості і) іонів заліза фізіологічно прийнятного препарату заліза у вигляді єдиної форми введення в одній ємкості або у вигляді окремих форм введення в окремих ємкостях, для застосування як в коригувальній фазі, так і у підтримувальній фазі під час лікування залізом. с зо
13. Пакувальна одиниця за п. 12, яка відрізняється тим, що ЕРО та препарат заліза, кожний, знаходяться в роздільних формах введення у вигляді розчинів для ін'єкції або для вливання, або у вигляді ліофілізатів. --
14. Пакувальна одиниця за п. 12, яка відрізняється тим, що ЕРО та препарат заліза знаходяться в єдиній М формі введення у вигляді розчину для ін'єкції або для вливання, або у вигляді ліофілізату. у Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ю мікросхем", 2003, М 7, 15.07.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
- . и? 1 -і -і - 70 сю» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19535571A DE19535571A1 (de) | 1995-09-14 | 1995-09-14 | Pharmazeutische Kombinationspräparate und deren Verwendung zur Behandlung von Hämodialysepatienten |
| PCT/EP1996/003997 WO1997009996A1 (de) | 1995-09-14 | 1996-09-12 | Pharmazeutische kombinationspräparate enthaltend erythropoietin und eisenpräparate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA57713C2 true UA57713C2 (uk) | 2003-07-15 |
Family
ID=7773098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98041874A UA57713C2 (uk) | 1995-09-14 | 1996-12-09 | Фармацевтичні комбіновані препарати, що містять еритропоетин та препарати заліза |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6333306B1 (uk) |
| EP (1) | EP0851762B1 (uk) |
| JP (1) | JP4783482B2 (uk) |
| KR (1) | KR100350761B1 (uk) |
| CN (1) | CN1133463C (uk) |
| AT (1) | ATE216256T1 (uk) |
| AU (1) | AU724623B2 (uk) |
| BR (1) | BR9609971A (uk) |
| CA (1) | CA2231192C (uk) |
| CZ (1) | CZ291427B6 (uk) |
| DE (3) | DE19535571A1 (uk) |
| DK (1) | DK0851762T3 (uk) |
| EE (1) | EE03856B1 (uk) |
| ES (1) | ES2174107T3 (uk) |
| HU (1) | HU225363B1 (uk) |
| IL (2) | IL123640A0 (uk) |
| MX (1) | MX9801922A (uk) |
| NO (1) | NO329908B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ319132A (uk) |
| PL (1) | PL186776B1 (uk) |
| PT (1) | PT851762E (uk) |
| SK (1) | SK285796B6 (uk) |
| TR (1) | TR199800472T1 (uk) |
| UA (1) | UA57713C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997009996A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA967732B (uk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000514092A (ja) * | 1997-03-18 | 2000-10-24 | ロシュ ダイアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | エリトロポエチン及び鉄調製物を含む医薬的組み合わせ調製物 |
| EP0885613A1 (de) | 1997-06-21 | 1998-12-23 | Roche Diagnostics GmbH | Verwendung von modifizierten Hämoglobinen zur Behandlung von Anämien und Kombinationspräparate umfassend Erythropoietin und modifiziertes Hämoglobin |
| DE19734293A1 (de) * | 1997-08-08 | 1999-02-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von pharmazeutischen Kombinationspräparaten enthaltend Erythropoietin und Eisenpräparate zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
| CN101703760A (zh) * | 1998-10-23 | 2010-05-12 | 安姆根有限公司 | 用于预防和治疗贫血的方法以及组合物 |
| US7304150B1 (en) | 1998-10-23 | 2007-12-04 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the prevention and treatment of anemia |
| ES2361824T3 (es) | 2000-12-20 | 2011-06-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Conjugados de eritropoyetina (epo) con polietilenglicol (peg). |
| EP1909106B1 (en) * | 2001-09-14 | 2013-01-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Differential diagnosis of disorders of iron metabolism by means of four parameters and recommendations for the treatment of these disorders of iron metabolism |
| US6930086B2 (en) | 2001-09-25 | 2005-08-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Diglycosylated erythropoietin |
| US7300915B2 (en) * | 2002-06-05 | 2007-11-27 | The Regents Of The University Of California | Use of erythropoietin and erythropoietin mimetics for the treatment of neuropathic pain |
| US7459435B2 (en) * | 2002-08-29 | 2008-12-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Treatment of disturbances of iron distribution |
| US7459436B2 (en) * | 2002-11-22 | 2008-12-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Treatment of disturbances of iron distribution |
| US7964568B2 (en) * | 2003-05-30 | 2011-06-21 | Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. | Synthesis of high molecular weight iron-saccharidic complexes |
| US7772182B2 (en) * | 2004-08-05 | 2010-08-10 | Alza Corporation | Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists |
| US7586589B2 (en) * | 2005-09-24 | 2009-09-08 | Beckman Coulter, Inc. | Methods of determination of responsiveness to erythropoietin treatment |
| PL2054074T3 (pl) | 2006-08-04 | 2015-03-31 | Prolong Pharmaceuticals Llc | Zmodyfikowana erytropoetyna |
| CL2008002053A1 (es) * | 2007-07-17 | 2009-05-22 | Hoffmann La Roche | Metodo para la purificacion de una eritropoyetina monopeguilada (epompeg) que consiste en proporcionar una solucion que contiene eritropoyetina mono, poli y no peguilada y hacerla pasar por dos pasos de cromatografia de intercambio cationico y metodo para producir epo mpeg que incluye metodo de purificacion. |
| AR067536A1 (es) | 2007-07-17 | 2009-10-14 | Hoffmann La Roche | Metodo para obtener una eritropoyetina mono-pegilada en una forma sustancialmente homogenea |
| CA2914662C (en) * | 2013-06-13 | 2022-05-31 | Robert Shalwitz | Compositions and methods for treating anemia |
| HUE052634T2 (hu) | 2015-11-23 | 2021-05-28 | Bristol Myers Squibb Co | Adalékrendszerek felhasználásra protein pegilálásban |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6039681B2 (ja) * | 1976-01-01 | 1985-09-07 | 日本臓器製薬株式会社 | デキストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体及び該複合体を含有する非経口用鉄剤 |
| IL77081A (en) | 1984-12-04 | 1999-10-28 | Genetics Inst | AND sequence encoding human erythropoietin, a process for its preparation and a pharmacological preparation of human erythropoietin |
| US4745099A (en) * | 1985-02-06 | 1988-05-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition for the treatment of the anemia of malignant tumors |
| JPS6231A (ja) * | 1985-02-06 | 1987-01-06 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 腎性貧血治療剤 |
| NO881507D0 (no) * | 1987-04-10 | 1988-04-07 | Ortho Pharma Corp | Fremgangsmaate for forhoeyning av hematokritnivaaet til et normalt pattedyr. |
-
1995
- 1995-09-14 DE DE19535571A patent/DE19535571A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-09-12 EE EE9800066A patent/EE03856B1/xx unknown
- 1996-09-12 ES ES96932503T patent/ES2174107T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 DK DK96932503T patent/DK0851762T3/da active
- 1996-09-12 MX MX9801922A patent/MX9801922A/es unknown
- 1996-09-12 DE DE59609099T patent/DE59609099D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 DE DE19680768T patent/DE19680768D2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 IL IL12364096A patent/IL123640A0/xx active IP Right Grant
- 1996-09-12 TR TR1998/00472T patent/TR199800472T1/xx unknown
- 1996-09-12 SK SK327-98A patent/SK285796B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 AT AT96932503T patent/ATE216256T1/de active
- 1996-09-12 KR KR10-1998-0701860A patent/KR100350761B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 HU HU9900357A patent/HU225363B1/hu unknown
- 1996-09-12 US US09/029,859 patent/US6333306B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 AU AU71282/96A patent/AU724623B2/en not_active Expired
- 1996-09-12 CZ CZ1998726A patent/CZ291427B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 WO PCT/EP1996/003997 patent/WO1997009996A1/de active IP Right Grant
- 1996-09-12 CA CA002231192A patent/CA2231192C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 JP JP51166197A patent/JP4783482B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 NZ NZ319132A patent/NZ319132A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 BR BR9609971-2A patent/BR9609971A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-09-12 PT PT96932503T patent/PT851762E/pt unknown
- 1996-09-12 PL PL96325640A patent/PL186776B1/pl unknown
- 1996-09-12 CN CNB961982845A patent/CN1133463C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 EP EP96932503A patent/EP0851762B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-13 ZA ZA9607732A patent/ZA967732B/xx unknown
- 1996-12-09 UA UA98041874A patent/UA57713C2/uk unknown
-
1998
- 1998-03-11 IL IL123640A patent/IL123640A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 NO NO19981136A patent/NO329908B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-29 US US09/984,268 patent/US20020049161A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6372715B1 (en) | Use of erythropoientin and iron preparations for producing pharmaceutical combination preparations for treating rheumatic diseases | |
| UA57713C2 (uk) | Фармацевтичні комбіновані препарати, що містять еритропоетин та препарати заліза | |
| AU726801B2 (en) | Pharmaceutical combined preparations containing erythropoietin and iron preparations | |
| IE61008B1 (en) | Composition for increasing the hematocrit of a normal mammal | |
| EP1085900B1 (en) | Use of erythropoietin for the treatment of primary haemochromatoses | |
| RU2188033C2 (ru) | Комбинированные фармацевтические препараты, содержащие эритропоэтин и препараты железа | |
| RU2173168C2 (ru) | Фармацевтические комбинированные препараты, содержащие эритропоэтин и препараты железа | |
| MXPA99008451A (en) | Pharmaceutical combined preparations containing erythropoietin and iron preparations | |
| KR20000076259A (ko) | 에리트로포이에틴과 철 제제를 포함하는 약학 조합제제 | |
| MXPA00001172A (en) | The use of erythropoietin and iron preparations for producing pharmaceutical combination preparations for treating rheumatic diseases |