CZ72698A3 - Kombinované farmaceutické preparáty obsahující erytropoetin a preparáty železa - Google Patents
Kombinované farmaceutické preparáty obsahující erytropoetin a preparáty železa Download PDFInfo
- Publication number
- CZ72698A3 CZ72698A3 CZ98726A CZ72698A CZ72698A3 CZ 72698 A3 CZ72698 A3 CZ 72698A3 CZ 98726 A CZ98726 A CZ 98726A CZ 72698 A CZ72698 A CZ 72698A CZ 72698 A3 CZ72698 A3 CZ 72698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- iron
- preparation
- epo
- combined
- ferritin
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 11
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 50
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 title abstract description 6
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 title abstract description 6
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 title abstract description 6
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 title description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 89
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims abstract description 22
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 326
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 164
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 claims description 59
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 claims description 58
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 claims description 58
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 claims description 31
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 claims description 31
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 claims description 31
- -1 iron ions Chemical class 0.000 claims description 25
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 claims description 23
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 21
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 19
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 14
- 238000012937 correction Methods 0.000 claims description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 3
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000020796 iron status Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 2
- WXOMTJVVIMOXJL-BOBFKVMVSA-A O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O[C@]2(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]2OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]1OS(=O)(=O)O[Al](O)O Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O[C@]2(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]2OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]1OS(=O)(=O)O[Al](O)O WXOMTJVVIMOXJL-BOBFKVMVSA-A 0.000 claims 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims 1
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 abstract description 3
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 44
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 44
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 19
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 11
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 8
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 229940042644 ferrlecit Drugs 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- MQBDAEHWGRMADS-XNHLMZCASA-M sodium;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;iron(3+);oxygen(2-);(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Na+].[Fe+3].[Fe+3].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 MQBDAEHWGRMADS-XNHLMZCASA-M 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 5
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 5
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 5
- WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N glutaurine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 5
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- FWZTTZUKDVJDCM-CEJAUHOTSA-M disodium;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;trihydrate Chemical compound O.O.O.[OH-].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Na+].[Na+].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FWZTTZUKDVJDCM-CEJAUHOTSA-M 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 4
- 230000010438 iron metabolism Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 3
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 3
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 2
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 2
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000030760 Anaemia of chronic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- CZNVSLGYWMSMKE-OPDGVEILSA-K Ferric gluconate Chemical compound [Fe+3].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O CZNVSLGYWMSMKE-OPDGVEILSA-K 0.000 description 2
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- MDXRFOWKIZPNTA-UHFFFAOYSA-L butanedioate;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)CCC([O-])=O MDXRFOWKIZPNTA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 2
- 229960001604 ferrous succinate Drugs 0.000 description 2
- 229960001781 ferrous sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 2
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L iron(ii) gluconate Chemical compound [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- 101000766307 Gallus gallus Ovotransferrin Proteins 0.000 description 1
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010017866 Gastritis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000031856 Haemosiderosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 108010017480 Hemosiderin Proteins 0.000 description 1
- 208000028958 Hyperferritinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010058558 Hypoperfusion Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000016286 Iron metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 206010038795 Reticulocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000022400 anemia due to chronic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 229960002413 ferric citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000008824 ferric saccharate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011788 ferric saccharate Substances 0.000 description 1
- 229960002089 ferrous chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000225 ferrous fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000002332 ferrous fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011773 ferrous fumarate Substances 0.000 description 1
- 235000013924 ferrous gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001645 ferrous gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000004222 ferrous gluconate Substances 0.000 description 1
- 229910001448 ferrous ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XRDYWGSODBNAIE-BQGRAUOOSA-K iron(3+);(2r,3s,4s,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxy-6-oxohexanoate Chemical group [Fe+3].OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O XRDYWGSODBNAIE-BQGRAUOOSA-K 0.000 description 1
- NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K iron(III) citrate Chemical compound [Fe+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003924 normoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000012474 protein marker Substances 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004176 reticulum cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007391 self-medication Methods 0.000 description 1
- 229940062350 sodium ferric gluconate complex Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 206010043089 tachypnoea Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- MYVIATVLJGTBFV-UHFFFAOYSA-M thiamine(1+) chloride Chemical compound [Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N MYVIATVLJGTBFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- FUTVBRXUIKZACV-UHFFFAOYSA-J zinc;3-[18-(2-carboxylatoethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoate Chemical compound [Zn+2].[N-]1C2=C(C)C(CCC([O-])=O)=C1C=C([N-]1)C(CCC([O-])=O)=C(C)C1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=C2 FUTVBRXUIKZACV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Kombinované farmaceutické preparáty obsahující erytropoetin a preparáty železa
Oblast techniky
Tento vynález se týká použití 2.000 - 7.000 U rekombinantního humánního erytropoetinu (rhEPO) a 1-20 mg ekvivalentního množství iontů železa ve formě fyziologicky kompatibilního preparátu železa, k výrobě kombinovaného farmaceutického preparátu který je určen především k léčení anémie nebo hemodialyzováných pacientů, přičemž rhEPO a preparát železa se mohou při podávání vyskytovat v oddělených lékových formách nebo ve sloučené lékové formě.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že anémie, zvláště anémie hemodialyzovaných pacientů jako důsledek transfuze, se léčí rekombinantním erytropoetinem. Anémie u chronických nemocí je v celosvětovém měřítku druhou nej častější formou anémie.
V popředí anémií, které jsou zapříčiněny sníženou erytropoézou v kostní dřeni nebo poruchami reutilizace železa, stojí snížená produkce nových erytrocytů. Při denním poklesu tvorby nových erytrocytů o 1 % je možno anémií klinicky zjistit až po 1 - 3 týdnech. Denní potřeba železa u normální erytropoézy činí 25 mg. Z toho pochází pouze ca. 1 mg z potravy, hlavní potřeba je obvykle kryta reutilizací železa z hemoglobinu po odbourání zestárlých erytrocytů. U chronických nemocí je výdej železa z retikulámích buněk silně snížen. Železo se zachycuje v retikuloendotelovém systému a není pro erytropoézu nadále k dispozici. Proto se hovoří i o „vnitřním nedostatku železa“, u kterého vyvolávání kompenzačních mechanismů probíhá jen nedostatečně. Typická je retikulocytopenie a nedostatečná hyperplazie erytropoézy potřebná ke kompenzaci anémie. Snížená sekrece nebo aktivita erytropoetinu může být dalším patogenetickým faktorem. Signifikantní změnou metabolismu železa je například nedostatek kompenzatomě zmnožené tvorby transferinů. Základní porucha tedy spočívá v nevydávání železa ze zásobníků (v retikuloendotelových buňkách) do plazmy (a tím i do erytronu), čímž nedojde ke spuštění normálních kompenzačních mechanismů. Dávka rekombinantního erytropoetinu se využívá terapeuticky za účelem způsobení signifikantního zvětšení počtu erytrocytů.
V klinické chemii se pro diagnózu anémie a poruch výměny železa určuje koncentrace sérového feritinu. Vyskytne-li se k anémii chronických nemocí ještě pravý nedostatek železa, pak feritin nevzrůstá (většinou zůstane pod 90-95 ng/ml). Tato hodnota při současném klinickém příznaku infekce, zánětu nebo maligního onemocnění ukazuje na kombinaci nedostatku železa a anémie provázenou chronickým onemocněním. Jelikož sérový feritin u těchto onemocnění může reagovat i jako protein v akutní fázi, je možno erytrocytový feritin lépe diagnosticky zhodnotit.
Celkové železo v organismu činí u mužů ca. 3,5 g, u žen 2,5 g. Železo se nachází v aktivním metabolismu a v zásobníkových kompartmentech V aktivním poolu se u muže nachází v průměru 2100 mg v hemoglobinu, 200 mg vmyoglobinu, 150 mg v enzymech tkáně (hem a nehem) a 3 mg v kompartmentu dopravy železa. Železo se v tkáni ukládá nitrobuněčně jako feritin (700 mg) a jako hemosiderin (300 mg).
Biologická disponibilnost železa může být patofyziologicky narušena, takže v těle probíhá nižší absorpce železa. Z ca. 10 mg, které jsou denně k dispozici v potravě, resorbuje dospělý pouze ca. 1 mg. Při nedostatku železa resorpce stoupá, zřídka však činí více než 5-6 mg, pokud není dodáváno další železo. Přesný mechanismus resorpce železa není objasněn. Regulace probíhá převážně v buňkách sliznice tenkého střeva. Rozhodujícím signálem pro sliznici je zřejmě celkový obsah železa v těle. Ukázalo se, že koncentrace sérového feritinu inverzně koreluje s množstvím přijatého železa.
Železo předávají intestinální slizniční buňky do transferinu. Tento protein transportující železo váže železo na dvou místech. Syntetizuje se v játrech. Tím existuje mechanismus, pomocí něhož může být železo přebíráno buňkami (např. sliznice tenkého střeva, makrofágy) a předáváno specifickým membránovým receptorům erytroblastů, placentámích či jatemích buněk. Transferinový komplex receptorů železa se dostává pomocí endocytózy do buněk prekurzorů, kde je železo předáváno mitochondriím. Tam se ze železa a protoporfyrinu tvoří hem.
• · « ·
Železo, které není potřeba pro erytropoézu, se pomocí transferům ukládá ve dvou druzích zásobníkových poolů. Nej důležitějším zásobníkem je feritin. Jedná se zde o heterogenní skupinu bílkovin, které obalují jádro železa. Je rozpustný a představuje aktivní formu zásoby (hepatocyty) v játrech, kostní dřeni, slezině (makrofágy), erytrocytech a v séru (ca. 100 ng/ml). Pool tkáňového feritinu je velmi labilní a v případě potřeby železa je rychle k dispozici. Cirkulující sérový feritin pochází z retikuloendotelního systému a jeho cirkulující koncentrace je paralelní s celkovým železem v organismu (každý ng/ml odpovídá 8 mg zásoby železa).
V případě hemodialyzovaných pacientů se ukázalo, že potřeba železa u pacientů léčených pomocí rhEPO je poměrně značná. Zpravidla se u těchto pacientů provádí dodatečně terapie železem, neboť EPO může rozvinout svůj optimální účinek jen tehdy, pokud jsou příslušné zásobníky železa v těle pokud možno naplněny. Aby byly tyto zásobníky železa naplněny co nejvíce, bylo dosud obvyklé podávat vysoké dávky preparátů železa. Příliš vysoké dávky preparátů železa však mohly u pacientů vést i k nežádoucím vedlejším účinkům. Zvláště intravenózní aplikace preparátů železa není z důvodu extrémní toxicity iontů železa fyziologicky nezávadná. Před aplikováním určitých preparátů železa u pacientů se známou alergickou reakcí, např. u astmatiků, se před ní zpravidla dokonce varuje. Stav naplnění zásobníků železa je možno posuzovat určením proteinu feritinu a určením nasycení transferům (M. Wick, W. Pingerra, P. Lehmann „Metabolismus železa. Diagnóza a terapie anémií“, strana 5-14, 38-55, 65-80, 94-98; třetí rozšířené vydání, září 1996. Springer Verlag Vídeň, New York), přičemž nasycení transferům reprezentuje tok železa ze zásobníků ke kostní dřeni, zatímco hodnota sérového feritinu je měřítkem pro zásobu železa.
Zásobníky železa jsou „naplněny“, pokud sérový feritin > 150 pg/l a nasycení transferinu je > 20 %. P. Grutzmacher et al. popisují v Cliical Nephrology, Vol. 38, Nr. 1, 1992, str. 92-97, že za těchto podmínek je možno vycházet z maximální reakce na EPOterapii.
Při terapii železem u dialýzovaných pacientů léčených EPO se v současné době hovoří o fázi „korektury“ a fázi „udržovací“. Ve fázi korektury se podávají co největší dávky preparátů železa, aby byly zásobníky železa co nejdříve doplněny. Aplikace vhodných preparátů železa pak probíhá účelně jako intravenózní bolusová injekce. V udržovací fázi se pak zásobníky železa „udržují naplněné“ pomocí nižších dávek železa. Aplikace vhodných preparátů železa v této fázi probíhá nikoli jako rychlá bolusová injekce, nýbrž ve formě obvyklých infuzních preparátů nebo orálně.
Potřeba železa u hemodialýzovaného pacienta léčeného rhEPO může být značná jak ve fázi korektury tak ve fázi udržovací. Pro syntézu 1 g/dl hemoglobinu ve fázi korektury je třeba 150 mg železa, které se pokrývá buď z endogenních zásobníků železa nebo se musí přivádět exogenně. I v udržovací fázi je potřeba železa zvýšená, neboť u hemodialyzovaných pacientů dochází u každého ošetření k menším ztrátám krve. Po dobu jednoho roku se ztráty železa odhadují na ca. 1000 mg železa (3 mg/den). Takovou ztrátu je dlouhodobě možno vyrovnat pouze exogenně. K tomu jsou v principu k dispozici orální a intravenózní lékové formy.
Poněvadž orální resorpce železa činí pouze ca. 1 mg/den, při extrémním zatížení <5 i (při orálním podávání ca. 300 mg Fe /den) méně než 3 mg/den, dává se stále větší měrou přednost intravenózní aplikaci většího množství železa. Na německém trhu s léčivy jsou v současné době k dispozici dva intravenózně aplikovatelné preparáty železa. Jedná se o medikamenty „Ferrlecit“ a „Ferrum Vitis“. „Ferrlecit“ je komplex železitého glukonátu, zatímco „Ferrum Vitis“ je komplex sacharátu a hydroxidu železitého.
Různorodé problémy vysokých dlouhodobých dávek orální terapie železem je možno sice relativně jednoduše obejít pomocí intravenózních subkutánních aplikací Fe+3 během hemodialyzační terapie, neboť zde existuje bezpečný intravenózní subkutánní přístup a injekci je možno provést bez dalšího zatížení pacienta. V posledních letech se tento postup značně rozšířil, protože se vycházelo z toho, že s preparáty „Ferrlecit“ a „Ferrum Vitis“ jsou k dispozici lékové formy s relativně nízkými vedlejšími účinky. Mezitím však bylo poukázáno na vedlejší účinky v souvislosti s terapií Ferrlecitem při autologních transfuzích krve a indikace parenterální terapie Ferrlecitem byla podstatně zúžena. Upozorňuje se na možnosti reakcí krevního oběhu až po kolaps i na možnost výskytu anafylaktických reakcí. Dále byla stanovena maximální přípustná denní dávka v počtu 2 ampulí po 5 ml, což odpovídá 125 mg železa.
Intravenózní podávání obou preparátů železa tedy není triviální, protože při aplikaci obou medikamentů je nutno počítat s vedlejšími účinky, především tehdy, je-li nutno relativně rychle injikovat větší množství. Dále může intravenózní podávání preparátů železa způsobit problémy až po akutní reakce, pokud je podávaná dávka železa příliš vysoká resp. není optimálně odsouhlasená s dávkou EPO.
Vysoké dávky železa, které se musejí dialyzovaným pacientům podávat, jsou zjevně nevýhodné. Vzrůstá riziko infarktu myokardu, signifikantně zvýšené je i riziko rozvoje cirhózy jater. V rámci léčení pacientů s dialýzou mají adekvátní přísun železa a vhodná metoda určování nedostatku železa významný terapeutický užitek, protože nedostatečná disponibilita železa je jednou z hlavních příčin nedostatečné účinnosti EPO resp. rezistence vůči EPO.
Na základě příliš vysokého dávkování preparátů s obsahem železa může dojít i k otravám železem. Železo jako prvek má toxický účinek na gastrointestinální trakt, kardiovaskulární a ústřední nervový systém. Orálně letální dávka elementárního železa kolísá mezi 200 a 250 mg/kg. Nejčastěji používanými tabletami jsou ferosulfát (obsahuje ca. 20 % elementárního železa), ferofumaran (obsahuje ca. 30 % elementárního železa) nebo feroglukonát (obsahuje ca. 10 % elementárního železa).
Existují čtyři typická stádia otravy železem: stádium I (během prvních 6 hodin po otravě): mohou se objevit zvracení, diarea, hyperiritabilita, bolesti břicha, záchvaty, apatie a kóma. Podráždění gastrointestinální sliznice může vést khemoragické gastritidě. Při vysoké hladině sérového železa se mohou vyskytnout tachypnoe, tachykardie, hypotenze, šok, kóma a metabolická acidóza. Stádium Π (během prvních 10-14 hodin po otravě): během periody latence, která může trvat až 24 hodin, dojde ke zdánlivému zlepšení. Stádium ΠΙ (12-48 hodin po otravě): mohou nastat šok, hypoperfuze se zvýšeným GPT, horečka, leukocytóza, poruchy srážlivosti, T-inverze na EKG, poruchy orientace,
neklidnost, apatie, sklony k záchvatům, kóma, šok, acidóza a smrt. Stádium IV (o 2-5 týdnů později): do popředí se mohou dostat možné komplikace ze strany obstrukce pyloru, antra či jiné intestinální obstrukce, cirhózy jater nebo poškození centrálního nervového systému.
Úkolem vynálezu bylo připravit kombinovaný farmaceutický preparát z rekombinantního humánního erytropoetinu (rhEPO) a preparátu železa, který bude osahovat optimální množství EPO a iontů železa a je určen pro léčení poruch metabolismu železa. Pomocí těchto kombinovaných farmaceutických preparátů se má zabránit zvláště uvedeným rizikům, především reakcím akutní fáze. U pacientů, kteří jsou léčeni pomocí rhEPO, má být dále dosaženo optimálního účinku EPO a má se zabránit rezistenci na EPO.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použití 2.000 - 7.000 U rhEPO a 1-20 mg ekvivalentního množství iontů železa ve formě fyziologicky kompatibilního preparátu železa (zvláště železnatého a železitého komplexu) k výrobě kombinovaného farmaceutického preparátu pro léčení pacientů, přičemž kombinovaný farmaceutický preparát je určen k použití jak ve fázi korektury tak i v udržovací fázi terapie železem.
Ve smyslu tohoto vynálezu se pod pojmem „kombinované preparáty“ mají chápat nejen taková balení léčiv, u kterých se EPO a preparát železa vyskytují v prodejní jednotce balení vedle sebe vyrobeny sériově (takzvané kombinované balení), nýbrž i taková balení léků, která obsahují buď vhodné množství EPO nebo vhodné množství preparátu železa ve formě jednotlivého samostatného preparátu, přičemž jsou jednotlivé preparáty co do množství obsahovaných látek sériově vyrobeny tak, že mohou být ve smyslu vynálezu pro kombinované dávky podávány s příslušným druhým preparátem. V těchto případech přikládají farmaceutičtí výrobci nebo dovozci léků zpravidla zákonem předepsaný příbalový leták, který obsahuje pokyny nebo informace o kombinovaném podávání jednotlivých preparátů železa. Kombinované preparáty se mohou vyskytovat zejména ve sloučené lékové formě, ve které se příslušné množství EPO a preparátu železa vyskytuje v jednom obalu vedle sebe.
Ve smyslu vynálezu připadají jako preparáty železa v úvahu orální nebo parenterální lékové formy. Přitom se může zásadně jednat o jednotlivé preparáty, které jako účinnou látku obsahují fyziologicky kompatibilní sůl železa či sloučeninu komplexu železa, nebo i kombinované preparáty, které kromě fyziologicky kompatibilního preparátu železa obsahují i další účinné látky, jako např. vitamíny, kyselinu listovou, thiaminchlorid, riboflavin, pyridoxin, kyselinu askorbovou, nikotinamid, pantotenát vápenatý atd.
Fyziologicky kompatibilní soli železa nebo sloučeniny komplexu železa jsou například síran železnatý, fumaran železnatý, citrát železitý, glukonát železnatý, sucinát železnatý, chlorid železnatý, komplex glycinu a síranu železnatého, aspartat železnatý, sodnoželezitý komplex glukonátu, komplex hydroxidu železitého a polymaltózy nebo komplexu citrátu a sorbitolu železitého. Nejvíce se upřednostňují železité preparáty, zvláště ty, které mají molekulovou hmotnost mezi 30.000 a 100.000 D. Nejvíc oblíbený je sacharát železitý. Zde je možno použít komerčně prodávaný preparát „Ferrum Vitis“ (firma Neopharma, Německo). Pomocí nízkého dávkování železa dle vynálezu je rovněž možné používat v kombinovaném preparátu labilní komplexy železa jako glukonát železa (MG ca. 1000 D: Ferrlecit), ačkoliv tyto labilní komplexy železa uvolňují relativně velká množství ionizovaného železa, což by při intravenózní aplikaci většího množství vedlo k toxicitě.
Při odvolávkách na množství preparátu železa v dalším textu se tím míní zásadně aplikované ekvivalentní množství iontů železa, železnatých nebo železitých iontů. Touto standardizací je možno vypočítat množství libovolného preparátu železa na bázi jeho známé molekulové hmotnosti. V případě glukonátu železitého x 2 řfyO činí například množství železa 80,5 mg, pokud se podá preparát železa v množství 695 mg. Při podání například 280 g bezvodého sucinátu železnatého činí množství železa 95,2 mg.
Namísto proteinu rhEPO (viz Evropský patent EP 0.205.564; EP 0.411.678) je možno použít i modifikací proteinu s vyšší či nižší molekulovou hmotností než 34.000 Da (molekulová hmotnost urinámího EPO), isoformy enzymu nebo proteinů s rozdílnou glykosylizací. Dále přicházejí v úvahu zásadně i takové proteiny, které se delecí, substitucí nebo prodloužením jednotlivých či několika aminokyselin odvozují od aminokyselinové • · sekvence přirozeného EPO o délce 166 aminokyselin. Takové proteiny mají v podstatě srovnatelné fyziologické vlastnosti jako rhEPO. Tyto proteiny vykazují zvláště takové biologické vlastnosti, které iniciují v buňkách kostní dřeně zvýšení produkce retikulocytů a červených krvinek a/nebo zvýšení syntézy hemoglobinu nebo přijímání železa. Namísto takových proteinů je možno použít i nízkomolekulámí substance, které se označují jako EPO-mimetika a která se vážou na stejný biologický receptor. Tato mimetika je možno s výhodou podávat i orálně. Podávané množství takových proteinů nebo mimetik se zjišťuje srovnáním biologických aktivit mezi EPO a těmito látkami.
Pro léčení hemodialyzováných pacientů obsahuje předmětný vynalezený kombinovaný preparát zejména 3.000 až 7.000 U rhEPO, především 4.000 až 6.000 U rhEPO a přednostně ca. 5.000 U rhEPO. Množství iontů železa činí zvláště 3-20 mg, zejména 5-20 mg a přednostně ca. 10 mg. Pro léčení pacientů s anémií činí optimální dávka 2.000 až 4.000 U rhEPO, přednostně ca. 3.000 U. Množství iontů železa činí v tomto případě 3-15 mg, především ca. 5 mg.
Koncentrace rhEPO a komplexu železa v předmětném vynálezu dovolují svou kombinací optimální přizpůsobení a léčení hemodialyzovaných pacientů nebo anémií a při intravenózní terapii železem nevedou k akutním reakcím.
Léčení kombinovaným preparátem se provádí jednou až pětkrát týdně, upřednostňuje se čtyřikrát týdně, přičemž by nemělo být překročeno celkové množství na pacienta ve výši 60 mg iontů železa týdně v případě léčení hemodialyzovaných pacientů . Při léčení anémie by nemělo být překročeno celkové množství ve výši 20 mg iontů železa týdně. Zvláštní výhoda vynalezeného kombinovaného preparátu v klinické praxi spočívá v tom, že je možno jej v terapii železem hemodialyzovaných pacientů používat jak ve fázi korektury tak i ve fázi udržovací, aniž by to vyvolalo toxicitu. Dosud se podávala rozdílná množství železa, přičemž ve fázi korektury se podávaly nejprve nižší dávky iontů železa ve srovnání sfází udržovací. Překvapivě již není toto rozdílné dávkování při aplikaci předmětných kombinovaných preparátů zapotřebí. Množství EPO a preparátu železa jsou vzájemně tak optimálně vyladěna, že není nutné rozlišovat mezi udržovací dávkou a korektumí dávkou. Tím je dosaženo zvýšené bezpečnosti při léčení hemodialyzovaných
pacientů nebo anémií, neboť nadále není možno zaměnit optimální dávkování preparátu železa.
Při aplikaci kombinovaných preparátů je možné podávat rhEPO a komplex železa v takzvané pevné kombinaci, t.j. v jediné farmaceutické formulaci, ve které jsou obsaženy obě sloučeniny. To může být např. injekční nebo infuzní roztok nebo jejich lyofylizát, které jsou například plněny do ampulí. Tato forma podávání má tu výhodu, že EPO je při výrobě a skladování této formy stabilizován komplexem železa. V případě lyofylizátu je po jeho rozpuštění EPO aktivizován komplexem železa. Pevná kombinace obou účinných látek ve formě lyofylizátu má další výhodu v jednoduché a bezpečné manipulaci. Lyofylizát se v ampuli rozpustí přidáním farmaceuticky obvyklých injekčních prostředků a aplikuje se intravenózně.
EPO a komplex železa je rovněž možno dát k dispozici ve formě oddělených farmaceutických formulací. Provádí se to zpravidla ve formě jediné jednotky balení, která obsahuje dva obaly, přičemž první je vhodnou lékovou formou pro EPO (lyofylizát, injekční nebo intravenózní roztok), a druhý je vhodnou lékovou formou pro preparát železa. Tato volná kombinace, kterou je možno poskytovat v jediné jednotce balení (balení léku), má tu výhodu, že každému léčenému pacientovi je možno individuálně přidělit přímé stanovené množství EPO a preparátu železa. Takové kombinované preparáty mají přitom výhodu větší jistoty úspěšné terapie, protože je vždy stanoveno optimální množství jednotlivých preparátů a je možno značnou měrou vyloučit záměnu s jednotlivými preparáty přístupnými na trhu, které se nabízejí v různém dávkování. Kromě toho je nutno zohlednit, že v různých zemích se často na základě národních požadavků trhu prodávají léky resp. preparáty s rozdílným dávkováním, a tak existuje zvýšené nebezpečí záměny s variujícím množstevním poměrem jednotlivých účinných látek (EPO a komplex železa). Vynalezené kombinované preparáty dále snižují riziko omylu podání příliš vysokého množství železa, ke kterému by mohlo dojít tehdy, pokud se používají obvyklé preparáty železa ze separátních balení léků spolu s dávkou EPO. Pomocí předmětných kombinovaných preparátů je zajištěna bezpečná terapie a jednoduchá manipulace ošetřujícím personálem nebo v rámci pacientem prováděné samomedikace. V tomto
případě je např. rovněž možné dát k dispozici jednu účinnou látku jako injekční roztok a druhou účinnou látku (komplex železa) jako formu k orálnímu podávání.
Pro případ, že účinná látka EPO je k dispozici jako lyofylizát, obsahují balení léků (kombinovaná balení) odpovídající množství EPO ve skleněných ampulích nebo v kapslích. Preparát železa může být v pevné formě (tableta, prášek, granulát, lyofylizát, atd.) nebo i v kapalné formě v odděleném obalu. Kombinované balení obsahuje dále zejména rekonstituční roztok aby se lyofylizované účinné látky mohly rozpustit samotné nebo i spolu s pevným preparátem železa. Je-li preparát železa k dispozici jako roztok pro přímé použití, je možno roztok smíchat s roztokem EPO, má-li být provedena společná aplikace EPO a preparátu železa. Zásadně je preparát železa možno poskytnout i jako koncentrát pro přidání k obvyklým infuzním roztokům, čímž je možno provádět pomalejší aplikaci po dobu více hodin. V takovém případě se přidá menší objem roztoku obsahujícího železo (ca. 0,5 - 10 ml) k ca. 500 - 1000 ml hotového injekčního roztoku.
Další možností ve smyslu tohoto vynálezu je to, že je možno jednotlivé preparáty EPO a preparáty železa poskytnout jako nezávislé léky, přičemž jednotlivé preparáty jsou sériově vyráběny tak, že obsahují potřebná množství jednotlivých substancí pro kombinaci EPO a komplexu železa podle vynálezu. Balení léků zpravidla obsahují předepsané příbalové letáky, ve kterých se uvádí příslušný odkaz na kombinovanou dávku s EPO resp. preparáty železa v potřebném množství. Odpovídající odkaz může být uveden i jako tisk na obalu léku (sekundární obal) nebo na primárním obalu (ampule, fóliový pásek atd.). V případě léku obsahujícího EPO s 2.000 - 7.000 U EPO se např. poukáže na to, že tento preparát by měl být zejména podáván spolu s preparátem komplexu železa obsahujícího 1 20 mg železa. V případě preparátů železa se poukáže opačně na kombinaci dávky s 2000 7000 U EPO.
Výroba farmaceutických lékových forem probíhá dle obvyklých metod známých v galenické technice s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami.
Při provádění kombinované terapie s vynalezeným kombinovaným preparátem je možno velice jednoduše rozhodovat o maximálním týdenním dávkování tím, že se určí
diagnostické parametry pro status železa, zvláště parametry železa, transferinu, nasycení transferům a feritinu. Ukázalo se, že pacient je ve fázi korektury a udržovací fázi optimálně přizpůsoben, pokud činí
Feritin 100 - 300 pg/l (odpovídá zásobnímu Fe3+ ve výši 800 - 1200 mg) a
Nasycení transferinu 20 - 40 %.
Koncentrace feritinu činí přednostně minimálně 125 pg/l, především minimálně 150 pg/l a maximálně až 270 pg/l, zvláště maximálně až 250 pg/l. Koncentrace železa činí nejlépe 10-20 pmol/l (odpovídá ca. 56-112 pg/dl) a koncentrace transferům 30-60 pmol/l (odpovídá ca. 240-480 mg/dl). Nasycení transferinu je definováno jako poměr koncentrace železa a séra/plazmy ke koncentraci transferinu a séra/plazmy (násobeno korektumím faktorem 1,41). Jedná se zde o bezrozměrné číslo, které je nezávislé na hydratačním statusu pacienta. Nasycení transferinu se vypočítá podle vzorce:
nasycení transferinu (%) = (železo [pg/dl] x 100) / transferin [mg/dl] x 1,41)
Optimálního přizpůsobení pacienta je dosaženo tehdy, pohybuje-li se poměr nasycení transferinu (v %) ke koncentraci feritinu (v pg/l) mezi 5 - 40 %. Tento parametr je definován jako nasycení transferinu/feritinu (nasycení TfF). Počítá se podle vzorce:
nasycení TfF = (nasycení transferinu v %) x 100 / (feritin [pg/l])
Hodnota tohoto parametru se pohybuje nejlépe mezi 10-40, zejména mezi 15 - 25 [% x 1 /
Pg]·
Pomocí tohoto parametru se např. při podávání 1 až 6 ampulí, zejména až 4 nebo 5 ampulí týdně (jedna ampule obsahuje 2000 - 7000 U rhEPO a 1 - 20 mg komplexu železa) diagnosticky kontroluje optimální přizpůsobení pacienta.
Za účelem vyloučení nežádoucích vedlejších účinků se měří parametr akutní fáze CRP (5 mg/l ± 100 %) [CRP = C-reaktivní protein], přičemž je CRP v současné době považován za nej lepší proteinový znak zánětlivé reakce. Dále je možno určit parametry jater GPT (glutamát-pyruvát-trasamináza), GOT (glutamát-oxalacetát-transamináza) a γGT (gama-glutamyltransferáza), které se mají pohybovat v následujících rozpětích (určování při 37°C): GPT: < 50 U/l; GOT: < 50 U/l; γ-GT: < 40 U/l. Parametr GPT přitom stojí v současné době v jatemí diagnostice na prvním místě.
Dále je možno případně použít hematologických kontrolních parametrů jako hematokrit (podíl červených krvinek na celkovém objemu) nebo vzestup hypochromních erytrocytů. Ukazují-li kontrolní parametry vyšší vzestup, je třeba týdenní dávku železa redukovat, a měl by být dodatečně podáván rhEPO. Ukazují-li kontrolní parametry, především nasycení transferinu, nižší hodnoty, je třeba týdenní dávku železa zvýšit.
Dále bylo ve smyslu tohoto vynálezu překvapivě zjištěno, že pro pacienta je možno individuální optimální terapeutickou dávku EPO a iontů železa k léčení anémie stanovit pomocí určení rozpustného TfR (transferinového receptorů). Optimální terapeutická dávka EPO a Fe je dosažena tehdy, pokud koncentrace rozpustného TfR již nevzrůstá. Aby bylo jisté, že je k dispozici dostatek mobilizovatelného železa, zvyšuje se střídavě dávka železa i.v. a dávka EPO, až se dosáhne hladiny. Ta odpovídá koncentraci 1500 - 2000 pg/l TfR.
Při provádění kombinované terapie pomocí předmětného kombinovaného preparátu k léčení anémie je možno velice jednoduchým způsobem rozhodovat o týdenním maximálním dávkování tak, že se určí diagnostické parametry transferinového receptorů (TfR), feritinu a poměr TfR k feritinu. Ukázalo se, že pacient je ve fázi korektury a udržovací fázi optimálně přizpůsoben, pokud činí
Feritin 100 - 300 pg/l
O i f (odpovídá zásobnímu Fe ve výši 400 - 1200 mg) a
TfR/feritin > 15
Koncentrace TfR činí nejlépe 1500 - 2500 pg/l. Poměr koncentrací TťR (v pg/l) k feritinu (v pg/l) se pohybuje zvláště mezi 15-35, nejlépe kolem hodnot nad 20.
Pomocí těchto parametrů se např. při podávání 1 až 6 ampulí, přednostně až 4 nebo 5 ampulí týdně (jedna ampule obsahuje 3000 U rhEPO a 5 mg komplexu železa) diagnosticky kontroluje optimální přizpůsobení pacienta. Jedná se zejména nikoli o hemodialyzované pacienty , nýbrž o pacienty, kteří jsou léčeni EPO a/nebo preparáty železa na základě jinak podmíněné anémie.
Aby bylo možno bezpečně vyloučit nežádoucí vedlejší účinky, měří se parametry akutní fáze CRP (2-10 mg/1) [CRP = C-reaktivní protein]. Přídavně je možno určit jatemí parametr GPT (glutamát-pyruvát-transamináza), který by měl při 37°C činit < 50 μ/l (< 30 μ/l při 25°C). Dále je možno případně použít hematologických kontrolních parametrů jako hematokrit (podíl červených krvinek na celkovém objemu) nebo vzestup hypochromních erytrocytů. Retikulocyty přitom mohou vzrůst až na hodnotu 15/1000 - 30/1000. Typtická koncentrace hemoglobinu činí 12-18 g/dl. Vykazuje-li rozpustný TfR vyšší vzestup, je nutno týdenní dávku železa zvýšit až na 35 mg. Vykazuje-li rozpustný TfR nižší hodnoty, je třeba zvýšit týdenní dávku EPO.
Určování stavu železa se provádí analýzou vzorků z tělních tekutin (krev, sérum, moč atd.) příslušného pacienta. Pro určení stavu železa se určují zvláště koncentrace železa, transferinu, feritinu, transferinového receptoru, nasycení transferinu a nasycení transferinu/feritinu. V případě pacientů s hemodialýzou se určují zejména parametry železa, transferinu, feritinu a nasycení transferinu dle obvyklých analytických metod. Relevantní je zvláště určení hodnoty nasycení transferinu/feritinu. V případě pacientů s anémií, jejichž anémie není zapříčiněna hemodialýzou, se určují především koncentrace feritinu a koncentrace transferinového receptoru. Relevantní je zejména určení poměru transferinového receptoru k feritinu (hodnota nasycení transferinového receptoru/feritinu).
Optimální kombinovaný preparát pro léčení pacientů s anémií ve smyslu tohoto vynálezu obsahuje 2000 - 4000 U EPO a 3-10 mg, nejlépe 5 mg iontů železa, přednostně • · »·»*·· · · ·« ·· ·· «· · ·»«.« » · «·* »r- «« • » ·· e » · « * - « * * ···» * * » • * ·» · · » ·· · « «» « # komplexu Fe3+, přičemž EPO a komplex Fe3+ se mohou vyskytovat v oddělených formách nebo ve sloučené lékové formě.
Lékové formy dle předmětného vynálezu umožňují rovněž aplikace preparátů železa 1-3 dny před aplikací EPO, aby byly zásobníky železa naplněny již před začátkem léčení pomocí EPO.
Předmětem vynálezu je i použití 3000 - 7000 U rhEPO a 5-20 mg iontů železa fyziologicky kompatibilního preparátu železa k výrobě kombinovaných preparátů k léčení hemodialyzovaných pacientů.
K vyšetření metabolismu železa se v klinické chemii určují koncentrace železa v krvi a vazebná kapacita železa. Mají být prováděny vždy oba testy, neboť je důležitý jejich vzájemný poměr výsledků měření. Normální hladina sérového železa činí u mužů obvykle 75 až 150 mg/dl, u žen 60 - 140 mg/dl. Totální vazebná kapacita železa činí 250 450 mg/dl. Hladina sérového železa během dne kolísá. Nižší je při nedostatku železa a při anémiích v rámci chronických onemocnění. Vyšší je při hemolýze a při syndromech přesycení železem (např. hemochromatóza nebo hemosideróza). Pacienti s orální medikací železa mohou mít normální hladinu sérového železa, ačkoli vlastně trpí nedostatkem železa. Totální vazebná kapacita železa (= transferin x 2) je vyšší při nedostatku železa, naproti tomu nižší při anémiích během chronických onemocnění.
Kromě toho se určuje hladina sérového feritinu. Feritin je glykoprotein ukládající v sobě železo, u nějž existují typické tkáňové izoferitiny a který je možno imunologicky určit v séru, např. pomocí radioimunoeseje (RIA.) nebo i pomocí turbidimetrických metod. Hodnota feritinu je měřítkem ukládání železa v tkáni. Ve většině laboratoří činí normální rozsah 30-300 ng/ml a střední geometrická hodnota činí u mužů 88 a u žen 49. Hodnoty sérového feritinu mají úzký vztah k celkové zásobě železa v těle. Nižší hladina sérového feritinu se proto vyskytuje pouze při nedostatku železa. Zvýšená hladina se vyskytuje při přebytku železa. Zvýšená hladina sérového feritinu se rovněž vyskytuje při poškození jater nebo ve spojení s některými neoplaziemi, kde mohou být feritiny vázány i na proteiny akutní fáze. Pomocí zesíleného enzymatického imunoabsorpčního testu (enzyme-linked • · * e · · t » · · · · · * * » » · · • · * » · » ·· ··
immunosorbent assay = ELIS A) je možno určit i receptor sérového transferinů. Přitom se proti rozpustnému receptorů použije monoklonální protilátka. Referenční rozsah činí 0,5 3 mg/1. Hladina je vyšší při nízkém nedostatku v zásobnících železa. Za účelem charakterizování zásobníků železa je možno určit koncentrace specifických erytrocytních feritinů, zvláště pokud sérový feritin není možno zhodnotit při poraněních tkáně či reakcemi akutní fáze.
K vyšetření metabolismu železa se dále určuje i hladina erytrocytního feritinů. V heparinizované krvi se pomocí odstředění oddělí erytrocyty od leukocytů a trombocytů (které rovněž obsahují feritin). Následuje lýza erytrocytů a imunologické určení zásoby feritinů. Erytrocytní feritin zobrazuje stav zásobníků železa během posledních 3 měsíců (např. během doby života erytrocytů). Normální hodnoty se pohybují obecně mezi 5 a 48 attogramy (ag) najeden erytrocyt. Hodnoty < 5 se nacházejí u anémií z nedostatku železa, zvýšené hodnoty (často > 100) u přebytku železa (např. hematochromatóza). Obdobnou vypovídací hodnotu má určování protoporfyrinu zinku.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je blíže vysvětlen na základě následujících příkladů, přičemž v případě preparátů železa se množstevní údaje vztahují na ekvivalentní množství iontů železa (a nikoli na množství podaného komplexu železa):
Příklad 1: pacient A (hemodialýza)
a) standardní preparát
Dle obvyklé terapeutické metody byl pacientovi podáván jednou týdně 100 mg komplex Fe3+ a třikrát týdně 5000 U rEPO i.V. Diagnostické parametry transferinů, nasycení transferinů, CRP, GOT/GPT a yGT byly v normálu, hodnota feritinů 800 - 1300 pg/l byla příliš vysoká. Ke snížení hodnoty feritinů na < 500 pg/l bylo třikrát týdně podáváno po 5000 U rEPO po dobu 3 týdnů.
• · « «
b) Preparát dle vynálezu
Při následném trojím podávání vynalezeného kombinovaného preparátu týdně, jenž sestává q_i_ z 10 mg sacharátu Fe a 5000 U rEPO bylo dosaženo normální hodnoty feritinu, které bylo při dalším léčení udrženo. I všechny ostatní parametry měly normální hodnoty.
Příklad 2: pacientka B (hemodialýza)
a) standardní preparát
-Ί I
Pacientka B obdržela dle příkladu 1 jedenkrát týdně 50 mg preparátu Fe a třikrát týdně 5000 U rEPO. Přes menší dávku železa než byla v příkladu 1 byly parametry feritinu a nasycení transferitinu příliš vysoké.
Hodnota feritinu byla snížena na < 500 pg/l a nasycení transferitinu na < 25 % trojím týdenním podáním po 5000 U rEPO po dobu 3 týdnů.
b) Preparát dle vynálezu
Po dvojím až trojím podání kombinovaného preparátu týdně v množství 10 mg preparátu Fe a 5000 U rEPO byly všechny hodnoty přijatelné a i při dalším léčení s preparátem dle vynálezu se žádné další extrémní hodnoty nevyskytly.
Příklad 3: pacient C (hemodialýza)
a) Standardní preparát
Pacient C dostával dvakrát týdně 50 mg preparátu Fe3+ a dvakrát týdně 2000 U rEPO. Ukázalo se, že v tomto případě je velmi vysoká hodnota feritinu 1500 - 2500 pg/l a γ-GT • »
má vzrůstající tendenci. Vypuštěním infuzí železa byly hodnoty feritinu během 3 týdnů sníženy na 500 pg/l.
b) Preparát dle vynálezu
Následným trojím podáním kombinovaného preparátu dle vynálezu sestávajícího z 10 mg glukonátu Fe3+ a 5000 U rEPO bylo dosaženo normálních hodnot feritinu, nasyceného transferinu, CRP, GOT a γ-GT a při dalším léčení zůstaly zachovány.
Příklad 4: pacient D (s anémií)
a) Standardní preparát
Dle obvyklé terapeutické metody bylo pacientovi podáno jedenkrát týdně 100 mg komplexu Fe3+ a třikrát týdně 5000 U rEPO i.V. Diagnostické parametry transferinu, nasycení transferinu, CRP, GOT/GPT a γ-GT přitom byly v normálu, hodnota feritinu byla při 800-1300 pg/l příliš vysoká, hodnota transferinového receptorů činila 100-500 pg/l a byla tedy příliš nízká.
Ke zvýšení hodnoty transferinového receptorů na hodnoty nad hranici 1500 pg/l a ke snížení hodnoty feritinu pod hranici 500 pg/l bylo třikrát týdně podáváno po 5000 U rEPO po dobu 3 týdnů.
b) Preparát dle vynálezu
Při následném podávání kombinovaného preparátu pětkrát týdně ve složení 5 mg sacharátu Fe a 3000 U rEPO bylo dosaženo normálních hodnot transferinového receptorů a feritinu, které zůstaly při dalším léčení zachovány. I všechny ostatní parametry byly v normálu.
Příklad 5: pacient E (s anémií)
a) Standardní preparát
I
Pacient E obdržel dle příkladu 4 jedenkrát týdně 50 mg preparátu Fe a třikrát týdně 5000 U rEPO. Přes nižší dávku železa než u příkladu 4 byly parametry feritinu a nasycení transferinu příliš vysoké.
Hodnota transferinového receptoru se zvýšila nad úroveň 1500 pg/l a nasycení transferinu se snížilo < 25 % třemi dávkami týdně po 5000 U rEPO po dobu tří týdnů.
b) Preparát dle vynálezu
Poté, co byl čtyřikrát až pětkrát týdně podán kombinovaný preparát dle vynálezu obsahující 5 mg preparátu Fe3+ a 3000 r EPO, se všechny hodnoty pohybovaly v přijatelných mezích a ani při dalším léčení preparátem dle vynálezu se neobjevily žádné další extrémní hodnoty.
Příklad 6 Pacient F (s anémií)
a) Standardní preparát
Pacient F obdržel dvakrát týdně 50 mg preparátu železa a dvakrát týdně 2000 U rEPO. Ukázalo se, že v tomto případě je hodnota transferinového receptoru ve výši 100-800 pg/l velmi nízká a hodnota feritinu ve výši 1500-2500 pg/l velmi vysoká a že γ-GT má vzestupnou tendenci. Vypuštěním infuzí železa se hodnoty transferinových receptorů zvýšily nad hranici 1500 pg/l a hodnoty feritinu se snížily na < 500 pg/l během 3 týdnů.
b) Preparát dle vynálezu
Následným pětinásobným podáním kombinovaného preparátu dle vynálezu sestávajícího z 5 mg glukonátu Fe3+ a 3000 U rEPO bylo opět dosaženo normálních hodnot feritinu,
transferinového receptorú, nasycení transferinu, CRP, GOT a γ-GT, které se udržely i při dalším léčení.
Průmyslová využitelnost
Kombinované farmaceutické preparáty podle vynálezu jsou použitelné při léčbě hemodialyzovaných nebo anemických pacientů.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití 2.000 - 7.000 U EPO a 1 - 20 mg ekvivalentního množství iontů železa ve formě fyziologicky kompatibilního preparátu železa k výrobě kombinovaného farmaceutického preparátu pro léčení pacientů, přičemž kombinovaný farmaceutický preparát je určen pro použití jak ve fázi korektury tak i v udržovací fázi terapie železem.
- 2. Použití podle nároku 1, kde kombinovaný preparát obsahuje 3000 - 7000 U EPO a 5 20 mg iontů železa.
- 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde kombinovaný preparát obsahuje 5000 U EPO a 10 mg iontů železa.
- 4. Použití podle nároku 1, kde kombinovaný preparát obsahuje 2.000 - 4.000 U EPO a 3 10 mg iontů železa.
- 5. Použití podle nároku 4, kde kombinovaný preparát obsahuje 3.000 U EPO a 5 mg iontů železa.
- 6. Použití dle některého z nároků 1 - 5, přičemž preparát železa je komplex s molekulovou hmotností mezi 30.000 - 100.000 D, nejlépe sacharát Fe3+.
- 7. Použití podle některého z nároků 1-5, kde preparát železa je glukonát Fe3+.
- 8. Použití dle některého z nároků 1-3,6 nebo 7, kde kombinovaný preparát se používá k léčení hemodialyzovaných pacientů.
- 9. Použití dle některého z nároků 1 nebo 4 - 7, přičemž kombinovaný preparát se používá k léčení pacientů s anémií.
- 10. Použití EPO k výrobě kombinovaných preparátů obsahujících 2.000 - 7.000 U EPO ke kombinovaným dávkám spolu s 1 - 20 mg ekvivalentního množství iontů železa ve formě fyziologicky kompatibilního preparátu železa k aplikaci jak ve fázi korektury tak i v udržovací fázi během terapie železem při léčení hemodialyzovaných pacientů .
- 11. Použití EPO k výrobě kombinovaných preparátů obsahujících 2.000 - 4.000 U EPO ke kombinovaným dávkám spolu s 3 - 10 mg ekvivalentního množství iontů železa ve formě fyziologicky kompatibilního preparátu železa k aplikaci jak ve fázi korektury tak i v udržovací fázi během terapie železem při léčení pacientů s anémií.
- 12. Kombinovaný farmaceutický preparát vyznačující se tím , že jako účinnou složku obsahuje kombinaci 2.000 - 7.000 U EPO a 1 až 20 mg ekvivalentního množství iontů železa ve formě fyziologicky kompatibilního preparátu železa, pro použití jako sloučená léková forma v jednom obalu nebo jako oddělená léková forma v oddělených obalech, určených k aplikaci jak ve fázi korektury tak i v udržovací fázi během terapie železem.
- 13. Kombinovaný farmaceutický preparát podle nároku 12, vyznačující se tím, že EPO a preparát železa se vyskytují v oddělených lékových formách jako injekční resp. infuzní roztoky nebo jako lyofylizáty.
- 14. Kombinovaný farmaceutický preparát podle nároku 12, vyznačující se tím, že EPO a preparát železa se vyskytují ve sloučené lékové formě jako injekční resp. infuzní roztok nebo jako lyofylizát.
- 15. Postup k určení stavu železa ve vzorku tělních tekutin, přičemž v prvním kroku se určují koncentrace železa, transferinu a feritinu a nasycení transferinu, ve druhém kroku pak nasycení transferinu/feritinu.• ·
- 16. Postup dle nároku 15 se použije pro určení stavu železa u hemodialyzovaných pacientů.
- 17. Postup k určení stavu železa ve vzorku tělních tekutin, přičemž v prvním kroku se určují koncentrace feritinu a receptoru transferům (TfR), ve druhém kroku pak receptor transferinu/nasycení feritinu.
- 18. Postup dle nároku 17 se použije pro k určení stavu železa u pacientů s anémií.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19535571A DE19535571A1 (de) | 1995-09-14 | 1995-09-14 | Pharmazeutische Kombinationspräparate und deren Verwendung zur Behandlung von Hämodialysepatienten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ72698A3 true CZ72698A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CZ291427B6 CZ291427B6 (cs) | 2003-03-12 |
Family
ID=7773098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998726A CZ291427B6 (cs) | 1995-09-14 | 1996-09-12 | Farmaceutický přípravek na bázi erytropoietinu a železa ve formě fyziologicky přijatelných sloučenin železa |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6333306B1 (cs) |
| EP (1) | EP0851762B1 (cs) |
| JP (1) | JP4783482B2 (cs) |
| KR (1) | KR100350761B1 (cs) |
| CN (1) | CN1133463C (cs) |
| AT (1) | ATE216256T1 (cs) |
| AU (1) | AU724623B2 (cs) |
| BR (1) | BR9609971A (cs) |
| CA (1) | CA2231192C (cs) |
| CZ (1) | CZ291427B6 (cs) |
| DE (3) | DE19535571A1 (cs) |
| DK (1) | DK0851762T3 (cs) |
| EE (1) | EE03856B1 (cs) |
| ES (1) | ES2174107T3 (cs) |
| HU (1) | HU225363B1 (cs) |
| IL (2) | IL123640A0 (cs) |
| MX (1) | MX9801922A (cs) |
| NO (1) | NO329908B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ319132A (cs) |
| PL (1) | PL186776B1 (cs) |
| PT (1) | PT851762E (cs) |
| SK (1) | SK285796B6 (cs) |
| TR (1) | TR199800472T1 (cs) |
| UA (1) | UA57713C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997009996A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA967732B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000514092A (ja) * | 1997-03-18 | 2000-10-24 | ロシュ ダイアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | エリトロポエチン及び鉄調製物を含む医薬的組み合わせ調製物 |
| EP0885613A1 (de) | 1997-06-21 | 1998-12-23 | Roche Diagnostics GmbH | Verwendung von modifizierten Hämoglobinen zur Behandlung von Anämien und Kombinationspräparate umfassend Erythropoietin und modifiziertes Hämoglobin |
| DE19734293A1 (de) * | 1997-08-08 | 1999-02-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von pharmazeutischen Kombinationspräparaten enthaltend Erythropoietin und Eisenpräparate zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
| CN101703760A (zh) * | 1998-10-23 | 2010-05-12 | 安姆根有限公司 | 用于预防和治疗贫血的方法以及组合物 |
| US7304150B1 (en) | 1998-10-23 | 2007-12-04 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the prevention and treatment of anemia |
| ES2361824T3 (es) | 2000-12-20 | 2011-06-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Conjugados de eritropoyetina (epo) con polietilenglicol (peg). |
| EP1909106B1 (en) * | 2001-09-14 | 2013-01-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Differential diagnosis of disorders of iron metabolism by means of four parameters and recommendations for the treatment of these disorders of iron metabolism |
| US6930086B2 (en) | 2001-09-25 | 2005-08-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Diglycosylated erythropoietin |
| US7300915B2 (en) * | 2002-06-05 | 2007-11-27 | The Regents Of The University Of California | Use of erythropoietin and erythropoietin mimetics for the treatment of neuropathic pain |
| US7459435B2 (en) * | 2002-08-29 | 2008-12-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Treatment of disturbances of iron distribution |
| US7459436B2 (en) * | 2002-11-22 | 2008-12-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Treatment of disturbances of iron distribution |
| US7964568B2 (en) * | 2003-05-30 | 2011-06-21 | Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. | Synthesis of high molecular weight iron-saccharidic complexes |
| US7772182B2 (en) * | 2004-08-05 | 2010-08-10 | Alza Corporation | Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists |
| US7586589B2 (en) * | 2005-09-24 | 2009-09-08 | Beckman Coulter, Inc. | Methods of determination of responsiveness to erythropoietin treatment |
| PL2054074T3 (pl) | 2006-08-04 | 2015-03-31 | Prolong Pharmaceuticals Llc | Zmodyfikowana erytropoetyna |
| CL2008002053A1 (es) * | 2007-07-17 | 2009-05-22 | Hoffmann La Roche | Metodo para la purificacion de una eritropoyetina monopeguilada (epompeg) que consiste en proporcionar una solucion que contiene eritropoyetina mono, poli y no peguilada y hacerla pasar por dos pasos de cromatografia de intercambio cationico y metodo para producir epo mpeg que incluye metodo de purificacion. |
| AR067536A1 (es) | 2007-07-17 | 2009-10-14 | Hoffmann La Roche | Metodo para obtener una eritropoyetina mono-pegilada en una forma sustancialmente homogenea |
| CA2914662C (en) * | 2013-06-13 | 2022-05-31 | Robert Shalwitz | Compositions and methods for treating anemia |
| HUE052634T2 (hu) | 2015-11-23 | 2021-05-28 | Bristol Myers Squibb Co | Adalékrendszerek felhasználásra protein pegilálásban |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6039681B2 (ja) * | 1976-01-01 | 1985-09-07 | 日本臓器製薬株式会社 | デキストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体及び該複合体を含有する非経口用鉄剤 |
| IL77081A (en) | 1984-12-04 | 1999-10-28 | Genetics Inst | AND sequence encoding human erythropoietin, a process for its preparation and a pharmacological preparation of human erythropoietin |
| US4745099A (en) * | 1985-02-06 | 1988-05-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition for the treatment of the anemia of malignant tumors |
| JPS6231A (ja) * | 1985-02-06 | 1987-01-06 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 腎性貧血治療剤 |
| NO881507D0 (no) * | 1987-04-10 | 1988-04-07 | Ortho Pharma Corp | Fremgangsmaate for forhoeyning av hematokritnivaaet til et normalt pattedyr. |
-
1995
- 1995-09-14 DE DE19535571A patent/DE19535571A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-09-12 EE EE9800066A patent/EE03856B1/xx unknown
- 1996-09-12 ES ES96932503T patent/ES2174107T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 DK DK96932503T patent/DK0851762T3/da active
- 1996-09-12 MX MX9801922A patent/MX9801922A/es unknown
- 1996-09-12 DE DE59609099T patent/DE59609099D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 DE DE19680768T patent/DE19680768D2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 IL IL12364096A patent/IL123640A0/xx active IP Right Grant
- 1996-09-12 TR TR1998/00472T patent/TR199800472T1/xx unknown
- 1996-09-12 SK SK327-98A patent/SK285796B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 AT AT96932503T patent/ATE216256T1/de active
- 1996-09-12 KR KR10-1998-0701860A patent/KR100350761B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 HU HU9900357A patent/HU225363B1/hu unknown
- 1996-09-12 US US09/029,859 patent/US6333306B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 AU AU71282/96A patent/AU724623B2/en not_active Expired
- 1996-09-12 CZ CZ1998726A patent/CZ291427B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 WO PCT/EP1996/003997 patent/WO1997009996A1/de active IP Right Grant
- 1996-09-12 CA CA002231192A patent/CA2231192C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 JP JP51166197A patent/JP4783482B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 NZ NZ319132A patent/NZ319132A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 BR BR9609971-2A patent/BR9609971A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-09-12 PT PT96932503T patent/PT851762E/pt unknown
- 1996-09-12 PL PL96325640A patent/PL186776B1/pl unknown
- 1996-09-12 CN CNB961982845A patent/CN1133463C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 EP EP96932503A patent/EP0851762B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-13 ZA ZA9607732A patent/ZA967732B/xx unknown
- 1996-12-09 UA UA98041874A patent/UA57713C2/uk unknown
-
1998
- 1998-03-11 IL IL123640A patent/IL123640A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 NO NO19981136A patent/NO329908B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-29 US US09/984,268 patent/US20020049161A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ72698A3 (cs) | Kombinované farmaceutické preparáty obsahující erytropoetin a preparáty železa | |
| US6372715B1 (en) | Use of erythropoientin and iron preparations for producing pharmaceutical combination preparations for treating rheumatic diseases | |
| CA2284910C (en) | Pharmaceutical combined preparations containing erythropoietin and iron preparations | |
| RU2188033C2 (ru) | Комбинированные фармацевтические препараты, содержащие эритропоэтин и препараты железа | |
| RU2173168C2 (ru) | Фармацевтические комбинированные препараты, содержащие эритропоэтин и препараты железа | |
| MXPA99008451A (en) | Pharmaceutical combined preparations containing erythropoietin and iron preparations | |
| KR20000076259A (ko) | 에리트로포이에틴과 철 제제를 포함하는 약학 조합제제 | |
| CN1248920A (zh) | 含促红细胞生成素和铁制剂的药物联合制剂 | |
| MXPA00001172A (en) | The use of erythropoietin and iron preparations for producing pharmaceutical combination preparations for treating rheumatic diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160912 |