[go: up one dir, main page]

UA57165C2 - Кулька з регульованим вивільненням, спосіб її виготовлення, багатоодинична композиція та способи лікування - Google Patents

Кулька з регульованим вивільненням, спосіб її виготовлення, багатоодинична композиція та способи лікування Download PDF

Info

Publication number
UA57165C2
UA57165C2 UA2001042824A UA01042824A UA57165C2 UA 57165 C2 UA57165 C2 UA 57165C2 UA 2001042824 A UA2001042824 A UA 2001042824A UA 01042824 A UA01042824 A UA 01042824A UA 57165 C2 UA57165 C2 UA 57165C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
layer
tolterodine
controlled release
active
coating
Prior art date
Application number
UA2001042824A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Торкел Ґрен
Андерс Рінґберґ
Мартін Вікберґ
Ренді Дж. Велд
Original Assignee
Фармація Аб
Фармация Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20413266&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA57165(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/SE1999/001463 external-priority patent/WO2000012069A1/en
Application filed by Фармація Аб, Фармация Аб filed Critical Фармація Аб
Publication of UA57165C2 publication Critical patent/UA57165C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Кулька з регульованим вивільненням, яка включає серцевину із, по суті, водорозчинного або такого, що розбухає у воді, інертного матеріалу, яка має перший шар з, по суті, водонерозчинного полімеру на серцевині, другий шар, який покриває перший шар і містить активний інгредієнт; і третій шар на другому шарі з полімеру, призначений для регульованого вивільнення активного інгредієнта, причому перший шар призначений для регулювання проникнення води у серцевину.

Description

етилакрилат/метилметакрилату (Ешдгадії МЕ-30-0) і співполімер амоніометакрилату, тип А і Б (Ейагадії ВІ ЗО і
АБЗОЮ), а також силіконові еластомери. Як правило, разом з полімером використовують пластифікатор.
Прикладами є дибутилсебацат, пропіленгліколь, триетилцитрат, трибутилцитрат, касторова олія, ацетильовані моногліцериди, ацетилтриетилцитрат, ацетилбутилцитрат, діетилфталат, дибутилфталат, тріацетин, фракціонована кокосова олія (тригліцериди з ланцюгами середньої довжини).
Другий шар який містить активний інгредієнт може складатись з активного Інгредієнту (лікарського засобу) з полімером в якості зв'язуючого або без нього Зв'язуюче якщо використовується, як правило є гідрофільним, але може бути водорозчинним або водонерозчинним Полімерами для використання у другому шарі, що містить активний лікарський засіб, є гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон (ПВП), поліалкіленгліколь, такий як поліетиленгліколь, желатин полівініловий спирт, крохмаль і його похідні, похідні целюлози, такі як гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ), гідроксипропілцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, карбоксиетилцелюлоза, карбоксиметилгідроксиетилцелюлоза, полімери акрилової кислоти, поліметакрилати, або будь-який інший фармацевтичне прийнятний полімер.
У даному винаході можна використати різні терапевтичне активні засоби. Хоча терапевтичним засобом, як правило, є лікарський засіб малої або середньої дози, в цьому винаході можуть бути застосовані лікарські засоби високої дози. Краще, якщо терапевтичним засобом є розчинний або помірно водорозчинний лікарський засіб (наприклад, такий, що має розчинність, що відповідає менше 1 до приблизно ЗОмл води на грам розчиненої речовини при температурі між 1570 і 2576.
Співвідношення лікарського засобу до гідрофільного полімеру у другому шарі, як правило, в діапазоні від 1 100 до 100 1 (масові частки).
Придатні полімери для використання у третьому шарі, або мембрані, для регулювання вивільнення лікарського засобу можна вибрати з водонерозчинних полімерів або полімерів з розчинністю, яка залежить від рн, таких як, наприклад, етилцелюлоза, фталат гідроксипропілметилцелюлози, фталат ацетатцелюлози, тримелітат ацетатцелюлози, поліметакрилати, або їх суміші, які за бажанням поєднують з пластифікаторами, такими як згадані вище. Як варіант, шар з регульованим вивільненням включає, в додаток до вищезазначених полімерів, іншу речовину (речовини) з різними характеристиками розчинності для регулювання проникності, і тим самим швидкості вивільнення, шару з регульованим вивільненням. Полімери, які можна використати як модифікатори разом з, наприклад, етилцелюлозою, включають ГПМЦ, гідроксиетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, поліетиленгліколь, полівінілпліролідон (ПВП), полівініловий спирт, полімери з розчинністю, яка залежить від рн, такі як фталат ацетатцелюлози або співполімер амоніюметакрилату і співполімер метакрилової кислоти або їх суміші. За бажанням до шару з регульованим вивільненням можна додати такі добавки як цукроза, лактоза і фармацевтичні поверхнево-активні речовини.
Третім аспектом даного винаходу є спосіб виготовлення кульок з регульованим вивільненням і відповідна композиція. Цей спосіб включає такі операції: а) забезпечення серцевини з матеріалу, який по суті розчиняється або розбухає у воді: б) нанесення першого шару-з по суті водонерозчинного полімеру на вказану серцевину; г) нанесення на вказаний перший шар другого шару, який включає активний інгредієнт і, як варіант, полімерне зв'язуюче; і д) нанесення на вказаний другий шар третього полімерного шару, призначеного для регульованого вивільнення активного інгредієнту, причому кількість матеріалу в першому шарі вибрана так, щоб забезпечити таку товщину шару, яка дозволяє регулювання проникнення води в серцевину.
Як варіант, спосіб включає ще одну операцію нанесення на серцевину одного або більше додаткових полімерних шарів, призначених для регульованого вивільнення активного інгредієнту, як було згадано вище.
Виготовлення багатоодиничної композиції включає додаткову операцію перетворення готових кульок у фармацевтичну композицію, наприклад, заповненням заздалегідь визначеної кількості кульок у капсулу, або пресуванням кульок у таблетки.
Операції нанесення шарів або покриття краще виконувати розбризкуванням розчину або дисперсії відповідних матеріалів шарів на серцевину, краще у пристрої для нанесення покриття у псевдозрідженому шарі.
Після завершальної операції покриття, кульки піддають "отвердінню" у пристрої з псевдозрідженим шаром або у пристрій для сушіння на піддонах, шляхом нагрівання до температури приблизно 30-80"С, наприклад, протягом 30-180 хвилин. Перед завершення процесу кульки охолоджують до температури приблизно 3576.
Фармацевтичну композицію згідно з винаходом вживають орально.
Клас сполучень, які можна використати як активні інгредієнти у даному винаході, включає 3,3- дифенілпропіламіни, описані у патентах США Мо5,382,600, 5,559,269 і 5,586,464, на повні описи яких робиться посилання і які мають загальну формулу: вк. - сСн-СнН.-СН.-Х о су Я 4 у якій Ві - водень або метил; Н2, Аз і Ва. незалежно - водень, метил, метокси, гідрокси, гідроксиметил, карбомоїл, сульфамоїл або галоген; і Х - третична аміногрупа -МА5Ав, в якій Н5 і Ве - неароматичні гідрокарбільні групи, які можуть бути однакові або різні, особливо Сі-в-алкіл або адамантил, і які разом містять щонайменше три, краще щонайменше чотири атоми вуглецю, і кожен з яких може нести гідрокси замісник, і де Н5 і Вє можуть утворювати кільце разом з змінним азотом, краще неароматичне кільце, в якому не має гетероатому, іншого ніж змінний азот, їх солі з фізіологічно придатними кислотами, і у випадку, коли сполуки можуть бути у формі оптичних ізомерів, рацемічну суміш і окремі енантіомери. Конкретним прикладом є толтеродин, тобто (А)-М.М- діізопропіл-3-(2-гідрокси-5-метилфеніл)-3-фенілпропанамін, а також відповідний (5)-енантіомер, рацемат і активні метаболіти 5-гідроксиметилу, пролікарські форми і їх фармацевтичне прийнятні солі.
Корисні аналоги вищезазначених сполук розкриті в М/О 98/43942, на повний опис якого робиться посилання.
Всі вищезазначені сполуки мають антихолінергічну активність і можуть використовуватися для лікування, між іншим, порушень сечової системи включно з гіперфункцією сечового міхура. Гіперфункція сечового міхура пов'язана з частотою сечовипускання, а також з раптовим та/або сильним нетримання сечі. Порушення, пов'язані з гіперфункцією сечового міхура, включають також ніктурію, тобто нічне пробудження для сечовипускання.
Гіперфункція сечового міхура часто пов'язана з рухливістю м'яза-стискувача, а порушення функції сечового міхура можуть крім того виникати завдяки невропатії центральної нервової системи (гіперрефлексія м'яза- стискувача) включно з ураженнями спинного мозку і мозку, такими як склероз і інсульт. Симптоми гіперфункції сечового міхура можуть також бути результатом, наприклад, синдрому інтравезикальної обструкції у чоловіків (як правило, в результаті гіпертрофії простати), інтерститіального циститу, локального набряку і подразнення, що викликані раком сечового міхура радіаційного циститу, який викликаний радіотерапією ниркової миски а також циститу. Сполуки також мають спазмолітичну активність і можуть використатися для лікування порушень шлунково-кишкового тракту, включно з його гіперфункцією.
Конкретно, кульки та багатоодинична композиція, відповідно, згідно з даним винаходом проявили себе дуже придатними для введення вищезазначеного лікарського засобу толтеродину, хімічна назва якого (А)-М,М- дизопропіл-3-(2-пдрокси-5--метилфеніл)-3-фенілпропанамін, вони також можуть бути придатними для його споріднених сполук, тобто основного, активного метаболіту толтеродину тобто (А)- М.,М-дпзопропіл-3-(2-гідрокси- 5-пдроксиметилфеніл)-3-фенілпропанамін, відповідний (5)-енантіомер толтеродину, тобто (5)-М,М-діїзопропіл-3- (2-гідрокси-5-метилфеніл)-3-фенілпропанамін, 5-гідроксиметиловий метаболіт (5)-енантіомеру, тобто (5)-М,М- діізопропіл-3-(2-гідрокси-5-гідроксиметилфеніл)-3-фенілпропанамін, а також відповідний рацемат толтеродину, тобто (Н,5)-М,М-діїзопропіл-3-(2-гідрокси-5-метилфеніл)-3-фенілпропанамін, і пролікарські форми, а також їх прийнятні солі.
Толтеродин відомий на ринку і призначений для лікування нестабільності або гіперфункції сечового міхура з такими симптомами, як сильне нетримання сечі, сильна потреба в сечовипусканні і часте сечовипускання.
Вищезазначений 5-гідроксмиетиловий метаболіт толтеродину значно впливає на терапевтичну дію толтеродин.
Основною характеристикою толтеродину є наявність значно меншої кількості побічних явищ, ніж у оксибутирина, який використовували раніше, особливо схильність викликати сухість у роті.
Якщо толтеродин є активним інгредієнтом у кульці з регульованим вивільненням, частина активного інгредієнту, яка вивільняється іп мо, краще складає не більше приблизно 3095 через одну годину, від 40 до приблизно 8595 через З години і не менш, ніж приблизно 8095 через 7 годин.
Вживання композиції з регульованим вивільненням згідно з даним винаходом дозволяє добре регулювання вивільнення толтеродину, і тим самим підтримування у пацієнта рівень активної частки або часток у сироватці по суті постійним протягом щонайменш 24 годин.
Термін "частки або часток" означає, у випадку толтеродину і його споріднених сполук, суму вільних або незв'язаних (тобто незв'язаних протеїном) концентрацій (ї) толтеродину і його активних метаболітів, якщо вживають толтеродин (або його пролікарську форму), або (ії) толтеродин і його активний метаболіт та/або (5)- енатіомер толтеродину і його активний метаболіт, якщо вживають відповідний рацемат (або пролікарську форму); або (ії) активний метаболіт, якщо вживають (Н)-5-гідроксиметиловий метаболіт толтеродину (або пролікарську форму); або (ім) (5)-енантіомер толтеродину і його активний метаболіт, якщо вживають (5)-енантіомер (або пролікарська форма); або (у) активний (5)-метаболіт, якщо вживають (5)-5-гідроксиметиловий метаболіт.
Термін "по суті постійним" відносно рівня активної частки або часток у сироватці означає, що профіль сироватки після вживання композиції з регульованим вивільненням в основному не показує ніяких пікових величин. Вищезазначене можна також відобразити у вигляді математичної формули з посиланням на "коефіцієнт флуктуації" (КФ) для концентрації (незв'язаної) активної частки (або суми активних часток, якщо це релевантно) у сироватці, в якій коефіцієнт флуктуації КФ розраховують як
КФ-(Смакс - Смін/АОсСт/т у якій Смакс і Смін - це максимальна і мінімальна концентрації, відповідно, активної частки, АОСт- область під кривою концентрації сироватки (крива залежності концентрації від часу), і х- відрізок дозового інтервалу протягом часу т. Композиція з регульованим вивільненням згідно з даним винаходом легко дозволяє отримання середнього коефіцієнту флуктуації (для н щонайменш 30), який не вище приблизно 2.0, ще краще, не вище ніж приблизно 1.5, зокрема не вище ніж приблизно 1.0, наприклад, не вище ніж приблизно 0.8.
Для толтеродину і його 5-гідроксиметилового метаболіту 24-годинний проміжок часу, виражений як АОС незв'язаної активної частки (толтеродин плюс метаболіт), знаходиться в діапазоні від приблизно 5 до приблизно 150нМГгодина, краще від приблизно 10 до приблизно 120нМ'година, в залежності від дози, необхідної конкретному пацієнту. Зазначені інтервали значень базуються на розрахунку незв'язаних концентрацій активної частки, якщо припустити, що незв'язана частка складає 3.795 для толтеродину і 3695 для 5-гідроксиметилового метаболіту (Міїмебгапі, І, та інші, Ге бсієпсев, том 60, Ме13, 14 (1997)1129-1136).
Відповідно, для толтеродину і його 5-гідроксиметилового метаболіту, середні рівні активної частки в незв'язаній сироватці (крові) або плазмі (толтеродин плюс метаболіт) знаходяться як правило в діапазоні приблизно 0.2 до приблизно 6.ЗнНМ, краще в діапазоні приблизно 0.4 до приблизно ЗНМ.
Толтеродин, його відповідний (5)-енантіомер і рацемат, а також його виготовлення описані, наприклад, у вищезазначеному патенті США Мое5,382,600. Опис активного (НА)-5-гідроксиметилового метаболіту толтеродину (а також (5)-5-гідроксиметилового метаболіту) наведено у вищезазначеному патенті США Ме5,559,269, (5)- енантіомер, його нехолінгерична спазмолітична активність і використання для лікування порушень сечового і шлунково-кишкового трактів описані в УУО 98/03067.
Далі наведено більш детальний опис винаходу на необмежуючих прикладах здійснення, які проілюстровані кресленнями, що додаються, на яких:
Фіг.1 - графік, на якому показана частина вивільненого лікарського засобу і час для кульок толтеродину з різними товщинами ізолюючого покриття згідно з наведеним нижче
Прикладом 1; і
Фіг.2 - графік, на якому показані частина вивільненого лікарського засобу і час для кульок толтеродину згідно з наведеним нижче Прикладом 1 з ізолюючим покриттям, масова частка складає відповідно 1495 і 095. Полімерна композиція у третьому шарі кульок з ізолюючим покриттям 095 підібрана так, що первісне вивільнення лікарського засобу є приблизно таким, як у кульок з ізолюючим покриттям 1495.
Приклад 1
Типова кулька, що містить І -тартрат толтеродину в якості активного інгредієнту має таку структуру:
Серцевина: сфера з цукру, яка містить крохмаль, з діаметром приблизно 0.вмм (є у продажу); містить 7395 від маси готової кульки; призначення: основа для покриття.
Перший шар: "ізолююче покриття" ЗигеіІєазеФ (ЗигеієазеФ - водна дисперсія для нанесення покриття у вигляді плівки, приблизно 2595 твердих часток, складається головним чином з етилцелюлози, пластифікованої фракціонованою кокосовою олією, виготовляє Соіогсоп, Іпс, США); містить приблизно 12905 від маси готової кульки.
Призначення: створення більш рівномірної поверхні; збільшення до максимуму періоду, протягом якого лікарський засіб насичується всередині кульки, і зведення до мінімуму осмотичні дії; регулювання швидкості вивільнення лікарського засобу разом з третім шаром;
Другий шар: І- тартрат толтеродину/гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ); містить приблизно 395 від маси готової кульки; співвідношення бигеієазеф: ГПМЦ складає 5:1; призначення: постачання лікарського засобу;
Третій шар: Зигеієазе/ГПМЦ складає приблизно 1295 від маси готової кульки; співвідношення Зигеієазет: ГОМЦ складає 6:1;призначення: регулювання швидкості вивільнення лікарського засобу.
Кульки з тришаровим покриттям з вищезазначеними характеристиками виготовляли так: 1200г сфер з цукру, 20-25 меш, завантажували в пристрій з псевдозрідженим шаром Вурстера і послідовно покривали при номінальній температурі продукту 36-407С такими трьома покриваючими рідинами: (1) рідина бЗигеІєазефб для ізолюючого покриття, виготовлена змішуванням 788г ЗигеІєазеб з 563г очищеної води; (2) розчин, який містить лікарський засіб, виготовлений шляхом розчинення 35.0г І-тартрат толтеродину у 2190г очищеної води, з наступним змішуванням розчину з 6.бг гідроксипропілметилцелюлози 5 СР; і (3) рідина для покриття з тривалим вивільненням, виготовлена змішуванням 29г ГПМЦ 5 сР з 375г очищеної води з наступним змішуванням з 695г ЗигеІєазеф».
Після сушіння на піддонах протягом трьох годин при 70"С покритими сферами заповнювали тверді желатинові капсули розміром Ме4 або МеЗ і отримували капсули І-тартрат толтеродину з 2мг і 4мг композиції відповідно. 77771711 | Капсула 2мг |Капсула 4мг толтеродину меш 42.АМг 4.Омг
Як варіант, перед сушінням у псевдозрідженому шарі у пристрої МУцігеїег на кульку можна нанести четвертий шар.
Четвертий шар: ГПМЦ; містить приблизно 195 від маси готової кульки; призначення: зменшення липучості кульок для подальшої обробки (отвердіння і заповнення).
Для описаної вище кульки, подібний четвертий шар можна нанести покриваючим розчином, отриманим розчиненням 16.4г ГПМЦ у 234г води.
Вивчення товщини ізолюючого покриття
Вплив товщини ізолюючого покриття на вивільнення лікарського засобу.
Були виготовлені чотири партії кульок 20-25 меш, які містили (ї) ізолююче покриття Зигєіївєазеф. (0, 2, 10 або 1495), (її шар ГІПМЦ/шар лікарського засобу (І-тартрат толтеродину) - 4905 (співвідношення лікарський засіб/гпПМуЦ-5:4), шар ЗигеієазеФ/ПМЦ-1095 (співвідношення бигеієазет: ГПМЦ.-6.1), і (м) останній шар ГПМЦ (195), Партії виготовляли головним чином так, як описано вище, і проводили отвердіння одну годину при 7070.
Треба звернути увагу на те, що кількість покриття для шару (ї) виражена відносно комбінації серцевини і ізолюючого покриття, а кількість покриття для шарів (ії-їм) -відносно маси готової покритої кульки.
П'яту партію кульок також виготовляли так само як і партію з ізолюючим покриттям 095, але третій покриваючий шар модифікували (співвідношення у шарі Зигеієазе?т: ГПМЦ збільшували від 6:1 до !І:1), так що первісна швидкість вивільнення лікарського засобу була такою, як у композиції ізолюючого покриття 1495, що описана вище.
Вимірювали вивільнення лікарського засобу іп міо при 377"С у фосфатному буфері з рН 6.8 з додаванням 0.22М хлориду калію. Використовували пристрій для тестування дослідження розчинення згідно з Фармакопією
США. Результати показані на графіках Ффіг.1 і 2. Як показує графік 1, з потовщанням ізолюючого шару, швидкість вивільнення лікарського засобу зменшується і набуває більш нульового порядку.
На Фіг.2 показано порівняння композиції ізолюючого покриття 095 (11:11 Зигеїєазеб: ГІПМЦ) з ізолюючим покриттям (6:11 ЗигеіїєазеФ: ГІПМЦ) 1495. Можна побачити, що після незначного періоду відставання, який спостерігається у кульок з іззолюючим покриттям 095, початкові швидкості вивільнення подібні. Проте, після того,
як вивільнено приблизно 15-2095, швидкість вивільнення з кульок з ізолюючим покриттям 095 падає, а швидкість вивільнення з кульок з ізолюючим покриттям 1495 залишається з нульовим порядком. Дійсно, для кульок з ізолюючим покриттям 095 швидкість вивільнення між 45-6095 складає тільки приблизно половину початкової (перші 2095) швидкості вивільнення. У порівнянні, для партії з іззолюючим покриттям 1495, швидкість вивільнення в межах 45-6095 є ідентичною швидкості вище перших 2090,
Аналогічно способу, описаному у Прикладі 1 вище, були виготовлені інші ілюстративні композиції кульок, які містять І -тартрат тортеродину в якості активного інгредієнту, як описано у наведених нижче Прикладах 2 і 3.
Приклад 2 400г сфер з цукру (20-25 меш, виготовлені Еджмага Мепавєї! Со, ОА) завантажували у пристрій з розпиленням на псевдозріджений шар (Міса, Зумедеп) і наносили покриття з ЗигеІєазеф, після чого піддавали отвердінню у сушильній камері при 707С протягом 5 годин.
На покриті серцевини розбризкували розчин І -тартрат тортеродину і гідроксипропілову целюлозу у воді.
Отримані сфери покривали сумішшю етилцелюлози, гідроксипропілиоелюлози і триетилцитрату (пластифікатор). Матеріали для покриття розчиняли у суміші дихлорметану і етанолу.
Отримані кульки мали такий склад, виражений у масових частках:
Сфери з цукру 75.7
ЗигеІєазеф 13
І --артрат тортеродину 4.9 гІЦц 1.5
Етилцелюлоза 4.3
Триетиловий цитрат 0.6
Отримані сфери показали подовжене вивільнення І-тартрат тортеродину протягом щонайменше 10 годин.
Вивільнення було в основному постійним.
Приклад З 4800г сфер з цукру (18-20 меш, виготовлені Едужагй Мепаєїї Со, ОБА) покривали ЗигеІєазеб у пристрої
МУуигвіег з псевдозрідженим шаром, до теоретичного збільшення маси 1095, після чого піддавали твердінню у сушильній камері при 607С протягом 6 годин.
На серцевини (1200г) з обробленими таким чином сферами розбризкували розчин І-тартрат тортеродину гідроксипропілову целюлозу у воді. 1000г отриманих сфер після цього покривали розбризкуванням водною дисперсією латексу з поперечним зв'язком полідиметилсилоксану (ПДМС) з блокованою кінцевою гідроксильною групою (Юож/ Согпіпд; О5А) і колоїдним кремнеземом (Юом Согпіпд; ОБА) до теоретичного збільшення маси 1595.
Отримані кульки мали такий склад, виражений у масових частках:
Сфери з цукру 76
ЗигеіїєазеФ 7.8
І --артрат тортеродину 2.8
ГгПМЦ 0.4
ПДМ 8.7
Колоїдний кремнезем 4.3
Отримані сфери показали подовжене вивільнення І-тартрат тортеродину протягом щонайменше 11 годин.
Швидкість вивільнення була майже постійною.
Цей винахід описано на кращих прикладах його втілення і ні в якому разі ними не обмежений. Навпаки, спеціалістам у даній галузі зрозуміло, що можуть мати місце різні зміни, модифікації, які не виходять за межі суті винаходу, як визначено у наступній формулі винаходу.
Ей 100 - Шо -- ж в. 80 пн дня жо ВО рих - : 70 5. р пен во- пан А п000сннняя шт 5О - шу пня дет я с- ето зпотнтятотитя 0 1---- Анни -шже- 2. У Ізолююче покриття 20 |--- сеттддянтт ст тт ЛЗ о о 10), одізопююче покриття ет Й ---14 оурізолююче покриття!
Го! пяти я т т Я Я и ТЯ РН. 2 ЛСЯ 2 ? ОЄС6 Є 9 С ЖЖ - і - : : -: - о 2 А 6 8 10
Час (Години)
ФІГ
ФО 800 1--------------------------------т-- -
Фо Й о
В. то0о- се
ФС и 5 е
ЕЗ 60,0 - пе й 7 и 50,0 Є . и 40,0 - й тт та 30,0 - пе и 20,0. и | до ш А 14 95 ізолююче ш О 95 ізолююче и покриття покриття 10,0 - .ш пен Ов вв -Ш ж 0,0 5 т т
Го 2 4 в 8 10 12 14 16
Час (години)
ФІГ. 2
UA2001042824A 1998-11-11 1999-11-11 Кулька з регульованим вивільненням, спосіб її виготовлення, багатоодинична композиція та способи лікування UA57165C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9803871A SE9803871D0 (sv) 1998-11-11 1998-11-11 Therapeutic method and formulation
PCT/SE1999/001463 WO2000012069A1 (en) 1998-08-27 1999-08-26 Therapeutic formulation for administering tolterodine with controlled release
PCT/SE1999/002052 WO2000027364A1 (en) 1998-11-11 1999-11-11 New controlled release bead, a method of producing the same and multiple unit formulation comprising it

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA57165C2 true UA57165C2 (uk) 2003-06-16

Family

ID=20413266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001042824A UA57165C2 (uk) 1998-11-11 1999-11-11 Кулька з регульованим вивільненням, спосіб її виготовлення, багатоодинична композиція та способи лікування

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6911217B1 (uk)
EP (1) EP1128819B1 (uk)
JP (1) JP3616011B2 (uk)
KR (1) KR100467384B1 (uk)
CN (1) CN1169522C (uk)
AP (1) AP1323A (uk)
AR (1) AR027815A1 (uk)
AT (1) ATE247458T1 (uk)
AU (1) AU762410B2 (uk)
BG (1) BG65149B1 (uk)
BR (1) BRPI9915142B8 (uk)
CA (1) CA2350061C (uk)
CZ (1) CZ299582B6 (uk)
DE (1) DE69910604T2 (uk)
DK (1) DK1128819T3 (uk)
EA (1) EA005074B1 (uk)
EE (1) EE05232B1 (uk)
ES (1) ES2204193T3 (uk)
GE (1) GEP20022833B (uk)
HK (1) HK1040917B (uk)
HR (1) HRP20010333B1 (uk)
HU (1) HU226582B1 (uk)
ID (1) ID30039A (uk)
IL (1) IL142809A0 (uk)
IS (1) IS2370B (uk)
MA (1) MA25325A1 (uk)
MY (1) MY122195A (uk)
NO (1) NO331399B1 (uk)
NZ (1) NZ511430A (uk)
OA (1) OA11673A (uk)
PL (1) PL195780B1 (uk)
PT (1) PT1128819E (uk)
RS (1) RS49891B (uk)
SE (1) SE9803871D0 (uk)
SI (1) SI1128819T1 (uk)
SK (1) SK284758B6 (uk)
TW (2) TWI267385B (uk)
UA (1) UA57165C2 (uk)
WO (1) WO2000027364A1 (uk)
ZA (1) ZA200103575B (uk)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6310103B1 (en) * 1996-07-19 2001-10-30 Bridge Pharma, Inc. S(−)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders
US8563522B2 (en) 1997-07-08 2013-10-22 The Iams Company Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
SK6412002A3 (en) 1999-11-11 2002-09-10 Pharmacia Ab Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use
AU2003265680A1 (en) * 2002-08-28 2004-03-19 Pharmacia Corporation Oral liquid tolterodine composition
US8168170B2 (en) 2002-10-03 2012-05-01 The Procter And Gamble Company Compositions having an inner core and at least three surrounding layers
WO2004064821A1 (en) * 2003-01-22 2004-08-05 Pfizer Health Ab Reduced dose of tolterodine and other antimuscarinic agents for treating urinary disorders
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
EP2112920B1 (en) 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
AU2004289223B2 (en) 2003-11-04 2009-11-05 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Once daily dosage forms of trospium
JP4771956B2 (ja) 2003-11-04 2011-09-14 スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド バイオアベイラビリティーエンハンサを含む第四級アンモニウム化合物の組成物
US20050152884A1 (en) 2003-12-19 2005-07-14 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria globosum
US8877178B2 (en) 2003-12-19 2014-11-04 The Iams Company Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals
US20050158294A1 (en) 2003-12-19 2005-07-21 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum
US8894991B2 (en) 2003-12-19 2014-11-25 The Iams Company Canine probiotic Lactobacilli
US7785635B1 (en) 2003-12-19 2010-08-31 The Procter & Gamble Company Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
EP1629834A1 (en) 2004-08-27 2006-03-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine
EP1836156A1 (en) * 2005-01-10 2007-09-26 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Substantially pure tolterodine tartrate and process for preparing thereof
BRPI0611492B1 (pt) 2005-05-31 2021-10-13 Mars, Incorporated Bifidobactéria probiótica felina
EP2261323A1 (en) 2005-05-31 2010-12-15 The Iams Company Feline probiotic lactobacilli
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP2997953B1 (en) 2006-01-18 2018-12-26 Intec Pharma Ltd. Delivery device for oral intake of an agent
LT1993559T (lt) 2006-02-03 2016-11-10 Opko Renal, Llc Vitamino d nepakankamumo ir deficito gydymas su 25-hidroksivitaminu d2 ir 25-hidroksivitaminu d3
KR100714058B1 (ko) * 2006-02-06 2007-05-02 한국유나이티드제약 주식회사 톨테로딘 엘-주석산염의 서방형 경구투여 조성물 및 이의 제조 방법
KR20080099334A (ko) * 2006-02-24 2008-11-12 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 메토프로롤 숙시네이트 서방정 및 이의 제조 방법
KR20080106358A (ko) * 2006-03-21 2008-12-04 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 톨터로딘의 제어 방출 제형
EP1839649A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-03 LEK Pharmaceuticals D.D. Coated formulations for tolterodine
EP2007360B1 (en) * 2006-04-03 2014-11-26 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US20070248670A1 (en) * 2006-04-21 2007-10-25 Van Den Heuvel Dennie J M Tolterodine beads
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
EP2026766A1 (en) 2006-05-17 2009-02-25 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
PT3357496T (pt) 2006-06-21 2020-05-12 Opko Ireland Global Holdings Ltd Terapia utilizando um agente de repleção de vitamina d e um agente de substituição hormonal de vitamina d
JP2008007458A (ja) * 2006-06-29 2008-01-17 Freunt Ind Co Ltd レイヤリング用核粒子とその製造方法
MX2009005478A (es) 2006-11-27 2009-08-12 Lundbeck & Co As H Derivados de heteroarilamida.
EP2124966B1 (en) 2007-02-01 2015-09-09 IAMS Europe B.V. Method for decreasing inflammation and stress in a mammal using glucose antimetabolites, avocado or avocado extracts
EP3225243A1 (en) 2007-04-25 2017-10-04 Opko Renal, LLC Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease
US8361488B2 (en) 2007-04-25 2013-01-29 Cytochroma Inc. Methods and compositions for controlled release oral dosage of a vitamin D compound
EP2148684B1 (en) 2007-04-25 2013-01-16 Cytochroma Inc. Method of treating vitamin d insufficiency and deficiency
CL2008001970A1 (es) * 2007-07-03 2009-03-27 Synthon Bv Perla con un nucleo de celulosa microcristalina, un recubrimiento soluble en agua con un polimero vinil pirrolidina, una capa con tolterodina y un aglutinante, y una capa de liberacion controlada con un poliacrilato; proceso para prepararla; forma de dosificacion, util en trastornos urinarios como vejiga hiperactiva.
US8486452B2 (en) 2007-07-20 2013-07-16 Mylan Pharmaceuticals Inc. Stabilized tolterodine tartrate formulations
US8110226B2 (en) * 2007-07-20 2012-02-07 Mylan Pharmaceuticals Inc. Drug formulations having inert sealed cores
WO2009019599A2 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Themis Laboratories Private Limited Extended release compositions comprising tolterodine
EP2187873B1 (en) 2007-08-13 2018-07-25 Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc Abuse resistant drugs, method of use and method of making
US20090192228A1 (en) * 2008-01-28 2009-07-30 Actavis Group Ptc Ehf Controlled-Release Tolterodine Compositions and Methods
US20090214665A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Lai Felix S Controlled Release Muscarinic Receptor Antagonist Formulation
CA2629099A1 (en) * 2008-04-01 2009-10-01 Pharmascience Inc. Novel oral controlled release pharmaceutical formulations
CA2714996C (en) 2008-04-02 2020-04-07 Cytochroma Inc. Methods, compositions, uses, and kits useful for vitamin d deficiency and related disorders
WO2009140557A2 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Capricorn Pharma, Inc. Modified release tolterodine formulations
US9771199B2 (en) 2008-07-07 2017-09-26 Mars, Incorporated Probiotic supplement, process for making, and packaging
US8465770B2 (en) 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
AU2010277207B2 (en) * 2009-07-31 2014-06-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions
US10104903B2 (en) 2009-07-31 2018-10-23 Mars, Incorporated Animal food and its appearance
WO2011061616A2 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Micro Labs Limited Extended release compositions containing tolterodine and process for preparing the same
WO2011095388A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Synthon Bv Tolterodine bead
JO3112B1 (ar) 2010-03-29 2017-09-20 Ferring Bv تركيبة دوائية سريعة التحلل
ES2643087T3 (es) 2010-03-29 2017-11-21 Ferring B.V. Composición farmacéutica de disolución rápida
PL2552484T3 (pl) 2010-03-29 2020-06-29 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Sposoby i preparaty służące do zmniejszenia poziomu hormonu przytarczyc
WO2011137054A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
US20120040008A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Ashish Chatterji Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists
US20120289560A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of tolterodine and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
GR1007628B (el) 2011-07-27 2012-06-29 Φαρματεν Αβεε, Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον εναν αντιμουσκαρινικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
CN103781467B (zh) 2011-09-16 2016-08-31 辉凌公司 一种快速溶解药物组合物
US20140242158A1 (en) * 2011-09-30 2014-08-28 Astellas Pharma, Inc. Granular Pharmaceutical Composition
AU2013289403B2 (en) 2012-07-12 2017-05-11 Ferring B.V. Diclofenac formulations
US20140093552A1 (en) * 2012-09-20 2014-04-03 Sks Ocular, Llc Multilayer Biodegradable Microparticles for Sustained Release of Therapeutic Agents
US20150306170A1 (en) * 2012-11-21 2015-10-29 Ferring B.V. Composition for immediate and extended release
TW201422254A (zh) 2012-11-21 2014-06-16 Ferring Bv 用於速釋及延釋的組成物
NZ629598A (en) * 2013-03-13 2016-10-28 Advanced Bionutrition Corp Stable bioactive substances and methods of making
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
US20140275038A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Inspirion Delivery Technologies, Llc Abuse deterrent compositions and methods of use
AU2014246617A1 (en) 2013-12-23 2015-07-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions
US10220047B2 (en) 2014-08-07 2019-03-05 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
CA2936748C (en) * 2014-10-31 2017-08-08 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
WO2017146053A1 (ja) * 2016-02-23 2017-08-31 ニプロ株式会社 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤
MY198547A (en) 2016-03-28 2023-09-04 Opko Ireland Global Holdings Ltd Methods of vitamin d treatment

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1144911B (it) 1981-03-19 1986-10-29 Pharmatec Spa Composizione farmaceutica a rilascio controllato contenente ibuprofen
JPH07107450A (ja) 1993-10-08 1995-04-21 Hitachi Ltd 情報通信装置
JP3453186B2 (ja) 1994-04-14 2003-10-06 共和薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルおよびその製造方法
SE9402422D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same
US5645858A (en) * 1994-10-06 1997-07-08 Ortho Pharmaceutical Corporation Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form
US5567441A (en) * 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
US6310103B1 (en) 1996-07-19 2001-10-30 Bridge Pharma, Inc. S(−)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders
US6312728B1 (en) * 1998-07-07 2001-11-06 Cascade Development, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation

Also Published As

Publication number Publication date
BG65149B1 (bg) 2007-04-30
AR027815A1 (es) 2003-04-16
SK284758B6 (sk) 2005-11-03
HK1040917A1 (en) 2002-06-28
JP2003517446A (ja) 2003-05-27
NO331399B1 (no) 2011-12-19
BR9915142A (pt) 2001-08-07
ES2204193T3 (es) 2004-04-16
IS2370B (is) 2008-06-15
AU762410B2 (en) 2003-06-26
YU33101A (sh) 2003-10-31
HRP20010333B1 (en) 2004-10-31
PT1128819E (pt) 2003-12-31
GEP20022833B (en) 2002-11-25
CZ299582B6 (cs) 2008-09-10
AP2001002166A0 (en) 2001-06-30
CN1326339A (zh) 2001-12-12
KR100467384B1 (ko) 2005-01-24
HUP0105038A3 (en) 2006-07-28
NO20012314D0 (no) 2001-05-10
RS49891B (sr) 2008-08-07
IS5936A (is) 2001-05-09
KR20010075695A (ko) 2001-08-09
HU226582B1 (en) 2009-04-28
OA11673A (en) 2005-01-12
DK1128819T3 (da) 2003-12-01
HUP0105038A2 (en) 2002-06-29
BRPI9915142B8 (pt) 2021-05-25
SE9803871D0 (sv) 1998-11-11
ZA200103575B (en) 2002-05-03
JP3616011B2 (ja) 2005-02-02
EP1128819B1 (en) 2003-08-20
CA2350061C (en) 2005-05-17
BG105582A (en) 2001-12-29
ID30039A (id) 2001-11-01
WO2000027364A1 (en) 2000-05-18
CN1169522C (zh) 2004-10-06
CA2350061A1 (en) 2000-05-18
EP1128819A1 (en) 2001-09-05
HK1040917B (zh) 2005-05-27
PL195780B1 (pl) 2007-10-31
EE05232B1 (et) 2009-12-15
EA005074B1 (ru) 2004-10-28
CZ20011627A3 (cs) 2001-10-17
TWI222879B (en) 2004-11-01
DE69910604T2 (de) 2004-06-24
EE200100254A (et) 2002-12-16
NO20012314L (no) 2001-07-09
ATE247458T1 (de) 2003-09-15
MA25325A1 (fr) 2001-12-31
TWI267385B (en) 2006-12-01
AP1323A (en) 2004-11-05
AU1436600A (en) 2000-05-29
IL142809A0 (en) 2002-03-10
DE69910604D1 (de) 2003-09-25
BRPI9915142B1 (pt) 2015-08-25
US6911217B1 (en) 2005-06-28
SI1128819T1 (en) 2003-12-31
SK6252001A3 (en) 2002-01-07
MY122195A (en) 2006-03-31
PL348612A1 (en) 2002-06-03
EA200100538A1 (ru) 2001-10-22
NZ511430A (en) 2003-05-30
HRP20010333A2 (en) 2003-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA57165C2 (uk) Кулька з регульованим вивільненням, спосіб її виготовлення, багатоодинична композиція та способи лікування
AU784104B2 (en) Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use
US7544372B2 (en) Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants
JPS5919526B2 (ja) 制御された活性成分放出速度を有する調製物の製法
US20090148532A1 (en) Preparation of controlled release skeletal muscle relaxant dosage forms
NZ236762A (en) Oral naproxen formulation
JP3804029B2 (ja) ジルチアゼム処方剤