UA54505C2 - Полімери, що біологічно розкладаються, зшиті фосфатами, композиції, вироби і способи для їх виготовлення і використання - Google Patents

Abstract

Описані полімери, що біологічно розкладаються, які включають мономерні ланки, що повторюються представлені в формулі (І) або (II), де Х = -О- або -NR'-, де R' = Н або алкіл; L -аліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю; М1 і М2 незалежно один від одного являють собою (1) аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, або (2) окси-, карбокси- або аміноаліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю; Y = -О-, -S- або -NR'-, де R' = Н або алкіл; R - Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічна група або гетероциклоксигрупа; молярне співвідношення х : у = ~ 1; молярне співвідношення n : (х або у) дорівнює від ~ 200:1 до ~ 1:200, і молярне співвідношення q : r дорівнює від ~ 1:99 до ~99:1, при цьому згаданий полімер, що біологічно розкладається, є біосумісним до і після біорозкладання. Також описані способи отримання полімерів, композиції, що включають ці полімери і біологічно активні речовини, вироби, придатні для імплантації або ін'єкції в тіло, виготовлені з цих композицій, а також способи регульованого вивільнення біологічно активних речовин з використанням вказаних полімерів.

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до композицій біорозкладних полімерів, зокрема, до композицій, які містять 2 фосфатні і ефірні зв'язки в основному полімерному ланцюгу, які розкладаються іп мімо на нетоксичні залишки.

Полімери по винаходу особливо корисні як медичні пристрої, що імплантуються, і системи доставки ліків.

Біосумісні полімерні матеріали широко використовуються в терапевтичних системах доставки ліків і пристроях для імплантації. Іноді потрібно, щоб такі полімери були не тільки біосумісними, але і біорозкладними, щоб уникнути необхідності видалення полімеру після виконання ним терапевтичної функції. 70 Звичайні способи доставки ліків, такі як часте періодичне введення дози, в багатьох випадках неідеальні.

Наприклад, при застосуванні високотоксичних ліків часте звичне дозування може привести до високих початкових рівнів ліків на момент прийому, часто майже токсичних рівнів, а потім, в проміжках між прийомами, до низьких рівнів ліків, які можуть бути нижче за рівень їх терапевтичної ефективності. Однак, при використанні регульованої доставки ліків, їх кількості легше підтримувати на терапевтичних, але нетоксичних 72 рівнях, шляхом регульованого вивільнення прогнозованим способом протягом більш тривалого періоду.

Якщо біорозкладний медичний пристрій, призначений для використання як система доставки ліків або як інша система регульованого вивільнення використання полімерного носія є одним з ефективних способів доставки лікарської речовини на обмежену дільницю і регульованим чином, див. І апдег еї аї., "Спетіса! апа РНузісаї!

Зігисігез ої Роїутеге аз Сагтієеге їТог СопігоПей Кеїеазе ої Віоасіме Адепів", ). Масго. Зсіепсе, Кему.

Масюю. Спет. Ріпуз., С23 (1), 61 - 126 (1983). У результаті потрібна менша загальна кількість ліків, а побічні токсичні ефекти можуть бути мінімізовані. Полімери використовують як носії лікарських речовин для здійснення їх локалізованого і уповільненого вивільнення. Див. Іеопуд еї аї., "Роїутегіс СопігоМПей Огид Оеїїмегу",

Айдуапсей Огид Оеїїмегу Кеміемув, 1:199-233 (1987); Іапдег еї аїЇ.,, "Мем/ Меїйодз ої Огид Оеїїмегу", Зсіепсе, 249:1527-33 (1990); апа Спіеп еї аЇ., Моме! Огод Оеїїмегу Зувіетв (1982). Такі системи доставки ліків с забезпечують можливість підвищення терапевтичної ефективності і зниження сумарної токсичності. Ге)

Для не-біорозкладної матриці, етапи, ведучі до вивільнення лікарської речовини, включають дифузію води в матрицю, розчинення лікарської речовини і дифузію лікарської речовини назовні через канали матриці. За рахунок цього середній час перебування лікарської речовини, що знаходиться в розчиненому стані, для не-біорозкладної матриці більше, ніж для біорозкладної матриці, в якій вже не потрібно проходження через о канали матриці, хоч воно і може відбуватися. Оскільки багато які препарати мають короткі напівперіоди ав існування, лікарські речовини можуть розкладатися або ставати інактивованими всередині не-біорозкладної матриці до вивільнення. Цей фактор особливо важливий для багатьох біомакромолекул і більш коротких о поліпептидів, оскільки ці молекули в основному є гідролітично нестабільними і мають низьку здатність «ф проникнення через полімерну матрицю. Фактично, в не-біорозкладній матриці багато які біомакромолекули 3о агрегують і осаджаються, блокуючи канали, необхідні для дифузії назовні з матриці-носія. о

Ці проблеми можуть бути усунені за рахунок використання біорозкладної матриці, яка, в доповнення до часткового дифузійного вивільнення, забезпечує також регульоване вивільнення лікарської речовини шляхом розкладання полімерної матриці. Приклади класів синтетичних полімерів, що досліджувалися як можливі « біорозкладні матеріали, включають поліефіри (Рій еї аї., "Віодедгадаріе ЮОгид Оеїїмегу Зувзіетз Вазей оп З 50 Аїїрпаїїс Роїуевіегв: Арріїсайоп (о Сопігасерімез апа Магсоїїс Апіадопівів", СопігоМПей Кеїеазе ої с Віоасіїме Маїегіаіє, 19-44 (Кіспага Вакег ей, 1980); полі(амінокислоти) і псевдо-полі(амінокислоти)

Із» (Ршарига еї аї., "Ттепаз іп (Ше ЮОемеортепі ої Віогезограріе РоїЇутеге їТог Меадіса! Арріїсайопв", доцигпа! ої

Віотаїйегіаїв Арріїсайоп5е, 6(1), 216-50 (1992); поліуретани (Вгиіп еї аї., "Віодедгадаріє ІУувіпе

Оіївосуапаїе-разей / Роїу(діусоїїде-со-є-саргоїасіопе)- цге(Шапе МейУогк о іп о Агійісіаї еКіп", Віотаїгегіа!в5, 11(4), 2991-95 (1990); поліортоефіри (НеїМПег еї аїЇ., "Кеіеазе ої Моге(йіпагопе їйот Роу(Огйо Евіегв)", і-й Роїутег Епдіпеегіпд апа Зсіепсе, 21(11), 727-31 (1981) і поліангідриди (Геопуд еї аї., "Роїуаппуагідев ог «» СопігоПед Кеїеазе ої Віоасіїме Адепів", Віотаїйегіаіз 7(5), 3364-71 (1986). Окремі приклади біорозкладних матеріалів, які використовують як медичні матеріали, що імплантуються, включають полілактид, полігліколід, і-й полідіоксанон, полі(лактид-со-гліколід), полі(гліколід-со-полідіоксанон), поліангідриди, ав! 20 полі(гліколід-со-триметиленкарбонат) і полі(гліколід-со-капролактон).

Відомі полімери, які мають фосфатні зв'язки і називаються полі(фосфатами), полі(фосфонатами) і сл полі(фосфітами), вже відомі. Див. Репсгек еї аї., "Рпозрпогивз-Сопіаіпіпд Роїутегв", НапдроокК ої Роіутег

Зупіпезіз, Ра В, Спаріег 17, 1077-1132 (Напз К. Кгіспеідоп ед., 1992). Відповідна будова цих трьох класів з'єднань, відмінних один від одного бічними ланцюгами, приєднаними до атома фосфору, показана нижче. о о о

Ф. Дв-о-к-оу фвоо-к-о3, фр-о-к-о3в ка 9о-К ЕЕ н 60 Поліфосфат Поліфосфонат Поліфосфіт

Різноманітність цих полімерів зумовлено широким діапазоном властивостей атома фосфору, для якого характерна множина реакцій. Його зв'язки можуть ввести в дію Зр-орбіталі або різні Зв-Зр-гібриди; можливі також зра-гібриди завдяки доступним а-орбіталям. Таким чином, фізико-хімічні властивості полі(фосфоефірів) можуть легко змінюватися шляхом варіювання К або К' групи. Здатність полімеру до біорозкладення 65 насамперед зумовлена фізіологічно лабильним фосфоефірним зв'язком в основному ланцюгу полімеру. Шляхом перестановок основного або бокового ланцюгів можна отримати широкий діапазон ступенів біорозкладення.

Кадіуаіа еї аї., "РоуУ(рпозрпоевіегв): Зупіпевзів, РПНузісоспетіса! Спагасіегілгайоп апа Віоіодісаї Кезропве",

Віотеадіса! Арріїсайопв ої Зупіпейіс Віодедгадабіе Роїутегв, Спаріег 3: 33-57 (дейгеу 0. НоїІйпдег ед., 1995).

Додаткова особливість полі(фосфоефірів) складається в наявності функціональних бокових груп. Оскільки фосфор може бути п'ятивалентним, то молекули ліків або інших біологічно активних речовин можуть хімічно зв'язуватися з полімером. Наприклад, ліки з -О-карбокси-групами можуть приєднуватися до фосфору за допомогою складноефірного зв'язку, який є гідролізованим. Р-О-С-група в основному ланцюгу також знижує температуру скловання полімеру і, що особливо важливо, додає розчинність в поширених органічних розчинниках, яка бажана для полегшення опису характеристик і переробки полімеру. 70 Фрідман в патенті США Мо 3,442,982 описує полі(фосфоефір-со-ефірний) полімер, вмісний в ефірній частині молекули наступну асиметричну групу: пор -І-о0СТ- Є стО-С-С-СсНю-- - їй-

СН Сн (о)х4 т Відмічена стійкість полімерів Фрідмана до гідроліза, тепла і світла. (Стовпець 1, рядки 42 - 44, і стовпець 3, рядки 74 - 75.) «егагск і інш. в патенті Канади Мо 597,473, описують полі(фосфонати), при цьому вказується, що встраювання фосфору в ланцюг додає результуючим полімерам негорючість. (Стовпець б, рядки 1 - 2.) ЕпдеІНага і інш. в патенті США Мо 5,530,093 описують множину композицій для обробки текстильних тканин, що мають широку різноманітність поліконденсатних структур з фосфоефірними і ефірними ланками, що повторюються. Ефірні частини молекул по 8агскК і інш. і ЕпдеїІпага і інш. орієнтовані таким чином: -0-с0о-К3-СО-0-

Таким чином, залишається необхідність в матеріалах, таких як полі(фосфоефір-со-ефірні) сполуки по винаходу, які, зокрема, придатні для виготовлення біорозкладних матеріалів і інших біомедичних цілей. с

Біорозкладні полімери по винаходу містять мономерні ланки, що повторюються, представлені в формулі! або (3

І: її її І

Жх-месдр-у-і-у- «с-меху- РІ; ою

КЕ о

І ів) «

ІС в) о 10) 19) 9) о

ЇЇ ІЙ І

Зех-меогосмо Од ру- 1 - УТ ес-мехзнє-мехдфррх «

В

- с Й а де: ,» Х Е -О- або -МК-, де К' являє собою Н або алкіл;

Му ії Мо незалежно один від одного являють собою (1) аліратичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, вмісну від 1 до 20 атомів вуглецю або (2) окси-, карбокси- або аміноаліфатичну групу з прямим або 1 розгалуженим ланцюгом, вмісну від 1 до 20 атомів вуглецю;

У -О0-, -5- або -МК-; о ! сна ві : !

І - аліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, вмісна від 1 до 20 атомів вуглецю; 1 К - Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічна група або гетероциклоксигрупа; о 50 молярне співвідношення х: у - "1; молярне співвідношення п: (х або у) дорівнює від « 200:1 до « 1:200 і сл молярне співвідношення ад: г дорівнює від «1: 99 до - 99: 1.

Ці біорозкладні полімери є біосумісними до і після біорозкладення.

Інший об'єкт винаходу включає композиції полімерів, що включають: (а) щонайменше одну біологічно активну речовину і (5) полімер, що включає повторювані мономерні ланки, представлені в формулі І або ІІ.

ІФ) Наступним об'єктом винаходу є виріб, придатний для імплантації, ін'єкції або введення іншим способом іме) повністю або частково всередину тіла, містить біорозкладний полімер формули | або І або вищеописані полімерні композиції. 60 Наступним об'єктом винаходу є спосіб отримання біорозкладного полімеру, що включає наступні етапи: (а) реакція гетероциклічної кільцевої сполуки формули ЇЇ, ІМ або М: б5 ш І

М-Хх / і о-с до х-Мо

У де значення М, М» і Х визначені вище, з ініціатором формули з» ну ж, де значення У і Ї визначені вище, з утворенням преполімера формули МІ або МІЇ, представлених нижче:

ІЙ

-8щкх-м-буО-ШхХ- 1 -У- ЯК -М-Хх У

М с й 29 і о о

Їх -ме-Ого-мі- оду -1-х-1|ЕС- меха ес-ми-хапу- 20 У во де значення Х, Ми, М», У, Ї, х, У, 4 і г визначені вище; і о (в) подальша реакція згаданого преполімера формули І, ІМ або М з фосфордигалідатом формули МІ ю 9) галоген--р-- галоген З

В Іс)

УШ де "галоген' являє собою ВГ, Сі або І, а значення К визначене вище, з утворенням згаданого полімеру « формули І або ІІ.

Наступним об'єктом винаходу є спосіб регульованого вивільнення біологічно активної речовини, що включає З с наступні етапи: "» (а) об'єднання біологічно активної речовини з біорозкладним полімером, що включає повторювані ланки, " представлені в формулі І або ІІ, з утворенням суміші; (Б) формування суміші в твердий виріб певної форми і (с) імплантація або ін'єкція твердого виробу іп хмімо на заздалегідь заданій дільниці, так щоб о імплантований або вприснений твердий виріб знаходився щонайменше в частковому контакті з біологічною їх рідиною.

Фіг.1 показує результати аналізу методом СРС (гельпроникаючої хроматографії) полімеру по винаходу в о графічному вигляді. о 20 Фіг.2А і 28 показують дані диференціальної скануючої калориметрії для двох полімерів по винаходу.

ФігЗА і ЗВ показують втрату маси (ЗА) і зміну Ммж/ (ЗВ) для дисків, виготовлених з двох полімерів по сл винаходу після перебування протягом 8 днів в РВ5 при 37"С.

Фіг.А4 показує зміну Мм/ двох полімерів по винаходу після витримки на повітрі при кімнатній температурі протягом місяця.

Фіг.5 показує спектр "Н-ЯМР полімеру по винаходу, РІ АЕО-ЕОР).

ГФ) Фіг.6 показує спектр У/Р-ЯМР полімеру по винаходу, Р( АЕО-ЕОР). 7 Фіг.7 показує дані стабільності при зберіганні для полімеру по винаходу при кімнатній температурі.

Фіг.8 показує дані цитотоксичности для мікросфер полімеру по винаходу, Р( АЕС-ОР).

ФігЗА і 9В показують втрату маси (9А) і зміну Ммж/ (98) для дисків, виготовлених з двох полімерів по бо винаходу, іп міо.

Фіг1ОА і 1088 показують втрату маси (10А) і зміну Мж (108) для дисків, виготовлених з полімеру по винаходу, іп мімо.

Фіг.11 показує дані біосумісності для полімерів по винаходу.

Фіг.12 показує вплив способу виготовлення на швидкість вивільнення з мікросфер полімеру по винаходу. бо Фіг.13 показує швидкість вивільнення лідокаїна і цисплатина з мікросфер полімеру по винаходу.

Фіг.14 показує вигляд мікросфер з Р(І АЕО-ЕОР), вмісних РІТО-В5А.

Фіг.15 показує швидкість вивільнення лідокаїна з мікросфер полімеру по винаходу.

Фіг.16 показує швидкість вивільнення лідокаїна з мікросфер полімеру по винаходу.

Полімери по винаходу

У даному описі термін "аліфатичний" відноситься до лінійного, розгалуженого або циклічного алкану, алкену або алкіну. Переважні аліфатичні групи в полі(фосфоефір-со-ефірному) полімері по винаходу є лінійними або розгалуженими і містять від 1 до 10 атомів вуглецю, більш переважно - лінійними групами, вмісних від 1 до 7 атомів вуглецю. 70 У даному описі термін "арил" відноситься до ненасиченої циклічної сполуки вуглецю з 4п ї 2л-електронами.

У даному описі термін "гетероциклічний" відноситься до насиченої або ненасиченої кільцевої сполуки, вмісної в кільці один або більше атомів, відмінних від вуглецю, наприклад, азот, кисень або сірку.

Біорозкладний полімер по винаходу включає повторювані мономерні ланки, представлені формулою І або І а 2.

Жх-мі-сур-х--у- (о-меху-?і

Кк

І

720 о о о г) ге)

І | ЇЇ ЇЇ

Чекмесгосмоофу- іх рес-мехзнс- му юдеї 54 с 25 п (8) де Х - -О- або -МК-, де К' являє собою Н або алкіл.

Ї може бути двовалентною аліфатичною групою з прямим або розгалуженим ланцюгом, вмісним від 1 до 20 атомів вуглецю, який не заважає реакціям полімеризації, сополімеризації або біорозкладення полімеру. Зокрема, ю

Ї може бути алкіленовою групою, такою як метилен, етилен, 1,2-диметилетилен, п-пропилен, ізопропилен, 2,2 -диметилпропилен або трет-бутилен, п-пентилен, трет-пентилен, п-гексилен, п-гептилен і т.п.; алкіленом, (2 заміщеним незмішуючим замісником, наприклад, гідрокси-, галоген- або азот-заміщеним алкіленом; ою алкениленовою групою, такою як етенилен, пропенилен, 2-(3-пропеніл)-додецилен; і алкиниленовою групою, такою як етинилен, пропинилен, 1-(4-бутиніл)-3-метилдецилен і т.д. «І

Однак переважно І незалежно являє собою алкіленову групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, більш ю переважне - алкіленову групу, вмісну від 1 до 7 атомів вуглецю. Ще більш переважно І являє собою етиленову групу або метил-заміщену метиленову групу, і найбільш переважно - етиленову групу.

Мі ї Мо в формулі незалежно один від одного являють собою (1) аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, вмісну від 1 до 20 атомів вуглецю, або (2) окси-, карбокси- або аміноаліфатичну групу « 20 з прямим або розгалуженим ланцюгом, вмісну від 1 до 20 атомів вуглецю. У обох випадках аліфатична група з -в прямим або розгалуженим ланцюгом може бути будь-яким двовалентним аліфатичним угрупованням, вмісним с від 1 до 20 атомів вуглецю, переважно від 17 до 7 атомів вуглецю, не заважаючим реакціям полімеризації, :з» сополімеризації або біорозкладення полімерів. Зокрема, якщо М 5 або М» - аліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, вмісна від 1 до 20 атомів вуглецю, вона може бути, наприклад, алкіленовою групою, такою як метилен, етилен, 1-метилетилен, 1,2-диметилетилен, п-пропилен, триметилен, ізопропилен, сл що 2,2-диметилпропилен, трет-бутилен, п-пентилен, трет-пентилен, п-гексилен, п-гептилен, п-октилен, п-нонилен, п-децилен, п-ундецилен, п-додецилен і т.п.; алкениленовою групою, такою як п-пропенилен, 2-вінілпропилен, т» п-бутенилен, З-етенилбутилен, п-пентенилен, 4-(З-пропенил)-гексилен, п-октенилен, сл 1--4-бутенил)-3-метилдецилен, 2-(З-пропенил)-додецилен, гексадеценилен і т.п.; алкиниленовою групою, такою як етинилен, пропинилен, 3-(2-етинил)-пентилен, п-гексинилен, 2-(2-пропинил)-децилен і т.п., або алкіленовою, («в) алкениленовою або алкиниленовою групою, заміщеною немішаючим замісником, наприклад, гідрокси-, галоген- сп або азотною групою, такою як 2-хлор-п-децилен, 1-гідрокси-3З-етенилбутилен, 2-пропіл-б-нітро-10-додецинилен і т.п.

Якщо Мі або М» - окси-аліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, яка містить від 1 до 20 атомів вуглецю, вона може також бути, наприклад, двовалентною алкоксиленовою групою, такою як етоксилен, 2-метилетоксилен, пропоксилен, бутоксилен, пентоксилен, додецилоксилен, гексадецилоксилен і т.п. Якщо М. (Ф) або М» - окси-аліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, вона переважно має формулу

Ге -0-(СНо)а-, де а - 1-7.

Якщо М; або М» - окси-аліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, вмісна від 1 до 20 атомів до Вуглецю, вона може також бути, наприклад, діоксиалкіленовою групою, такою як діоксиметилен, діоксиетилен, 1,3-діоксипропилен, 2-метокси-1,3-діоксипропилен, 1,3-діокси-2-метилпропилен, діокси-п-пентилен, діокси-п-октадецилен, метоксилен-метоксилен, етоксилен-метоксилен, етоксилен-етоксилен, етоксилен-1-пропоксилен, бутоксилен-п-пропоксилен, пентадецилоксилен-метоксилен і т.п. Якщо Му або М» - діоксоаліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, вона переважно має формулу -О-(СН о)а-О- або -0-(СнНо)а-О-(СНо»)р- де коефіцієнти а і 5 дорівнюють від 1 до 7 кожний. б5 Якщо М; або М» - карбоксиаліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, який містить від 1 до 20 атомів вуглецю, вона може також бути, наприклад, складним ефіром двовалентної карбонової кислоти, таким як двовалентний радикал метилформата, метилацетата, етилацетата, п-пропилацетата, ізопропилацетата, п-бутилацетата, етилпропіоната, алилпропіоната, -бутилакрилата, п-бутилбутирата, вінілхлорацетата, 2-метоксикарбонілциклогексанона, 2-ацетоксициклогексанона і т.п. Якщо Му або М» - карбоксиаліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, вона переважно має формулу -О-СНЕ. 2-со-О-СНАЗ-, де В? і ВЗ незалежно один від одного являють собою Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічну групу або гетероциклокси-групу;

Якщо М; або М» - аміноаліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, вмісна від 1 до 20 атомів 70 вуглецю, вона може бути двовалентним аміном, таким як -СН 2МН-, -««СНао)»М-, -СНо(СоНв)М-, -п-С-НоМН-, --б, номн-, -СНо(СзНУ)М-, -СонНе(СзНУ)М-, -СНо(СвНуі7)М- і т.п. Якщо Му або М» - аміноаліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, вона переважно має формулу -«СНо)а-МК-, де К - Н або нижчий алкіл.

Переважно М. і/або Мо являє собою алкіленову групу, що має формулу -О-(СН 2)4-, де а дорівнює від 1 до 7, і найбільш переважно - двовалентну етиленову групу. У особливо переважному варіанті виконання присутні і 75. Мі і М»; М; і М» - неоднакові хімічні угруповання; М. і Мо являють собою п-пентилен і двовалентний радикал метилацетата, відповідно.

К в полімері по винаходу являє собою Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічний або гетероциклоксильний залишок. Приклади корисних алкільних К'"-груп включають метил, етил, п-пропил, і-пропил, п-бутил, трет-бутил, -СвіН.7- і інші подібні групи; алкіл, заміщений незмішуючим замісником, таким як гідрокси, галоген, алкокси або нітро; відповідні алкоксигрупи; алкіл, сполучений з біологічно активною речовиною з утворенням системи доставки ліків з поступовим вивільненням.

Якщо К - арил або відповідна алкоксигруппа, то, як правило, він містить від 75 до «14 атомів вуглецю, переважно від 75 до «12 атомів вуглецю, і, можливо, може містити одне або більше кілець, що злилися один з одним. Приклади найбільш відповідних ароматичних груп включають феніл, фенокси, нафтил, антраценіл, су фенантреніл і т.п.

Якщо К - гетероцикліл або гетероциклокси, то, як правило, він містить від 75 до «14 кільцевих атомів, і9) переважно від 7-5 до 12 кільцевих атомів, і один або більше гетероатомів. Приклади відповідних гетероциклічних груп включають фуран, тиофен, пірол, ізопірол, З-ізопірол, піразол, 2-ізоімідазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, оксазол, тіазол, ізотіазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-оксадіазол, ю 1,2,5-оксадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,3,4-оксатриазол, 1,2,3,5-оксатриазол, 1,2,3-діоксазол, 1,2,4-діоксазол, 1,3,2-діоксазол, 1,3,4-діоксазол, 1,2,5-оксатриазол, 1,3-оксатіол, 1,2-піран, 1,4-піран, - 1,2-пірон, 1,4-пірон, 1,2-діоксин, 1,3-діоксин, піридин, М-алкілпіридиній, піридазин, піримідин, піразин, ю 1,3,5-триазин, 1,2,4--риазин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-оксазин, 1,3,2-оксазин, 1,3,5-оксазин, 1,4-оксазин, о-ізоксазин, р-ізоксазин, 1,2,5-оксатиазин, 1,2,6-оксатиазин, 1,4,2-оксадиазин, 1,3,5,2-оксадиазин, азепин, в оксепин, тиепин, 1,2,4-диазепин, інден, ізоїнден, бензофуран, ізобензофуран, тіонафтен, ізотіонафтен, індол, ю індоленін, 2-ізобензазол, 1,4-піриндин, пірандої|3,4-5Б|-пірол, ізоіндазол, індоксазин, бензоксазол, антраніл, 1,2-бензопіран, 1,2-бензопірон, 1,4-бензопірон, 2,1-бензопірон, 2,3-бензопірон, хінолін, ізохінолін, 1,2-бензодіазин, 1,3-бензодіазин, нафтиридін, піридоїЇЗ,4-5|-піридин, піридоїЇЗ,2-5|-піридин, « піридо|4,3-5|-піридин, 1,3,2-бензоксазин, 1,4,2-бензоксазин, 2,3,1-бензоксазин, 3,1,4-бензоксазин, 0 1,2-бензізоксазин, 1,4-бензізоксазин, карбазол, ксантрен, акридин, пурин і т.п. Переважне, якщо К - 8 с гетероциклил або гетероциклокси, він вибирається з групи, що включає кільця фурана, піридина, ц М-алкілпіридина, 1,2,3- і 1,2,4-триазолів, індена, антрацена і пурина. "» У особливо переважному варіанті здійснення К являє собою алкільну групу, алкокси-групу, фенільну групу, фенокси-групу або гетероциклокси-групу, і більш переважно - алкокси-групу, вмісну від 1 до 7 атомів вуглецю.

Найбільш переважно К являє собою етокси-групу. ос Молярне співвідношення п: (х або у) може сильно розрізнюватися в залежності від здатності полімеру до біорозкладання і характеристик вивільнення, бажаних для полімеру, однак, як правило, варіюється в межах від ть -200:1 до «1:200. Переважне співвідношення х:у дорівнює від «100:1 до «1:100 і найбільш переважно - від х50:1 ос до 1:50.

Молярне співвідношення д: г може сильно розрізнюватися в залежності від здатності полімеру до о біорозкладання і характеристик вивільнення, бажаних для полімеру, однак, як правило, варіюється в межах від сл -1:200 до «200:1. Переважне співвідношення ад:г дорівнює від «1:150 до «150:1 і найбільш переважно - від «1:99 до -99:1.

Молярне співвідношення х: у також може сильно розрізнюватися в залежності від здатності полімеру до біорозкладання і характеристик вивільнення, бажаних для полімеру, однак, як правило, дорівнює значення біля 1.

Ф, Біорозкладні полімери відрізняються від небіорозкладних тим, що вони можуть розкладатися під час терапії ко іп мімо. Цей процес в основному являє собою розпад полімеру на його мономерні субланки. У принципі, кінцеві продукти гідролітичного розпаду полі(фосфоефіра) являють собою фосфат, спирт і діол, всі з яких потенційно бо нетоксичні. Проміжні олігомерні продукти гідролізу можуть володіти різними властивостями, але токсикологія біорозкладного полімеру, призначеного для імплантації або ін'єкції, навіть полімеру, отриманого з явно нешкідливих мономерних структур, звичайно визначається після проведення одного або декількох аналізів на токсичність іп міго. Типовий аналіз на токсичність може виконуватися на живих клітках карциноми, таких як пухлинні клітки ЗТЗТКВ, таким чином. 65 Біля 100 - 150мг досліджуваного полімеру піддають розкладанню в 20мл 1М Маон при 37"С протягом 1 - 2 днів або до повного спостерігованого розкладання. Потім розчин нейтралізують 20мл 1М НОЇ. Біля 200мкл продуктів полімерного розкладання з різними концентраціями наносять на 9б-луночні пластинки для тканинних культур і засівають клітками людської карциноми шлунка (З3ТЗ3ТКВ) з густиною 10 кліток/лунку. Продукти полімерного розкладання інкубують з клітками зТЗТКВ протягом 48 годин. За результатами аналізу будують діаграму у вигляді 95 відносного зростання від концентрації продуктів розкладання полімеру в лунці тканинної культури.

Біорозкладний полімер по винаходу переважно володіє достатньою чистотою, щоб бути біосумісним самому і залишатися біосумісним після біорозкладення. "Біосумісність" означає, що продукти біорозкладення або полімер є нетоксичними і зумовлюють лише незначне подразнення тканини при імплантації або ін'єкції в тканину, 7/0 пронизану судинами.

Полімер по винаходу переважно є розчинним в одному або більш поширених органічних розчинниках для полегшення його виробництва і переробки. Поширені органічні розчинники включають такі розчинники, як хлороформ, дихлорметан, ацетон, етилацетат, ЮОМАС (М,М-диметилацетамид), М-метилпіролідон, диметилформамід і диметилсульфоксид. Полімер переважно є розчинним щонайменше в одному з /5 перерахованих розчинників.

Синтез полі(фосфоефір-со-ефірних) полімерів

Найбільш проста загальна реакція при отриманні полі(фосфатів) являє собою дегідрохлорування між фосфордихлоридатом і діолом відповідно до рівняння:

І І п аттвта - а НОо-В-ОН - --- р-0-в-ож -2п НСІ о-Е о-Е

Більшість полі(фосфонатів) також отримують поліконденсацією між відповідним чином заміщеними дихлоридами і діолами.

Полі(фосфіти) звичайно отримують з гліколів шляхом двоступеневої реакції поліконденсації. с

Використовується 2095-й молярний надлишок діметилфосфіта для реакції з гліколем, з подальшим видаленням г) метоксифосфонільних кінцевих груп в олігомерах під впливом високої температури.

Перевага поліконденсації в розплаві складається в тому, що вона не використовує розчинників і великих кількостей інших добавок, таким чином спрощуючи очищення. Крім того, цим способом можна отримувати полімери з прийнятно високою молекулярною масою. Однак ця реакція часто вимагає суворих умов і може юю привести до ацидолізу ланцюга (або гідролізу, якщо присутня вода). Також можуть відбуватися небажані, о термічно зумовлені побічні реакції, такі як реакції поперечної зшивки, якщо основний ланцюг полімеру сприйнятливий до видобування атомів водню або окислення з подальшою макрорадикальною рекомбінацією. о

Щоб мінімізувати ці побічні реакції, полімеризація може також провестися в розчині. Поліконденсація в «г розчині вимагає, щоб і преполімерний, і фосфорний компоненти були розчинні в поширеному розчиннику.

Зо Звичайно використовується хлорований розчинник, такий як хлороформ, дихлорметан або дихлоретан. о

Полімеризація в розчині переважно проводиться в присутності еквимолярних кількостей реагентів і стехіометричної кількості акцептора кислоти, звичайно третинного аміну, такого як піридин або триетиламін.

Потім продукт звичайно виділяється з розчину шляхом осадження осаджувачем і очищається для видалення « гідрохлорида шляхом звичайних методик, відомих фахівцям, таких як промивка водним кислим розчином, наприклад, розбавленим НС. о) с Час реакції при полімеризації в розчині має тенденцію до збільшення в порівнянні з полімеризацією в "» розплаві. Однак, оскільки загалом можуть використовуватися більш м'які умови реакції, то мінімізуються " побічні реакції і в полімер можуть вводитися більш чутливі функціональні групи. Недолік полімеризації в розчині складається в тому, що менш імовірне досягнення високої молекулярної маси, наприклад, Му більше за 20000. о Міжфазна поліконденсація може використовуватися в тому випадку, коли потрібні полімери з високою їх молекулярною масою при високих швидкостях реакції. М'які умови мінімізують побічні реакції. Крім того, усувається залежність високої молекулярної маси від стехіометричної еквівалентності між діодом і 1 дихлоридатом, властива способам полімеризації в розчині. Однак може відбуватися гідроліз кислого хлорида в о 20 лужній водній фазі. Чутливі дихлоридати, що володіють деякою розчинністю у воді, як правило, зазнають гідролізу, а не полімеризації. Каталізатори фазового переходу, такі як краун-ефіри або хлорид третинного сл амонію, можуть використовуватися для доставки іонізованого діола до поверхні розділу, щоб полегшити реакцію поліконденсації. Вихід і молекулярна маса результуючого полімеру після міжфазної поліконденсації визначається часом реакції, молярним співвідношенням мономерів, об'ємним співвідношенням незмішуваних 29 розчинників, типом акцептора кислоти і типом і концентрацією каталізатора фазового переходу.

ГФ) У переважному варіанті здійснення винаходу біорозкладний полімер формули І або ІЇ отримують способом, який включає наступні етапи: де (а) реакція щонайменше однієї гетероциклічної кільцевої сполуки формули ІП, ІМ або М: 60 б5

Сом В; шШ ІМ

Мі-хХ / х о- сС-о0

Х /

Хх-Мо»

У де значення М, М» і Х визначені вище, з ініціатором формули н-Х-І-х-Н, де значення У і І визначені вище, з утворенням преполімера формули МІ або МІІ, представленої нижче: ї Ї -Жх-м-сУ-Шх--х- с -м-ху

М с щі 6) 16)

Її | ї |. ю зо |(жк-ме-сОро-м-одюу- і -х-|6с-мі-х3к с-м ху о

ІФ)

УП « де значення Х, Му, Мо, У, ГІ, К, х, у, 4 і г визначені вище; і (Б) подальша реакція згаданого преполімера формули І, або ІМ, або М з фосфордигалогенідатом формули юю

МІ: ї талоген--р--галоген і ч - с УШ и . а де галоген являє собою Вг, СІ або І а значення К визначене вище, з утворенням згаданого полімеру формули І або ІІ.

Функція першого етапу (а) реакції складається у використанні ініціатора для відкриття кільця с гетероциклічної кільцевої сполуки формули І, ІМ або М. Приклади корисних гетероциклічних сполук формули

Ш, ІМ або М включають капролактони, капролактами, ангідриди амінокислот, наприклад, ангідрид гліцина, пи циклоалкіленкарбонати, діоксанони, гліколіди, лактиди і т.п. с Якщо сполука по винаходу має формулу І, то для отримання преполімера формули ІМ на етапі (а) може бути 5р Використана лише одна гетероциклічна кільцева сполука формули ЇЇ, яка містить Мі. Якщо сполука по винаходу о має формулу ІІ, то на етапі (а) може бути використане поєднання гетероциклічної сполуки формули І, яка сп містить Му, і гетероциклічної сполуки формули ІМ, яка містить М». У альтернативі, якщо сполука по винаходу має формулу ІІ, на етапі (а) може бути використана тільки одна гетероциклічна сполука формули У, яка містить і Мі, і Мо.

Приклади відповідних ініціаторів включають широку різноманітність сполук, вмісних щонайменше два активних водні (Н-У-І-У-Н), де Ї являє собою зв'язуючу групу і має значення, приведене вище, а ХУ може бути

Ф) -0-, -5- або -МК", де значення К" приведене вище. Зв'язуюча група Ї може бути групою з прямим ланцюгом, ка наприклад, алкіленом, а може бути заміщеною однією або більше додатковими групами, вмісними активний водень. Наприклад, Її може бути прямоланцюговою алкіленовою групою, заміщеною однією або більше бо додатковими алкільними групами, кожна з яких містить активоване водневе угруповання, таке як -ОН, -ЗН або -МН».-. Таким чином, з використанням розгалужених ініціаторів з активним воднем можуть бути отримані різноманітні розгалужені полімери, при цьому результуючий полімер конструюється таким чином, щоб він володів бажаними властивостями. Однак, коли розгалужені полімери реагують з кислими хлоридами, можуть утворюватися поперечно-зшиті полімери. 65 Етап (а) реакції може бути здійснений при зміні температури в широкому діапазоні в залежності від розчинника, що використовується, бажаної молекулярної маси, схильності реагентів небажаним побічним реакціям і присутність каталізатора. Однак переважно здійснення етапу (а) реакції при температурі від х07С до --23572 для полімеризації в розплаві. При використанні катіонного або анионного каталізатора можливі дещо більш низькі температури.

Час, необхідний для етапу (а) реакції, також може змінюватися в широкому діапазоні в залежності від використовуваного типу реакції і бажаної молекулярної маси. Однак переважно здійснення етапу (а) за час від - години до «7 днів.

Хоч етап (а) реакції може бути проведений в масі, в розчині, шляхом міжфазної поліконденсації або будь-яким іншим зручним способом полімеризації, переважно здійснення етапу (а) в умовах розплаву. 70 Приклади найбільш відповідних преполімеров формули М включають: (Ї) ОН-кінцевий преполімер, що є похідним полікапролактона

НАІІ-Ф(СН»)в-со-І2-О-СНо-СНо-О-Ї-со-(СНо)в-О-У-Н. (ії) МН-кінцевий преполімер, що є похідним полікапролактама (Найлон 6)

НА-МНУ(СН»)5-со-І2АМН-СНо-СНо-МН-(-со-(СНо)в-МН-У-Н; (ії) ОН-кінцевий преполімер, що є похідним полілактида

НІ-ОСН(СН3)-со-12--0-СНо-СНо-О-Ї-со-СН(СН3)-О-У-Н, і (м) ОН-кінцевий преполімер, що є похідним політриметиленкарбоната

НА-О(СН»2)3-О-со-І-0О-СНо-СНо-О-|-со-0-(СН2)3-О-У-Н.

Приклади найбільш відповідних преполімеров формули МІ включають: (Ї) ОН-кінцевий сополімер, що є похідним лактида і гліколіда: 16) 16) 16) о

Її || Ії н-1сосн-с осн с), (осн стосу Сук То снснг о /

СН СН

7 то

Й -(с-сню-с-снюх-(С-сно-С-сно-му-н г)

СН СН

(ї) ОН-кінцевий сополімер, що є похідним лактида і капролактона ої її ій зо в-Ї босн-с--осн--С3у( осн, | х70--снст-о--// о

СН СН ою 0) 19) 6)

М ке-ся ож с-сно--с--снохі) -н в. 109 /г Ї Ї чу ю

СН СН

(ії) ОН-кінцевий сополімер, що є похідним гліколіда і капролактона ої ї « ю н-|Соснус-осн- с За (осн) | х770-стст-о--// - с г» | |і І

М |С-снюо- -С-сню-с-сню-ду-н

Мета етапу полімеризації (Б) складається в отриманні полімеру, вмісного (ї) преполімер, отриманий 1 внаслідок етапу (а), і (ії) з'єднувальні фосфориліровані ланки. Результатом може бути блок-сополімер, що має їз мікрокристалічну структуру, найбільш придатну для використання як середовище регульованого вивільнення.

Етап полімеризації (5) по винаходу звичайно проводиться при дещо більш високій температурі, ніж етап (а), 1 але ця температура також може широко змінюватися в залежності від типу реакції, що використовується, о 50 сополімеризації, присутності одного або більше каталізаторів, бажаної молекулярної маси, бажаної розчинності і підверженості реагентів небажаним побічним реакціям. При використанні полімеризації в розплаві температура сл може змінюватися в інтервалі від 70 до «15072. Однак, якщо етап полімеризації (Б) проводиться у вигляді реакції полімеризації в розчині, звичайно він здійснюється при температурі від - -40 до -1007С. Типові розчинники включають метиленхлорид, хлороформ або будь-яку з широкої різноманітності інертних органічних розчинників.

Час, необхідний для етапу сополімеризації (Б), також може широко змінюватися в залежності від бажаної о молекулярної маси матеріалу і, в загальному випадку, необхідності у використанні більш або менш суворих умов іме) реакції для отримання бажаної міри її завершення. Однак, як правило, етап полімеризації (5) проводять за час від 730 хвилин до «48 годин. 60 Особливо, коли використовується реакція полімеризації в розчині, на етапі полімеризації (а) сприятлива присутність акцептора кислоти. Найбільш відповідний клас акцепторів кислоти включає третинні аміни, такі як піридин, триметиламін, триетиламін, заміщені аніліни і заміщені амінопіридини. Найбільш переважним акцептором кислоти є заміщений амінопіридин 4-диметиламінопіридин (ОМАР).

Полімери формул І і ІЇ виділяють з реакційної суміші за допомогою звичайних методик, таких як осадження, 65 екстракція незмішуваним розчинником, випарювання, фільтрація, кристалізація і т.п. Однак частіше за все полімери формули І і ІЇ виділяють і очищають шляхом гасіння розчину вказаного полімеру осаджувачем або частковим розчинником, таким як діетиловий ефір або петролейний ефір.

Характеристики біорозкладення і вивільнення

Характеристикой полімерів формул І і ІЇ звичайно є швидкість вивільнення біологічно активної речовини іп мімо, яку регулюють, щонайменше частково, як функцію гідроліза фосфоефірного зв'язку в полімері у час біорозкладення. Крім того, біологічно активна речовина, що вивільнюється, може бути з'єднана з фосфором бокового ланцюга К' з утворенням системи доставки ліків з уповільненим вивільненням. Крім цього, важливі також і інші фактори.

Період існування біорозкладеного полімеру іп мімо також залежить від його молекулярної маси, 7/о Ккристалічності, біостабільності і ступені поперечних зшивок. Загалом, чим більше молекулярна маса, чим вище міра кристалічності і чим вище біостабільность, тим повільніше буде відбуватися біорозкладання.

Далі, на вивільнюючу поведінку полімеру може впливати будова бокового ланцюга. Наприклад, передбачається, що перетворення фосфатного бокового ланцюга в більш липофільну, більш гідрофобну або масивну групу може вповільнити процес розкладання. Так, вивільнення звичайно відбувається швидше з 7/5 полімерних композицій з боковими ланцюгами з малих аліфатичних груп, чим з масивними ароматичними боковими ланцюгами.

Полімерні композиції

Полімери формул І і І можуть бути використані самостійно або у вигляді композиції, вмісної, крім того, біологічно активну речовину, з отриманням різноманітних корисних біорозкладних матеріалів. Наприклад, 2о полімери формул І і ІЇ можуть бути використані для виконання швів, які біорозсмоктуються, ортопедичних пристроїв або кісткового цементу для відновлення пошкоджених кісток або сполучної тканини, ламіната для тканин, що не розкладаються та що розкладаються, або покриття для пристроїв, що імплантуються, навіть без присутності біологічно активної речовини.

Однак переважно, щоб біорозкладна композиція полімеру містила сч (а) щонайменше одну біологічно активну речовину і (Б) полімер, що включає мономерні ланки, що повторюються, представлені в формулі І або ІІ, де значення Х, і)

МІ, Мо, ГІ, К, У, х, у, Я, гі п визначені вище.

Біологічно активна речовина по винаходу може широко варіюватися в залежності від призначення композиції.

Активна речовина (речовини) може бути визначена як один компонент або сукупність компонентів. Система ю зо доставки призначена для використання з біологічно активними речовинами, що мають високу водорозчинність, а також з речовинами, що мають низьку водорозчинність, для утворення системи доставки, яка забезпечує о регульовані швидкості вивільнення. Термін "біологічно активна речовина" включає без обмежень лікарські ю препарати; вітаміни; мінеральні добавки; речовини, що використовуються для терапії, профілактики, діагностики, лікування або полегшення хворобливого стану або захворювання; або речовини, що впливають на - будову або функціонування тіла; або проліки, які стають біологічно активними або більш активними після ю введення їх в заздалегідь певну фізіологічну середу.

Необмежуючі приклади загальних категорій корисних біологічно активних речовин включають наступні терапевтичні категорії: анаболічні засоби, антацидні засоби, протиастматичні засоби, протихолестеринемічні і протилипидні засоби, антикоагулянти, протисудорожні засоби, протидиарейні засоби, протиблювотні засоби, « 0 антибактерійні засоби, протизапальні засоби, протиманіакальні засоби, засоби проти нудоти, протипухлинні пе) с засоби, засоби проти ожиріння, жарознижувальні і анальгезуючі засоби, протиспазматичні засоби, антитромботичні засоби, антиурикемічні засоби, антиангинальні засоби, антигистаміни, протикашльові засоби, ;» засоби придушення апетиту, біологічні препарати, церебральні дилататори, коронарні дилататори, протинабрякні засоби, диуретики, діагностичні засоби, еритропоетичні засоби, відхаркувальні засоби, гастроїнтестинальні седативні засоби, гиперглікемічні засоби, снотворні засоби, гипоглікемічні засоби, с іонообмінні смоли, проносні засоби, мінеральні добавки, муколітичні засоби, нервово-м'язові препарати, периферичні вазодилататори, психотропні засоби, седативні засоби, стимулятори, тиреоідні і антитиреоїдні пи засоби, маткові релаксанти, вітаміни і проліки. с Специфічні приклади корисних біологічно активних речовин з вищеперелічених категорій включають: (а) 5ор протипухлинні засоби, такі як інгібітори андрогену, антиметаболіти, цитотоксичні речовини і імуномодулятори; о (Б) протикашлеві засоби, такі як декстрометорфан, декстрометорфана гідробромід, носкапин, карбетапентана сп цитрат і хлорфедіанола гідрохлорид; (с) антигистаміни, такі як хлорфеніраміна малеат, феніндаміна тартрат, піриліміна малеат, доксиламіна сукцинат і фенілтолоксаміна цитрат; (4) протинабрякні засоби, такі як фенілефрина гідрохлорид, фінилпропаноламіна гідрохлорид, псевдоефедріна гідрохлорид і ефедрин; (е) різні ов алкалоїди, такі як кодеїну фосфат, кодеїну сульфат і морфін; (ї) мінеральні добавки, такі як хлорид калію, хлорид цинку, карбонати кальцію, оксид магнію і інші солі лужних і лужноземельних металів; (9) іонообмінні

Ф) смоли, такі як холестирамін; (п) протиаритмичні засоби, такі як М-ацетилпрокаїінамід; (ї) жарознижувальні і ка анальгезуючі засоби, такі як ацетомінофен, аспірин і ібупрофен; (|) засоби придушення апетиту, такі як фініл-пропаноламіна гідрохлорид або кофеїн; (К) відхаркувальні засоби, такі як гвайфенезин; (1) антацидні во засоби, такі як гідроксид алюмінію і гідроксид магнію; (т) біологічні препарати, такі як пептиди, поліпептиди, протеїни і амінокислоти, гормони, інтерферони або цитокіни і інші біоактивні пептидні сполуки, такі як людські гормон росту (ПОН), тканинний активатор плазміногена (ІРА), кальцитовій, АМЕ, ЕРО і інсулін; (п) антибактерійні засоби, такі як протигрибкові, противірусні препарати, антисептики і антибіотики.

Переважно, біологічно активну речовину вибирають з групи, що включає полісахариди, фактори росту, б5 гормони, антиангіогенетичні фактори, інтерферони або цитокіни і проліки. Більш конкретно, необмежуючі приклади корисних біологічно активних речовин включають наступні терапевтичні категорії: анальгетики, такі як нестероїдні протизапалювальні препарати, агоністи опіатних рецепторів і саліцилати; антигистаміни, такі як

Ну-блокатори і Но-блокатори; антибактерійні засоби, такі як антигельминтні засоби, протианаеробні засоби, антибіотики, аміногликозиди, протигрибкові антибіотики, цефалоспорини, макроліди, різні похідні р-лактама, антибіотики групи пеніциліну, похідні хінолона, сульфонамідні антибіотики, тетрациклини, антимікобактериальні засоби, протитуберкулезні антимікобактеріальні засоби, антипротозойні засоби, протималярійні антипротозойні засоби, противірусні засоби, протиретровірусні засоби, протичесоточні засоби і антибактерійні засоби сечової системи; протипухлинні засоби, такі як алкілюючі засоби, азотно-гірчичні алкілюючі засоби, нітрозомочевинні алкілюючі засоби, антиметаболити, антиметаболити - аналоги піримідина, гормональні протипухлинні засоби, 7/0 природні протипухлинні засоби, антибіотичні природні протипухлинні засоби і природні протипухлинні засоби на основі алкалоїдів барвінку; засоби впливу на вегетативну нервову систему, такі як антихолінергичні засоби, антимускаринові антихолінергичні засоби, алкалоїди ріжків, парасимпатомиметики, парасимпатомиметики - агоністи холінергичних рецепторів, парасимпатомиметики - інгибітори холінестерази, симпатолітики, симпатолітики - о-блокатори, симпатолітики - р-блокатори, симпатомиметики і симпатомиметики - агоністи 75 адренергичних рецепторів; кардиоваскулярні засоби, такі як антиангинальні засоби, антиангинальні засоби - В-блокатори, антиангинальні засоби - блокатори кальцієвих каналів, нітратні антиангинальні засоби, протиаритмічні засоби, серцеві гликозидні протиаритмичні засоби, протиаритмичні засоби класу |, протиаритмичні засоби класу ІІ, протиаритмичні засоби класу ІШШ, протиаритмичні засоби класу М, антигипертензивні засоби, антигипертензивні засоби - о-блокатори, антигипертензивні засоби - інгибітори ангіотензинперетворюваного ферменту (інгибітори АПФ), оантигипертензивні засоби - Д-блокатори, антигипертензивні засоби - блокатори кальцієвих каналів, адренергичні антигіпертензивні засоби центральної дії, диуретичні антигипертензивні засоби, антигипертензивні засоби - периферичні вазодилататори, антилипемічні засоби, антиліпемічні засоби, що посилюють секрецію жовчної кислоти, антилипемичні засоби - інгибітори ГМГ-КоА-редуктази, інотропні засоби, серцеві гликозидні інотропні засоби і тромболитичні засоби; ЄМ 29 Шкіряні засоби, такі як антигістаміни, протипухлинні засоби, кортикостероїдні протипухлинні засоби, Ге) протизудні засоби/місцеві анестетики, місцеві антибактерійні препарати, протигрибкові місцеві антибактерійні препарати, противірусні місцеві антибактерійні препарати і місцеві протипухлинні препарати; коректори електролітного обміну і ниркоподібні засоби, такі як підкисляючі засоби, олужнюючі засоби, диуретики, диуретики - інгибітори карбоангідраз, петлеві диуретики, осмодиуретики, калієвмісні диуретики, тиазидні Щео, диуретики, засоби, що заміщують електроліт, і засоби, що сприяють виведенню сечової кислоти; ензими, такі як о ензими підшлункової кислоти і тромболітичні ензими; гастроінтестинальні засоби, такі як протидиарейні засоби, протиблювотні засоби, гастроінтестинальні протипухлинні засоби, саліцилатні гастроінтестинальні Щео, протипухлинні засоби, антацидні противиразкові засоби, противиразкові засоби - шлункові інгібітори кислотного « насоса, противиразкові засоби слизової оболонки шлунка; противиразкові засоби - Н»о-блокатори,

Зо хХолелитолитичні засоби, засоби, що стимулюють травлення, блювотні засоби, проносні засоби і роз'якшувачі Щео, випорожнення, а також прокинетичні засоби; загальні анестетики, такі як інгаляційні анестетики, галогеновані інгаляційні анестетики, внутрішньовенні анестетики, барбітурові внутрішньовенні анестетики, бензодиазепинові внутрішньовенні анестетики і внутрішньовенні анестетики - агоністи опіатних рецепторів; гематологичні засоби, « такі як протианемійні засоби, гемопоетичні протианемійні засоби, засоби коагуляції, антикоагулянти, гемостатичні засоби коагуляції, засоби коагуляції - інгібітори тромбоцитов, засоби коагуляції - тромболітичні о) с ензими і плазмозамінники; гормони і модифікатори гормонів, такі як засоби, спричиняючі аборти, гормони "» надниркових залоз, кортикостероїдні гормони надниркових залоз, андрогени, антиандрогени, протидіабетичні " засоби, сульфонилмочевинні протидіабетичні засоби, противогипоглікемічні засоби, оральні контрацептиви, прогестинові контрацептиви, естрогени, засоби підвищення фертильності, засоби, що стимулюють родову діяльність, паратиреоїдні засоби, гормони гіпофіза, прогестини, антитиреоїдні засоби, гормони щитовидної о залози і токолітики; імунобіологічні засоби, такі як імуноглобуліни, імунодепресанти, анатоксини і вакцини; їх місцеві анестетики, такі як амидні місцеві анестетики і ефірні місцеві анестетики; кістково-м'язеві засоби, такі як протиподагричні протипухлинні засоби, кортикостероїдні протипухлинні засоби, протипухлинні препарати 1 золота, імуноподавляючі протипухлинні засоби, нестероїдні протипухлинні препарати (МЗАЇ!Ю), саліцилатні о 20 протипухлинні засоби, кістково-м'язові релаксанти, кістково-м'язові релаксанти - нервово-м'язові блокатори, а також кістково-м'язові релаксанти - зворотні нервово-м'язові блокатори; неврологічні засоби, такі як сл протисудомні засоби, барбітурові протисудомні засоби, бензодиазепинові протисудомні засоби, протимігренозні засоби, протипаркинсонічні засоби, засоби проти головокружіння, агоністи опіатних рецепторів, антагоністи опіатних рецепторів; очні засоби, такі як протиглаукомні засоби, протиглаукомні засоби - р-блокатори, міотичні 5о протиглаукомні засоби, мідриатичні засоби, мідриатичні засоби - агоністи адренергичних рецепторів,

ГФ) антимускаринові мідриатичні засоби, очні анестетики, очні антибактерійні засоби, очні аміногликозидні антибактерійні засоби, очні макролидні антибактерійні засоби, очні хінолонові антибактерійні засоби, очні ді сульфонамідні антибактерійні засоби, очні тетрациклинові антибактерійні засоби, очні протипухлинні засоби, очні кортикостероїдні протипухлинні засоби і очні нестероїдні протипухлинні засоби (МЗАЇ!Б); психотропні 60 засоби, такі як антидепресанти, гетероциклічні антидепресанти, інгібітори моноаміноксидази (МАОЇ), селективні інгібітори повторного засвоєння серотоніну (ЗЗКІ), трициклічні антидепресанти, протиманіакальні засоби, протипсихотичні засоби, фенотиазинові протипсихотичні засоби, транквілізатори, седативні засоби і снотворні засоби, барбітурові седативні і снотворні засоби, бензодиазепінові транквілізатори, седативні і снотворні засоби, а також психостимулятори; респіраторні засоби, такі як протикашлеві засоби, бронходилататори, бо бронходилататори - агоністи адренергичних рецепторів, антимускаринові бронходилататори, відхаркувальні засоби, муколитичні засоби, респіраторні протипухлинні засоби і респіраторні кортикостероїдні протипухлинні засоби; протитоксичні засоби, такі як антидоти, антагоністи важких металів/хелатируючі засоби, засоби проти зловживання речовинами, стримуючі засоби проти зловживання речовинами і засоби, що виводять із залежності від речовин; мінерали; вітаміни, такі як вітамін А, вітамін В, вітамін С, вітамін О, вітамін Е і вітамін К.

Переважні класи корисних біологічно активних речовин з вищеперелічених категорій включають: (1) нестероїдні протипухлинні засоби (МАЮ), анальгетики, такі як диклофенак, ібупрофен, кетопрофен і напроксен; (2) анальгетики-агоністи опіатних рецепторів, такі як кодеїн, фентанил, гідроморфон і морфін; (3) саліцилатні анальгетики, такі як аспірин (АБА) (покриті ентеросолюбильною оболонкою); (4) антигистамини-Н /-блокатори, 70 такі як клемастин і терфенадин; (5) антигистамини-Н о-блокатори, такі як циметидин, фамотидин, низадин і ранитидин; (6) протибактерійні засоби, такі як мупироцин; (7) антианаеробні протибактерійні засоби, такі як хлорамфенікол і клиндаміцин; (8) протигрибкові антибіотики, такі як амфотерицин б, клотримазол, флюконазол і кетосоназол; антибіотики групи макролидів, такі як азитроміцин і еритроміцин; (10) різні похідні р-лактама, такі як азтреонам і імипенем; (11) антибіотики групи пеніциліну, такі як нафцилін, оксацилін, пеніцилін о і 7/5 пеніцилін М; (12) похідні хіноліну, такі як ципрофлоксацин і норфлоксацин; (13) антибіотики групи тетрацикліну, такі як доксициклін, миноциклін і тетрациклін; (14) протитуберкульозні антимикобактериальні засоби, такі як ізониазид (ІМН) і рифампін; (15) антипротозойні засоби, такі як атовакон і дапсон; (16) протималярійні антипротозойні засоби, такі як хлорохін і піриметамін; (17) протиретровірусні засоби, такі як ритонавір і зидовудин; (18) противірусні засоби, такі як ацикловір, ганцикловір, інтерферон-альфа і римантадин; (19) алкілюючі протипухлинні засоби, такі як карбоплатин і цисплатин; (20) нітрозомочевинні алкілюючі засоби, такі як кармустин (ВСМУ); (21) антиметаболити, такі як метотрексат; (22) антиметаболіти - аналоги піримідина, такі як фторурацил (5-ГЕМ) і гемцитабін; (23) гормональні протипухлинні засоби, такі як гозерелин, лейпролід і тамоксифен; (24) природні протипухлинні засоби, такі як альдеслейкін, інтерлейкін-2, доцетаксел, етопозид (М/-16), інтерферон-альфа, паклитаксел і третиноїн (АТКА); (25) антибіотичні природні с протипухлинні засоби, такі як блеоміцин, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин і митоміцин; (26) природні протипухлинні засоби на основі алкалоїдів барвінку, такі як винбластин і винкристин; (27) засоби впливу на о вегетативну нервову систему, такі як нікотин, (28) антихолінергичні засоби впливу на вегетативну нервову систему, такі як бензтропин і тригексифенидил; (29) антимускаринові антихолінергичні засоби, такі як атропін і оксибутинин; (30) алкалоїди ріжків, такі як бромокриптин; (31) парасимпатомиметики, парасимпатомиметики - ою зо агоністи холінергичних рецепторів, такі як пилокарпин; (32) парасимпатомиметики - інгибітори холінестерази, такі як піридостигмин; (33) симпатолітики - о-блокатори, такі як празозин; (34) симпатолітики - дД-блокатори, такі - як атенолол; (35) симпатомиметики і симпатомиметики - агоністи адренергичних рецепторів, такі як альбутерол і юю добутамін; (36) кардиоваскулярні засоби, такі як аспірин (АЗА) (покриті ентеросолюбильною оболонкою); (37) антиангинальні засоби - р-блокатори, такі як атенолол і пропранолол; (38) антиангинальні засоби - блокатори З з5 кальцієвих каналів, такі як нифедипін і верапаміл; (39) нітратні антиангинальні засоби, такі як ізосорбида юю динитрат (ІЗОМ); (40) серцеві гликозидні протиаритмичні засоби, такі як дигоксин; (41) протиаритмичні засоби класу І, такі як лідокаїн, мексилетин, фенотоїн, прокаїнамід і хинидин; (42) протиаритмичні засоби класу І, такі як атенолол, метопролол, пропранолол і тимолол; (43) протиаритмичні засоби класу І, такі як аміодарон; « (44) протиаритмичні засоби класу ІМ, такі як дилтиазем і верапаміл; (45) антигипертензивні засоби - о-блокатори, такі як празозин; (46) антигипертензивні засоби - інгибітори ангіотензинперетворюючого - с ферменту (інгибітори АПФ), такі як каптоприл і еналаприл; (47) антигипертензивні засоби - Д-блокатори, такі як "» атенолол, метопролол, надолол і пропранолол; (48) антигипертензивні засоби - блокатори кальцієвих каналів, " такі як дилтиазем і нифедипін; (49) адренергичні антигипертензивні засоби центральної дії, такі як клонідин і метилдопа; (50) диуретичні антигипертензивні засоби, такі як амілорид, фуросемид, гідрохлоротиазид (НСТ2) і спіронолактон; (51) антигипертензивні засоби - периферичні вазодилататори, такі як гідралазин і миноксидил; 1 (52) антилипемічні засоби, такі як гемфиброзил і пробукол; (53) антилипемічні засоби, що посилюють секрецію їх жовчної кислоти, такі як холестирамін; (54) антилипемічні засоби - інгибітори ГМГ-КоА-редуктази, такі як ловастатин і правастатин; (55) інотропні засоби, такі як амринон, добутамін і допамін; (56) серцеві о гликозидні інотропні засоби, такі як дигоксин; (57) тромболітичні засоби, такі як алтеплаза (ТРА), о 20 аністреплаза, стрептокіназа і урокіназа; (58) шкіряні засоби, такі як колхицин, ізотретиноїн, метотрексат, миноксидил, третиноїн (АТКА); (59) шкіряні кортикостероїдні протипухлинні засоби, такі як бетаметазон і сл дексаметазон; (60) протигрибкові місцеві антибактерійні препарати, такі як амфотерицин В, клотримазол, миконазол і ністатін; (61) противірусні місцеві антибактерійні препарати, такі як ацикловір; (62) місцеві протипухлинні препарати, такі як фторурацил (5-РО); (63) коректори електролітного обміну і ниркоподібні го засоби, такі як лактулоза; (64) петлеві диуретики, такі як фуросемід; (65) калійзберегаючі диуретики, такі як

ГФ! триамтерен; (66) тиазидні диуретики, такі як гідрохлоротиазид (НСТ2); (67) засоби, сприяючі виведенню сечової кислоти, такі як пробенецид; (68) ензими, такі як РНаза і ДНаза; (69) тромболітичні ензими; такі як о алтеплаза, аністреплаза, стрептокіназа і урокіназа; (70) протиблювотні засоби, такі як прохлорперазин; (71) саліцилатні гастроінтестинальні протипухлинні засоби, такі як сульфасалазин; (72) противиразкові засоби - 60 шлункові інгібітори кислотного насоса, такі як омепразол; (73) противиразкові засоби - Н »-блокатори, такі як циметидин, фамотидин, низатидин і ранитидин; (74) засоби, стимулюючі травлення, такі як панкрелипаза; (75) прокинетичні засоби, такі як еритроміцин; (76) внутрішньовенні анестетики - агоністи опіатних рецепторів, такі як фентаніл; (77) гемопоетичні протианемійні засоби, такі як еритропоетин, филграстим (0-С5БЕ) і сарграмостим (ЗМ-С5РЕ); (78) засоби коагуляції, такі як антигемофильні фактори 1-10 (АНЕ 1-10); (79) бо антикоагулянти, такі як варфарин; (80) тромболітичні ензимні засоби коагуляції, такі як алтеплаза, аністреплаза, стрептокиназа і урокиназа; (81) гормони і модифікатори гормонів, такі як бромокриптин; (82)

засоби, спричиняючі аборти, такі як метотрексат; (83) протидіабетичні засоби, такі як інсулін; (84) оральні контрацептиви, такі як естроген і прогестин; (85) прогестинові контрацептиви, такі як левоноргестрел і норгестрел; (86) естрогени, такі як кон'юговані естрогени, диетилстильбестрол (ОЕ5), естроген (естрадіол, естрон і естропипат); (87) засоби підвищення фертильності, такі як кломифен, людський хорионичний гонадотропин (НСС) і менотропіни; (88) паратиреоїдні засоби, такі як кальцитовій; (89) гормони гіпофіза, такі як десмопресин, гозерелин, окситоцин і вазопресин (АН); (90) прогестини, такі як медроксипрогестерон, норетиндрон і прогестерон; (91) гормони щитовидної залози, такі як левотироксин; (92) імунобіологічні засоби, такі як інтерферон бета-1ь і інтерферон гамма-16б; (93) імуноглобуліни, такі як імуноглобулін ІМ, ІМІС, ІСІМ і 70 імуноглобулін, ІМ, МІС, ІСІМ; (94) амидні місцеві анестетики, такі як лідокаїн; (95) ефірні місцеві анестетики, такі як бензокаїн і прокаїн; (96) кістково-м'язові кортикостероїдні протипухлинні засоби, такі як беклометазон, бетаметазон, кортизон, дексаметазон, гідрокортизон і преднізон; (97) кістково-м'язові імуноподавляючі протипухлинні засоби, такі як азатиоприн, циклофосфамід і метотрексат; (98) кістково-м'язові нестероїдні протипухлинні препарати (МЗАЇО), такі як диклофенак, ібупрофен, кетопрофен, кеторлак і напроксен; 7/5 (99) кістково-м'язові релаксанти, такі як баклофен, циклобензаприн і диазепам; (100) кістково-м'язові релаксанти - зворотні нервово-м'язові блокатори, такі як піридостигмін; (101) неврологічні засоби, такі як нимодипин, рилузол, такрин і тиклопидин; (102) протисудомні засоби, такі як карбамазепін, габапентин, ламотриджин, фенітоїн і вальпроєва кислота; (103) барбітурові протисудомні засоби, такі як фенобарбітал і примідон; (104) бензодіазепінові протисудомні засоби, такі як клоназепам, диазепам і лоразепам; (105) протипаркинсонічні засоби, такі як бромокриптин, леводопа, карбідопа і перголід; (106) засоби проти головокружіння, такі як меклизин; (107) агоністи опіатних рецепторів, такі як кодеїн, фентаніл, гідроморфон, метадон і морфін; (108) антагоністи опіатних рецепторів, такі як налоксон; (109) протиглаукомні засоби - В-блокатори, такі як тимолол; (110) міотичні протиглаукомні засоби, такі як пилокарпин; (111) очні аміногликозидні антибактерійні засоби, такі як гентамицин, неомицин і тобрамицин; (112) очні хінолонові Га об антибактерійні засоби, такі як ципрофлоксацин, норфлоксацин і офлоксацин; (113) очні кортикостероїдні протипухлинні засоби, такі як дексаметазон і преднізолон; (114) очні нестероїдні протипухлинні засоби і) (МАО), такі як диклофенак; (115) психотропні засоби, такі як клозапин, галоперидол і рисперидон; (116) бензодиазепинові транквілізатори, седативні і снотворні засоби, такі як клоназепам, диазепам, лоразепам, оксазепам і празепам; (117) психостимулятори, такі як метилфенидат і пемолін; (118) протикашлеві засоби, такі юю як кодеїн; (119) бронходилататори, такі як теофілін; (120) бронходилататори - агоністи адренергічних рецепторів, такі як альбутерол; (121) респіраторні кортикостероїдні протипухлинні засоби, такі як о дексаметазон; (122) антидоти, такі як флумазеніл і налоксон; (123) антагоністи важких металів/хелатируючі юю засоби, такі як пеніциламін; (124) стримуючі засоби проти зловживання речовинами, такі як дисульфирам, налтрексон і нікотин; (125) засоби, що виводять із залежності від речовин, такі як бромокриптин; (126) З

Мінерали, такі як залізо, кальцій і магній; (127) сполуки вітаміну В, такі як цианокобаламін (вітамін В42) і ніадин (вітамін Вз); (128) сполуки вітаміну С, такі як аскорбінова кислота; (129) сполуки вітаміну 0, такі як кальцитриол.

У доповнення до вищепереліченого, можуть бути також використані наступні, менш поширені ліки: хлоргексидин; естрадіола ципионат в маслі; естрадіола валерат в маслі; флурбипрофен; флурбипрофеннатрій; « івермектин; леводопа; нафарелін і соматропін.

Далі, можуть бути також використані наступні нові препарати: рекомбинантний бета-глюкан; концентрат с бичачого імуноглобуліну; бичача супероксидимутаза; препарати, вмісні фторурацил, епинефрин і бичачий ц коллаген; рекомбинантний гирудин (/-Ніг), ВІЛ-1 імуноген; людське анті-ТАС антитіло; рекомбинантний людський "» гормон росту (І-АОН); рекомбинантний людський гемоглобін (ї-НЬ); рекомбинантний людський мекасермін (-І1ОБ-І); рекомбинантний інтерферон бета-1а; ленограстим (0-С5Е); оланзапін; рекомбинантний тиреоїд - стимулюючий гормон (І-ТЗН) і топотекан. с Крім того, можуть бути використані наступні внутрішньовенні продукти: ацикловирнатрій; альдеслейкин; атенолол; блеомиціна сульфат, людський кальцитонін; лососевий кальцитонін; карбоплатін; кармустін; е дактиноміцин, даунорубіцин НС; доцетаксел; доксорубицін НС; епоетин-альфа; етопозид (МР-16); фторурацил с (5-РУ); ганцикловірнатрій; гентаміцина сульфат; інтерферон-альфа; лейпроліда ацетат; меперидин; метадон; метотрексатнатрій; паклитаксел; ранитидин; винбластина сульфат і зидовудин (А2Т). о У доповнення до цього може бути використаний наступний перелік пептидів, протеїнів і інших макромолекул, сл таких як інтерлейкіни 1-18, включаючи мутанти і аналоги; інтерферони о, р і у; гормон вивільнення лютеїнизуючого гормону (ІНКН) і аналоги, гормон вивільнення гонадотропіна (зпКН), що трансформує фактор росту р (ТОЕ-р), фактор росту фібробластів (ЕСЕ), фактор некрозу пухлин о і р (ТМЕ-о 5 р), фактор росту нервів (МОР), фактор вивільнення гормонів росту (ЗНКЕ), епідермальний фактор росту (ЕОР), фактор, о гомологічний фактору росту фібробластів (ЕСЕНЕ), фактор росту гепатоцита (НОЕ), фактор росту інсуліну (ІСРЕ), фактор-2 інгибування інвазії (ПЕ-2), костно-морфогенетичні протеїни 1-7 (ВМР 1-7), соматостатин, де тимозин-о-1, у-глобулін, супероксидимутаза (ЗО) і фактори комплемента.

У альтернативі біологічно активна речовина може бути радіосенсібілізатором, таким як метоклопрамід, 60 сенсамід або нейсенсамід (виробництва Охідепе); профіроміцин (виробництва Міоп); ЕЗА13 (виробництва АЇПозв);

Тимитак (виробництва Адоигоп), етанидазол або лобенгуан (виробництва Мусотеа); гадолінійтексафрин (виробництва РІагтасусіїсв); ВиОм/Вгохіпе (виробництва МеоРагт); ІРаК (виробництва Брага); СК2412 (виробництва СеїІ Тнегареціїс); І 1Х (виробництва Тегїтаріп) і т.п.

У особливо переважному варіанті виконання винаходу біологічно активна речовина являє собою бо терапевтичні ліки або проліки, найбільш переважно - ліки, вибрані з групи, що включає хіміотерапевтичні засоби і інші протипухлинні засоби, антибіотики, противірусні, протигрибкові, протипухлинні засоби і антикоагулянти. Найбільш переважно біологічно активна речовина являє собою паклитаксел.

Біологічно активні речовини використовують в кількостях, що є терапевтично ефективними. Хоч ефективна кількість біологічно активної речовини буде залежати від конкретного матеріалу, що використовується, кількості біологічно активної речовини від 1956 до «6595 легко вміщуються в сучасних системах доставки ліків при забезпеченні регульованого вивільнення. Для деяких біологічно активних речовин можуть бути використані менші кількості, що забезпечують ефективне лікування.

Фармацевтично прийнятні носії можуть бути приготовані з широкого спектра матеріалів. Такі матеріали включають (але не обмежуються ними) розріджувачі, зв'язуючі і клеї, змазки, дезинтегратори, барвники, 70 об'ємозбільшуючі агенти, ароматизатори, підсолоджувачі і різні інші матеріали, такі як буфери і адсорбенти, що дозволяють приготувати конкретний лікарський склад.

Імплантати і системи доставки, розроблені для ін'єкцій

У найпростішій формі біорозкладаєма система доставки терапевтичного засобу являє собою дисперсію терапевтичного засобу з полімерною матрицею. Терапевтичний засіб звичайно вивільняється по мірі того, як 7/5 Полімерна матриця біорозкладається іп мімо на розчинні продукти, які можуть виводитися з організму.

У особливо переважному варіанті здійснення використовують деякий виріб для імплантації, ін'єкції або введення іншим способом повністю або частково всередину тіла, де виріб містить біорозкладаєму композицію полімеру по винаходу. Біологічно активна речовина композиції і полімер по винаходу можуть утворювати гомогенну матрицю, або біологічно активна речовина може бути яким-небудь способом інкапсульована всередині полімеру. Наприклад, біологічно активна речовина може бути спочатку інкапсульована в мікросферу, а потім сполучена з полімером таким чином, щоб утримувалася принаймні частина структури мікросфери.

У альтернативі біологічно активна речовина може бути настільки незмішуваною з полімером, щоб диспергуватися у вигляді маленьких капель, а не розчинятися в ньому. Прийнятна будь-яка форма, але переважно, щоб, незалежно від гомогенності композиції, швидкість вивільнення біологічно активної речовини іп сч об Ммо залишалася регульованою, щонайменше частково, у вигляді функції гідролізу фосфоефірного зв'язку полімеру при біорозкладенні. і)

У переважному варіанті здійснення виріб по винаходу розроблений для імплантації або ін'єкції в тіло тварини. Особливо важливе те, що такий виріб спричиняє мінімальне подразнення тканини при імплантації або ін'єкції в тканину, пронизану судинами. ю зо Як структурні медичні пристрої полімерні композиції по винаходу являють собою фізичну форму, що має специфічні хімічні, фізичні, механічні властивості, що задовольняють вимогам даної прикладної задачі, крім о того, що ці композиції розкладаються іп мімо на нетоксичні залишки. Типові структурні медичні вироби ю включають такі імплантанти, як пристрої ортопедичної фіксації, вентрикулярні шунти, ламінати для тканин, що розкладаються, носії для ліків, біорозсмоктуючі шви, опікові пов'язки, покриття, що наносяться на інші « імплантаційні пристрої і т.п. ю

У ортопедичних виробах композиції по винаходу можуть бути корисні для відновлення пошкоджених кісток і сполучних тканин. Наприклад, біорозкладні пористі матеріали можуть заповнюватися костно-морфогенетичними протеїнами з утворенням кісткового трансплантата, придатного навіть для великих сегментних дефектів. У якості васкулярних трансплантатів біорозкладний матеріал може використовуватися в формі текстильної тканини для « прискорення нарощування біологічної тканини. Полімерна композиція по винаходу може використовуватися як з с тимчасовий бар'єр для запобігання спайкоутворенню, наприклад, після операцій в черевній порожнині.

З іншого боку, у виробах для регенерації нервів наявність біорозкладної опорної матриці може бути ;» використана для полегшення адгезії і пролиферації кліток. Наприклад, якщо полімерна композиція сформована у вигляді трубки для відтворення нерва, трубчастий виріб може також служити як геометрична направляюча для подовження аксона в напрямі функціонального відновлення. с Як системи доставки ліків полімерні композиції по винаходу надають полімерну матрицю, здатну втримувати біологічно активну речовину і забезпечувати прогнозовану, регульовану доставку речовини. Потім полімерна о матриця розкладається на нетоксичні залишки. с Біорозкладні медичні імплантаційні пристрої і системи доставки ліків можуть бути виготовлені декількома способами. Полімер може бути підданий переробці в розплавленому стані з використанням звичних технологій о екструзії або лиття під тиском, або ж ці продукти можуть бути виготовлені шляхом розчинення у відповідному с розчиннику з подальшим формуванням пристрою і видаленням розчинника шляхом випарювання або екстракції.

Після розміщення медичного пристрою на цільовій дільниці воно повинно залишатися щонайменше в частковому контакті з біологічною рідиною, такою як кров, секрети внутрішніх органів, слизові оболонки, цереброспінальна рідина і т.д.

Приклади

Ф) Приклад 1: Синтез полі(І -лактид-со-етил-фосфату) |РІ АЕО-ЕОР)) іме) 60 б5

СН 0) СВ ка че. довгі нНОоСснетОоН у

М оС СН 0) снз 0 48 ГОДИН о о | 1350 с-р-сї1 пан

ОоСНСН; о СН СН о й (: в оф ої З щі

СВ Го) ст о ОСНСН)

Р(ІГАЕО-ЕОР) 20г (0,139 моль) (38)-цис-3,6-диметил-1,4-діоксан-2,5-діона (І-лактид) (придбаного в А|Їагіспй СпПетісаї! Сотрапу, перекристалізованого етилацетатом, сублімованого і знов перекристалізованого етилацетатом) і 0,432г (6,94 ммоль) етиленгліколю (99,895 безводний, від АїЇагісп) вмістили в 250-мл колбу з круглим дном, промиту сухим аргоном. Колбу закрили під вакуумом і вмістили в піч, нагріту до 1407"С. Колбу витримували при цій температурі протягом «48 годин з періодичним збовтуванням.

Потім колбу заповнили сухим аргоном і вмістили в масляну баню, нагріту до 135"С. У струмені аргону при с перемішуванні додали 1,13г етилфосфордихлоридата. Після години перемішування систему підключили до г) слабого вакууму (біля 20мм рт.ст.) і залишили стояти протягом ночі. За годину до подальшої обробки підключили високий вакуум. Після охолоджування полімер розчинили в 200мл хлороформу і двічі погасили в 1 літрі ефіру до отримання майже білого осадка, який висушили під вакуумом.

ЯМР-спектроскопією було підтверджено, що отриманий полімер являє собою бажаний продукт, о полі(І-лактид-со-етил-фосфат) |Р(І АЕО-ЕОР)), як показано на Фіг.5 і 6. о

Приклад 2: Властивості РІ АЕО-ЕОР))

Полімер (РІГ АЕО-ЕОР)), в якому (х або у)ууп - 101, отримали, як описано в прикладі 1. Результуючий о полі(фосфоефір-со-ефірний) полімер досліджували шляхом гель-проникаючої хроматографії (СРС) з «г полістиролом як еталон. По результуючому графіку встановили середньомасову молекулярну масу (Мм/) 33000 і 32 средньочислову молекулярну масу (Мп) 4800, як показано на Фіг.6. о

В'язкість, виміряна в хлороформі (СН зСІ) при 40"С, становила О,315дл/г. Полімер показав розчинність в етилацетаті, ацетоні, ацетонітрилі, хлороформі, дихлорметані, тетрагідрофурані, М-метилпіролідоні, диметилформаміді і диметилсульфоксиді. Полімер утворював крихку плівку, і температура скловання (Та), « визначена шляхом ОС (диференціальної скануючої калориметрії), становила 51,5"7С, як показано на Фіг.2А і 28.

Приклад 3: Синтез полі(І -лактид-со-гексил-фосфату) (РІ АЕО-НОР)Ї З с Другий полі(І -лактид-фосфат) наступної структури

І» посю ? ст 0 й Дер обр ре оїЇ і с СН о ст о О(СН»5СН» 1» також отримували способом, описаним в прикладі 1, за винятком того, що етилфосфордихлоридат (ЕОР) замінили гексилфосфордихлоридатом (НІР). 1 Приклад 4: Властивості РІ АЕО-ЕОР) і РІ АЕО-НОР) о 50 Середньомасову молекулярну масу (Мм/) поліефір-со-ефірного полімеру з прикладу 1 РІ АЕО-ЕОР) і полімеру з прикладу 2 РІ АЕС-НОР) спочатку визначали шляхом гель-проникаючої хроматографії (СРС) з сл полістиролом як калибровочний стандарт, як показано на Фіг.1. Потім зразки кожного полімеру залишили на повітрі кімнатної температури, щоб випробувати на стабільність при зберіганні в навколишніх умовах без упаковки. Через місяць знов визначили Ммж/ для кожного полімеру. Результати (представлені на діаграмі Фіг.4) показали, що, в той час як за місяць витримки в навколишніх умовах без упаковки Ми Р(ГАЕС-ЕОР) знизилася приблизно на 1/3, Му РІ АЕО-НОР) залишилася практично незмінною і навіть показала невелике збільшення о (див. також Фіг. 7). іме) Потім з кожного полімеру були виготовлені диски для випробувань на розкладання шляхом пресування при 50"С ії тиску 200Мпа. Диски мали діаметр 4мм, товщину 1,5мм і вагу 40мг. Випробування на розкладання 60 проводили шляхом витримки дисків в 4мл 0,1М РВЗ (рН 7,4) при 37"С. Аналогічні зразки виймали через різні проміжки часу протягом 8 днів, промивали дистильованою водою і сушили під вакуумом протягом ночі. Зразки аналізували на втрату ваги і зміни молекулярної маси (СРС). Результати представлені на Фіг.ЗА, ЗВ, 9А і 98.

Обидва полімери, Р( АЕО-ЕОР) і Р( АЕО-НОР), показали задовільні криві розкладання.

Приклад 5: Біосумісність іп мімо РІ АЕО-ЕОР) 65 100мг полімерної вафлі відформували з РІ АЕС-ЕОР), а як еталонний зразок - з сополімера молочної і гліколевої кислоти ("РІ ЗА (КО755)"), відомого як біосумісний. Ці вафлі ввели між м'язовими шарами правої кінцівки дорослого щура 5РЕ Зргадие-Оаумеу під наркозом. Вафлі витягували через певні проміжки часу і препарували навколишні тканини для гістопатологічного аналізу кваліфікованим патологом з використанням наступної системи балів: 9 (немає подразнення - о

Результати гістопатологічного аналізу приведені нижче в Табл. 1. й

РІАБООР) 130123 1800 лев ло5099

РісА(ВОТББ) 148) 98 | 137 ло | в 43

Див. також Фіг.11. Фосфоефірний полімер РІ АЕС-ЕОР) показав прийнятну біосумісність, подібну тій, що виявляється еталонними вафлями РІ СА.

Приклад 6: Виготовлення мікросфер

Мікросфери отримували з РІ АЕС-ЕОР) шляхом випарювання розчинника (з двійчастою емульсією) з використанням як розчинник метиленхлориду. с

Приклад 7: Отримання мікросфер з сополімера, які містять РІТСО-В5А з 1096-им завантаженням від Ге) теоретичного рівня 100мл розчину РІТО-ВБА (1О0Омг/мл, розчинені у воді) додали до розчину 100мг РІ АЕОС-ЕОР) в мл метиленхлориду і емульгували ультразвуковим впливом протягом 15 секунд на льоді. Отриману емульсію негайно вилили в 5мл завихреного 195 розчину полівінілового спирту (ПВС) в 595 хлорид натрію і підтримували о завихрення протягом 1 хвилини. Отриману емульсію вилили в 20мл 0,395 розчину ПВС в сильно перемішуваний Га») розчин 5905 хлорида натрію. Додали 25мл 2 90-го розчину ізопропанола і перемішували суміш протягом години, щоб гарантувати повну екстракцію. Отримані мікросфери зібрали шляхом центрифугування при 30009, тричі о промили водою і ліофилізували. «І

Мікросфери різного складу отримували шляхом використання другої водної фази 595 розчину Масі або 595 3о розчину Масі, вмісного 1960 РЕС 8000 (поліетиленгліколь). Інша методика, що використовується, полягала у о випарюванні розчинника шляхом перемішування суміші протягом ночі, тобто, мікросфери були отримані шляхом випарювання розчинника.

Приклад 8: Оцінка ефективності інкапсулювання і рівня завантаження «

Рівень завантаження РІТСО-В5А визначали шляхом аналізу на РІТС після гідролізу мікросфер О0,5М розчином 0 Маон протягом ночі. Кількість РІТО-ВЗА порівнювали зі стандартною кривою, яку було отримано виготовленням не) с серії розчинів РІТСО-В5А в 0,5М Маон. Ефективність інкапсулювання мікросфер визначали шляхом порівняння з» кількості захопленого РІТСО-В5БА з його початковою кількістю в розчині шляхом фторометрії. Ефективність інкапсулювання (90) і рівень завантаження (95) РІТО-В5А показані в Табл. 2. 5 с г 1 о 50 Приклад 9: Цитотоксичность сополімера

Мікросфери, вмісні РІ АЕС-ЕОР), нанесли на 9б-луночні пластинки для тканинних культур при різних сл концентраціях. Потім засіяли лунки клітками людської карциноми шлунка (СТ3ТКВ) з густиною 710 7 кліток/лунка. Клітки потім інкубували з мікросферами в лунках протягом 48 годин при 37"С. За результатами аналізу побудували діаграму у вигляді 95 відносного росту від концентрації мікросфер полімеру в лунці тканинної культури. Результати показані на Фіг.8. о Приклад 10: Вплив способу виготовлення на вивільнення РІТС-В5А з мікросфер

БОмг мікросфер з полімеру по винаходу суспендували в пробірках, вмісних по їО0мл фосфатно-сольового ко буферного розчину (РВ5З). Пробірки нагрівали в термостаті до температури 37"С і колотили при 220об/хв. Через різні проміжки часу проби надосадової рідини замінювали свіжим РВ5. Кількість РІТО-ВЗА, що вивільнилась, 60 аналізували шляхом спектрофотометрії при 492нм. Результати нанесли на графік у вигляді 96 кумулятивного вивільнення РІТС-В5А з мікросфер від часу в годинах, як показано на Фіг.12.

Приклад 11: Отримання мікросфер Р( АЕО-ЕОР) вмісних лідокаїн, з використанням полівінілового спирту як осаджувальна фаза

Водний розчин 0,595 (ваги/об'єм) полівінілового спирту (ПВС) в деіонизованій воді приготували в 600-мл 65 лабораторній склянці шляхом змішення 1,05г ПВС з 21Омл деіонізованої води. Розчин перемішували протягом години і профільтрували. Розчин сополімера/ліків приготували шляхом змішення бЗОмг полімеру і 7Омг лідокаїна в мл метиленхлориду при вихровому перемішуванні. Розчин ПВС перемішували при 500боб/хв навісною мішалкою, і суміш полімер/ліки додавали по краплинах. Через ЗО хвилин перемішування до розчину ПВС, що перемішується, додали 200мл холодної деіонизованої води. Отриману суміш перемішували в цілому 3,5 години.

Отримані таким чином мікросфери відфільтрували, промили деіонизованою водою і ліофілізували протягом ночі.

Внаслідок досвіду отримали мікросфери, завантажені 4,290 (вага/вага) лідокаїну. Біля 1Омг мікросфер вмістили в фосфатно-сольовий буферний розчин (0,1М, рН 7,4) при 37"С на шейкері і регулярно відбирали проби. Результати нанесли на графік у вигляді 95 лідокаїна від часу в днях, як показано на Фіг.15.

Приклад 12: Отримання РІСАЕО-ЕОР) 70 а, 1 - рацематну суміш полі(І-лактид-со-етил-фосфату) |РІАЕО-ЕОР)Ї отримували тим же способом, що і

Р(ІАЕО-ЕОР), як описано в прикладі 1.

Приклад 13: Отримання мікросфер РІБАЕО-ЕОР) вмісних лідокаїн, з використанням силіконового масла як осаджувальна фаза 290-ну суміш триолеата сорбита, що серійно випускається фірмою Аїагісй під торговою маркою Зрап-85, з 7/5 биліконовим маслом приготували в 400мл лабораторній склянці шляхом змішування Змл Зрап-85 з 150мл силіконового масла і перемішування навісною мішалкою при 5О00об/хв. Розчин полімеру РІЮАЕО-ЕОР)/ліків приготували шляхом розчинення 400мг полімеру, отриманого в попередньому прикладі 9, і 10Омг лідокаїна в 4,5мл метиленхлориду. Результуючий розчин полімеру/ліків по краплинах додали до суміші силіконового масла/Зрап-85 при перемішуванні. Суміш перемішували протягом 1 години 15 хвилин. Отримані мікросфери 2о Відфільтрували і промили петролейним ефіром для видалення суміші силіконового масла/Зрап-85 і потім ліофилізували протягом ночі.

Внаслідок досвіду отримали 45Омг мікросфер, завантажених 7,695 (вага/вага) лідокаїна. Біля 1Омг мікросфер вмістили в фосфатно-сольовий буферний розчин (0,1М, рН 7,4) при 37"С на шейкері і регулярно відбирали проби. Результати нанесли на графік у вигляді 95 лідокаїна від часу в днях, як показано на Фіг.16. с

Приклад 14: Біосумісність мікросфер полі(фосфоефіра) в черевній порожнині миші

Біосумісність мікросфер з біорозкладаного полі(фосфоефіра) по винаходу досліджували таким чином: і)

Підготували три зразки по ЗОмг/мл мікросфер з ліофилізованого полі(І -лактид-со-етилфосфата), при цьому перший зразок включав діаметри мікросфер менше за 75мкм, другий - в діапазоні 75 - 125мкм, і третій - в діапазоні 125 - 250мкм. Кожний зразок вводили внутришньочеревинно групі з 18 самиць мишей СО-1 з ю зо початковою вагою тіла 25г. Тварин з кожної групи зважували, вбивали і розтинали на 2-й, 7-й і 14-й дні і через 1, 2 і З місяці. Всі пошкодження органів, виявлені при розкритті, оцінювали по шкалі від О до 4, де о о означає відсутність реакції на вплив, а 4 означає сильну реакцію на вплив. ю

По спостереженням, запальні процеси були обмежені дільницями, пов'язаними з мікросферами на поверхнях очеревини або всередині жирової тканини, і узгоджувалися зі схемою ізоляції і інкапсулювання чужорідного « тіла. Вогнищевий і багатовогнищевий допоміжний очеревинний паникуліт з мезотеліальною гиперплазією ю спостерігався через 2 - 7 днів, але поступово перейшов в інфильтрацію макрофагів, утворення запальних гігантських кліток і фиброзне інкапсулювання мікросфер у більш пізніх жертв. Також спостерігалися окремі випадки прилипання мікросфер до печінки і діафрагми, з відповідною запальною реакцією. Всередині органів черевної або грудної порожнини уражень, пов'язаних з мікросферами, не спостерігалося. Мікросфери, що « 0 Виявляються протягом всього періоду дослідження, у ранніх жертв мали прозорий вигляд, але на більш пізніх в с етапах придбали кристалічність зсередини. Ніякого впливу на рост тіла не спостерігалося. Очеревинна реакція була обмежена дільницями, що безпосередньо примикають до мікросфер, при цьому не спостерігалося ;» очевидного шкідливого впливу на основні органи черевної або грудної порожнини.

З опису винаходу очевидно, що даний винахід може різними способами видозмінюватися. Такі видозміни не треба розглядати як вихід за межі загального значення і сфери винаходу, і всі такі модифікації потрібно с вважати включеними в область винаходу, визначувану наступною формулою винаходу. щ»

Claims (260)

1. Формула винаходу , , , й ,

   о 1. Полімер, що біологічно розкладається, який включає мономерні ланки, що повторюються, формули І або І: т її її Теш -Кх-мі-с-3-у--х-'26-м, х3У-ві

   В. Ф) 9) 0) о о о ; (1) ЇЇ І! | Ї (І ю Якх-меогосмоОфх- у Гес-мехзнс- мех вк 60 Кк де: Х Е -О- або -МК-, де К' являє собою Н або алкіл; Му ії Мо незалежно один від одного являють собою (1) аліратичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, або (2) окси-, карбокси- або аміноаліфатичну групу з прямим 65 або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю; У -О0-, -5- або -МК"-, де К' являє собою Н або алкіл;

   Г - аліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю; К - Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічна група або гетероциклоксигрупа; молярне співвідношення х : у 1; молярне співвідношення п : (х або у) дорівнює від «2001 до « 1:200 і молярне співвідношення 4д : г дорівнює від «- 1:99 до - 99:11, при цьому згаданий полімер, що біологічно розкладається, є біосумісним до і після біорозкладання.
2. 2. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що кожна з груп М. і Ї. являє собою алкіленову групу з розгалуженим або прямим ланцюгом. 70
3. 3. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що кожна з груп Му і | містить від 1 до 7 атомів вуглецю.
4. 4. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що М; являє собою етиленову групу або метилзаміщену метиленову групу, а Ї являє собою етиленову групу.
5. 5. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що К являє собою алкільну групу, /5 алкоксигрупу, фенільну групу, феноксигрупу або гетероциклоксигрупу.
6. 6. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що К являє собою алкоксигрупу, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю.
7. 7. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що К являє собою етоксигрупу.
8. 8. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що кожна з груп Му і Мо являє собою алкіленову групу з розгалуженим або прямим ланцюгом.
9. 9. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що щонайменше одна з груп М. і Мо являє собою алкіленову або алкоксиленову групу, яка має формулу, вибрану з групи, що включає -(СН оз)а-, -«Сно)за-О- і «СНо)за-О-(СНо)-, де кожний з коефіцієнтів а і 5 дорівнює від 1 до 7.
10. 10. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що щонайменше одна з груп сч Мі і Мо має формулу: -«СНК?-СО-О-СНЕ З-, де К? і КЗ незалежно один від одного являють собою Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічну групу або гетероциклоксигрупу. і)
11. 11. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що кожна з груп Му і Мо містить від 1 до 7 атомів вуглецю.
12. 12. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що Х - -О-. ю
13. 13. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що Х - -МК-, де КК являє собою Н або алкіл. о
14. 14. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що: ю кожна з груп М; і Мо являє собою алкіленову або алкоксиленову групу; Ї являє собою алкіленову групу; М хо ю К являє собою алкоксигрупу.
15. 15. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що молярне співвідношення п : (х або у) дорівнює від «- 50:1 до «- 1:50. «
16. 16. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що молярне співвідношення 4: г дорівнює від «1:50 до -50:1 8 с
17. 17. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що кожний з коефіцієнтів х і у ц дорівнює від «1 до - 1000. и"?
18. 18. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що молярне співвідношення п : (х або у) дорівнює від «- 100:1 до «- 1:100.
19. 19. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що згаданий полімер отримують ос полімеризацією в розплаві.
20. 20. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що згаданий полімер містить ть додаткові біосумісні мономерні ланки. ос
21. 21. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що згаданий полімер є розчинним Щонайменше в одному з розчинників, вибраних з групи, що включає ацетон, диметиленхлорид, хлороформ, о етилацетат, ОМАС, М-метилпіролідон, диметилформамід і диметилсульфоксид. сл
22. 22. Спосіб отримання полімеру, що біологічно розкладається, який включає мономерні ланки, що повторюються, формули І або ІІ: 9) 6; о 9 - І! І ЇЇ о х-мі-сурту- і -У- «о-мих3У-Рі 7 КЕ 0) 0) о 0 о ; (1) во ЇЇ І! | Ї ЇЇ Якх-меогосмоОфх- у Гес-мехзнс- мех вк Кк де: Х Е -О- або -МК-, де К' являє собою Н або алкіл; 65 Му ії Мо незалежно один від одного являють собою (1) аліратичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, або (2) окси-, карбокси- або аміноаліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю; У -О0-, -5- або -МК"-, де К' являє собою Н або алкіл; Г - аліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю; К - Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічна група або гетероциклоксигрупа; молярне співвідношення х : у 1; молярне співвідношення п о: (х або у) дорівнює від - 200:1 до - 1:200 і молярне співвідношення ад: г дорівнює від «- 1:99 до «- 99:1, при цьому згаданий полімер, що біологічно розкладається, є біосумісним до і після біорозкладання; де /о згаданий спосіб включає наступні етапи: (а) реагування щонайменше однієї гетероциклічної кільцевої сполуки формули ІП, ІМ або М: ,/Тх (1) М, С-о0 у ,Т ; (М) Ме Со М-Х ; (М) 0-с С- сч х / х-М» о де значення М, М» і Х визначені вище, з ініціатором формули: Н-У-І -Х-Н, іс) де значення У і І визначені вище, з утворенням преполімеру формули МІ або МІ: о о о ; (М) І ЇЇ ю -х-м-сУ-У-І1-х-х -м-х- їй ; МІ) зв ї ї її ї ю (х-миого-мі оду -Х-Ес- міхи ес-мо-хзу- де значення Х, Му, Мо, У, ГІ, К, х, у, 4 і г визначені вище; і (Б) подальше реагування згаданого преполімеру формули ІП, ІМ або М з фосфордигалогенідом формули МІ: « (Ф) ; МІ!) ЩІ З с талоген-- в талоген ;» Кк де галоген являє собою Вг, Сі або Іа значення К визначене вище, з утворенням згаданого полімеру Формули І або ІІ. с
23. 23. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що кожна з груп Му і Її являє собою алкіленову групу з розгалуженим або прямим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю. ве
24. 24. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що Му являє собою етиленову групу або метилзаміщену с метиленову групу, а Ї являє собою етиленову групу.
25. 25. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що К являє собою алкоксигрупу, що містить від 1 до 7 атомів о вуглецю. сп
26. 26. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що К являє собою етоксигрупу.
27. 27. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що кожна з груп Му і Мо являє собою алкіленову групу з розгалуженим або прямим ланцюгом. 5Б
28. 28. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що щонайменше одна з груп М; і Мо являє собою алкіленову або алкоксиленову групу, що має формулу, вибрану з групи, що включає -(СНо)а-, ««СНо)а-О- і «СНо)а-О-(СНо)ь-, де (Ф) кожний з коефіцієнтів а і 5 дорівнює від 1 до 7. ко
29. 29. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що щонайменше одна з груп М. і Мо має формулу -снК2-со-о-СНе 3., де 2 ії ВЗ незалежно один від одного являють собою Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, 60 гетероциклічну групу або гетероциклоксигрупу.
30. 30. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що кожна з груп М; і М» містить від 1 до 7 атомів вуглецю.
31. 31. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що Х - -О-.
32. 32. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що Х - -МК"-, де К' являє собою Н або алкіл.
33. 33. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що: 65 кожна з груп М; і Мо являє собою алкіленову або алкоксиленову групу; Ї являє собою алкіленову групу;

    Х --0-і К являє собою алкоксигрупу.
34. 34. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що молярне співвідношення п : (х або у) дорівнює від «- 50:1 до 'о007 1:50.
35. 35. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що молярне співвідношення а : г дорівнює від «1:50 до -50:1
36. 36. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що кожний з коефіцієнтів х і у дорівнюють від «1 до - 1000.
37. 37. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що молярне співвідношення п : (х або у) дорівнює від «- 100:1 до - 1:100. 70
38. 38. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що згаданий етап реагування (а) здійснюють при температурі від - 0 С до - 23576.
39. 39. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що згаданий етап реагування (а) здійснюють за період від «- 1 години до 7 днів.
40. 40. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що група ГІ в згаданому ініціаторові заміщена одним або більше /5 додатковими У-Н-вмісними замісниками, де значення У визначене вище.
41. 41. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що на згаданому етапі реагування (а) присутній каталізатор.
42. 42. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що на етапі полімеризації (б) присутній акцептор кислоти.
43. 43. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що етап полімеризації (Б) здійснюють при температурі від - -4070 до - 15076.
44. 44. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що етап полімеризації (Б) здійснюють за період від - ЗО хв. до 24 годин.
45. 45. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що згаданий полімер формули І або ІЇ очищають шляхом гасіння розчину згаданого полімеру осаджувачем або частковим розчинником.
46. 46. Шовний матеріал, що біологічно розсмоктується, який містить полімер, що біологічно розкладається, сч який включає мономерні ланки, що повторюються, формули І або ІІ: з; 9 о 0 о Д -Кх-мі-с-у-х-і-х-я с-м, х3у-Рік В ів) й ум бо хай й Якх-меогосмоОфх- у Гес-мехзнс- мех вк ю

    Е. « де: ю Х Е -О- або -МК-, де К' являє собою Н або алкіл; Му ії Мо незалежно один від одного являють собою (1) аліратичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, або (2) окси-, карбокси- або аміноаліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю; « У -О0-, -5- або -МК"-, де К' являє собою Н або алкіл; в с Г - аліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю; К - Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічна група або гетероциклоксигрупа; з молярне співвідношення х : у 1; молярне співвідношення п о: (х або у) дорівнює від - 200:1 до - 1:200 і молярне співвідношення ад: г дорівнює від «- 1:99 до «- 99:1, с при цьому згаданий полімер, що біологічно розкладається, є біосумісним до і після біорозкладання.
47. 47. Ортопедичний пристрій, кістковий цемент або кістковий віск для відновлення пошкоджених кісток і ве сполучної тканини, який містить полімер, що біологічно розкладається, який включає мономерні ланки, що с повторюються, формули І або ІІ: т Ж ц- Ї їз Й «п Хх-МІ-С х-Її, У--с Мих) Та Кк т й умій бо хай о фкмеогосмоОду 1-х Тес-мохно-меюдурх ко Кк де: 60 Х Е -О- або -МК-, де К' являє собою Н або алкіл; Му ії Мо незалежно один від одного являють собою (1) аліратичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, або (2) окси-, карбокси- або аміноаліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю; У -О0-, -5- або -МК"-, де К' являє собою Н або алкіл; 65 Г - аліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю; К - Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічна група або гетероциклоксигрупа;

    молярне співвідношення х : у 1; молярне співвідношення п : (х або у) дорівнює від «2001 до « 1:200 і молярне співвідношення 4д : г дорівнює від «- 1:99 до - 99:11, при цьому згаданий полімер, що біологічно розкладається, є біосумісним до і після біорозкладання.
48. 48. Ламінат для біорозкладних і небіорозкладних текстильних тканин, який містить полімер, що біологічно розкладається, який включає мономерні ланки, що повторюються, формули І або ІІ: о 0 о 0) Д то Фх-мі-с-х ПКР-У-«о-михУ-і; Кк ; (І! ї ї ї ї ІК й Якх-меогосмоОфх- у Гес-мехзнс- мех вк Кк де: Х Е -О- або -МК-, де К' являє собою Н або алкіл; Му ії Мо незалежно один від одного являють собою (1) аліратичну групу з прямим або розгалуженим 2о ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, або (2) окси-, карбокси- або аміноаліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю; У -О0-, -5- або -МК"-, де К' являє собою Н або алкіл; Г - аліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю; К - Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічна група або гетероциклоксигрупа; с молярне співвідношення х : у 1; молярне співвідношення п о: (х або у) дорівнює від - 200:1 до - 1:200 і молярне співвідношення ад: г і) дорівнює від «- 1:99 до «- 99:1, при цьому згаданий полімер, що біологічно розкладається, є біосумісним до і після біорозкладання.
49. 49. Покриття для пристрою, що імплантується, яке містить полімер, що біологічно розкладається, який ю зр Включає мономерні ланки, що повторюються, формули І або І: є; о о 0 що - І! Ї ЇЇ 1. ю Х-М, с--У І. У- -с Мі ху п « В ІС в) ї ї ї ї ІК Якх-меогосмоОфх- у Гес-мехзнс- мех вк В « де: т с Х Е -О- або -МК-, де К' являє собою Н або алкіл; . Му ії Мо незалежно один від одного являють собою (1) аліратичну групу з прямим або розгалуженим и?» ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, або (2) окси-, карбокси- або аміноаліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю; У -О0-, -5- або -МК"-, де К' являє собою Н або алкіл; с Г - аліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю; К - Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічна група або гетероциклоксигрупа; пи молярне співвідношення х : у 1; с молярне співвідношення п о: (х або у) дорівнює від - 200:1 до - 1:200 і молярне співвідношення ад: г дорівнює від «- 1:99 до «- 99:1, о при цьому згаданий полімер, що біологічно розкладається, є біосумісним до і після біорозкладання. сп
50. 50. Композиція полімеру, що біологічно розкладається, яка включає: (а) щонайменше одну біологічно активну речовину і (Б) полімер, який включає мономерні ланки, що повторюються, формули І або ІІ: й її її ТеШ 000 Яосмебрту-і-я--- мову в й Хх-мМІ-С У х-5с- Мих тв Кк ; (І! во о о 9 |. ІК Якх-меогосмоОфх- у Гес-мехзнс- мех вк Кк де: 65 Х Е -О- або -МК-, де К' являє собою Н або алкіл; Му ії Мо незалежно один від одного являють собою (1) аліратичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, або (2) окси-, карбокси- або аміноаліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, який містить від 1 до 20 атомів вуглецю; У -О0-, -5- або -МК"-, де К' являє собою Н або алкіл; Г - аліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю; К - Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічна група або гетероциклоксигрупа; молярне співвідношення х : у 1; молярне співвідношення п о: (х або у) дорівнює від - 200:1 до - 1:200 і молярне співвідношення ад: г дорівнює від «- 1:99 до «- 99:1, 70 при цьому згаданий полімер, що біологічно розкладається, є біосумісним до і після біорозкладання.
51. 51. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що кожна з груп Му і Ї являє собою алкіленову групу з розгалуженим або прямим ланцюгом.
52. 52. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що Му являє собою етиленову групу або метилзаміщену метиленову групу, а Ї являє собою етиленову групу.
53. 53. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що К являє собою алкільну групу, алкоксигрупу, фенільну групу, феноксигрупу або гетероциклоксигрупу.
54. 54. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що К являє собою алкоксигрупу.
55. 55. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що кожна з груп Му і Мо являє собою алкіленову групу з розгалуженим або прямим ланцюгом.
56. 56. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що щонайменше одна з груп М. і Мо являє собою алкіленову або алкоксиленову групу, що має формулу, вибрану з групи, що включає -(СНо)а-, -(СНо)а-О- і -«СНо)за-О-(СН»)ь-, де кожний з коефіцієнтів а і 5 дорівнює від 1 до 7.
57. 57. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що щонайменше одна з груп Мі і Мо має формулу -снК2-со-о-СНе 3., де 2 ії ВЗ незалежно один від одного являють собою Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, Ге! гетероциклічну групу або гетероциклоксигрупу. о
58. 58. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що кожна з груп М; і М» містить від 1 до 7 атомів вуглецю.
59. 59. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що Х :- -О-.
60. 60. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що Х - -МК"-, де К' являє собою Н або алкіл.
61. 61. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що: ІС о) кожна з груп М; і Мо являє собою алкіленову або алкоксиленову групу; Ї являє собою алкіленову групу; о Х --0-і Іо) К являє собою алкоксигрупу.
62. 62. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що молярне співвідношення п : (х або у) дорівнює від «- 50:1 З ЗБ до - 1:50. ІС о)
63. 63. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що молярне співвідношення 4 : г дорівнює від 1:50 до -50:1
64. 64. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що кожний з коефіцієнтів х і у дорівнює від «1 до « 1000.
65. 65. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що молярне співвідношення п : (х або у) дорівнює від "- « 100:1 до - 1:100.
66. 66. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що згаданий полімер отримують полімеризацією в розплаві. - с
67. 67. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що згаданий полімер містить додаткові біосумісні мономерні а ланки. "»
68. 68. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що згаданий полімер є розчинним щонайменше в одному з розчинників, вибраних з групи, що включає ацетон, диметиленхлорид, хлороформ, етилацетат, ОМАС, М-метилпіролідон, диметилформамід і диметилсульфоксид. 1
69. 69. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що згадана біологічно активна речовина вибрана з групи, що 1» включає полісахариди, фактори росту, гормони, антиангіогенетичні фактори, інтерферони або цитокіни, а також проліки цих речовин. 1
70. 70. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що згадана біологічно активна речовина являє собою о 50 терапевтичні ліки або проліки.
71. 71. Композиція по п. 70, яка відрізняється тим, що згадані ліки вибрані з групи, що включає протипухлинні сл засоби, антибіотики, противірусні, протигрибкові, протипухлинні засоби і антикоагулянти.
72. 72. Композиція по п. 71, яка відрізняється тим, що протипухлинний засіб являє собою паклітаксел.
73. 73. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що згадана біологічно активна речовина і згаданий полімер утворюють гомогенну матрицю.
74. 74. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що згаданий полімер відрізняється швидкістю вивільнення о біологічно активної речовини іп мімо, яка регулюється, щонайменше частково, як функція гідролізу іме) фосфоефірного зв'язку в полімері під час біорозкладання.
75. 75. Виріб, придатний для імплантації, ін'єкції або введення іншим способом повністю або частково 60 всередину тіла, де згаданий виріб містить композицію полімеру, що біологічно розкладається, що включає: (а) щонайменше одну біологічно активну речовину і (Б) полімер, який включає мономерні ланки, що повторюються, формули І або ІІ: б5 її її Теш -Кх-мі-с-3-у--х-'26-м, х3У-ві й В ї ї ї ї ІК Якх-меогосмоОфх- у Гес-мехзнс- мех вк В де: Х Е -О- або -МК-, де К' являє собою Н або алкіл; Му ії Мо незалежно один від одного являють собою (1) аліратичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, або (2) окси-, карбокси- або аміноаліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю; У -О0-, -5- або -МК"-, де К' являє собою Н або алкіл; Г - аліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю; К - Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічна група або гетероциклоксигрупа; молярне співвідношення х : у 1; молярне співвідношення п о: (х або у) дорівнює від - 200:1 до - 1:200 і молярне співвідношення ад: г дорівнює від «- 1:99 до «- 99:1, при цьому згаданий полімер, що біологічно розкладається, є біосумісним до і після біорозкладання.
76. 76. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що кожна з груп Му і Її являє собою алкіленову групу з розгалуженим або прямим ланцюгом. с
77. 77. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що кожна з груп М. і І. містить від 1 до 7 атомів вуглецю.
78. 78. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що К являє собою алкільну групу, алкоксигрупу, фенільну групу, і) феноксигрупу або гетероциклоксигрупу.
79. 79. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що К являє собою алкоксигрупу.
80. 80. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що кожна з груп Му і Мо являє собою алкіленову групу з ю зо розгалуженим або прямим ланцюгом.
81. 81. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що щонайменше одна з груп М; і Мо являє собою алкіленову або о алкоксиленову групу, що має формулу, вибрану з групи, що включає -««СНо)а-, «(«СНо)а-О- і «СНо)а-О-СНо)в. де кожний з коефіцієнтів а і 5 дорівнює від 1 до 7.
82. 82. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що щонайменше одна з груп Му і Мо має формулу М -СНВ2-СО-О-СНЕ З- де В2 і ВЗ незалежно один від одного являють собою Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, ІС о) гетероциклічну групу або гетероциклоксигрупу.
83. 83. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що кожна з груп М. і М» містить від 1 до 7 атомів вуглецю.
84. 84. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що Х - -О-. «
85. 85. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що Х - -МК"-, де К' являє собою Н або алкіл.
86. 86. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що: - с кожна з груп М; і Мо являє собою алкіленову або алкоксиленову групу; а Ї являє собою алкіленову групу; "» Х --0- і К являє собою алкоксигрупу.
87. 87. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що молярне співвідношення п : (х або у) дорівнює від - 50:11 до -1:50. 1
88. 88. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що молярне співвідношення д : г дорівнює від «1:50 до «- 50:1. 1»
89. 89. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що кожний з коефіцієнтів х і у дорівнює від «1 до - 1000.
90. 90. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що молярне співвідношення п : (х або у) дорівнює від «- 100:1 до 1 -1:100, о 50
91. 91. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що згаданий полімер отримують полімеризацією в розплаві.
92. 92. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що згаданий полімер містить додаткові біосумісні мономерні ланки. сл
93. 93. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що згаданий полімер є розчинним щонайменше в одному з розчинників, вибраних з групи, що включає ацетон, диметиленхлорид, хлороформ, етилацетат, ОМАС, М-метилпіролідон, диметилформамід і диметилсульфоксид.
94. 94. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що згадана біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає полісахариди, фактори росту, гормони, антиангіогенетичні фактори, інтерферони або цитокіни, а також о проліки цих речовин. іме)
95. 95. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що згадана біологічно активна речовина являє собою терапевтичні ліки або проліки. 60
96. 96. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що згадані ліки вибрані з групи, що включає протипухлинні засоби, антибіотики, противірусні, протигрибкові, протипухлинні засоби, антикоагулянти і проліки цих речовин.
97. 97. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що протипухлинний засіб являє собою паклітаксел.
98. 98. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що згадана біологічно активна речовина і згаданий полімер утворюють гомогенну матрицю. 65
99. 99. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що згадана біологічно активна речовина інкапсульована всередині згаданого полімеру.
100. 100. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що згаданий полімер відрізняється швидкістю вивільнення біологічно активної речовини іп мімо, яка регулюється, щонайменше частково, як функція гідролізу фосфоефірного зв'язку в полімері під час біорозкладання.
101. 101. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що згаданий виріб адаптовано для імплантації або ін'єкції в тіло тварини.
102. 102. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що згаданий виріб являє собою мікросферу.
103. 103. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що згаданий виріб спричиняє мінімальне подразнення тканини при імплантації або ін'єкції в тканину, пронизану судинами. 70
104. 104. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що згаданий виріб являє собою ламінат для текстильної тканини, що розкладається.
105. 105. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що згаданий виріб являє собою шовний матеріал, що біологічно розсмоктується, матеріал для відновлення пошкоджених кісток або покриття для пристрою, що імплантується.
106. 106. Спосіб регульованого вивільнення біологічно активної речовини, що включає наступні етапи: (а) об'єднання біологічно активної речовини з полімером, що біологічно розкладається, який включає мономерні ланки, що повторюються, формули І або І: о 0) о 9 Кк-мееу- : Р Мі х-Її, У--с Мі ху я В 0) 0) о 0 о ; (1) ЇЇ І! | Ї ЇЇ Якх-меогосмоОфх- у Гес-мехзнс- мех вк мч В о де: Х Е -О- або -МК-, де К' являє собою Н або алкіл; Му ії Мо незалежно один від одного являють собою (1) аліратичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, або (2) окси-, карбокси- або аміноаліфатичну групу з прямим ю зо або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю; У -О0-, -5- або -МК"-, де К' являє собою Н або алкіл; о Г - аліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю; ю К - Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічна група або гетероциклоксигрупа; молярне співвідношення х : у 1; « молярне співвідношення п о: (х або у) дорівнює від - 200:1 до - 1:200 і молярне співвідношення ад: г ю дорівнює від «- 1:99 до «- 99:1, при цьому згаданий полімер, що біологічно розкладається, є біосумісним до і після біорозкладання, з утворенням суміші; (в) формування згаданої суміші в твердий виріб певної форми або мікросферу, і « (с) імплантацію або ін'єкцію згаданого твердого виробу або мікросфери іп мімо на заздалегідь заданій пт) с дільниці, так щоб імплантована або вприснута тверда матриця знаходилася щонайменше в частковому контакті з біологічною рідиною. ;»
107. 107. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що кожна з груп К і Ї являє собою алкіленову групу з розгалуженим або прямим ланцюгом.
108. 108. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що К' являє собою алкоксигрупу. с
109. 109. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що кожна з груп Му і Мо являє собою алкіленову групу з розгалуженим або прямим ланцюгом. ве
110. 110. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що щонайменше одна з груп Му і Мо являє собою алкіленову с або алкоксиленову групу, що має формулу, вибрану з групи, що включає -(СНо)а-, -(СНо)а-О- і СНа)а-О-(СНо)ь-, де кожний з коефіцієнтів а і 5 дорівнює від 1 до 7. о
111. 111. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що щонайменше одна з груп М. і Мо має формулу сл -СНК2-СО-О-СНЕ З, де К2 і КЗ незалежно один від одного являють собою Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічну групу або гетероциклоксигрупу.
112. 112. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що кожна з груп М; і М» містить від 1 до 7 атомів вуглецю.
113. 113. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що Х - -О-.
114. 114. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що Х - -МК"-, де К являє собою Н або алкіл. ІФ)
115. 115. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що: іме) кожна з груп М. і Мо являє собою алкіленову або алкоксиленову групу; Ї являє собою алкіленову групу; 60 Х --0- і К являє собою алкоксигрупу.
116. 116. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що молярне співвідношення п : (х або у) дорівнює від - 50:1 до - 1:50.
117. 117. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що молярне співвідношення а : г дорівнює від «1:50 до «- 50:1.
118. 118. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що кожний з коефіцієнтів х і у дорівнює від «1 до « 1000. 65
119. 119, Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що молярне співвідношення п : (х або у) дорівнює від «- 100:1 до - 1:100.
120. 120. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що згаданий полімер містить додаткові біосумісні мономерні ланки.
121. 121. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що згадана біологічно активна речовина вибрана з групи, що Включає полісахариди, фактори росту, гормони, антиангіогенетичні фактори, інтерферони або цитокіни, а також проліки цих речовин.
122. 122. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що згадана біологічно активна речовина являє собою паклітаксел.
123. 123. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що згадана біологічно активна речовина являє собою /о терапевтичні ліки або проліки.
124. 124. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що згадані ліки вибрані з групи, що включає хіміотерапевтичні засоби, антибіотики, противірусні, протигрибкові, протипухлинні засоби і антикоагулянти.
125. 125. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що згадана біологічно активна речовина і згаданий полімер утворюють гомогенну матрицю.
126. 126. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що додатково включають інкапсулювання згаданої біологічно активної речовини всередині згаданого полімеру.
127. 127. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що згаданий полімер відрізняється швидкістю вивільнення біологічно активної речовини іп мімо, яка регулюється, щонайменше частково, як функція гідролізу фосфоефірного зв'язку в полімері під час біорозкладання.
128. 128. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що згаданий виріб є нетоксичним і спричиняє мінімальне подразнення тканини при імплантації або ін'єкції в тканину, пронизану судинами.
129. 129. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що згаданий виріб являє собою мікросфери.
130. 130. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що згаданий виріб являє собою ламінат для текстильної тканини, що розкладається. с
131. 131. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що згадану полімерну композицію використовуть як покриття о для імплантанта.
132. 132. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що полімерну композицію використовуть як бар'єр для запобігання адгезії.
133. 133. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що згадана полімерна композиція виготовлена у вигляді трубки ю зо для утворення нерва.
134. 134. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що щонайменше одна з біологічно активних речовин являє собою о анальгетик або анастетик. ю
135. 135. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що щонайменше одна з біологічно активних речовин являє собою лідокаїн. «
136. 136. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що щонайменше одна з біологічно активних речовин являє собою ю радіосенсибілізатор.
137. 137. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що згадана біологічно активна речовина являє собою анальгетик або анастетик.
138. 138. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що згадана біологічно активна речовина являє собою лідокаїн. «
139. 139. Спосіб по п. 106, який відрізняється тим, що згадана біологічно активна речовина являє собою з с радіосенсибілізатор.
140. 140. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що згадана біологічно активна речовина являє собою ;» анальгетик або анастетик.
141. 141. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що згадана біологічно активна речовина являє собою лідокаїн. с
142. 142. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що згадана біологічно активна речовина являє собою радіосенсибілізатор. пи
143. 143. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що Хі - о. с
144. 144. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що К являє собою ОСН» СН.
145. 145. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що полімер формули І, в якій Х о ім - 0, Му - ефірна група карбонової кислоти, що заміщена, Ї, х, у і п визначені по п. 1, а мономерні ланки, с що повторюються, мають таку формулу: о в о В: о 5 о 0. ої? о 9) (6) | Во юю В о В о х У п 60 де БК? являє собою алкокси або алкілгрупу, а Б 7 являє собою Н або аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю.
146. 146. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 145, який відрізняється тим, що В являє собою метильну групу. 65
147. 147. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 145, який відрізняється тим, що Е5 являє собою ОоСН» СН».
148. 148. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 145, який відрізняється тим, що КЕ? являє собою СН»о СН.
149. 149. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 145, який відрізняється тим, що І являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю.
150. 150. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 145, який відрізняється тим, що В являє собою метильну групу і КРявляє собою ОСН» СН».
151. 151. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 145, який відрізняється тим, що В являє собою метильну групу і 2? являє собою СН» СН.
152. 152. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 150, який відрізняється тим, що І являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю.
153. 153. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 151, який відрізняється тим, що І являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю.
154. 154. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 150, який відрізняється тим, що І являє собою етиленову групу.
155. 155. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що включає мономерні ланки, що 79 повторюються, такої формули: О ст о снз |0 (0) : (0) : чи ОСНСН» СН 6) С о х У п
156. 156. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що Хі м - о.
157. 157. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що на етапі (а) вибрана гетероциклічна кільцева сполука СМ формули М. о
158. 158. Спосіб по п. 157, який відрізняється тим, що М; і Мо мають однакові значення.
159. 159. Спосіб по п. 158, який відрізняється тим, що Му і Мо являють собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю.
160. 160. Спосіб по п. 159, який відрізняється тим, що М; і Мо являють собою метилзаміщені метиленові групи. Іс)
161. 161. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що О вибраний з групи У ініціатора. о
162. 162. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що група Г. в ініціаторі являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю. ів)
163. 163. Спосіб по п. 157, який відрізняється тим, що група І! в ініціаторі являє собою аліфатичну групу з « прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, і тим, що О вибраний з групи М в ініціаторі. ІФ)
164. 164. Спосіб по п. 158, який відрізняється тим, що група І! в ініціаторі являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, і тим, що О вибраний з групи М в ініціаторі. «
165. 165. Спосіб по п. 159, який відрізняється тим, що група І! в ініціаторі являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, і тим, що О вибраний з групи У в т с ініціаторі. ч
166. 166. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що група К сполуки фосфордигалогеніду формули МІ! являє » собою алкоксигрупу.
167. 167. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що група К сполуки фосфордигалогеніду формули МІ! являє собою осно СН». 1
168. 168. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що група К сполуки фосфордигалогеніду формули МІ! являє їз собою СН» СН».
169. 169. Спосіб по п. 163, який відрізняється тим, що група К сполуки фосфордигалогеніду формули МІ! являє 1 собою ОСН» СНУ. о 20
170. 170. Спосіб по п. 163, який відрізняється тим, що група К сполуки фосфордигалогеніду формули МІ! являє собою СН» СН». сл
171. 171. Спосіб по п. 164, який відрізняється тим, що група К сполуки фосфордигалогеніду формули МІ! являє собою ОСН» СН».
172. 172. Спосіб по п. 164, який відрізняється тим, що група К сполуки фосфордигалогеніду формули МІ! являє собою сно СН». Ге!
173. 173. Спосіб по п. 165, який відрізняється тим, що група К сполуки фосфордигалогеніду формули МІ! являє собою ОСН» СН». де
174. 174. Спосіб по п. 165, який відрізняється тим, що група К сполуки фосфордигалогеніду формули МІ! являє собою СН» СН». 60
175. 175. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що додатково включають додавання біологічно активної речовини для створення виробу, імплантанта або пристрою, придатних для імплантації, ін'єкції або введення іншим способом повністю або частково всередину тіла.
176. 176. Спосіб по п. 156, який відрізняється тим, що додатково включають додавання біологічно активної речовини для утворення виробу, імплантанта або виробу, придатного для імплантації, ін'єкції або введення б5 іншим способом повністю або частково всередину тіла.
177. 177. Спосіб по п. 157, який відрізняється тим, що додатково включають додавання біологічно активної речовини для утворення виробу, імплантанта або виробу, придатного для імплантації, ін'єкції або введення іншим способом повністю або частково всередину тіла.
178. 178. Спосіб по п. 158, який відрізняється тим, що додатково включають додавання біологічно активної Вечовини для утворення виробу, імплантанта або виробу, придатного для імплантації, ін'єкції або введення іншим способом повністю або частково всередину тіла.
179. 179. Спосіб по п. 163, який відрізняється тим, що додатково включають додавання біологічно активної речовини для утворення виробу, імплантанта або виробу, придатного для імплантації, ін'єкції або введення іншим способом повністю або частково всередину тіла. 70
180. 180. Спосіб по п. 164, який відрізняється тим, що додатково включають додавання біологічно активної речовини для утворення виробу, імплантанта або виробу, придатного для імплантації, ін'єкції або введення іншим способом повністю або частково всередину тіла.
181. 181. Спосіб по п. 165, який відрізняється тим, що додатково включають додавання біологічно активної речовини для утворення виробу, імплантанта або виробу, придатного для імплантації, ін'єкції або введення

     7/5. іншим способом повністю або частково всередину тіла.
182. 182. Спосіб по п. 166, який відрізняється тим, що додатково включають додавання біологічно активної речовини для утворення виробу, імплантанта або виробу, придатного для імплантації, ін'єкції або введення іншим способом повністю або частково всередину тіла.
183. 183. Спосіб по п. 167, який відрізняється тим, що додатково включають додавання біологічно активної 2о речовини для утворення виробу, імплантанта або виробу, придатного для імплантації, ін'єкції або введення іншим способом повністю або частково всередину тіла.
184. 184. Спосіб по п. 168, який відрізняється тим, що додатково включають додавання біологічно активної речовини для утворення виробу, імплантанта або виробу, придатного для імплантації, ін'єкції або введення іншим способом повністю або частково всередину тіла. с
185. 185. Спосіб по п. 169, який відрізняється тим, що додатково включають додавання біологічно активної речовини для утворення виробу, імплантанта або виробу, придатного для імплантації, ін'єкції або введення і) іншим способом повністю або частково всередину тіла.
186. 186. Спосіб по п. 170, який відрізняється тим, що додатково включають додавання біологічно активної речовини для утворення виробу, імплантанта або виробу, придатного для імплантації, ін'єкції або введення ю іншим способом повністю або частково всередину тіла.
187. 187. Спосіб по п. 171, який відрізняється тим, що додатково включають додавання біологічно активної о речовини для утворення виробу, імплантанта або виробу, придатного для імплантації, ін'єкції або введення ю іншим способом повністю або частково всередину тіла.
188. 188. Спосіб по п. 172, який відрізняється тим, що додатково включають додавання біологічно активної « зв речовини для утворення виробу, імплантанта або виробу, придатного для імплантації, ін'єкції або введення ю іншим способом повністю або частково всередину тіла.
189. 189. Спосіб по п. 173, який відрізняється тим, що додатково включають додавання біологічно активної речовини для утворення виробу, імплантанта або виробу, придатного для імплантації, ін'єкції або введення іншим способом повністю або частково всередину тіла. «
190. 190. Спосіб по п. 174, який відрізняється тим, що додатково включають додавання біологічно активної з с речовини для утворення виробу, імплантанта або виробу, придатного для імплантації, ін'єкції або введення іншим способом повністю або частково всередину тіла. з
191. 191. Спосіб по п. 22, який відрізняється тим, що полімер, що біологічно розкладається, включає мономерні ланки, що повторюються, такої формули: сл 45 ГФ) СН 6) СН 0 ї Го) А зшии Ф СНз о Ст 0 777 о 50 х У п
192. 192. Спосіб по п. 191, який відрізняється тим, що додатково включають додавання біологічно активної сл речовини для утворення виробу, імплантанта або виробу, придатного для імплантації, ін'єкції або введення іншим способом повністю або частково всередину тіла.
193. 193. Спосіб по п. 191, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає 29 анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел. ГФ)
194. 194. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що Хі м - о. кю
195. 195. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що К являє собою ОСН» СН».
196. 196. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що МК являє собою СН» СН».
197. 197. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що включає полімер формули І, в якій Х і М - 0, Му - ефірна 60 група карбонової кислоти, що заміщена, І, х, у і п визначені по п. 1, а мономерні ланки, що повторюються, мають таку формулу: б5 о В 9) В о о о. р 6) о) (6) ро В о г о х У п де КО являє собою алкокси або алкілгрупу, а Б 7 являє собою Н або аліфатичну групу з прямим або 70 розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю.
198. 198. Композиція по п. 197, яка відрізняється тим, що Е7 являє собою метильну групу.
199. 199. Композиція по п. 197, яка відрізняється тим, що КЕ? являє собою ОСН» СН.
200. 200. Композиція по п. 197, яка відрізняється тим, що ВЕ? являє собою СН» СН.
201. 201. Композиція по п. 197, яка відрізняється тим, що Ї являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю.
202. 202. Композиція по п. 197, яка відрізняється тим, що К7 являє собою метильну групу і ЕР являє собою ОСНО»

     СН».
203. 203. Композиція по п. 197, яка відрізняється тим, що ВК" являє собою метильну групу і 2? являє собою Сснеь

     20. СН.
204. 204. Композиція по п. 202, яка відрізняється тим, що Ї являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю.
205. 205. Композиція по п. 203, яка відрізняється тим, що Ї являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю. Га
206. 206. Композиція по п. 204, яка відрізняється тим, що І являє собою етиленову групу.
207. 207. Композиція по п. 50, яка відрізняється тим, що включає полімер, що біологічно розкладається, який о включає мономерні ланки, що повторюються, такої формули: Го; СН 6; СН» 0 ю а А тен СН о Ст 0 777 ю х У п «
208. 208. Композиція по п. 197, яка відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел. о
209. 209. Композиція по п. 198, яка відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел.
210. 210. Композиція по п. 199, яка відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що « дю включає анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел. з
211. 211. Композиція по п. 200, яка відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що с включає анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел. :з»
212. 212. Композиція по п. 201, яка відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел.
213. 213. Композиція по п. 202, яка відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що сл 75 включає анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел.
214. 214. Композиція по п. 203, яка відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що ї включає анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел. сл
215. 215. Композиція по п. 204, яка відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел. (ав) 20
216. 216. Композиція по п. 205, яка відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що сп включає анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел.
217. 217. Композиція по п. 206, яка відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел.
218. 218. Композиція по п. 207, яка відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що 59 включає анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел. ГФ)
219. 219. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що Хі м - 0. 7
220. 220. Виріб по п. 219, який відрізняється тим, що К являє собою ОСН» СНз.
221. 221. Виріб по п. 219, який відрізняється тим, що К являє собою СН» СН».
222. 222. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що містить композицію полімеру, що біологічно розкладається, 60 яка включає полімер формули І, в якій Х і М - 0, Му - ефірна група карбонової кислоти, що заміщена, |, х, у і п визначені по п. 1, а мономерні ланки, що повторюються, мають таку формулу: б5 о ке о В о 6) то о во ВІ о В о х У п то де КО являє собою алкокси або алкілгрупу, а Б 7 являє собою Н або аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю.
223. 223. Виріб по п. 222, який відрізняється тим, що 7 являє собою метильну групу.
224. 224. Виріб по п. 222, який відрізняється тим, що В? являє собою ОСН» СН».
225. 225. Виріб по п. 222, який відрізняється тим, що ВЕ? являє собою СН» СН.
226. 226. Виріб по п. 222, який відрізняється тим, що І являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю.
227. 227. Виріб по п. 222, який відрізняється тим, що КЕ" являє собою метильну групу і В? являє собою ОСН» СН.
228. 228. Виріб по п. 222, який відрізняється тим, що 7 являє собою метильну групу і Е? являє собою СНо СН».
229. 229 Виріб по п. 223, який відрізняється тим, що І являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю.
230. 230 Виріб по п. 224, який відрізняється тим, що І являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю.
231. 231. Виріб по п. 225, який відрізняється тим, що І являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим.й М ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю. о
232. 232. Виріб по п. 227, який відрізняється тим, що І являє собою етиленову групу.
233. 233. Виріб по п. 75, який відрізняється тим, що містить композицію полімеру, що біологічно розкладається, який включає мономерні ланки, що повторюються, такої формули: . ів) й а в Ї | о 6) А 6) 6) х Ре о ва: зро рі ю ОоОСНоСН» СНі 6) й са о у «І п ю
234. 234. Виріб по п. 220, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел.
235. 235. Виріб по п. 221, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел. «
236. 236. Виріб по п. 222, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає пт») с анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел.
237. 237. Виріб по п. 223, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає з анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел.
238. 238. Виріб по п. 224, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел. с
239. 239. Виріб по п. 225, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел. ве
240. 240. Виріб по п. 226, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає с анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел.
241. 241. Виріб по п. 227, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає о анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел. сп
242. 242. Виріб по п. 228, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел.
243. 243. Виріб по п. 229, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає в анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел.
244. 244. Виріб по п. 230, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає (Ф) анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел. ка
245. 245. Виріб по п. 231, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел. во
246. 246. Виріб по п. 232, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел.
247. 247. Виріб по п. 233, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радіосенсибілізатор, лідокаїн і паклітаксел.
248. 248. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що включає мономерні ланки, що 65 повторюються, формули І:

     її її Теш -Кх-мі-с-3-у--х-'26-м, х3У-ві й В де: Х - -0О- або -МК-, де К' являє собою Н або алкіл; Її являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, 70 де група І. зустрічається в мономерній ланці лише раз; Му являє собою (1) аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, або (2) окси-, карбокси- або аміноаліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю; У -О0-, -5- або -МК"-, де К' являє собою Н або алкіл; 75 К - Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічна група або гетероциклоксигрупа; молярне співвідношення х : у - 1 молярне співвідношення п : (х або у) дорівнює від « 200:1 до «- 1:200, при цьому згаданий полімер, що біологічно розкладається, є біосумісним до і після біорозкладання.
249. 249. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що щонайменше одна з груп Му.

     20. | Мо має формулу -«СНАК?-СО-О-СНВ 7, де Р? вибраний з групи, яка включає Н, алкіл.
250. 250. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що щонайменше одна з груп Му. і Мо являє собою карбоксигрупу і містить від 1 до 7 атомів вуглецю.
251. 251. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що щонайменше одна з груп Му. і М» має формулу -«СН»)з-СО-О-. сч
252. 252. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що щонайменше одна з груп Му. і Мо має формулу «СНоСНо-О-СНо-СО-, і)
253. 253. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 1, який відрізняється тим, що Му і Мо незалежно один від одного вибрані з групи, яка включає метилен, етилен, 1-метилетилен, 1,2-диметилетилен, п-пропілен, триметилен, ізопропілен, 2,2 -диметилпропілен, трет-бутилен, п-пентилен, трет-пентилен, п-гексилен, му зр п-гептилен, п-октилен, п-нонилен, п-децилен, п-ундецилен, п-додецилен, п-пропенілен, 2-вінілпропілен, п-бутенілен, З-етенілбутилен, п-пентинілен, 4-(З-пропеніл)-гексилен, п-октенілен, о 1-(4-бутеніл)-3-метилдецилен, 2-(З-пропеніл)-додецилен, гексадеценілен, етинілен, пропінілен, му 3-(2-етиніл)у-пентилен, п-гексинілен, 2-(2-пропініл)-децилен, 2-хлор-п-децилен, 1-гідроксі-З-етенілбутилен, 2-пропіл-б-нітро-10-додецинілен, етоксилен, 2-метилетоксилен, пропоксилен, бутоксилен, пентоксилен, « З5 ДдОоДдецилоксилен, гексадецилоксилен, діоксиметилен, діоксіетилен, 1,3-діоксипропілен, ю 2-метокси-1,3-діоксипропілен, 1,3-діокси-2-метилпропілен, діокси-п-пентилен, діоксі-п-октадецилен, метоксилен-метоксилен, етоксилен-метоксилен, етоксилен-етоксилен, етоксилен-1-пропоксилен, бутоксилен-п-пропоксилен, пентадецилоксилен-метоксилен, метилформат, метилацетат, етилацетат, п-пропілацетат, ізопропілацетат, п-бутилацетат, етилпропіонат, алілпропіонат, І-бутилакрилат, п-бутилбутират, « Вінілхлорацетат, 2-метоксикарбонілциклогексанон і 2-ацетоксициклогексанон. з с
254. 254. Полімер, що біологічно розкладається, який отримують способом, що включає етапи реагування щонайменше однієї гетероциклічної кільцевої сполуки формули ЇЇ, ІМ або М: :з» ут ; (Ід М Со в іч Я щ» ; (М) сл у о 50 М. с-о сл К Х р М-Х ; (М) 25 ОжхС С- х / о х-М» ко де Х - -О- або -МК--, де К' являє собою Н або алкіл; Му ії Мо незалежно один від одного являють собою (1) аліратичну групу з прямим або розгалуженим 60 ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, або (2) окси-, карбокси- або аміноаліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю з ініціатором формули н-Х-І-х-Н, де значення У - О, З або МЕ", де Б" являє собою Н або алкіл і Ї являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, з утворенням преполімеру формули МІ або б5 УМ:

     о 0 ; (МІ) -х-м-сУ-У-І1-х-х -м-х- й | ї ї ї о (х-миого-мі оду -Х-Ес- міхи ес-мо-хзу- і подальше реагування згаданого преполімеру формули І, ІМ, або М з фосфордигалогенідом формули МІП: (Ф) ; (МІ) І! 0 талоген-- в- галоген Кк де галоген являє собою Вг, Сі або І, а К-Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічну групу або гетероциклоксигрупу. 19
255. 255. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 254, який відрізняється тим, що преполімер являє собою сполуку формули МІ.
256. 256. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 255, який відрізняється тим, що К являє собою алкоксигрупу.
257. 257. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 255, який відрізняється тим, що К являє собою алкільну групу.
258. 258. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 254, який відрізняється тим, що У - 0.
259. 259. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 254, який відрізняється тим, що Му - М».
260. 260. Полімер, що біологічно розкладається, по п. 254, який відрізняється тим, що І являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю. с о юю о юю «І ІС о) - с з 1 т» 1 о 50 сл (Ф) ко бо б5