DE69825040T2

DE69825040T2 - Bioabbaubare polymere mit phosphat-endgruppen, zusammensetzungen, gegenstände und verfahren zu ihren herstelling und verwendung

Info

Publication number: DE69825040T2
Application number: DE69825040T
Authority: DE
Inventors: Hai-Quan Mao; Zhong Zhao; P. James ENGLISH; W. Kam LEONG
Original assignee: Guilford Pharmaceuticals Inc; Johns Hopkins University
Current assignee: Johns Hopkins University; Eisai Inc
Priority date: 1997-04-03
Filing date: 1998-04-02
Publication date: 2005-09-08
Anticipated expiration: 2018-04-03
Also published as: NO994803D0; DE69825040D1; KR20010006041A; NO994803L; WO1998044020A1; CA2285909C; CN1256701A; EP0971969B1; US6376644B1; CN1107687C; AU742110B2; CA2285909A1; NZ500674A; JP4170399B2; HUP0001412A2; AU6944998A; ATE271084T1; IL132122A0; BR9809390A; HK1027366A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Feld der Erfindung
Vorliegende Erfindung bezieht sich auf biologisch abbaubare Polymerzusammensetzungen, insbesondere auf solche, die sowohl Phosphat- als auch Esterverbindungen in der Polymerhauptkette enthalten und in vivo zu nichttoxischen Rückständen abgebaut werden. Die durch das erfindungsgerechte Verfahren hergestellten Polymere sind besonders nützlich für medizinische Implantate und Systeme zur Arzneimittelfreisetzung.
2. Beschreibung der bisherigen Technik
Biologisch verträgliche polymere Materialien werden extensiv zu therapeutischen Arzneimittelfreisetzungs- und medizinischen Implantatanwendungen eingesetzt. Gelegentlich ist es auch wünschenswert, dass solche Polymere nicht nur biologisch verträglich, sondern auch biologisch abbaubar sind, um die Notwendigkeit, das Polymer zu entfernen, nachdem sein therapeutischer Wert erschöpft ist, zu umgehen.
Traditionelle Verfahren der Arzneimittelfreisetzung, wie häufiges regelmäßiges Dosieren, sind in vielen Fällen nicht ideal. So kann z. B. bei hochtoxischen Arzneimitteln häufiges herkömmliches Dosieren zu hohen anfänglichen, oft beinahe toxischen Arzneimittelspiegeln zum Zeitpunkt der Dosierung führen, auf die niedrige Arzneimittelspiegel zwischen den Dosen folgen, die unter ihrem therapeutischen Wert liegen können. Mit einer kontrollierten Arzneimittelfreisetzung können Arzneimittelspiegel jedoch eher auf einem therapeutischen, aber nicht toxischen Niveau durch gesteuerte, vorher bestimmbare Freisetzung über einen längeren Zeitraum gehalten werden.
Ist ein biologisch abbaubarer medizinischer Artikel zur Verwendung als Arzneimittelfreisetzungs- oder anderes kontrolliertes Freisetzungssystem vorgesehen, stellt die Verwendung eines polymeren Trägers ein effizientes Mittel dar, um den therapeutischen Wirkstoff lokal und auf kontrollierte Weise freizusetzen; siehe Langer et al. „Chemical and Physical Structures of Polymers as Carriers for Controlled Release of Bioactive Agents" [Chemische und Physikalische Strukturen der Polymere als Träger für die kontrollierte Freisetzung biologisch aktiver Wirkstoffe], J. Macro Science, Rev. Macro. Chem. Phys., C23(1), 61–126 (1983). Als Resultat wird insgesamt weniger Arzneistoff benötigt und toxische Nebenwirkungen können minimiert werden. Polymere werden als Träger therapeutischer Wirkstoffe benutzt, um eine lokalisierte und anhaltende Freisetzung zu bewirken. Siehe Leong et al., „Polymeric Controlled Drug Delivery" [Kontrollierte Arzneimittelfreisetzung], Advanced Drug Delivery Reviews, 1: 199–233 (1987); Langer et al., „New Methods of Drug Delivery" [Neue Verfahren der Arzneimittelfreisetzung], Science, 249: 1527–33 (1990); Chien et al., „Novel Drug Delivery Systems" [Neuartige Arzneimittelfreisetzungssysteme], (1982). Solche Freisetzungssysteme bieten das Potential einer verbesserten therapeutischen Wirksamkeit und verminderten Gesamttoxizität.
Bei einer biologisch nicht abbaubaren Matrix sind die zur Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs führenden Schritte Wasserdiffusion in die Matrix hinein, Auflösung des therapeutischen Wirkstoffs und Diffusion des therapeutischen Wirkstoffs durch die Kanäle der Matrix aus dieser heraus. Als Konsequenz ist die mittlere Verweildauer des therapeutischen Wirkstoffs, der sich in löslichem Zustand befindet, bei einer biologisch nicht abbaubaren Matrix länger als bei einer biologisch abbaubaren Matrix, bei welcher eine Passage durch die Kanäle der Matrix, wenn sie auch vorkommen kann, nicht mehr erforderlich ist. Da viele Pharmazeutika kurze Halbwertzeiten besitzen, können sich therapeutische Wirkstoffe innerhalb der biologisch nicht abbaubaren Matrix zersetzen oder inaktiviert werden, bevor sie freigesetzt werden. Diese Tatsache ist besonders signifikant bei vielen Bio-Makromolekülen und kleineren Polypeptiden, denn diese Moleküle sind im Allgemeinen hydrolytisch instabil und besitzen eine geringe Durchlässigkeit durch eine Polymermatrix. Bei einer biologisch nicht abbaubaren Matrix ballen sich nämlich viele Bio-Makromoleküle zusammen und setzen sich ab und blockieren somit die für die Diffusion durch die Trägermatrix erforderlichen Kanäle.
Diese Probleme werden gelindert durch die Verwendung einer biologisch abbaubaren Matrix, die zusätzlich zu einer gewissen Diffusionsfreisetzung auch eine kontrollierte Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs durch den Abbau der Polymermatrix ermöglicht. Beispiele von Klassen synthetischer Polymere, die als mögliche biologisch abbaubare Stoffe untersucht worden sind, umfassen Polyester (Pitt et al., „Biodegradable Drug Delivery Systems Based on Aliphatic Polyesters: Application to Contraceptives and Narcotic Antagonists" [Biologisch abbaubare Freisetzungssysteme, die auf aliphatischen Polyestern beruhen: Anwendung bei Kontrazeptiva und Narkoseantagonisten], Controlled Release of Bioaktive Materials, 19–44 (Richard Baker et al. Ed. 1980)); Polyaminosäuren und Pseudo-Polyaminosäuren (Pulapura et al., „Trends in the Development of Bioresorbable Polymers for Medical Applications" [Trends in der Entwicklung der biologisch resorbierbaren Polymere für medizinische Anwendungen], Journal of Biomaterials Applications, 6(1), 216–50 (1992)); Polyurethane (Bruin et al., „Biodegradable Lysine Diisocyanate-based Poly(glycolide-co-ε-caprolactone)-urethane Network in Artificial Skin" [Biologisch abbaubares, auf Lysin-Diisocyanat basiertes Poly(Glykolid-Co-ε-Caprolacton)-Urethannetzwerk in künstlicher Haut], Biomaterials, 11(4), 291–95 (1990)); Polyorthoester (Heller et al., „Release of Norethindrone from Poly(OrthoEsters)" [Freisetzung von Norethisteron aus Polyorthoestern], Polymer Engineering and Science, 21(11), 727–31 (1981)); und Polyanhydride (Leong et al., "Polyanhydrides for Controlled Release of Bioaktive Agents" [Polyanhydride zur kontrollierten Freisetzung biologisch aktiver Substanzen], Biomaterials 7(5), 364–71 (1986)). Spezifische Beispiele biologisch abbaubarer Stoffe, die als medizinische Implantatmaterialien verwendet werden, sind Polylactid, Polyglykolid, Polydioxanon, Poly(Lactid-Co-Glykolid), Poly(Gylkolid-Co-Polydioxanon), Polyanhydride, Poly(Glykolid-Co-Trimethylen-Karbonat) und Poly(Glykolid-Co-Caprolacton).
Polymere mit Phosphatverbindungen, so genannten Polyphosphaten, Polyphosphonaten und Polyphosphiten, sind bekannt. Siehe Penczek et al., „Phosphorous-Containing Polymers" [Phosphorhaltige Polymere], Handbook of Polymer Synthesis, Teil B, Kapitel 17, 1077–1132 (Hans R. Kricheldorf ed., 1992). Die jeweiligen Strukturen dieser drei Verbindungsklassen, von denen eine jede eine unterschiedliche, mit dem Phosphoratom verbundene Seitenkette aufweist, haben jeweils folgende Strukturen:
Die Vielseitigkeit dieser Polymere rührt von der Vielseitigkeit des Phosphoratoms her, das für eine Vielfalt von Reaktionen bekannt ist. Seine Verbindung kann 3p Orbitale oder verschiedene 3s-3p Hybride involvieren; spd Hybride sind auch möglich wegen der zugänglichen d Orbitale. So können die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Poly(Phosphorester) leicht verändert werden durch Veränderung entweder der R- oder der R'-Gruppe. Die biologische Abbaubarkeit des Polymers beruht in erster Linie auf der physiologisch labilen Phosphoresterbindung in der Hauptkette des Polymers. Durch die Manipulation der Hauptkette oder Seitenkette kann eine große Bandbreite biologischer Abbaubarkeitsraten erreicht werden. Kadiyala et al., „Poly(phosphoesters): Synthesis, Physicochemical Characterization and Biological Response" [Polyphosphorester: Synthese, physikochemische Charakterisierung und biologische Reaktion], Biomedical Applications of Synthetic Biodegradable Polymers, Kapitel 3: 33–57 (Jeffrey O. Hollinger ed., 1995).
Ein weiteres Merkmal der Polyphosphorester ist die Verfügbarkeit funktioneller Seitengruppen. Da Phosphor fünfwertig sein kann, können Arzneistoffmoleküle oder andere biologisch wirksame Substanzen chemisch an das Polymer gebunden werden. Zum Beispiel können Arzneistoffe mit -O-Carboxygruppen an das Phosphor über eine Esterbindung gekoppelt werden, die hydrolysierbar ist. Die P-O-C-Gruppe in der Hauptkette senkt auch die Vitrifizierungstemperatur des Polymers und bewirkt, was wichtig ist, Löslichkeit in gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln, die für eine leichte Bestimmbarkeit und ein leichtes Vorgehen wünschenswert ist.
Friedman, U.S. Patent Nr. 3.442.982 legt ein Poly(Phosphorester-Co-Ester)Polymer offen, das an seinem Esterabschnitt folgende asymmetrische Gruppe aufweist:
Es wurde festgestellt, dass die Polymere von Friedman gegen Hydrolyse, Hitze und Licht beständig sind (Spalte 1, Zeilen 42–44 und Spalte 3, Zeilen 74–75).
Starck et al., Kanadisches Patent Nr. 597.473, stellt Polyphosphonate vor, und auf Grund der Beimengung des Phosphors sollen die resultierenden Polymere feuerfest sein (Spalte 6, Zeilen 1–2). Engelhardt et al., U.S. Patent Nr. 5.530.093, legt eine Vielfalt von Textilveredelungszusammensetzungen mit einer großen Vielfalt an Polykondensatstrukturen mit wiederkehrenden Phosphorester- und Estereinheiten vor. Die Esterabschnitte von Starck et al. und Engelhardt et al. sind wie folgt ausgerichtet: -O-CO-R₃-CO-O
Hier besteht noch Bedarf an Materialien wie den erfindungsgerechten Poly(Phosphorester-Co-Ester)-Zusammensetzungen, die sich besonders gut zur Herstellung von biologisch abbaubaren Materialien und anderen biomedizinischen Anwendungen eignen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die erfindungsgerechten, biologisch abbaubaren Polymere umfassen folgende, in der Formel I oder II dargestellte, wiederkehrende monomere Einheiten:
Wobei:
X -O- oder -NR'- ist, R' H oder ein Alkyl ist,
M₁ und M₂ jeweils unabhängig (1) eine verzweigte oder geradkettige aliphatische Gruppe sind, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, oder (2) eine verzweigte oder geradkettige oxy-, carboxy- oder aminoaliphatische Gruppe sind, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält;
Y -O-, -S- oder -NR'- ist,
L eine verzweigte oder geradkettige aliphatische Gruppe ist, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält,
R H, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy heterozyklyl oder heterozykloxy ist;
das Molarverhältnis von x : y etwa 1 beträgt,
das Molarverhältnis n : (x oder y) zwischen etwa 200 : 1 und 1 : 200 beträgt,
das Molarverhältnis q : r zwischen etwa 1 : 99 und 99 : 1 beträgt.
Diese biologisch abbaubaren Polymere sind vor dem und beim biologischen Abbau biologisch verträglich.
In einer anderen Ausführung besteht die Erfindung in Polymerzusammensetzungen, die umfassen:

a) mindestens eine biologisch aktive Substanz und
b) ein Polymer, das die wiederkehrenden monomeren Einheiten der Formel I oder II umfasst.

In einer weiteren Ausführung der Erfindung umfasst ein Artikel, der sich zur Implantation, Injektion oder auf andere Weise dazu eignet, ganz oder teilweise in den Körper eingepflanzt zu werden, das biologisch abbaubare Polymer der Formel I oder II oder die oben beschriebenen Polymerzusammensetzungen.
In einer weiteren Ausführung beschreibt die Erfindung ein Verfahren zur Zubereitung eines biologisch abbaubaren Polymers, das folgende Schritte umfasst:

a) Reaktion mindestens einer heterozyklischen Ringzusammensetzung mit der Formel III, IV oder V:
Wobei M₁, M₂ und X wie oben definiert sind, mit einem Initiator mit der Formel H-Y-L-Y-H, wobei Y und L wie oben definiert sind, um ein Vorpolymerisat mit der nachfolgend dargestellten Formel VI oder VII zu bilden:
Wobei X, M₁, M₂, Y, L, R, x, y, q und r wie oben definiert sind, und
b) eine weitere Reaktion dieses Vorpolymerisats der Formel III, IV oder V mit einem Phosphordihalidat der Formel VIII:
wobei „halo" aus Br, Cl oder I besteht und R wie oben definiert ist, um das Polymer der Formel I oder II zu bilden.

In einer anderen Ausführung der Erfindung ist ein Verfahren zur kontrollierten Freisetzung einer biologisch aktiven Substanz vorgesehen, das folgende Schritte umfasst:

(a) Vereinigung der biologisch aktiven Substanz mit einem biologisch abbaubaren Polymer, das die in Formel I oder II dargestellten, wiederkehrenden monomeren Einheiten aufweist, um einen Zusatz zu bilden;
(b) Bildung eines geformten festen Artikels aus dem Zusatz, und
(c) Implantation oder Injektion des festen Artikels in vivo an einem vorher ausgewählten Ort, so dass der feste implantierte oder injizierte Artikel zumindest teilweise mit einer biologischen Flüssigkeit in Berührung ist.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt die Resultate einer GPC Analyse eines gemäß der Erfindung zubereiteten Polymers in graphischer Form.
Die 2A und 2B zeigen Differentialscanning-Kalorimetriedaten für zwei erfindungsgerechte Polymere.
3 stellt das Erscheinungsbild von Mikrokugeln eines erfindungsgerechten Polymers dar, die durch das Lösungsmittelverdampfungsverfahren hergestellt sind.
Die 4A und 4B zeigen den Gewichtsverlust (4A) und die Veränderung von Mw (4B) von Scheibchen, die aus zwei erfindungsgerechten Polymeren hergestellt wurden, innerhalb eines Zeitraums von acht Tagen in PBS bei 37°C.
5 zeigt die Veränderung von Mw zweier erfindungsgerechter Polymere, nachdem sie der Luft bei Raumtemperatur einen Monat lang ausgesetzt waren.
6 zeigt das ¹H-NMR-Spektrum eines erfindungsgerechten Polymers, P(LAEG-EOP).
7 zeigt das ³¹P-NMR-Spektrum eines erfindungsgerechten Polymers, P(LAEG-EOP).
8 zeigt Lagerfähigkeitsdaten eines erfindungsgerechten Polymers bei Raumtemperatur.
9 zeigt Zytotoxizitätsdaten von Mikrokugeln eines erfindungsgerechten Polymers, P(LAEG-EOP).
Die 10A und 10B zeigen den Gewichtsverlust (10A) und die Veränderung von Mw (10B) von Scheibchen, die aus zwei erfindungsgerechten Polymeren hergestellt wurden, in vitro.
Die 11A und 11B zeigen den Gewichtsverlust (11A) und die Veränderung von Mw (11B) von Scheibchen, die aus zwei erfindungsgerechten Polymeren hergestellt wurden, in vivo.
12 zeigt Daten der biologischen Verträglichkeit erfindungsgerechter Polymere.
13 zeigt die Auswirkung der Herstellungsmethode auf die Freisetzungsrate von Mikrokugeln aus einem erfindungsgerechten Polymer.
14 zeigt die Freisetzungsrate von Lidocain und Cisplatin aus Mikrokugeln aus einem erfindungsgerechten Polymer.
15 zeigt das Erscheinungsbild von Mikrokugeln aus einem erfindungsgerechten Polymer, das FITC-BSA enthält.
16 zeigt die Freisetzungsrate von Lidocain aus Mikrokugeln aus einem erfindungsgerechten Polymer.
17 zeigt die Freisetzungsrate von Lidocain aus Mikrokugeln aus einem erfindungsgerechten Polymer.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die erfindungsgerechten Polymere
Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff „aliphatisch" auf ein lineares, verzweigtes oder zyklisches Alkan, Alkylen oder Alkyn. Bevorzugte aliphatische Gruppen des erfindungsgerechten Poly(Phosphorester-Co-Ester)Polymers sind linear oder verzweigt und besitzen 1 bis 10 Kohlenstoffe, wobei sie vorzugsweise lineare Gruppen sind, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzen.
Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff „aryl" auf eine ungesättigte zyklische Kohlenstoffverbindung mit 4n + 2π Elektronen.
Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff „heterozyklisch" auf eine gesättigte oder ungesättigte Ringverbindung, die ein oder mehrere Atome im Ring besitzt, die keine Kohlenstoffatome sind, z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel.
Das erfindungsgerechte, biologisch abbaubare Polymer umfasst die wiederkehrenden monomeren Einheiten, die in der Formel I oder II dargestellt sind:
Wobei:
X = -O- oder -NR'- und R' H oder ein Alkyl ist.
L kann irgendeine bivalente verzweigte oder geradkettige aliphatische Gruppe sein, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome besitzt, solange sie nicht in die Polymerisations- oder biologischen Abbaureaktionen des Polymers eingreift. Spezifisch kann L eine Alkylengruppe sein, wie Methylen, Ethylen, 1,2-Dimethylethylen, n-Propylen, Isopropylen, 2,2-Dimethylpropylen oder tert. Butylen, n-Pentylen, tert. Pentylen, n-Hexylen und n-Heptylen u. Ä.; ein Alkylen, ersetzt durch einen nicht störenden Substituenten, z. B. Hydroxy-, Halogen- oder Nitrogensubstituiertes Alkylen; eine Alkenylengruppe, wie Ethenylen, Propenylen, 2-(3-Propenyl)-Dodecylen; und eine Alkynylengruppe wie Ethynylen, Propynylen, 1-(4-Butynyl)-3-Methyldecylen u. Ä..
Vorzugsweise ist L jedoch unabhängig eine verzweigte oder geradkettige Alkylengruppe, noch bevorzugter eine Alkylengruppe, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt. Noch bevorzugter ist L eine Ethylengruppe oder methylsubstituierte Methylengruppe und am meisten bevorzugt ist L eine Ethylengruppe.
M₁ und M₂ in den Formeln sind jeweils unabhängig entweder (1) eine verzweigte oder geradkettige aliphatische Gruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, oder (2) eine verzweigte oder geradkettige oxy-, carboxy- oder aminoaliphatische Gruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält. In jedem der Fälle kann die verzweigte oder geradkettige aliphatische Gruppe eine bivalente aliphatische Hälfte sein, die 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und nicht in die Polymerisations-, Kopolymerisations- oder biologischen Abbaureaktionen des Polymers eingreifen. Spezifisch kann sie, wenn entweder M₁ oder M₂ eine verzweigte oder geradkettige aliphatische Gruppe ist, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome besitzt, z. B. eine Alkylengruppe sein, wie Methylen, Ethylen, 1-Methylethylen, 1,2-Dimethylethylen, n-Propylen, Trimethylen, Isopropylen, 2,2-Dimethylpropylen, tert. Butylen, n-Pentylen, tert. Pentylen, n-Hexylen, n-Heptylen, n-Octylen, n-Nonylen, n-Decylen, n-Undecylen, n-Dodecylen u. Ä.; eine Alkenylengruppe, wie n-Propenylen, 2-Vinylpropylen, n-Butenylen, 3-Ethenylbutylen, n-Pentenylen, 4-(3-Propenyl)Hexylen, n-Octenylen, 1-(4-Butenyl)-3-Methyldecylen, 2-(3-Propenyl)Dodecylen, Hexadecenylen u. Ä.; eine Alkynylengruppe wie Ethynylen, Propynylen, 3-(2-Ethynyl)Pentylen, n-Hexynylen, 2-(2-Propynyl)Decylen u. Ä.; oder eine Alkylen-, Alkenylen- oder Alkynylengruppe, substituiert mit einem nicht störenden Substituenten, z. B. einer Hydroxy-, Halogen- oder Nitrogengruppe, wie 2-Chlor-n-Decylen, 1-Hydroxy-3-Ethenylbutylen, 2-Propyl-6-Nitro-10-Dodecynylen u. Ä..
Wenn entweder M₁ oder M₂ eine verzweigte oder geradkettige oxyaliphatische Gruppe ist, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome besitzt, kann sie z. B. eine bivalente Alkoxylengruppe sein, wie Ethoxylen, 2-Methylethoxylen, Propoxylen, Butoxylen, Pentoxylen, Dodecyloxylen, Hexacyloxylen u. Ä.. Wenn entweder M₁ oder M₂ eine verzweigte oder geradkettige oxyaliphatische Gruppe ist, hat sie vorzugsweise die Formel -O-(CH₂)_a-, wobei a 1 bis 7 ist.
Wenn entweder M₁ oder M₂ eine verzweigte oder geradkettige oxyaliphatische Gruppe ist, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome besitzt, kann sie z. B. auch eine Dioxyalkylengruppe sein wie Dioxymethylen, Dioxyethylen, 1,3-Dioxypropylen, 2-Methoxy-1,3-Dioxypropylen, 1,3-Dioxy-2-Methylpropylen, Dioxy-n-Pentylen, Dioxy-n-Octadecylen, Methoxylen-Methoxylen, Ethoxylen-Methoxylen, Ethoxylen-Ethoxylen, Ethoxylen-1-Propoxylen, Butoxylen-n-Propoxylen, Pentadecyloxylen-Methoxylen u. Ä.. Wenn M₁ oder M₂ eine verzweigte oder geradkettige dioxoaliphatische Gruppe ist, hat sie vorzugsweise die Formel -O-(CH₂)_a-O- oder -O-(CH₂)_a-O-(CH₂)_b- wobei a und b jeweils 1 bis 7 sind.
Wenn entweder M₁ oder M₂ eine verzweigte oder geradkettige carboxyaliphatische Gruppe ist, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome besitzt, kann sie z. B. auch ein bivalenter Carboxylsäureester sein wie das bivalente Radikal von Methylformat, Methylacetat, Ethylacetat, n-Propylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Ethylpropionat, Allylpropionat, t-Butylacrylat, n-Butylbutyrat, Vinylchloroacetat, 2-Methoxycarbonylcyclohexanon, 2-Acetoxycyclohexanon u. Ä.. Wenn M₁ oder M₂ eine verzweigte oder geradkettige carboxyaliphatische Gruppe ist, hat sie vorzugsweise die Formel -O-CHR²-CO-O-CHR³-, wobei R² und R³ jeweils unabhängig H, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy heterozyklyl oder heterozykloxy sind.
Wenn entweder M₁ oder M₂ eine verzweigte oder geradkettige aminoaliphatische Gruppe ist, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome besitzt, kann sie z. B. auch ein bivalentes Amin sein wie -CH₂NH-, -(CH₂)₂N-, -CH₂(C₂H₅)N-, -n-C₄H₉NH-, -t-C₄H₉NH-, -CH₂(C₃H₇)N-, -C₂H₅(C₃H₇)N-, -CH₂(C₈H₁₇)N- u. Ä.. Wenn M₁ oder M₂ eine verzweigte oder geradkettige aminoaliphatische Gruppe ist, hat sie vorzugsweise die Formel -(CH₂)_a-NR'-, wobei R' H oder ein niedrigeres Alkyl ist.
Vorzugsweise sind M₁ und/oder M₂ eine Alkylengruppe mit der Formel -O-(CH₂)_a-, wobei a 1 bis 7 und am meisten bevorzugt eine bivalente Ethylengruppe ist. In einer besonders bevorzugten Ausführung sind M₁ und M₂ beide vorhanden; M₁ und M₂ sind nicht dieselbe chemische Einheit und M₁ und M₂ sind jeweils n-Pentylen und das bivalente Radikal von Methylacetat.
R im erfindungsgerechten Polymer besteht aus H, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy heterozyklyl oder heterozykloxy. Beispiele brauchbarer Alkyl-R' Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl und tert-Butyl, -C₈H₁₇ u. Ä.; Alkyl substituiert durch einen nicht störenden Substituenten, wie Hydroxy, Halogen oder Alkoxy oder Nitro; entsprechende Alkoxygruppen; und Alkyl konjugiert mit einer biologisch aktiven Substanz, um ein pendantes Arzneimittelfreisetzungssystem abzugeben.
Wenn R Aryl oder die entsprechende Aryloxygruppe ist, enthält es typischerweise 5 bis 14, vorzugsweise 5 bis 12 Kohlenstoffatome und kann wahlweise einen oder mehrere Ringe umfassen, die miteinander verschmolzen sind. Beispiele besonders geeigneter aromatischer Gruppen sind Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl u. Ä..
Ist R heterozyklyl oder heterozykloxy, enthält es typischerweise 5 bis 14, vorzugsweise 5 bis 12 Ringatome und ein oder mehrere Heteroatome. Beispiele geeigneter heterozyklischer Gruppen sind Furan, Thiophen, Pyrrol, Isopyrrol, 3-Isopyrrol, Pyrazol, 2-Isoimidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, 1,2,3,4-Oxatriazol, 1,2,3,5-Oxatriazol, 1,2,3-Dioxazol, 1,2,4-Dioxazol, 1,3,2-Dioxazol, 1,3,4-Dioxazol, 1,2,5-Oxatriazol, 1,3-Oxathiol, 1,2-Pyran, 1,4-Pyran, 1,2-Pyron, 1,4-Pyron, 1,2-Dioxin, 1,3-Dioxin, Pyridin, N-Alkylpyridinium, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,3,5-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Oxazin, 1,3,2-Oxazin, 1,3,5-Oxazin, 1,4-Oxazin, o-Isoxazin, p-Isoxazin, 1,2,5-Oxathiazin, 1,2,6-Oxathiazin, 1,4,2-Oxadiazin, 1,3,5,2-Oxadiazin, Azepin, Oxepin, Thiepin, 1,2,4-Diazepin, Inden, Isoinden, Benzofuran, Isobenzofuran, Thionaphthen, Isothionaphthen, Indol, Indolenin, 2-Isobenzazol, 1,4-Pyrindin, Pyrando[3,4-b]-Pyrrol, Isoindazol, Indoxazin, Benzoxazol, Anthranil, 1,2-Benzopyran, 1,2-Benzopyron, 1,4-Benzopyron, 2,1-Benzopyron, 2,3-Benzopyron, Chinolin, Isochinolin, 12,-Benzodiazin, 1,3-Benzodiazin, Naphthyridin, Pyrido[3,4-b]-Pyridin, Pyrido[3,2-b]-Pyridin, Pyrido[4,3-b]-Pyridin, 1,3,2-Benzoxazin, 1,4,2-Benzoxazin, 2,3,1-Benzoxazin, 3,1,4-Benzoxazin, 1,2-Benzisoxazin, 1,4-Benzisoxazin, Carbazol, Xanthren, Acridin, Purin u. Ä.. Vorzugsweise wird R, wenn es heterozyklyl oder heterozykloxy ist, aus der Gruppe ausgewählt, die aus Furan, Pyridin, N-Alkylpyridin, 1,2,3- und 1,2,4-Triazolen, Inden-, Anthrazen- und Purinringen besteht.
In einer besonders bevorzugten Ausführung ist R eine Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenoxy- oder Heterocycloxygruppe und, noch bevorzugter, eine Alkoxygruppe, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt. Am meisten bevorzugt ist R eine Ethoxygruppe.
Das Molarverhältnis n : (x oder y) kann stark variieren, je nach der biologischen Abbaubarkeit und den gewünschten Freisetzungsmerkmalen des Polymers, schwankt aber typischerweise zwischen etwa 200 : 1 und 1 : 200. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis x : y zwischen etwa 100 : 1 und etwa 1 : 100, am meisten bevorzugt zwischen etwa 50 : 1 und etwa 1 : 50.
Das Molarverhältnis q : r kann stark variieren, je nach der biologischen Abbaubarkeit und den gewünschten Freisetzungsmerkmalen des Polymers, schwankt aber typischerweise zwischen etwa 1 : 200 und 200 : 1. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis q : r zwischen etwa 1 : 150 und etwa 150 : 1, am meisten bevorzugt zwischen etwa 1 : 99 und etwa 99 : 1.
Das Molarverhältnis x : y kann auch stark variieren, je nach der biologischen Abbaubarkeit und den gewünschten Freisetzungsmerkmalen des Polymers, beträgt aber typischerweise etwa 1.
Biologisch abbaubare Polymere unterscheiden sich von biologisch nicht abbaubaren Polymeren darin, dass sie während einer in vivo Therapie abgebaut werden können. Dies bringt im Allgemeinen ein Zerfallen des Polymers in seine monomere Untereinheiten mit sich. Grundsätzlich sind die letzten hydrolytischen Zerfallsprodukte eines Poly(Phosphoresters) Phosphat, Alkohol und Diol, die alle potentiell nicht toxisch sind. Die Oligomerzwischenprodukte der Hydrolyse können unterschiedliche Eigenschaften besitzen, aber die Toxikologie eines biologisch abbaubaren Polymers, das zur Implantation oder Injektion bestimmt ist, selbst wenn dieses aus offenbar unschädlichen monomeren Strukturen synthetisiert worden ist, wird typischerweise nach einer oder mehreren in vitro Toxizitätsanalysen bestimmt. Eine typische Toxizitätsbestimmung wird mit lebenden Karzinomzellen, wie GT3TKB Tumorzellen, auf folgende Weise durchgeführt:
Etwa 100–150 mg des Probenpolymers werden in 20 ml von 1 M NaOH bei 37°C 1–2 Tage lang abgebaut oder solange, bis der komplette Abbau beobachtet wird. Die Lösung wird dann neutralisiert mit 20 ml von 1 M HCl. Etwa 200 μl verschiedener Konzentrationen der abgebauten Polymerprodukte werden auf 96-Kolben-Gewebekulturböden gegeben und mit humanen Magenkarzinomzellen (GT3TKB) in einer Dichte von 10⁴/Kolben eingesät. Die abgebauten Polymerprodukte werden mit den GT3TKB-Zellen 48 Stunden lang inkubiert. Die Resultate des Versuchs können als % Wert des relativen Wachstums im Verhältnis zur Konzentration des abgebauten Polymers im Gewebekulturkolben graphisch dargestellt werden.
Das erfindungsgerechte, biologisch abbaubare Polymer ist vorzugsweise ausreichend rein, um selbst biologisch verträglich zu sein und nach dem biologischen Abbau biologisch verträglich zu bleiben. Mit dem Begriff „biologisch verträglich" ist gemeint, dass die biologischen Abbauprodukte oder das Polymer selbst nicht toxisch sind und bei einer Implantation oder Injektion in Gefäßgewebe nur geringfügige Gewebereizungen hervorrufen.
Das erfindungsgerechte Polymer ist vorzugsweise zur Vereinfachung der Herstellung und Verfahrensweise in einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln löslich. Übliche organische Lösungsmittel sind z. B. Chloroform, Dichlormethan, Azeton, Ethylacetat, DMAC, N-Methyl-Pyrrolidon, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Das Polymer ist vorzugsweise in mindestens einem der oben genannten Lösungsmittel löslich.
Synthese der Poly(Phosphorester-Co-Ester)Polymere
Die üblichste allgemeine Reaktion bei der Zubereitung der Polyphosphate ist eine Dehydrochlorination zwischen einem Phosphordichloridat und einem Diol nach folgender Gleichung:
Die meisten Polyphosphonate werden ebenfalls durch Kondensation zwischen zweckmäßigerweise substituierten Dichloriden und Diolen gewonnen.
Polyphosphite werden aus Glykolen in einer Zweiphasenkondensationsreaktion zubereitet. Ein 20%iger Molarüberschuss eines Dimethylphosphits wird benutzt, um mit dem Glykol zu reagieren, gefolgt von der Entfernung der Methoxyphosponylendgruppen in den Oligomeren durch hohe Temperatur.
Ein Vorteil der Schmelzpolykondensation liegt darin, dass mit ihr die Verwendung von Lösungsmitteln und hohen Mengen anderer Zusätze vermieden und dadurch die Reinigung vereinfacht ist. Sie kann auch Polymere mit sinnvoll hohem Molekulargewicht erzeugen. Jedoch sind häufig etwas strenge Bedingungen erforderlich und können zur Kettensäurehydrolyse (oder zur Hydrolyse, wenn Wasser anwesend ist) führen. Unerwünschte, Wärme induzierte Nebenreaktionen, wie Vernetzungsreaktionen, können auch auftreten, wenn die Polymerhauptkette für eine Wasserstoffatomabsonderung oder Oxidation mit nachfolgender makroradikaler Rekombination anfällig ist.
Um diese Nebenreaktionen zu minimieren, kann die Polymerisation auch in Lösung durchgeführt werden. Lösungspolykondensation erfordert, dass sowohl das Vorpolymerisat als auch die Phosphorkomponente in einem üblichen Lösungsmittel löslich sind. Typischerweise wird ein chloriniertes organisches Lösungsmittel benutzt, wie das Chloroform, Dichlormethan oder Dichlorethan. Die Lösungspolymerisation muss in Gegenwart von äquimolaren Anteilen von Reaktanden und einem stöchiometrischen Anteil eines Säureakzeptors, normalerweise ein Tertiäramin wie das Pyridin oder Triethylamin, erfolgen. Das Produkt wird dann typischerweise von der Lösung isoliert durch Fällung in ein Nichtlösungsmittel und gereinigt, um das Hydrochloridsalz mittels herkömmlicher, Fachleuten bekannter Techniken zu entfernen, wie durch Waschen mit einer wässerigen Säurelösung, z. B. mit verdünntem HCl.
Die Reaktionszeiten tendieren bei Lösungspolymerisation dazu, länger zu sein als bei Schmelzpolymerisation. Da insgesamt gelindere Reaktionsbedingungen vorliegen können, sind Nebenreaktionen jedoch minimiert und sensiblere funktionale Gruppen können dem Polymer beigefügt werden. Die Nachteile der Lösungspolymerisation bestehen darin, dass das Erzielen hoher Molekulargewichte, wie ein Mw größer als 20.000, weniger wahrscheinlich ist.
Grenzflächenpolykondensation kann angewendet werden, wenn hohe Molekulargewichtspolymere bei hohen Reaktionsraten erwünscht sind. Gelinde Bedingungen minimieren Nebenreaktionen. Auch die Abhängigkeit des hohen Molekulargewichts von der stöchiometrischen Äquivalenz zwischen Diol und Dichloridat, die Lösungsverfahren innewohnt, fällt weg. Jedoch kann Hydrolyse des Säurechlorids in der alkalischen wässerigen Phase eintreten. Sensible Dichloridate, die eine gewisse Löslichkeit in Wasser aufweisen, unterliegen im Allgemeinen eher der Hydrolyse als die Polymerisation. Phasenübertragungskatalysatoren, wie Kronenether oder das tertiäre Ammoniumchlorid, können benutzt werden, um das ionisierte Diol an die Grenzfläche zu bringen, um die Polykondensationsreaktion zu erleichtern. Ertrag und Molekulargewicht des resultierenden Polymers nach Grenzflächenpolykondensation werden von der Reaktionszeit, dem Molarverhältnis der Monomere, dem Volumenverhältnis der unvermischbaren Lösungsmittel, dem Typ des Säureakzeptors und dem Typ und der Konzentration des Phasenübertragungs-katalysators beeinflusst.
In einer bevorzugten Ausführung der Erfindung wird das biologisch abbaubare Polymer der Formel I oder II durch ein Verfahren zubereitet, das folgende Schritte umfasst.

(a) Reaktion mindestens einer heterozyklischen Ringzusammensetzung mit der Formel III, IV oder V:
Wobei M₁, M₂ und X wie oben definiert sind, mit einem Initiator mit der Formel H-Y-L-Y-H, wobei Y und L wie oben definiert sind, um ein Vorpolymerisat mit der nachfolgend dargestellten Formel VI oder VII zu bilden:
Wobei X, M₁, M₂, Y, L, R, x, y, q und r wie oben definiert sind, und
(b) eine weitere Reaktion dieses Vorpolymerisats der Formel III, IV oder V mit einem Phosphordihalidat der Formel VIII:
wobei „halo" aus Br, Cl oder I besteht und R wie oben definiert ist, um das Polymer der Formel I oder II zu bilden.

Die Funktion des ersten Reaktionsschritts (a) besteht darin, den Initiator dazu zu benutzen, dass der Ring der heterozyklischen Ringzusammensetzung der Formel III, IV oder V geöffnet wird. Beispiele nützlicher heterozyklischer Zusammensetzungen der Formel III, IV oder V umfassen z. B. Caprolactone, Caprolactame, Aminosäurenanhydride wie das Glycinanhydrid, Cycloalkylencarbonate, Dioxanone, Glykolide, Lactide u. Ä..
Hat die erfindungsgerechte Zusammensetzung die Formel I, kann nur eine heterozyklische Ringzusammensetzung der Formel III, die M₁ enthält, zur Herstellung des Vorpolymerisats der Formel VI im Schritt (a) benutzt werden. Hat die erfindungsgerechte Zusammensetzung die Formel II, kann eine Kombination einer heterozyklischen Zusammensetzung der Formel III, die M₁ enthält, und einer heterozyklischen Zusammensetzung der Formel IV, die M₂ enthält, im Schritt (a) benutzt werden. Alternativ kann, wenn die erfindungsgerechte Zusammensetzung die Formel II hat, eine einzige heterozyklische Zusammensetzung der Formel V, die M₁ und M₂ enthält, im Schritt (a) benutzt werden.
Beispiele geeigneter Initiatoren schließen eine große Vielfalt an Zusammensetzungen ein, die mindestens zwei aktive Wasserstoffe aufweisen (H-Y-L-Y-H), wobei L eine Bindungsgruppe und oben definiert ist, und Y -O-, -S- oder NR'' sein kann, wobei R'' oben definiert ist. Die Bindungsgruppe L kann eine geradkettige Gruppe, wie z. B. Alkylen, aber auch durch eine oder mehrere zusätzliche, aktiven Wasserstoff enthaltende Gruppen substituiert sein. Z. B. kann L eine durch eine oder mehrere zusätzliche Alkylgruppen substituierte, geradkettige Alkylengruppe sein, wobei eine jede eine aktive Wasserstoffhälfte, wie -OH, -SH oder NH₂ trägt. Auf diese Weise können verschiedene verzweigte Polymere zubereitet werden, indem die verzweigten aktiven Wasserstoffinitiatoren benutzt werden, um das resultierende Polymer so zuzubereiten, dass es die gewünschten Eigenschaften aufweist. Wenn jedoch verzweigte Polymere mit Säurechloriden reagieren, resultieren vernetzte Polymere daraus.
Der Reaktionsschritt (a) kann bei stark variierenden Temperaturen stattfinden, je nach verwandtem Lösungsmittel, gewünschtem Molekulargewicht, Neigung der Reaktanden zu Nebenreaktionen und Vorhandensein eines Katalysators. Vorzugsweise findet der Reaktionsschritt (a) jedoch bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa +235°C für Schmelzbedingungen statt. Etwas niedrigere Temperaturen können möglich sein bei Verwendung entweder eines Kationen- oder eines Anionenkatalysators.
Die für den Reaktionsschritt (a) erforderliche Zeit kann ebenfalls stark variieren, je nach Typ der angewandten Reaktion und gewünschtem Molekulargewicht. Vorzugsweise findet der Reaktionsschritt (a) jedoch während einer Zeit zwischen etwa einer Stunde und sieben Tagen statt.
Während der Reaktionsschritt (a) in Masse, in Lösung, durch Grenzflächenpolykondensation oder durch irgendeine andere geeignete Polymerisationsmethode stattfinden kann, findet der Reaktionsschritt (a) vorzugsweise unter Schmelzbedingungen statt.
Beispiele besonders brauchbarer Vorpolymerisate der Formel V umfassen:

(i) Vorpolymerisat mit einer OH-Endung, abgeleitet von Polycaprolacton: H-[-O(CH₂)₅-CO-]_x-O-CH₂-CH₂-O-[-CO-(CH₂)₅-O-]_y-H;
(ii) Vorpolymerisat mit einer NH-Endung, abgeleitet von Polycaprolactam (Nylon 6): H-[-NH-(CH₂)₅-CO-]_x-NH-CH₂-CH₂-NH-[-CO-(CH₂)₅-NH]_y-H;
(iii) Vorpolymerisat mit einer OH-Endung, abgeleitet von Polylactid: H-[-OCH(CH₃)-CO-]_x-O-CH₂-CH₂-O-[-CO-CH(CH₃)-O-]_y-H und
(iv) Vorpolymerisat mit einer OH-Endung, abgeleitet von Polytrimethylencarbonat: H-[-O(CH₂)₃-O-CO-]_x-O-CH₂-CH₂-O-[-CO-O-(CH₂)₃-O-]_y-H.

Beispiele besonders brauchbarer Vorpolymerisate der Formel VI umfassen:

(i) Kopolymer mit einer OH-Endung, abgeleitet von Lactid und Glykolid:
(ii) Kopolymer mit einer OH-Endung, abgeleitet von Lactid und Caprolacton:
und
(iii) Kopolymer mit einer OH-Endung, abgeleitet von Glykolid und Caprolacton:

Zweck der Polymerisation des Schritts (b) ist es, ein Polymer zuzubereiten, das (i) das als Resultat des Schritts (a) zubereitete Vorpolymerisat und (ii) miteinander verbundene phosphorylierte Einheiten umfasst. Das Ergebnis kann ein Blockkopolymer sein, das eine mikrokristalline Struktur aufweist, die besonders gut geeignet ist, um als kontrolliertes Freisetzungsmedium eingesetzt zu werden.
Der erfindungsgerechte Polymerisationsschritt (b) findet üblicherweise bei einer etwas niedrigeren Temperatur als derjenigen des Schritts (a) statt, kann aber auch stark variieren, je nach dem Typ der angewandten Polymerisationsreaktion, dem Vorhandensein eines oder mehrerer Katalysatoren, dem gewünschten Molekulargewicht und der Neigung der Reaktanden zu unerwünschten Nebenreaktionen. Werden Schmelzbedingungen angewandt, kann die Temperatur zwischen etwa 0 und 150°C schwanken. Wird der Polymerisationsschritt (b) jedoch in einer Lösungspolymerisationsreaktion durchgeführt, findet er typischerweise bei einer Temperatur zwischen etwa –40° und 100°C statt. Typische Lösungsmittel umfassen Methylenchlorid, Chloroform oder irgendeines der großen Vielfalt inerter organischer Lösungsmittel.
Die für den Polymerisationsschritt (b) erforderliche Zeit kann auch stark variieren, je nach dem Molekulargewicht des gewünschten Materials und im Allgemeinen nach der Erfordernis mehr oder weniger strenger Bedingungen für die Reaktion, um den gewünschten Grad der Vollendung zu erreichen. Typischerweise findet der Polymerisationsschritt (b) jedoch während einer Dauer von etwa 30 Minuten bis 48 Stunden statt.
Insbesondere bei der Durchführung der Lösungspolymerisationsreaktion ist in vorteilhafter Weise ein Säureakzeptor während des Polymerisationsschritts (a) anwesend. Eine besonders geeignete Klasse von Säureakzeptoren umfasst tertiäre Amine wie Pyridin, Trimethylamin, Triethylamin, substituierte Aniline und substituierte Aminopyridine. Der am meisten bevorzugte Säureakzeptor ist das substituierte Aminopyridin 4-Dimethyl-Aminopyridin („DMAP").
Die Polymere der Formeln I und II werden aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Techniken wie Ausfällen, Extraktion mit einem unvermischbaren Lösungsmittel, Verdampfung, Filtration, Kristallisation u. Ä. isoliert. Typischerweise jedoch werden die Polymere der Formeln I und II sowohl isoliert als auch gereinigt durch Löschen einer Lösung des Polymers mit einem nicht lösenden oder teilweise lösenden Mittel, wie Diethylether oder Petroleumether.
Biologische Abbaubarkeit und Freisetzungsmerkmale
Die Polymere der Formeln I und II sind üblicherweise gekennzeichnet durch eine Freisetzungsrate der biologisch wirksamen Substanz in vivo, die mindestens teilweise als Funktion der Hydrolyse der Phosphoresterverbindung des Polymers während des biologischen Abbaus gesteuert wird. Zusätzlich kann die freizusetzende, biologisch aktive Substanz mit der Phosphorseitenkette R' konjugiert werden, um ein pendantes Arzneimittelfreisetzungssystem zu bilden. Außerdem sind noch andere Faktoren von Bedeutung.
Die Lebensdauer eines biologisch abbaubaren Polymers in vivo hängt auch von seinem Molekulargewicht, seiner Kristallinität, Biostabilität und dem Grad der Vernetzung ab. Im Allgemeinen wird, je größer das Molekulargewicht, je höher der Kristallinitätsgrad und je größer die Biostabilität sind, desto niedriger die biologische Abbaubarkeit sein.
Dementsprechend kann die Struktur der Seitenkette das Freisetzungsverhalten der Zusammensetzungen, die eine biologisch aktive Substanz enthalten, beeinflussen. Zum Beispiel wird angenommen, dass die Umwandlung der Phosphatseitenkette in eine lipophilere, hydrophobere oder voluminösere Gruppe den Abbauprozess verlangsamt. So erfolgt die Freisetzung von Polymerzusammensetzungen gewöhnlich schneller mit einer kleinen aliphatischen Gruppe in der Seitenkette als mit einer voluminösen aromatischen Seitenkette.
Polymerzusammensetzungen
Die Polymere der Formeln I und II können entweder allein oder als Zusammensetzung verwendet werden, die zusätzlich eine biologisch aktive Substanz enthalten, um eine Vielfalt brauchbarer, biologisch abbaubarer Stoffe zu ergeben. Zum Beispiel können die Polymere der Formeln I und II für eine biologisch resorbiere Naht, eine orthopädische Vorrichtung oder als Knochenzement zur Reparatur von Knochen- oder Bindegewebsschäden, als Laminat für abbaubare oder nicht abbaubare Gewebe oder als Überzug eines Implantats, auch ohne Beigabe einer biologisch aktiven Substanz, verwendet werden.
Vorzugsweise umfasst die erfindungsgerechte Polymerzusammensetzung jedoch

(a) mindestens eine biologisch aktive Substanz und
(b) das Polymer, das die in den Formeln I und II dargestellten, wiederkehrenden monomeren Einheiten umfasst, wobei X, M₁, M₂, L, R, Y, x, y, q, r und n wie oben definiert sind.

Die erfindungsgerechte, biologisch aktive Substanz kann je nach dem Zweck der Zusammensetzung stark variieren. Die aktive(n) Substanz(en) kann (können) als eine einzelne Einheit oder als Kombination von Einheiten beschrieben werden. Das Freisetzungssystem ist derart konzipiert, dass es sowohl mit biologisch aktiven Substanzen mit hoher Wasserlöslichkeit, als auch mit solchen mit niedriger Wasserlöslichkeit benutzt werden kann, um somit ein Freisetzungssystem mit kontrollierten Freisetzungsraten abzugeben. Der Begriff „biologisch aktive Substanz" umfasst – ohne dass diese Aufzählung erschöpfend wäre – Medikamente, Vitamine, mineralische Ergänzungsstoffe, zur Behandlung, Vorbeugung, Diagnose, Heilung oder Milderung von Krankheiten eingesetzte oder in Struktur oder Funktion des Körpers eingreifende Substanzen oder Arzneimittelvorstufen, die biologisch aktiv oder aktiver werden, nachdem sie in eine vorbestimmte physiologische Umgebung eingepflanzt worden sind.
Nicht erschöpfende Beispiele einer Vielzahl von Kategorien brauchbarer biologisch aktiver Substanzen schließen folgende verbreitete, therapeutische Kategorien ein: Anabolika, Antazida, Antiasthmatika, Cholesterolsynthesehemmer und Lipidsenker, Antikoagulantia, Antiepileptika, Antidiarrhoika, Antiemetika, Antiinfektiosa, Antiphlogistika, Neuroleptika, Anti-Nausea-Agenzien, Antineoplastika, Antiadiposita, Antipyretika, Analgetika, Antispasmodika, Thrombolytika, Anti-Hyperurikämie-Agenzien, Rezeptorenblocker, Antihistaminika, Antitussiva, Appetitsuppressoren, biologische Agenzien, Zerebraldilatatoren, Koronardilatatoren, stauungsmildernde Mittel, Diuretika, Diagnostika, Erythropoietika, Expektorantia, gastro-intestinale Sedativa, blutzuckersenkende und blutzuckersteigernde Therapeutika, Hypnotika, Ionenaustauschharze, Laxantia, mineralische Ergänzungsstoffe, Mukolytika, neuromuskuläre Wirkstoffe, periphere Vasodilatatoren, Psychopharmaka, Sedativa, Stimulantia, Thyroid- und Anti-Thyroid-Wirkstoffe, Uterusrelaxanzien, Vitamine und Arzneimittelvorstufen.
Spezifische Beispiele nützlicher, biologisch aktiver Substanzen aus den oben erwähnten Kategorien umfassen: (a) Antineoplastische Mittel wie Androgeninhibitoren, Antimetabolite, cytotoxische Wirkstoffe und Immunmodulatoren; (b) Antitussiva, wie Dextromethorphan, Dextromethorphan-Hydrobromid, Noscapin, Carbetapentancitrat und Chlorphedianol-Hydrochlorid; (c) Antihistaminika wie Chlorpheniraminmaleat, Phenindamintartrat, Pyrilaminmaleat, Doxylaminsuccinat und Phenyltoloxamincitrat; (d) stauungsmildernde Substanzen wie Phenylephrin-Hydrochlorid, Phenylpropanolamin-Hydrochlorid, Pseudoephedrin-Hydrochlorid und Ephedrin; (e) verschiedene Alkaloide wie Codeinphosphat, Codeinsulfat und Morphin; (f) mineralische Zusatzstoffe wie Kaliumchlorid, Zinkchlorid, Calciumcarbonat, Magnesiumoxid und andere Alkalimetall- und alkalische Erdmetallsalze; (g) Ionenaustauschharze wie Cholestyramin; (h) Antiarrhythmika wie N-Acetylprocainamid; (i) Antipyretika und Analgetika wie Acetaminophen, Aspirin und Ibuprofen; (j) Appetitsuppressoren wie Phenylpropanolamin-Hydrochlorid oder Koffein; (k) Expektorantia wie Guaifenesin; (l) Antazida wie Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid; (m) biologische Agenzien wie Peptide, Polypeptide, Proteine und Aminosäuren, Hormone, Interferone oder zytokinetische Agenzien und andere biologisch aktive Peptidverbindungen wie hGH, t-PA, Calcitonin, ANF, EPO und Insulin; und (n) Antiinfektiosa wie Fungistatika, Virusstatika, Antiseptika und Antibiotika.
Vorzugsweise ist die biologisch aktive Substanz ausgewählt aus der Gruppe, die aus Polysacchariden, Wachstumsfaktoren, Hormonen, Anti-Angiogenesefaktoren, Interferonen oder Cytokinen und Arzneimittelvorstufen besteht. Noch spezifischere Beispiele nützlicher biologisch aktiver Substanzen schließen folgende therapeutische Kategorien ein, ohne dass diese Aufzählung erschöpfend wäre: Analgetika wie nichtsteroidale Antirheumatika, Opiatagonisten und Salicylate; Antihistaminika wie H₁-Blocker und H₂-Blocker; Antiinfektiosa wie Anthelminthika, Antianaerobika, Antibiotika, Aminoglykosidantibiotika, fungizide Antibiotika, Cephalosporin-Antibiotika, Makrolid-Antibiotika, verschiedene β-Lactam-Antibiotika, Penicillin-Antibiotika, Chinolin-Antibiotika, Sulfonamid-Antibiotika, Tetracyclin-Antibiotika, Wirkstoffe gegen Mycobacterium und gegen Mycobacterium tuberculosis, Anti-Protozoen-Agenzien, Antimalaria-Antiprotozoen-Agenzien, antivirale und anti-retrovirale Agenzien, Scabazide und Harninfektionsmittel, antineoplastische Mittel wie alkylierende Wirkstoffe, Stickstofflost alkylierende Wirkstoffe, Nitroso-Urea alkylierende Wirkstoffe, Antimetabolite, purinanaloge Antimetabolite, pyrimidinanaloge Antimetabolite, hormonale Antineoplastika, natürliche Antineoplastika, antibiotische natürliche Antineoplastika, Vinca-alkaloide natürliche Antineoplastika; autonome Wirkstoffe wie Anticholinergika, Antimuscarin-Anticholinergika, Ergotalkaloide, Parasympathikomimetika, Cholinergagonisten-Parasympathikomimetika, Cholinesteraseinhibitoren-Parasympathikomimetika, Sympathikolytika, α-Blocker-Sympathikolytika, β-Blocker-Sympathikolytika, Sympathikomimetika und Adrenergagonisten-Sympathikomimetika; kardiovaskuläre Agenzien wie Anti-Angina-pectoris-Agenzien, β-Rezeptorenblocker, Calciumantagonisten, Nitrat-Kardiaka, Antiarrhythmika, Herzglykosidantiarrhythmika, Klasse-I-Antiarrhythmika, Klasse-II-Antiarrhythmika, Klasse-III-Antiarrhythmika, Klasse-IV-Antiarrhythmika, Antihypertonika, α-Blocker-Antihypertonika, Angiotensin-Konversionsenzymhemmer(ACE-Inhibitoren)-Antihypertonika, β-Blocker-Antihypertonika, Calciumkanalblocker-Antihypertonika, zentralaktive adrenerge Antihypertonika, diuretische Antihypertonika, periphere Vasodilatoren-Antihypertonika, Lipidsenker, gallensäuresequestrierende Lipidsenker, HMG-CoA-Reduktaseinhibitor-Lipidsenker, Inotrope, Herzglykosidinotrope und Thrombolytika; Dermatika wie Antihistaminika, Antiphlogistika, kortikosteroidale Antiphlogistika, Antipruriginosa/Lokalanästhetika, topische Antiinfektiosa, fungizide topische Antiinfektiosa, antivirale topische Antiinfektiosa und topische Antineoplastika; elektrolytische und renale Agenzien, wie säurebildende Agenzien, alkalisierende Agenzien, Diuretika, kohlenstoffanhydrasehemmende Diuretika, Schleifendiuretika, osmotische Diuretika, kaliumsparende Diuretika, Thiaziddiuretika, Elektrolytaustausch-Agenzien und Urikosurika; Enzyme wie Pankreasenzyme und thrombolytische Enzyme; gastrointestinale Agenzien wie Antidiarrhoika, Antiemetika, gastrointestinale Antiphlogistika, gastrointestinale Salicylatentzündungshemmer, antazide Ulkusmittel, Magensaftpumpenhemmende Ulkusmittel, Magenschleimhautulkusmittel, H₂-Blocker-Anti-Ulkusmittel, Cholelitholytagenzien, Digestionsmittel, Emetika, Laxativa und Stuhlerweicher und prokinetische Agenzien; Vollnarkosemittel wie Inhalationsanästhetika, halogenisierte Inhalationsanästhetika, intravenöse Anästhetika, intravenöse Barbituratanästhetika, intravenöse Benzodiazepinanästhetika und intravenöse Opiatagonisten-Anästhetika; hämatologische Agenzien wie Antianämieagenzien, hämatopoietische Antianämieagenzien, Koagulationsagenzien, Antikoagulanzien, hämostatische Koagulationsagenzien, Thrombozyten-hemmende Koagulationsagenzien, Thrombolyseenzym-Koagulationsagenzien und Plasmavolumenexpander; Hormone und Hormonmodifikatoren wie Abortiva, Adrenalagenzien, kortikosteroidale Adrenalagenzien, Androgene, Antiandrogene, Antidiabetika, Sulfonylharnstoff-Antidiabetika, Antihypoglykämika, orale Kontrazeptiva, Gestagenkontrazeptiva, Östrogene, Fertilitätsagenzien, Oxytozika, Parathyroidagenzien, Hypophysenhormone, Gestagene, Antithyroidagenzien, Thyroidhormone und Tokolytika; immunbiologische Agenzien wie Immunglobuline, Immunsuppressiva, Toxoide und Vaccine; Lokalanästhetika wie Amidlokalanästhetika und Esterlokalanästhetika; Muskelskelettagenzien wie Antigicht-Entzündungshemmer, kortikosteroidale Entzündungshemmer, Goldverbindungs-Entzündungshemmer, immunsuppressive Entzündungshemmer, nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAID), Salizylatentzündungshemmer, Muskelskelettrelaxansien, Neuromuskulärblocker-Muskelskelettrelaxansien und neuromuskuläre Umkehrblocker-Muskelskelettrelaxansien; neurologische Agenzien wie Antiepileptika, Barbiturat-Antiepileptika, Benzodiazepin-Antiepileptika, Anti-Migränemittel, Anti-Parkinsonmittel, Anti-Vertigomittel, Opiatagonisten und Opiatantagonisten; Ophthalmika wie Antiglaukomagenzien, β-Blocker-Antiglaukomagenzien, miotische Antiglaukomagenzien, Mydriatika, Adrenergagonisten-Mydriatika, Antimuscarin-Mydriatika, ophthalmische Anästhetika, ophthalmische Antiinfektiosa, ophthalmische Aminoglycosid-Antiinfektiosa, ophthalmische Makrolidantiinfektiosa, ophthalmische Chinolonantiinfektiosa, ophthalmische Sulfonamidantiinfektiosa, ophthalmische Tetracyclinantiinfektiosa, ophthalmische Entzündungshemmer, ophthalmische kortikosteroidale Entzündungshemmer und ophthalmische nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAID); psychotrope Agenzien wie Antidepressiva, heterozyklische Antidepressiva, Monoaminooxidaseinhibitoren (MAOI), selektive Serotoninantagonisten (SSRI), trizyklische Antidepressiva, Antimaniemittel, Neuroleptika, Phenothiazinneuroleptika, Anxiolytika, Sedativa und Hypnotika, Barbituratsedativa und -hypnotika, Benzodiazepinanxiolytika, -sedativa und -hypnotika und Psychostimulantia; respiratorische Agenzien wie Antitussiva, Bronchodilatatoren, Adrenergagonisten-Bronchodilatatoren, Antimuscarin-Bronchodilatatoren, Expektorantia, Mukolytika, respiratorische Entzündungshemmer, respiratorische kortikosteroidale Entzündungshemmer; Toxikologika wie Antidote, Schwermetallantagonisten/chelatbildende Agenzien, Substanzmissbrauchsmittel, Substanzmissbrauchsabschreckungsmittel und Substanzmissbrauchsentziehungsmittel; Mineralien; und Vitamine wie Vitamin A, Vitamin B, Vitamin C, Vitamin D, Vitamin E und Vitamin K.
Bevorzugte Klassen nützlicher, biologisch aktiver Substanzen unter den oben genannten Kategorien sind: (1) nicht-steroidale entzündungshemmende Analgetika (NSAID) wie Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen und Naproxen; (2) Opiatagonistenanalgetika wie Codein, Fentanyl, Hydromorphon und Morphin; (3) Salicylatanalgetika wie Aspirin (ASA) (filmüberzogene ASA); (4) H₁-Blocker-Antihistaminika wie Clemastin und Terfenadin; (5) H₂-Blocker-Antihistaminika wie Cimetidin, Famotidin, Nizadin und Ranitidin; (6) Antiinfektiosa wie Mupirocin; (7) antianaerobe Antiinfektiosa wie Chloramphenicol und Clindamycin; (8) fungizide Antibiotika wie Amphotericin B, Clotrimazol, Fluconazol und Ketoconazol; (9) makrolidantibiotische Antiinfektiosa wie Azithromycin und Erythromycin; (10) verschiedene β-Lactam-Antibiotika wie Aztreonam und Imipenem; (11) Penicillin-Antibiotika wie Nafcillin, Oxacillin, Penicillin G und Penicillin V; (12) Chinolon-Antibiotika wie Ciprofloxacin und Norfloxacin; (13) Tetracyclin-Antibiotika wie Doxycyclin, Minocyclin und Tetracyclin; (14) Tuberkulostatikum wie Isoniazid (INH) und Rifampin; (15) Antiprotozoen-Antiinfektiosa wie Atovaquon und Dapson; (16) Antimalaria-Antiprotozoen-Antiinfektiosa wie Chloroquin und Pyrimethamin; (17) Anti-Retroviren-Antiinfektiosa wie Ritonavir und Zidovudin; (18) Virusstatika wie Aciclovir, Ganciclovir, Interferon alfa und Rimantadin; (19) antineoplastische Alkylantia wie Carboplatin und Cisplatin; (20) Nitroso-Urea antineoplastische Alkylantia wie Carmustin (BCNU); (21) Antimetabolit-Zytostatika wie Methotrexat; (22) pyrimidinanaloge Antimetabolit-Zytostatika wie Fluorouracil (5-FU) und Gemcitabin; (23) hormonale Antineoplastika wie Goserelin, Leuprolid und Tamoxifen; (24) natürliche Antineoplastika wie Aldesleukin, Interleukin-2, Docetaxel, Etoposid (VP-16), Interferon alfa, Paclitaxel und Tretinoin (ATRA); (25) antibiotische natürliche Antineoplastika wie Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin und Mitomycin; (26) Vinca-alkaloide natürliche Antineoplastika wie Vinblastin und Vincristin; (27) autonome Agenzien wie Nikotin; (28) anticholinerge autonome Agenzien wie Benztropin und Trihexyphenidyl; (29) Antimuscarin-anticholinerge autonome Agenzien wie Atropin und Oxybutynin; (30) ergotalkaloide autonome Agenzien wie Bromocriptin; (31) Cholinergagonisten-Parasympathikomimetika wie Pilocarpin; (32) Cholinesteraseinhibitoren-Parasympathikomimetika wie Pyridostigmin; (33) α-Blocker-Sympatholytika wie Prazosin; (34) β-Blocker-Sympatholytika wie Atenolol; (35) Adrenergagonisten-Sympathikomimetika wie Albuterol und Dobutamin; (36) kardiovaskuläre Agenzien wie Aspirin (ASA) (filmüberzogene ASA); (37) β-Rezeptorenblocker wie Atenolol und Propranolol; (38) Calciumkanalblocker wie Nifedipin und Verapamil; (39) Nitrat-Kardiaka wie Isosorbiddinitrat (ISDN); (40) Herzglykosid-Antiarrhythmika wie Digoxin; (41) Klasse-I-Antiarrhythmika wie Lidocain, Mexiletin, Phenytoin, Procainamid und Quinidin; (42) Klasse-II-Antiarrhythmika wie Atenolol, Metoprolol, Propranolol und Timolol; (43) Klasse-III-Antiarrhythmika wie Amiodaron; (44) Klasse-IV-Antiarrhythmika wie Diltiazem und Verapamil; (45) α-Blocker-Antihypertonika wie Prazosin; (46) angiotensin-Konversionsenzyminhibitor(ACE-Inhibitor)-Antihypertonika wie Captopril und Enalapril; (47) β-Blocker-Antihypertonika wie Atenolol, Metoprolol, Nadolol und Propranolol; (48) Calciumkanalblocker-Antihypertonika wie Diltiazem und Nifedipin; (49) zentralwirkende Adrenerg-Antihypertonika wie Clonidin und Methyldopa; (50) diuretische Antihypertonika wie Amilorid, Furosemid, Hydrochlorothiazid (HCTZ) und Spironolacton; (51) periphere Vasodilatatoren-Antihyperonika wie Hydralazin und Minoxidil; (52) Lipidsenker wie Gemfibrozil und Probucol; (53) gallensäuresequestrierende Lipidsenker wie Cholestyramin; (54) HMG-CoA-reduktasehemmende Lipidsenker wie Lovastatin und Pravastatin; (55) Inotrope wie Amrinon, Dobutamin und Dopamin; (56) Herzglykosid-Inotrope wie Digoxin; (57) Fibrinolytika wie Alteplase (TPA), Anistreplase, Streptokinase und Urokinase; (58) Dermatika wie Colchicin, Isotretinoin, Methotrexat, Monoxidil und Tretinoin (ATRA); (59) dermatologische kortikosteroidale Entzündungshemmer wie Betamethason und Dexamethason; (60) fungizide topische Antiinfektiosa wie Amphotericin B, Clotrimazol, Miconazol und Nystatin; (61) antivirale topische Antiinfektiosa wie Aciclovir; (62) topische Zytostatika wie Fluorouracil (5-FU); (63) elektrolytische und renale Agenzien wie Lactulose; (64) Schleifendiuretika wie Furosemid; (65) kaliumsparende Diuretika wie Triamteren; (66) Thiaziddiuretika wie Hydrochlorothiazid (HCTZ); (67) Urikosurika wie Probenecid; (68) Enzyme wie RN-ase und DN-ase; (69) Thrombolyseenzyme wie Alteplase, Anistreplase, Streptokinase und Urokinase; (70) Antiemetika wie Prochlorperazin; (71) gastrointestinale Salicylatentzündungshemmer wie Sulfasalazin; (72) Magensäurepumpenhemmende Ulkusmittel wie Omeprazol; (73) H₂-Rezeptorenblocker-Ulkusmittel wie Cimetidin, Famotidin, Nizatidin und Ranitidin; (74) Digestiva wie Pancrelipase; (75) prokinetische Agenzien wie Erythromycin; (76) intravenöse Opiatagonistenanästhetika wie Fentanyl; (77) hämatopoietische Antianämika wie Erythropoietin, Filgrastim (G-CSF) und Sargramostim (GM-CSF); (78) Koagulationsmittel wie die Antihämophilie-Faktoren 1–10 (AHF 1–10); (79) Antikoagulantia wie Warfarin; (80) Thrombolyseenzym-koagulationsmittel wie Alteplas, Anistreplase, Streptokinase und Urokinase; (81) Hormone und hormonmodifizierende Mittel wie Bromocriptin; (82) Abortiva wie Methotrexat; (83) Antidiabetika wie Insulin; (84) orale Kontrazeptiva wie Estradiol und Progesteron; (85) Gestagenkontrazeptiva wie Levonorgestrel und Norgestrel; (86) Östrogene wie konjugierte Östrogene, Diethylstilbestrol (DES), Östrogen (Estradiol, Estron und Estropipat); (87) Fertilitätsagenzien wie Clomiphen, humanes Choriongonadotropin (HCG) und Menotropine; (88) Parathyroidagenzien wie Calcitonin; (89) Hypophysenhormone wie Desmopressin, Goserelin, Oxytocin und Vasopressin (ADH); (90) Gestagene wie Medroxyprogesteron, Norethisteron und Progesteron; (91) Thyroidhormone wie Levothyroxin; (92) immunbiologische Agenzien wie Interferon beta-1b und Interferon gamma-1b; (93) Immunglobuline wie Immunglobulin IM, IMIG, IGIM und Immunglobulin IV, IVIG, IGIV; (94) Amidlokalanästhetika wie Lidocain; (95) Esterlokalanästhetika wie Benzocain und Procain; (96) kortikosteroidale Muskel-Skelett-Entzündungshemmer wie Beclomethason, Betamethason, Cortison, Dexamethason, Hydrocortison und Prednison; (97) Muskel-Skelett-entzündungshemmende Immunsuppressiva wie Azathioprin, Cyclophosphamid und Methotrexat; (98) nichtsteroidale Muskel-Skelett-Entzündungshemmer (NSAID) wie Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen, Ketorlac und Naproxen; (99) Muskel-Skelett-Relaxantia wie Baclofen, Cyclobenzaprin und Diazepam; (100) neuromuskuläre Umkehrblocker-Muskel-Skelettrelaxantia wie Pyridostigmin; (101) neurologische Agenzien wie Nimodipin, Riluzol, Tacrin und Ticlopidin; (102) Antiepileptika wie Carbamazepin, Gabapentin, Lamotrigin, Phenytoin und Valproinsäure; (103) Barbituratantiepileptika wie Phenobarbital und Primidon; (104) Benzodiazepin-Antiepileptika wie Clonazepam, Diazepam und Lorazepam; (105) Anti-Parkinsonmittel wie Bromocriptin, Levodopa, Carbidopa und Pergolid; (106) Antivertiginosa wie Meclizin; (107) Opiatagonisten wie Codein, Fentanyl, Hydromorphon, Methadon und Morphin; (108) Opiatantagonisten wie Naloxon; (109) β-Blocker-Antiglaukommittel wie Timolol; (110) miotische Antiglaukommittel wie Pilocarpin; (111) ophthalmische Aminoglykosidantiinfektiosa wie Gentamicin, Neomycin und Tobramycin; (112) ophthalmische Chinolonantiinfektiosa wie Ciprofloxacin, Norfloxacin und Ofloxacin; (113) ophthalmische kortikosteroidale Entzündungshemmer wie Dexamethason und Prednisolon; (114) ophthalmische nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAID) wie Diclofenac; (115) Neuroleptika wie Clozapin, Haloperidol und Risperidon; (116) Benzodiazepinanxiolytika, -sedativa und -hypnotika wie Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Oxazepam und Prazepam; (117) Psychostimulantia wie Methylphenidat und Pemolin; (118) Antitussiva wie Codein; (119) Bronchodilatatoren wie Theophyllin; (120) Adrenergagonisten-Bronchodilatatoren wie Albuterol; (121) respiratorische kortikosteroidale Entzündungshemmer wie Dexamethason; (122) Antidote wie Flumazenil und Naloxon; (123) Schwermetallantagonisten/chelatbildende Agenzien wie Penicillamin; (124) Substanzmissbrauchsabschreckungsmittel wie Disulfiram, Naltrexon und Nicotin; (125) Substanzmissbrauchsentziehungsmittel wie Bromocriptin; (126) Mineralien wie Eisen, Calcium und Magnesium; (127) Vitamin B-Verbindungen wie Cyanocobalamin (Vitamin B₁₂) und Niacin (Vitamin B₃); (128) Vitamin C-Verbindungen wie Ascorbinsäure und (129) Vitamin D-Verbindungen wie Calcitriol.
Zusätzlich zu den vorerwähnten Arzneistoffen können auch folgende, weniger bekannte Arzneistoffe verwendet werden: Chlorhexidin, Estradiolcypionate in Öl, Estradiolvalerat in Öl, Flurbiprofen, Flurbiprofen Natrium, Ivermectin, Levodopa, Nafarelin und Somatropin.
Des Weiteren können auch folgende Arzneistoffe verwendet werden: rekombinantes Beta-Glucan; bovines Immunglobulinkonzentrat; bovine Superoxiddismutase; Präparate, welche Fluorouracil, Epinephrin und bovines Collagen enthalten; rekombinantes Hirudin (r-Hir), HIV-1 Immunogen; humane Anti-TAC-Antikörper; rekombinantes humanes Wachstumshormon (r-hGH); rekombinantes humanes Hämoglobin (r-Hb); rekombinantes humanes Mecasermin (r-IGF-1); rekombinantes Interferon beta-1a; Lenograstim (G-CSF); Olanzapin; rekombinantes Thyroidstimulationshormon (r-TSH) und Topotecan. Ebenso können folgende intravenöse Produkte verwendet werden: Aciclovir Natrium; Aldesleukin; Atenolol; Bleomycin Sulfat, humanes Calcitonin; Calcitonin vom Lachs; Carboplatin; Carmustin; Dactinomycin; Daunorubicin HCl; Docetaxel; Doxorubicin HCl; Epoetin alfa; Etoposid (VP-16); Fluorouracil (5-FU); Ganciclovir Natrium; Gentamicin Sulfat; Interferon alfa; Leuprolid Acetat; Meperidin HCl; Methadon HCl; Methotrexate Natrium; Paclitaxel; Ranitidin HCl; Vinblastin Sulfat und Zidovudin (AZT).
Und auch nachstehend aufgezählte Peptide, Proteine und andere Großmoleküle können verwendet werden wie Interleukine 1 bis 18, einschließlich Mutante und Analoge; Interferone α, β und γ; luteinizing-hormone-releasing-hormone (LHRH) und Analoge, Gonadotropin-releasing-hormone (GnRH), transforming-growth-Faktor-β (TGF-β); fibroblast-growth-Faktor (FGF); Tumornekrosefaktor-α & β (TNF-α & β); nerve-growth-Faktor (NGF); growth-hormone-releasing-Faktor (GHRF); epidermal-growth-Faktor (EGF); fibroblast-growth-factor-homologous-Faktor (FGFHF): Leberzellenwachstumsfaktor (HGF); Insulinwachstumsfaktor (IGF); Invasionshemmungsfaktor-2 (IIF-2); knochenmorphogene Proteine 1–7 (BMP 1–7); Somatostatin; Thymosin-α-1; γ-Globulin; Superoxiddismutase (SOD) und komplementäre Faktoren.
Alternativ kann die biologisch aktive Substanz ein Radiosensibilisator sein, wie Metoclopramid, Sensamid oder Neusensamid (hergestellt durch Oxigene), Profiromycin (hergestellt durch Vion), RSR13 (hergestellt durch Allos), Thymitaq (hergestellt durch Agouron), Etanidazol oder Lobenguan (hergestellt durch Nycomed), Gadolinium Texaphrin (hergestellt durch Pharmacyclics), BuDR/Broxin (hergestellt durch NeoPharm), IPdR (hergestellt durch Sparta), CR2412 (hergestellt durch Cell Therapeutic), LIX (hergestellt durch Terrapin) o. Ä..
In einer besonders bevorzugten Ausführung ist die biologisch aktive Substanz ein therapeutischer Arzneistoff oder eine Arzneistoffvorstufe, am meisten bevorzugt ein Arzneistoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus chemotherapeutischen Agenzien und anderen Antineoplastika, Antibiotika, Virusstatika, Fungistatika, Antiphlogistika und Antikoagulanzien besteht. Am meisten bevorzugt ist der biologisch aktive Wirkstoff Paclitaxel.
Die biologisch aktiven Substanzen werden in Mengen verwendet, die therapeutisch wirksam sind. Während die wirksame Menge einer biologisch aktiven Substanz von dem besonderen, verwendeten Stoff abhängig sein wird, sind Mengen von etwa 1% bis etwa 65% der biologisch aktiven Substanz leicht in das vorliegende Freisetzungssystem zu integrieren, wobei eine gesteuerte Freisetzung erzielt wird. Bei gewissen biologisch aktiven Substanzen können geringere Mengen verwendet werden, um gute Behandlungswirksamkeitsgrade zu erreichen.
Pharmazeutisch akzeptable Träger können aus einer großen Reihe von Materialien hergestellt sein. Ohne darauf beschränkt zu sein, umfassen diese Materialien Lösungs-, Binde- und Adhäsionsmittel, Gleitmittel, Aufschlussmittel, Färbemittel, Beschwerungsmittel, Aroma-, Süßstoffe und verschiedene Stoffe wie Puffer und Adsorber, um eine besondere arzneilich wirksame Zusammensetzung herzustellen.
Zur Injektion vorgesehene Implantate und Freisetzungssysteme
In seiner einfachsten Form besteht ein biologisch abbaubares, therapeutisches Freisetzungssystem in einer Dispersion des therapeutischen Wirkstoffs in einer Polymermatrix. Der therapeutische Wirkstoff wird typischerweise freigesetzt, da die Polymermatrix in vivo in lösliche Produkte zerfällt, die aus dem Körper ausgeschieden werden können.
In einer besonders bevorzugten Ausführung wird ein Gegenstand zur Implantation oder Injektion verwendet oder auf andere Weise völlig oder teilweise in den Körper eingebracht, wobei dieser Gegenstand die erfindungsgerechte biologisch abbaubare Polymerzusammensetzung enthält. Die biologisch aktive Substanz der Zusammensetzung und das erfindungsgerechte Polymer können eine homogene Matrix bilden oder die biologisch aktive Substanz kann auf irgendeine Weise innerhalb des Polymers eingekapselt sein. Zum Beispiel kann die biologisch aktive Substanz zunächst in eine Mikrokugel eingekapselt und dann mit dem Polymer derart kombiniert werden, dass mindestens ein Teil der Mikrokugelstruktur erhalten bleibt. Alternativ kann die biologisch aktive Substanz in dem erfindungsgerechten Polymer zu einem genügenden Grad unvermischbar sein, so dass es als kleine Tröpfchen verteilt ist, anstatt sich im Polymer aufzulösen. Beide Formen sind akzeptabel, jedoch wird bevorzugt, dass, ungeachtet der Homogenität der Zusammensetzung, die Freisetzungsrate der biologisch wirksamen Substanz in vivo steuerbar bleibt, wenigstens teilweise als eine Funktion der Hydrolyse der Phosphoresterverbindung des Polymers beim biologischen Abbau.
Bei einer bevorzugten Ausführung ist der Gegenstand zur Implantation oder Injektion in den Körper eines Tieres vorgesehen. Es ist besonders wichtig, dass ein solcher Gegenstand minimale Gewebereizung hervorruft, wenn er in Gefäßgewebe implantiert oder injiziert wird.
Als struktureller, medizinischer Artikel liefern die erfindungsgerechten Polymerzusammensetzungen eine physische Form, die für die Anwendung ausreichende spezifisch chemische, physikalische und mechanische Eigenschaften aufweist, und eine Zusammensetzung, die in vivo in nicht-toxische Rückstände zerfällt. Typische strukturelle medizinische Artikel umfassen Implantate wie orthopädische Fixationsmittel, ventrikuläre Shunts, Laminate für biologisch abbaubare Gewebe, Arzneimittelträger, biologisch resorbierbare Nähte, Brandwundenverbände, Überzüge für sonstige Implantate u. Ä..
In orthopädischen Vorrichtungen kann die erfindungsgerechte Zusammensetzung zur Reparatur von Knochen und Verletzungen des Bindegewebes nützlich sein. Z. B. kann ein biologisch abbaubares poröses Material mit knochenmorphogenen Proteinen beschichtet werden, um ein Knochentransplantat zu bilden, das bei selbst großen Segmentdefekten von Nutzen sein kann. Bei Gefäßtransplantatanwendungen kann ein biologisch abbaubares Material in Form eines gewebten Stoffes verwendet werden, um das Einwachsen von Gewebe zu fördern. Die erfindungsgerechte Polymerzusammensetzung kann als vorübergehender Träger zur Vorbeugung gegen Gewebeadhäsion, z. B. nach einer Abdomenoperation, eingesetzt werden.
Andererseits kann bei Nervenregenerationsmitteln die Anwesenheit einer biologisch abbaubaren Trägermatrix verwendet werden, um die Zelladhäsion und -proliferation zu erleichtern. Wird die Polymerzusammensetzung z. B. als Röhre zur Nervengeneration hergestellt, kann der röhrenförmige Artikel auch als geometrische Führung zur axonalen Verlängerung in Richtung der Funktionswiederherstellung dienen.
Als Arzneimittelfreisetzungsmittel liefern die erfindungsgerechten Polymerzusammensetzungen eine Polymermatrix, die fähig ist, eine biologisch aktive Substanz zu sequestrieren, und ermöglichen eine vorhersehbare, kontrollierte Freisetzung der Substanz. Die Polymermatrix baut sich dann zu nicht-toxischen Rückständen ab.
Biologisch abbaubare medizinische Implantatanwendungen und Arzneimittelfreisetzungsprodukte können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Das Polymer kann durch Schmelzverfahren zubereitet werden, wobei traditionelle Extrusions- oder Injektionsformtechniken angewandt werden, oder diese Produkte können durch Auflösung in einem geeigneten Lösungsmittel, gefolgt von der Formung des Artikels und nachfolgenden Entfernung des Lösungsmittels durch Evaporation oder Extraktion hergestellt werden.
Ist das medizinische Implantat eingepflanzt, sollte es zumindest teilweise mit einer biologischen Flüssigkeit wie Blut, Sekretionen der inneren Organe, Schleimhautmembranen, zerebrospinalem Liquor u. Ä in Berührung sein.
BEISPIELE Beispiel 1: Synthese von Poly(L-Lactid-Co-Ethylphosphat) [Poly(LAEG-EOP)]
20 g (0,139 mol von (3S)-cis-3,6-Dimethyl-1,4-Dioan-2,5-Dion (L-Lactid) (erhältlich bei Aldrich Chemical Company, rekristallisiert mit Ethylazetat, sublimiert, und nochmals mit Ethylazetat rekristallisiert) und 0,432 g (6,94 mmol) Ethylenglykol (99,8%, wasserfrei, von Aldrich) wurden in einen 250 ml, mit getrocknetem Argon ausgespülten Rundkolben gegeben. Der Kolben wurde unter Vakuum verschlossen und in einen auf 140°C erhitzten Ofen gestellt. Der Kolben wurde bei dieser Temperatur etwa 48 Stunden lang gehalten und ab und zu geschüttelt.
Der Kolben wurde sodann mit getrocknetem Argon gefüllt und in ein auf 135°C erhitztes Ölbad gestellt. Unter einem Argonstrom wurden 1,13 g Ethylphosphorodichloridat unter Rühren hinzu gegeben. Nach einstündigem Rühren wurde das System unter ein leichtes Vakuum (etwa 20 mmHg) gesetzt und über Nacht ruhen gelassen. Eine Stunde vor Beendigung wurde ein hohes Vakuum angewandt. Nach der Abkühlung wurde das Polymer in 200 ml Chloroform gelöst und in einem Liter Ether zweimal gelöscht, bis sich ein gebrochen weißes Präzipitat bildete, das unter Vakuum getrocknet wurde.
Mittels NMR Spektroskopie wurde bestätigt, dass das gewonnene Polymer das gewünschte Produkt, nämlich das in den 6 und 7 dargestellte Poly(L-Lactid-Co-Ethylphosphat) [P(LAEG-EOP)] war.
Beispiel 2: Eigenschaften von P(LAEG-EOP)
Ein P(LAEG-EOP)Polymer mit (x oder y)/n = 10 : 1 wurde wie oben in Beispiel 1 beschrieben zubereitet. Das resultierende Poly(Phosporester-Co-Ester)Polymer wurde durch GPC analysiert, wobei Polystyren als Standard benutzt wurde, und das resultierende Schaubild ergab ein Mw von 33.000 und ein Mn von 4.800, wie in 7 dargestellt.
Die Viskosität wurde in Chloroform (CH₃Cl) bei 40°C gemessen und betrug 0,315 dl/g. Das Polymer war in Ethylazetat, Azeton, Azetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid löslich. Das Polymer bildete einen spröden Film und das Temperaturbild wurde durch DSC bestimmt und betrug 51,5°C, wie in 2A und 2B dargestellt.
Beispiel 3: Synthese von Poly(L-Lactid-Co-Hexylphosphat) [Poly(LAEG-HOP)]
Ein zweites Poly(L-Lactidphosphat) mit folgender Struktur
wurde ebenfalls mit Hilfe des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens zubereitet, mit der Ausnahme, dass das Hexylphosphorodichloridat ("HOP") das EOP (Ethylphosporodichloridat) ersetzte.
Beispiel 4: Eigenschaften von P(LAEG-EOP) und P(LAEG-HOP)
Das durchschnittliche Molekulargewicht (Mw) des Phosporester-Co-Ester Polymers des Beispiels 1, P(LAEG-EOP), und das Polymer des Beispiels 3, P(LAEG-HOP), wurden zunächst durch Gelpermeations-Chromatographie (GPC) mit Polystyren als Kalibrierungsstandard, wie in 1 dargestellt, bestimmt. Sodann wurden Proben eines jeden Raumtemperatur ausgesetzt, um die ungeschützte Lagerfähigkeit in Umgebungsluft zu testen. Nach einem Monat wurde das Mw eines jeden Polymers erneut bestimmt. Die Ergebnisse (in 5 graphisch ausgewertet) zeigten, dass das Mw des P(LAEG-EOP) nach einem Monat ungeschützter Lagerung in Umgebungsluft um etwa ein Drittel reduziert war, während das Mw des P(LAEG-HOP) ziemlich konstant blieb, ja sogar einen leichten Anstieg zeigte. Siehe dazu auch 8.
Um die Abbaufähigkeit zu untersuchen, wurden aus jedem Polymer mittels Kompressionsformverfahren bei 50°C und mit einem Druck von 200 MPa Scheibchen hergestellt. Die Scheibchen wiesen einen Durchmesser von 4 mm, eine Dicke von 1,5 mm und ein Gewicht von 40 mg auf. Die Abbaufähigkeitsstudien wurden durchgeführt, indem die Scheibchen in 4 ml PBS von 0,1 M (pH 7,4) bei 37°C gelegt wurden. Duplikatproben wurden zu verschiedenen Zeitpunkten bis zu 8 Tagen entnommen, mit destilliertem Wasser gewaschen und unter Vakuum über Nacht getrocknet. Die Proben wurden auf ihren Gewichtsverlust und ihre Molekularveränderungen hin analysiert (GPC) und die Resultate in den 4A, 4B, 10A und 10B dargestellt. Beide Polymere, P(LAEG-EOP) und P(LAEG-HOP), bewiesen günstige Abbaufähigkeitsprofile.
Beispiel 5: Biologische Verträglichkeit in vivo von P(LAEG-EOP)
Aus P(LAEG-EOP) wurde ein 100 mg Polymerplättchen und zum Vergleich ein als biologisch verträglich bekanntes Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure („PLGA (RG755)"] hergestellt. Diese Plättchen wurden unter Anästhesie zwischen die Muskelschichten der rechten Gliedmaße von erwachsenen SPF Sprague-Dawley-Ratten eingepflanzt. Die Plättchen wurden zu bestimmten Zeiten entfernt und die umgebenden Gewebe für die histopathologische Analyse durch einen vereidigten Pathologen präpariert, wobei folgende Bewertung zugrunde gelegt wurde:

Bewertung Grad der Reizung

0 keine Reizung

0–200 geringe Reizung

200–400 leichte Reizung

400–600 mäßige Reizung

mehr als 600 schwere Reizung
Die Ergebnisse der histopathologischen Analyse sind in nachstehender Tabelle 8 dargestellt.
TABELLE 8 Entzündliche Reaktion an der Implantationsstelle (intramuskulär)
Siehe dazu auch 12. Es erwies sich, dass das Phosphorester Copolymer P(LAEG-EOP) eine akzeptable biologische Verträglichkeit ähnlich derjenigen des PLGA Vergleichsplättchens aufweist.
Beispiel 6: Herstellung der Mikrokugeln
Mikrokugeln wurden aus P(LAEG-EOP) durch das Lösungsmittelverdampfungsverfahren (doppelte Emulsion) hergestellt, wobei Methylchlorid als Lösungsmittel verwandt wurde. Die Ergebnisse sind in 3 dargestellt.
Beispiel 7: Herstellung von Copolymer Mikrokugeln, die FITC-BSA mit einem theoretischen Ladeanteil von 10% enthalten
Einhundert ml FITC-BSA-Lösung (100 mg/ml in Wasser gelöst) wurden einer Lösung von 100 mg P(LAEG-EOP) in 1 ml Methylchlorid zugefügt und mittels Sonifikation 15 Sekunden lang auf Eis emulgiert. Die resultierende Emulsion wurde sofort in 5 ml eines Wirbels einer 1%igen Lösung von Polyvinylalkohol (PVA) in 5% NaCl gegossen und der Wirbel eine Minute lang beibehalten. Die so gewonnene Emulsion wurde dann in 20 ml einer 0,3%igen PVA Lösung in 5% NaCl gegossen und diese Mischung kräftig umgerührt. Fünfundzwanzig ml einer 2% Lösung von Isopropanol wurden hinzugefügt und das Gemisch eine Stunde lang gerührt, um eine komplette Extraktion zu gewährleisten. Die resultierenden Mikrokugeln wurden mittels Zentrifugation bei 3000 × g gesammelt, dreimal in Wasser gewaschen und gefriergetrocknet.
Verschiedene Formulierungen von Mikrokugeln wurden durchgeführt, indem als zweite wässerige Phase eine 5% NaCl-Lösung oder eine 5% NaCl-Lösung, die auch 1% PEG 8000 enthielt, verwendet wurde. Noch eine andere Technik bestand in der Verdampfung des Lösungsmittels durch Rühren der Mischung über Nacht, wobei somit Mikrokugeln durch Lösungsmittelverdampfung hergestellt wurden.
Beispiel 8: Bewertung der Einkapselungseffizienz und Lademenge
Die Lademenge an FITC-BSA wurde bestimmt, indem nach Hydrolysieren der Mikrokugeln mit 0,5 N NaOH über Nacht auf FITC hin untersucht wurde. Der Anteil an FITC-BSA wurde verglichen mit einer Standardkurve, die durch eine Reihe von FITC-BSA-Lösungen in 0,5 N NaOH erzeugt worden war. Die Einkapselungseffizienz der Mikrokugeln wurde durch den Vergleich der eingeschlossenen Menge an FITC-BSA mit dem anfänglichen Anteil in Lösung mittels Fluorometrie bestimmt. Die Einkapselungseffizienz (%) und die Lademenge (%) von FITC-BSA sind in nachstehender Tabelle 1 dargestellt.
TABELLE Einkapselungseffizienz und Lademenge an FITC-BSA
Beispiel 9: Zytotoxizität des Copolymers
Mikrokugeln, die P(LAEG-EOP) enthielten, wurden auf 96 Kolben-Gewebekulturenböden in verschiedenen Konzentrationen gegeben. Humane Magenkarzinomzellen (GT3TKB) wurden sodann mit einer Rate von 10⁴ Zellen/Kolben eingesät. Die Zellen wurden daraufhin mit den Mikrokugeln in den Kolben 48 Stunden lang bei 37°C inkubiert. Die Zellproliferationsrate wurde durch MTT Bestimmung analysiert, und die Resultate wurden als % Wert des relativen Wachstums im Verhältnis zur Konzentration der Copolymermikrokugeln im Gewebekulturkolben graphisch ausgewertet, wie in 9 dargestellt.
Beispiel 10: Auswirkung des Herstellungsverfahrens auf die Freisetzung von FITC-BSA aus den Mikrokugeln
Fünfzig mg Mikrokugeln eines erfindungsgerechten Polymers wurden in Glasfläschchen suspendiert, die 10 ml PBS enthielten, und die Glasfläschchen wurden in einem Inkubator mit einer Rate von 220 Umdrehungen pro Minute bei 37°C geschüttelt. Die oben schwimmende Flüssigkeit wurde zu verschiedenen Zeitpunkten ersetzt, und der Anteil des freigesetzten FITC-BSA mittels Spektrophotometrie analysiert und mit 492 nm ermittelt. Die Resultate wurden als % Wert der kumulativen Freisetzung des FITC-BSA aus den Mikrokugeln im Verhältnis zur Zeit in Stunden in 13 graphisch dargestellt.
Beispiel 11: Zubereitung von Lidocain enthaltenden P(LAEG-EOP)Mikrokugeln unter Verwendung von Polyvinylalkohol als Nicht-Lösungsphase
Eine Lösung von 0,5% w/v Polyvinylalkohol (PVA) in deionisierter Wasserlösung wurde zubereitet in einem 600 ml Becherglas durch Vereinigung von 1,05 g PVA mit 210 ml deionisiertem Wasser. Die Lösung wurde eine Stunde lang gerührt und gefiltert. Eine Polymer/Arzneistofflösung wurde zubereitet durch Vereinigung von 630 mg Polymer und 70 mg Lidocain in 7 ml Methylenchlorid und Mischen durch Wirbel. Die PVA Lösung wurde bei 500 Umdrehungen pro Minute mit einem Overheadmixer gemischt und die Polymer/Arzneistofflösung wurde tropfweise hinzugefügt. Nach 30 Minuten Mischen wurden 200 ml kaltes deionisiertes Wasser zur gerührten PVA Lösung beigegeben. Das resultierende Gemisch wurde insgesamt 3,5 Stunden lang gerührt. Die gebildeten Mikrokugeln wurden herausgefiltert, mit deionisiertem Wasser gewaschen und über Nacht lyophilisiert.
Auf diese Weise wurden Mikrokugeln gewonnen, die mit 4,2% w/w Lidocain beladen waren. Etwa 10 mg Mikrokugeln wurden in eine Phosphatpuffersalzlösung (0,1 M, pH 7,4) bei 37°C auf einen Rüttler gegeben und regelmäßig Proben entnommen. Die Resultate wurden als % Wert des freigesetzten Lidocains im Verhältnis zur Zeit in Tagen in 16 graphisch dargestellt.
Beispiel 12: Zubereitung von P(DAEG-EOP)
Die d, l racemische Mischung von Poly(L-Lactid-Co-Ethylphosphat) [„P(DAEG-EOP)"] wurde auf dieselbe, in Beispiel 1 beschriebene Weise wie P(LAEG-EOP) zubereitet.
Beispiel 13: Zubereitung von P(DAEG-EOP)Mikrokugeln mit Lidocain unter Verwendung von Silikonöl als nicht-lösende Phase
Zwei Prozent Sorbitan-Trioleat, das unter dem Handelsnamen Span-85 von Aldrich kommerziell erhältlich ist, in Silikonöl wurden in einem 400 ml Becherglas durch Vereinigung von 3 ml Span-85 mit 150 ml Silikonöl und Mischung mit einem Overheadrührgerät bei 500 Umdrehungen pro Minute zubereitet. Eine P(DAEG-EOP)Polymer/Arzneistofflösung wurde zubereitet durch Auflösung von 400 mg des oben in Beispiel 9 zubereiteten Polymers und 100 mg Lidocain in 4,5 ml Methylenchlorid. Die resultierende Polymer/Arzneistofflösung wurde tropfweise zu dem Silikonöl/Spangemisch unter Rühren hinzugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde und 15 Minuten lang gerührt. Die so gebildeten Mikrokugeln wurden herausgefiltert und mit Petroleumether gewaschen, um das Silikonöl/Spangemisch zu entfernen, und über Nacht lyophilisiert.
Auf diese Weise wurden 450 mg Mikrokugeln, die mit 7,6% w/w Lidocain beladen waren, gewonnen. Etwa 10 mg Mikrokugeln wurden in eine Phosphatpuffersalzlösung (0,1 M, pH 7,4) bei 37°C auf einen Rüttler gegeben und regelmäßig Proben entnommen. Die Resultate wurden als % Wert des freigesetzten Lidocains im Verhältnis zur Zeit in Tagen in 17 graphisch dargestellt.
Beispiel 14: Biologische Verträglichkeit der Poly(Phosphorester)Mikrokugeln in der Peritonealhöhle einer Maus
Die biologische Verträglichkeit der erfindungsgerechten, biologisch abbaubaren Poly(Phosphorester)Mikrokugeln wurde wie folgt getestet:
Drei 30 mg/ml Proben von lyophilisierten Poly(L-Lactid-Co-Ethylphosphat)Mikrokugeln wurden zubereitet, die erste mit Durchmessern größer als 75 Mikron, die zweite mit Durchmessern im Bereich zwischen 75 und 125 Mikron und die dritte mit Durchmessern im Bereich von 125 bis 250 Mikron. Jede Probe wurde einer Gruppe von 18 weiblichen CD-1 Mäusen, die ein Startkörpergewicht von 25 g aufwiesen, intraperitoneal injiziert. Tiere aus jeder Gruppe wurden gewogen, getötet und nekroskopiert nach 2, 7 und 14 Tagen und nach 1, 2 und 3 Monaten. Jede bei der Nekroskopie entdeckte Läsion wurde auf einer Skala von 0 bis 4 eingestuft, wobei 0 keinerlei Reaktion auf die Behandlung und 4 eine schwere Reaktion auf die Behandlung anzeigte.
Es wurde beobachtet, dass entzündliche Läsionen auf eine Assoziation mit den Mikrokugeln auf peritonealen Oberflächen oder innerhalb Fettgewebe beschränkt und im Hinblick auf Fremdkörperisolierung und -einkapselung verträglich waren. Fokale bis multifokale, unterstützende, peritoneale Steatitis mit Mesothelhyperplasie wurde nach 2–7 Tagen beobachtet, diese löste sich aber nach und nach wieder auf durch Makrophageninfiltration, Bildung von entzündlichen Riesenzellen und fibröse Einkapselung der Mikrokugeln bei später getöteten Tieren. Gelegentliche Adhärenz von Mikrokugeln an Leber und Diaphragma mit assoziierter entzündlicher Reaktion wurde ebenfalls beobachtet. Es wurden keine mit den Mikrokugeln zusammen hängende Läsionen innerhalb der Organe des Bauchraums und Brustkorbs vorgefunden. Die während der gesamten Dauer der Studie entdeckten Mikrokugeln erschienen bei früh getöteten Tieren transparent, entwickelten bei später getöteten Tieren inwendig kristallines Material. Es wurde keine Auswirkung auf das Körperwachstum entdeckt. Es wurde beobachtet, dass die peritoneale Reaktion auf Bereiche beschränkt war, die an die Mikrokugeln direkt angrenzten, ohne augenscheinliche schädliche Auswirkungen auf die größeren Brustkorb- oder Bauchorgane.
Nachdem die Erfindung auf diese Weise beschrieben ist, erscheint es offenkundig, dass sie auf mannigfaltige Weise abgewandelt werden kann. Solche Variationen sind nicht als Abweichung von Idee und Umfang der Erfindung auszulegen und alle solche Änderungen gelten als in den folgenden Ansprüchen mit enthalten.

Claims

Biologisch abbaubares Polymer, das die wiederkehrenden monomeren Einheiten der Formel I oder II umfasst:
Wobei: X -O- oder -NR'- ist, wobei R' H oder ein Alkyl ist, M₁ und M₂ jeweils unabhängig (1) eine verzweigte oder geradkettige aliphatische Gruppe sind, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, oder (2) eine verzweigte oder geradkettige oxy-, carboxy- oder aminoaliphatische Gruppe sind, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält; Y -O-, -S- oder -NR'- ist, L eine verzweigte oder geradkettige aliphatische Gruppe ist, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, R, H, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy heterozyklyl oder heterozykloxy ist; das Molarverhältnis von x : y etwa 1 beträgt, das Molarverhältnis n : (x oder y) zwischen etwa 200 : 1 und 1 : 200 beträgt, und das Molarverhältnis q : r zwischen etwa 1 : 200 und 200 : 1 beträgt, wobei das biologisch abbaubare Polymer vor dem und beim biologischen Abbau biologisch verträglich ist.
Das Polymer nach Anspruch 1, wobei M₁ und L jeweils eine verzweigte oder geradkettige Alkylengruppe sind.
Das Polymer nach Anspruch 1, wobei M₁ und L jeweils 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzen.
Das Polymer nach Anspruch 1, wobei M₁ eine Ethylengruppe oder eine methylsubstituierte Methylengruppe und L eine Ethylengruppe ist.
Das Polymer nach Anspruch 1, wobei R eine Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenoxy- oder Heterocycloxygruppe ist.
Das Polymer nach Anspruch 1, wobei R eine Alkoxygruppe ist, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt.
Das Polymer nach Anspruch 1, wobei R eine Ethoxygruppe ist.
Das Polymer nach Anspruch 1, wobei M₁ und M₂ jeweils eine verzweigte oder geradkettige Alkylengruppe sind.
Das Polymer nach Anspruch 1, wobei mindestens eines von M₁ und M₂ eine Alkylen- oder Alkoxylengruppe ist, die eine Formel hat, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -(CH₂)_a-, -(CH₂)_a-O- und -(CH₂)_a-O-(CH₂)_b- besteht, wobei a und b jeweils 1 bis 7 betragen.
Das Polymer nach Anspruch 1, wobei mindestens eines von M₁ und M₂ die Formel besitzt: -CHR²-CO-O-CHR³-, wobei R² und R³ jeweils unabhängig H, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy heterozyklyl oder heterozykloxy sind.
Das Polymer nach Anspruch 1, wobei M₁ und M₂ jeweils von 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzen.
Das Polymer nach Anspruch 1, wobei X -O- ist.
Das Polymer nach Anspruch 1, wobei X -NR'- ist.
Das Polymer nach Anspruch 1, wobei: M₁ und M₂ jeweils eine Alkylen- oder Alkoxylengruppe sind, L eine Alkylengruppe ist, X -O- und R eine Alkoxygruppe ist.
Das Polymer nach Anspruch 1, wobei das Molarverhältnis n : (x oder y) zwischen etwa 50 : 1 und 1 : 50 beträgt.
Das Polymer nach Anspruch 1, wobei das Molarverhältnis q : r zwischen etwa 1 : 99 und 99 : 1 beträgt.
Das Polymer nach Anspruch 1, wobei x und y jeweils etwa 1 bis 1.000 betragen.
Das Polymer nach Anspruch 1, wobei das Molarverhältnis n : (x oder y) zwischen etwa 100 : 1 und 1 : 100 beträgt.
Das Polymer nach Anspruch 1, wobei das Polymer durch Schmelzpolymerisation zubereitet wird.
Das Polymer nach Anspruch 1, wobei das Polymer in mindestens einem der Lösungsmittel löslich ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Azeton, Dimethylenchlorid, Chloroform, Ethylazetat, DMAC (Dimethylazetamid), N-Methyl-Pyrrolidon, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid besteht.
Verfahren zur Zubereitung eines biologisch abbaubaren Polymers, das die wiederkehrenden monomeren Einheiten der Formel I oder II umfasst:
Wobei X -O- oder -NR'- ist, wobei R' H oder ein Alkyl ist, M₁ und M₂ jeweils unabhängig (1) eine verzweigte oder geradkettige aliphatische Gruppe sind, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, oder (2) eine verzweigte oder geradkettige oxy-, carboxy- oder aminoaliphatische Gruppe sind, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält; Y -O-, -S- oder -NR'- ist, L eine verzweigte oder geradkettige aliphatische Gruppe ist, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, R, H, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy heterozyklyl oder heterozykloxy ist; das Molarverhältnis von x : y etwa 1 beträgt, das Molarverhältnis n : (x oder y) zwischen etwa 200 : 1 und 1 : 200 beträgt, und das Molarverhältnis q : r zwischen etwa 1 : 200 und 200 : 1 beträgt, wobei das biologisch abbaubare Polymer vor dem und beim biologischen Abbau biologisch verträglich ist, wobei dieser Prozess folgende Schritte umfasst: (a) Reaktion mindestens einer heterozyklischen Ringzusammensetzung mit den Formeln III, IV oder V:
wobei M₁, M₂ und X wie oben definiert sind, mit einem Initiator mit der Formel H-Y-L-Y-H wobei Y und L wie oben definiert sind, um ein Vorpolymerisat mit den nachfolgend dargestellten Formeln VI oder VII zu bilden:
wobei X, M₁, M₂, Y, L, R, x, y, q und r wie oben definiert sind, und b) eine weitere Reaktion dieses Vorpolymerisats der Formel III, IV oder V mit einem Phosphordihalidat der Formel VIII:
wobei „halo" aus Br, Cl oder I besteht und R wie oben definiert ist, um das Polymer der Formel I oder II zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei M₁ und L jeweils eine verzweigte oder geradkettige Alkylengruppe sind, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei M₁ eine Ethylen- oder methylsubstituierte Methylengruppe und L eine Ethylengruppe ist.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei R eine Alkoxygruppe ist, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei R eine Ethoxygruppe ist.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei M₁ und M₂ jeweils eine verzweigte oder geradkettige Alkylengruppe sind.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei mindestens eines von M₁ und M₂ eine Alkylen- oder Alkoxylengruppe ist mit einer Formel, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -(CH₂)_a-, -(CH₂)_a-O- und -(CH₂)_a-O-(CH₂)- besteht, wobei a und b jeweils 1 bis 7 betragen.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei mindestens eines von M₁ und M₂ die Formel besitzt: -CHR²-CO-O-CHR³-, wobei R² und R³ jeweils unabhängig H, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy heterozyklyl oder heterozykloxy ist.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei M₁ und M₂ jeweils 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzen.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei X -O- ist.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei X -NR'- ist.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei M₁ und M₂ jeweils eine Alkylen- oder Alkoxylengruppe sind, L eine Alkylengruppe, X -O- und R eine Alkoxygruppe ist.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei das Molarverhältnis n : (x oder y) zwischen etwa 50 : 1 und 1 : 50 beträgt.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei das Molarverhältnis q : r zwischen etwa 1 : 99 und 99 : 1 beträgt.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei x und y jeweils etwa 1 bis 1.000 betragen.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei das Molarverhältnis n : (x oder y) zwischen etwa 100 : 1 und etwa 1 : 100 beträgt.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei der Reaktionsschritt (a) bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa +235°C stattfindet.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei der Reaktionsschritt (a) während eines Zeitraums zwischen etwa einer Stunde und sieben Tagen stattfindet.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei in dem Initiator L durch ein oder mehrere zusätzliche Substituente enthaltende Y-H substituiert wird, wobei Y wie oben definiert ist.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei ein Katalysator während des Reaktionsschritts (a) anwesend ist.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei während des Polymerisationsschritts (b) ein Säureakzeptor anwesend ist.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei die Polymerisation des Schritts (b) bei einer Temperatur von etwa –40 und 150°C stattfindet.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei die Polymerisation des Schritts (b) während eines Zeitraums zwischen etwa 30 Minuten bis 24 Stunden stattfindet.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei das Polymer der Formel I oder II durch Löschen einer Lösung des Polymers mit einem nicht oder teilweise lösenden Mittel gereinigt wird.
Biologisch resorbierbare Naht, die das Polymer nach Anspruch 1 umfasst.
Eine orthopädische Vorrichtung, Knochenzement oder Knochenwachs zur Reparatur von Verletzungen am Knochen und angrenzenden Gewebe, die das Polymer nach Anspruch 1 umfassen.
Laminat für abbaubare und nichtabbaubare Stoffe, welches das Polymer nach Anspruch 1 umfasst.
Überzug für ein Implantat, der das Polymer nach Anspruch 1 umfasst.
Biologisch abbaubare Polymerzusammensetzung, die umfasst: (a) mindestens eine biologisch aktive Substanz und (b) ein Polymer nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 49, wobei M₁ und L jeweils eine verzweigte oder geradkettige Alkylengruppe sind.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 49, wobei M₁ eine Ethylen- oder methylsubstituierte Methylengruppe und L eine Ethylengruppe ist.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 49, wobei M₁ und M₂ jeweils eine verzweigte oder geradkettige Alkylengruppe sind.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 49, wobei die biologisch aktive Substanz aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polysacchariden, Wachstumsfaktoren, Hormonen, Anti-Angiogenesefaktoren, Interferonen oder Zytokinen und Arzneimittelvorstufen dieser Substanzen besteht.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 49, wobei die biologisch aktive Substanz ein therapeutisches Arzneimittel oder eine Arzneimittelvorstufe ist.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 54, wobei das Arzneimittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Antineoplastika, Antibiotika, Virustatika, Fungistatika, Antiphlogistika und Antikoagulanzien besteht.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 55, wobei das Antineoplastikum Paclitaxel ist.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 49, wobei die biologisch aktive Substanz und das Polymer eine homogene Matrix bilden.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 49, wobei das Polymer dadurch gekennzeichnet ist, dass die Freisetzungsrate der biologisch aktiven Substanz in vivo zumindest teilweise als eine Funktion der Hydrolyse der Phosphoesterbindung des Polymers während des biologischen Abbaus kontrolliert wird.
Artikel, der sich zur Implantation, Injektion oder auf sonstige Weise dafür eignet, ganz oder teilweise in den Körper eingesetzt zu werden, wobei dieser Artikel eine biologisch abbaubare Polymerzusammensetzung umfasst, die (a) mindestens eine biologisch aktive Substanz und ein Polymer nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20 enthält.
Artikel nach Anspruch 59, wobei die biologisch aktive Substanz aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polysacchariden, Wachstumsfaktoren, Hormonen, Anti-Angiogenesefaktoren, Interferonen oder Zytokinen und Arzneimittelvorstufen dieser Substanzen besteht.
Artikel nach Anspruch 59, wobei die biologisch aktive Substanz ein therapeutisches Arzneimittel oder eine Arzneimittelvorstufe ist.
Artikel nach Anspruch 59, wobei die biologisch aktive Substanz aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Antineoplastika, Antibiotika, Virustatika, Fungistatika, Antiphlogistika, Antikoagulanzien und Arzneimittelvorstufe dieser Substanzen besteht.
Artikel nach Anspruch 61, wobei das Antineoplastikum Paclitaxel ist.
Artikel nach Anspruch 59, wobei die biologisch aktive Substanz und das Polymer eine homogene Matrix bilden.
Artikel nach Anspruch 59, wobei die biologisch aktive Substanz innerhalb des Polymers eingekapselt ist.
Artikel nach Anspruch 59, wobei das Polymer dadurch gekennzeichnet ist, dass die Freisetzungsrate der biologisch aktiven Substanz in vivo zumindest teilweise als eine Funktion der Hydrolyse der Phosphoesterbindung des Polymers beim biologischen Abbau kontrolliert wird.
Artikel nach Anspruch 59, wobei der Artikel zur Implantation oder Injektion in den Körper eines Tieres geeignet ist.
Artikel nach Anspruch 59, wobei der Artikel eine Mikrokugel ist.
Artikel nach Anspruch 59, wobei der Artikel minimale Gewebereizungen hervorruft, wenn er in Gefäßgewebe implantiert oder injiziert wird.
Artikel nach Anspruch 59, wobei der Artikel in der Form eines Laminats für abbaubare Stoffe vorliegt.
Artikel nach Anspruch 59, wobei der Artikel in der Form einer biologisch resorbierbaren Naht, einem Material zur Reparatur von Knochenverletzungen, oder eines Überzugs für ein Implantat vorliegt.
Verfahren für die kontrollierte Freisetzung einer biologisch aktiven Substanz, das folgende Schritte umfasst: (a) Verbinden der biologisch aktiven Substanz mit einem biologisch abbaubaren Polymer nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20, um einen Zusatz zu bilden; (b) Einfügen des Zusatzes in einen geformten festen Artikel oder in eine Mikrokugel und (c) Implantation oder Injektion des festen Artikels oder der Mikrokugel in vivo an einem vorher ausgewählten Ort, so dass die feste implantierte oder injizierte Matrix zumindest teilweise mit einer biologischen Flüssigkeit in Berührung ist.
Verfahren nach Anspruch 72, wobei R und L jeweils eine verzweigte oder geradkettige Alkylengruppe sind.
Verfahren nach Anspruch 72, wobei R' eine Alkoxygruppe ist.
Verfahren nach Anspruch 72, wobei M₁ und M₂ jeweils 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzen.
Verfahren nach Anspruch 72, wobei die biologisch aktive Substanz aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polysacchariden, Wachstumsfaktoren, Hormonen, Anti-Angiogenesefaktoren und anderen Antineoplastika, Interferonen oder Zytokinen und Arzneimittelvorstufen dieser Substanzen besteht.
Verfahren nach Anspruch 72, wobei das Antineoplastikum Paclitaxel ist.
Verfahren nach Anspruch 72, wobei die biologisch aktive Substanz ein therapeutisches Arzneimittel oder eine Arzneimittelvorstufe ist.
Verfahren nach Anspruch 72, wobei das Arzneimittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus chemotherapeutischen Wirkstoffen, Antibiotika, Virustatika, Fungistatika, Antiphlogistika und Antikoagulanzien besteht.
Verfahren nach Anspruch 72, wobei die biologisch aktive Substanz und das Polymer eine homogene Matrix bilden.
Verfahren nach Anspruch 106 das weiter das Einkapseln der biologisch aktiven Substanz innerhalb des Polymers umfasst.
Verfahren nach Anspruch 72, wobei das Polymer dadurch gekennzeichnet ist, dass die Freisetzungsrate der biologisch aktiven Substanz in vivo zumindest teilweise als eine Funktion der Hydrolyse der Phosphoesterbindung des Polymers beim Abbau kontrolliert wird.
Verfahren nach Anspruch 72, wobei der Artikel nichttoxisch ist und zu minimaler Gewebereizung bei der Implantation oder Injektion in Gefäßgewebe führt.
Verfahren nach Anspruch 72, wobei der Artikel die Form einer Mikrokugel hat.
Verfahren nach Anspruch 72, wobei der Artikel die Form eines Laminats für abbaubare Stoffe hat.
Verfahren nach Anspruch 72, wobei die Polymerzusammensetzung als Überzug für ein Implantat benutzt wird.
Verfahren nach Anspruch 72, wobei die Polymerzusammensetzung als Barriere zur Adhäsionsprävention benutzt wird.
Verfahren nach Anspruch 72, wobei die Polymerzusammensetzung als Röhrchen zur Nervengeneration hergestellt wird.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 49, die ein biologisch abbaubares Polymer umfasst, das die wiederkehrenden, monomeren, mit folgender Formel dargestellten Einheiten enthält:
wobei: R₄ H oder eine verzweigte oder geradkettige aliphatische Gruppe von 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, R₅ eine Alkoxy- oder Alkylgruppe ist, L eine verzweigte oder geradkettige aliphatische Gruppe von 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, das Molarverhältnis x : y etwa 1 beträgt und das Molarverhältnis n : (x oder y) zwischen etwa 200 : 1 und 1 : 200 beträgt, wobei das biologisch abbaubare Polymer vor und beim biologischen Abbau biologisch verträglich ist.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 89, wobei R₄ eine Methylgruppe ist.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 89, wobei R₅ -OCH₂CH₃ ist.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 89, wobei R₄ eine Methylgruppe und R₅ -OCH₂CH₃ ist.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 90, wobei das methylsubstituierte tertiäre Kohlenstoffatom für jedes Vorkommen eine D oder L Konfiguration haben kann.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 89, wobei die wiederkehrenden monomeren Einheiten folgende Formel beinhalten können:
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 89 und 94, die weiter eine biologisch aktive Substanz umfasst.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 95, wobei die biologisch aktive Substanz ein Antineoplastikum ist.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 96, wobei das Antineoplastikum Paclitaxel ist.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 95, wobei die biologisch aktive Substanz ein lokales Anästhetikum ist.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 98, wobei das lokale Anästhetikum Lidocain ist.
Polymerzusammensetzung nach Anspruch 95, wobei die biologisch aktive Substanz ein Radiosensibilisator ist.