UA45959C2

UA45959C2 - Дигідропіридини, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція для зниження кров'яного тиску та спосіб зниження кров'яного тиску у ссавців

Info

Publication number: UA45959C2
Application number: UA96041753A
Authority: UA
Inventors: Челль Яльмар Андерссон; Маргарета Нордландер; Рольф Крістер Вестерлунд; Рольф Кристер Вестерлунд
Original assignee: Астра Актієболаг; Астра АБ
Priority date: 1993-11-05
Filing date: 1994-11-03
Publication date: 2002-05-15
Also published as: HU9601187D0; DK0726894T3; EP0726894B1; NZ275915A; NO305656B1; EP0726894A1; KR100331663B1; JP3712209B2; FR12C0053I1; IL111127A; NO961776D0; FI961914A0; AU8119694A; ES2150544T3; GR3034469T3; JPH09504542A; SK281467B6; SA94150250B1; SK55996A3; MY111770A

Abstract

Запропоновано сполуки загальної формули 1, де R1 і R2 незалежно вибирають з групи, що складається з водню, хлору, брому, нітрогрупи, цианогрупи, трифторметила, і R3 та R4 незалежно вибирають з нормальних чи розгалужених алкільних груп (1-5 атомів вуглецю), включаючи всі оптичні ізомери, за умови, що, якщо R3 є метилом і R4 є трет-бутилом, то R1/ R2 не можуть бути водень/водень, водень/2'-трифторметил, 2'-хлор/3'-хлор, і, якщо R3 є метилом і R1/ R2 є водень/3'-нІтрогрупа, то R4 не є метилом, етилом, пропілом, ізопропілом, трет-бутилом, способи їх отримання, фармацевтичні препарати, що їх містять, та застосування сполук для зниження кров'яного тиску.

Description

Опис винаходу

Настоящее изобретение относится Кк новБІМ сильнодействующим антагонистам кальция 2 дигидропиридинового типа с очень кратковременньм действием и вьісокой васкулярной селективностью.

Соединения изобретения очень зффективнь! при снижений кровяного давления и благодаря их очень короткой продолжительности действия очень зффективньі для регулируемого контроля кровяного давления после внутривенного введения. Настоящее изобретение относится также к способам получения зтих соединений, а также пригодньім фармацевтическим композициям для их введения. Кроме того, изобретение относится к применению соединений изобретения для консервативного лечения.

Регулируемьій контроль кровяного давления имеет большое значение во многих острьїх клинических ситуациях, например у большинства пациентов, подвергаемьх ооперации на сердце, церебральной хирургической операции, хирургической ортопедии или микрохирургии. В таких условиях часто важно бьістро и безопасно снизить кровяное давление до заданного уровня, поддерживать его в течение заданного времени и 12 затем бьістро снова его нормализовать.

Хотя некоторне лекарственнье средства в настоящее время применяют в клинике для таких целей, ни одно из них на самом деле недостаточно для зффективного регулирования кровяного давления.

Лекарственньіми средствами, найболее часто применяемьми при таких показаниях, являются нитропруссит натрия, нитроглицерин и никардипин. Нитропруссит натрия является давно известньім, сильнодействующим и очень кратковременно действующим соединением, которое в большинстве стран является единственньм доступньмм лекарственньмм средством с пригодньіми показателями действия, т.е. он в основном вьізьіваеєет артериальную дилатацию. Однако, несколько серьезньїх побочньїх действий ограничивают его пригодность.

Основньім неблагоприятньм аспектом его применения является риск цианидной интоксикации. Вторьм неблагоприятньіїм аспектом является его действие на региональньй кровоток сердечной мьішць у пациентов с с 29 заболеванием венечной артерии. Нитроглицерин является средством очень кратковременного действия, но Го) имеет слишком низкую активность, чтобь! бьіть действительно зффективньім, при применений его в больших дозах происходит также нежелательноег снижение минутного сердечного вьіброса. Никардипин, которьй является антагонистом кальция дигидропиридинового типа, обладает вьісокой васкулярной селективностью и вьісокой активностью, но продолжительность действия его слишком длинная, как обьічно бьіваєт в случає зтого іа класса соединений. ою

Таким образом, в настоящее время существует несомненная медицинская необходимость в новьїх, регулируемьїх гипотензивньїх лекарственньїх средствах кратковременного действия для внутривенного іа введения. Соединения настоящего изобретения пригоднь для зтой цели. ю

Гипотензивнье антагонистьї кальция дигидропиридонового типа являются теперь хорошо известньми 3о средствами для профилактики и лечения различньїх сердечно-сосудистьїх заболеваний (Оріс І..Н/Сіїпіса! иве ої З

Саїісіцт спаппеї! апіодопізі Огидв. Кішмег Асадетіс Риб 1. 1990. ІЗВМ 0-7923-0872-7).

Основньім стимулом их разработки являлась идентификация безопасньх, вьісокоактивньїх лекарственньх средств с большой продолжительностью действия. Однако, не бьло никаких достижений в направлений « разработки дигидропиридинов кратковременного действия. З

Несколько соединений, подобнье типу соединений настоящего изобретения, бьіли ранее описань (ЕР О 474 с 129 А2: Теїгапедгоп Іецеге 32.5805-8, (1991); Тейгапедгоп ІеЦеге 33,7157-60, (1992). Описаньї следующие з» соединения: метилпивалоксиметил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2,3'-дихлорфенил)-3,5-пиридиндикарбоксилат, метилпивалоксиметил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2'і-трифтор-метилфенил)-3,5-пиридиндикарбоксилат, метилпивалоксиметил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-фенил-3,5-пиридиндикарбоксилат, т- метилпивалоксиметил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3'і-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоксилат, 4! метилизобутироксиметил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3'і-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоксилат, метилбутироксиметил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3'і-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоксилат, ее, метилпропионоксиметил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3'-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоксилат, сл 20 метилацетилоксиметил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3'-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоксилат.

Зти соединения получали для облегчения синтеза чистьїх знантиомеров обьічньїх дигидропиридинов с долговременного действия и не бьіло описано их медицинское применение.

Для применения в качестве антагонистов кальция кратковременного действия при лечениий пациентов с критическими сердечнососудистьмми заболеваниями описаньі! производньсе 1,5-бензотиазепина (ЕР О 416 479 22 ДІ).

ГФ) В настоящее время найдено, что 1,4-дигидропиридиньі общей формульі 1: ко бо б5 в,

Ка, о о о д Н рі ю бас о о У; Кк ше й р о с щі | Є Из

Н где Кі и Ко независимо вьібирают из группьі, состоящей из водорода, хлора, брома, нитрогруппь, цианогруппьі, трифторметила и Кз и К; независимо вьібирают из нормальньїх или разветвленньїх алкильньх групп (1-5 атомов углерода), включая все оптические изомерь, при условиий, что, если Кз является метилом и Ку. является трет-бутилом, то К 4/Ко не могут бьіть водород/водород, водород/2-трифторметил, 2'-хлор/3'-хлор, и, Ге! если Кз является метилом и К 4/Ко является водород/3 -нитрогруппа, то К 4 не является метилом, зтилом, о пропилом, изопропилом, трет-бутилом, зффективньії в качестве сильнодействующих и вазоселективньх гипотензивньїх средств очень кратковременного действия, пригодньїх для внутривенного введения.

Предпочтительньми соединениями изобретения являются: 1)Ацетоксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат, Ге) 2)Пропионоксиметилметил-4-(2,3'-дихлорфенил) -2,6-диметил-1, 4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат, ою 3)Бутироксиметилметил-4-(2,3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат, 44) -Бутироксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат, (о) 5)ХАР)-Бутироксиметил-4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат, в бл, І в) зизоБутироксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Особенно предпочтительньмми соединениями изобретения являются: чІ 1)Бутироксиметилметил-4-(2,3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат, 2Х4)-Бутироксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диме-тил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат,

З)Х4Р)-Бутироксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-ди-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат. «

Способ получения

Соединения изобретения можно получить как описано ниже. Однако, изобретение не ограничиваеєется зтими - с способами, соединения можно также получить как описано в известной области. а Способ А: "» Соединения настоящего изобретения можно получить из соответствующей, пригодно замещенной 1,4-дигидропиридинмонокарбоновой кислоть! (ІІ) стандартньм алкилированием ацилоксихлорметанами в присутствийи основания, как показано ниже. т»

Кк В го І ї ісе) - к Кк (9) 50 о с Вазе о з

Н Н о о (3е; Ку - - їяк В А о он Ше ит насооснах | | с щі А, сн М ІН сн М о ше ' ми ШИ о й Н во ІІ Її где К/-К. имеют те же значения, как описаннье вьіше, и основание является, например, гидридом натрия, бикарбонатом натрия, три-зтиламином, и Х обьічная отщепляемая группа, например, атом галогена, тозилатная или мезилатная группа. В качестве растворителя можно применять полярньій апротонньій растворитель, например диметилформамид. бо Способ В:

Соединения настоящего изобретения (І) можно получить конденсацией пригодного бензилиденового соединения (ІІІ) с аминокротонатом (У), как показано ниже:

Кк 1 в;

К. Го! в. 70 Е з р

Га! ра ра - о с В ' ---5-2Ш--ь» н.с о нм сн 2 3

ІїЇІ ту

Е

1 о ії ся (є) в їй ЇЇ щі ----2- 2-Х» З А в 57 о 1 Її 4

Й (22) сн, М сн юю 1

Ф н

ІС)

І й « где К/-Ку. имеют указаннье вьіше значения.

Способ С:

Соединения настоящего изобретения (І) можно получить путем конденсации пригодного бензилиденового « соединения (М) с аминокротонатом (МІ), как показано ниже. - с ;» щ» 1 се) с 50 іЧе)

Ф) іме) 60 б5

В о о В о 2 р рай ря В 1 в о о о 4 - | ----- нос я Н.М сн, ч чл

А

, 1

В о о " г)

І й Ї и с д-я- Лу у ра ра ч о о но Е ше ши щі син М сн

Е! | 3 Ге»)

Н ю : І о

ІС) где Кі-К. имеют указаннье вьіше значения.

Способ 0: «

Соединения настоящего изобретения (І) можно получить реакцией пригодного бензальдегида (МІ) с пригодньім ацетоацетатом (МІЇ) и аминокротонатом (МІ), как показано ниже: в о « і 20 о 9) - с А А раль та

Із» Кк о (в) я | о 1 м 3 - --- ни сн їх Н, С о Га) Н 1 з і-й МІЇ УІІЇІ МУІ се) с 20 В, 3е)

В

1 (9) Го! о - 5 5--.- -;ь б-

Ге! ото 07 о В о) ! | | ' сн М сн 60 з І з н

І

65 где К/-Ку. имеют указаннье вьіше значения.

Метод Е:

Соединения настоящего изобретения (І) можно получить реакцией пригодного бензальдегида (МІ) с подходящим ацетоацетатом (ІХ) и аминокротонатом (ІМ), как показано ниже. о Кк ' 7 о " ре "то р - В - п; 2 КЕ ; | бо --х 70 не о з аз Н Н хх ІН 2 з

ІІ МІЇ ІУ а (8) й 7 о д «Б - - - ш.у у- ра А

МК ч сн КІ Б 1 І тт с - о

І где К/-Ку. имеют указаннье вьіше значения. Ме)

Способ Е: ю

Соединения настоящего изобретения (І) можно получить реакцией подходящего бензилиденового соединения (ІІІ) с пригодньім ацетоацетатом (МІЇ) в присутствиий аммиака, как показано ниже: (22) « о В. о о "о рай - с (в; о В, х -- ;» п н.с ів; о сн, ї» ІїІ МІ 1 Кк. се) 1 Во (3) о Н о о й А 3 - ж 'л 2-2 б- о | | 07 о В,

ГФ) - 6о І н

І где К/-Ку. имеют указаннье вьіше значения.

Способ 0: 65 Соединения настоящего изобретения (І) можно получить реакцией подходящего бензилиденового соединения (М) с пригодньїм ацетоацетатом (ІХ) в присутствиий аммиака, как показано ниже:

(в) в) о В.

А В: МН в о НЕ о 4 о м --» о СЯ, нс о "7 І

Е.

Кк щ

В, А с-- Я т то 07 о В, ж || с, сн. М сн.

Н

(22) , І о где К/-Ку. имеют указаннье вьіше значения. (22)

Способ Н: ю

Соединения настоящего изобретения (І) можно получить реакцией подходящих ацетоацетатов (МІЇ) и (ІХ) с пригодньім бензальдегидом (МІ) в присутствии аммиака, как показано ниже: «

К, (в) о о « 70 Ж ра аз МН З с Кк, о і; в В, я . й о сн

НІС (в) о Н з

УІїЇ ІХ їз МІ ій В, се) с 50 с К, їх ра -3 то 07 о КЕ, о | 1 юю сн, "СМ си, 6о Н

І где К/-Ку. имеют указаннье вьіше значения.

В каждом из способов А-Н полученное соединение можно превратить в оптический изомер. бо Фармацевтические композиции

Соединение формульі (І) будет вводиться иньекцией. Лекарственная форма может биьть: - жидким раствором, готовьім для применения или предназначенньїм для разбавления, - лиофилизованньм или наполненньм порошком до добавления пригодного наполнителя для Восстановления (воссоздания).

Раствор может содержать сорастворители, поверхностно-активнье вещества и/или комплексообразующие агенть! для повьішения растворимости вещества (1).

Раствор может содержать также другие компоненть! для установления рН, тоничности и т.д., его можно обьічньім образом вьіпускать в различньїх унифицированньмх дозах. 70 Фармакологические свойства

Соединения изобретения (І) обладают кратковременньм сильньім гипотензивньм действием. Соединения оценивали после внутривенной инфузии самопроизвольно гипертензивнь!м крьісам (ЗНК). Продолжительность действия определяли путем ступенчатого повьішения скорости инфузии в течение 15мин до снижения среднего артериального кровяного давления до 3095 контрольного уровня. После окончания инфузии определяли время, требуемое для нормализации кровяного давления (от 7095 до 9095 контрольного уровня). Полученнье таким образом "времена возвращения к норме", которне являются критерием длительности действия, приводятся в таблице 1. Активность лекарственного средства измеряли на гипертензивньїх крьісах по количеству (нмоль/кг), требуемому для ступенчатого снижения артериального давления на 3095 в течение 15мМин. с !

СІ той е о с р, о

НС, о Ж й ра Ж,

Т, 9;

Ф ра о пає й с На ви

Ф

Я ю з з 0 врвремя возращения снорме (мин Активность (моль) « «о м 00000008 З - вт 00000008 г»

Нитропруєєиднатрия 111111111111111081111111мо й їх 1 Ожидается, что терапевтические дозь! для человека будут находиться в диапазоне от 0,01 до 10Омг/час.

Вьіводь! ї-о Данньсе испьїітания в соответствий с изобретением показьівают, что зти соединения обладают гипотензивной 1 90 активностью очень небольшой продолжительности со "временем возвращения к норме", подобньім времени нитропруссита натрия, которьій является чаще всего применяемьм в настоящее время лекарственньім шо средством для лечения до- и послеоперационной гипертензии.

Настоящее изобретение относится к лекарственньм средствам, классифицированньм как антагонисть кальция, и как таковьіе они вряд ли генерируют токсичнье метаболить! в процессе долговременной инфузии, 99 что имеет место в случає нитропруссита натрия и что ограничивает применение последнего лекарственного

ГФ) средства. Настоящее изобретение можно, следовательно, рассматривать как более безопасное и более юю пригодное для лечения до- и послеоперационного кровяного давления, чем существующая терапия.

Примерь!

Настоящее изобретение подробно иллюстрируєется следующими примерами, которье не должнь 60 пстолюовьваться так, чтобьі ограничивать его.

Пример!1: Ацетоксиметилметил-4-(273 -дихлорфенил)-2,6-диметил-1 4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат

В перемешиваемую смесь 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2,3 --дихлорфенил) -5-карбоксиметил-З-пиридинкарбоновой кислоть (0,3г, О0,8Зммоля) и бикарбоната натрия (0,14г, 1,69ммоля) в

ДМФ (15мл) в атмосфере азота добавляли хлорметилацетат (0,137г, 1,2бммоля). Реакционную смесь нагревали бо при 802 С в течение 18 час. Из смеси вьпаривали растворитель и добавляли воду. Смесь зкстрагировали дихлорметаном, зкстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное масло очищали флаш-хроматографией силикагель, градиент дихлорметан-дихлорметан/метанол (9:11), получая бесцветнье кристалль! (0,17г, 4890), т.пл. 144,5-147,676. Шо ЯМР-спектр (СОСІ5) : 7,30-7,04 (Аг, ЗН); 5,97 (с, 1Н), 5,73 (д,І

Е БбГц, 1Н); 5,69 (ді - 5,5Гц, 1Н); 5,46 (с, 1Н), 3,60 (с, ЗН) ; 2,32 (с, 2Н) ; 2,30 (с, ЗН); 2,03 (с, ЗН) ; С

ЯМР-спектр (СОСІЗ) : 169,64; 167,63; 165,81; 147,46; 146,77, 143,85; 132,86; 131,15 : 129,83; 128,31; 126,98; 103,97; 101,89; 78,73; 50,93; 38,45; 20,80; 19,86; 19,26.

Примерг2:

Пропионоксиметилметил-4-(2,3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат. 70 в перемешиваемую смесь 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2, 3'-дихлорфенил)-5-карбоксиметил

З-пиридинкарбоновой кислоть! (5г, 14ммолей) и гидрида натрия (0,бг, 14ммоля) в ДМФ (25мл) в атмосфере азота добавляли хлорметилпропионат (1,71г, 14ммолей) . Реакционную смесь нагревали при 802С в течение 18час. Из смеси вьіпаривали растворитель и добавляли воду. Смесь зкстрагировали дихлорметаном, зкстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученнье желтье кристалльї очищали 75 флаш-хроматографией силикагель, градиент дихлорметан-дихлорметан/ метанол (9:1), получая бледно-желтье кристалль (2,21г, 3690), т.пл. 123,8-125,576. Шо ЯМР-спектр (СОСІз) : 7,30-7,03 (Аг, ЗН); 5,97 (р, 1Н); 5,75 (д, - 5БГц, 1Н); 5,72 (д, І - 5,5Гц, 1Н); 5,46 (с, 1Н); 3,60 (с, ЗН); 2,34-2,25 (м, 8Н); 1,09 (ті - 7,5Гц, ЗН). с

ЯМР-спектр (СОСІ5): 173,11; 167,65; 165,83; 147,47; 146,70; 143,87; 132,86; 131,14; 129,83; 128,30; 126,96; 103,95; 101,94; 78,70; 50,92; 38,45; 27,25; 19,86; 19,25; 8,61.

Примерз: Бутироксиметилметил-4-(273'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат. в перемешиваемую смесь 1,4-дигидро-2,6-диметил-4- (2,3'-дихлорфенил)-5-карбоксиметил

З-пиридинкарбоновой кислоть (2,62г, 7,35ммоля) и бикарбоната натрия (1,26бг, 15ммоля) в ДМФ (13Омл) в атмосфере азота добавляли хлорметилбутират (1,53г, 11,21ммоля). Реакционную смесь нагревали при 807С в течение 24час. Реакционную смесь фильтровали и затем вьшаривали из нее растворитель. Неочищенньй с 29 остаток хроматографировали на силикагеле с применением 4595 зтилацетата в изооктане. (9

Перекристаллизацией из диизопропилового простого зфира получали бесцветнье кристалльї (2,20г, 6690), т.пл. 136,2-138,52С. "Н ЯМР-спектр (СОСІ5): 7,30-7,03 (м, ЗН) ; 5,89 (с, 1Н) ; 5,74 (ді - 5,5Гц, 1Н); 5,70 (д, І -5,5ГЦ, 1Н) ; 5,46 (с, 1Н) ; 3,60 (с, ЗН), 2,33 (м, 8Н) ; 1,65-1,55 (м, 2Н) ; 0,90 (ті -7,4Гц, ЗН). С ЯМР-спектр (С Фо зо С153): 172,25; 176,61; 101,99; 78,63; 50,92; 38,49; 35,79; 19,91; 19,30; 18,01; 13,50.

Пример 4: (45) -Бутироксиметилметил-4- (2, 3З-дихлорфенил) М) -2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат о

В перемешиваемую смесь (4К) /-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(27 З3'-дихлорфенил)-5-карбоксиметил

З-пиридинкарбоновой кислоть (2,93г, 8,23ммоля) и бикарбоната натрия) 1,38г, 1б6,5ммоля) в ДМФ (13Омл) в іс) атмосфере азота добавляли хлорметилбутират (1,72г, 12,бммоля). Реакционную смесь нагревали при 807С в «т течение 17час. Реакционную смесь фильтровали и затем вьшаривали из нее растворитель. Неочищенньй остаток хроматографировали на силикагеле с применением 596 зтилацетата в дихлорметане.

Перекристаллизацией из диизопропилового простого зфира получали бесцветнье кристалль! (2,62г, 7090), т.пл. 128-129"С. Даннье спектров ЯМР бьли идентичньії данньм рацемата, приведенньм в примере З « 20 20 (195 в метаноле). з со ро-76 "з Пример 5: " (4К)-Бутироксиметилметил-4-(2' 3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3 5-дикарбоксилат в перемешиваемую смесь (4,5)-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2, 3'-дихлорфенил)-5-карбоксиметил 3-пиридинкарбоновой кислоть (2,0г, 5,61ммоля) и бикарбоната натрия (0,96г, 11,4 ммоля) в ДМФ (100мл) в те атсофере азота добавляли хлорметилбутират (1,16г, 8,5ммоля). Реакционную смесь нагревали при 807С в с течение 23 час. Реакционную смесь фильтровали и затем вьіпаривали из нее растворитель. Неочищенньй остаток растворяли в дихлорметане и промьівали раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили іс, над сульфатом натрия и вьіпаривали. Перекристаллизацией сначала из смеси 45905 зтилацетата в изооктане и «сл 20 затем из диизопропилового зфира получали бесцветньюе кристалль! (1,08г, 4296), т.пл. 128-1292С. Даннье спектров ЯМР бьіли идентичньії данньімм рацемата, приведенньім в примере 3. 20 (1965 в

Фо (с -- ве метаноле).

Примерб:

Изобутироксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат. о в перемешиваемую смесь 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2',3'-дихлорфенил)-5-карбоксиметил ко З-пиридинкарбоновой кислоть! (5,11г, ї4ммоля) и бикарбоната натрия (2,39г, 28ммоля) в ДМФ (250мл) в атмосфере азота добавляли хлорметилизобутират (2,93г, 21ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80"С в бо течение 18 час. Из реакционной смеси вьшпаривали растворитель. Неочищенньій остаток растворяли в дихлорметане и промьівали раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили и вьіпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле с применением градиентного злюирования (от дихлорметана до 2590 зтилацетата в дихлорметане). Перекристаллизацией из диизопропилового зфира получали бесцветнье кристалль! (3,35г, 5290), т.пл. 14576. Шо ЯМР-спектр (СОСІз): 7,30-7,04 (м, ЗН); 5,73 (д, І - 5,5Гц, 1Н); 5,71 65 (ді - 5,5Гц, 1Н); 5,68 (с, 1Н); 5,47 (с, 1Н); 3,60 (с, ЗН) ; 2,49 (м, 1Н) ; 2,33 (с, ЗН) ; 2,31 (с, ЗН) ; 1,10 (м, 6Н). С

ЯМР-спектр (СОСІ5): 175,66; 167,62; 165,77; 147,44; 146,47; 143,78; 132,97; 131,24; 129,81; 128,33; 126,93;

Claims

103,99; 102,06; 78,89; 50,86; 38,63; 33,69; 19,83; 19,22; 18,55. Формула винаходу

1. Дигидропиридиньі общей формульї!:

Кк. ; Кк, (6) (6) (6) Н ; фра Зо | | (е) (в) Кк, (І) ню он, Н где Кі и Ко независимо вьібирают из группьі, состоящей из водорода, хлора, брома, нитрогруппь, цианогруппь, трифторметила, Кз и КК); независимо вьбирают из о нормальньх или разветвленньх

С.-Св-алкильньїх групп, включая все оптические изомерь!і, при условии, что если Кз является метиломии К / является трет-бутилом, то К 4/Ко не могут бьіть водород/водород, водород/2--трифторметил, 2'-хлор/3'-хлор, и см если Кз является метилом и К 4/Ко является водород/3'-нитрогруппа, то К у не может бьіть метилом, зтилом, (5) пропилом, изопропилом, трет-бутилом.

2. Соединение по п. 1, являющееся 1) ацетоксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилатом, 2) пропионоксиметилметил-4-(2,3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилатом, (о) 3) бутироксиметилметил-4-(2,3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилатом, ю 4) (45)-бутироксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилатом, 5) (4К)-бутироксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилатом, Ге) 6) изобутироксиметилметил-4-(2,3'-дихлорфенил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилатом. ю

3. Способ получения соеєдинения общей формульї! (І) по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формуль (І): -

Кк. Кк, 70 о ге що с Н " Кк а -о | | он (З 35 не М сн с» З | 3 сл Н алкилируют соединением общей формуль!: іс, сСоОСсНоХ, с 20 где в формулах К.-Ку имеют значения, указанньєв в п. 1, и Х- отщепляемая группа, в присутствий основания, после чего полученное соединение, в случає необходимости, превращают в оптический изомер. ще 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что получают соединения по п. 2.

5. Фармацевтическая композиция для снижения кровяного давления, содержащая в качестве активного компонента соединение по п. 1 или 2. 59

6. Фармацевтическая композиция по п. 5 в разовой лекарственной форме. ГФ)

7. Фармацевтическая композиция по п. 5 или б, содержащая активньій компонент с фармацевтически приемлемь!м носителем. де

8. Соединение по любому из пп. 1-2, снижающее кровяное давление.

9. Способ снижения кровяного давления у млекопитающих, включая человека, заключающийся во введений 60 пациенту, нуждающемуся в таком леченийи, зффективного количества соединения по любому из пп. 1-2. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 5, 15.05.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5