[go: up one dir, main page]

UA44717C2 - (r)-5-карбамоїл-8-фтор-3-n,n-дизаміщені-аміно-3,4-дигідро-2h-1-бензопірани у формі вільної основи або її фармацевтично прийнятні солі, фармацевтична композиція та спосіб лікування порушень центральної нервової системи - Google Patents

(r)-5-карбамоїл-8-фтор-3-n,n-дизаміщені-аміно-3,4-дигідро-2h-1-бензопірани у формі вільної основи або її фармацевтично прийнятні солі, фармацевтична композиція та спосіб лікування порушень центральної нервової системи Download PDF

Info

Publication number
UA44717C2
UA44717C2 UA96041644A UA96041644A UA44717C2 UA 44717 C2 UA44717 C2 UA 44717C2 UA 96041644 A UA96041644 A UA 96041644A UA 96041644 A UA96041644 A UA 96041644A UA 44717 C2 UA44717 C2 UA 44717C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dihydro
fluoro
benzopyran
solution
compound
Prior art date
Application number
UA96041644A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Леслі Івенден Джон
Марія Хаммарберг Ева
Сверкер Ханссон Ханс
Ерік Хелльберг Свен
Георг Йоханссон Ларс
Руне Міхаель Лундквіст Йохан
Бертіль Росс Сванте
Дунган Сон Деніел
Олов Торберг Сет
Original Assignee
Астра Актієболаг
Астра АБ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астра Актієболаг, Астра АБ filed Critical Астра Актієболаг
Publication of UA44717C2 publication Critical patent/UA44717C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Заявляються ті (R)-5-карбамоїл-8-фтор-3-N,N-дизаміщені-аміно-3,4-дигідро-2Н-1-бензопірани у формі вільної основи або їх фармацевтично прийнятних солей, які містять атом азоту в карбамоїльній групі, незаміщений або заміщений метильною групою, 8-фтор-замісник, одну розгалужену або циклічну алкільну групу. Причому лише один з замісників може бути представлено нормальною пропільною групою. Описано спосіб їхнього отримання, фармацевтичну композицію, застосування та спосіб лікування порушень ЦНС.

Description

Опис винаходу
Данное изобретение относится К новім соединениям, 2 (Кк)-5-карбамоил-8-фтор-3-М,М-дизамещенньім-амино-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиранам в форме свободньх оснований или их фармацевтически приемлемьх солей, процессу их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указаннье терапевтически активнье вещества и к применению указанньїх активньх соединений при терапии.
Обьект зтого изобретения состоит в получений соединений для терапевтического применения, особенно 710 соединений, обладающих селективньм сродством к подгруппе 5-гидрокситриптаминовьх рецепторов, а именно к 5ГІд-рецепторам в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих, включая человека, и в то же время зти соединения обладают антагонистической активностью.
Также обьектом зтого изобретения является получение соединений с терапевтическим действием при пероральном введений. 12 Прототип.
Галогенированнье-5-замещ./незамещ. карбамоил-3-(М,М-дизамещеннье-амино)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирань, предназначеннье для терапевтического применения в центральной нервной системе, особенно обладающие сродством к 517 чд рецепторам, уже раскрьїть! в международной патентной заявке УУ0О91/09853.
Предпосьілки создания изобретения
Различнье расстройства центральной нервной системьї, такие как депрессия, тревоги и т.д., по-видимому связаньі с нарушением функций нейромедиаторов норадреналина (НА) и Б-гидрокситриптамина (5-Г7), последний известен также, как серотонин. Лекарственнье препаратьї, найболее часто используемье при лечении депрессии, как полагают, действуют путем улучшения нейротрансмиссии одного из или обоих зтих с 29 физиологических агонистов. По-видимому, усилениєе 5-ГТ нейротрансмиссии непосредственно влияєт на Го) депрессивное настроение и состояние тревоги, тогда как усиление норадреналиновой трансмиссии влияет на симптомь! торможения, встречающиеся у пациентов с депрессией. Изобретение относится к соединениям, которье обладают воздействием на 5-7Т нейротрансмиссию.
Активность серотонина или 5-ГТ, как полагают, связана со многими различньми типами психических - расстройств. Например, считается, что усиление активности 5-ГТ связано со страхом (тревогой), в то же время «-- как снижение вьіделения 5-ГТ связано с депрессией. Кроме того, серотонин связьівали с такими разньми состояниями, как нарушения питания, желудочно-кишечнье расстройства, сердечнососудистая регуляция и - сексуальное поведение. «І 5-ГТ рецепторнь..
Зо Различнье зффекть! серотонина могут бьть связаньй с тем фактом, что серотонинзргические нейронь М стимулируют секрецию нескольких гормонов, например, кортизода, пролактина, В-зндорфина, вазопрессина, и других. Секреция каждого из зтих других гормонов, по-видимому регулируется на основе специфичности несколькими различньми подтипами 5-ГГ (серотониновьіїх рецепторов. С помощью методик молекулярной « биологии к настоящему времени зти рецепторьі! классифицировань! как 5-ГТ 4, 5-ГТ», 5-ГТз, 5-ГТ, 5-ГТв, 5-ПТв и З 70 5-17, причем 5-ГТ рецепторьї дополнительно подразделяются на подтипь! 5-ГТ зд, 9-ГТ4в, 9-ГТ1р,, 9-ГІчЕ и с 5-ІТч4рє. Каждьій подтип рецепторов участвует в осуществлений различньїх функций серотонина и обладает з» отличающими его от других свойствами.
Рецепторь подтипа 5-ГПТд
Что касаєтся рецепторов подтипа 5-ГТ зд, то зти рецепторьь дополнительно дифференцируются в зависимости от их нейронной локализации, что тем самьм приводит в результате к различньмм способам шк действия и физиологическим функциям. Например, ингибиторнье ауторецепторь! 5-ГТ7 зд располагаются «» пресинаптически на теле клеток 5ГТ нейронов. Когда агонист 5-ГТ или 5-ГТ.д активирует такие ингибиторнье ауторецепторьі степень возбудимости 5-77 нейронов понижается. Поскольку нейрон не возбуждается, і вьіделение 5-ГТ в синапс также снижаеєтся. В зтом случаеє агонист 5-7 ід действует как вещество - - 20 искусственньй медиатор, имитирующий действиє 5-ГТ с результатом снижения вьіделения 5-ГТ из нейронов центральной нервной системь!. 5-ГТ/д агонист на ингибиторнье ауторецепторьі, таким образом, действует как т мальй транквилизатор или седативное лекарственное средство.
Применение блокирующего 5-ГТ средства в отношений ауторецепторов позволит таким образом нейрону повьісить свою возбудимость, что приводит к повьішенному вьіделению 5-ГТ на концевьїх синапсах. Антагонист 29 5-ГТ1д должен таким образом улучшать 5-77 нейропередачу и продуцировать антидвпрессивньй зффект, что
ГФ) делает его применимь!м в качестве медикаментозного лечения при депрессии.
Существуют также другие локализации рецепторов подтипа 5-ГТ1д. Зти пост синаптические рецепторь о 5-ГТ4д локализуются в направлений проведения импульса на других нейронах в синаптической области. В отличие от ингибиторньїх ауторецепторов активация поссинаптических 5-77 зд рецепторов приводит к 60 стимуляции очень характерного поведенческого синдрома у животньїх, 5-77 синдрома. Характеристики действующего вещества как агониста, частичного агониста, антагониста в отношений 5-ГТ/д постсинаптических рецепторов не может бьіть предсказана по характеристикам его активности в отношений 5-ГТ.д ингибиторньїх ауторецепторов. Таким образом, какое-либо данное селективное в отношений 5-ГТ/д соединение может проявлять различньюе характеристики активности в отношений каждого из зтих рецепторов. Например, 62 антагонист - буспирон таюке функционируєт как агонист в отношений 5-ГТ1д ауторецепторов и действует как слабьй частичньїй агонист или антагонист на 5-ГТ/д постсинаптические рецепторьі. Другие соединения, такие как замещенньій аминотетралин-8-гидрокси-2--дипропиламио)-тетралин ("8-0Н-ДПАТ") , которьій считаеєется стандартньм по 5-ГТ.д - агонистической активности, являются полньмми агонистами в отношений как
Мнгибиторньїхх ауторецепторов, так и постсинаптических рецепторов.
Характеристики рецепторной активности даже в пределах конкретной субрецепторной группьі, такой как 5-ГТяд являются позтому непредсказуемьмми и могут давать в результате различнье фармакологические характеристики.
Обьект данного изобретения состоит в получений соединений для терапевтического использования, 7/0 особенно для лечения опосредуемьх 5-гидрокситриптамином расстройств центральной нервной системьї, например, депрессии, состояний страха, тревоги, навязчиво-компульсивного расстройства (НКР), анорексии, булимийи, старческого слабоумия, мигрени, припадков, болезни Альцгеймера, расстройств познавательной способности, гипертензии, желудочно-кишечньїх расстройств, нарушений терморегуляции и сексуальньх расстройств, боли и для лечения расстройств сердечно- сосудистой системні.
Описание изобретения.
Обьект данного изобретения состоит в получениий соединений, обладающих селективньм сродством к 5-ГП4д рецепторам и в то же время являющихся антагонистами, а также обладающих хорошей биодоступностью.
К удивлению бьіло обнаружено, что (К)-знантиомер соединений с формулой
Е ль З р ( І ) о) с і
М - зо | хо - с: 0 У "а
М ч ж « б б где «
Ку является н-пропилом или циклобутилом;
ЕК» является изопропилом, третичньім бутилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом; - с Ез является водородом; а Ку; является водородом или метилом; ,» в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемьїх солей, обладают вьісоким сродством к специфической подгруппе рецепторов 5-ГТ.4 в ЦНС и действуют как антагонисть на зти 5-ГТд рецепторь, а также проявляют достаточную биодоступность при пероральном приеме. т. Соединениями данного изобретения являются те, которне имеют атом азота в карбамоильной группе, їз незамещенньїй или монозамещенньїй метильной группе. 8-фтор-заместитель в сочетаниий с незамещением или замещением небольшой группой, такой как СНз, в карбамильной группе очень важен для перехода от частичной -і агонистической до антагонистической активности. шу 20 Кроме того, соединениями данного изобретения являются те, которне имеют по крайней мере одну разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую от З до 6 атомов углерода в карбоновой группе в що З-аминогруппе, таким образом только один из заместителей может бьїть нормальной пропильной группой.
Разветвление или циклизация алкильной группь! в аминогруппе по-видимому являются существенньіми для получения достаточной биодоступности.
Кроме того, бьіло обнаружено, что вьсокое сродство к 5-ГТід рецепторам в ЦНС в сочетаний с антагонистической активностью является строго стереоспецифичньім для (К)-знантиомера соединений зтого о изобретения. іме) Примерами соединений данного изобретения являются: (Кк)-3-(М-циклопентил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-метилкарбамил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран; 60 (Кк)-8-фтор-3-(М-изопропил-М-н-пропиламино)-5-карбамил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран; (К)-5-карбамил-3-(М-трет-бутил-М-н-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран; (Кк)-5-карбамил-3-("М-дициклобутиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран; (Кк)-5-карбамил-3-("М-циклобутил-М-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран; (К)-5-карбамил-3-(М-циклобутил-М-изопропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран; 65 (Кк)-5-карбамил-3-(М-циклопентил-М-н-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран; (К)-5-карбамил-3-(М-циклогексил-М-н-пропиламино)-8-фтор-3,5-дигидро-2Н-1-бензопиран;
(Кк)-5-карбамил-3-(М-циклопентил-М-циклобутиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран;
Соединения данного изобретения находятся в форме (К)-знантиомера и в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли. Для образования нетоксических фармацевтически приемлемьїх солей б присоединением кислот к соединениям данного изобретения могут использоваться как органические, так и неорганические кислотьі. Иллюстративньми кислотами являются серная, азотная, фосфорная, щавелевая, хлористоводородная, муравьиная, бромистоводородная, лимонная, уксусная, молочная, винная, дибензоилвинная, диацетилвинная, памовая, зтансульфоновая, сульфамовая, янтарная, пропионовая, гликолевая, яблочная, глюконовая, пировиноградная, фенилуксуная, 4-аминобензойная, антраниловая, /о салициловая, 4-аминосалициловая, 4-гидроксибензойная, 3,4-дигидроксибензойная, З,5-дигидроксибензойная,
З-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, метансульфоновая, зтансульфоновая, гидроксизтансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, сульфаниловая, аскорбиновая, циклогексилсульфамовая, фумаровая, малеиновая и бензойная кислоть!. Зти соли легко получаются известньіми методами.
Методь получения.
Е
0.
ФОН 0 7-й
Оме. іх сч
ОМе. В. о ча «- ча (11) (І) - й «
Получение (К)-3З-амино-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (соединение ІІ) описано в УУ093/07135.
Предпочтительньмм методом для введения фтора является бромирование ароматического кольца, селективно, в положений 8. Брошрование может бьіть произведено путем применения брома с катализатором или без него.
Можно использовать другие бронирующие средства например, НОВ и М-бромамидь (особенно « й М-бромсукцинимид). Подходящими растворителями для бромирования являются уксусная кислота, диоксан и -о хлорированнье растворители, например, метиленхлорид. с Перед фторированием первичньй амин должен бьіть полностью алкилирован Кі и Ко, как установлено з вьше, или защищень подходящими группами, которье могут бьїть удалень! позднее, например, дибензил.
Введение алкильньх групп к азоту может вьшполняться путем восстановительного аминирования из соответствующего альдегида или кетона с использованием подходящего восстанавливающего средства, їз 15 например, МасМмВНуз или каталитически с помощью Но и подходящего катализатора,содержащего палладий, платину или никель в подходящем растворителе, например, тетрагидрофуране (ТГФ), диоксане, метаноле или
Її зтаноле. Введение алкильньх групп может также производиться путем алкилирования с помощью -1 соответствующего алкилгалогенида, например, Сі, Вг или !/, или активированньм спиртом, например, алкилмезилатом или -тозилатом в подходящем растворителе, например, диметилформамиде (ДМФ), ацетоне - 0 или ацетонитриле с подходящим основанием, например, К»СОз. Фторирование может затем осуществляться -ч путем литирования бромсоединения с помощью алкиллитиевого реагента, например, н-бутиллития, и последующей реакцией с подходящимМ фторирующим средством, предпочтительно
М-фтор-М-алкил--арилсульфонамидом, например, М-фтор-бензолсульфонамидом. Растворитель для зтой реакции может бьіть безводньім алкилзафиром, например, тетрагидрофураном (ТГФ) или дизтиловьім зфиром, 959 или непротонньім растворителем, например, гексаном или бензолом. Интервал температур может меняться от
ГФ) -1002С до комнатной температурьї, но предпочтительно от -787С до -2076. т Соединения зтого изобретения Можно получать из соединения (К)-3-амино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопирана (как описано вьіше) с о последующими восстановительньм аминированием, М-алкилированием, дезметилированием и превращением в уходящую бо группу У известньіми методами с получением соединения ІМ.
Соединение с формулой І зтого изобретения может бьіть получено следующими методами: б5
«ї , й 0
МБО х Р.
Й МТ 1 ут
У х р Ж й ре о д. ; - - 75 У м
Ко
Й г ра сад о с о хо М ра В г
С тр -оо ї- п ди
М. с р З 4 « «
І) непосредственньім превращением соединений с формулой ІМ - - о ;» й В є ЦІ р, ПУ) їх о р - у Ку - 50 що где ХУ является уходящей группой, такой как трифторметансульфонат (050 25СЕ»з), галоген, например, СІ,
Вг или І, путем каталитического цикла с использованием переходного металла с нулевой валентностью (М), такого как Ра или Мі , которьій может производиться и подвергается окислительному присоединению к арил-М-связи. Обработка с моноокисью углерода с последущим аминирова-нием соответствующим амином 59 (аммиаком или метиламином) дают соединения с формулой І, после чего, если желательно, они превращаются
ГФ) в соли. т І) Или иначе, соединение с формулой ІМ превращаеєется в соединения с формулой М 60 б5
Е о п » 99 мл (У) ж со Е, 7 Ж где 7 является СІ, ВГ ОН или ОК р. где Кр является С 4-Св алкилом, путем каталитического цикла с использованием переходного металла с нулевой валентностью со способностью подвергать окислительному присоединению к арил-М-связям, например, арил-О50 5СЕз связям. Комплекс арил-СО-металл-М образуется путем обработки моноксидом углерода (СО).
Дополнительньмми реагентами являются спирт, такой как метанол, зтанол, третичньій амин, такой как с триалкиламин, например, тризтиламин, в инертном органическом растворителе, предпочтительно, полярном о апротонном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ), ацетон, адетонитрил и т.д. Реакция обьічно вьіполняется при температуре от 140" до 1207С и при давлений от 100 до 500 кПа (ІІ). За зтим по желанию следует гидролиз и обработка тионилгалидом, например, тионилхлоридом, для получения соответствующего галогенидного производного кислоть. -
Соединение с формулой М аминируется (ІІ/) с помощью соответствующего амина (аммиака или метиламина) в растворителе, например,толуоле, метиленхлориде, бензоле, воде при температуре кипения в колбе с -- обратньїм холодильником, или от 0 до 1007С с получением соединений с формулой І. -
Фармацевтические препарать
По данному изобретению соединения зтого изобретения обьічно будут приниматься перорально, вводиться ч ректально или путем иньекций в форме фармацевтических препаратов, включающих активньій ингредиент или «ШЕ в виде свободного свободного основания или нетоксичной соли с присоединением кислотьі, например, гидрохлорида, гидробромида, лактата, ацетата, фосфата, сульфата, сульфамата, цитрата, тартрата, оксалата и тому подобньїх в фармацевтически приемлемой дозированной форме. Дозированная форма может бьть « твердьім, полутвердьім или жидким препаратом. Обьічно активное вещество будет составлять от 0,1 до 9995 препарата по весу, более конкретно, от 0,5 до 2095 по весу для препаратов, предназначенньїх для иньекций, и - с от 0,2 до 5095 по весу для препаратов, пригодньїх для перорального введения. а Для получения фармацевтических препаратов, содержащих соединение зтого изобретения в виде ,» дозированной формь! для перорального применения, вьібранное вещество может бьть смешано с твердьм наполнителем, например, лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом, крахмалом, таким как картофельньй крахмал, кукурузньій крахмал или амилопектин, целлюлозньмми производньми, связующим веществом, таким т. как желатин или поливинилпиррождон и скользящим веществом, таким как стеарат магния, стеарат кальция, їз полизтиленгликолем, воскада, парафином и тому подобньм и затем прессоваться в таблетки. Если нужнь таблетки, покрьїтье оболочкой, ядра таблеток, полученньюе как описано вьше, могут бьть покрьїть -і концентрированньім сахарньім раствором, которьій может содержать, например, аравийскую камедь, желатин, шу 20 тальк, диоксид титана и тому подобное. МИли же таблетка может покрьмшваться полимером, известньі!м специалистам, растворенньм в легколетучем органическом растворителе или в смеси органических що растворителей. К зтим покрьїтиям могут добавляться красящие вещества, чтобь! легко различать таблетки, содержащие различнье активнье вещества или различнье количества активного вещества.
Для получения мягких желатиновьх капсул активнье вещества могут смешиваться, например, с растительньм маслом или полизтиленгликолем. Твердье желатиновье капсульі могут содержать грануль! активного вещества с использованием или вьішеупомянутьїх наполнителей для таблеток, например, лактозь, о сахарозьі, сорбита, маннита, крахмалов (например, картофельного крахмала, кукурузного крахмала или іме) амилопектина), производньїх целлюлозьі или желатина. А также жидкие я полужидкие препарать! из лекарственного вещества могут заполнять твердьіе желатиновье капсуль!. 60 Дозированнье лекарственнье формь! для ректального введения могут бьіть растворами или суспензиями или могут изготавливаться в форме свечей, включающих активное вещество в смеси с нейтральной жирной основой, или желатиновьїх ректальньїх капсул, содержащих активное вещество в смеси с растительньмм маслом или вазелиновьім маслом. Жидкие препарать! для перорального применения могут бьіть в форме сиропов или суспензий, например, растворов, содержащих от примерно 0,295 до примерно 2095 по весу активного вещества, 65 описанного здесь, баланс составляется из сахара и смеси зтанола, водьії, глицерина и пропиленгликоля. По желанию такие жидкие опрепаратьь могут содержать окрашивающие вещества, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загущающего средства или другие наполнители, известнье специалистам.
Растворьї для парентерального введения путем иньекций могут готовиться в виде водньїх растворов из водорастворимой фармацевтически приемлемой соли активного вещества, предпочтительно в концентрации от примерно 0,596 до примерно 1095 по весу. Зти растворь! могут также содержать стабилизирующие вещества и/или буферньсе вещества, их легко можно получить в ампулах с разной дозировкой.
Подходящими суточньіми дозами соединений зтого изобретения для терапий людей являются дозь примерно 0,01-100мг/кг веса тела при пероральном применений и 0,001-10Омг/кг веса тела при парентеральном /о введении.
Зто изобретение иллюстрируется следующими рабочими примерами.
Получение исходньїх материалов
Препарат (Кк)-3-Амино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран а) (К)-3-Амино-8-бром-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (Кк)-3-Амино-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (25г, Л,14моля) и безводньй ацетат натрия (За4"г, 0,42моля) растворяли в уксусной кислоте (500мл) По каплям добавляли бром (23,4г, О,15моля), растворенньй в уксусной кислоте (500мл), при комнатной температуре. Добавление брома продолжалось в течение примерно 7дней. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток растворяда в гидроксиде натрия (2595) / дизтиловом Зфире (зкзотермическая реакция, смесь охлаждали на ледяной бане). Слоий разделяли и щелочную водную фазу зкстрагировали триждь дизтиловьм зфиром. Обьединеннье зфирнье слой сушили (Ма»5О/) и растворитель удаляли под вакуумом с получением 35,5г маслянистого остатка. Масло растворяли в дизтиловом зфире и раствор охлаждали на ледяной бане (0"С). По каплям добавляли НСЇ, растворенньій в дизтиловом зфире, до тех пор, пока суспензия не становилась кислой (контролировали с помощью индикаторной рн с бумаги). Кристалль! отфильтровьівали и затем перекристаллизовьівали из метанола с получением вещества заголовка с 7095 вьіходом (28,5г), Т.пл: 281-28270. НОСІ соль распределяли между дизтиловьім зфиром и 2М Нз і) (вода), и свободное основание получали путем зкстрагирования щелочной водной фазь! дизтиловь!м зфиром. /о/р-: 407 (С-0,1), НСІ соль в МеОН). ГХ-МС (70238) М'нІ-259 (5396). в). (К)-8-Бром-3-(М,М-дибензиламино)-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран ча (К)-3-амино-8-бром-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (11,5г 44ммоля) растворяли в 400мл безводного ацетонитрила и к реакционной смеси добавляли бензилбромид (1Змл, 110 ммолей), безводньй карбонат калия (77 (растертьй) (16г, 11бммолей) и каталитическое количество КІ и затем нагревали до 857С в течение 48 часов. М
Растворитель удаляли под вакуумом, остаток собирали в 2М раствор МН з и затем зкстрагировали дваждь! зфиром. Обьединеннье зфирнье порции обрабатьівали солевьм раствором, сушили (М950)), фильтровали и в з5 растворитель удаляли под вакуумом с получением осадка продукта-сььрца. Хроматография на двуокиси « кремния (злюент: СНоСі») давала 15г (вьіход 7895) вещества заголовка в виде чистого масла. /о/р2-15,57 (С-0,1, СНО). ГХ-МС (70 зв) М-437 (1596). с). (К)-3-(М-Дибензиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран « (Кк)-8-Бром-3-(М,М-дибензиламино)-5-метоокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (4,35г, 9, У9ммоля) растворяли в 4Бмл безводногоТГФ и охлаждали до -782С. К зтому раствору по каплям добавляли раствор п-Виї (6,8 мл, щ-й с 10,9 ммоля) и оставляли перемешиваться при -78"С в течение | часа. По каплям в течение 45 минут добавляли а М-фтор-бензолсульфонимид (3,8г, 11,9ммоля) растворенньій в ЗОмл безводного ТГ Фо и оставляли є» перемешиваться при -78"С в течение 1 часа. Реакцию останавливали путем добавления Змл насьіщенного
МНАСІ с последующим добавлением Умл раствора, содержащего 2г МНоОНЧНЄеЇІ и 8г Ма»СОз в 100мл НоО и давали реакционной смеси нагреться до комнатной температурьі. Добавляли 2М раствор МН з и реакционную т» смесь зкстрагировали дваждь! зфиром, обрабатьвали солевьм раствором, сушили (Ма»5О)) фильтровали и ї» вьшпаривали под вакуумом с получением продукта-сьірца.
Очистку 8-фтор-(желаемого) от 8-водород- (1595) соединения проводили путем хроматографии сьірца -і (злюент: 2595 СН»оСіо/гексан) с получением 1,78г. Неочищенньй продукт хроматографировали на диоксиде шу 20 кремния (злюент: З9о ацетон/гексан) с получением 1,50г (4095 вьіїход) вещества заголовка в виде чистого масла. /о/в21--112,12 (С-0,1, СНСІ5). ГХ-МС (7028) М-377 (3795). "м а) (к)-3-Амино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (К)-3-(М,М-дибензиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (13,0г, З4ммоля) растворяли в 265мл метанола и 115 мл ТГФ. К зтому раствору добавляли 1095 Ра/С (4г) и формиат аммония (51,5Гг, 22 0,817моля). Реакционную смесь нагревали до 507С в течение 2,5 час. Реакционную смесь фильтровали и
Ф! растворитель удаляли под вакуумом, остаток собирали в 2М раствор Маон и затем зкстрагировали дваждь! зфиром. Обьединеннье зфирньсе порции обрабатьівали солевьм раствором, сушили (Ма»ЗО)), фильтровали и о растворитель удаляли под вакуумом с получением 6б,2г (91 75 вьіход) вещества заголовка в виде чистого масла. /о/521-15,32 (С-І, СНСІз). ГХ-МС (7028) М-197 (5195). 60 Препарат 2 (Кк)-8-фтор-3-(М-изопропил-М-пропиламино)-5-трифторметил-сульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран а). (К)-8-Бром-3-(М-изопропиламино)-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (к)-3-(М-изопропиламино)-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (4,02г, 18,2ммоля) и безводньій ацетат натрия растворяли в уксусной кислоте (8Омл). К перемешиваемой смеси добавляли бром (0,9Змл, 18,2ммоля), бо растворенньй в уксусной кислоте (40мл) по каплям в течение 1,5 часов.
Растворитель удаляли под вакуумом, собирали в 2М раствором МаонН и дваждь! зкстрагировали дизтиловьім зфиром. Обьединеннье зфирнье порции обрабатьвали солевьм раствором, сушили (Ма»ЗО)д), фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением остатка сьірца. Гидрохлоридную соль получали путем растворения чистого основания в дизтиловом зфире й добавления избьтка зфирного раствора
НС с получением белого твердого вещества. Соль дваждь! перекристаллизовьували из зтанола/дизтилового зфира с получением З,8г (6295 вьіход). Т.пл.: 257-258" Іо/в2--97,72 (0-01, СНСІз). Свободное основание получали из гидрохлоридной соли с получением масла. ГХ-МС (7028) М-301 (100905). в). (Кк)-8-Бром-3-(М-изопропил-М-пропиламино(-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран 70 (К)-8-Бром-3-(М-изопропиламино)-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (3,8г, 11,3ммоля) растворяли в безводном метаноле (8Омл) и к зтому раствору добавляли пропанол (8,1мл, 0,11Змоля). Реакционную смесь охлаждали (ледяная баня), затем добавляли цианборогидрид натрия (1,3г, 20,Зммоля) и рН доводили до 5 и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи.
Растворитель удаляли под вакуумом, остаток собирали в 1М раствор Ма 2СО53 и затем зкстрагировали 75 дваждь дизтиловьм зфиром. Обьединеннье зфирнье порции обрабатьшали солевьм раствором, сушили (Ма»5зО)), фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением остатка сьірца. Хроматография на силикагеле (злюент: 795 зтилацетат/гексан) давала З3,75г (9795 вьїход) вещества заголовка в виде чистого масла./а/921--82,52 (С-0,1, СНСІз. ГХ-МС (70238) М-343 (2996).
Гидрохлоридную соль получали путем растворения основания в дизтиловом зфире и добавляли по каплям избьтка зфирного раствора НСІ. Соль перекристаллизовьшвали из зтанола/дазтилового зфира с получением белого твердого вещества. Т.пл.:177-17976. с). (Кк)-8-Фтор-3-(М-изопропил-М-пропиламино)-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (Кк)-8-Бром-3-(М-изопропил-М-пропиламино)-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (2,3г, 6б,72ммоля) растворяли в безводном ТГФ (25мл) и охлаждали до -787С. К зтому раствору по каплям добавляли 1,6М раствор.. СМ н-Виї (4,83мл, 7,7Зммоля) и оставляли перемешиваться при -78"С в течение часа. По каплям в течение 20-30 о минут добавляли М-Фторбензолсульфонимид (2,55г, 8,0бммоля), растворенньй в безводном ТГФ (15мл) и оставляли перемешиваться при -78"С в течение 4 часов. Реакцию останавливали путем добавления 1мл насьіщенного водного раствора Н./СІ с последующим добавлением Змл раствора, содержащего 2г МНоОНЧНеЇ и 8Зг Ма»2СОз в 10б0мл НьО и давая реакционной смеси нагреться до комнатной температурьі. Добавляли 2М - раствор МНаз, реакционную смесь зкстрагировали дваждь дизтидовьм зфиром, обрабатьшвали солевьм - раствором, сушили (Ма»ЗО)), фильтровали и вьіпаривали под вакуумом с получением продукта-сьірца.
Хроматография на двуокиси кремния (злюент: хлороформ) давала 1,0г (53 75 вьіходД) вещества заголовка в / їм виде прозрачного масла. /а/в21--89,22 (0-0,1, СНСЇІв). ГХ-МСО (70238) М-281 (32965). «т
Гидрохлоридную соль получали путем растворения чистого основания в дизтиловом зфире и добавляли по каплям избьтка зфирного раствора НОСІ с получением белого твердого вещества (спекается при 807С). « а) (к)-8-Фтор-3-("«М-изопропил-М-пропилалмино)-5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (Кк)-8-Фтор-3-(М-изопропил-М-пропиламино)-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-гидрохлорид (1,03Гг, 3,24ммоля) растворяли в безводном СН 5Сі»о (ЗОмл) и охлаждали до -40"С. К раствору добавляли ВВз (0,77мл, « 8,1ммоля), растворенньій в безводном СН»Сі»о (5мл), по каплям. Охлаждающую баню удаляли и через З часа реакция завершалась при комнатной температуре. Реакционную смесь вьіливали в ледяной 2М раствор МН з и т с смесь зкстрагировали дваждь! дизтиловьім зфиром. Обьединеннье зфирнье порции обрабатьівали солевьм ч раствором, сушили (Ма»5О5) , фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением остатка ни продукта-сьрца, Хроматография на диоксиде кремния (злюент: 2095 зтилацетат/гексан) давала 0,84г (97 25 вьїход) вещества заголовка в виде прозрачного масла. /5/521--94,22 (С-0,1, СНСІ5). ГХ-МС (70238) М-267 (26905). те Гидрохлоридную соль получали путем растворения чистого основания в дизтиловом зфире и добавления по їх каплям избьтка зфирного раствора НОСІ. Соль перекристаллизовьвали из СН з/дизтилового зфира/зтилацетата с получением белого твердого вещества. Т.пл.: 220-22276.
Ш- е ) (К)-8-Фтор-3-(М-изопропил-М-пропиламино)-5-трифторметилсульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран -о 70 (к)-8-Фтор-3-(М-изопропил-М-пропиламино(-5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (0,71г, 2,6бммоля) и коллидин (04О9мл, З,72ммоля) растворяли в безводном СН 2Сі»о (25мл) и охлаждали до -407"С. По каплям "М добавляли трифторметансульфоновьй ангидрид (0,54мл, З,2ммоля) и смеси давали нагреться до комнатной температурь), и после доведения до 0"С происходила реакция. Реакционную смесь разбавляли СН Сі» и промьвали насьщенньм водньм раствором МанНСОз, сушили (Ма».ЗО)), фильтровали и вьшпаривали под вакуумом с получением остатка продукта-сьрца.
ГФ) Хроматография на диоксиде кремния (злюент: СНоСі») давала 0,82г (7790 вніход) вещества заголовка в виде прозрачного масла /а/921--85,57 (С-0,1, СНСІз). ГХ-МС (7028) М-399 (695). о Пример 1 (Кк)-3-(М-Циклопентил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-метилкарбамил-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран 60 а). (К)-3-М-Циклопентиламино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (Кк)-3-Амино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (1,5г, 7,бммоля), уксусную кислоту (0,45Гг, 7,бммоля) и циклопентанон (2,5г, Зммоля) растворяли в ЗОмл метанола. При перемешиваниий добавляли натрийцианборогидрид (0,8г, 1ІЗммолей) частями в течение нескольких минут. Перемешивание продолжали в течение 2 часов. ГХ образец показал 10095 нового продукта. Растворитель вьіпаривали и добавляли воду, 2М бо МНз и ЕюАс. Органический слой отделяли и промьівали водой. Слой сушили с помощью Ма»50О, и вьіпаривали с получением 1,3г (6495 вьїход) бесцветного масла. ГХ-МС с молекулярньм пиком в 265 подтверждала соединение заголовка. в). (К)-3-(М-Циклопентил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (Кк)-3-М-Циклопентиламино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (1,3г, бммолей), уксусную кислоту (0,3г, бммолей) и пропиональдегид (1,5г, 25ммолей) растворяли в ЗОмл метанола. При перемешиваний добавляли натрийцианборогидрид (0,8г, 1ІЗммолей) порциями в течение нескольких минут и перемешивание продолжали. Через З часа образец после ГХ показал 10095 нового продукта. Растворитель вьіпаривали и добавляли воду, 2М МН з и ЕЮАс. Органический слой отделяли и промьтвали до нейтральности водой. Слой 7/0 бушили Ма»зЗО». и виіпаривали с получением г (65 75 вьіход) бесцветного масла. ГХ/МС с молекулярньім пиком в 307 подтверждала получение вещества заголовка. с). (К)-3-(М-Циклопентил-М-пропиламино)-8-фтор-5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (Кк)-3-(М-Циклопентил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (1, бБммолей) растворяли в 25мл СН»оСі» Для образования соли с НСІ добавляли избьток зфирного раствора НСІ. Готовили /5 раствор ВВгз (4г, 15ммолей) в ТОмл СНьЬСІ» и добавляли по каплям при перемешиваний (ледяная баня) в течение 10 минут. Реакционной смеси давали дойти до комнатной температурь при продолжений перемешивания в течение 6 часов и смесь вьіливали в ледяную воду и подщелачивали добавлением аммония.
Органический слой отделяли, сушили Ма 250, и вьшпаривали с получением темно-коричневого масла.
Хроматография (5105, диизопропиловьїй зфир и гексан 1.41) давала 1,1г бесцветного масла. НСІ соль получали из основания и зфирного раствора НСІ и перекристаллизовьвали из ацетонитрила с получением 0,85г ( вьіход 52906). Т.пл.: 220-22176. ах)-3-«"М-Циклопентил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-трифторметилсульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопир ан (Кк)-3-(М-Циклопентил-М-пропиламино)-8-фтор-5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (0,7г, Зммоля) сч ов растворяли в 25мл СН Сі» и добавляли тризтиламин (0,3г, Зммоля). По каплям в течение 10 минут (-207С) добавляли раствор трифторметансульфонового ангидрида (1г, 4ммоля) в мл СНьЬСі». Перемешивание і) продолжали в течение 1 часа. Реакционную смесь вьіливали в ледяную воду и рН доводили до 8 путем добавления аммиака и зкстрагировали зфиром. Органический слой отделяли, сушили Ма250, и вьіпаривали с получением коричневого масла. Хроматография (5і2О ж гексан, 1 ж З) давала О,5г (вход М зо 4490) бесцветного масла. ГХ-МС с молекулярньїм пиком при 425 подтверждала получение вещества заголовка. е). (К)-3-(М-Циклопентил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-метилкарбамил-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран -- (Кк)-3-(М-Циклопентил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-трифторметилсульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопира М но (0,бг, ммоль) растворяли в їібмл 1,4-диоксана. Добавляли палладия !| ацетат (1ОмгГ), 1,3-бисідифенилфосфино)-пропан (20мг) и метиламин (0,15г, бммолей) и смесь перемешивали в атмосфере «
Зв Монооксида углерода в течение ночи при 7076. Вьіпаривание и хроматография (5120, дизтиловьій зфир т гексан «Е 143) давали конечное вещество в виде бесцветного масла. Получали НСІ соль в виде 0,24г (65 75 вніход) бельїх кристаллов. Т.пл. 10870.
Пример 2 (п-8-Фтор-3-(М-изопропил-М-н-пропиламино)-5-карбамил-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран « а) Метил-(К)-8-фтор-3-(М-изопропил-М-н-пропиламино(-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран-5-карбоксилат з с (К)-8-фтор-3-(М-изопропил-М-н-пропиламино)-5-трифторметансульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (24г, б,Оммолей), тризтиламин (1,3г 12,9ммоля), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (95мг, каталитическое ;» количество), палладий (ІПЦацетат (48мг, каталитическое количество) и ДМФ/МеОйнН (ЗОмл, 3:1) смешивали в 5Омл трехгорлой круглодонной колбе. Воздух из колбьї откачивали с последующим заполнением СО (повторяли два раза). Реакционную смесь перемешивали при 70"С в течение 7,5 часов. Растворитель удаляли под вакуумом и їх остаток растворяли в дизтиловом зфире/ насьщ. МансСоО»з. Слои разделяли и водную фазу зкстрагировали один раз зфиром. Обьединеннье зфирнье слой сушили (М925О05 и растворитель удаляли под вакуумом с ве получением продукта-сььрца, которьій очищали с помощью тонкослойной хроматографии 5120 гексан/Е«Ас, -І 9:1) с получением 1,3 вещества заголовка (71 95 вьіход), в). (к)-8-Фтор-3-(М-изопропил-М-н-пропиламино)-5-карбамил-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран - Метил-(К)-8-фтор-3-(М-изопропил-М-н-пропиламино)-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран-5-карбоксилат (1,3Гг, "М 4,2ммоля) и КОН (0,52г, 8,4ммоля) перемешивали в метаноле и нагревали в колбе с обратньім холодильником в течение 2,5 часов. Растворитель удаляли под вакуумом.ПОстаток растворяли в воде и подкисляли путем добавления 2М НОСІ. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в ОСІ 5 (ЗОмл) и нагревали в ов Колбе с обратньм холодильником в течение 2,5 часов. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в СНоСі» и растворитель снова удаляли под вакуумом (повторяли три раза, чтобьї удалить избьток
Ф) ОСІ»), Затем остаток растворяли в дизтиловом зфире (5Омл). Раствор охлаждали до -30"С перед тем, как ка через него пропускали И/Нд (г). Добавляли воду, слой разделяли и водную фазу зкстрагировали зфиром.
Обьединеннье зфирнье слой сушили (К».СОз и растворитель удаляли под вакуумом с получением бо продукта-сьрца, которьій очищали с помощью тонкослойной хроматографии (5120, ЕЮАс/ гексан, 1:1) с получением 1,0г вещества заголовка (вьїход 8095). Перекристаллизация из ЕЮАс /гексана давала кристалль! с
Т.пл.: 139-14026.
Пример З (Кк)-3-(М-трет-Бутил-М-н-пропиламино)-5-карбамил-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-І-бензошгран 65 а) (К)-8-Фтор-5-метокси-3-ІМ-(4-метоксибензилиден) амино!|-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (Кк)-3-Амино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (7,85г, 39,вммоля), 4-метоксибензальдегид
(5,42г, 39, вмоля), безводньїй карбонат калия (10,1г) и абсолютньій ЕЮН (200мл) перемешивали в течение ночи при температуре кипения в колбе с обратньм холодильником. Растворитель вьіпаривали под вакуумом и добавляли зфир (500мл). После перемешивания в течение 15 минут соль отфильтровьшвали и раствор
Концентрировали под вакуумом с получением не совсем белого твердого вещества (12,4г). Перекристаллизация из -Рг2О-гексана давала 10,8г (8595 вьїход) вещества заголовка в виде бесцветньїх игольчатьїх кристаллов.
Т.пл.: 96,8-97,376. о/р 20,12 (С-1, СНСЇІз). ГХ-МО (70 В) М-315 (5895). в). (к)-8-фтор-3-гидроксиламино-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран 70 К перемешиваемому и охлажденному (гс) раствору (К)-8-фтор-5-метокси-3-|М-(4-метоксибензилиден)-амино!-3,4-дигидро-2Н-І-бензопирана (10,8г, Заммоля) и метиленхлорида (б5мл) порциями добавляли З-хлорпероксибензойную кислоту (8595; 7,6бг, 37,бммоля). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре Осажденную З-хлорбензойную кислоту отфильтровьівали и прозрачньй желтьій фильтрат концентрировали под вакуумом. Маслянистьй остаток 75 собирали в раствор гидрохлорида гидроксиламина (2,83г, 40,бммоля) и безводного метанола (бОмл) и полученньїй в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель вьшпаривали с получением плотного оранжевого масла. К маслу добавляли воду, рН доводили до 8-9 насьщенньм водньім раствором Ма»СОз и смесь промьшвали зфиром (34150 мл). Органические фазь обьединяли, промьівали солевьім раствором, сушили (Ма»ЗО)), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Продукт-сньірец подвергали тонкослойной хроматографии на двуокиси кремния с ЕІЮАс (15 - 5095 в гексане в качестве злюента. Полученньій в результате нечистьій продукт подвергали тонкослойной хроматографийи второй раз на двуокиси кремния с ЕН - СНСЇІз (1:99) в качестве злюента с получением 6,45г (89905 вьіход) вещества заголовка в виде бесцветного кристаллического вещества. Т.пл.: 111-1132С. /д/921---66,42 (С-1,3;
СНОСЇз). ГХ-МС (7028) М-213(5696). с с) (К)-З3-трет-Бутиламино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран о (Кк)-8-фтор-3-гидроксиламино-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (6,30г, 29,бммоля), безводньій сульфат натрия (20г) и ацетон (500мл) нагревали в колбе с обратньмм холодильником в атмосфере азота в течение 4 дней до тех пор, пока ТСХ не показьшвала полного завершения реакции. Соль отфильтровьівали, к фильтрату добавляли зфир (З0Омл) т раствор, все еще содержащий суспензию соли, фильтровали через стеклянньй - фильтр (марки 4). Прозрачньій фильтрат концентрировали под вакуумомОДобавляли сухой (сита ЗА) бензол «- (5Омл) и полученньїй в результате раствор концентрировали под вакуумом (в конце с насосом). Стекловидньй остаток растворяли в сухом (сита З А) бензоле (150мл) в атмосфере азота и раствор охлаждали на ледяной - бане (14"С).К вьішеназванному перемешиваемому раствору добавляли МемоаВг в «
ЕСО (3,0М; 32,Омл, 9бммолей) с такой скоростью, чтобьї поддерживать внутреннюю температуру ниже 57 (реакция зкзотермическая). После того, как добавление завершилось (30 мин) раствор перемешивали при ас «І в течение 0,5 часа. Охлаждающую баню убирали и через 15 минут раствор вьіливали в насьіщщенньій МансСо»з и лед (общий обьем 300 мл). Смесь повторно промьівали зфиром (3х15О0мл). Органические фазьі обьєединяли, промьмшвали солевьім раствором, сушили (Ма»5О)), фильтровали и концентрировали под вакуумом. «
Тонкослойная хроматография на двуокиси кремния (злюент: ЕТОАс (2 и 10 90) в СНСІз давала 2,9г трет-бутилги-дроксиаминного производного. Последнее растворяли в С5» (100мл) в атмосфере азота и раствор - с перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Растворитель вьіпаривали под вакуумом с в получением оранжевого масла. Добавляли ацетон и раствор еще недолго (15мин) перемешивали при я комнатной температуре (чтобьі осадить злементарную серу), затем фильтровали и концентрировали с получением масла. Тонкослойная хроматография на двуокиси алюминия |(злюент: ЕЮАс (10-2595) в гексане давала 2,34г (3195 общий вьїход) вещества заголовка в виде желтого масла. /о/в21--82,8 (С-1; СНО). ГХ-МО ве (7028) М-253 (5396). їх а). (к)-3-(М-трет-Бутил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (К)-3-трет-Бутиламино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (2,20г, 8,7ммоля), аллилбромид - (7,5мл, 87ммолей), тонко растертьій безводньй карбонат натрия (6б,0г, 4Зммоля) и сухой ДМФ (6б,Омл) -щш 70 перемешивали в атмосфере азота при 65"С. Через 70 часов ГХ-анализ показал частичное превращение исходного материала (6795 продукта против 3095 исходного материала). На зтой стадии реакцию прерьвали. "М Соль отфильтровьівали с отсасьванием и промьівали небольшими порциями ДМФ и прозрачньй фильтрат концентрировали. Масло, полученное таким образом разделяли между насьщенньм водньм Ма 25СО3 и дизтиловьім зфиром (4Ч7Омл). Органические фазьї обьединяли, промьівали солевьмм раствором, сушили 29 (М950)), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Тонкослойная хроматография на окиси кремния
Ф! Ізлюент: ацетон (2 и 1595) в гексане| давала 0,80г исходного материала и 1,47г (8795 вьїход по отношению к воспроизведенному исходному материалу) аллилированного продукта в виде бесцветного масла. в/в --77,62 о (0-0,8; СНСІз3). ГХ-МеО (70238) М-293 (40960).
Аллилированньй продукт (1,30г) смешивали с ДМФ (5Омл) и 5956 Рп на оксиде алюминия (0,090г) и бо гидрогенизировали при обьічном давлений и температуре (2172). Через 5 часов реакция завершалась по данньм ГХ и ТСХ. Катализатор отфильтровьшали Через броунмиллерит, осадок промьівали небольшими порциями ДМФ и фильтрат концентрировали под вакуумом. Тонкослойная хроматография на двуокиси кремния продукта-сьірца |(злюент: Е(ОАс (0 и 395) в СНьЬСІ»| давала 1,27г (9790 вніход) насьщщенного соединения. ГМ-МС (7028) М-295 (2896). /4/921 (основание) --83,42 (С-0,9; СНСІз). бо Основание растворяли в сухом дизтиловом зфире, раствор охлаждали на ледяной бане и к перемешиваемому раствору добавляли избьток зфирного раствора НСІ, Соль отфильтровьівали, промьівали сухим дизтиловьім зфиром и сушили под вакуумом при 507"С с получением 1,39г (9895 вьїход) соединения заголовка в виде бельїх кристаллов. Т.пл.: 175-176". е). (К)-3-(М-трет-Бутил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (Кк)-3-(М-трет-Бутил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран-гидрохлорид (1,3Гг,
З,бммоля) в сухом метиленхлориде. (40мл) в атмосфере азота охлаждали на бане с сухим льдом-ЕН до -Б0"С. К вьшеназванному перемешиваемому раствору по каплям добавляли трибромид бора (0,75мл, 7,вммоля) (в течение 1 минуть). Через пять минут после завершения добавления трибромида бора баню с /0 бухим льдом заменяли на ледяную баню (ї4"С). После перемешивания в течение 4 часов при той же температуре раствор вьіливали на лед (100г) и добавляли твердьій МанСО»з для доведения рН до 8-9. После того, как лед растаял, смесь зкстрагировали зфиром (4475 мл). Зфирнье зкстрактьї обьединяли, промьівали солевьім раствором, сушили (Ма»зО)), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 1,1г (9690 вьіїход) вещества заголовка в виде бледно-желтого масла. /4/521--91,77(С-1,0; СНСІз. ГХ-МС (7028) М-281 (696). (к)-3-(М-трет-Бутил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-трифтор-метил-сульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (Кк)-3-(М-трет-Бутил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (1,0г 3,6 ммоля) и 2,4,6-коллидин (0,52мл,3,бммоля) растворяли в безводном метиленхлоридом (40мл) и охлаждали до -30"С,
Добавляли трифторметансульфоновьй ангидрид (0,6бмл, З,Уммоля), растворенньй в безводном метиленхлориде (10мл), по каплям в течение 20 минут. Раствору давали нагреться до комнатной температурь и после достижения 0"С происходила реавдия. Реакционную смесь разбавляли метилен хлоридом и промьівали насьіщщенньім водньім МансСоО»з (5Омл). Водную фазу повторно зкстрагировали зфиром (2х40мл). Обьединеннье органические фазьі сушили (М9505), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением осадка сьірца. Тонкослойная хроматог-рафия на двуокиси кремния |злюент: Е(Ас-гексан (3:97)| давала 1,40г (9590 вход) вещества заголовка в виде бесцветного масла. Іо/в21--73,72 (0-1,1; СНО). ГХ-МО (7028) М-413 (1965). Ге 9) Метил-(К)-3-(М-трет-Бутил-М-н-пропиламино)-6б-фтор-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран-5-карбоксилат о (Кк)-3-(М-трет-Бутил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-трифторметил-сульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (1,4г, 3,3 ммоля) и тризтиламин (1,0мл, 7 4ммоля) растворяли в растворе ДМФ/МеОнН (6:2; ЗОмл) и затем дегазировали с последующим заполнением моноксидом углерода (4х). При легсом положительном давлений моноксида углерода добавляли палладий(І!І)-ацетат (0,030г) и реакционную смесь дегазировали и снова - подвергали воздействию моноксида углерода. Реакционную смесь нагревали до 70"С (температура масляной бани) в атмосфере моноксида углерода при знергичном перемешивания в течение 12 часов. Так как ГХ -- вьіявляла неполную реакцию (6895 продукта против 2195 исходного материала) раствор охлаждали и затем ї- фильтровали через броунмиллерит. Добавляли еще палладий(ІІ)ацетата (0,030г) и 1,3-бисі(ідифенил-фосфино)пропана (0,060 г) и реакцию продолжали, как описано вьіше. Еще через З часа ГХ З показала легкое улучшение соотношения (7795 против 1290), и реакционной смеси давали остьіть. На «Ж следующий день растворитель удаляли под вакуумом. Оставшееся красно-коричневое масло собирали в насьшщенньій водньій раствор МансСО»з и затем зкстрагировали ЕЮАс (З3Ч5Омл). Обьединеннье органические фазьї промьівали солевьім раствором, сушили (Ма5О)), фильтровали и концентрировали под вакуумом с « получением зфира-сьірца. Тонкослойная хроматография на двуокиси кремния (злюент: ЕАс (15 и 30905) в гексане| давала 0,178г исходного материала и 0,842г (89956 вьїход основьіваясь на возвращенньїх исходньмх - с материалах) вещества заголовка в виде прозрачного масла. /о0/521--121,17 (0-0,9; СНСІ8). ГХ-МС (7028) М-323 "» (1496). " Р). (К)-3-(М-трет-Бутил-М-н-пропиламино)-5-карбамил-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран
Метил-(К)-3-(М-трет-бутил-/1"н-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксилат (0,84г 2,бммоля), метанол (1Омл) и 1,7М водньй Маон (3З0Омл, 5,2ммоля) нагревали в колбе с обратньм ве холодильником в течение З часов. Прозрачньій раствор охлаждали, метанол отбирали, оставшуюся водную їз часть дваждьі промьівали зфиром-гексаном (1:1); затем подкислили 2М НОСІ (рН«2). Воду вьіпаривали под вакуумом и оставшуюся соль сушили под вакуумом при 50"С в течение 2 часов. Добавляли сухой - метиленхлорид (20мл) и тионилхлорид (З3,Омл, 41ммоль) и смесь нагревали в колбе с обратньм холодильником -лй 20 в атмосфере азота в течение ІІ часов. Летучие вещества вьіпаривали, добавляли еще сухого метиленхлорида и вьшпаривали. Зтот процесс повторяли еще раз. Неочищенньій хлорид кислоть! растворяли (суспендировали) в "м сухом метиленхлориде (5Омл) и по каплям добавляли в концентрированньїй водньій раствор аммиака (4Омл), охлаждаемьй на ледяной бане. Смеси давали нагреться до комнатной температурьі, органическую фазу отделяли и водную фазу промьшали метиленхлоридом (10Омл) и зфиром (5Омл). Органические части 22 обьєдиняли сушили (Мо5О )), фильтровали и концентрировали с получениєм неочищенного амида.
ГФ! Тонкослойная хроматография на двуокиси кремния (злюент: рОАс-гексан (4:5)| давала 0,73Зг (91 95 вніход) (к)-3-(М-трет-бутил-М-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран-5-карбоксамида в виде твердого о вещества. Т.пл.: 70-75. /д/9211--132,42 (0-1,0; СНСІв). ГХ-МС (7028) М - 308 (395).
Основание растворяли в сухом зфире, раствор охлаждали на бане с сухим льдом (-20"С) и добавляли 60 избьток зфирного раствора НС! в перемешиваемьй раствор. Соль отфильтровьвали промьівали обезвзженньім зфиром и сушили под вакуумом при 507С с получением 0,78 г (9695 вніход) гидрохлоридной соли в виде бельїх кристаллов. Т.пл.: 120"С, спекаеєется.
Пример 4 (К)-5-Карбамил-3-(М-дицикдобутиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран бо а) (К)-3-(М-Циклобутиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран и
(к)-3-(М-Дициклобутиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (Кк)-3-Амино-8-фтор-5-метокси-4,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (1,67г, 8,47ммоля) растворяди в безводном метаноле (20мл) и к зтому раствору добавляли щклобутанон (5,0г, 71,3ммоля). Реакционную смесь охлаждали (ледяная баня), затем добавляли щаноборогидрид натрия (0,96г, 15,3ммоля) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Через 24 часа рН доводили до 4-5 уксусной кислотой и реакционную смесь оставляли перемешиваться еще на один день. Растворитель удаляли под вакуумом, остаток собирали в 2М раствор Нз и затем триждь зкстрагировали дизтиловьім зфиром,
Обьединеннье зфирнье порции сушили (Ма».5О5) , фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с 7/0 получением остатка сьірца. Хроматография на окиси кремния |злюент: 1590 зтилацетат /гексан для диалкилированного продукта с последующим зтилацетатом для моноалкилированного продукта) давали 1,01г (4895 вьїход) моноалкилированного соединения заголовка в виде прозрачного масла ГХ-Ш (7028) М-251 (69в) и 0,71г (27965 вніїход) диалкилированного вещества заголовка в виде прозрачного масла. /о/в21--101,02 (С-0,1; СНСІ8). ГХ-МС (7028) М - 305 (396). в). (к)-8-Фтор-3-(«М,М-дициклобутиламино)-5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (Кк)-8-Фтор-3-(М-дициклобутиламино)-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран-гидрохлорид (0,77г, 2,2бммоля) растворяли в безводном СН»сСі»ь (20мл) и охлаждали до -40"С. К раствору по каплям добавляли ВВг з (0,54 л, 5,7ммоля), растворенньйй в безводном СНоСі» (Змл). Охлажденную баню удаляли и через 2 часа при комнатной температуре реакция завершалась. Реакционную смесь вьіливали в лед/2М раствор МН 3 и смесь зкстрагировали дваждь! дизтиловьім зфиром. Обьединеннье зфирнье порции сушили (М950у5) , фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного остатка.
Хроматография на двуокиси кремния |злюент: 5095 зтилацетат/ гексан| давала 0,58г (8995 вьїход) вещества заголовка в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 170-17276. /о/в21--114, 46 (С-0,1; СНСІв). ГХ-МС (7028) Мо-291 (296). Ге! с). (К)-3-(М,М-Дициклобутиламино)-8-фтор-трифторметилсульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран о (к)-3-(М,М-Дициклобутиламино)-8-фтор-5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (0,59г, 2,02ммоля) и коллидин (0,37мл, 2,8ммоля) растворяли в безводном СН 5Сі» (40мл) и охлаждали до -407"С. добавляли по каплям трифторметансульфоновьїй ангидад (0,41мл, 2,4 ммоля) и давали нагреться до комнатной температурь, и после достижения 0"С происходила реакция. Реакционную смесь разбавляли СН 25Сі»о и промьвали /їч- насьщенньм водньм раствором МансСО»з, сушили (Ма5О)), фильтровали и вьшаривали под вакуумом с - получением остатка-сьрца. Хроматография на двуокиси кремния (злюент: СС) давала 0,84г (9995 вьїход) вещества заголовка в виде прозрачного масла - /а/8521--90,92 (0-0,1; СНСІ8). ЕХ-МС (70 В) М-423 (395). «
Метил-(К)-3-(М,М-Дициклобутиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран-5-карбоксилат (к)-3-(М,М-Дициклобутиламино)-8-фтор-5-трифторметилсульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (0,82г « 1,94ммоля) растворяли в растворе ДМФ/метанола (6:22, 15мл) и затем дегазирова ли с последующим заполнением моноксидом углерода (х3). При легсом положительном давлениий окиси углерода добавляли палладия(ІПЦацетат (14мг) , 1,3-бисідифенилфосфино) пропан (25мг) и тризтиламин (0,бОмл, 4,З3ммоля) и « реакционную смесь дегазировали и снова подвергали воздействию моноксида углерода. Реакционную смесь нагревали до 70"С в атмосфере окиси углерода при знергичном перемешиваний в течение 5,5 часов. т с Реакционной смеси давали остьіть и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток собирали в 2М раствор ч» МН»з и затем зкстрагировали дваждьі! дизтиловьім зфиром. Обьединеннье зфирньсе порциїї сушили (МоЗО)), " фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением остатка продукта-сьірца. Хроматография на двуокиси кремния |злюент: 12,590 зтиладетат/гексан| давала 501мг (7895 вьїход) вещества заголовка в виде прозрачного масла. /5/921--138,2 (0-01; СНСІ8). ГХ-МС (7028) М - 333 (496). о е) (К)-5-Карбамил-3-(М,М-дициклобутиламино)-8-фтор-3,4-дигиддро-2Н-І-бензопиран їх Метил-(К)-3-(М,М-дициклобутиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран-5-карбоксилат (490мг, 1,47ммоля) нагревали в колбе с обратньм холодильником с б6М раствором НСІ (20мл) в течение 3,5 часов. ш- Раствор охлаадали, концентрировали до сухости под вакуумом и добавляли безводньйй толуол и растворитель - 720 удаляли под вакуумом (х4).
К белому твердому веществу добавляли тионилхлорид (15 мл) и раствор оставляли перемешиваться при "м комнатной температуре в течение ночи. Избьток тионилхлорида удаляли под вакуумом, добавляли безводньй толуол и растворитель отгоняли под вакуумом.
Хлорид кислоть! растворяли в СНоСі»о (20мл) и по каплям добавляли в охлажденньй раствор (ледяная баня) 595 концентрированного Нз (20мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в
ГФ) течение 30 минут. Фазу СНоСіІ» отделяли и водную часть повторно зкстрагировали СН»Сі» (х3). Обьединеннье порщи СНьЬСі»о сушили (Ма5О)), фильтровали и вьшпаривали под вакуумом с получением остатка-сьірца. о Хроматография на двуокиси кремния |злюент: зтилацетат| давала 43Омг (9295 вьїход) белого твердого вещества. Т.пл.: 141,2-142,22С. /о/521--151,52 (0-0,1; СНСІз). ГХ-МС (7028) М - 318 (395). Гидрохлоридную соль 60 получали путем растворения чистого основания в зфире и добавляли каплями зфирного раствора НСІ. Соль промьівали дазтиловьїм зфиром с получением белого твердого вещества. Т.пл.: 120"С, спекаєется.
Пример 5 (К)-5-Карбамил-3-(М-циклобгутал-М-н-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро)-2Н-І-бензопиран а). (К)-3-(М-Циклобутил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран бо (к)-3-(М-Циклобутиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (1,01г, 4,02ммоля) растворяли в безводном метаноле (20мл) и к зтому раствору добавляли н-пропиональдегид (З,Омл, 40,2ммоля). Через час реакционную смесь охлаждали (ледяная баня) и затем добавляли цианоборогидрид натрия (0,46г, 7,24 ммоля),
РН доводили до 4-5 уксусной кислотой и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной
Температуре в течение вьіходньсх дней (уикзнда). Растворитель удаляли под вакуумом, остаток собирали в 2М раствор МНз и затем триждь! зкстрагировали дизтиловьім зфиром. Обьединеннье зфирнье части сушили (М95О,)), фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением остатка продукта-сьірца.
Хроматография на двуокиси кремния |злюент: 1195 зтилацетат/гексан| давала 0,95г (8095 вьіїход) вещества заголовка в виде прозрачного масла. /д/521--95,42 (0-0,1; СНСІв8). ГХ-МС (7028) И - 293 (396). 70 в). (к)-3-(«М-Циклобутил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (к)-3-(М-Циклобутил-М-н-пропиламино)-8-фтор-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопирана сгидрохлорид /(1,0ОГг,
З,О0Зммоля) растворяли в безводном СН 25Сі» (25мл) и охлаждали др -407"С. К зтому раствору по каплям добавляли ВВІіз (0,72мл, 7,бммоля), растворенньій в безводном СН.ОСІ2 (4мл). Охлаждающую баню удаляли и через 2 часа при комнатной температуре реакция завершалась.
Реакционную смесь вьвіливали в лед/2М раствор МНз и СНоСіо часть отделяли, водньій слой повторно, дваждь, зкстрагировали СНьЬСіІ». Обьединеннье порции СНоСіІ» сушили (М9505), фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением остатка продукта-сьірца.
Хроматография на двуокиси кремния Ц(злюент: 2595 зтилацетат/ гексан с последующим 5095 зтилацетатом/гексаном| давала 0,83г, (9890 вьіїход) вещества заголовка в виде смольі. /о/021--802С (0-0,1; 20. СНО). ГХ-МО (7038) М-279 (0,296). с) (к)-3-(М-Циклобутил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-трифторметил-сульфонилокси-2,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (Кк)-3-(М-Циклобутил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (0,80г, 2,8бммоля) и коллидин (0,5З3мл, 4,0ммоля) растворяли в безводном СН 25Сі» (ЗОмл) и охлаждали до -40"С. По каплям с 29 добавляли трифторметансульфоно-вьій ангидрид (0,бОмл, З,бммоля) и давали нагреться до комнатной Ге) температурь,, и после достижения 0"С происходила реакция. Реакционная смесь разбавляли СН 5Сі» и промьмшвали насьщенньм водньм раствором МансСоОд, водную часть повторно дваждь! зкстрагировали
СН»СІ»), обьединеннье порции СНоСі» сушили (Ма5О)), фильтровали и вьпаривали под вакуумом с получением неочищенного остатка. Хроматография на двуокиси кремния (злюент: СН Сі» давала 1,01г (8690 - вход) вещества заголовка в виде прозрачного масла. «- о/р --78,67 (0-01; СНО»). Ггх-Мо (70238) М-411 (1196). Метил-(К)-3- (М-Циклобутил-М-н-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран-5-карбоксилат - (п-3-(М-Циклобутил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-трифторметилсульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран «І (1,00 г, 2,43 ммоля) растворяли в растворе ДМФ/метанола (6:2, 20 мл) и затем дегазировали с последующим насьщением моноксидом углерода (х3). При легком положительном давлений моноксида углерода добавляли З палладий(ІІ)-ацетат (18 мг), 1,3-бисідифенилфосфино) пропан (25 мг) и тризтиламин (0,75 мл, 5,3 тюля) и реакционную смесь дегазировали и подвергали воздействию моноксида углерода еще раз. Реакционную смесь нагревали до 70"С в атмосфере моноксида углерода при знергичном перемешивании в течение 6 часов. «
Реакционной смеси давали остьіть и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток собирали в 2М раствор
МН»з и затем зкстрагировали дваждьі! дизтиловьім зфиром. Обьединеннье зфирнье порции сушили (Ма5О)), не) с фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением остатка сьірца. Хроматография на двуокиси "з кремния |злюент: 1595 зтилацетат/гексан)| давала 0,73 мг (94 7о вніход) вещества заголовка в виде прозрачного " масла. /д/921--130,17(С-0,1; СНСІв). ГХ-МС (70 зв) М-321 (295). е) (К)-5-Карбамил-3-(М-циклобутил-М-н-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран 75 Метил-(К)-3-(М-циклобутил-М-н-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран-5-карбоксилат (0,71 мг, те 2,21 ммоля) нагревали в колбе с обратньм холодильником с 6М раствором НСЇІ (30 мл) в течение 3,5 часов. щ» Раствор охлаждали, концентрировали до сухости под вакуумом, добавляли безводньій толуол и растворитель удаляли под вакуумом (ха4 ). їв. К белому твердому веществу добавляли тионилхлорид (20 мл) и раствор оставляли перемешиваться при - 20 комнатной температуре в течение ночи. Избьток тионилхлорида удаляли под вакуумом, добавляли безводньй толуол и растворитель удаляли под вакуумом. "І Х лорид кислоть! растворяли СНоСІ» (30 мл) и по каплям добавляли к охлажденному раствору (ледяная баня) концентрированного Н,. (30 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 40 мин. Фазу СНЬСІ» отделяли и водную часть повторно зкстрагировали СНоСі» (х3). Обьединеннье 59 порции СНЬСІ» сушили (МаЗО)), фильтровали и вьшпаривали под вакуумом с получением остатка сьірца.
ГФ) Хроматография на двуокиси кремния (злюент: зтилацетат) давала 622 мг (9295 вьїход) белого з полу-кристаллического твердого вещества. Часть перекристалли-зовьівали из зтилацетата/гексана с получением перистого белого твердого вещества. Т.ши: 107-109. /а/в21--133,02 (0-0,1; СНІ). ГХ-Ме (70 зВ) М - 306 (0,596). 60
Пример 6 (К)-5-Карбамил-3-(М-циклобутил-М-изопропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран а). (К)-8-фтор-3-(М-изопропиламино)-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (Кк)-3-Амино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (1,62 г, 8,21 ммоля) растворяли в безводном в5 метаноле (20 мл) и к зтому раствору добавляли ацетон (6,0 мл, 82,1 ммоля), Реакционную смесь охлаждали (ледяная баня), затем добавляли щано-борогидрид натрия (0,92 г, 14,8 ммоля) и рН доводили до 4-5 уксусной кислотой и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи.
Растворитель удаляли под вакуумом, остаток собирали в 2М раствор МН 3 и затем зкстрагировали триждь! дизтиловьім зфиром. Обьединеннье зфирнье порции сушили (М9505), фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением остатка неочищенного продукта, которьій использовали в следующей реакции.
ГХ-МС (70 зВ) М - 239 (8196). 3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (Кк)-8-фтор-3-(М-изопропиламино)-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (1,96 г, 8,19 ммоля) растворяли в безводном метаноле (20 мл) и к зтому раствору добавляли щклобутанон (6,1 мл, 81,9 ммоля). Реакционную 7/0 бмесь охлаждали (ледяная баня), затем добавляли цианоборогидрид натрия (2,0 г, 16,4 ммоля) и рН доводили до 4-5 уксусной кислотой, присоединяли молекулярнье сита ЗА и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Через 24 часа рН снова доводили до 4-5 и реакционную смесь оставляли перемешиваться еще на З дня. Реакционную смесь фильтровали, растворитель удаляли под вакуумом, остаток собирали в 2 М раствор МН з и затем зкстрагировали триждь! дизтиловьм /5 Зфиром. Обьединеннье зфирнье порции сушили (М950;5), фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением остатка сьірца. Хроматография на двуокиси кремния |злюент: 10905 зтилацетат/гексан| давала 1,60 г (7795 вніход) вещества заголовка в виде прозрачного масла. /о/в21- -95,12 (0-0,1; СНСІз). ГХ-МС (70 зВ) М - 293 (396). с). (К)-3-(«М-Циклобутил-М-изопропиламино)-8-фтор-5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (Кк)-3-(М-Циклобутил-М-изопропиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана гидрохлорид (1,76 г, 5,34 ммоля) растворяли в безводном СН о /25Сі5 (45 мл) и охлаждали до -40"С. К раствору по каплям добавляли ВВГз (1,3 мл, 13,4 ммоля), растворенньїй в безводном СНьЬСіІ» (/умл)ї Охлаждающую баню удаляли и через 2 часа при комнатной температуре реакция завершалась. Реакционную смесь вьіливали в лед/2 М раствор МНз и СНоСіІ» часть отделяли, водньій слой повторно, дваждь!, зкстрагировали СНоОСіІ», обьединеннье «М порции СНЬСІ» сушили (М95035), фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением остатка (5) продукта-сьірца.
Хроматография на двуокиси кремния |злюент: 3090 зтилацетат/гексан) давала 1,46 г (9895 вніход) соединения заголовка в виде смольі. с/в --95,72 (С-0,1; СНО). ГХ-МС (70 зв) М - 279 (0,796).
Гидрохлоридную соль получали путем растворения чистого основания в зфире и добавляли каплями в. избьітка зфирного раствора НОСІ. Соль промьвали дизтиловьм зфиром с получением белого твердого «- вещества. Т.пл.: 120 С, спекается. а) - (Кк)-3-(М-Циклобутил-М-изопропиламино)-8-фтор-5-трифторметил-сульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран «т (Кк)-3-(М-Циклобутил-М-изопропиламино)-8-фтор-5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (1,36 г, 4,87 ммоля) и коллидан (0,90 мл, 6,8 ммоля) растворяли в безводном СН 3С13 (50 мл) и охлаждали до -407С. К смеси по «І каплям добавляли трифторметан-сульфоновьїй ангидрид (1,05 мл, 6,1 ммоля) и давали нагреться до комнатной температурь,, и после достижения 0"С происходила реакция. Реакционную смесь разбавляли СН Сі» и промьшвали насьщенньм водньм раствором МанНсСОз, водную часть повторно, дваждь!, зкстрагировали «
СНносіІ», обьеединеннье порции СНЬСІ» сушили (М9505), фильтровали и вьіпаривали под вакуумом с получением остатка неочищенного продукта. о, с Хроматография на двуокиси кремния (злюент: 7095 гексан/ давала 1,67 г (8390 вьїход) вещества заголовка в "» виде слегка желтоватого масла. " /о/в21- -86,8 (С-0,1; СНЬСІ»). ГХ-МС (70 зВ) М - 411 (0,395). е ) Метил-(К)-3-(М-Циклобутил-М-изопропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран-5-карбоксилат (к)-3-(М-Циклобутил-М-изопропиламидо)-8-фтор-5-трифторметилсульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопира те я (1,65 г, 5,01 ммо-ля) растворяли в растворе ДМФ/метанола (6:2, ЗО мл) и затем дегазировали с последующим їх заполнением моноксидом углерода (х3). При легком положительном давлении окиси углерода добавляли палладай(І!) -ацетат (ЗОмг), 1,3-бис(ідифенилфосфино) пропан (55 мг) и тризтиламин (1,25 мл, 8,8 ммоля) и - реакционную смесь дегазировали и опять подвергали воздействию моноксида углерода, Реакционную смесь -ь 20 нагревали до 702С в атмосфере моноксида углерода при знергичном перемешиваний в течение 6 часов.
Реакционной смеси давали остьіть и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток собирали в 2 М раствор "м МН»з и затем зкстрагировали дваждьі! дизтиловьім зфиром. Обьединеннье зфирнье порции сушили (Ма5О)), фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением остатка продукта-сьірца. Хроматография на двуокиси кремния |злюент: 8905 зтилацетат/гексан| давала 1,18 мг (9290 вьіход) соединения заголовка в виде 25 прозрачного масла. /а/в21--139,12 (С-0,1; СНО). ГХ-МС (70 з8В) М-321 (396).
ГФ) У (К)-5-Карбамил-3-(М-циклобутил-М-изопропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран
Метил-(К)-3-(М-циклобутил-М-изопропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран-5-карбоксилат (1,16 мг, іме) 3,61 ммоля) нагревали в колбе с обратньім холодильником с 6 М раствором НСЇІ (30 мл) в течение 3,5 часов.
Раствор охлаждали, концентрировали до сухости под вакуумом и добавляли безводньй толуол и растворитель 60 удаляли под вакуумом (х4).
К белой смоле добавляли тионилхлорид (35 мл) и раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Избьток тионилхлорида удаляли под вакуумом, добавляли безводньій толуол и растворитель удаляли под вакуумом.
Хлорид кислоть! растворяли в СНьЬСі» (50 мл) и по каплям добавляли к охлажденному раствору ( ледяная 62 баня ) концентрированного МН з (50 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 40 мин. Фазу СНЬСІ» отделяли и водную часть повторно зкстрагировали СН»оСі» (Х3).
Обьединеннье порции СНоСі»о сушили (Ма5ЗО)), фильтровали и вьпаривали под вакуумом с получением остатка продукта-сьірца. Хроматография на двуокиси кремния |злюент: зтшлацетат)| давала 1,06 г (95905 вьіход) белой пень. Пену кристаллизовали с использованием СНоСіг/гексана для получения белого твердого вещества.
Т.пл.; 127,8-128,476. /о/8в21--143,02 (С-0,1; СНСІ8). ГХ-МС (70 зВ) М - 306 (0,395).
Гидрохлоридную соль получали путем растворения чистого основания в зфире и добавления каплями избьтка зфирного раствора НОСІ. Соль промьшвали дизтиловьім зфиром с получением белого твердого 70 вещества. Т.пл. : 120"С, спекается.
Пример 7 (К)-5-Карбамил-3-(М-циклопентил-М-н-метиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран а). (К)-3-(М-Циклопентиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран
К раствору (К)-3-амино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопирана (2,5 г, 12 ммолей), циклопентанола 75 (3,3 г, 36 ммолей) и НОАс (0,7 г, 12 ммолей) в метаноле (25 мл) порциями добавляли МасмВ з (2,5 г, 40 ммолей) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с получением количественного вьїхода вещества заголовка, ГХ-МС (70 зВ) М - 265 (30905).
Ь ) (К)-3-(М-циклопентил-М-пропиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран
К раствору (К)-3-(М-циклопентиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4 дигидро-2Н-І-бензопирана в метаноле (25 мл) добавляли пропаналь (2,0 г, 36 ммолей) и МасмВнН зу (2 г, 40 ммолей). Раствор перемешивали в течение ночи с получением желаемого соединения с входом 9795 по ГХ. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток обрабатьввался путем зкстрагирования с получением 3,7 г вещества в виде бесцветного масла.
ГХ-Ме (7028) М - 307 (4096). с) (К)-3--"Циклопентил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-гидрокси- Га 3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран
НОЇ соль (К)-3-(М-циклопентил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2-Н-І-бензопирана получали і9) путем добавления избьтка зфирного раствора НСІ в зфирньй раствор основания. Растворитель вьіпаривали под вакуумом и остаток растворяли в 48 75 водном растворе НВг (50 мл). Раствор перемешивали при 1207С в течение 1,5 часов. Раствор нейтрализовали путем осторожного добавления концентрированного раствора - зо аммиака. Зкстракционная обработка давала коричневое масло, которое фильтровали через слой двуокиси кремния (зтилацетат в качестве злюента). Бьіло вьіделено вещество заголовка (3,7 г) в виде слегка желтого -- масла. ГХ/МС (70 зВ) М - 293 (4096). рч- 9) є
КО-3-(М-Циклопентил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-трифторметилсульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран М (п-3-"«М-Циклопентил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран орастворяли в «Її дизтиловом зфире (100 мл). Добавляли тризтиламин (З г,30 ммолей) и смесь охлаждали до -20"С. По каплям добавляли (5 мин) трифторметансульфоновьй ангидрид (4,2 г, 15 ммолей), растворенньій в дизтиловом зфире (20 мл). После перемешивания в течение 30 мин темно-коричневую смесь вьіливали в воду. Органический слой « отделяли. Тонкослойная хроматография (зтилацетат в качестве злюента) давала 3,7 г вещества заголовка в 470 виде желтого масла при вьіїходе 6995. ГХ/МС (70 зВ) М - 425 (НИ). - с е). Метил-(К)-3-"М-Циклопентил-М-н-пропиламино)-3-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксилат ц (кК)-3-(М-Циклопентил-М-н- "» пропиламино)-8-фтор-5-трифторметилсульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (3,7 г, 8,7 ммоля), ДМФ (50 мл), тризтиламин (2,5 г, 25 ммолей), метанол (4г, 130 ммолей), палладий (ІПЦацетат (100 мг, 0,45 ммоля) и І, З-бис(ідифенилфосфино)-пропан (200 мг, 0,48 ммоля) помещали в кругдодонную колбу. Раствор перемешивали «г» при 75"С в атмосфере моноксида в течение 4 часов. После вьшпаривания растворителя под вакуумом и проведения тонкослойной хроматографии продукта-сьрца бьло вьделено 2,5 г (8695 вьіїход) вещества е заголовка в виде бесцветного масла. ГХ/МС (70 зВ) М - 335 (20905). -І У (К)-5-Карбамил-3-(М-циклопентил-М-н-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран цу Метил-(К)-3-(М-цикдопентил-Т-н-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран-5-карбоксилат (1,4 г, 4 ммоля) гидролизовали (6 М НОСІЇ, нагревали в колбе с обратньм холодильником в течение 2 часов) и "І растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенную кислоту обрабатьвали 5ОСІ» (комнатная температура в течение 5 минут) для образования хлорида кислотьї, которьій после удаления избьтка ОСІ » под вакуумом, добавляли в концентрированньій раствор аммиака для образования амида. Продукт-сььрец вьіделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии. НСІ соль получали путем добавления избьтка зфирного раствора НСІ в зфирньїй раствор чистого основания с вьіделением вещества заголовка (0,5 г, вьіїход 3590) в
Ф, виде бельїх кристаллов. Т.пл.: 85"С. разлагаеєтся. іме) /а/929 (основание)--912 (С-0,2; СНоСІ»). ГУ/МС (70 зВ) М - 320 (2595).
Пример 8 60 (К)-5-Карбамил-3-(М-циклогексил-М-н-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-І-бензоІшран а). (К)-3-(М-циклогексиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран
К раствору (К)-3-амино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопирана (0,45 г, 2,2 ммоля), циклогексанона (0,7 г, 7,2 шоля) и НОАс (0,14 г, 2,3 ммоля) в метаноле (25 мл) частями при комнатной температуре добавляли
МасмвВн» (0,5 г, 8 ммолей). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с получением 65 количественного вьїхода вещества заголовка. ГК/МС (70 зВ) М - 279 (3096). в). (К)-3-(М-Циклогексил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран
К раствору (К)-3-(М-циклогексиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопирана в метаноле (25 мг) добавляли пропаналь (1,3 г, 23 ммоля) и МасМмВнН» (0,15 г, 2,3 ммоля). Раствор перемешивали в течение ночи с получением желаемого соединения при 9790 вьїходе по данньм ГХ. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток обрабатьшвали путем зкстрагирования с получением 0,7 г вещества заголовка в виде бесцветного масла. ГХ/МС (70 зВ) М - 321 (4096). с). (К)-3-(М-Циклогексил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран
НОЇ соль (К)-3-(М-циклогексил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопирана получали путем добавления избьтка зфирного раствора НСІ в зфирньй раствор основания. Растворитель вьіпаривали 7/0 под вакуумом и остаток растворяли в 4895 водном раствореШРик (20 мл). Раствор перемешивали при.120"С в течение 1,5 часов. Раствор нейтрализовали путем осторожного добавления концентрированного раствора аммиака. Зкстрактивная обработка давала коричневое масло, которое фильтровали через столбик двуокиси кремния (зтилацетат в качестве злюента). Вьі-деляли вещество заголовка (0,6 г) в виде слегка желтоватого масла.
ГХ/МС (70 зВ) М - 307 (4095). а) (к)-3-(М-циклогексил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-трифторметилсульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (п-3-«М-Циклогексил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран растворяли в дизтиловом зфире (30 мл) и добавляли тризтиламин (0,8 г, 8 шолей) и смесь охлаждали до -207С. По каплям добавляли (5 мин) трифторметансульфоно-вьй ангидрид (0,8 г, 2,8 ммоля), растворенньій в дизтиловом зфире (10 мл). После перемешивания в течение 30 мин. темно-коричневую смесь вьіливали в воду. Органический слой отделяли. Тонкослойная хроматография (Е(ОАс/гексан 141 в качестве злюента) давала 0,8 г вещества заголовка в виде желтого масла. ГХ/МС (70 зБ) М - 439 (2095). е). Метил-(К)-3-«"М-Циклогексил-М-н-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран-5-карбоксилат сч (Кк)-3-(М-Циклогексил-М-н-пропиламино)-8-фтор-5-трифторметилсульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (0,8 г, 1,8 ммоля) (4), ДМФ (30 мл), тризтиламин (0,5 г, 5 ммолей), метанол (0,8 г, 13 ммолей), (8) палладий(ІПЇ)ацетат (30 мг, 0,14 ммолей) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (60 мг, 0,14 ммоля) помещали в круг-лодонную колбу. Раствор перемешивали при 757С в атмосфере моноксида углерода в течение 4 часов.
После вьіпаривания растворителя под вакуумом и тонкослойной хроматографии неочищенного продукта бьіло ї- зо Вьіделено 0,6 г (7695 вьіход) соединения заголовка в виде бесцветного масла. ГХ/МС (70 зВ) М-349 (30960).
У (К)-5-Карбамил-3-(М-циклогексил-М-н-пропиламино)-8- -- фтор-3,4-дагидро-2Н-І-бензопиран М
Метил-(К)-3-(М-циклогексил-М-н-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран-5-карбоксилат (5) (0,6 г, 1,7 ммоля) подвергали щелочному гидролизу (2906 КОН в ЕЮН, нагревали в колбе с обратньм холодильником в -
Зз5 течение 2 часов) . Растворитель удаляли под вакуумом и неочищенную кислоту обрабатьвали ОСІ 2 «І (комнатная температура в течение 5 минут) для образования хлорида кислоть!, которьій после удаления избьітка 5ОСІ» под вакуумом добавляли в концентрированньій раствор аммиака для образования амида.
Продукт-сьрец вьіделяли и очищали путем тонкослойной хроматографии. НСІ соль получали путем добавления избьітка зфирного раствора НСІ в зфирньй раствор чистого основания с получением вещества заголовка (86 мг, « вьіход 1495) в виде бельїх кристаллов. Т.шь: 757С, разложение, /4/921--737 (0-0,2, ГХ/МС (7028) М - 334 (3595). - с Пример 9 ц (К)-5-Карбамил-3-(М-циклопентил-М-циклобутиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран ,» а). (К)-3-(М-Циклопентиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран
К раствору (К)-3-амино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопирана (0,7г, З,4ммоля), циклопентанона (0,7г, 8,3 ммоля) и НОАс (0,2 г, 3,5 ммоля) в метаноле (25 мл) частями при комнатной температуре добавляли г» МасмМВнН» (0,7 г, їТОммолей). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Метанол вьшаривали. Остаток растворяли в ЕОАс и промьшвали водой. Органический слой сушили Ма 550; и е растворитель вьіпаривали с получением 0,9г (10095 вьіход) вещества заголовка в виде бесцветного масла. ГХ - І показала 99,6 95 чистоту. ГХ/МС (70238) М-265 (3096). шу 20 в). (К)-3-(«М-Циклопентил-М-циклобутиламино)-8-фтор-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран
К раствору (К)-3-(М-циклопентиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопирана (0,9г, З,4ммоля) , "і НОАс (0,22г, 3,бммоля) и циклобутанона (2г, ЗОммолей) в метаноле (25мл) частями при комнатной температуре добавляли МасмВнН з (1г, 1бммолей). После перемешивания в течение четьірех дней ГХ показала 37905 вьІход продукта. рН доводили до 5 (НОАс) и дополнительно добавляли циклобутанон (1г, 1ї5ммолей). После перемешивания в течение еще б дней ГХ показала 6495 превращение. Растворитель вьшпаривали и остаток обрабатьвали путем зкстрагирования. Тонкослойная хроматография (Е(Ас /П-зфир, 1-41) давала 0,53 г (5390
ІФ) вьїход) вещества заголовка в виде бесцветного масла. ГХ/МС (70238) М - 319 (390). ко с). (К)-3-(«М-Циклопентил-М-циклобутиламино)-8-фтор-5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран 3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран (0,53г, 1,бммоля) растворяли в 4795 НВг (15 кіл) и перемешивали при 1207 в 60 течение 1,5 часов. Раствор охлаждали путем добавления льда и подщелачивали 14М раствором аммиака.
Зкстрактивная обработка давала 0,5 г вещества заголовка в виде слегка коричневого масла. ИК спектр содержал типичную ОН-полосу в 3654см". а) (Кк)-3-(М-Циклопентил-М-циклобутиламино)-8-фтор-5-трифторметилсульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран 65 (Кк)-3-(М-Циклопентил-М-циклобутиламино)-8-фтор-5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран растворяли в смеси дизтилового зфира и метиленхлорида (90-10, 20мл) и добавляли тризтиламин (0,7г, 7ммолей) и смесь охлаждали до -20"С. По каплям добавляли трифторметансульфоновьй ангидрид (0,85 г, З ммоля), растворенньій в дизтиловом зфире (1Омл) в течение 5мин. После перемешивания в течение 30 минут темно-коричневую смесь вьіливали в воду. Растворитель вьіпаривали. Остаток растворяли в гексане и обрабатьвали активированньім углем. Фильтрация через броунмиллерит и вьіпаривание растворителя давали 0,67г вещества заголовка в виде бесцветного масла. ГХ/МС (70238) М-437 (190). е). Метил-(К)-3-"М-Циклопентил-М-циклобутиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран-5-карбоксилат в круглодонную колбу помещали (5)-3-(-«М-циклопентил-М-циклобутиламино)-8-фтор-5-трифторметилсульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран 7/0 0,67г, 1,5ммоля) (4), ДМФ (20мл), тризтиламин (0,6г, бммолей), метанол (0,8г, 12,7ммолей) палладий(ІПЇ)ацетат (22мг, О,Тммоля) и 1,3-бисідифенилфосфино)пропан (44мг, О,1ммоля). Раствор перемешивали при 757 в атмосфере моноксида углерода в течение 4 часов. Растворитель удаляли под вакуумом, остаток растворяли в дизтиловом зфире и обрабатьшвали активированньм углем. Вьшпаривание растворителя давало 380 мг вещества заголовка в виде бесцветного масла. ГХ/МС (70238) М - 347 (390).
У (к)-5-Карбамил-3-(М-циклопентил-М-циклобутиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран
Метил-(К)-3-(М-циклопентил-М-циклобутиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-І-бензопиран-5-карбоксилат (1 4г, 4ммоля) гидролизовали (6М НС, нагревали в колбе с обратньм холодильником в течение 2 часов) и растворитель удаляли под вакуумомОПосле вьісушивания на воздухе при комнатной температуре в течение ночи неочищенньій гидрохлорид аминокислоть! обрабатьвали ОСІ» (комнатная температура в течение бмин.) для образования хлорида кислоть, которьій после удаления избьтка ЗОСІ » под вакуумом растворяли в СНоСі» и добавляли в концентрированньій раствор аммиака для образования амида. Продукт-сьірец вьіделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии с получением 220мг неокрашенного масла, которое кристаллизовалось при стоянии. Перекристаллизация из смеси дизтилового зфира и гексана давала белье кристалль! соединения заголовка. Вьіход: 11Омг. Т.пл.: 138-140". /о/529--1462 (С-0,2, СНоСІ»). Га
Фармакология
Фармакологическое лечение депрессии у людей і)
Существуют доступнье данньсєе о том, что у пациентов с депрессией нейропередача в центральной нервной системе (ЦНС) могут бьть нарушень». Зти нарушения, по-видимому, связаньї с нейромедиаторами норадреналином (НА) и 5-гидрокситриптамином (5-ГТ). Лекарства, найболее часто используемье при лечений депрессии, как считается, действуют путем улучшения нейропередачи или одного, или обоих зтих физиологических агонистов. Доступнье даннье позволяют предположить, что усиление нейропередачи 5-ГТ - будет непосредственно улучшать подавленное состояние и состояние страха и тревоги, тогда как усиление - норадреналиновой нейропередачи будет скорее улучшать симптомь! заторможенности у больньїх с депрессией.
В последние годьї біли предпринять! многочисленнье попьітки разработки новьїх лекарственньїх препаратов с З
ВвІсокой селективностью в отношений улучшения 5-ГТ нейропередачи в ЩО. «Її
Преобладающим механизмом действия для лекарств, используемьїх в основном в настоящее время при терапийи психической депрессии является блокирование обратного захвата зндогенньїх нейроме-дааторов (НА и/или 5-ГТ), вьіделенньїх нервньіми окончаниями в ЦНС, и таким образом, повьішение концентрации зтих « нейромедиаторов в синаптической щели, и следовательно сохранение соответствующей нейропередачи"
Существенно другим путем улучшения нейропередачи в центральньх 5-ГІ-нейронах должно бьть - с использование прямьїх антагонистов 5-ГТ-рецепторов. Чтобьї минимизировать побочнье зффекть! в зтом й случае должна бьіть предпочтительна вьісокая селективность к зтому виду рецепторов. "» Профиль активности в отношении рецепторов даже внутри специфической группь), такой как 5-ГІд, непредсказуем и может давать в результате разнье фармакологические характеристики. Например, два соединения, которне кажутся близкородственньіми по химической структуре, могут действовать как агонисть на «» ауторецепторь, в то время как одно из зтих соединений может действовать как агонист, а другое действует как антагонист на 5-ГТ/д постсинаптические рецепторьі. Соединение, которое действует как антагонист как на пре-, ве так и на постсинаптические 5-ГТ.д рецепторьї, является по определению антагонистом. Каждое из зтих -І соединений должно иметь отличающуюся фармакологическую характеристику и применяться при лечений различньїх состояний здоровья пациентов. Различия в профилях активности в отношений рецепторов и - получаемье в результате фармакологические характеристики представленьі для испьттуемьїх соединений при "І анализе данньїх ниже. (І) Исследование связьшания с 5-77 зд рецепторами Чтобьй оценить сродство к 5-ГТ1д -рецепторам применяли исследование, описанное ниже, с использованием мозга крьсь, и определяли К;,-значение, которье показань в таблице 1.
Препарирование ткани: Кору мозга и гиппокамп от крьіс Зргадое ЮОаулЛеу иссекали и гомогенизировали в 15мл
Ф, ледяного 50 мМ Трис-НСІ буфера, рН 7,5, содержащего 4,0 мМ Сасі» и 5,7 аскорбиновую кислоту ("буфер А") с ко помощью (/7а-7/штах (/апкеєкКипкеї, єїашеп, РКС в течение десяти сек. После центрифугирования в течение 12,5 мин при 17000 об/мин (39800Ч9 в центрифуге Весктал с охлажденньім ротором ЗА-17 ( Весктап Ра А/о, бо Са, ИУ5А)), осадок снова суспендировали в буфере А и гомогенизацию и центрифугирование повторяли. Каждьй осадок снова суспендировали в 5 мл ледяной 0,32 М сахарозе и гомогенизировали в течение 5 сек.
Гомогенезированнье образцьї! хранили замороженньіми при -70"С. Когда использовали, их разводили буфером
А до концентрации 5 мг ткани/мл и гомогенезировали в течение 10 сек. Тканевьіе гомогенати инкубировали в течение десяти минут при 37"С и затем добавляли 10 мкМ ра/ди/л с последующей повторной инкубацией в 65 течение 10 мин.
Исследование связьшвания, следующее за зтим, описано Ре/ошка /. Мешоспет, 47, 929-540, (1986), копия которого прилагается в виде иллюстрации 2 (Ехл/рЛї 2). По-существу в зтом исследований определяется способность данной конкурентной молекульї подавлять связьшвание /ЗН-8-ОН-ДПАТ с 5-ГТід рецепторами.
Инкубационная смесь (2мл) содержала ЗН-8-ОН-ДПАТ (0,25-8ВНМ), желаемую концентрацию испьтуемого (конкурентного) соединения и 5 мг/мл гомогената ткани в 5ХОММ Трис-НСІ буфере, рН 7,5 содержащем 4,0мММ
Сасі» и 5,7 мМ аскорбиновой кислотьі. Проанализированьь шесть разньїх концентраций ЗН-8-ОН-ДПАТ.
Зксперименть! по связьіванию начинались добавлением гомогената ткани и последующей инкубацией при 377С в течение десяти минут. Инкубационнье смеси фильтровали через стекляннье фильтрь И/Латалп СЕ/В с помощью бВ/апое/ Се// Нагуезієї (Сайпегзтатп, ЛЮ, И5А). Фильтрьї дваждь! промьвали 5мл ледяного 50ММ 70 трис-НСІ буфера, рН 7,5 и просчитьівали с 5мл (пат (Раскаго)В сцинтилляционном счетчике Вескталп 15 3807. Не-специфическое связьівание определяли путем добавления 10мкМ 5-ГТ к реакционной смеси. Даннье по связьшанию обрабатьвали с помощью компьютерного анализа по методу нелинейньх наийменьших квадратов (/7ип75олп апа Кодбаго, Апа!. Віоспет., 707, 220-239, (1980),.
Даннье представлень! как значения К;, (НМ), которье рассчитьваются по значению ІС 5о с поправками, 75 сделанньми для концентрации лиганда и его константь! сродства Ко. Значение ІСекоу является концентрацией конкурентного вещества/ингибитора, которая достаточна для связьивания и зффективного блокирования половиньі! рецепторньїх молекул. Каждое значение К для данного испьітуемого соединения получали путем проведения исследования по связьіванию в двух повторностях при 10 различньїх концентрациях. сч 2 о р зв т 3о ето -
В таблице 1 показано, что приведеннье в качестве примеров заявляемье вещества обладают вьісоКкимМ і - сродством связьівания с 5-ГПТ 4 рецепторами. « (ІЇ) Блокада синтеза 5-ГТ
Степень синтеза 5-гидрокситриптамина (5-7Т: серотонин) и допамин/норадоеналина (ДА/НА) определяется « как накопление 5-гидрокситриптофана (5-ГТФ) и (ДОФА) 3,4-дигидроксифенилаланина, (5-ГТФ) соответственно в течение 30 мин после добавления декар-боксилазьь ароматических | 0 -аминокислот м-гидроксибензилгидрази-ном 2НСЇІ (100 мг/кг в/б), закупленньім у 5/дта Испьітуемое вещество вводится за 30 « минут перед м-гидроксибензилтгидразином 2НСІ. Области мозга, которье нужно исследовать бьстро иссекаются, замораживаются в сухом льду и хранятся при -70"С до исследования. т с ДОФА, 5 ГТФ и их метаболить! зкстрагируются из ткани мозга с помощью перхлорной кислотьї, содержащей в внутренний стандарт /(/5о0р/ела//л7), Супернатаят от гомогената мозга вводили в систему для жидкостной ни хроматографии, включающую предварительную колонку и аналитическую колонку. Катехол- и индоламинь! определяются с помощью кулонометрического окисления.
Антагонист к пресинатическим 5-П1 4 рецепторам - Минимальная зффективная доза (МОД) для блокадьі 8-ОН-ДПАТ вьізьшала снижение степени синтеза 5-ГТ їз (введенная крьісам подкожно (п/к)/перорально (п/о), - аю «я о во т нти его) 60
В таблице 2 показаньь минимальнье зффективнье дозьі после подкожного введения для получения значимого зффекта относительно минимальной зффективной дозь), которая необходима для получения значимого зффекта после перорального введения. Отношение показьшаеєт, что приведеннье в качестве примеров заявляемье вещества являются зффективньми антагонистами к пресинаптическим 5-НТ 1ІА 65 рецепторам также и после перорального введения. (ПП) Блокирование температурь, вьізванной 8-ОН-ДПАТ (антагонист)
В каждом испьтаний использовали тридцать крьіс весом примерно 250 г, помещенньїх в б клеток по 5 животньх в каждой. Крьісь! имели свободньй доступ к пище и воде. Перед началом испьітания их нумеровали и оставляли не беспокоя по крайней мере 1 час. Перед введением вещества температуру тела каждой крьсь измеряли, используя теле-термометр У8І 2100. Пробник термометра помещали на глубину їО0мм в прямую кишку и оставляли так на тридцать секунд. Затем лекарство вводили или подкожно или перорально. В каждом зксперименте испьітьівали носитель и 4 дозьі лекарства. Каждьй курс лечения получала одна крьіса в каждой клетке. Порядок проведения лечения подвергался ротации, так как беспокойство в клетке увеличивает активность крьіс и тем самьм температуру юс тела. Через тридцать минут после введения лекарства снова 7/0 Мзмеряли температуру тела крьіс. Процедуру повторяли через 60, 90 и 120 минут после введения лекарства.
Полученнье в результате даннье по температуре тела подвергали анализу с определением среднего отклонения. Значительная группа по взаймодействию в зависимости от времени бьла взята в качестве демонстрации зффекта лекарства. Для получения значения минимальной зффективной дозь! среднюю температуру для каждой получавшей лекарство группь! сравнивали с зтим показателем у группьі, получавшей /5 Нноситель для каждой временной отметки, используя т-тест Дуннета с уровнем значимости, равньм р «0,02.
Показатель биодоступности может бьть получен путем рассчета отношения между минимальньми зффективньми дозами после перорального и подкожного введения.
Антагонист к постсинаптическим 5-ГП1д рецепторам
Минимальная зффективная доза (МОД) для блокада 8-ОН-ДПАТ вьізьшала снижение температурь (введенная крьісам подкожно (ПК)/ перорально (ПО).
Таблица З
Примерь ПК/ПО (мг/кг) тло їй щі 6) оз 5 ом їм зо оли лише - я ї-
В таблице З показаньїь шшмальнье зффективньсе дозьі после подкожного введения для получения зффекта « з5 В отношений к минимальньм зффективньім дозам, которье необходимь! для получения значимого зффекта «т после перорального введения. Отношение показьівает, что приведеннье в качестве примеров заявляемье вещества являются зффективньми антагонистами к постсинаптическим 5-77 д-рецепторам также и после перорального введения.
Заключения, следующие из данньїх таблиц, представленньх вьіше, показьівают, что заявляемье соединения « 0 являются антагонистами 9-ГТ лд рецепторов, так как они демонстрируют сродство к 5-ГТ1д рецепторам и 73 с действуют как антагонистьї как пресинаптических, так и постсинаптических 5-ГТ.д рецепторов. Кроме того, желаемьій зффект, получаемьй после подкожного введения, такой же как после перорального введения . и? убедительно подтверждаєет хорошую биодоступность.

Claims (24)

  1. Формула винаходу щ»
    т. 1. Соединение с общей формулой -і - 70 що іме) 60 б5
    Е 0) 0) Кк б М ра І хд с-у5 2 М / че Кк Кк "73 4 где с Ку является н-пропилом или циклобутилом; о ЕК» является изопропилом, третичньім бутилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом; Ез является водородом; Ка является водородом или металом; в виде (К)-знантиомера в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемье соли. о
  2. 2. Соединение по пункту 1, отличающееся тем, что Ку; является водородом. «-
  3. 3. Соединение (2)-3-(М-трет-бутил-М-н-пропиламино)-5-карбамоил-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, отличающееся тем, ї- что оно принимает форму свободного основания или его фармацевтически приемлемьїх солей. «
  4. 4. Соединение по пункту З, отличающееся тем, что оно принимает форму свободного основания.
  5. 5. Соединение « (Кк)-5-карбамоил-3-(М,М-дициклобутламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, отличающееся тем, что оно принимает форму свободного основания или его фармацевтически приемлемьїх солей.
  6. 6. Соединение по пункту 5, отличающееся тем, что оно принимает форму свободного основания. «
  7. 7. Соединение
    40. (К)-5-карбамоил-3-(М-циклобутил-М-н-пропиламино)-8фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, отличающееся тем, т с что оно принимает форму свободного основания или его фармацевтически приемлемьїх солей.
    в
  8. 8. Соединение по пункту 7, отличающееся тем, что оно принимает форму свободного основания. -»
  9. 9. Соединение (Кк)-5-карбамоил-3-циклобутил-М-изопропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, отличающееся тем, что оно принимает форму свободного основания или его фармацевтически приемлемьх солей. ве
  10. 10. Соединение по пункту 9, отличающееся тем, что оно принимает форму свободного основания. їз
  11. 11. Соединение (Кк)-5-карбамоил-3-(М-циклопентил-М-н-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, отличающееся - тем, что оно принимает форму свободного основания или его фармацевтически приемлемьїх солей. -оУу 70
  12. 12. Соединение по пункту 11, отличающееся тем, что оно принимает форму свободного основания.
  13. 13. Соединение "м (К)-5-карбамоил-3-(М-циклопентил-М-циклобутиламино)-8фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, отличающееся тем, что оно принимает форму свободного основания или его фармацевтически приемлемьїх солей.
  14. 14. Соединение по пункту 13, отличающееся тем, что оно принимает форму свободного основания.
  15. 15. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединения по любому из о пунктов 1-14 в сочетаниий с растворителем, наполнителем или инертньїм носителем.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п. 15 для применения в терапии. де
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п. 15 для применения в качестве антагониста 5-ГП1 д.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п. 15 для лечения нарушений центральной нервной системьі, особенно 60 расстройств, опосредуемьх 5-гидрокситриптамином.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по п. 15 для лечения депрессии, состояния тревога, страха, анорексии, булимии, старческого слабоумия, мигрени, навязчиво-компульсивного заболевания, припадков, болезни Альцгеймера, гипертензии, желудочно-кишечньїх расстройств, терморегуляторних и сексуальньїх расстройств, боли или расстройств сердечно-сосудистой системь!. 65
  20. 20. Соединение по любому из пунктов 1-14 для производства препарата для лечения нарушений центральной нервной системьі, особенно нарушений, опосредованньїх 5-гидрокситриптамином.
  21. 21. Соединение по пункту 20 для производства препарата для лечения депрессии, состояния тревоги, страха, анорексии, булимии, старческого слабоумия, мигрени, навязчиво-компульсивного заболевания, припадков, болезни Альцгеймера, гипертензии, желудочно-кишечньїх расстройств, терморегуляторньїх и сексуальньіх расстройств, боли или расстройств сердечно-сосудистой системи.
  22. 22. Способ лечения нарушений в центральной нервной системе, особенно нарушений, опосредуемьх 5-гидрокситриптамином, путем введения млекопитающим и человеку соединения по любому из пунктов 1-14.
  23. 23. Способ по пункту 22 для лечения депрессии, состояния тревоги, страха, анорексии, булимии, старческого слабоумия, мигрени, навязчиво-кюомпульсивного состояния, припадков, болезни Альцгеймера гипертензии, 7/0 желудочно-кишечиьіх расстройств, терморегуляторньїх и сексуальньїх нарушений, боли или расстройств сердечно-сосудистой системь!.
  24. 24. Способ получения соединения по пунктам 1-14 путем: І) превращения непосредственно соединения с формулой ІМ ; (М) - Кк, см щі Ї 6) где У является уходящей группой, такой как О505СЕз, галоген путем каталитического цикла с применением переходного металла с нулевой валентностью, такого как Ра или Мі и обработки монооксидом углерода с последующим аминированием; ІЇ) превращения соединения с формулой ІМ в соединение М їч- й '
    «- . ї- | « рах ч 2 | Кк 2 - с | с-90
    . І» (ІМ) то (М) 7 где 7 является СІ, Вг, ОН или ОК р. Де Кр является С 4-Св алкилом, путем каталитического цикла с те применением переходного металла с нулевой валентностью, такого как Ра или Мі и обработки моноксидом ї5» углерода с последующим аминированием соединения с формулой М, с получением соединения по формуле І, после чего, если желательно, оно превращается в соль. Ш- 25. Способ по пункту 24, отличающийся тем, что аминирование проводится путем использования аммиака -ьк 70 или метиламина, зтиламина или изопропиламина. "М Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. іме) 60 б5
UA96041644A 1993-10-28 1994-10-26 (r)-5-карбамоїл-8-фтор-3-n,n-дизаміщені-аміно-3,4-дигідро-2h-1-бензопірани у формі вільної основи або її фармацевтично прийнятні солі, фармацевтична композиція та спосіб лікування порушень центральної нервової системи UA44717C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/144,671 US5420151A (en) 1989-12-22 1993-10-28 Chroman derivatives
PCT/SE1994/001010 WO1995011891A1 (en) 1993-10-28 1994-10-26 Novel (r)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-n,n-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2h-1-benzopyranes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA44717C2 true UA44717C2 (uk) 2002-03-15

Family

ID=22509617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA96041644A UA44717C2 (uk) 1993-10-28 1994-10-26 (r)-5-карбамоїл-8-фтор-3-n,n-дизаміщені-аміно-3,4-дигідро-2h-1-бензопірани у формі вільної основи або її фармацевтично прийнятні солі, фармацевтична композиція та спосіб лікування порушень центральної нервової системи

Country Status (36)

Country Link
US (9) US5420151A (uk)
EP (1) EP0725779B1 (uk)
JP (1) JP3089276B2 (uk)
CN (1) CN1062269C (uk)
AT (1) ATE203019T1 (uk)
AU (1) AU687115B2 (uk)
BR (1) BR9407910A (uk)
CA (1) CA2173257C (uk)
CZ (1) CZ284371B6 (uk)
DE (1) DE69427704T2 (uk)
DK (1) DK0725779T3 (uk)
EE (1) EE03253B1 (uk)
ES (1) ES2160640T3 (uk)
FI (1) FI961809A (uk)
GR (1) GR3036816T3 (uk)
HK (1) HK1002898A1 (uk)
HR (1) HRP940890B1 (uk)
HU (1) HUT75060A (uk)
IL (1) IL111365A (uk)
IS (1) IS1904B (uk)
LV (1) LV12811B (uk)
MY (1) MY111616A (uk)
NO (1) NO314146B1 (uk)
NZ (1) NZ275176A (uk)
PL (1) PL178840B1 (uk)
PT (1) PT725779E (uk)
RU (1) RU2142951C1 (uk)
SA (1) SA94150317B1 (uk)
SG (1) SG52320A1 (uk)
SI (1) SI0725779T1 (uk)
SK (1) SK280527B6 (uk)
TW (1) TW399049B (uk)
UA (1) UA44717C2 (uk)
WO (1) WO1995011891A1 (uk)
YU (1) YU49048B (uk)
ZA (1) ZA948353B (uk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5616610A (en) * 1989-12-22 1997-04-01 Astra Aktiebolag (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
ATE197145T1 (de) * 1991-02-08 2000-11-15 Lilly Co Eli Ringsubstituierte 2-amino-1,2,3,4- tetrahydronaphtahline und 3-aminochromane
KR0170534B1 (ko) * 1993-11-10 1999-02-18 미즈노 시게루 크로만 유도체 및 그의 제약학적 용도
SE9501567D0 (sv) 1995-04-27 1995-04-27 Astra Ab A new combination
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
SE9701438D0 (sv) * 1997-04-17 1997-04-17 Astra Ab A new process
SE510305C2 (sv) * 1997-05-30 1999-05-10 Astra Ab Nytt salt
US7799337B2 (en) 1997-07-21 2010-09-21 Levin Bruce H Method for directed intranasal administration of a composition
SE9703377D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
SE9703378D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
US5962488A (en) * 1998-04-08 1999-10-05 Roberts Laboratories, Inc. Stable pharmaceutical formulations for treating internal bowel syndrome containing isoxazole derivatives
US6204274B1 (en) 1998-04-29 2001-03-20 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
US6310066B1 (en) 1998-04-29 2001-10-30 American Home Products Corp. Antipsychotic indolyl derivatives
US6066637A (en) * 1998-06-19 2000-05-23 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
NZ526697A (en) 2001-01-16 2005-05-27 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds
US7032572B2 (en) * 2002-06-04 2006-04-25 Ford Global Technologies, Llc Method for controlling an engine to obtain rapid catalyst heating
SE0301796D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use II
SE0301795D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use I
US20050032873A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
US20060205807A1 (en) * 2005-02-16 2006-09-14 Wyeth Amino-chroman compounds and methods for preparing same
US8846742B2 (en) * 2006-02-14 2014-09-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Neuronal pain pathway modulators
ES2483718T3 (es) * 2006-12-12 2014-08-07 Bial-Portela & Ca, S.A. Proceso catalítico para hidrogenación asimétrica
US8473062B2 (en) * 2008-05-01 2013-06-25 Autonomic Technologies, Inc. Method and device for the treatment of headache
US8412336B2 (en) 2008-12-29 2013-04-02 Autonomic Technologies, Inc. Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system
US9320908B2 (en) * 2009-01-15 2016-04-26 Autonomic Technologies, Inc. Approval per use implanted neurostimulator
US8494641B2 (en) * 2009-04-22 2013-07-23 Autonomic Technologies, Inc. Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism
US20100185249A1 (en) * 2009-01-22 2010-07-22 Wingeier Brett M Method and Devices for Adrenal Stimulation
SG10202100751YA (en) * 2016-07-29 2021-03-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc Compounds and compositions and uses thereof
EA201990400A1 (ru) 2016-07-29 2019-07-31 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Соединения и композиции и их применение
CA2972203C (en) 2017-06-29 2018-07-17 Exxonmobil Upstream Research Company Chasing solvent for enhanced recovery processes
CA2974712C (en) 2017-07-27 2018-09-25 Imperial Oil Resources Limited Enhanced methods for recovering viscous hydrocarbons from a subterranean formation as a follow-up to thermal recovery processes
SG11202000669VA (en) 2017-08-02 2020-02-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc Isochroman compounds and uses thereof
CA2978157C (en) 2017-08-31 2018-10-16 Exxonmobil Upstream Research Company Thermal recovery methods for recovering viscous hydrocarbons from a subterranean formation
CA2983541C (en) 2017-10-24 2019-01-22 Exxonmobil Upstream Research Company Systems and methods for dynamic liquid level monitoring and control
CA3130849A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
US12007369B2 (en) * 2021-04-01 2024-06-11 Saudi Arabian Oil Company Residual corrosion inhibitor monitoring

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE795874A (fr) * 1972-02-25 1973-08-23 Glaxo Lab Ltd Procede de preparation d'esters optiquement actifs d'alpha-amino-acides
JPS60152425A (ja) * 1984-01-20 1985-08-10 Oyo Seikagaku Kenkyusho:Kk ラセミ体の新規な光学分割法
US4683223A (en) * 1985-09-09 1987-07-28 Warner-Lambert Company N6 -Benzopyrano-and benzothiopyrano adenosines and methods of use
DE3679378D1 (de) * 1985-09-03 1991-06-27 Ciba Geigy Ag 3-amino-dihydro-(1)-benzopyrane und benzothiopyrane.
FR2593504B1 (fr) * 1986-01-30 1988-12-09 Ile De France Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
US5214156A (en) * 1988-03-25 1993-05-25 The Upjohn Company Therapeutically useful tetralin derivatives
US5021432A (en) * 1988-04-26 1991-06-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyran compound and its pharmaceutical use
US5026707A (en) * 1988-05-23 1991-06-25 Eli Lilly And Company Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
CA1335591C (en) * 1988-05-23 1995-05-16 James Arthur Nixon Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
FR2639349B1 (fr) * 1988-11-23 1991-02-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du chromane actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
ZA901277B (en) * 1989-02-27 1991-10-30 Lilly Co Eli Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes
US5306830A (en) * 1989-04-27 1994-04-26 The Upjohn Company Substituted 3-amino chromans
DK0476016T3 (da) * 1989-05-31 1999-07-05 Upjohn Co CNS-aktive 8-heterocyclyl-2-aminotetralin-derivater
DE3942418A1 (de) * 1989-12-21 1991-06-27 Guenther Strecker Gestellstab
SE8904361D0 (sv) * 1989-12-22 1989-12-22 Astra Ab New chroman and thiochroman derivatives
ATE149480T1 (de) * 1990-08-15 1997-03-15 Lilly Co Eli Ring-substituierte 2-amino-1,2,3,4-tetra- hydronaphthaline, 3-aminochromane und 3- aminothiochromane
HRP920935A2 (en) * 1991-10-08 1995-08-31 Astra Ab New therapeutically active compound

Also Published As

Publication number Publication date
DE69427704T2 (de) 2002-05-02
CA2173257A1 (en) 1995-05-04
FI961809A0 (fi) 1996-04-26
RU2142951C1 (ru) 1999-12-20
WO1995011891A1 (en) 1995-05-04
US5639784A (en) 1997-06-17
US5646309A (en) 1997-07-08
YU62294A (sh) 1997-07-31
CZ111496A3 (en) 1996-09-11
EE03253B1 (et) 2000-02-15
CA2173257C (en) 2005-12-06
HK1002898A1 (en) 1998-09-25
US5656658A (en) 1997-08-12
SK280527B6 (sk) 2000-03-13
US5420151A (en) 1995-05-30
NO961687L (no) 1996-06-03
CN1062269C (zh) 2001-02-21
ES2160640T3 (es) 2001-11-16
US5500425A (en) 1996-03-19
NZ275176A (en) 1997-11-24
PL178840B1 (pl) 2000-06-30
PT725779E (pt) 2001-12-28
HU9601103D0 (en) 1996-06-28
SK43696A3 (en) 1996-10-02
US5656657A (en) 1997-08-12
FI961809A (fi) 1996-05-20
US5650524A (en) 1997-07-22
HRP940890A2 (en) 1996-12-31
ATE203019T1 (de) 2001-07-15
PL314086A1 (en) 1996-08-19
JP3089276B2 (ja) 2000-09-18
NO314146B1 (no) 2003-02-03
IL111365A (en) 2000-12-06
ZA948353B (en) 1995-05-02
AU8069794A (en) 1995-05-22
BR9407910A (pt) 1996-11-26
MY111616A (en) 2000-09-27
EP0725779B1 (en) 2001-07-11
LV12811B (en) 2002-08-20
JPH09504287A (ja) 1997-04-28
SG52320A1 (en) 1998-09-28
TW399049B (en) 2000-07-21
NO961687D0 (no) 1996-04-26
US5639772A (en) 1997-06-17
DK0725779T3 (da) 2001-10-29
SA94150317B1 (ar) 2005-10-15
GR3036816T3 (en) 2002-01-31
SI0725779T1 (uk) 2001-12-31
CN1136811A (zh) 1996-11-27
US5641807A (en) 1997-06-24
IS1904B (is) 2003-11-20
HUT75060A (en) 1997-03-28
CZ284371B6 (cs) 1998-11-11
IS4226A (is) 1995-04-29
LV12811A (en) 2002-04-20
IL111365A0 (en) 1994-12-29
DE69427704D1 (de) 2001-08-16
YU49048B (sh) 2003-07-07
HRP940890B1 (en) 2001-12-31
EP0725779A1 (en) 1996-08-14
AU687115B2 (en) 1998-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA44717C2 (uk) (r)-5-карбамоїл-8-фтор-3-n,n-дизаміщені-аміно-3,4-дигідро-2h-1-бензопірани у формі вільної основи або її фармацевтично прийнятні солі, фармацевтична композиція та спосіб лікування порушень центральної нервової системи
DE69518373T2 (de) Neue Zusammensetzungen, die Sertralin und einem 5-HT1D-Rezeptoragonisten oder Antagonisten enthalten
TW200808813A (en) Imidazo compounds
UA66370C2 (en) Arylpiperazines having activity to setotonin 1 receptors
CZ657890A3 (cs) Chromanový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
WO2012163179A1 (zh) 六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
JP3266624B2 (ja) スピロ橋かけ型および非橋かけ型複素環式化合物
WO2006057955A2 (en) Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
WO1990012574A1 (en) Dopamine agonist compounds
JPH0747585B2 (ja) イソオキサゾール誘導体
JP2002519321A (ja) セロトニン関連系に効果を有するピロリジン、及び、ピロリン誘導体
DK149753B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af morfinderivater
US5616610A (en) (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
HRP920935A2 (en) New therapeutically active compound
MX2007011036A (es) Benzoxazocinas y su uso terapeutico.
KR100393505B1 (ko) 신규(r)-5-카르바모일-8-플루오로-3-n,n-이치환-아미노-3,4-디히드로-2h-1-벤조피란
JP6885560B2 (ja) モルヒナン誘導体及びその医薬用途
Small et al. Desoxycodeine Studies. Iv. TETRAHYDRODESOXYCODEINE1
JPH06102660B2 (ja) 新規なモルホリン誘導体およびこれらの誘導体を含有する医薬組成物
US8669250B2 (en) Derivatives of aryl-{4-halogeno-4-[aminomethyl]-piperidin-1-yl}-methanone, their method of preparation and their use as medicinal products
JPH05506246A (ja) 多環式ベンズアゼピン
FR2663635A2 (fr) Derives heterocycliques, leur preparation et les medicaments les contenant.