DK149753B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af morfinderivater - Google Patents

Description

i 148753

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte morfinderivater med den i krav 1 anfør- 3 te almene formel I, hvori R har den i krav l's indledning anførte betydning, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.

Udtrykket "halogen" omfatter fluor, chlor, brom og iod.

Forbindelserne med den almene formel I kan omdannes til et farmaceutisk acceptabelt, ikke-toxisk syreadditionssalt ved behandling med en passende syre f.eks. en uorganisk syre, såsom saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre* eller en organisk syre, såsom eddikesyre, propionsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre eller kanelsyre.

14-^-Amino-morfinderivaterne med den almene formel I udviser virkning ved afprøvning med forsøgsdyr. Forbindelserne udviser især virkning på centralnervesystemet, og har, som det fremgår af de i det efterfølgende omtalte forsøgsresultater, i forhold til morfin forbedrede aktiviteter som narkotiske agonister.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte. Omsætningen udføres bekvemt i nærvær af en chloreret, alifatisk hydrocarbon, såsom chloroform, kul-stoftetrachlorid, tetrachlorethylen eller hexachlorethan eller mest bekvemt i methylenchlorid.

5 6

Forbindelserne med den almene formel II, hvori R og R tilsammen 5 6 betyder oxygen, eller hvori både R og R betyder methoxy, der anvendes som udgangsmaterialer, kan fremstilles i overensstemmelse med det følgende anførte omsætningsskema samt indlysende modifikationer af dette skema: 2 149753

XX

Ο (—i ^ ο 1/ " I

. 1/ —Ν—— Me \ Me Ο Τ ^ΝΟ . MeO I NH2

MaO^k^ \ ©/ o \

MeV% tf ' Me°v% \ /\A „ Λ-λ^ \

Jy-·^ ,τ^Ν-Μβ \

MaO-J / NHCOR7 Me0J PnHR8 \

MeCT^ MeCrX^ \

©I j@ V

Me°y^V Me°y^%| Me°T^l ILa. ιγ^ι @ o /—--i o /--1 <-0 >--f

Vx'\>“N ^ --Μβ Γ ^NHCGR7 J^NHR8 Γ ^NH2 0*^4? 149753 3 I omsætningsskemaet i dettes første trin (omsætning 1) reduceres l4-p-nitrocodeinon-dimethyl-ketal med ammoniumchlorid og zinkpulver i methanol, hvilket fører til 14-β-amino codeinon. I yderligere syntesetrin i omsætningsskemaet kan omdannelsen af en ketan til en keton (omsætning 3) udføres ved behandling med en vandig stærk syre såsom saltsyre. Aminogruppen kan alkyleres (omsætning 2) ved behandling med et organisk halogenid, såsom cyclopropyl-methylbromid, mest bekvemt i vandig acetone i nærvær af natrium-hydrogencarbonat og kaliumiodid. Aminogruppen kan acyleres (omsætning 4) ved standardfremgangsmåder, såsom syrechlorid/pyridin, syre-chlorid/trimethylamin/chloroform, syrechlorid/natriumhydrogen-carbonat/vand/chloroform eller syreanhydrid/pyridin. De acylfor- C f.

bindeiser, hvori R-3 = R = methoxy, kan reduceres (omsætning 5) ved behandling med f.eks. lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran.

Den foreliggende opfindelse belyses ved efterfølgende eksempler. Eksemplerne 1 til 69 beskriver fremstillingen af syntesemellemprodukterne, og eksemplerne 70 til 136 vedrører fremstillingen af forbindelserne ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.

EKSEMPEL 1 l4-e-Aminocodeinon 14-β-Nitrocodeinondimethylketal (800 mg) blev opløst i varmt methanol (100 ml), og opløsningen blev behandlet med ammoniumchlorid (1,25 g) samt zinkpulver (1,25 g)» og blandingen blev opvarmet under omrøring og tilbagesvaling i 1 l/2 time. Den varme reaktionsblanding blev filtreret, og filtratet inddampet under vacuum, og inddampningsresten opløst i chloroform og hældt igennem en kolonne med grade III aluminiumoxid. Kolonnen blev elueret med chloroform, og de samlede eluater inddampet under vacuum, og inddampningsresten omkrystalliseret ud fra vandig methanol, hvilket førte til l4^-aminocodeinondimethylketal som farveløse nåle (0,58 g, 79%) smp. 153-134 °C. En opløsning af ketalen i fortyndet saltsyre fik lov til at henstå ved stuetemperatur i 2 timer og 4 149753 pH-værdien blev justeret til 7,0 med natriumhydrogencarbonat, og den blev derpå extraheret med chloroform. De samlede extrakter blev tørret, og opløsningsmidlet afdampet under vacuum, hvilket førte til 14-β-amino codeinon i form af farveløse nåle ud fra pe-troleumsether (kogepunkt 80-100°C),smp. 195-194¾.

EKSEMPEL 2 14-B-Methvlaminocodeinon (a) En opløsning af 14-β-aminocodeinondimethylketal (2,6 g) i chloroform (100 ml) blev behandlet med natriumhydrogencarbonat (5 g) og vand (50 ml). Til den under omrøring værende blanding blev dråbevis tilsat ethylchlorformiat (0,9 g), og blandingen blev holdt under omrøring ved stuetemperatur i yderligere 30 minutter. Det organiske lag blev frafiltreret, og den vandige fase extraheret med chloroform, og de samlede extrakter blev tørret og inddamp et under vacuum. Inddampningsr esten i form af olie blev adsorberet på aluminiumoxid grade III og elueret med chloroform, og de samlede eluater blev inddampet under vacuum. Inddampningsresten i form af olie blev opløst i vandfri tetra-hydrofuran (15 ml) og tilsat dråbe for dråbe til en under omrøring værende suspension af lithiumaluminiumhydrid (1,0 g) i tetrahydrofuran (40 ml), og blandingen blev holdt under omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter samt under tilbagesvaling i yderligere 2 timer. Overskuddet af lithiumaluminiumhydrid blev nedbrudt med mættet natriumsulfatopløsning, og suspensionen blev filtreret, og de faste bestanddele vasket med chloroform. De samlede filtrater blev vasket med vand, tørret og inddampet under vacuum, og inddampningsresten i form af olie blev opløst i overskud af fortyndet saltsyre og fik lov til at henstå ved stuetemperatur i 2 timer. pH-værdien blev justeret til 7,0 med natriumhydrogencarbonat, og væsken blev extraheret med chloroform, og de samlede extrakter vasket med vand, tørret og inddampet. Inddamp-ningsresten blev omkrystalliseret fra ether-petroleumether, hvilket førte til 14-β-methylaminocodeinon i form af farveløse nåle (0,90 g, 38%), smp. 157-158°C.

5 1Δ 9 7 5 3 (b) En opløsning af 14-β-aminocodeinondimethylketal (3,0 g) i 10% vandig acetone (100 ml) blev behandlet med natriumhydrogen-carbonat (5,0 g), methyliodid (2,38 g) og opvarmet under tilbagesvaling i 3 1/2 time. Acetonen blev fjernet under vacuum, og ind-dampningsresten blev opløst i fortyndet saltsyre og fik lov til at henstå ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningen blev filtreret til fjernelse af en lille mængde uopløseligt stof, pH-vasrdien blev justeret til 7,0 med natriumhydrogencarbonat, og opløsningen blev extraheret med methylenchlorid, og de organiske extrakter blev vasket med vand, tørret og inddampet. Den ønskede forbindelse blev adskilt fra blanding med reduktionsprodukter ved chromatografering på silicagel (chloroform/10% methanol). Der blev fremstillet 14-β-methylaminocodeinon (0,51 g) i form af farveløse nåle med omkrystallisation ud fra petroleumether (kogepunkt 60-80°C), smeltepunkt 158-59°C.

EKSEMPEL 3 14-B-Ethvlaminocodeinon

En opløsning af 14-β-aminocodeinondimethylketal (4,0 g) i tørt pyridin (20 ml), blev nedkølet til 0 °C, behandlet med acetyl-chlorid (6 ml), og blandingen henstilledes ved stuetemperatur i 1 time. Flygtige bestanddele blev fjernet under vacuum, og inddampningsresten fordelt imellem chloroform og fortyndet natriumhydroxidopløsning. De organiske extrakter blev frasepareret, tørret og inddampet, hvilket førte til en olie, som blev ført igennem en kort søjle med grade III aluminiumoxid i chloroform, og eluaterne blev inddampet, hvilket gav et skum. Dette skum blev opløst i tørt THF (50 ml) og tilsat dråbe for dråbe i løbet af 5 minutter til en suspension af LiAlH^ (2,0 g) i tørt THF (30 ml), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. En mættet, vandig opløsning af natriumsulfat blev tilsat dråbevis til den nedkølede reaktionsblanding til nedbrydning af overskydende LiAlH^, og de udfældede aluminiumsalte blev fjernet ved filtrering, og vasket omhyggeligt med chloroform. De organiske extrakter blev vasket med vand, tørret og inddampet. Den således dannede olie blev opløst i fortyndet saltsyre, fik lov at henstå ved stuetemperatur i 2 timer, pH-værdien blev justeret til 7,0 med natriumhydrogen- 149753 6 carbonat, og blandingen blev extraheret med chloroform. De samlede extrakter blev vasket med vand, tørret og inddampet, hvilket førté til en olie, som blev ført igennem en kort søjle af grade III aluminiumoxid i chloroform, og eluateme blev inddampet, hvilket førte til l4-p-ethylaminocodeinon (1,59 g, 41,-8%) i form af farveløse nåle ud fra petroleumether (60-80°C), smp. 226,5-228° C.

EKSEMPEL 4 14-0-Octylaminocodeinon

En opløsning af 14-β-aminocodeinondimethylketal (5,0 g) i chloroform (100 ml) og triethylamin (5 ml) blev nedkølet til 0 °c, behandlet med octanoylchlorid (2,5 g) og fik lov til at opvarmes til stuetemperatur i løbet af 1 time. Opløsningsmidlerne blev fjernet ved inddampning, inddampningsresten blev opløst i di-ethylether, saltene på ionform blev fjernet ved filtrering, og etheren afdampedes under vacuum, hvilket førte til en farveløs krystallinsk masse, som blev omkrystalliseret ud fra petroleumether (kp. 40-60°C), hvilket førte til 14-β-octanoylaminocodeinon-dimethylketal i form af farveløse krystaller, smp. 89-90,5*0· Dette blev tilsat i små portioner i løbet af 5 minutter til en nedkølet suspension af LiAlH^ (2,5 g) i tør THF (60 ml), og blandingen fik lov til at varme op til stuetemperatur, og den blev derpå holdt under omrøring ved stuetemperatur natten over. Overskydende LiAlH^ blev nedbrudt ved dråbevis tilsætning af en mættet vandig opløsning af natriumsulfat, aluminiumsaltene blev fjernet ved filtrering, vasket omhyggeligt med chloroform, og de organiske extrakter blev vasket med vand, tørret, og opløsningsmidlet fjernet under vacuum. Den derved fremkomne olie blev opløst i en blanding af chloroform (50 ml) og fortyndet saltsyre (65 ml), og opløsningen fik lov til at henstå ved stuetemperatur i 2 timer. pH-værdien blev justeret til 7,0 med natriumhydrogencarbonat, og blandingen blev extraheret med chloroform, de samlede extrakter blev vasket med vand, tørret og opløsningsmidlerne fjernet tander vacuum. Den derved fremkomne olie blev hældt igennem en kort kolonne af grade III aluminiumoxid i chloroform, og elueringsmidleme afdampet under vacuum. Det derved dannede stof kunne ikke krystal- 7 149753 llsere, og det blev omdannet til sit hydrochloridsalt ved tilsætning af en opløsning af tørt HC1 i diethylether og blev derpå om-krystalliseret ud fra en acetone/methanol/diethyletherblanding, hvi-lket førte til 14-p-octylaminocodeinon, HC1 (1,83 g) i form af lysegule krystaller, smp. 164-167°C.

EKSEMPEL 5 l4-B-Cyclopropvlmethvlaminocodeinon (a) En opløsning af 14-β-aminocodeinondimethylketal (3,0 g) i 10# vandig acetone (50 ml) blev behandlet med kaliumiodid (10 g), natriumhydrogencarbonat (10 g), opvarmet til tilbagesvaling, behandlet med cyclopropylmethylbromid (1,0 g) og opvarmet under forsigtig tilbagesvaling i 5 timer. Acetonen blev fjernet vinder vacuum, og inddampningsresten fortyndet med vand, extraheret med chloroform, og de samlede extrakter blev tørret og inddampet, hvilket førte til en inddampningsrest i form af en olie, som blev opløst i fortyndet saltsyre og fik lov til at henstå ved stuetemperatur i 2 timer. pH-værdien blev justeret til 7,0 med natriumhydrogencarbonat, blandingen blev extraheret med chloroform, og de samlede extrakter tørret og inddampet. Inddampningsresten i form af en olie blev adsorberet på grade I basisk aluminiumoxid, elueret med chloroform, hvorved der blev isoleret 14-p-cyclopropylmethylaminocodeinon (1,78 g, 58#) som den mindst polære komponent, der omkrystalliseredes fra petroleumether (60-80°C), smp. 148-150°c.

(b) Reduktion af 14-p-cyclopropylcarbonylaminocodeinondimethyl-ketal (som var fremstillet ved den i eks. 3 anførte almindelige fremgangsmåde) med LiAlH^ efterfulgt af sur hydrolyse under anvendelse af den samme almindelige fremgangsmåde, førte ligeledes til 14-β-cyclopropylmethylaminocodeinon.

14-β-Formylaminocodeinon 8 149753 EKSEMPEL 6

En opløsning af 14-β-aminocodeinondimethylketal (2,0 g) i 95% myresyre (10 ml) blev opvarmet til 55° C i 6 timer under omrøring.

Den nedkølede reaktionsblanding blev hældt ud i overskud af na-triumhydrogencarbonat og extraheret med methylenchlorid. De samlede extrakter blev vasket med vand, tørrret, og opløsningsmidlet fjernet under vacuum, hvilket førte til en olie, som blev adsor-beret på grade III aluminiumoxid og elueret med chloroform. Elue-ringsmidleme blev afdampet under vacuum, og den faste inddamp-ningsrest omkrystalliseret ud fra dichlormethan/petroleumether (kp. 60-80°C),hvilket førte til l4-p-formylaminocodeinon (1,39 g> 73,5%) i form af farveløse nåle, smp. 255-266°C.

EKSEMPEL 7 14-B-Acetylaminocodeinon

Eddikesyreanhydrid (l ml) blev sat til en opløsning af 14-p-amino-codeinon (0,164 g) i tørt pyridin (2 ml), og blandingen fik lov til at henstå ved stuetemperatur i 12 timer. De flygtige bestanddele blev fjernet under vacuum, og inddampningsresten fortyndet med overskud af natriumhydrogencarbonatopløsning og extraheret med chloroform. De samlede extrakter blev tørret og inddampet under vacuum, og den derved fremkomne faste masse omkrystalliseret ud fra methanol, hvilket førte til l4-p-acetylaminocodeinon (0,174 g, 94%) i form af farveløse nåle, smp. 257-258°C.

EKSEMPEL 8 14-g-Butvrvlaminocodeinon

En opløsning af 14^-aminocodeinondimethylketal (4,0 g) i pyridin (20 ml) blev nedkølet til 0°C,behandlet med butyrylchlorid (6 ml), og blandingen fik lov til at opvarme til stuetemperatur i løbet af 1 time. De flygtige bestanddele blev fjernet under vacuum, og inddampningsresten opløst i en blanding af chloroform (50 ml) g 149753 og fortyndet saltsyre (50 ml) og fik lov til at henstå natten over. pH-værdien blev justeret til 7,0 med natriumhydrogencarbonat, og blandingen blev extraheret med chloroform. De samlede extrakter blev vasket med vand, tørret, og opløsningsmidlet fjernet under vacuum. Inddampningsresten blev hældt igennem en kort kolonne af grade III aluminiumoxid, og elueringsmidlerne af-dampet. Det således fremkomne faste stof blev omkrystalliseret ud fra petroleumether (kp. 60-80°C), hvilket førte til 14-β-butyrylaminocodeinon (0,58 g) i form af farveløse nåle, smp.

229-231 °C.

EKSEMPEL 9 14-β-Cinnamoylaminocodeinon

En opløsning af 14-β-aminocodeinondimethylketal (2,0 g) i chloroform (100 ml) blev behandlet først med en opløsning af natriumhydrogencarbonat (10 g) i vand (100 ml) og derpå med cinnamoyl-chlorid (fra kanelsyre [5 g]), og blandingen blev holdt under omrøring natten over ved stuetemperatur. Det organiske lag blev frasepareret, behandlet med koncentreret saltsyre og fik lov til at henstå ved stuetemperatur i 2 timer. Blandingen blev gjort basisk med fortyndet natriumhydroxidopløsning og fik lov til at henstå ved stuetemperatur i 30 minutter. Det organiske lag blev frasepareret, tørret og inddampet under vacuum, og inddampningsresten oprenset ved chromatografering på grade I aluminiumoxid med chloroformeluering efterfulgt af omkrystallisation fra methanol, hvilket førte til 14-p-cinnamoylaminocodeinon (1,85 g, 75%) i form af farveløse plader, smp. 273-275°0.

EKSEMPEL 10 14-B-Allvlaminocodeinon

En opløsning af l4-p-amino-(N-benzyloxycarbonyl)-norcodeinon-dimethylketal i acetone blev alkyleret med allyliodid under anvendelse af den i eks. 5 beskrevne fremgangsmåde, og det således dannede syntesemellemprodukt blev anvendt som anført nedenunder uden yderligere oprensning.

149753 10

En opløsning af det ovennævnte syntesemellemprodukt (13,0 g) i THF (50 ml) blev tilsat dråbevis i løbet af 5 minutter til en iskold under omrøring værende suspension af LiAlH^ (6,5 g) i THF (100 ml), og den derved fremkomne blanding blev holdt under omrøring ved stuetemperatur i 24 timer. Overskuddet af LiAlH^ blev nedbrudt ved forsigtig tilsætning af en mættet opløsning af natriumsulfat, og aluminiumsaltene blev fjernet ved filtrering, vasket godt med CHCl^, og de samlede filtrater inddampet til et lille rumfang. Den således fremkomne olie blev gjort sur med 2n HC1 (50 ml) og henstod i 2 timer. Blandingen blev neutraliseret, extraheret med CHCl^, extrakterne blev vasket, tørret og inddampet, hvilket førte til en brun olie, som blev hældt igennem en kort kolonne af grade III aluminiumoxid, og de svagt gule eluater blev inddampet, hvilket førte til en gul olie, som krystalliserede efter at være blevet tritureret med diethylether·. Det således fremkomne krystallinske faste stof blev frasepareret ved filtrering, vasket med diethylether, og omkrystalliseret ud fra acetone/petroleumether (60-80°C), hvilket førte til farveløse nåle (3,89 g), smp. 171-172,5°C.

EKSEMPEL 11 14-B— C 5'-Phenvluent-41-enyl)aminocodeinon (a) En opløsning af 5-phenylpent-4-ensyre (5 g) i CHCl^ blev behandlet med triethylamin (6,3 g), nedkølet til -30°c, behandlet med isobutylchlorformiat (4,27 g), og den således fremkomne opløsning blev holdt under omrøring ved -20° C i 5 minutter. Opløsningen blev derpå behandlet med en opløsning af 14-p-amino-codeinondimethylketal (10,8 g) i CHCl^ (50 ml), og opløsningen fik lov til at varme op til stuetemperatur og blev holdt under omrøring i 1 time. Opløsningen blev udrystet med vand (2 x), chloroformlaget blev frasepareret, tørret og inddampet, hvilket førte til en gul olie, som krystalliserede efter at være blevet tritureret med petroleumether. Det faste stof blev opsamlet og tørret.

(b) Ovennævnte materiale blev reduceret under anvendelse af den i eks. 4 anførte fremgangsmåde.

14- β-Pentanoylaminocodeinon 149753 11 EKSEMPEL 12

En opløsning af 14-β-aminocodeinondimethylketal (5,0 g) i CHCl^ (100 ml) og triethylamin (5 ml) blev nedkølet til 0° C, behandlet med pentanoylchlorid (1,9 g) og fik lov til at varme op til stuetemperatur i løbet af 1 time. Opløsningen blev vasket med vand, inddampet til et lille rumfang, opløst i THF (50 ml), behandlet med 2n HC1 (50 ml) og henstod i 2 timer. Blandingen blev neutraliseret, extraheret med CIClj, extrakteme blev vasket, tørret og inddampet, hvilket førte til et farveløst fast stof, som blev omkrystalliseret ud fra en acetone/diisopropylether-blanding, hvilket førte til den nævnte forbindelse som farveløse plader, smp. 213-217°C.

EKSEMPEL 13 l4-B-p-Hydroxvcinnamovlaminocodeinon

En opløsning af 14-β-aminocodeinondimethylketal (3 g) i CHCl^ (60 ml) og triethylamin (3 ml) blev behandlet med p-acetoxy-cinnamoylchlorid [friskt fremstillet ud fra syren (1,68 g) og thionylchlorid], og opløsningen blev holdt under omrøring ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlerne blev fjernet ved inddampning, og den olieagtige inddampningsrest opløst i koncentreret saltsyre, og opløsningen opvarmet på dampbad i 10 minutter.

Den klart orangegule opløsning blev fortyndet med vand, neutraliseret med natriumhydrogencarbonat, extraheret med methanol/CHCl^ (1:1), og de samlede extrakter tørret og inddampet. Den derved fremkomne kraftigt gule faste masse blev omkrystalliseret ud fra methanol, hvilket førte til det ønskede produkt (1,61 g) i form af kraftigt gule nåle, smp. 3l6-317°C.

EKSEMPEL 14 14-β-(Pent-2-enovl)aminocodeinon 12 149753

Den ønskede forbindelse blev fremstillet ved en blandet anbydridomsætning ud fra pent-2-ensyre og 14-p-aminocodeinondimethylketal imder anvendelse af den i eks. Ha anførte almene fremgangsmåde, og hydrolysen til det tilsvarende codeinon blev udført under anvendelse af den for sur hydrolyse beskrevne almindelige metode i eks. 12. Forbindelsen omkrystalliseret ud fra vandig ethanol havde smeltepunktet 224-226° C.

I tabel 1 beskrives fremstillingen af flere forbindelser med formlen: CHO >s.

n - chq I nr3h som er fremstillet analogt med de i ovennævnte eksempler anførte fremgangsmåder, idet den sidste kolonne i tabellen angiver det til omkrystallisation anvendte opløsningsmiddel.

149753 13 TABEL 1 r-------------

-λ Q

Eksempel Rr Metode Smp. C Opløsningsmiddel

15 n-C3-H? 3 137-138 E/P

16 n-C4H9 3 141-144 P

17 n“C5Hn 5 122-122,5 P

18 n-C6H13 3 137-139,5 E/P

19 n-C10H21 4 72-76 P

20 n-C12H23 4 191-195:* A/M/E

21 i-C4Hg 3 177-181 P

22 CH2Ph 3 163,3-165 H

23 (CH2)2Ph 3 194-197 P

24 (CH2)3Ph 3 124-125 P

25 COC5Hi;l 7 209,5-212 A/DIPE

14 143713 "5 o

Eksempel R Metode Smp. C Opløsningsmiddel

26 C0C6Hi3 7 175-178 E /P

27 C0C9Hi9 8 174-177,5 A/DIPE

28 C0Ci;lH23 8 157-158 A/DIPE

29 COPh 8 152-155 A/DIPE

30 C0(CH2)2Ph 8 190-191 E/P

31 η-0?Η15 4 107-107,5 P

32 n“C8Hl7 4 164-167* M/E

33 CH2-c-C7H15 4 125-126 Et/W

34 CH2-CH2-c-C3H5 4 151-152 P

35 (CK2)4Ph 4 96-98 P

36 (CH9) Ph. 4 237-237,5* M/A/E

^ 5 __ 5 η

Eksempel Metode Smp. C Opløsningsmiddel 149753 15

37 (CH2)3-C6H4(4-C1) 4 135-136,5 P

38 (CH2)3-C6H4(4-Me) 4 164,5-165,5 A/P

39 (CH2)3-C6H4(4-0Me) 4 126-128 E/P

40 CH0CH=CHCH, 5 112-114,5 P

2 3

41 (CH ) CH=CH0 4 126-127 P

2 3^

42 (CH2)3CH=CHCH3 4 117-119 P

43 CH2CH=CHPh 5 184-188 A/CH

44 COC7Hl5 12 160-161,5 A/DIPE

45 COC(CEL)_ 12 196-197 DIPE/P

2 3

46 COCH2C(CH3)3 , 12 233,5-234,5 DIPE/A

47 CO-c-C7H13 12 284-285 Et 149753 16

Eksempel R? Yletode Smp.°C Opløsningsmiddel 48 CO-c-CqH-,k 12 284-286 Et

49 . COCH2-c-C3H5 12 228-230 Et/W

50 COCHgPh 12 241-242 Et/¥

51 CO(CH2)3Ph 12 197-199 A/E/P

52 C0(CH2)^Eh 12 176-177 DIPE/A

53 C0(CH2)5Ph 12 178,5-180 Et/¥

54 00(ΟΗ2)2-06Η4(4-01) 12 245-249 A/DIPE

55 C0(CH2)2-C6H4(4-Me) 12 240-242,5 A/DIPE

56 C0(CH2)2-C6-H4(4-0Me) 12 200,5-202 Et/¥

'57 C0CH=CH-C6H4(4-C1) 12 279-281,5 A/DIPE

58 C0CH=CH-C6H4(4-Me) 12 289,5-291 A/DIPE

59 C0CH=CH-C6H4(4-0Me) 12 256,5-258 Et _ I I -

Eksempel R*^ Metode Smp. C Opløsningsmiddel 149753 17 60 COCH=CH-C/rH (3,4-0.) 12 242-244 Et o 3

61 C0CH=CH2 12 113-115 Et/W

62 C0CH=CHCH5 12 234-235 E/P

63 C0CH=C(CH3)2 12 170-172 Et/W

64 C0(CH2)2CH=CH2 12 206-208 Et/W

65 CO(CH2)2CH=CHCH3 12 218-220 Et/W

66 C0CH2CH=CHPh 12 228-233 A/DIPE

67 C0(CH2)2CH=CHPh 12 187-189 Et/W

68 C0-C6H4(4-Me) 12 260-262 E

* hydrochlorid A - acetone C - chloroform CH - cyclohexan DCM - Dichlormethan E - Diethylethe^r Et - Ethanol P - Petroleumether W - vand M - Methanol DIPE - Di-iso-propylether H - Hexan B - n-Butanol 18 149753 EKSEMPEL 69 14- β-Aminomorphinon (a) Bortribromid (3,0 ml) blev tilsat dråbevis til en under omrøring værende opløsning af 14-β-aminocodeinondimethylketal (2,0 g) i methylenchlorid (60 ml) ved -78° C, og efter 5 minutter ved -78°Cblev reaktionsblandingen opvarmet til -15°C, og den blev derpå holdt ved -15*01 1 time. Reaktionsblandingen blev fortyndet med methanol (10 ml), og opløsningen blev hældt ud i overskud af natriumhydroxidopløsning ved 0°C. Det organiske lag blev frasepareret, vasket med natriumhydroxid og bortkastet. De samlede vandige lag blev gjort sure med fortyndet saltsyre, pH-værdien justeret til 7,0 med natriumhydrogencarbonat, og den vandige opløsning extraheret med chloroform. De samlede extrak-ter blev tørret og inddampet, hvilket førte til et lysebrunt farvet fast stof (1,25 g), som blev omkrystalliseret ud fra chloro-form/petroleumether, hvilket førte til 14-β-amino-morphinon i form af farveløse nåle, smp. 350° C.

EKSEMPEL 70 14-B-Methylaminomorphinon

En opløsning af 14-β-methylaminocodeinon (0,70 g) i methylenchlorid (60 ml) blev nedkølet til -60°c, behandlet med bortri-bromid (2,5 ml) og derpå holdt tinder omrøring ved -20 til -30°c i 2 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med methanol (10 ml), hældt ud i fortyndet natriumhydroxidopløsning i tilstrækkelig mængde til at gøre den basisk, holdt under omrøring i 5 minutter, bragt tilbage til sur tilstand med koncentreret saltsyre, og pH-værdien blev justeret til 7,0 med natriumhydrogencarbonat. Den derved fremkomne opløsning blev extraheret med en blanding af chloroform og methanol (3:1), og de organiske extrak-ter tørret, og opløsningsmidlet fjernet under vacuum. Det således dannede faste stof blev oprenset ved at passere igennem en kort søjle af grade III aluminiumoxid under eluering med en blanding af chloforom/methanol (5:1), og eluateme blev inddampet, hvilket førte til et fast stof, som efter omkrystallisation ud fra chloroform/petroleumether førte til l4^-methylaminomorphinon (0,29 g, 44%), i form af lysegule nåleformede krystaller, smp. 250-252°C (med dekomp.).

149753 19

Tabel 2 omfatter flere forbindelser med formlen: HO /-v λλ ° /—h - ch3

Pnr3h fremstillet ved den i eksempel 70 omhandlede fremgangsmåde, idet den sidste kolonne i tabellen angiver det til omkrystallisation anvendte opløsningsmiddel.

149753 20 TABEL· 2

Eksempel R3 Smp.°C Opløsningsmiddel

71 n-C3H7 110-112 CH

72 n-C6H13 175-178d CH

73 1-C4H9 181-183 CH

74 CH2-c-C3H5 193-196 DCM/P

75 (CH2)3Ph 91-93 CH/P

76 CHO > 300 DCM/Et/P

77 COCH3 > 300 DCM/P

78 CO(CH2)2Ph 156-157 A/P

79 COCH=CHPh 197-200 A/P

80 CO -0 246-260 DCM/P

149753 21

Eksempel R3 Smp. °C Opløsningsmiddel

81 n-C4Hg 112-114 CH

82 n-C5Hll 189,5-191 A/CH

83 η-0?Η15 88-90 CH

84 n-Cg-H17 73-77 Cii/P

85 CH2Ph 212-214 CH

86 CH2CH2Ph 196-197 CH/A

87 (CH2)4Ph 162-163** M/E

88 (CH2)[.Ph 147-148** M/E

*89 CH2CH=CH2 167-168,5 CH

90 CH2CH=CHCH3 100-104 CH

91 (CH2)3CH=CH2 202-203 A/CH

92 (CH2)3CH=CHCH3 g4_96 CH

3 Opløsnings-

Eksempel RJ Smp. °C middel 149753 22

93 CH2CH=CHPh 235-236 CH

94 (CH2)3CH=CHPh 175-177*d M/E

95 (CH2)3-CgH4(4-Me) 117-119 CH

96 (CH2)3-CgH4(4-Cl) 125-127 CH

97 (CH2)3-C6H4(4-OH) 94-96 E/P

98 CH2CH2-c-C3H5 196-197,5 CH

99 CH?-c-C7H13 195-196 CH

100 COC3H7 145-147 A/P

101 COC4Hg 141-143 A/P

102 COCcH,, 160-162 A/P

5 11

103 COCcH,.. 153-155 A/P

6 13

104 coc7hi5 198-202 A/P

105 COC9H19 141-143 A/P

106 COCjL1H23 109-110 A/P

107 COPh 250-252 E/P

108 CO-CgH4(4-Me) 166-168 Et/W

109 COCH2Ph 270-272 Et 110 CO(CH2)3Ph 231-233 Et 111 CO(CH2)4Ph 200-202 Et

112 CO(CH2)5Ph 176-177 CH

113 COCH=CH2 267-269 E/P

114 COCH=CHCH3 285-286 E/P

115 COCH=C(CH3)2 148-150 E/P

116 CO(CH2)2CH=CH2 131-133 E/P

117 COCH=CHCH2CH3 225-227 E/P

23 U9753

Opløsnings-

Eksempel r3 Smp. °C middel

118 CO(CH2)2CH=CECH3 117-119 E/P

119 COCH2CH=CHPh 134-139 Et/W

120 CO(CH2)2CH=CHPb 139-141 E/P

121 COCH=CH-CgH4(4-C1) 302-304 Et/W

122 COCH=CH-C6H4(4-Me) 274-276 Et/W

123 COCH=CH-CgH4(4-OH) 240-242 B/M

124 C0CH2CH2-C6H4(4-C1) 277-279 Et/W

125 COCH2CH2-C6H4(4-Me) 143-145 Et/W

126 COCH2CH2_C6H4(4-OH) 260-261 B/M

127 C0CH=CH-C6H3(3,4-C1) 195-197 E/P

128 COC(CH3)3 269-270 E/P

129 COCH2C(CH3)3 209-210 Et/W

130 COCH2-c-C3H5 270-272 Et/W

I Opløsnings-

Eksempel κ Smp. °C middel 24 149753

131 CO-c-C7H13 278-280 Et/W

132 CO-c-CgH15 278-280 Et/W

133 COC H,, 232-238*d M/E

6 *· -3 ^

134 C0C5H11 259-265 d M/E

135 C10H21 175-178* M/E

136 C12H25 143-145* M/E

Noteri * ** hydrochlorid dihydrochlorid d - dekomponeres

Cnikrystal- A - acetone C - chloroform CH - cyclohexan opløsninqsmidler D<^M ~ Dichlormethan E-diethylether Et - Ethanol P - Petroleum- W - vand M - Methanol ether DIPE - Di-iso-propyel- H-Hexan B - n-Butanol ether / 25 149753

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser farmakologiske virkninger, som modvirkes af opiat-receptorer. De udviser virkning, når de afprøves på musevasdeferens, som er udefra stimuleret, således som det er beskrevet af Henderson, G. Hughes, J., Kosterlitz, H, (Brit. J. Pharmacol. 46, 764,

[1972]).

Ved Henderson's et al. ovenfor omtalte afprøvningsmetode dræbes albinohanmus (OLA MFI-stammen) med et slag i hovedet, og deres vasadeferentia fjernes og anbringes i et isoleret organbad med et rumfang på 2,5 ml. Der frembringes en sammentrækningsrespons med lavfrekvent (0,1 Hz) stimulering med retlinede pulseringer på 0,1 msec. Denne respons undertrykkes af en stort antal forskellige farmakologiske aktive midler (lokalbedøvelsesmidler, glatmuskulaturdepressivia, midler, der blokerer adrenergiske neuroner, stimuleringsmidler for præsynaptisk α-receptorer, β-stimulanter samt narkotiseringsmidler), men det er muligt at differentiere mellem undertrykkelse af sammentrækningerne fremkaldt af narkotiseringsmidler samt den undertrykkelse, der er fremkaldt ved andre virkninger, ved at man gentager afprøvningen i nærvær af den narkotiske antagonist naloxon. (Prøven er blevet vist at være en særdeles specifik metode til afsløring af narkotiseringsfremkaldende og narkotiseringsantagonistisk virkning [Hughes J, Kosterlitz H, Leslie F.M., Brit. J. Pharmacol 51.

139-140]).

En forbindelse til afprøvning opløses i destilleret vand til fremstilling af en stamopløsning med koncentrationen 1 mg/ml. En fortyndingsrække dannes under anvendelse af Krebs’ opløsning til dannelse af koncentrationerne 10yug, 1^ug og 0,1yug/ml. Den pågældende forbindelse afprøves ved tilsætning af mellem 0,1 og O, 3 ml af opløsningerne til organbadet. Der tegnes derpå en kurve-afbildende dosisrespons, og kurven sammenlignes med den på normorphin gældende.

Forbindelserne er ligeledes blevet undersøgt for narkotiserende virkning hos rotter under anvendelse af hale-pres som nociceptiv stimulus, således som det er beskrevet af Green, H.F., og Young P. A., Br. J. Pharmac. Chemother, 6, 572, (1951). Sådanne forbindelser, som udviser virkning i denne antinociceptive afprøvning 149753 26 er agonister indenfor gruppen af opiat-receptorer og kan have klinisk anvendelighed blandt andet som analgetica, neuroeleptika-analgetika og som anti-diarrhoelægemidler. Ved agonistprøven, der er udført som ovenfor angivet, er opnået de i efterfølgende tabel anførte resultater. Resultaterne er udtrykt som ED(.q mg/kg, idet præparaterne er indgivet subkutant. Morfin og 14β-aminomorfinon er medtaget til sammenligning.

TABEL· morfin 0,66 140-aminomorfinon 1,1 14p-acetylaminomorfinon 0,59 14 Ø-pentanoylaminomorfinon 0,0088 14p-octanoylaminomorfinon 0,008 14 β-butylaminomorfinon 0,045 14 β-hexylaminomorfinon 0,00053 140-octylaminomorfinon 0,0032 14Ø-cinnamoylaminomorfinon 0,002 140-benzylaminomorfinon 0,0142 14p-cyclopropylethylaminomorfinon 0,021 14 [3-benzoyl aminomorfinon 0,027 14 0·-vinyl carbonyl aminomorf inon 0,46

De terapeutiske blandinger kan være i en form egnet til peroral, rektal eller parenteral indgivning. Sådanne præparater til peroral brug kan være i form af kapsler, tabletter, granulater eller flydende præparater såsom elixirer, sirupper eller suspensioner.

Tabletter indeholder som aktiv bestanddel en forbindelse med den almene formel I (eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf) i blanding med andre bestanddele, som er egnede til tabletfremstilling. Disse andre bestanddele kan være inerte fortyndingsmidler såsom calciumphosphat, mikrokrystallinsk cellulose, lactose, sucrose eller dextrose; midler til granulering eller til sprængning såsom stivelse; bindemidler såsom stivelse, gelatine, polyvinylpyrrolidon eller gummi acacia; samt smøremidler såsom magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum.

149753 27

Præparater i form af kaplser kan indeholde aktive bestanddele i sammenblanding med et inert fast fortyndingsmiddel såsom calcium-phosphat, lactose eller kaolin i en hård gelatinekapsel.

Præparater til rektal indgivning i form af suppositorier kan indeholde ud over den aktive bestanddel andre bestanddele, såsom cacao-smør eller et til fremstilling af suppositorier egnet voks.

Præparater, der er beregnet til parenteral indgiven, kan være i form af et sterilt præparat, såsom opløsninger i f.eks. vand, saltopløsning, pufret saltopløsning eller polyhydroxyalkoholer såsom propylenglycol eller polyethylenglycolerne.

Til opnåelse af bekvem og nøjagtig dosering anvendes præparaterne med fordel i form af enhedsdoseringer. Til peroral indgiven kan enhedsdoseringen indeholde fra 0,1 til 10 mg af forbindelsen med formel I eller en ækvivalent mængde af et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. Enhedsdoseringer til parenteral indgiven kan indeholde fra 0,01 mg til 10 mg af ovennævnte forbindelse (eller et salt deraf) per 1 ml af præparatet.

Claims (2)

149753 Patentkrav :

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af morfinderivater med den almene formel: H°V^| lYY (i) V\ w _ ch3 5 14 ^ NR5 H hvori er alkyl med 1-12 carbonatomer, fortrinsvis alkyl med 5-8 carbonatomer, alkenyl med 3-6 carbonatomer, cycloalkylalkyl med 3-7 carbonatomer i cycloalkyldelen og 1 eller 2 carbonatomer i alkyldelen, Ar-alkyl med 1-5 carbonatomer i alkyldelen,eller 3 Ar-alkenyl med 3-5 carbonatomer x alkenyldelen, idet dog R ikke indeholder kæden - CH = CH - knyttet til nitrogenatomet 7 7 i 14-stxllxngen, eller gruppen COR , hvori R er hydrogen, alkyl med 1-11 carbonatomer, alkenyl med 2-5 carbonatomer, Ar, Ar-alkyl med 1-5 carbonatomer i alkyldelen, Ar-alkenyl med 2-5 carbonatomer i alkenyldelen, cycloalkyl med 3-8 carbonatomer eller cycloalkylalkyl med 3-8 carbonatomer i cycloalkyldelen og 1-3 carbonatomer i alkyldelen; Ar er phenyl eller phenyl substitueret med halogen, alkyl med 1-3 carbonatomer eller hydroxy; eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel