UA34454C2 - Фармацевтична композиція, що містить як активний компонент похідне циклоспорину - Google Patents

Abstract

Даний винахід стосується фармацевтичного складу, що як активний інгредієнт містить похідне циклоспорину ([3'-дезокси-3'-оксо-MeBmt]1-[Val]2-Циклоспорин). Він застосовується при лікуванні синдрому множинної стійкості до ліків.

Description

Настоящее изобретение касаєтся фармацевтического состава, имеющего в качестве активной сос- тавляющей производное циклоспорина, которое применяется при лечении синдрома множественной ле- карственной устойчивости. В частности данное изобретение относится к фармацевтическому составу, ко- торьій содержит в качестве активного ингредиента (|3'-дезокси-3'-оксо-МеВту!-(МаЦе-Циклоспорин.

Устойчивость опухолевьїх клеток к химиотерапевтическим препаратам является основной причиной неудач химиотерапии. Одной из форм устойчивости к химиотерапевтическим препаратам является "мно- жественная лекарственная устойчивость", когда опухолевье клетки становятся полностью невосприимчи- вьіми к большинству химиотерапевтических препаратов, таких как: алкалоидьі, антрациклиньї, актиномик- син-О, адриамицин и колхицин. Синдром множественной лекарственной устойчивости во многих работах связьівали с чрезмерной вираженностью трансмембранньїх гликопротейинов, назьіваемьх Р-гликопротей- нами (Рар). Бьіло отмечено, что циклоспориньї устраняют синдром множественной лекарственной устойчи- вости, в частности зффективнь!м оказался ІЗ'-дезокси-3'-оксо-МеВті)!-(МаЦе-Циклоспорин (11.

Циклоспоринь составляют класс структурно обособленньх, циклических поли-М-метилированньх ун- декапептидов, в большинстве случаев обладающих фармацевтической, в частности, иммуносупрессивной, противовоспалительной и/или антипаразитной активностью, в большей или меньшей степени. Циклоспо- риньї в основном совершенно нерастворимь! в воде. Следовательно, проблемь! возникают в разработке фармацевтически приемлемого носителя, которьй бь! позволил доставить лекарство в достаточно вьісокой концентрации для его удобного применения и которьій позволил бьї зффективную и стойкую абсорбцию лекарства организмом. Отдельнье циклоспоринь! также представляют очень специфичнье проблемь! в от- ношений их введения, в частности при применений галеновьїх форм. Ряд специфических проблем также возникаеєт в связи с биологической пригодностью лекарств и разнообразием в реакциях пациентов на дозь!.

Зто относится и к соединению (|З'-дезокси-3'-оксо-МеВті|! -(МаЦ"-Циклоспорин , зто вещество приводит к определенньїм трудностям при применений содержащих его галеновьх форм.

Что касается общих проблем лекарственньїх форм циклоспоринов, известнь! (І2| галеновье формьї, содержащие циклоспоринь, которне представляют собой микрозмульсий или микрозмульсионнье прекон- центратьі. Зти формь! состоят из гидрофильной, липофильной фаз и поверхностно-активного вещества.

Приводятся следующие компоненть! гидрофильной фазь!: транскутол, гликофурол и 1,2-пропиленгликоль.

Отмечено, что цепочка триглицеридов жирньїх кислот средней длиньї подходит для липофильной фазь.

Продукть! реакции натуральнье или гидрогенезированньїхх растительньїхх масел и зтилен- гликоля предла- гаются как поверхностно-активнье вещества. Однако не затронуть (|2| проблемь!ї образования лекарствен- ной формь! І3'-дезокси-3'-оксо-МеВтй!-(МаЦ"-Циклоспорина, которьій является более липофильньм, чем большинство других циклоспоринов.

Неожиданно бьло обнаружено, что могут бьіть полученьі устойчивне лекарственньюе формьї, содер- жащие (|З'-дезокси-3'-оксо-МеВті)-(МаЦе-Циклоспорин в качестве активного компонента, которьй имеет хо- рошую биологическую пригодность и хорошие характеристики вариабилности между пациентами.

Таким образом, данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию, которая в качестве активного ингредиента содержит (|З3'-дезокси-3'-оксо-МеВті-(МаЦе-Циклоспорин, среду-носитель, включаю- щую в себя (1) гидрофильную фазу, (2) трансотерифицированное зтоксилированное растительное масло и (3) поверхностно-активное вещество. Желательно, чтобь! зта композиция бьіла в форме микрозмульсий или в форме микрозмульсионного преконцентрата.

Зта композиция обнаруживает неожиданно вьісокую биологическую пригодность (в два раза более вьісокую по сравнению с общепринятой формой Циклоспорина) и, следовательно, доза ІЗ'-дезокси-3'-оксо-

МеВті)!-ІМаЦе-Циклоспорина, которую требуєтся принять, может бьіть уменьшена. Композиция также удоб- на для использования и обеспечиваєт зффективную и стойкую абсорбцию (3'-дезокси-3'-оксо-МеВті) -

ІМа!рР-Циклоспорина организмом. Композиция в частности зффективна при лечениий синдрома множествен- ной лекарственной устойчивости, например, у онкологических больньїх, подвергшихся химиотерапии.

Предпочтительно, чтобьї композиция бьіла в форме "микрозмульсионного преконцентрата", в част- ности в виде микрозмульсий о/м (масло в воде). Однако, композиция может бьіть и в форме микрозмуль- сии, которая дополнительно содержит и водную фазу, лучше всего воду. "Микрозмульсионньй преконцентрат", обозначаєт в данном описаний лекарственную форму, которая спонтанно образует микрозмульсию в водной среде, например в воде, или в желудочном соке после перо- рального приема лекарства. Составление такой микрозмульсиий желательно для решения вьішеуказанньх проблем. "Микрозмульсия" является неопалесцирующей или несущественно опалесцирующей коллоидной дисперсией, которая образуеєтся спонтанно или по большей части спонтанно, когда ее компоненть! при- ходят в соприкосновение. Микрозмульсия термодинамически стабильна и содержит дисперснье частиць размером менее, чем 2000 А. Обьічно микрозмульсия состоит из капелек или частиц, имеющих диаметр менее, чем 1500 А; чаще всего от 100 до 1000 А. Более подробную характеристику можно найти в (2). "Фармацевтическая композиция" представляет собой композицию, в которой отдельнье компоненть! или ингредиентьіь сами по себе являются фармацевтически приемлемьми и, если предусматриваєтся особая форма применения, они пригоднь! или приемлемь! для такой формь! применения.

Трансзтерифицированное зтоксилированное растительное масло может составлять от 10 до 85 95 от веса средь-носителя; предпочтительно от 15 до 7095 веса, более предпочтительно от 20 до 6095 и еще бо- лее предпочтительно приблизительно 2095 от веса.

Поверхностно-активное вещество составляеєт от 5 до 8095 от веса средь--носителя; предпочтительно от 10 до 7095 от веса, более предпочтительно от 20 до 6095 от веса и еще более предпочтительно около 6090 от веса.

Гидрофильная фаза может составлять от 10 до 5095 от веса средьі-носителя; предпочтительно от 15 до 4095 от веса, более предпочтительно от 20 до 30905 от веса и еще более предпочтительно около 2095 от веса.

Гидрофильная фаза может бьїтть вьібрана из транскутола (которьій имеет формулу С2Н5ь-(О-(СНг)г|д-

ОН), гликофурола (известного также как тетрагидрофурфурилового спирта полизтилен- гликолевьїй зфир) и 1,2-пропиленгликоля или смеси их, но предпочтительнее всего 1,2-пропиленгликоль. Гидрофильная фаза может кроме того включать гидрофильнье со-компоненть, как например зтиловьй спирт. Зти со-компонен- ть! присутствуют в основном при частичном замещений других компонентов гидрофильной фазь. Хотя ис- пользование зтилового спирта в композициях не является существенньї!м, замечено, что зто имеет прей- мущества, когда композиция готовится на мягком желатине (инкапсулированная форма). Из-за зтого улуч- шаются свойства хранения, в частности уменьшается риск вьиіпадения в осадок циклоспорина в результате инкапсуляции. Таким образом, стабильность при нахождениий в оболочке может бьіть продлена при при- менениий зтанола или какого-либо другого со-компонента в качестве добавочного компонента гидрофиль- ной фазьі. Зтанол может составлять от 0 до 6095 веса гидрофильной фазь!; предпочтительно от 20 до 5595 веса и еще более предпочтительно около 5595 веса.

Желательно, чтобьї активньїй ингредиент составлял от 5 до 1595 веса композиции; еще лучше около 109.

Подходящее трансзтерифицированное зтоксилированное растительное масло может бьіть получено при реакции различньїх природньїх растительньїх масел (например: маисового, орехового, миндального, арахисового, оливкового, соевого, подсолнечного, сафлорового, пальмового масла или их смеси) с полиз- тиленгликолем, которьй имеет средний молекулярньй вес от 200 до 800, в присутствиий соответствующего катализатора. Зти способь известнь! (|З) и описаньі! примерьі. Трансзтерифицированное зтоксилированноеє кукурузное масло особенно пригодно для зтого.

Найиболее известньї и коммерчески доступнь! трансзтерифицированньюе зтоксилированнье расти- тельнье масла под торговьмм названием І абгаїї (4| . Примерами являются І аргай! М 2125 С5 (полученньй из кукурузного масла и имеющий кислотное число менее, чем около 2, число омьіления от 155 до 175, ве- личину НІ В от З до 4 и иодное число от 90 до 110) и І аргаїйї М 194 С5 (полученньй из орехового масла и имеющий кислотное число около 2, число омьіления от 145 до 175 и иодное число от 60 до 90). Может бьіть также использован І абгай! М 2130 С5 (которьій является продуктом зтерификации Сі2-ів глицерида и по- лизтиленгликоля и имеет температуру плавления от 35 до 40"С, кислотное число менее, чем около 2, чис- ло омьіления от 185 до 200 и иодное число менее, чем 3). Предпочтительно использовать трансзтери- фицированное зтоксилированное растительное масло І абгай! М 2125 С5, которьй может бьїть получен из

Сацегоз5е, Заїпі-Ргієві Седек, Егапсе.

Поверхностно-активное вещество может состоять из продуктов реакции натурального или гидрогене- зированного касторового масла и окиси зтилена. Натуральное или гидрогенезированное касторовое масло может вступать в реакцию с окисью зтилена в молярньїх отношениях в диапазоне от 1:35 до 1:00; с воз- можньм удалением компонента полизтиленгликоля из продуктов реакции. Коммерчески доступнь! такие различньюе поверхностно-активнье вещества. Особенно подходит полизтиленгликоль-гидрогенезирован- ное касторовое масло, известное под торговьім названием Стеторног. Особенно подходит Стеторног ВН 40, которьй имеет число омьіления от 50 до 60, кислотное число менее, чем около 1, содержание водь! по бо

Фишеру менее, чем около 2965, по от 1,453 до 1,457 и НІ В от 14 до 16; Стеторног АНбО, которьй имеет число омьіления от 40 до 50, кислотное число менее, чем 1, иодное число менее, чем около 1, содержание водьі по Фишеру от 4,5 до 5,590, по от 1,453 до 1,457 и НІВ от 15 до 17; и Стеторног ЕЇ, которьй имеет молекулярньій вес около 1630 (по паровой осмометрии), число омьіления от 65 до 70, кислотное число 25 около 2, иодное числоот 28до 32 и по около 1,471.

Могут бьіть также использованьі! подобнье или идентичнье продукть! под торговьім названием МіккоЇ! (например НСО-40 и НСО-60), Маред (например Маред СО-40П), Іпсогосаз (например Іпсогосаз 40) и Тадаї (например Тадаї АН 40). Зти поверхностно-активньєе вещества также описань! (41.

Поверхностно-активнье вещества могут бьіть также вьібрань! из зфиров полиоксизтилен сорбитано- вьїх жирньх кислот, таких как моно- и три-лаурил, пальмитил-, стеарил- и олеил зфирьі. Примерами имею- щихся в продаже зфиров являются зфирь, известнье под торговьмм названием Тмееп (4, стр. 1300-1304), в частности Тжееп-60 (полиоксизтилен(20) сорбитанмоностеарат) и Тмеєп-80 (полиоксизтилен(20) сорби- таинмоноолеат).

Лучше всего использовать в качестве поверхностно-активного вещества Стеторпог ВН 40.

Композиции также могут включать в себя другие добавки и ингредиентьі, например антиоксиданть! (такие как оскорбил пальмитат, бутил гидрокси анизол (ВНА), бутил гидрокси толуол (ВНТ) и токоферольі) и/или консервирующие вещества. Зти добавки или ингредиенть! могут составлять от 0,05 до 195 от общего веса композиции. Композиции могут также включать подслащивающие или ароматизирующие вещества в количестве до 2,5 или 595 веса композиции. Найболее подходящим антиоксидантом является о-токоферол (витамин Е).

Композиции проявляют особенно полезньюе свойства при пероральном применений; например в от- ношений консистенции и вьісокого уровня биологической применимости, полученньїх при стандартньмх ис- пьітаниях. Зти испьітания вьіполнень на здоровьїх людях с использованием неспецифичес-моноклонально- го набора для определения уровня |З'-дезокси-3'-оксо-МеВті)!-(МаЦе-Циклоспорина. Результать! показали, что может бьїть получена по меньшей мере на 17095 более вьісокая переносимость у млекопитающих и примерно на 20095 вьіше у людей (по сравнению с имеющейся в продаже пероральной формой Циклоспо- рина). Зто означаєт, что дозировка, которая должна бьіть применена, может бьіть уменьшена по сравне- нию с имеющейся в продаже пероральной формой. Зти композиции также обладают способностью меньше взаиймодействовать с пищей, чем имеющаяся в продаже пероральная форма Циклоспорина; особенно с пи- щей, богатой жиром. Более того, при применений данньїх композиций изменения фармакокинетических па- раметров в субьекте и у разньїх субьектов могут бить значительно ниже, чем у имеющихся в продаже пе- роральньїх форм Циклоспорина. Особенно могут бить уменьшень! различия между фармакокинетическими параметрами при приеме пищи и без приема пищи, или даже между дневнь/м и ночньім временем абсорб- ци.

Таким образом, фармакокинетические параметрьі, например абсорбция и показатели крови ста- новятся на удивление более предсказуемьми и проблемь! в назначениий с ошибочной абсорбцией могут бьіть ограниченьї или уменьшень. Кроме того композиция совместима с тенсидньіми материалами, напри- мер с желчньіми солями, которне присутствуют в желудочно-кишечном тракте. То есть композиция пол- ностью дисперсна в водной системе, содержащей такие натуральньсе тенсидь и способна, таким образом, создавать микрозмульсионнье системь! іп віш (непосредственно на месте применения), которне стабиль- нь и не дают преципитации активного ингредиента или другого нарушения тонкой структурьі. Функция ком- позиции при пероральном назначениий остается в значительной степени независимой и/или неизменной при присутствий или отсутствии желчньїх солей в какой-либо промежуток времени или для какого-либо че- ловека.

Композиции составляют предпочтительно в штучной дозированной форме, например заключая их в оболочки капсул для перорального применения. Капсульнье оболочки могут бьіть мягкими или твердьми желатиновьми оболочками. Если композиции приготавливают в виде штучньїх дозированньїх форм, каж- дая штучная доза должна содержать от 10 до 200 мг 3'-дезокси-3'-оксо-МеВтц!-|(МаЦе-Циклоспорина, более предпочтителен в дозировках между 10 и 150 мг; например 15, 20, 25, 50 или 100 мг |З'-дезокси-3'-оксо-

МеВту!-(МаЦе-Циклоспорина. Такие штучнье дозированнье формь! пригоднь! для применения от 1 до 5 раз в день в зависимости от особьх терапевтических задач, фазь!і лечения и т.п.

Однако, если требуется, композиция может бьіть приготовлена в виде питьевого раствора и вклю- чать в себя воду или другую водную систему, чтобьї микрозмульсионная система бьла пригодна для питья.

Полезность композиций можно наблюдать в стандартньїх клинических тестах |1| при использований доз от 200 до 1800 мг в день на 75 кг для взросльх и в стандартньх тестах на животньїх. Возросшую био- логическую пригодность активного ингредиента, обеспечиваемую такой композицией, можно наблюдать в стандартньїх тестах на животньх как зто описано на примере 13 и в клинических испьітаниях.

Оптимальная доза, которая назначается отдельному больному, должна бьіть тщательно рассчитана лечащим врачом по индивидуальной реакции, при зтом метаболизм (3'-дезокси-3'-ок-со-МеВту/-ІМацЦе -

Циклоспорин может варьировать. Желательно проверять величиньі циклоспорина в сьіворотке крови ра- диоиммунньїм анализом, анализом с моноклональньми антителами или другими соответствующими стан- дартньмми средствами. Дозь (|3'-дезокси-3'-окси-МеВтц!-(МаЦ"-Циклоспорин для лечения множественной лекарственной устойчивости в основном находятся в диапазоне от 200 мг до 1800 мг в день для взрослого человека 75 кг весом, предпочтительно 300-1500 мг, при оптимальной суточной дозе около 500 мг. Удов- летворительньсе результать! получень! при назначений около 500 мг в день в форме пяти капсул, содержа- щих каждая по 100 мг или десяти капсул по 50 мг каждая.

Кроме того, изобретение также включаєт в себя способ приготовления фармацевтической компо- зиции, которая описана вьіше, что включает в себя доставку (1) гидрофильной фазь, (2) трансзтерифи- цированного зтоксилированного растительного масла и (3) поверхностно-активного вещества в однород- ной смеси в соответствующих пропорциях компонентов (1), (2) и (3) и добавление активного ингредиента.

Если необходимо, композиция может бьіть вьиіполнена в виде единичной дозированной формьї, например, в виде желатиновьїх капсул, наполненньїх композицией.

В некоторьїх случаях дополнительнье компоненть! или добавки, в частности, со-компоненть! гидро- фильной фазь, например, зтанол, могут бьїть смешань с компонентами (1), (2) и (3) при добавлений или после добавления активного ингредиента.

В композицию может бьіть добавлено достаточное количество водьі или водного разбавителя для получения микрозмульсии.

Реализация изобретения описана только в виде примера со сьілкой на рисунок.

На чертеже показаньі графически три направления изменения концентраций найболее пригодньх компонентов средь-носителя, которне дают микрозмульсионнье преконцентрать! при постоянной концент- рации активного ингредиента равной 1095 и зтанола - 1595. Лекарственнье формь, обозначеннье внутри заштрихованной зоньї, спонтанно образуют микрозмульсий в водной среде. Лекарственнье формьї, по- падающие за предель! заштрихованной зоньі, образуют другие дисперснье системь! в водной среде, нап- ример, змульсии.

Следующие примерьї иллюстрируют некоторье предпочтительнье формь изобретения.

Таблица 1: Примерь 1-4

Стеторног АН 40 525 мг 525 МГ 80 мг 450 мг

І

МГ

ПНЯ НИНІ ПОН КОНЯ НА

Таблица 2: Примерь 5-8

Пісний ПОЛЕ ПИЛИ НИНІ ПОНИНІ

ВО ПИ ННЯ КН ПНЯ

Таблица 3: Примерь 9-12

Соинредентльмено 1775301 9 1 2 сетовення 11110170: 1

Для приготовления композиции тщательно смешивают І аргай М 2125 С5, Стеторпог АН 40 (или

Тмжееп) и полипропиленгликоль, а затем дегазируют. Затем суспендируют в смесь (|З'-дезокси-3'-оксо-

МеВт/у)! - |МаЦе-Циклоспорин и снова дегазируют. Затем к смеси добавляют зтанол. РЕС(полизтиленгли- коль)-гидрогенезированное касторовое масло возможно необходимо слабо подогреть (т.е. приблизительно до 30"С), пока оно не станет прозрачной жидкостью. Полученная композиция пригодна для перорального применения как питьевой раствор или в мягких желатиновьх капсулах, содержащих мерное количество, например 1 мл композиции. Композиции набивают в капсуль! и запечатьвают с помощью Опаїї-5еа! обору- дования.

Стабильность

Капсульй упаковьвают в двухстороннюю оалюминиевую упаковку и хранят при 57С, 250 (при 5095 влажности) и 30"С (при 6595 влажности). Капсуль! проверяются после 6 и 12 месяцев. Никаких из- менений внешнего вида и содержимого капсул не наблюдается. Следовательно капсуль очень стабильнь!.

Образец 13: Биологическая пригодность для собак.

Биофармацевтические свойства композиции примера 1 сравниваются с имеющимся в продаже Цик- лоспорином ( Сісіозрогіп) в мягких желатиновьїх капсулах. Зги формь! сравнивают после перорального при- менения 7 собакам самцам гончей породь! при 'перекрестньїх назначениях. Фармакокинетический профиль активного ингредиента определяли в цельной крови на протяжений 24 часов. Определялась площадь под кривой концентрациий крови в зависимости от времени (АОС), Стах И Ттах. Йспользовали дозьї активного ингредиента от 50 мг до 350 мг; у 2 собак по 50 мг и у 5 собак по 350 мг.

Композиция Х (коммерческая форма, мягкая желатиновая капсула)

Сісіозрогіп 1195 веса

Ї абгайії 3295 веса

Зтанол 1195 веса

Кукурузное масло 4695 веса

Введение лекарства:

В опьіте использовали 7 собак самцов гончей породь! весом около 12 кг каждая. За 20 ч до приема лекарства пищу убирали, но животньм позволяли свободно подходить Кк воде вплоть до начала зкспе- римента. Дозьї вводили животньім через зонд, рано утром (приблизительно в 8.00), с последующим при- менением 20 мл 0,995-го раствора масі. В течение трех часов после приема лекарства животньім снова разрешали свободно подходить к воде и пище. Между 2 введениями лекарства одному и тому же животно- му необходим перерьів в одну неделю.

Анализ крови:

Пробь крови в количестве 2 мл (или 5 мл для холостой пробьї) брали из головной вень (или из вень! передней конечности) стерильной иглой (диаметр около 1,2 мм) в 5 мл пластмассовую пробирку, содержа- щую ЕДТА. Пробь брали перед введениеєем лекарства и через 15 минут, 30 минут, 45 минут, через 1 час, 1,5 часа, 2 часа, З часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов и 24 часа после перорального приема лекарства.

Пробь крови хранят при -20"С пока не закончится испьітание лекарства. Пробь!ї крови анализируются нес- пецифическим радисиммунологическим методом (ВА). Площади под кривьіми концентрации лекарства в крови в зависимости от времени (АС) рассчитьшвали по правилу трапеции. Вьшполнен анализ откло- нений(СМ), значения АОС, Стах и Ттах сравнивали статически по тесту Тикеу. Полученнье результать! по- казань! в следующей таблице.

Таблица 4

АС, Стах И Ттах В ИССЛедованиях на собаках

Образец дис Стах Ттах (0-24 час) (нг/мл ) (час)

Заключение: Композиция примера 1 имеет значительно более вьісокую биологическую пригодность (фактор 1.7 при дозе 350 мг и фактор 2.1 при дозе 50 мг), чем коммерческая (мягкие желатиновье капсуль!

Циклоспорина).

Литература: 1. Публикации Европейского патента

Мо 296122. 2. Заявка на английский патент 2222770 А.

З. патент США 3288824. 4. Н.Ріедіег, Гехікоп дег Нійїев5іойе, 3 еайіоп, ма! 2, раде 707, рр. 1300-1304.

АТ

КУ

АААК

ААЛАХАК

АЛАНА авта! 2125 5. «4 "Стеторно? вн «о

Тираж 50 екз.

Відкрите акціонерне товариство «Патент»

Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3-72 -89 (03122)2-57- 03