UA123448C2 - Фармацевтична композиція для сповільнення або попередження прогресування хронічної хвороби нирок - Google Patents

Abstract

Ця заявка стосується фармацевтичної композиції/препарату для сповільнення або попередження прогресування хронічної хвороби нирок (ХХН), викликаної запаленням та/або недостатньою експресією Клото. Зокрема, винахід стосується композиції/препарату, що включає синергетичну комбінацію пальмітоїлетаноламіду (ПЕА), холекальциферолу та одного або більше природних компонентів. Винахід також включає різні варіанти складу композиції та способи їх отримання.

Description

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ

Цей винахід стосується фармацевтичної композиції/препарату для призупинення або попередження прогресування хронічної хвороби нирок (ХХН), викликаної запаленням та/або недостатньою експресією Клото. Зокрема, винахід стосуєтьмя фармацевтичної композиції/препарату, що включає синергетичну комбінацію пальмітоїлетаноламіду (ПЕА), холекальциферолу та одного або більше природних компонентів. Винахід також включає різні варіанти складу композиції та способи їх отримання.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

Хвороби нирок спостерігаються протягом усього життя пацієнта, і при прогресуванні за певної періодичності в результаті іноді призводять до смертельної ниркової недостатності.

При нирковій недостатності спостерігається зменшення швидкості клубочкової фільтрації, і нирки не здатні підтримувати гомеостаз крові. Гомеостатичний баланс води, натрію, калію, кальцію та інших солей стає неможливим, а продукти азотного обміну не виводяться. Затримка води викликає набряк і, коли концентрація іонів водню зростає, розвивається ацидоз.

Відбувається накопичення продуктів азотного обміну, і у крові та тканинах розвивається стан, що носить назву "уУремія". Уремічні токсини можна визначити як розчинені речовини, що: (|) зазвичай виводяться здоровими нирками; (її) поступово накопичуються при розвитку ниркової недостатності, внаслідок чого їхня концентрація збільшується, і вони (ії) інгібують різні фізіологічні та біохімічні функції.

У цілому це створює комплекс клінічних симптомів, що є уремічним синдромом. Прикладами уремічних токсинів є, але не тільки, аміак, сечовина, креатинін, феноли, індоли та молекули середньої молекулярної маси. Зокрема, при уремії суттєво змінюється концентрація сироваткового креатиніну, азоту сечовини крові (АСК), сечової кислоти та гуанідинових сполук, таких як М-метилгуанідин та гуанідин-бурштинова кислота, що супроводжується виникненням супутніх порушень у кислотно-лужному балансі, затримці електролітів та води.

Крім того, є декілька відомих та невідомих речовин низької та середньої молекулярної маси, які були ідентифіковані як уремічні токсини, які також накопичуються. Крім того, внаслідок поганого очищення від продуктів метаболізму виникають компенсаторні та адаптивні процеси,

Зо які ускладнюють стан. У разі нехтування лікуванням ацидоз та уремія можуть спричинити кому і в результаті призвести до смерті.

Креатинін слугує важливим маркером функції нирок. Креатинін - це небілкова азотна сполука, що утворюється всередині м'язів і є відмінним показником функції нирок (швидкості клубочкової фільтрації), на який не впливають зовнішні чинники, такі як дієта. Коли хвороба нирок прогресує і показник ниркової функції падає нижче 50 95 від нормального рівня, рівень креатиніну в сироватці крові починає зростати. На цьому етапі первинним підходом є поєднання дієтотерапії, за якої обмежується споживання білків та солей, та ад'ювантної фармакотерапії.

Однак, коли функція нирок падає до рівня від 20 до 3095 або менше, виникає ниркова недостатність, за якої рівень креатиніну в сироватці крові не нормалізується дієтотерапією. При функції нирок від 5 до 10 95 або менше необхідний гемодіаліз.

Ступінь прогресування хронічної ниркової недостатності в основному класифікується на стадії 1-5 відповідно до класифікації хронічної хвороби нирок (ХХН) (Сіїпіса! Ргасіїсе Ссциідероок тог Оіадпові5 апа Тгєаїтепі ої Спгопіс Кідпеу Оізеазе 2012, Те дарапезе дошигтаї ої Мерпнгоіоду 2012). Частота виникнення ХХН збільшується як у розвинутих країнах, так і в країнах, що розвиваються. За оцінками ХХН вражає 17 95 дорослого населення у всьому світі.

ХХН діагностується у звичайній клінічній практиці, базуючись на рівні білка у сечі та швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ, мл/хв/1,73 ме), та оцінюється на основі оцінки ШКФ (розрахункової ШКФ), підрахованої з врахуванням концентрації креатиніну в крові, виходячи з віку та статі, використовуючи японське рівняння для оцінки ШКФ при звичайній діагностиці. ШКФ є індексом для вимірювання функції нирок (здатності нирок виводити побічні продукти організму в сечу), і це значення стає нижче зі зниженням функції нирок.

На першій стадії ХХН значення ШКФ знаходиться у нормальному діапазоні (ШКФ»:-90), хоча наявне ураження нирок.

На другій стадії наявне ушкодження нирок, причому значення ШКФ трохи нижче за норму (від 60 до 89). На цих стадіях функція нирок все ще зберігається практично без проявів будь- яких симптомів.

На третій стадії ХХН наявне ураження нирок із середнім значенням ШКФ (від 30 до 59). На цьому етапі величина залишкової функції нирок стає недостатньою, тим самим викликаючи збільшення кількості сечі і концентрації азоту сечовини крові та легку форму анемії. У результаті бо стає важко підтримувати гомеостаз рідини організму.

На четвертій стадії ХХН присутнє ураження нирок з величиною ШКФ від 15 до 29. На цьому етапі симптоми третьої стадії загострюються. Варто зазначити, що ХХН на стадіях 1-4 називається консервативною стадією ниркової недостатності, що є станом перед початком діалізної терапії.

Нарешті, на п'ятій стадії ХХН розвивається кінцева стадія ниркової недостатності і стає необхідною діалізна терапія (ШКФ«е15). На цьому етапі симптоми уремії стають очевидними, причому спостерігається прогресування аномалії рідини організму.

Роль запалення у прогресуванні ХХН є очевидною у гломерулопатіях, захворюваннях, у яких традиційно розпізнається запалення, а також у вроджених мальформаціях нирок та сечовивідних шляхів, станах, за яких механічна непрохідність традиційно вважалася основним механізмом. Також підкреслюється потенціал деяких цитокінів та хемокінів як біомаркерів прогресування ХХН, таких як трансформуючий фактор росту бета (ТФР-Д), білок, який є хемотактичним для моноцитів | типу (МСР-1/ССІ 2) та інтерлейкін-8 (ІІ -8/СХСІ 8). Запалення є причиною прогресування ХХН, а ХХН характеризується прогресуючою втратою функції нирок, хронічним запаленням, окислювальним стресом, судинним ремоделюванням /(-«"лта інтерстиціальним рубцюванням клубочків та канальців.

Ген Клото кодує однопрохідний трансмембранний білок, і процес його експресії відбувається насамперед у нирках. Білок Клото складається з великого позаклітинного домену, трансмембранного домену та дуже короткого внутрішньоклітинного домену (10 амінокислот).

Білок Клото існує у двох формах: мембранний Клото і секретований Клото. Мембранний Клото функціонує як рецептор гормону, який регулює екскрецію фосфату та синтез активного вітаміну

О у нирках. Секретований Клото функціонує як гуморальний фактор з плейотропними ефектами, включаючи пригнічення сигналу фактора росту, пригнічення окислювального стресу та регулювання іонних каналів і білків-переносників.

У ХХН дефіцит Клото суттєво впливає на прогресування хвороби нирок та на позаниркові ускладнення. Рівні Клото можуть бути показником ранньої стадії захворювання та прогнозувати швидкість прогресування, наявність і тяжкість кальцифікації м'яких тканин при ХХН.

Коригування дефіциту Клото може сповільнити прогресування та запобігти розвитку позаниркових ускладнень при ХХН. Було виявлено, що рівні Клото у сечі хворих на ХХН істотно

Зо знижувалися на дуже ранній стадії і стабільно знижувалися при прогресуванні ХХН (Ни МО е6ї аї

Кіото аеїїсіепсу саизев мазсшїаг саїсіїісайоп іп спгопіс Кідпеу дізеазе. У Ат бос Мернгої 2011; 22: 124-136; АКітоїо Т еї а). Те геІайоп5Пір реїм'єєп Ше зоЇшріе Кіоїто ргоївїп апа Те гезідцаї! гепаї

Типеїоп атопа регіюпеаї аіаувів райіепів (Сіїп Ехр Мернго! 2012). Крім того, рівні Клото у плазмі, сечі та нирках паралельно знижувалися в моделі ХХН у гризунів. При дослідах на тваринах було виявлено зниження рівнів Клото у плазмі, сечі та нирках, а також зменшення рівня очищення креатиніну при ХХН (Ни МС, 5Ні М, 2Напа . єї аї. Кіото аеїїсіеєпсу сайзез5 мазсшаг саїісітісаноп іп спгопіс Кідпеу дізвазе. У Ат бос Мернгої! 2011; 22: 124-136).

Аналогічно, екскреція Клото у сечі людини значно зменшується, і кількість Клото у сечі корелює з розрахунковою ШКФ (АКітою Т, 5пНіїгакі К, зидазе Т єї а. ТНе геІаійопеНір беїмеєп їШйе в5оЇШбіє Кіоїно ргоїєїп апа їШйе гевзідца! гепа! їпсіоп атопд репіопеаї! аїіаувзів райїепі |Сіїп Ехр

Мернтгої 2012). Крім того, зменшений вміст розчинного Клото у плазмі корелює зі зменшенням розрахункової ШКФ як у хворих на ХХН (Зпітатига У, Натада К, Іпоце К еї а). Зегит Іємеїв ої 5оЇШбіе зестеївй аірпа-Кіоїно аге адесгеєазеай іп Пе єапу 5іадез ої спгопіс Кідпеу дізеазе, таКіпдай а ргобабіе помеї! Ббіотатетг" ог єапу аіадповів (Сіїп Ехр Мерпгої! 2012), так і у хворих з термінальною стадією ниркової недостатності, що знаходяться на гемодіалізі (Котаба Н, Коі2гиті М, Тапака Н еї аІ. ЕМНесів ої сіпасаісеї еаїтепі оп зегит 50оЇШбіє Кіоїто Іемеї!5 іп Наетодаіаїувзів райепів м/п весопаагу пуреграгаїйпугоїдієт Мернгої! Оіа! Тгапзріапі 2011).

Приклади основних захворювань, що викликають хронічну ниркову недостатність, включають діабетичну нефропатію, хронічний нефрит (хронічний гломерулонефрит), нефросклероз та ін.

Розвиток ниркової недостатності кінцевої стадії є причиною надзвичайно високого ризику смертності у разі відмови від проведення діалізної терапії, яка замінює функцію нирок, або трансплантації нирки. Загалом рекомендованим критерієм для початку діалізної терапії є концентрація креатиніну в крові, що складає 8 мг/дл або більше, або концентрація азоту сечовини у крові, що складає 100 мг/дл або більше.

Діалізійна терапія - це терапевтичний спосіб штучного очищення крові шляхом діалізу, коли побічні продукти організму не можуть бути видалені через ниркову недостатність та уремію.

Впровадження ниркового діалізу сприяло швидкому прогресу в клінічному лікуванні ниркової недостатності та поясненню уремії. Діаліз може слугувати пожиттєвою терапією для хворих з бо кінцевою стадією ниркової недостатності. Фосфатні зв'язувачі, такі як ацетат кальцію, карбонат кальцію або гідроксид алюмінію, як правило, призначаються пацієнтам з уремією, які отримують діаліз, щоб знизити підвищений рівень фосфатів. Однак загалом діаліз є дуже дорогим, незручним, часозатратним і іноді може викликати один або більше побічних ефектів. При успішній пересадці нирки пацієнт може жити більш нормальним життям з меншими довготривалими витратами. Однак існують також великі витрати, пов'язані з операцією з трансплантації, періодом відновлення і постійною необхідністю у лікарських препаратах, що запобігають відторгненню трансплантата. Крім того, часто буває дефіцит придатних донорів.

Відповідно існує потреба в альтернативних стратегіях та доступних варіантах.

Для сучасного суспільства ХХН є значною проблемою, пов'язаною зі здоров'ям, і в даний час вона не має методів лікування. Цілі існуючої терапії полягають у сповільненні прогресування хвороби, лікуванні основних причин та факторів, що викликають захворювання, лікуванні ускладнень захворювання і заміні втраченої функції нирок. Сучасний стандарт медичного догляду за хворими на ХХН спрямований на ренопротективні ефекти, такі як зменшення протеїнурії та зменшення швидкості зниження ШКФ, причому використовується лікування модуляторами ангіотензину, зокрема інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та блокаторами рецепторів ангіотензину-і! (БРА). Це антигіпертензивні агенти, які також мають ефект зниження альбумінурії та уповільнення погіршення функції нирок. Проте, незважаючи на лікування цими препаратами, багато хворих на ХХН продовжують страждати від втрати функції нирок із швидкістю, яка є значно більшою за нормальне зниження, пов'язане з віком. Протягом останнього десятиліття жодна нова терапія ХХН, що модифікує захворювання, не була схвалена УПМ. Відповідно, існує нагальна потреба у лікарських засобах або нутрицевтичних добавках для сповільнення або попередження прогресування ХХН, які б не мали жодних побічних ефектів при фармакотерапії і легко приймалися б внутрішньо протягом тривалого часу.

Пальмітоїлетаноламід (ПЕА) - це ендогенний амід жирної кислоти, що належить до сімейства М-ацилетаноламінів. Кілька досліджень показали, що ПЕА є важливим аналгетичним, протизапальним та нейропротективним медіатором, який діє на декілька молекулярних мішеней як центральної, так і сенсорної нервових систем, а також імунні клітини. Деякі клінічні дослідження продемонстрували, що ПЕА зменшує дисфункцію нирок та пошкодження, пов'язані

Зо з ішемією з реперфузією нирки миші, і зменшує інфільтрацію та активацію мастоцитів, що відбувається не тільки при запаленні, але і при запальній гіпералгезії та нейропатичній гіпералгезії. Отже, завдяки важливим фармакологічним властивостям та хорошому профілю безпеки ПЕА може представляти альтернативний підхід для затримки прогресування захворювання нирок, включаючи прогресування ХХН.

Вітамін О доступний у двох різних формах: ергокальциферол (вітамін 02) і холекальциферол (вітамін 03). Вони офіційно розглядаються як еквівалентні та взаємозамінні.

Холекальциферол - це форма вітаміну ЮО, яка в природній формі виробляється людським організмом після того, як шкіра піддається впливу прямих сонячних променів. Його також можна знайти у вітамінних добавках та харчових продуктах, таких як вітамінізоване молоко, жирна риба, олія печінки риби та яєчні жовтки. Однак організм не може використовувати холекальциферол, поки він не буде перетворений печінкою та нирками на активну форму вітаміну Ю. В природній формі холекальциферол зустрічається в організмі людини і загалом вважається переважною формою добавок вітаміну ОО. Ауїас еї а). повідомляють про сприятливий ефект високих доз холекальциферолу на серцево-судинні та ендотеліальні показники у дітей з ХХН, використовуючи виміри потік-опосередкованого розширення плечової артерії, артеріальної жорсткості, гомоцистеїну та фактора фон Віллебранда. Кагакав єї аї. підтверджують, що вісім тижнів вживання холекальциферолу покращили відсоток потік- опосередкованого розширення плечової артерії при діалізі у хворих на ХХН. М/еїтоге еї аї. повідомляють, що терапія холекальциферолом у порівнянні з ергокальциферолом є більш ефективною при підвищенні рівня 25(ОН)О у сироватці крові у хворих на ХХН, що не знаходяться на діалізі, при використанні однієї й тієї ж дози (50 000 МО щотижня).

Лікарські препарати на основі каннабіноїдів мають терапевтичний потенціал для лікування болю. Підвищення рівня ендоканнабіноїдів інгібіторами гідролази амідів жирних кислот (ГАЖК) є аналгетичним. ГАЖК - це мембранно-зв'язана серинова гідролаза, яка належить до сімейства гідролаз з характерним для амідаз мотивом. Фермент ГАЖК розщеплює аміди жирних кислот, такі як анандамід (М-арахідоноїлетаноламід), М-олеоїлетаноламід (М-ОЕА), ПЕА та олеамід.

ГАЖК належить до великого та різноманітного класу ферментів, які називають сімейством з характерною для амідаз відмінною рисою (АБЗ). Інгібітори ГАЖК є класом молекул, які інакстивують ферменти ГАЖК шляхом запобігання гідролізу анандаміду, олеоїлетаноламіду та бо ПЕА, що тим самим збільшує ендогенні рівні. Відомими хімічно синтезованими інгібіторами

ГАЖК є ВІА 10-2474, А!АВ524, ОАВ-597, ОАВб694, ОВВО37 і т. ін. Ці інгібітори описані у статті, опублікованій Соіотьваго есеї аї. під назвою "О-(Ттіа?оїуї) теїНу! сатбатаг!ез аз а помеї апа роїепі сіІазв5 ої Тапйу асіа атіде пуагоїазе (ЕААН) іппіріюгв" та у статті, опублікованій Оіїгибома еї аї. під назвою "Пе дізсомегу апа демеІортепі ої іппірногв ої Тапйу асіа атіде пуагоїазе (ЕААН) ".

Рівень техніки, що має відношення до винаходу

У патенті 05 5990170 розкрито спосіб синтезу ПЕА.

Патент 05 5506224 стосується способу лікування захворювань, що супроводжуються дегрануляцією мастоцитів, яка є наслідком нейрогенної та/або імуногенної гіперстимуляції, що включає використання ефективної кількості низки сполук, включених у загальну формулу, до складу якої входить також ПЕА.

У патенті ЕРТ1082292 розкривається композиція, що містить анандамід та ПЕА для активації каннабіноїдних рецепторів подібних до СВІ та СВ2 для лікування болю.

У публікації МУО 2001/024645 розкривається харчова або терапевтична композиція для перорального введення, яка включає природний прекурсор, який метаболізується до сполуки, що має анандамідну дію і яка застосовується як лікарський засіб, у якому таким прекурсором є довголанцюгова поліненасичена жирна кислота (ДЛІПНЖК) (наприклад, арахідонова кислота АК або докозагексаєнова кислота ДГК) або її похідна, що має дану загальну формулу. Відповідно до варіанта здійснення, описаного у цій заявці, композиція також включає інгібітор фермента, який інактивує анандамід (амідазу), який, як стверджується, включає ПЕА. Проте в цьому документі не наведені біологічні ефекти або подальші технічні результати такої гіпотетичної комбінації, що включає ПЕА.

Публікації ЛО 2002/080860 та УМО 2005/046580 стосуються способу зменшення споживання їжі або зниження апетиту ссавця, причому зазначений спосіб включає пероральне введення сполуки алканоламіду жирної кислоти, її похідної гомолога або аналога. ПЕА, як повідомляється, є однією з таких сполук алканоламіду жирної кислоти.

У публікації МО 2011/027373 АТ розкривається фармацевтична композиція, що містить ультрамікронізовану форму ПЕА, у якій більше 90 95 маси ПЕА мають розмір частинок менше 6 мікрон (мкм).

У патенті МІ 2011448 розкривається фармацевтична композиція, що містить частинки ПЕА

Зо та/або фармацевтично прийнятні складні ефіри або їх солі і в якій частинки ПЕА, загалом, не містять фармацевтичних допоміжних речовин.

У публікації УУО 2013/121449 розкривається застосування хімічно синтезованого інгібітора

ГАЖК/ГАНЖК у поєднанні з оксазоліном ПЕА для комбінованого, окремого або послідовного введення.

Патент 058663701 стосується фармацевтичної композиції для застосування у сфері охорони здоров'я та ветеринарії, що містить терапевтично ефективну кількість ПЕА в ультрамікронізованій формі, де більше 90 95 маси ПЕА мають розмір частинок менше 6 мікрон, разом з фармацевтично прийнятними наповнювачами.

Патент ЕРІ1І844784 стосується фармацевтичної композиції, яка включає аміди моно- та дикарбонових кислот та гідроксистильбенів для лікування патологій, викликаних, спричинених та/або таких, що характеризуються ненормальною загальною реакцією імунної системи як у людини, так і у тварин. Більш конкретно, винахід стосується фармацевтичної композиції, яка включає одну або декілька похідних М-ацилетаноламіну, вибраних з М-пальмітоїлетаноламіну,

М-(2-гідроксіетил)-лауроїл аміду, М, М'-біс(2-гідроксіетил) нонандіаміду, М, М'-біс(2-гідроксіетил)- 2-додецендіаміду, М, М-біс (2-гідроксіетилу лауроїл аміду та один або більше гідроксистильбенів, вибраних з резвератролу та глікозидів резвератролу.

У публікації М/О 2016/146453 розкривається фармацевтична композиція, яка включає комбінацію ПЕА та вітаміну В. Цей винахід також стосується такої композиції для використання у якості нутрицевтичного засобу або в якості лікарського засобу, для застосування у якості аналгетичного фармацевтичного препарату та, зокрема, для застосування як аналгетичного фармацевтичного препарату для полегшення невропатичного болю та спосіб одержання такої композиції.

ЕР2944309 і УМО2016/185468 розкривають фармацевтичну композицію, яка включає комбінацію ПЕА та опіоїду для лікування болю.

У публікації УМО 2016/063217 розкривається комбінація ПЕА та спіруліни для лікування запальних станів.

У публікації УМО 2016/183134 розкриваються композиції, що містять ПЕА і протизапальний або протибольовий компонент.

У публікації МО 2016/193905 розкривається фармацевтична композиція, що включає 60 комбінацію ПЕА і лікопену та/або їх фармацевтично прийнятні солі та/або похідні.

Є кілька патентних заявок (МО 2012/015704, МО 2013/028570, МО 2014/017936, МО 2015/07613, УМО 2015/07615, МО 2015/012708, МО 2015/016728, МО 2015/157313), які розкривають різні хімічно синтезовані типи інгібіторів ГАЖК, які підвищують рівень ПЕА. Проте ці хімічно синтезовані інгібітори ГАЖК можуть мати побічні ефекти після введення в організм людини або тварини. У кількох дослідженнях виявлені серйозні побічні ефекти (включаючи смерть) хімічно синтезованих інгібіторів ГАЖК. Деякі з них включають: ЕдаІевіоп Міснаєвї! еї аї; "Ітріїсайопе ої Ше ВІА-102474-101 віцау ог гемієм/ ої Пгві-іпіо-питап сіїпіса! їіаїв", В У Сіїп

Рпаптасої (2016) 81 582-586; Маїеї еї.аІ.; "ГААН іппірпйоге іп Ше Ітеїїдні, риї гедгенабіу",

Іптегтаїййопаї! Чошигпаї! ої Сіїпіса! Рпаптасоїоду апа Тпегареціїсв5, Мої. 54 - Мо 7/2016 (498-501); Кашг еїаї. "М/наї Таїєй ВІА 10-2474 РнНаве І сіїпіса! їйа!? Сіобра! вресціайоп5 апа гесоттепдаїйопв5 ог тїшиге РНавзе І їпіа!Ів", ) Рнаптасої Рпаптасоїйегару.2016 ди!І-Бер; 7 (3): 120-126.

Кілька клінічних досліджень підтверджують значимість запалення у патофізіології ХХН, але механізми, через які запалення призводить до погіршення функції нирок, не були повністю пояснені. Дефект експресії Клото у мишей призводить до синдрому, що нагадує старіння, тоді як надмірна експресія Клото у мишей продовжує тривалість життя. РНК ренального Клото помітно знижується у хворих на ХХН з причинами хвороби, що включають обструктивну нефропатію, відторгнені трансплантовані нирки, діабетичну нефропатію, хронічний гломерулонефрит та невідомі причини. Проте дані про рівні Клото у плазмі у людини з ХХН є обмеженими. Таким чином, запалення та недостатня експресія гена Клото слугують значними факторами для подальшого посилення деградації нирок та погіршення стану ХХН у пацієнтів.

Зі зростанням поширеності ожиріння, гіпертензії та діабету 2-го типу також спостерігається збільшення поширеності ХХН. Ускладнення ХХН включають прогресування до термінальної стадії ниркової недостатності та потреби в дорогому діалізі або трансплантації нирок, захворювання кісток і передчасне захворювання на серцево-судинні захворювання (ССЗ) та смертність. Стратегії боротьби з ХХН, таким чином, є найважливішим пріоритетом не лише з клінічної точки зору, а й з точки зору суспільного здоров'я.

В даний час є документи, що розкривають використання ПЕА у комбінації з хімічно синтезованими інгібіторами ГАЖК, причому через синтетичні інгредієнти можуть виникати побічні ефекти. Отже, існує потреба в розробці композицій, які використовують натуральні

Зо компоненти, включаючи природні інгібітори ГАЖК. Крім того, існує також необхідність у забезпеченні високоефективного полегшуючого засобу для сповільнення або попередження прогресування ХХН, викликаної запаленням та/або недостатньою експресією Клото, шляхом використання ПЕА та його комбінації з іншими активними компонентами, без будь-яких побічних ефектів у людей або тварин у супроводі з хорошою переносимістю при ефективній дозі та хорошим профілем безпеки. Отже, існує потреба у комбінаціях ПЕА, які є високо ефективними для сповільнення або попередження прогресування ХХН, викликаної запаленням та/або недостатньою експресією Клото, разом із прийнятним профілем безпеки та без жодних несприятливих ефектів.

КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Ця заявка забезпечує створення фармацевтичної композиції/препарату для лікування хворих на всіх стадіях ХХН. Винахід має корисні перспективи, особливо для тих пацієнтів, у яких діагностовано підвищений рівень креатиніну, азоту сечовини крові (АСК) та інтерлейкіну-б (ІЛ-б) у сироватці крові і які мають нижчу швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) у сечі, що зустрічається у пацієнтів на діалізі.

Фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом особливо корисна для запобігання або відстрочення необхідності діалізу для пацієнтів з хворобами нирок та зменшення частоти та/або тривалості діалізу.

Ця заявка забезпечує створення фармацевтичної композиції/препарату, що включає синергетичну комбінацію палімітоїлетаноламіду (ПЕА), природного(их) інгібітора(ів) ГАЖК та холекальциферолу.

В ілюстративному варіанті цей винахід забезпечує створення фармацевтичної композиції/препарату, що включає синергетичну комбінацію ПЕА, принаймні одного природного інгібітора ГАЖК та холекальциферолу.

У кращому варанті цей винахід забезпечує створення фармацевтичної композиції/препарату для сповільнення або попередження прогресування ХХН, де зазначена композиція/препарат включає синергетичну комбінацію ПЕА, принаймні одного природного інгібітора ГАЖК, холекальциферолу та фармацевтично прийнятної допоміжної речовини.

У ще одному кращому варіанті фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом додатково включає природні антиоксиданти, вітаміни, коферменти або їхню комбінацію.

У ще одному кращому варіанті цієї заявки описаний спосіб одержання композиції/препарату.

Цей спосіб включає: (а) окреме зважування компонентів та просіювання через відповідне сито; (б) змішування попередньо зважених компонентів; (с) тістоподібної маси шляхом додавання зв'язуючого розчину до змішаних компонентів та просіювання для одержання гранул; (а) просушування гранул до тих пір, поки рівень сухості (І О0) не зменшиться до 1,3-1,7 мас. 95, для одержання напівсухих гранул та (є) просіювання напівсухих гранул через відповідне сито для одержання композиції/препарату. Спосіб додатково включає додавання змащувальних речовин або ковзних речовин до напівсухих гранул та спресовування гранул у таблетку.

У кращому варіанті заявка розкриває спосіб одержання композиції/препарату згідно з цим винаходом. Спосіб включає окреме просіювання попередньо зваженого ПЕА, природного(их) інгібітора(ів) ГАЖК, необов'язково - доданого природного(их) антиоксиданта(-в), розріджувачакїв) і дезінтегруючого(их) агента(ів) через сито, змішування вмісту для отримання суміші, приготування зв'язуючого розчину, що містить холекальциферол, додавання зв'язуючого розчину до суміші, отриманої раніше, одержання гранул, просушування отриманих гранул для одержання напівсухих гранул і просіювання напівсухих гранул через сито, просіювання попередньо зважених змащувальної(их) речовини(ин) або ковзної(их) речовини(ин) окремо через сито і змішування з просіяними напівсухими гранулами для одержання суміші композиції/препарату. Далі суміш спресовується у таблетку.

КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ

Фіг. 1: Порівняльне дослідження аналізу сироватки крові на відсоткове зниження вмісту креатиніну та ефекту від введення тестової композиції/препарату на хронічну ниркову недостатність, викликану нефректомією 5/6 ниркової тканини, у щурів.

Фіг. 2: Порівняльне дослідження аналізу сироватки крові на відсоткове зниження вмісту азоту сечовини крові (АСК) та ефекту від введення тестової композиції/препарату на хронічну ниркову недостатність, викликану нефректомією 5/6 ниркової тканини, у щурів.

Фіг. 3: Порівняльне дослідження аналізу сироватки крові на відсоткове зниження вмісту інтерлейкіну-б6 та ефекту від введення тестової композиції/препарату на хронічну ниркову недостатність, викликану нефректомією 5/6 ниркової тканини, у шурів.

Фіг. 4: Порівняльне дослідження аналізу сечі на відсоткове зростання швидкості клубочкової

Зо фільтрації та ефекту від введення тестової композиції/препарату на хронічну ниркову недостатність, викликану нефректомією 5/6 ниркової тканини, у шурів.

ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Оскільки винахід був описаний та проілюстрований з посиланням на певні конкретні варіанти його здійснення, фахівцям у даній галузі техніки зрозуміло, що різні пристосування, зміни, модифікації, заміни, вилучення або додавання процедур і протоколів можуть бути здійснені без відхилення від суті і обсягу винаходу. Наприклад, ефективні дози, відмінні від конкретних доз, як викладено вище, можуть бути застосовані внаслідок різного реагування ссавця, якого лікували від будь-яких вказаних симптомів описаними вище сполуками винаходу.

Певні спостережувані фармакологічні реакції можуть відрізнятися відповідно до і залежно від конкретних активних сполук, обраних разом з фармацевтичними речовинами-носіями. Крім того, реакції можуть відрізнятися залежно від типу препарату та способу введення, і такі очікувані коливання або відмінності в результатах розглянуті відповідно до об'єктів і практичних застосувань цього винаходу. Отже, розуміється, що винахід визначається обсягом формули, що вказана нижче, і що ця формула повинна тлумачитися настільки широко, наскільки це є прийнятним.

Цей винахід стосується фармацевтичної композиції/препарату, що включає синергетичну комбінацію ПЕА, холекальциферолу та одного або більше природних компонентів для сповільнення або попередження прогресування хронічної ниркової хвороби (ХХН). У зв'язку з цим винахідники провели масштабне дослідження разом з доклінічними дослідженнями і встановили, що комбінація ПЕА, холекальциферолу та одного або декількох природних компонентів забезпечує синергетичний ефект для сповільнення або попередження прогресування ХХН, викликаної запаленням та/або недостатньою експресією Клото.

Метою цього винаходу є створення фармацевтичної композиції/препарату, що включає синергетичну комбінацію ПЕА з принаймні одним природним інгібітором ГАЖК (і холекальциферолом.

В одному з варіантів здійснення фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом може необов'язково включати природний(-ї) антиоксидант(-и).

Композиція/препарат ПЕА згідно з цим винаходом здатна забезпечувати створення безпечної фармацевтичної композиції/препарату ПЕА з одним або декількома природними бо компонентами, що демонструють підсилені та/або синергетичні ефекти порівняно з лише ПЕА при лікуванні або попередженні прогресування ХХН, викликаної запаленням та/або недостатньою експресією Клото.

Ще одним об'єктом цього винаходу є створення фармацевтичної композиції/препарату, що включає синергетичну комбінацію ПЕА з принаймні одним природним інгібітором ГАЖК та холекальциферолом, задля уникнення побічних ефектів, пов'язаних із застосуванням синтетичного інгібітора ГАЖК.

У кращому варіанті здійснення співвідношення ПЕА:природні інгібітори

ГАЖК:холекальциферол знаходиться в діапазоні 33-92:0,99-62:0,08-7,41. У ще кращому варіанті співвідношення ПЕА:природні інгібітори ГАЖК:холекальциферол становить 54:18:0,15.

Іншим об'єктом цього винаходу є створення синергетичної комбінації ПЕА з принаймні одним природним інгібітором ГАЖК, холекальциферолом та, необов'язково, природними антиоксидантами.

Фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом містить природні компоненти, включаючи природний інгібітор ГАЖК, що не тільки запобігає деградації ПЕА від ферменту

ГАЖК в організмі, але також має синергетичний ефект з ПЕА та холекальциферолом або разом з іншими необов'язковими інгредієнтами, такими як антиоксидант, при запобіганні прогресуванню ХХН, викликаної запаленням та/або недостатньою експресією Клото.

З доступного попереднього рівня техніки відомо, що ПЕА та холекальциферол відіграють однаково важливу роль в клінічному супроводженні ХХН. У людей і тварин з ХХН системна експресія Клото знижена, що призводить до дефіциту Клото, що може спричинити зниження

ШКФ. Таким чином, плазма, якій властивий дефіцит Клото, корелює зі зниженням розрахункової

ШКФ як у пацієнтів з ХХН, так і у хворих з смертельною стадією ниркової недостатності, що знаходяться на гемодіалізі.

Фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом сприяє підвищенню показника

ШКФ в сечі за рахунок збільшення швидкості фільтрації. Отже, поліпшення ШКФ призводить до корекції дефіциту Клото. Це може допомоїти у затримці прогресування та запобіганні розвитку додаткових позаниркових ускладнень при ХХН.

Фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом також допомагає покращити функцію нирок за рахунок зниження рівня креатиніну, рівня АСК та рівня ІЛ-6 у сироватці крові.

Зо Фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом включає ПЕА в мікронізованій або немікронізованій формі. Кількість ПЕА у фармацевтичній композиції/препараті цього винаходу становить від 30 до 70 95 маси композиції/препарату. В одному з варіантів здійснення кількість ПЕА становить від 35 до 7095 маси. В іншому варіанті здійснення кількість ПЕА коливається від 40 до 70 95 маси. У ще одному варіанті здійснення кількість ПЕА коливається від 45 до 70 9о маси. У ще одному з варіантів здійснення кількість ПЕА коливається від 50 до 70 95 маси. У ще одному варіанті здійснення кількість ПЕА коливається від 55 до 70 95 маси. У ще одному варіанті здійснення кількість ПЕА коливається від 60 до 70 95 маси. А ще в одному з варіантів здійснення кількість ПЕА коливається від 65 до 70 95 маси.

У кращому варіанті здійснення фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом включає ПЕА в мікронізованій або немікронізованій формі, де кількість ПЕА у фармацевтичній композиції/препараті коливається від 150 мг до 2400 мг на одиницю дози.

Фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом включає принаймні один природний інгібітор ГАЖК, вибраний з кверцетину, мірицетину, ізорамнетину, кемпферолу, прістімерину, біоханіну А, геністеїну, даїдзеїну і т. ін. Кількість природного інгібітора ГАЖК у фармацевтичній композиції/препараті цього винаходу становить від 0,5 до 6095 маси композиції/препарату. У одному з варіантів здійснення кількість природного інгібітора ГАЖК коливається від приблизно 1 до 6095 маси. У ще одному варіанті здійснення кількість природного інгібітора ГАЖК коливається від приблизно 5 до 6095 маси. В іншому варіанті здійснення кількість природного інгібітора ГАЖК коливається від приблизно 10 до 60 95 маси. У одному з варіантів здійснення кількість природного інгібітора ГАЖК коливається від приблизно 20 до 6095 маси. У ще одному варіанті здійснення кількість природного інгібітора ГАЖК коливається від приблизно 30 до 60 95 маси. У ще одному з варіантів здійснення кількість природного інгібітора ГАЖК коливається від приблизно 40 до 60 95 маси. А у ще одному варіанті здійснення кількість природного інгібітора ГАЖК коливається від приблизно 50 до 60 95 маси.

У кращому варіанті здійснення фармацевтична композиція/препарат згідно з винаходом включає принаймні один природний інгібітор ГАЖК, вибраний з кверцетину, мірицетину, ізорамнетину, кемпферолу, прістімерину, біоханіну А, геністеїну, даїдзеїну або подібних, де кількість природного інгібітора ГАЖК у фармацевтичній композиції/препараті коливається від 2 до 3000 мг на одиницю дози.

Фармацевтична композиція/препарат згідно з винаходом включає холекальциферол.

Кількість холекальциферолу в фармацевтичній композиції/препараті цього винаходу становить від 0,05 до 10 95 маси композиції/препарату.

У кращому варіанті здійснення фармацевтична композиція/препарат згідно з винаходом включає холекальциферол, де кількість холекальциферолу в фармацевтичній композиції/препараті коливається від 100 до 60 000 МО на одиницю дози (коефіцієнт перерахунку: 1 МО--0,002 мг)

Фармацевтична композиція/препарат згідно з винаходом необов'язково включає принаймні один природний антиоксидант. Вказані природні антиоксиданти вибираються з резвератролу, вітаміну Е, глутатіону, селену і т. ін. Кількість природного антиоксиданта у фармацевтичній композиції/препараті цього винаходу становить від 0,04 905 до 50 95 маси композиції/препарату.

У кращому варіанті здійснення фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом містить принаймні один природний антиоксидант, вибраний з резвератролу, вітаміну Е, глутатіону, селену або подібних, де кількість природного антиоксиданта у фармацевтичній композиції/препараті коливається від 0,2 до 500 мг на одиницю дози.

У ще одному варіанті втілення фармацевтична композиція/препарат цього винаходу включає синергетичну комбінацію ПЕА, кверцетину та холекальциферолу.

У ще одному варіанті втілення фармацевтична композиція/препарат цього винаходу включає синергетичну комбінацію ПЕА, кверцетину, холекальциферолу та резвератролу.

Композиція/препарат згідно з цим винаходом необов'язково включає вітаміни, коферменти або їхню комбінацію. Фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом також містить вітаміни, вибрані з метилкобаламіну, ціанокобаламіну, бенфотіаміну або подібних.

Кількість вітамінів у фФармацевтичній композиції/препараті згідно з цим винаходом коливається від 0,01 до 10 95 маси композиції. Кількість вітамінів у фармацевтичній композиції/препараті згідно з цим винаходом коливається від 0,1 до 200 мг на одиницю дози.

Фармацевтична композиція/препарат цього винаходу також включає коферменти, вибрані з убідекаренону, тіамінпірофосфату, флавінового аденін динуклеотиду або подібних.

Кількість коферментів у фармацевтичній композиції/препараті цього винаходу становить від 5 до 1095 маси композиції/препарату. Кількість коферментів у фармацевтичній композиції/препараті згідно з цим винаходом коливається від 50 до 200 мг на одиницю дози.

Фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом може бути виготовлена у формі таблеток, капсул, гранул, порошку, пакетиків, суспензії, розчину, композиції з модифікованим вивільненням, препаратів зовнішнього застосування тощо. Препарати згідно з винаходом включають прийнятні допоміжні речовини такі як розріджувачі, дезінтегруючі агенти, зв'язуючі речовини, солюбілізуючі агенти, змащувальні та ковзні речовини, розчинники тощо.

У кращому варіанті здійснення винаходу фармацевтична композиція/препарат виготовляється для перорального введення. Зокрема, тверді фармацевтичні композиції для перорального введення можуть бути у формі, але не тільки, таблеток, капсул, пігулок, твердих капсул, заповнених рідинами або твердими речовинами, м'яких капсул, порошків або гранул, пакетиків тощо. Композиції можуть також містити фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. Рекомендовані допоміжні речовини вибирають з розріджувачів, дезінтегруючих агентів, зв'язуючих речовин, солюбілізуючого агента, змащувальних та ковзних речовин тощо або їхніх комбінацій.

Розріджувачі вибираються З мікрокристалічної целюлози, лактози (зневодненої/моногідрату/удля сухих спреїв), крохмалю, порошку целюлози, силіфікованої мікрокристалічної целюлози, альгінату амонію, карбонату кальцію, лактату кальцію, двоосновного фосфату кальцію (зневодненого/двоосновного дигідрату/триосновного), силікату кальцію, сульфату кальцію, ацетату целюлози, пресованого цукру, кондитерського цукру, кукурудзяного крохмалю, попередньо клейстеризованого крохмалю, декстратів, декстрину, декстрози, еритриту, егилцелюлози, фруктози, фумарової кислоти, гліцерилу пальмітостеарату, ізомальту, каоліну, лактитолу, карбонату магнію, оксиду магнію, мальтодекстрину, мальтози, манітолу, середньоланцюгових тригліцеридів, полідекстрози, поліметакрилатів, симетикону, альгінату натрію, хлориду натрію, сорбітолу, стерилізованого кукурудзяного крохмалю, сахарози, цукрової крупки, сульфобутилового ефіру В-циклодекстрину, тальку, трагакантової камеді, трегалози, ксиліту або подібних. Кількість розріджувача у фармацевтичній композиції цього винаходу коливається від 1 до 30 95 маси композиції.

Дезінтегруючий агент вибирається З кроскармелози натрію, кросповідону, карбоксиметилцелюлози (натрію/кальцію), натрію крохмальгліколяту, альгінової кислоти, альгінату кальцію, целюлози порошкоподібної, хітозану, діоксиду кремнію колоїдного, бо кукурудзяного крохмалю, докузату натрію, гліцину, гуарової камеді, низькозаміщеної гідроксипропілцелюлози, алюмосилікату магнію, метилцелюлози, мікрокристалічної целюлози, полакриліну калію, повідону, альгінату натрію, попередньо клейстеризованого крохмалю або подібних. Кількість дезінтегруючого агента в фармацевтичній композиції цього винаходу коливається у межах від 1 до 7 95 маси композиції.

Зв'язуюча речовина вибирається з гіпромелози, крохмалю, аравійської камеді, агару, альгінової кислоти, карбонату кальцію, лактату кальцію, карбомерів, карбоксиметилцелюлози натрію, каррагінану, ацетатфталату целюлози, препаратів ріжкового дерева, хітозану, коповідону, кукурудзяного крохмалю, попередньо клейстеризованого крохмалю, олії бавовняної, декстратів, декстрину, декстрози, етилцелюлози, желатину, гліцерилбегенату, гуарової камеді, олії рослинної гідрогенізованої | типу, гідроксіетилцелюлози, гідроксіетилметилцелюлози, гідроксипропілдцмелюлози, інуліну, лактози, рідкої глюкози, низькозаміщеної гіпромелози, алюмосилікату магнію, мальтодекстрину, мальтози, метилцелюлози, мікрокристалічної целюлози, пектину, полоксамеру, полікарбофілу, полідекстрози, поліетиленоксиду, поліметакрилатів, повідону, альгінату натрію, стеаринової кислоти, сахарози, олії соняшникової, трикаприліну, вітаміну Е поліетиленгліколю сукцинату, зеїну або подібних. Кількість зв'язуючої речовини у фармацевтичній композиції цього винаходу становить від 0,4 до З 95 маси композиції.

Солюбілізуючий агент вибирається з полісорбату 80, лаурилсульфату натрію, воску аніоноактивного емульгувального, воску неіонного емульгувального, гліцерилу моноолеату, фосфоліпідів, алкілових ефірів поліоксиетилену, поліоксиетиленових похідних рицинової олії, складних поліоксіетиленових ефірів сорбіту і жирної кислоти, поліоксіетилен стеаратів, поліоксигліцеридів, складних ефірів сорбітану, триетилцитрату, вітаміну Е поліетиленгліколю сукцинату, мікрокристалічної целюлози, карбоксиметилцелюлози натрію, дієтаноламіну, етиленгліколю пальмітостеарату, моностеарату гліцерину, гіпромелози, гіпромелози ацетату сукцинату, лецетину, алкілових ефірів поліетилену, оксиду алюмінію, полі(метилвінілового ефіру/ малеїнового ангідриду), карбонату кальцію, кросповідону, циклодекстринів, фруктози, гідроксипропіл-бетадексу, олеїлового спирту, повідону, хлориду бензалконію, хлориду бензетонію, бензилового спирту, бензилбензоату, цетилпіридинію хлориду, інуліну, меглюміну, полоксамеру, піролідону, бікарбонату натрію, крохмалю, стеаринової кислоти,

Зо сульфобутилового ефіру В-циклодекстрину, трикаприліну, триолеїну, докузату натрію, гліцину, спирту, самоемульгуючого гліцерилмоноолеату, катіонного бензетонію хлориду, цетриміду, ксантанової камеді, лауринової кислоти, міристилового спирту, бутилпарабену, етилпарабену, метилпарабену, пропілпарабену, сорбінової кислоти або подібних. Кількість солюбілізуючого агента в фармацевтичній композиції цього винаходу становить від 0,5 до З 95 маси композиції.

Змащувальна речовина вибирається з стеарату магнію, стеарату цинку, стеарату кальцію, моностеарату гліцерину, гліцерилбегенату, гліцерилпальмітостеарату, гідрогенізованої рицинової олії, олії рослинної гідрогенізованої І типу, легкої мінеральної олії, лаурилсульфату магнію, середньоланцюгових тригліцеридів, мінеральної олії, міристинової кислоти, пальмітинової кислоти, полоксамерів, поліетиленгліколю, бензоату натрію, хлориду натрію, лаурилсульфату натрію, стеарилфумарату натрію, стеаринової кислоти, тальку, бензоату калію і подібних. Кількість змащувальної речовини в фармацевтичній композиції цього винаходу становить від 0,4 до З 95 маси композиції.

Ковзна речовина вибирається з діоксиду кремнію колоїдного, тальку, трикальційфосфату, целюлози порошкоподібної, гідрофобного колоїдного кремнезему, оксиду магнію, силікату магнію, трисилікату магнію, кремнію діоксиду або подібних. Кількість ковзної речовини у фармацевтичній композиції цього винаходу становить від 0,5 до 5 95 маси композиції.

Розчинник вибирається з води, спирту, ізопропілового спирту, пропіленгліколю, мигдальної олії, бензилового спирту, бензилбензоату, бутиленгліколю, діоксиду вуглецю, рицинової олії, кукурудзяної (маїсової) олії, олії бавовняної, дибутилфталату, диетилфталату, диметилового ефіру, альбуміну, диметилфталату, диметилсульфоксиду, диметилацетаміду, етилацетату, етиллактату, етилолеату, гліцерину, глікофуролу, ізопропілміристату, ізопропілпальмітату, легкої мінеральної олії, середньоланцюгових тригліцеридів, метил-лактату, мінеральної олії, моноетаноламіну, октилдодеканолу, оливкової олії, арахісової олії, поліетиленгліколю, поліоксилу 35 рицинової олії, пропіленкарбонату, піролідону, сафлорової олії, кунжутної олії, соєвої олії, соняшникової олії, триацетину, трикаприліну, триетаноламіну, триєетилцитрату, триолеїну, водозмішувальних розчинників або подібних. Кількість розчинника у фармацевтичній композиції цього винаходу використовується у достатньому об'ємі.

Розробка фармацевтичних композицій або препаратів, в яких один або декілька компонентів одержують із природних джерел, таких як природний інгібітор ГАЖК/природний антиоксидант, бо створюють труднощі для розробника композиції. Такі труднощі включають забезпечення відповідного розміру лікарської форми, яка б містила ефективну кількість активних компонентів.

Труднощі також включають забезпечення стабільних композицій при одночасному збереженні бажаних фармакокінетичних властивостей. Як відомо, синтетичні інгібітори ГАЖК не затверджені для терапевтичного застосування в жодній країні будь-яким органом контролю за лікарськими засобами. Цей винахід забезпечує створення стабільних і терапевтично ефективних композицій та препаратів, що містять ПЕА, один або більше природних інгібіторів

ГАЖК і холекальциферол.

Деякі приклади композицій згідно з цим винаходом описані нижче:

Композиція/Препарат 1:

Природний) інгібітор(и) ГАЖК

Композиція/Препарат 2:

Природний) інгібітор(и) ГАЖК

Композиція/Препарат 3:

Природний) інгібітор(и) ГАЖК

Композиція/Препарат 4:

Природний) інгібітор(и) ГАЖК

Композиція/Препарат 5: 06. |Коферментр//СС77777711111111111111111111111111Ї11111111115-0111С1СсС

Основний спосіб отримання фармацевтичної композиції згідно з винаходом: 1. Точно зважити всі речовини в окремих контейнерах. 2. Просіяти попередньо зважені активні компоненти (ПЕА, природний) інгібітори) ГАЖК або природний(і) антиоксидант(и), розріджувачії) і дезінтегруючий(ії) агент(и)) кожний окремо через сито Мо 40.

З. Змішати компоненти, вказані у кроці 2, у швидкісному змішувачі-грануляторі (ШГЗ) з низькошвидкісною лопатевою мішалкою.

4. Приготувати зв'язуючий розчин: в окремий контейнер налити очищену воду і розчинити в ній зв'язуючий і солюбілізуючий агенти, щоб одержати прозорий жовтуватий розчин, і холекальциферол, щоб отримати мутний розчин. 5. У ШГЗ до суміші з кроку З додати при низькій швидкості зв'язуючий розчин. 6. Помістити отриману гранульовану вологу масу у контейнер і здійснити її просушування у сушарці з псевдозрідженим шаром шляхом повітряного просушування впродовж 30 хвилин.

Потім просіяти напівсухі гранули через сито Мо 12. Здійснити зменшення розміру гранул, що залишилися на ситі Мо 12, використовуючи мультимлин з екраном, розмір отворів якого становить 8 мм. 7. Помістити отриману напівсуху масу у контейнер і здійснити її просушування у сушарці з псевдозрідженим шаром при 50 "Сж5 "С, поки рівень сухості (РОС) суміші не зменшиться до 1,3- 1,7 маб. бо. 8. Просіяти напівсухі гранули через сито Мо 14. Здійснити зменшення розміру гранул, що залишилися, на ситі Мо 16, використовуючи мультимлин з екраном, розмір отворів якого становить 2,5 мм. 9. Просіяти отримані сухі гранули через сито Мо 16. Здійснити зменшення розміру гранул, що залишилися, на ситі Мо 20, використовуючи мультимлин з екраном, розмір отворів якого становить 1,5 мм. 10. Просіяти попередньо зважені дезінтегруючий(і) агент(и) і ковзну(ї) речовину(и) через сито Мо 40 і змішувати їх із сумішшю з кроку 9 впродовж 10 хвилин. 11. Просіяти попередньо зважену змащувальну(і) речовину(и) через сито Мо 40 і змішати із сумішшю з кроку 10 впродовж 5 хвилин. 12. Спресувати отримані гранули у таблетку.

Приклади

Розуміється, що вищенаведені приклади є лише ілюстрацією до цього винаходу. Можуть бути зроблені деякі модифікації використовуваних складників та/або способів, при яких, як і до того, буде досягнуто мету винаходу. Такі модифікації розглядаються в об'ємі заявленого винаходу. Для експериментів природні інгібітори ГАЖК були отримані від компанії "Маурай

Тгаде Ітрех", адреса - ОйПісе Мо.215, Заі Спатбрег, Меаг Ви Оерої, Запіасги: (Еаві), Митрваї- 400055; природні антиоксиданти одержані від компанії "сепоїеК Віоспет", адреса - ОйНісе 0-619,

МееєїКапій Вивзіпез5 Рак, Мехі юю Мідуамінаг Раїймау еїайоп, Маїйапі Роад, Мідуамінаг (У/ев)),

Митрбаїі-400086; холекальциферол отриманий від компанії "арісоаї Міатіпв", адреса - 47, зЗагааг Раїеї! Іпдивілаї! Езіаїє, Маго!ї, Антеєдавбад.

Приклад 1

Інтрагранулярнікомпонентиї 77777711 оЗв'язуючийрозчинїо 77777111 7111116 |Полівінілпіролідонк-З3О(РУРК-30)./////77777777711111111111111708 111.8 |ХолекальциферолідОО МО Овм) 77777777 шк ни

Вода вищ кількість

Екстрагранулярнікомпоненти.д/ 7111 11111111 Щ|Кінцевамасатаблетки.//-:/ 77777111 11110000

Приклад 2

Онтрагранулярнікомпонентиїд 77777711 оЗв'язуючийрозчинїо 11 777171711716 |ПолівінілпіролідонК-3О(РМРК-30)..././:/ КК), ЇЇ 048049 11177111 Полісорбат8б.7/////77777777777777171111111111111111111111111111110690 71717178 /Холекальциферол(б0Об00О МО) -:/ (77777176 77171719 Ізопропловийспирт////77777777717171717171717171717171717171717171717171717171717|потрібнакількість

Екстрагранулярнікомпоненти.ї//-/://111Ї11 11111111 |Натріюкрохмальгліколяту//.7/://С/://1////:/. 11110690 11717171 )Кінневамасатаблетки.їд//.-:|/ /.//77777777777777777711111 11110000

Приклад З

Онтрагранулярнікомпонентиїд 77777711 оЗв'язуючийрозчинїо 11 11176111 (мМцесп////77111111111111111111111111111т 11171718 Холекальциферол(дбОМО)Ї -/-:/ (77771770 77171719 Ізопропловийспирт////77777777717171717171717171717171717171717171717171717171717|потрібнакількість

Екстрагранулярнікомпонентиї//-/://1111Ї11 11717171 )Кінневамасатаблетки.їд//.-:|/ /.//77777777777777777711111 11110000

Приклад 4

Онтрагранулярнікомпонентиїд 77777711 оЗв'язуючийрозчинїо 11 777171711716 |ПолівінілпіролідонК-3О(РМРК-30)..Л./:/ХИИ.ЇС/СССССССССС 7! 811111 вВода////777777777777717171717171717171717171711111111111717171717171717171717171717171717 |потрібнакількість

Екстрагранулярнікомпоненти.ї//-/://111Ї11 71717179 |Натріюкроскармелоза.7/-:// | 300 11717171 )Кінневамасатаблетки.їд//.-:|/ /.//77777777777777777711111 11110000

Приклад 5

Інтрагранулярнікомпонентиї 77777711 оЗв'язуючийрозчинїо 77777111 7111116 |Полівінілпіролідонк-З3О(РУРК-3О).Ї//:(6СССС7/|71111с140 111118 ПІзопропловийспирт///////77777777717171717171717171717171717171717171717171717111717 |потрібнакількість 11119 |Дихлорметан./////777777171717171717171717171717171717171717171717171717171717171171717 |потрібнакількість

Екстрагранулярнікомпоненти.д/ 77111 11111111 Щ|Кінцевамасатаблетки.//-:/ 77777111 11110000

Приклад 6

Інтрагранулярнікомпонентиї 77777711 оЗв'язуючийрозчинїо 77771111 117116 (лмМуєси 77777111 111117156 11108111 |Вода////7777777777717171717171717171717171717171717171717 |потрібнакількість

Екстрагранулярнікомпоненти.д/ 77111 7111119 |Натріюкроскармелоза./-:// 77777711 333 11111111 Щ|Кінцевамасатаблетки.//-:/ 77777111 11110000

Приклад 7

Інтрагранулярнікомпонентиї 77777711 оЗв'язуючийрозчинїо 77777111 7111116 |ПолівінілпіролідонкЗО(РУРК-3О).Ї///77777711111|11111т1а0 11108111 |Вода////7777777777717171717171717171717171717171717171717 |потрібнакількість

Екстрагранулярнікомпоненти.д/ 77111 111119 |Кросповідон.///////7777777777711111111111111111111111111 11113001 11111111 Щ|Кінцевамасатаблетки.//-:/ 77777111 11110000

Приклад 8

Онтрагранулярнікомпонентиїд 77777711 оЗв'язуючийрозчинїо 11 777171711716 |ПолівінілпіролідонК-3О(РМРК-30)..././:/КХКАИ./С77ССССССССССССС1Ї177111115200 811111 вВода////777777777777717171717171717171717171711111111111717171717171717171717171717171717 |потрібнакількість

Екстрагранулярнікомпоненти.їд//-/://7771Ї11 71717179 |Натріюкроскармелоза.7/-:// | 326 11717171 )Кінневамасатаблетки.їд//.-:|/ /.//77777777777777777711111 11110000

Приклад 9

Онтрагранулярнікомпонентиїд 77777711 111112 Холекальіциферол.7././:/ / 77777771 11111009 оЗв'язуючийрозчинїо 11 711761 (мМцесп /////7777777777717171717171717111111111111111711111108 71717178 Ізопропловийспирт////7777777777171717171717171717171717171717171717171717171717|потрібнакількість 71717179 |Дихлорметан./////777777777171717171717171717171717171717171717171717171717171717171717171717 |потрібнакількість

Екстрагранулярнікомпоненти.ї//-/://111Ї11 11717171 )Кінневамасатаблетки.їд//.-:|/ /.//77777777777777777711111 11110000

Приклад 10

Онтрагранулярнікомпонентиїд 77777711 оЗв'язуючийрозчинїо 111 777171711716 |ПолівінілпіролідонК-3О(РМРК-30)..Л./:/ХИИ.ЇС/СССССССССС 7! 811111 вВода////777777777777717171717171717171717171711111111111717171717171717171717171717171717 |потрібнакількість

Екстрагранулярнікомпонентиї//-/://11111Ї11 7711179 |Кросповідон./-/:/://777777777777771111111111111111111111111111 300 11717171 )Кінневамасатаблетки.їд//.-:|/ /.//77777777777777777711111 11110000

Приклад 11

Онтрагранулярнікомпонентиї 1 оЗв'язуючийрозчинїо СГ 777116 |ПолівінілпіролідонкК-3О(РМУРК-30)..././:/Х; 2777/7140 178111 |Вода/7//7777777777777777171717171717171717171111111111111111111111111111717|потрібнакількість

Екстрагранулярнікомпоненти.їд/-/-/:/1ЇСГ 77111179 |Натріюкроскармелоза.7/-:// | 300 11111111 |Кінневамасатаблеткід/./-:/.//77777777771 | 10009

Приклад 12

Онтрагранулярнікомпонентиї 77777711 оЗв'язуючийрозчинї СГ 711176 ф(лмууєсп 77777771 1111118 (ізопропловийспирт///777777777777717171717171717171717171111111117727|потрібнакількість 7711179 |Дихлорметан.///77777777717171717171717171717171717171111111111111717|потрібнакількість

Екстрагранулярнікомпоненти.їд/-/-/:/1ЇСГ 11111111 |Кінневамасатаблеткід/./-:/.//77777777771 | 10009

Приклад 13

Онтрагранулярнікомпонентиї 77777711 1111116 |Натріюкроскармелоза.7/-:// 9 999 | 298 6 оЗв'язуючийрозчинїо СГ 7111178 0 |Поліорбат8б,.7//://(///777777777111111111111111111111119840 пи: В 1: 7: ОО о ДЕ

Екстрагранулярнікомпоненти.їд/-/-/:/1ЇСГ 111111 |Стваратманіюїд///77777777777777777777771717171717171711111111111111111111109940 11111111 |Кінневамасатаблеткід/./-:/.//77777777771 | 10009

Приклад 14

Онтрагранулярнікомпонентиїд 77777711 11171716 |Натріюкрохмальгліколяту//-./://./:/и 47777711 200 оЗв'язуючийрозчинїо 11 77111178 1111 Полісорбат8б.7//:////СССССССС7777777771111111111111111111111111193 77171719 Ізопропловийспирт////77777777717171717171717171717171717171717171717171717171717|потрібнакількість

Екстрагранулярнікомпоненти.ї//-/://11Ї11 11717171 )Кінневамасатаблетки.їд//.-:|/ /.//77777777777777777711111 11110000

Приклад 15

Онтрагранулярнікомпонентиїд 77777711 71171741 ВіамнЕ 77777771 бо 71111611 Кросповідон.7///7777777777777777711111111111111111111111111 300 оЗв'язуючийрозчинїо 11 11171718 Лаурилсульфатнатрю.д/-:/ / 77777777 Ї1777172000Ш 77911 Вода///77777777777771717171717171717171717171717111111111111717171717171717171717171717171717 |потрібнакількість

Екстрагранулярнікомпонентиї//-/://1111Ї11 11717171 )Кінневамасатаблетки.їд//.-:|/ /.//77777777777777777711111 11110000

Приклад 16

Онтрагранулярнікомпонентиїд 77777711 11171716 |Натріюкроскармелоза./7//:/ 2.777771 оЗв'язуючийрозчинїо 11 77111178 1111 Полісорбат8б,.7//:///ССССССС7777777777111111111111111111111111001 77171719 Ізопропловийспирт////77777777717171717171717171717171717171717171717171717171717|потрібнакількість

Екстрагранулярнікомпоненти.ї//-/://11Ї11 11717171 )Кінневамасатаблетки.їд//.-:|/ /.//77777777777777777711111 11110000

Приклад 17

Онтрагранулярнікомпонентиїд 77777711 11171716 |Натріюкрохмальгліколят.//-.-/://;./:(4ССС777777771111111 3002 оЗв'язуючийрозчинїо 11 77111178 1111 Полісорбат8б.7///77777777771111111111111111111111111111112001 77911 Вода///77777777777771717171717171717171717171717111111111111717171717171717171717171717171717 |потрібнакількість

Екстрагранулярнікомпоненти.ї//-/://1111Ї11 11717171 )Кінневамасатаблетки.їд//.-:|/ /.//77777777777777777711111 11110000

Приклад 18

Онтрагранулярнікомпонентиїд 77777711 11116111 Кросповідон.7////777777777777777777711111111111111111111Ї113 оЗв'язуючийрозчинїо 11 77711178 Полісорбат8б,.7//:////777777777777777171717111111111111111095.Ш:Ц 77911 Вода///77777777777771717171717171717171717171717111111111111717171717171717171717171717171717 |потрібнакількість

Екстрагранулярнікомпонентиї//-/://11111Ї11 11717171 )Кінневамасатаблетки.їд//.-:|/ /.//77777777777777777711111 11110000

Приклад 19

Онтрагранулярнікомпонентиї/ 77777711 11171716 |Натріюкроскармелоза./7//7/://К..:(Кии777777777777771Ї71111 200 оЗв'язуючийрозчинї/////77777711111111Г1 1117118 Лаурилсульфатнатрю.д/-:/ //...::/ С/г. 1.713300 77171719 Ізопропловийспирт////777777777717171717171717171717171717171717171717171717171717|потрібнакількість

Екстрагранулярнікомпоненти.їд/-/://111Ї11 11111111 |Кінцевамасатаблеткид//.-:|///..77777777111111 11100002

Приклад 20

Онтрагранулярнікомпонентиїд 77777711 11171716 |Натріюкрохмальгліколяту//-./://./:|(4и/СС7777777777771Ї11А31 оЗв'язуючийрозчинїо 11 77711178 111 Полісорбат8б,.7//://///77777777777777777111111111111111095.ШЦ 77171717179 1 |Очищенавода./-//77777777717171717171717171717171717171717171717171717171717171717171717|потрібнакількість

Екстрагранулярнікомпоненти.ї//-/://11Ї11 11717171 )Кінневамасатаблетки.їд//.-:|/ /.//77777777777777777711111 11110000

Приклад 21

Онтрагранулярнікомпонентиїд 77777711 оЗв'язуючийрозчинїо 11 777171711716 |ПолівінілпіролідонК-3О(РМРК-30)..././:/КХ ИЙ. 7Ї771114011 77111178 1111 Полісорбат8б.7///77777777771111111111111111111111111111112001 77911 Вода///77777777777771717171717171717171717171717111111111111717171717171717171717171717171717 |потрібнакількість

Екстрагранулярнікомпоненти.ї//-/://111Ї11 11717171 )Кінневамасатаблетки.їд//.-:|/ /.//77777777777777777711111 11110000

Приклад 22

Онтрагранулярнікомпонентиї/ 77777711 оЗв'язуючийрозчинї/////77777711111111Г1 777171717176 |Полівінілпіролідонк-3О(РУРК-30)..././:/ (КАМ | 10827 11717178 /Холекальциферол(ідОоО МОхОвм)їд/:/ Їм 71171179 Ціанокюббаламін./////777777777777771711111111111111111111111111110620

Екстрагранулярнікомпоненти.їд/-/://111Ї11 11111111 |Кінцевамасатаблеткид//.-:|///..77777777111111 11100002

Приклад 23

Онтрагранулярнікомпонентиїд 77777711 77717174 0Убідевкаренон.7/7/7/://7єєє-6/:-;61!.771190940 11116111 Кросповідон////7777777777777777771111111111111111111111Ї11123 оЗв'язуючийрозчинїо 11 71111781 Полісорбат8б.7////7777777777777171111111111111111111111111111111118200 77911 Вода///77777777777771717171717171717171717171717111111111111717171717171717171717171717171717 |потрібнакількість

Екстрагранулярнікомпонентиї//-/://1111Ї11 11717171 )Кінневамасатаблетки.їд//.-:|/ /.//77777777777777777711111 11110000

Приклад 24

Онтрагранулярнікомпонентиїд 77777711 11171716 |Натріюкроскармелоза./7//:/ /-://7777777771171111 28600 оЗв'язуючийрозчинїо 11 71111781 Полісорбат8вб,.7////77777777777771111111111111111111111111113 11717179 /Холекальциферол(ідйбо МОхОв м)їд/:/ (Їм

Екстрагранулярнікомпоненти.ї//-/://11Ї11 11717171 )Кінневамасатаблетки.їд//.-:|/ /.//77777777777777777711111 11110000

Приклад 25

Онтрагранулярнікомпонентиїд 77777711 11171716 |Натріюкроскармелоза./7//:/ /-:/Г77777777771171111 28600 оЗв'язуючийрозчинїо 11 71111781 Полісорбат8вб,.7//://((/77777777777777771111111111111113 11717179 /Холекальциферол(ідйбо МОхОв м)їд/:/ (ЇЇ о (Екстрагранулярнікомпонентиї/-/://111111Ї11

Натрію кроскармелоза 11111111 )Кінцевамасатаблетки.//:/ УСС 1обо0

Приклад 26

Інтрагранулярні компоненти вн

Мікронізований ПЕА 30,00

Хопекальциферол 25,00 12,50 10,00 11101016 100 |Убідеваренон.7//7/:////ССС/С/:(КУНЯ)ЇС/С/С/С/С/:К(// и/С/:УО3 10,00

Мікрокристалічна целюлоза рН 101 771178... Натрію кроскармелоза оЗв'язуючийрозчинїо 77111111 18 | Полівінілпіролідон К-30 (РУР К-30

Полісорбат 80

Екстрагранулярні компоненти вн 11111111 )Кінцевамасатаблетки.//-:/ 47777111 1обоо

Дослідження стабільності

Приклад 27: Дослідження стабільності композиції за Прикладом 1.

Умова стабільності: прискорене тестування стабільності: 40 "С, відносна вологість - 75 95 й й Вихідні й й й й й

ТЕСТ (Характеристика | 77777777

Жовті не покриті оболонкою Відпові- Відпові- 1.0 |Опис таблетки, що д Відповідає д Відповідає дає дає мають форму капсули таблеток таблетки не більш 1,0 925 0,25 95 0,25 95 0,25 95 0,25 95

Тест на час не більш ніж 15 7-8 8-9 7-8 хвилин | 8-9 хвилин розпаду хвилин хвилин хвилин вд |ловавь | 107395 | 100495) 108255 не менш ніж 90 95 7.4 |Холекальциферол |(заявлений вміст | 102,5 90 106,5 95 103,7 90 100,4 95 400 МО) 80 |Розчинність 77771111

Розчинність ПЕА 89,8 95 87,3 95 86,7 9 88,4 95

11111111 Їзабохвилин/// ЇЇ 111111

Розчинність не менш ніж 70 95 о о о о

Розчинність не менш ніж 70 95 о о о о

Розчинність не менш ніж 70 95 о о о о

Приклад 28: Дослідження стабільності композиції за Прикладом 4.

Умова стабільності: прискорене тестування стабільності: 40 "С, відносна вологість - 75 9. й й Вихідні й й й й й

ТЕСТ (Характеристика | Кс .

Жовті не покриті оболонкою Відпові- Відпові- 1.0 |Опис таблетки, що Відповідає Відповідає дає дає мають форму капсули

Боомгєзь (4995м7 5001 мо Б0бомо| 498,5 м таблетки таблеток не більш 1,0 925 0,28 95 0,31 95 0,35 95 0,29 96

Тест на час не більш ніж 15 5-6 6-7 5-6 хвилин | 6-7 хвилин розпаду хвилин хвилин хвилин не менш ніж 90 9о 7.3 |Холекальциферол |(заявлений вміст | 101,5 Фо 105,8 95 101,1 95 99,4 95 400 МО 80 |Розчиннстьд 77771111 8.1 |РозчинністьпЕА (Ме менш ніж 7095 88де; | 91595 90195) 89495 за 60 хвилин

Розчинність не менш ніж 70 95 о о о о

Розчинність не менш ніж 70 95 о о о о

Приклад 29: Досліди на тваринах

Захисний ефект проти хронічної хвороби нирок (ХХН), викликаної нефректомією 5/6 ниркової тканини у шурів, що властивий синергетичній комбінації або композиції/препарату, що включає ПЕА та інші природні компоненти. Були проведені наступні випробування: 48 шурів-особин чоловічої статі різновиду Вістар (Каї Кайив5) (б особин на групу) утримувалися у приміщенні для тварин в умовах світла/темряви, виходячи з 12-годинного циклу, причому температура та відносна вологість знаходилися в діапазоні 25:22 "С та 30-70 Фо відповідно. Для підтримки відповідних умов температура та відносна вологість записувалися тричі на день. Під час повного експерименту тваринам у необмежених кількостях надавалися стандартний сертифікований гранульований корм для шурів (виготовлений компанією "Кемаї заіез согрогайіоп", м. Вадодара) та питна вода, очищена методом зворотного осмосу.

Для оцінки дієвості проти хронічної хвороби нирок п'ятдесят чотири (54) самці шурів були відібрані та поділені на дев'ять груп. Для порівняльного аналізу групи розділили на: контрольна група, що отримувала плацебо (Група 1); контрольна група, особини якої уражені хворобою (Група 2); групи, що піддавали лікуванню окремими компонентами (Група 3, Група 4, Група 5 і

Група 6, що відповідають ПЕА, холекальциферолу, кверцетину і резвератролу); групи для дослідження дії тестової композиції/препарату згідно з цим винаходом (Група 7 та Група 8, що відповідають комбінаціям ПЕА) та група, що приймала еталонний стандартний препарат (Група 9). У Таблиці 1 представлені деталі різних груп та процедур, проведених при випробовуванні.

Таблиця 1 (2) сфдедеетьетьнн о отаке тттеттнях плацебо

Іс ійсвійнйни ШІСННИ ані уражені хворобою хворобою

З ІГЗ(ФЕА) 77777777 |1116 0ПЕА(бомокбперорально//://З феоонетнни 01е р перорально 5 |ГБ(кверцетиї) 777777 | 6 0 /Кверцетин(2О мг/кг перорально) /-/-/З 6 |Гб(резвератрол) | б (Резвератрол(ЗОмг/кг перорально).

Г 7 ІТестова композиція ПЕА (60 мг/кг, перорально)» 7. |) (ПЕАДзхолекальциферол-- холекальциферол (0, їй мг/кг, кверцетин)) перорально) -кверцетин (20 мг/кг, перорально) (Приклад 4

ПЕА (60 мг/кг, перорально).

Г8 (Тестова композиція (ПЕА -- холекальциферол (0,17 мг/кг, холекальциферол-- перорально) -кверцетин (20 мг/кг, кверцетин--резвератрол)| перорально)-резвератрол (30 мг/кг, перорально) (Приклад 1 «іменин є (он чен стандартний препарат мг/кг, перорально

Протокол лікування:

Досліджувані тварини вивчалися протягом 10-тижневого періоду дослідження та було здійснено двоступеневу хірургічну процедуру накладання лігатури та видалення нирки.

Перший етап: Була виконана вентральна середня лінія розрізу черевної порожнини для того, щоб відкрити ліву нирку тварини, і орган було звільнено від оточуючої тканини. Шматочок шва було розміщено і ліговано навколо кожного полюса нирки на висоті однієї третини. Одна третина нирки на кожному полюсі була видалена поза лігатурами, а черевний розріз був закритий.

Другий етап: Ця процедура виконувалась через 5-7 днів після першого етапу. Тварини були розміщені у вентральному положенні лежачи, а розріз робився паралельно середній лінії. До черевної порожнини проникли, і праву нирку було звільнено від оточуючої тканин. Нирку було обережно вийнято з розрізу, а надниркову залозу було звільнено і розміщено в черевній порожнині. Ниркові кровоносні судини та сечовід були ліговані або припалені. Потім нирка була видалена шляхом поперечного надрізу судин і сечоводу на периферії від місця лігатури або припікання. Розріз шкіри був закритий скобами для рани.

Лікування: всі групи, що піддавали лікуванню, проходили щоденну терапію протягом 10 тижнів після другої стадії операції. Після закінчення дослідження наприкінці 10-го тижня кожна група була проаналізована з урахуванням таких параметрів оцінки як аналіз крові, аналіз біохімії, аналіз сечі та гістопатологія нирок.

Таблиця 2 відображає короткий виклад результатів, отриманих в результаті введення "Тестової композиції/препарату" проти хронічної хвороби нирок, викликаної нефректомією 5/6 ниркової тканини у шурів.

Таблиця 2

Швидкість

Креатинін АСК ІЛ-6 клубочкової фільтрації

Група Фо ву ор зниження й зниже- оо : зниження . мг/ дл! рівня мг/ дл пг/ мл ння |мл/хв/кгзбільшення концент- . креати- рації АСК рівня ШКФ ніну ІЛ-6

Г1 (контрольна група, що отримувала 0,83 30,46 129,67 8,00 плацебо

Г2 (контрольна група, особини якої уражені 1,50 82,26 180,65 5,50 хворобою

ГА

Всі вищевказані значення зазначені в середньому

Тлумачення та висновок:

Оскільки є багато причин, що викликають захворювання нирок, як вказано вище в описі, існують важливі біомаркери, такі як рівні креатиніну, азоту сечовини крові (АСК) та ІЛ-б6 у сироватці крові, для діагностики ХХН, при якій рівень цих параметрів значно підвищується.

Цей ефект спостерігався у моделі щурів, що використовувалася в дослідженні протягом 10 тижнів, в якій після стимулювання ХХН спостерігалося значне підвищення рівнів креатиніну,

АСК та ІЛ-6 у сироватці крові, при активності Г2 порівняно з ГІ. В результаті це підтверджує, що модель хвороби була успішно виконана і відповідала патологічному стану ХХН у всіх тварин.

Аналіз важливих біомаркерів

Як видно з даних, наведених у Таблиці 2, у всіх групах тварин спостерігалося значне зниження креатиніну, АСК та ІЛ-6 в сироватці крові.

Відсоткове зменшення рівня креатиніну завдяки спеціальному ефекту препарату, що вводився у групах у групах ГЗ, Г4, Г5, Гб Ії ГО, відповідало 25,63 95, 7,02 90, 4,02 905, 6,30 95 та 18,98 95, тоді як тестові композиції Г7 і Г8 згідно з цим винаходом показали суттєве зниження на 41,72 95 і 40,93 95 відповідно.

Відсоткове зменшення концентрації АСК завдяки спеціальному ефекту препарату, що вводився у групах ГЗ, Г4, Г5, Гб ї ГУ, спостерігалося на 25,87 95, 8,05 95, 6,85 95, 9,42 95 та 35,80 95, тоді як тестові композиції Г7 і Г8 згідно з цим винаходом показали суттєве зниження на 56,19 95 та 56,26 95 відповідно.

Відсоткове зниження ІЛ-6 завдяки спеціальному ефекту препарату, що вводився у групах ГЗ,

Г4, Г5, Гб ї ГО, спостерігалося на 10,22 95, 1,22 95, 3,04 90, 3,45 9о та 21,58 95, тоді як тестові композиції Г7 ії Г8 згідно з цим винаходом показали суттєве зниження на 27,87 905 і 27,98 95 відповідно.

Аналогічно, у випадку хворих на ХХН іншим важливим параметром оцінки є швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ), яка зменшується через порушення функції нирок. Як видно з

Таблиці 2, значне збільшення ШКФ спостерігалося у всіх групах, що піддавали лікуванню.

Відсоткове збільшення ШКФ завдяки спеціальному ефекту препарату, що вводився у групах

ГЗ, Г4, ГБ, Гб і ГО, спостерігалося на 18,18 95, 2,73 9о, 2,55 Фо, 4,55 95 та 23,64 95 відповідно, тоді як тестові композиції Г7 і Г8 згідно з цим винаходом показали значне збільшення на 33,64 95 і 34,73 905 відповідно.

Виходячи з вищезазначеного результату, можна зробити висновок, що тестова композиція/препарат має синергетичний ефект у порівнянні з окремими компонентами, а також відзначити, що лікування виявилося ефективним для контролю функцій нирок.

Результати аутопсії

Колір нирок стає блідим і наближається до білого кольору у випадку пацієнтів з ХХН через некроз клітин нирки (нефрон), а отже, поганого кровопостачання та поганої фільтрації через нирки. При здійсненні огляду під час дослідження результатів аутопсії було встановлено, що у випадку з Г2 колір нирок був білим через значне пошкодження нирок, а отже, зниження функції нирок. Тоді як в усіх групах, що піддавали лікуванню (Г3-ГО9), колір нирки був коричнувато- червоним у зв'язку з покращенням функції нирок завдяки відповідним методам лікування.

Крім того, у випадку пацієнта з ХХН при дослідженні гістопатології було виявлено значне пошкодження нефрону. Хоча при цьому експерименті спостерігався значний розрив нефронів, спостережуваних при гістопатології нирок у Г2, у порівнянні з цим пошкодження нефрону було значно меншим у всіх групах, що піддавали лікуванню (Г3-Г9), особливо у тих групах, яким давали тестову композицію/препарат.

Більш того, смертність не спостерігалась у жодній з груп тварин.

Висновок

На підставі експериментального дослідження, проведеного на тваринах, можна зробити висновок, що тестова композиція/препарат згідно з цим винаходом виявилася більш ефективною для сповільнення або попередження прогресування ХХН, викликаної запаленням та/або недостатньою експресією Клото, і композиція має синергетичний ефект у порівнянні з окремим препаратом.

Крім того, результати аутопсії також показують, що фармацевтична композиція/препарат згідно з цим винаходом була безпечною та ефективною для хворих на ХХН.

Оскільки винахід був описаний та проілюстрований з посиланням на певні конкретні варіанти його здійснення, фахівцям у даній галузі техніки зрозуміло, що різні пристосування, зміни, модифікації, заміни, вилучення або додавання процедур і протоколів можуть бути здійснені без відхилення від суті і обсягу винаходу. Наприклад, ефективні дози, відмінні від конкретних доз, як викладено вище, можуть бути застосовані внаслідок змін у реагуванні ссавця, якого лікують від будь-яких вказаних симптомів за допомогою описаних вище сполук винаходу. Певні спостережувані фармакологічні реакції можуть відрізнятися відповідно до і залежно від конкретних обраних активних сполук та залежно від того, чи є присутніми фармацевтичні речовини-носії, а також від типу препарату та застосованого способу введення, і такі очікувані коливання або відмінності в результатах розглядаються відповідно до мети і практичних застосувань цього винаходу. Отже, розуміється, що винахід визначається обсягом формули, що вказана нижче, і що ця формула повинна тлумачитися настільки широко, наскільки це є прийнятним.

Claims (17)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Фармацевтична композиція, що включає комбінацію: а) пальмітоїлетаноламіду (ПЕА), де ПЕА знаходиться у мікронізованій або немікронізованій 45 формі; р) кверцетину - природного інгібітора гідролази амідів жирних кислот (ГАЖК), і с) холекальциферолу.

2. Фармацевтична композиція за п. 1, у якій кількість ПЕА становить від 30 до 70 9о маси композиції. 50

3. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що включає ще один або більше природних інгібіторів ГАЖК, які вибирають з мірицетину, ізорамнетину, кемпферолу, біоханіну А, геністеїну, даїдзеїну або їх комбінацій.

4. Фармацевтична композиція за п. 3, у якій природний інгібітор ГАЖК вибирають з геністеїну, даїдзеїну або їхньої комбінації. 55

5. Фармацевтична композиція за пп. 1 і 3, у якій кількість природного інгібітора ГАЖК становить від 0,5 до 60 95 маси композиції.

6. Фармацевтична композиція за п. 1, у якій кількість холекальциферолу становить від 0,05 до 95 маси композиції.

7. Фармацевтична композиція за п. 1, у якій композиція додатково включає природний 60 антиоксидант, вітамін, кофермент або їхні комбінації.

8. Фармацевтична композиція за п. 7, у якій природний антиоксидант вибирають з резвератролу, вітаміну Е, глутатіону, селену або їх комбінацій.

9. Фармацевтична композиція за п. 7, у якій кількість природного антиоксиданта становить від 0,04 до 50 95 маси композиції.

10. Фармацевтична композиція за п. 7, у якій вітамін вибирають з метилкобаламіну, ціанокобаламіну, бенфотіаміну або їх комбінацій.

11. Фармацевтична композиція за п. 7, у якій кількість вітаміну становить від 0,01 до 10 95 маси композиції.

12. Фармацевтична композиція за п. 7, у якій кофермент вибирають з убідекаренону, тіамінпірофосфату, флавінового аденіндинуклеотиду або їх комбінацій.

13. Фармацевтична композиція за п. 7, у якій кількість коферменту становить від 5 до 10 95 маси композиції.

14. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що додатково включає фармацевтично прийнятні допоміжні речовини.

15. Фармацевтична композиція за п. 14, у якій фармацевтично прийнятні допоміжні речовини вибирають з розріджувача, дезінтегруючого агента, зв'язуючої, змащувальної та ковзної речовин, солюбілізуючого агента, розчинника і їх комбінацій.

16. Фармацевтична композиція за п. 15, у якій кількість розріджувача становить від 1 до 30 905 маси композиції, кількість дезінтегруючого агента становить від ї до 7 9о маси композиції, кількість зв'язуючої речовини становить від 0,4 до З 95 маси композиції, кількість солюбілізуючого агента становить від 0,5 до З 956 маси композиції, кількість змащувальної речовини становить від 0,4 до З 95 маси композиції, кількість ковзної речовини становить від 0,5 до 5 95 маси композиції, або розчинник є у достатній кількості.

17. Фармацевтична композиція за п. 1, у якій композиція має форму таблетки, капсули, пігулки, твердої капсули, заповненої рідиною або твердою речовиною, м'якої капсули, пакетика, порошку, гранули, суспензії, розчину або композиції з модифікованим вивільненням. Креатннін ж ча шо 4372 4093 Ва! ре сижккеркр з аа о Пі; сі ВВ Сак

Ж. зо . ше 25 р с.

. до о о схов 5 а Ж ща ОЗ ТК Шо лей РЕМ Я ОО п С о. а а 2 ще Ок ЗАКО ОО що й Я ВК МОУ У і ше Я Е БА Мо 3 Б | й ес ; ; А й 5 «І» я ху щі" од КК С ех г я ох Ж Со ке я ге й Кай що у «й їх «сті і: у рай і 00 ГУД

Фіг. 1 лож сечових Е ік Х х ж х Я й внияж крові СЬСТ В НИ 2 й Я ві ке х У кв зиск мо 5 За г; 5 В . реч - 85 о З КВ, хх ех о ке "БЕ в деку, ж: вою ЯК хе В ін, Ко, ї-6о 35 о С ТУ ОК КЛАЖУ. : ОО КО М зв : ен А ОВО є Ви ру ре ДА І В Є о КБ о. І ре КК ТКУ ЗОЗ о 15 о. НН о. сз ее, ВК що з дуги ТКХ УЖ. Я Ех 5 бя5 й с. З о. за - ПК ; дуУк МЕМ КОМУН Що? Ми Пои ІТКТТЯТЯ МО о У є маеаах Я пек Я А ЗО кН рий ен ЕН пе Км КО щх яння ІК: ЕН меш БОМ ВО й нан МКИЩІН ня за. ЩЕ Он ККУ хх; 5 їх є - и « бе з я я Я в" ще я як я 5 У що «г щі Ка шк як вх ях Ком се яю «є «к хе я з х ; - х кх ГВУТИ як ще «Віг. 3 нт ї зу я ак З ерлейкін-б (ОБО), зо у тт гу

Я.В пок я я ж певен БишОМ і Я я з Ж де КА ча п в отих У: рух, З го о І 21.58 в ВОК КУМ ШИ Ка ГЕО ї 3. УЗ АКА ОЗ УА Б ОО що пи ТЕ ОБ ХМК : й , піно КОЖ п. Ж ошкй БЕЖ с. ВИЙ и Ух СЗЗ о їй ККУ Гея ХОМ до 459 ВАНІ ЗУ нене ЗУвх Б хх 122 тет КБ МІ о не їх ЗЕВ ОХ КО БО КЕ 5 в о сс й Сей ях Ся « й МОЯ Я км 5 си сік и «й | ще в с Ще; с я «й у дк «Е й ЕЕ Б у що з Я хе З зе ке и «й нн | БУ У ха

Фіг. 4