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ES2603809T3 - Composición farmacéutica que comprende palmitoiletanolamida y L-acetilcarnitina - Google Patents

Composición farmacéutica que comprende palmitoiletanolamida y L-acetilcarnitina Download PDF

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ES2603809T3
ES2603809T3 ES15157173.4T ES15157173T ES2603809T3 ES 2603809 T3 ES2603809 T3 ES 2603809T3 ES 15157173 T ES15157173 T ES 15157173T ES 2603809 T3 ES2603809 T3 ES 2603809T3
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ES
Spain
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pharmaceutical composition
composition according
palmitoylethanolamide
pea
acetylcarnitine
Prior art date
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Active
Application number
ES15157173.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Francesco Della Valle
Maria Federica Della Valle
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Epitech Group SpA
Original Assignee
Epitech Group SpA
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Filing date
Publication date
Family has litigation
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Abstract

Composición farmacéutica que comprende palmitoiletanolamida (PEA) y L-acetilcarnitina (LAC).

Description

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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica que comprende palmitoiletanolamida y L-acetilcarnitina Campo tecnico de la invencion
El objeto de la presente invencion es una composicion farmaceutica para su uso en seres humanos o animales que contiene N-palmitoiletanolamida para controlar el dolor inflamatorio y/o neuropatico de origen diverso.
Antecedentes
Hoy en dia, el dolor neurogenico, tambien denominado dolor inflamatorio, puede definirse como la consecuencia de un mecanismo multifactorial complejo localizado en los tejidos inervados y/o en el compartimento endoneural miniaturizado en el que, ademas de las terminaciones nerviosas nociceptivas y/o los axones que componen las fibras sensibles perifericas, estan implicadas celulas endoteliales de la microcirculacion, mastocitos tanto tisulares como endoneurales, y celulas de naturaleza inmunologica extravasadas desde la microcirculacion tisular en casos de padecimiento del sistema nervioso periferico y/o del tejido que inerva. La totalidad del proceso se define como inflamacion neurogenica y da lugar al fenomeno denominado sensibilizacion periferica.
El dolor neuropatico, caracteristico de neuropatias provocadas por lesiones traumaticas, compresivas, dismetabolicas e infecciosas, se caracteriza por dolor espontaneo, alodinia e hiperalgesia. Hoy en dia, la “sensibilizacion central” encontrada a nivel de las astas dorsales de la medula espinal, generalmente como consecuencia de una lesion o una alteracion del sistema nervioso somatosensitivo (Neurology 2008;70:1630-1635), se reconoce como el mecanismo mas importante en el que se basa el dolor cronico. Ademas de la sinapsis entre la primera y la segunda neuronas, estan implicadas celulas de la glia y, en particular, la microglia en este proceso de sensibilizacion. La activacion y proliferacion de la microglia inducidas, tal como se establecio anteriormente, por una lesion o dismetabolismo de sistemas neuronales (periferico, espinal, supraespinal) dan como resultado una alteracion significativa de la plasticidad sinaptica inducida por factores de crecimiento de origen proteico liberados por la microglia, con una modificacion sustancial del dialogo de neurotransmision (peptidergica, glutamatergica) entre la primera y la segunda neuronas. En particular, la neurotransmision a nivel de dicha sinapsis cambia profundamente, pasando de una neurotransmision esencialmente glutamatergica a traves de receptores de tipo NMDA a una neurotransmision mixta, glutamatergica (en parte todavia de tipo NMDA y en parte de tipo metabotropico (a traves de una serie de receptores glutamatergicos pertenecientes a la familia de mGlu)), y peptidergica, relacionada esencialmente con el neuropeptido conocido como sustancia P (SP).
Desde hace tiempo, se sabe que la palmitoiletanolamida, un lipido endogeno de naturaleza de N-aciletanolamida producido a demanda en caso de un dano celular, puede modular de manera inhibidora tanto la hiperdesgranulacion del mastocito como la hiperactivacion de la microglia, mostrando por tanto que, cuando se administra en una forma farmaceutica, tal como para garantizar la biodisponibilidad a nivel de las dos celulas diana mencionadas anteriormente, puede controlar la sensibilizacion neuronal (periferica y central) y, por consiguiente, el dolor tanto inflamatorio como neuropatico. En particular, la palmitoiletanolamida mostro un efecto particularmente relevante, a la dosis de 10 mg/kg, en el modelo de dolor neuropatico obtenido mediante ligadura del nervio ciatico en el raton; clinicamente, muchos estudios demostraron la capacidad de palmitoiletanolamida, administrada por v.o. en una forma apropiada, por ejemplo, micronizada y/o ultramicronizada, de reducir tanto dolor inflamatorio y cronico como dolor neuropatico asociado con varios estados patologicos.
La L-acetilcarnitina (LAC), una molecula que se usa normalmente en el tratamiento de neuropatias dolorosas, demostro poder disminuir, a una dosis de 100 mg/kg, la alodinia mecanica en el modelo de dolor neuropatico obtenido mediante ligadura del nervio ciatico en roedores (CCI). El mecanismo de accion de tal molecula es una sobrerregulacion selectiva de los receptores metabotropicos para glutamato, y en particular del receptor denominado mGlu2 a nivel de la union entre la primera y la segunda neuronas, ubicadas en las astas posteriores de la medula espinal.
Sumario de la invencion
Los inventores de la presente patente han encontrado sorprendentemente que la asociacion entre palmitoiletanolamida, en forma micronizada o ultramicronizada, y L-acetilcarnitina puede proporcionar un efecto altamente sinergico entre las dos moleculas, efecto que resulta particularmente claro sobre el dolor neuropatico.
Han encontrado ademas que la adicion de una molecula con actividad antioxidante a la asociacion entre palmitoiletanolamida y L-acetilcarnitina (opcionalmente micronizada conjuntamente con palmitoiletanolamida) potencia adicionalmente la sinergia entre los dos componentes principales de la invencion.
Por tanto, un objeto de la presente invencion es una composicion farmaceutica que comprende palmitoiletanolamida (PEA), alternativamente en forma no micronizada (PEA no micronizada), o en forma micronizada (PEA-m), o en forma ultramicronizada (PEA-um), y L-acetilcarnitina en forma finamente pulverizada.
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Un objeto adicional de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende palmitoiletanolamida (PEA) tal como se definio anteriormente, L-acetilcarnitina y moleculas antioxidantes de la familia de los polifenoles (por ejemplo, polidatina, resveratrol, luteolina, quercetina, rutina, etc.), acido a-lipoico y/o acetilcisteina.
La invencion se define mediante las reivindicaciones adjuntas.
Resultaran evidentes caracteristicas y ventajas adicionales del procedimiento segun la invencion a partir de la descripcion expuesta a continuacion de realizaciones preferidas, facilitadas a modo de ejemplo ilustrativo, no limitativo.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 muestra una tabla que ilustra los datos referentes a una prueba de alodinia mecanica tras una ligadura de nervio ciatico en raton.
Descripcion detallada de la invencion
La invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende palmitoiletanolamida (PEA), alternativamente en forma no micronizada (PEA no micronizada), o en forma micronizada (PEA-m), o en forma ultramicronizada (PEA-um) y L-acetilcarnitina en forma finamente pulverizada.
La palmitoiletanolamida puede sintetizarse tal como se describe en el ejemplo n.° 25 de la patente de EE.UU. 5.990.170.
La PEA no micronizada puede obtenerse triturando finamente el producto de la sintesis; puede obtenerse un producto con un tamano de particula que oscila entre 50,0 y 100,0 pm.
La PEA-m puede obtenerse tal como se describe en la patente US 6.548.550 B1 y tiene un tamano de particula que oscila entre 2,0 y 10,0 pm.
La PEA-um puede obtenerse tal como se describe en la solicitud de patente PCT expedida con el n.° WO 2011/027373 A1 y tiene un tamano de particula que oscila entre 0,8 y 6,0 pm.
Estan presentes mas indicaciones sobre dichas formas de PEA en las publicaciones de patente mencionadas anteriormente.
La L-acetilcarnitina de calidad farmaceutica es un producto disponible comercialmente.
La composicion farmaceutica de la invencion comprende palmitoiletanolamida en porcentajes en peso que oscilan entre el 20 y el 35%, L-acetilcarnitina en porcentajes en peso entre el 20 y el 55% y uno o mas compuestos con actividad antioxidante en porcentajes en peso totales que oscilan entre el 0 y el 20%.
El compuesto con actividad antioxidante se selecciona preferiblemente del grupo que comprende polifenoles, acido alfa-lipoico (o acido tioctico) y la L-acetilcisteina.
Cuando el compuesto antioxidante es o comprende un polifenol, se selecciona preferiblemente de polidatina, resveratrol, luteolina, quercetina y rutina.
Las moleculas que tienen actividad antioxidante tambien pueden micronizarse conjuntamente con palmitoiletanolamida segun las ensenanzas descritas en la patente de EE.UU. n.° 6.548.550 B1.
Los compuestos antioxidantes son productos disponibles comercialmente.
La composicion de la invencion puede contener ademas excipientes y aditivos farmaceuticamente aceptables, seleccionados en funcion de la forma farmaceutica deseada.
Las enfermedades que pueden tratarse con la composicion objeto de la presente invencion comprenden:
- neuropatias perifericas dolorosas tanto agudas como cronicas de origen dismetabolico, compresivo, traumatico, toxico, infeccioso, yatrogeno;
- dolor asociado con enfermedades de la columna vertebral y la medula espinal de origen traumatico, dismetabolico, degenerativo, infeccioso, yatrogeno;
- dolor asociado con enfermedades con fiebre leve de origen infeccioso, traumatico, dismetabolico, yatrogeno;
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- dolor agudo y/o cronico asociado con enfermedades en la zona pelvica, tales como endometriosis, cistitis intersticial, cistitis recurrente, sindrome del intestino irritable, prostatitis, vaginitis, vulvovaginitis, dismenorrea primaria y secundaria, vulvodinias, vestibulodinias;
- dolor asociado con enfermedades articulares traumaticas y degenerativas;
- dolor asociado con enfermedades artriticas.
La composicion farmaceutica segun la presente invencion puede formularse para una administracion oral, bucal o rectal.
Para la administracion oral, las composiciones farmaceuticas pueden estar, por ejemplo, en forma de comprimidos o capsulas preparados de manera convencional con excipientes farmaceuticamente aceptables, tales como aglutinantes (por ejemplo, almidon de maiz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); agentes de carga (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o silice); agentes disgregantes (por ejemplo, almidon de patata o almidon de glicolato sodico); o agentes de inhibicion (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse mediante metodos bien conocidos en la tecnica. Las preparaciones liquidas para administracion oral pueden estar, por ejemplo, en forma de disoluciones, jarabes o suspensiones, o pueden estar en forma de productos liofilizados que han de reconstituirse antes de su uso, con agua u otros vehiculos adecuados. Tales preparaciones liquidas pueden prepararse mediante metodos convencionales con aditivos farmaceuticamente aceptables, tales como agentes de suspension (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arabiga); vehiculos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, esteres oleosos o aceites de base vegetal fraccionados); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o acido sorbico). La preparacion tambien puede contener de manera adecuada aromas, colorantes y edulcorantes.
Las preparaciones para administracion oral pueden formularse de manera adecuada para permitir la liberacion controlada del principio activo.
Para la administracion bucal, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos o pastillas para chupar formulados de manera convencional, adecuados para una absorcion por las mucosas bucales. Formulaciones bucales tipicas son los comprimidos para administracion sublingual.
Segun la presente invencion, los compuestos tambien pueden formularse en composiciones rectales, tales como supositorios o enema de retencion, por ejemplo que contienen los componentes de base de los supositorios tipicos, tales como manteca de cacao u otros gliceridos.
Ademas de las composiciones descritas anteriormente, los compuestos tambien pueden formularse como preparaciones de deposito. Tales formulaciones de accion prolongada pueden administrarse mediante un implante (por ejemplo, por via subcutanea, por via transdermica o por via intramuscular) o mediante inyeccion intramuscular. Por tanto, por ejemplo, los compuestos, segun la presente invencion, pueden formularse con materiales polimericos o hidrofobos adecuados (por ejemplo, en forma de una emulsion en un aceite adecuado) o resinas de intercambio ionico, o como derivados minimamente solubles, por ejemplo, como una sal minimamente soluble.
Segun la presente invencion, la dosis de los compuestos propuestos para la administracion a un ser humano (con un peso corporal de aproximadamente 70 kg) oscila entre 10 mg y 1 g, y preferiblemente entre 100 mg y 500 mg de los principios activos por unidad de dosis. La unidad de dosis puede administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces/dia. La dosis dependera de la via de administracion seleccionada. Debe considerarse que podria ser necesario variar de manera continua la dosificacion en funcion de la edad y el peso del paciente, y tambien de la gravedad del estado clinico que va a tratarse. Finalmente, la dosis precisa y la via de administracion seran segun el criterio del medico o veterinario que atienda.
Las formulaciones descritas anteriormente pueden prepararse segun metodos convencionales, tales como los descritos en Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., N.Y., EE.UU.
Seccion experimental
MODELO EXPERIMENTAL DE DOLOR NEUROPATICO
Se llevaron a cabo los experimentos usando ratones machos de la raza C57BL/6J con un peso que oscilaba entre 25 y 30 g; se usaron 10 animales por grupo. Se anestesiaron los animales con pentobarbital sodico (60 mg/kg, i.p.) y se sometieron a una intervencion quirurgica de ligadura del nervio ciatico que puede inducir dolor neuropatico segun el metodo descrito por Bennet y Xie (1988, Dolor;33:87-107). Se usaron animales simulados como control.
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Se administraron los productos por v.o. con una sonda, suspendidos en carboximetilcelulosa al 2%.
Se midio la alodinia mecanica usando el equipo de estesiometro plantar dinamico de la empresa Ugo Basile - Varese, Italia.
Se exponen los datos en la tabla de la figura 1. Los valores en la tabla se refieren al peso, expresado en gramos, a los que el animal objeto del experimento, sometido a los mismos, retira su pata cuando siente dolor. Se senala a partir de los datos expuestos en la tabla que LAC sola o PEA-um sola provocan un alivio significativo del dolor neuropatico cuando se usan a dosis de 100 mg/kg y 10 mg/kg, respectivamente, mientras que a una dosis de 10 mg/kg para LAC sola y de 5 mg/kg para PEA-um sola, las dos sustancias no provocan una actividad significativa.
Viceversa, PEA-um a una dosis desde 5 mg/kg en asociacion con LAC a una dosis de 10 mg/kg, provoca una disminucion muy alta del dolor neuropatico despues de 8 dias de tratamiento.
Finalmente, la asociacion de PEA (5 mg/kg) micronizada conjuntamente con polidatina (0,5 mg/kg) y en asociacion con LAC (10 mg/kg) provocan una remision casi completa del dolor neuropatico despues de 8 dias de tratamiento.
Por tanto, los datos muestran un efecto notablemente sinergico de la combinacion de PEA, en particular PEA-um, y LAC, sobre todo cuando esta en asociacion con un antioxidante.
La invencion se describira a continuacion adicionalmente mediante algunos ejemplos de formulacion, facilitados a modo de ejemplos no limitativos, ejemplares del alcance de proteccion de la invencion tal como se define por las reivindicaciones adjuntas.
EJEMPLOS DE FORMULACION
Ejemplo A - Comprimidos para uso oral
Cada comprimido contiene:
- 150,0 mg de PEA-um
- 300,0 mg de LAC
- 80,0 mg de celulosa microcristalina
- 45,0 mg de croscarmelosa sodica
- 10,0 mg de polivinilpirrolidona
- 4,0 mg de estearato de magnesio Ejemplo B - Comprimidos para uso oral Cada comprimido contiene:
- 200,0 mg de PEA-m
- 300,0 mg de LAC
- 90,0 mg de celulosa microcristalina
- 65,0 mg de croscarmelosa sodica
- 15,0 mg de polivinilpirrolidona
- 4,0 mg de estearato de magnesio Ejemplo C - Comprimidos para uso oral Cada comprimido contiene:
- 200,0 mg de PEA-m (micronizada conjuntamente con polidatina)
- 20,0 mg de polidatina (micronizada conjuntamente con PEA-m)
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- 300,0 mg de LAC
- 90,0 mg de celulosa microcristalina
- 65,0 mg de croscarmelosa sodica
- 15,0 mg de polivinilpirrolidona
- 4,0 mg de estearato de magnesio Ejemplo D - Comprimidos para uso oral Cada comprimido contiene:
- 200,0 mg de PEA-m (micronizada conjuntamente con quercetina)
- 25,0 mg de quercetina (micronizada conjuntamente con PEA-m)
- 300,0 mg de LAC
- 90,0 mg de celulosa microcristalina
- 65,0 mg de croscarmelosa sodica
- 15,0 mg de polivinilpirrolidona
- 4,0 mg de estearato de magnesio Ejemplo E - Comprimidos para uso oral Cada comprimido contiene:
- 200,0 mg de PEA-um
- 50,0 mg de acetilcisteina
- 300,0 mg de LAC
- 90,0 mg de celulosa microcristalina
- 65,0 mg de croscarmelosa sodica
- 15,0 mg de polivinilpirrolidona
- 4,0 mg de estearato de magnesio Ejemplo F - Comprimidos para uso oral Cada comprimido contiene:
- 150,0 mg de PEA-m
- 100,0 mg de acido a-lipoico
- 200,0 mg de LAC
- 100,0 mg de celulosa microcristalina
- 80,0 mg de croscarmelosa sodica
- 10,0 mg de polivinilpirrolidona
- 5,0 mg de estearato de magnesio
Ejemplo G - Microgranulos para uso sublingual
Cada sobre de microgranulos contiene:
- 300,0 mg de PEA-um
5 - 100,0 mg de acetilcistefna
- 300,0 mg de LAC
- 380,0 mg de polvo de sorbitol
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- 15,0 mg de palmitato de sacarosa
- 5,0 mg de polisorbato 80 (de base vegetal).

Claims (10)

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    REIVINDICACIONES
    1. Composicion farmaceutica que comprende palmitoiletanolamida (PEA) y L-acetilcarnitina (LAC).
  2. 2. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que dicha palmitoiletanolamida esta en forma no micronizada con un tamano de particula que oscila entre 50,0 y 100,0 pm, en forma micronizada (PEA-m) con un tamano de particula que oscila entre 2,0 y 10,0 pm, o en forma ultramicronizada (PEA-um) con un tamano de particula que oscila entre 0,8 y 6,0 pm, o en una mezcla de tales formas.
  3. 3. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1 o 2, en la que dicha L-acetilcarnitina esta en forma finamente pulverizada.
  4. 4. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende palmitoiletanolamida en porcentajes en peso que oscilan entre el 20 y el 35%, L-acetilcarnitina en porcentajes en peso entre el 20 y el 55%, y uno o mas compuestos con actividad antioxidante en porcentajes en peso totales que oscilan entre el 0 y el 20%.
  5. 5. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4, en la que el compuesto con actividad antioxidante se selecciona del grupo que comprende polifenoles, acido alfa-lipoico y L-acetilcisteina.
  6. 6. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 5, en la que, cuando el compuesto antioxidante es o comprende un polifenol, se selecciona preferiblemente de polidatina, resveratrol, luteolina, quercetina y rutina.
  7. 7. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 5 o 6, en la que el compuesto con actividad antioxidante se microniza conjuntamente con palmitoiletanolamida.
  8. 8. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicha composicion es para uso oral o bucal.
  9. 9. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de:
    - neuropatias perifericas dolorosas tanto agudas como cronicas de origen dismetabolico, compresivo, traumatico, toxico, infeccioso, yatrogeno;
    - dolor asociado con enfermedades de la columna vertebral y la medula espinal de origen traumatico, dismetabolico, degenerativo, infeccioso, yatrogeno;
    - dolor asociado con enfermedades con fiebre leve de origen infeccioso, traumatico, dismetabolico, yatrogeno;
    - dolor agudo y/o cronico asociado con enfermedades en la zona pelvica, tales como endometriosis, cistitis intersticial, cistitis recurrente, sindrome del intestino irritable, prostatitis, vaginitis, vulvovaginitis, dismenorrea primaria y secundaria, vulvodinias, vestibulodinias;
    - dolor asociado con enfermedades articulares traumaticas y degenerativas;
    - dolor asociado con enfermedades artriticas.
  10. 10. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 9, para uso humano y veterinario.
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