[go: up one dir, main page]

UA112215C2 - Сполуки індолізину, спосіб їх отримання та фармацевтичні композиції, які їх містять - Google Patents

Сполуки індолізину, спосіб їх отримання та фармацевтичні композиції, які їх містять Download PDF

Info

Publication number
UA112215C2
UA112215C2 UAA201409300A UAA201409300A UA112215C2 UA 112215 C2 UA112215 C2 UA 112215C2 UA A201409300 A UAA201409300 A UA A201409300A UA A201409300 A UAA201409300 A UA A201409300A UA 112215 C2 UA112215 C2 UA 112215C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
dihydro
preparation
methyl
stage
Prior art date
Application number
UAA201409300A
Other languages
English (en)
Inventor
Дігуарер Тьєррі Лє
Патрік Касара
Жером-Бенуа Старк
Жан-Мішель Анлан
Джеймс Едвард Пол Девідсон
Джеймс Брук Маррей
Крістофер Джон Грехем
Ай-Джен Чен
Олівьє Генесте
Джон Ікман
Стефан Депіл
Тіран Арнод Лє
Міклош Ньєргеш
Нантей Гійом де
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервьє
Верналіс (Ар Енд Ді) Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервьє, Верналіс (Ар Енд Ді) Лтд filed Critical Ле Лаборатуар Сервьє
Publication of UA112215C2 publication Critical patent/UA112215C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/1001—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy using radiation sources introduced into or applied onto the body; brachytherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Сполуки формули (І):(І)де R, R, RR, R, R, R, R, R, X, Y і Het мають значення, визначені в описі.Ліки.

Description

(57) Реферат:
Сполуки формули (1): 3
А
М-87 (в)
М Неї (в)
М ве
Кк
Ка Кк,
М в. вотв () де Ва, Нь, Ас Ва, Ві, В», Нз, Ва, В5, Х, У і Неї мають значення, визначені в описі.
Ліки.
Даний винахід стосується нових сполук індолізину, способу їх отримання і фармацевтичних сполук, які їх містять.
Сполуки за даним винаходом є новими і мають дуже цінні фармакологічні характеристики в галузі апоптозу та онкології.
Апоптоз, або запрограмована клітинна смерть, є фізіологічним процесом, який має вирішальне значення для ембріонального розвитку і підтримки тканинного гомеостазу.
Апоптичний тип клітинної смерті включає морфологічні зміни, такі як конденсація ядра, фрагментація ДНК, а також біохімічні явища, такі як активація каспаз, які викликають пошкодження ключових структурних компонентів клітини, що призводить до її розпаду і смерті.
Регулювання процесу апоптозу є складним і включає в себе активацію або пригнічення декількох внутрішньоклітинних сигнальних шляхів (Согу 5. еї аі., Маїшге Кеміем/ Сапсег, 2002, 2, 647-656).
Дерегулювання апоптозу бере участь в певних патологіях. Посилення апоптозу пов'язане з нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера та ішемія. І навпаки, нестачі в здійсненні апоптозу відіграють значну роль у розвитку ракових захворювань та їх хімічної стійкості, в аутоїмунних захворюваннях, запальних захворюваннях і вірусних інфекціях. Відповідно, відсутність апоптозу є однією з фенотипічних характерних ознак раку (Напапап 0. і співавт., СеїЇ 2000, 100, 57-70).
Антиапоптозні білки родини ВСІ-2 пов'язані з численними патологіями. Участь білків родини
ВСІ-2 описана в численних типах раку, таких як рак товстої кишки, рак молочної залози, рак легенів, дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, рак сечового міхура, рак яєчників, рак передміхурової залози, хронічний лімфолейкоз, фолікулярна лімфома, мієлома, рак простати, тощо. Надекспресія антиапоптозних білків родини ВСІ-2 бере участь у онкогенезі, у стійкості до хіміотерапії і в клінічних прогнозах пацієнтів, які страждають на рак. Отже, існує терапевтична потреба у сполуках, які інгібують антиапоптозну активність білків родини ВСІ-2.
Окрім новизни, сполуки даного винаходу володіють про-апоптотичними властивостями, що робить можливим їх використання в патологіях викликаних дефектами в апоптозі, такиими як, наприклад, в лікуванні раку та імунних і аутоїмунних захворювань.
Даний винахід більш особливо стосується сполук формули (1): н. і-я
ІФ з о
Шш-- Ка в; () в В, в. я я, Ка
Коо) де: " Х і М являють собою атом вуглецю або атом азоту, при цьому мається на увазі, що вони не можуть одночасно являти собою два атоми вуглецю або два атоми азоту, се " Неї частина з групи являє собою необов'язково заміщене, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5, б або 7 членів, яке може містити, на додаток до атома азоту, представленого Х або У, від одного до З гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки та азоту, при цьому мається на увазі, що вказаний азот може бути заміщений групою, що являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св) алкільну групу або групу-
С(О)-О-АЇК де АїЇК являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св) алкільну групу, " ЕК: і Е2 незалежно один від одного являють собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св) алкільну групу, або Кі і Ко» утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднуються, гетероциклоалкіл, що складається з 4-7 членів, який може містити, на додаток до атома азоту, другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки, 5О2 і МК, де К являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св) алкільну групу, (С1-Св) алкілсульфонільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св) полігалоалкільну групу або групу-С(О0)-О-АЇК, де АЇК являє собою
Б лінійну або розгалужену (С1-Св) алкільну групу, " Ез являє собою лінійну або розгалужену (С:і-Свє) алкільну групу, (С2-Св) алкенільну групу, (С2-Св) алкінільну групу, циклоалкільну групу, (С4-С1іо) циклоалкіл-(Сі-Сє) алкільну групу, причому алкільна група може бути лінійною або розгалуженою, арильною або гетероарильною групою, " Ка. являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл, лінійну або розгалужену (С:і-Св) алкільну групу, " К5являє собою атом водню або атом галогену, " Ка, Нь, Ве і Ка незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С:-Св) алкільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св) алкоксильну групу, гідроксильну групу, лінійну або розгалужену (С1-Свє) полігалоалкільну групу або трифторметоксильну групу, або замісники однієї з пар (Ка, Рь), (Вь, Ве) або (Кс, Ва) утворюють разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, кільце з 5-7 членів, які можуть містити від одного до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, при цьому мається на увазі, що вказаний азот може бути заміщений групою, що являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Свє) алкільну групу або групу-С(0)-О-АЇК, де АК є лінійною або розгалуженою (С1-Св) алкільною групою, також мається на увазі, що один або більше атомів вуглецю визначеного вище кільця може бути дейтеровано, мається на увазі, що: --арил" означає фенільну, нафтильну, біфенільну або інденільну групу, --етероарил" означає будь-яку моно- або біциклічну групу, що складається з 5 до 10 членів, яка має щонайменше одну ароматичну групу і містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, -«диклоалкіл" означає будь-які моно- або біциклічні неароматичні карбоциклічні групи, що містять від 4 до 10 членів, причому визначені таким чином алкільна, арильна, гетероарильна,
Зо циклоалкільна і гетероциклоалкільна групи можуть бути заміщені від 1 до З групами, вибраними з необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (С:1-Св) алкілу, (Сз-Св) спіро, лінійного або розгалуженого (Сі-Сє) алкокси, (С1-Сє) алкіл-5-, гідрокси, оксо (або М-оксиду, де це доречно), нітро, ціано, -«СООК, МЕ", лінійного або розгалуженого (С:і-Свє) полігалоалкілу, трифторметокси, (С1-Св) алкілсоульфонілу або галогену, маючи на увазі, що ЕК" і Е"незалежно один від одного являють собою атом водню чи лінійну або розгалужену (С1-Св) алкільну групу, о, й причому Неї частина з групи , визначеної вище, може бути заміщений групою, вибраною з лінійного або розгалуженого (С1-Св) алкілу, гідроксилу, МК "А" і галогену, маючи на увазі, що Кі К:" мають ті ж самі визначення, як і групи К" і К", зазначені вище, їх енантіомерів і діастереоізомерів, та їх солей приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
Серед фармацевтично прийнятних кислот можна зазначити, не маючи на увазі жодного обмеження, соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, молочну кислоту, піровиноградну кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, глутарову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, лимонну кислоту, аскорбінову кислоту, щавлеву кислоту, метансульфонову кислоту, камфорну кислоту тощо.
Серед фармацевтично прийнятних основ можна зазначити, не маючи на увазі жодного обмеження, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін, трет-бутиламін тощо.
Група:
Се їй переважно являє собою одну з наступних груп: необов'язково заміщений гідрокси5,6,7,8- тетрагідроіндолізин, індолізин, 1,2,3,4-тетрагідропіроло|1,2-а|піразин, трет-бутил 3,4- дигідропіроло|1,2-а|піразин-2(1Н)-карбоксилат, 3,4-дигідро-1Н-піролої|2,1-с|П1,4оксазин, необов'язково заміщений гідрокси 2,3-дигідро-1Н-піролізин, 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піроло(|1,2-
а|азепін або піроло|1,2-а|піразин.
В переважних сполуках винаходу кожний Кі і Е2 являє собою алкільну групу, необов'язково заміщену метокси, або Кі і Ко утворюють з атомом азоту, до якого вони приєднуються, гетероциклоалкіл, вибраний з наступних груп: необов'язково заміщений одним або більше лінійним або розгалуженим (С1-Сє) алкілом(ами) морфолін, оксидоморфолін, тіоморфолін 1,1- діоксид, 1,4-оксазепан, З-метоксипіролідин, З,З-дифторопіролідин, З-метоксіазетидін, 3- фтороазетидін, оксопіперазин або піперазин, останні дві групи заміщені лінійною або розгалуженою (С1-Св) алкільною групою, лінійна або розгалужена (С1-Св)-полігалоалкільна група або метилсульфонільна група.
Ва ії Ка переважно кожний являє собою атом водню і (Кь, Не) утворюють разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднуються, 1,3-діоксоланову групу, в якій один з атомів вуглецю необов'язково дейтеровано, 1,4-діоксанову групу, 1,4-діоксипанову групу, або Ка, Нсі Ка кожний являє собою атом водню і Кь являє собою галоген, метил, метокси, етокси, трифторметил або трифторметокси.
Переважна група Ка. являє собою 4-гідроксифеніл, З3-фторо-4-гідроксифеніл або 5- гідроксипіримідин.
В переважних сполуках Ез являє собою групу, вибрану з фенілу, індолу, індоліну, 1,2,3,4- тетрагідрохіноліну, 3,4-дигідро-2!Н-1,4-бензоксазину, індану, 1Н-індазолу, 1Н-піроло|2,3-
БІпіридину, піримідину, циклобутилметилу, циклопропілметилу, 1Н-піразолу, піридину, піридазіну, і ці групи необов'язково мають один або більше замісників, вибраних з галогену, лінійного або розгалуженого (Сі-Сє) алкилу, ціано та лінійного або розгалуженого (С1-Св)- алкокси.
Переважні сполуки даного винаходу перераховані нижче: -М-(4-гідроксифеніл)-3-16-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -3-15-хлоро-2-(((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1 Н)-ізохінолініл)-карбоніл|феніл)-М- (4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)-3-2,2-дідейтеріо-6-((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індазол-5-іл)-3-(6-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7 8-тетрагідроіндолізину- 1- карбоксамід, -М-(4-гідроксифеніл)-3-17-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл/укарбонілІ|-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілу-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-3-16-К(35)-3-(4-метил-1-піперазиніл)метилі- 3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-індолізину карбоксамід, -М-І(4-(гідрокси)феніл|-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-3-16-(((35)-3--4-морфолініл-метил)-3,4- дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -М-(4-гідроксифеніл)-3-16-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-1-індолізину карбоксамід, -3-15-хлоро-2-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолінілукарбоніл|феніл)-М- (4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-1-індолізину карбоксамід, -6-(5-хлоро-2-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1 Н)-ізохінолініл)-карбоніл|феніл)-М- (З-фторо-4-метилфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-3,4-дигідро-1 Н-піроло|2,1-с|1 ,оксазин-8- карбоксамід, -3-(5-хлоро-2-Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілікарбонілуфеніл)-М- (4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідроіндолізин-1-карбоксамід, -М-(3-фторо-4-метилфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-3-16-(((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4- дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -М-І4-(гідроксил)феніл|-М-(1-метил-2,З-дигідро-1 Н-індол-Б5-іл)-3-16-(((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -3-15-хлоро-2-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолінілукарбоніл|феніл)-М- (4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину 60 карбоксамід,
-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-3-16-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро- 2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-індолізину карбоксамід, -3-15-хлоро-2-(((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1 Н)-ізохінолініл)-карбоніл|феніл)-М- (4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-1-індолізину карбоксамід, -6-(5-хлоро-2-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1 Н)-ізохінолініл)-карбоніл|феніл)-М- (4-гідроксифеніл)-М-феніл-3,4-дигідро-1 Н-піроло|2,1 сІ-П1,4| оксазіну-8-карбоксамід, -М-(3-фторофеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-3-(6-Ц1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл|ікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7 8-тетрагідроіндолізин-1- карбоксамід, їх енантіомери, діастереоіїзомери, та солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
Винахід стосується також способу одержання сполук формули (І), причому цей спосіб характеризується тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (Ії):
Ві (в) в. (1) в, А
В, де Ка, Нь, Вс та Камають значення, визначені для формули (І), де сполуку формули (ІЇ) піддають реакції Хека, у водному або органічному середовищі в присутності паладієвого каталізатора, основи, фосфіну і сполуки формули (1): в) (6) (ПІ) о де групи Х, У і Неї мають значення, визначені для формули (І), для отримання сполуки формули (ІМ): в) (6)
З
ЇЇ (м)
В,
В; В,
В, де Ка, Нь, Все, На, Х, У і Неї мають значення, визначені для формули (І), альдегідну групу вказаної сполуки формули (ІМ) окиснюють до карбонової кислоти для утворення сполуки формули (М):
в) (в)
З в) (М) но В,
В, В,
В, де Ка, Нь, Все, На, Х, У і Неї мають значення, вказані для формули (І), вказану сполуку формули (М) потім з'єднують пептидним зв'язком зі сполукою формули (МІ):
МН
МІ
В; (МІ)
М пов де Кі, Р» і К5 мають значення, визначені для формули (1), для отримання сполуки формули (МІ): в) (в)
З в)
М В, (МІ) в;
В; В,
М Н» ра
В; в, де Ка, Нь, Вс, На, Ві, Р», В5, Х, У і Неї мають значення, визначені для формули (1), ефірну групу вказаної сполуки формули (МІЇ) гідролізують з отриманням карбонової кислоти або відповідного карбоксилату, які можуть бути перетворені в похідне кислоти, таке як хлористий ацил або відповідний ангідрид до поєднання з аміном МНЕзВа де Ез і Ка мають ті ж значення, як і для формули (І), для отримання сполуки формули (І), вказана сполука формули (І) може бути відповідно очищена звичайним методом розділення, при бажанні перетворена в солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою і необов'язково розділена на її ізомери відповідно до звичайної методики розділення, мається на увазі, що в будь-який момент, визнаний доречним в ході описаного вище процесу, деякі групи (гідрокси, аміно ...) вихідних реагентів або проміжних продуктів синтезу можуть бути захищені, а потім звільнені від захисту, як того вимагає синтез,
Більш конкретно, коли одна з груп Ез або Ка аміну МНЕзВ» заміщена гідроксильною групою, остання може бути заздалегідь піддана реакції захисту до поєднання з карбоновою кислотою, утвореною із сполуки формули (МІЇІ), або з відповідним похідним кислоти, отримана захищена сполука формули (І) надалі вступає в реакцію зняття захисту і потім її необов'язково перетворюють на одну з її солей приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
Сполуки формул (І), (ІП), (МІ) ії амін МНЕзА4 або є у продажу або можуть бути отримані фахівцем у цій галузі, з використанням звичайних хімічних реакцій, описаних в літературі.
Фармакологічне дослідження сполук винаходу показало, що вони мають проапоптотичні властивості. Існує великий терапевтичний інтерес до здатності відновляти активацію процесу апоптозу в ракових клітинах при лікуванні раку, імунних і аутоїмунних захворювань.
Більш конкретно, сполуки за винаходом будуть корисні в лікуванні хіміо- та радіостійких ракових захворювань, а також в злоякісних гемопатіях і дрібноклітинному раку легенів.
Серед передбачених лікувань раку можуть бути зазначені, не маючи на увазі жодного обмеження, рак сечового міхура, рак мозку, рак грудей і рак матки, хронічні лімфоїдні лейкози, рак товстої кишки, стравоходу і печінки, лімфобластний лейкоз, фолікулярні лімфоми, меланоми, злоякісні гемопатії, мієломи, рак яєчників, недрібноклітинний рак легенів, рак передміхурової залози та дрібноклітинний рак легенів.
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять щонайменше одну сполуку формули (І) разом з одним або більше фармацевтично прийнятними наповнювачами.
Серед фармацевтичних композицій за винаходом можуть бути особливо зазначені ті, які придатні для перорального, парентерального, назального, черезшкірного або перкутанного, ректального, під'язикового, очного або респіраторного введення, особливо таблетки або драже, під'язикові таблетки, порошки, пакети, капсули, цукерки, льодяники, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі та питні або ін'єкційні ампули.
Дозування варіюється в залежності від статі, віку і ваги пацієнта, шляху введення, природи терапевтичного показання або від будь-яких супутніх видів лікування, і коливається від 0,01 мг до 1 г на 24 години за один або декілька прийомів.
Крім того, даний винахід також стосується поєднання сполуки формули (І) з протираковими засобами, вибраними серед генотоксичних засобів, мітотичних отрут, антиметаболітів, інгібіторів протеасом, кіназних інгібіторів і антитіл, а також фармацевтичних композицій, що містять цей тип поєднання та їх використання у виробництві лікарських засобів для
Зо застосування в лікуванні раку.
Сполуки винаходу можуть бути також використані у поєднанні з променевою терапією при лікуванні раку.
Наступні Одержання і Приклади ілюструють винахід, але не обмежують його будь-яким чином.
Одержання 1: 6-П1-(метоксикарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-3-індолізиніл|-1,3-бензодіоксол-5- карбонова кислота
Стадія А: 1-форміл-2-піперидинкарбонова кислота
До розчину 40 г рацемічної суміші 2-піперидинкарбонової кислоти (0,310 ммоль) в 300 мл мурашиної кислоти при 020 додають по краплях 200 мл (2,15 ммоль) оцтового ангідриду. Все це потім перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш потім охолоджують до 02С, гідролізують додаванням 250 мл води і перемішують протягом півгодини при 02 перед концентруванням насухо. Отримане таким чином масло розчиняють в 200 мл метанолу, потім концентрують насухо. Зазначений у заголовку продукт отримують у вигляді масла з виходом 98 95. Його безпосередньо, без подальшого очищення, використовують на наступній Стадії. "Н-ЯМР: б (400 МГц, ДМСО-дб; З00"К): 13,0 (м, 1Н ОН); 8,0-8,05 (2с, 1Н); альдегід 4,9-4,5 (2д,1Наз М ї СООН); 4,1-2,6 (м, 2Н, до а з М); 2,2-1,2 (м, 6Н піперидин).
ІЧ: м: -ОН: 2000-3000 см" кислоти; м:2С-0О 1703 см" широка смуга.
Стадія В: метил 5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізинкарбоксилат
До розчину 10 г карбонової кислоти, отриманої на Стадії А (63,6 ммоль) в 65 мл дихлоретану додають послідовно 13,4 г тозилхлориду (70,4 ммоль), 11,5 мл метил-2- хлоракрилату (113,5 ммоль), а потім по краплях 17,8 мл М, М,М-триетиламіну (127,2 ммоль).
Потім реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Її потім приводять до кімнатної температури, потім, додають 5 мл метил-2-хлоракрилату (48,9 ммоль) і, по краплях, 9 мл М, М,М-триетиламіну (64 ммоль). Все це нагрівають із зворотним холодильником протягом ночі.
Реакційну суміш далі розбавляють метиленхлоридом, промивають послідовно 1М розчином
НС, насиченим розчином Мансо», потім насиченим розчином Масі до отримання нейтрального рН. Органічну фазу потім сушать над Ма5О»5, фільтрують, концентрують насухо та очищують бо хроматографією на силікагелі (градієнт гептану/етилацетату). Зазначений у заголовку продукт отримують у вигляді масла. "Н-ЯМР: б (400 МГц, СОСІв; 300"К): 6,55-6,40 (д, 2Н, тетрагідроіндолізин); 3,91 (т, ЗН метиловий ефір); 3,78 (с, ЗН тетрагідроіндолізин); 3,08 (т, 2Н, тетрагідроіндолізин); 1,95-1,85 (м, 4Н, тетрагідроіндолізин).
ІЧ:м: СО 1692 см" ефір.
Стадія (о метил 3-(6-форміл-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-індолізин- карбоксилат
До розчину 6,4 г складного ефіру, отриманого на Стадії В (35,7 ммоль), в 12 мл М, М- диметилацетаміду послідовно додають 12,3 г б-бромо-1,3-бензодіоксол-5-карбальдегіду (53,6 ммоль) і 7 г ацетату калію (71,4 ммоль), все це потім перемішують в атмосфері аргону протягом 20 хвилин. Потім додають 1,3 г паладієвого каталізатора Расі» (РРз)» (1,8 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 1302 протягом однієї години перед тим, як до неїдодають139 мкл НО.
Нагрівання підтримують при цій же температурі протягом ночі. Суміші дають прийти до кімнатної температури, потім розбавляють етилацетатом. Додають тваринне вугілля (2 г на г продукту) і все це перемішують при кімнатній температурі протягом однієї години, потім фільтрують. Органічну фазу потім промивають водою, сушать над сульфатом магнію та концентрують насухо. Отриманий таким чином неочищений продукт очищають на силікагелі (градієнт:гептан/етилацетат). Зазначений у заголовку продукт отримують у вигляді масла. "Н-ЯМР: б: (400 МГц, ДМСО-дб; 353"К): 9,65 (с, 1Н, Н альдегід); 7,3-7,15 (2с, 2Н, Н ароматичний); 6,45 (с, 1Н тетрагідроіндолізин; 6,20 (с, 2Н метилендіокси); 3,70 (с, ЗН метиловий ефір); 3,5-4,0 (м, 2Н тетрагідроіндолізин); 3,05 (м, 2Н тетрагідроіндолізин); 1,85 (м, 4Н тетрагідроіндолізин).
ІЧ:м: »С-О 1695 см" ефір; у: »С-0 1674 см".
Стадія р: 6-П1-(метоксикарбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-3-індолізиніл|-1,3-бензодіоксол-5- карбонова кислота
Отримують розчин, що містить 3,37 г сполуки, отриманої на Стадії С (10,3 ммоль) в 9,3 мл ацетону і 8,8 мл (80,24 ммоль) 2-метил-2-бутену, який поміщають при 020. Додають по краплях 9,3 мл водного розчину, що містить суміш 3,3 г МасіО» (36,05 ммоль) і 3,6 г Ма»РОх (25,75 ммоль). Все це далі перемішують при кімнатній температурі протягом 7 годин. Реакційну суміш
Зо потім концентрують для видалення ацетону. Отриману тоді тверду речовину відфільтровують, промивають водою і сушать у вакуумі при 402С протягом ночі. Зазначений у заголовку продукт отримують у вигляді твердої речовини, яку далі використовують без додаткового очищення. "Н-ЯМР: 5 (400 МГц, ДМСО-дб; З00"К): 12,10 (м, 1Н, Н карбонова кислота); 7,40-6,88 (2с, 2Н,
Н ароматичний); 6,20 (с, 1Н, Н тетрагідролізин); 6,18 (с, 2Н, Н метилендіокси); 3,70 (с, ЗН, метиловий ефір); 3,55 (т, 2Н тетрагідролізин); 3,00 (т, 2Н тетрагідролізин); 1,80 (м, 4Н, Н тетрагідролізин).
ІЧ:У:-ОН: 3000-2000 см- кислота; м: 50-00 1686-1676 см" ефір ж кислота; м:»С-С-«1608 см".
Одержання 2: 4-бромо-2-(1-(метоксикарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-3-індолізиніл|- бензойна кислота
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1, із заміною 6- бромо-1,3-бензодіоксол-5--карбальдегіду, яку використовують на Стадії С, 24, на дибромобензальдегід. Отримують суміш двох регіоіїзомерів, які розділюють за допомогою хроматографії.
Одержання 3: 4-хлоро-2-(1-(метоксикарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-3-індолізиніл|- бензойна кислота.
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1, із заміною 6- бромо-1,3-бензодіоксол-5-карбальдегіду, яку використовують на Стадії С, на 2-бромо-4- хлоробензальдегід.
Одержання 4: 4-фторо-2-(1-(метоксикарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-3-індолізиніл|- бензойна кислота
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1, із заміною 6- бромо-1,3-бензодіоксол-5-карбальдегіду, яку використовують на Стадії С, на 2-бромо-4- фторобензальдегід.
Одержання 5: 8-1П1-(метоксикарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-3-індолізиніл|-3,4-дигідро-2Н-1,5- бензодіоксепін- 7-карбонова кислота.
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1, із заміною 6- бромо-1,3-бензодіоксол-5-карбальдегіду, яку використовують на Стадії С, на 8-бромо-3,4- дигідро-2Н-1,5-бензодіоксепін-7-карбальдегід.
Одержання 6: 4-метокси-2-(1-(метоксикарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-3-індолізиніл| бензойна (516) кислота.
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1, із заміною 6- бромо-1,3-бензодіоксол-5-карбальдегіду, яку використовують на Стадії С, на 2-бромо-4- метоксибензальдегід.
Одержання 7: 7-П-(метоксикарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-3-індолізиніл|-2,З-дигідро-1,4- бензодіоксин-б6-карбонова кислота.
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1, із заміною 6- бромо-1,3-бензодіоксол-5-карбальдегіду, яку використовують на Стадії С, на 7-бромо-2,3- дигідро-1,4-бензодіоксин-б6-карбальдегід.
Одержання 8: 4-етокси-2-(1-(метоксикарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-3-індолізиніл| бензойна кислота
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1, із заміною 6- бромо-1,3-бензодіоксол-5-карбальдегіду, яку використовують на Стадії С, на 2-бромо-4- етоксибензальдегід.
Одержання 9: 2,2-дідейтеріо-6-(/1-(метоксикарбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-3-індолізин|-1,3- бензодіоксол-5-карбонова кислота
Стадія А: 2,2-дідейтеріо-1,3-бензодіоксол-5-карбальдегід
До розчину 30 г 3,4-дигідроксибензальдегіду (217 ммоль) в 110 мл безводного ДМФ додають послідовно 114 г карбонату цезію (347 ммоль) і 22 мл дідейтерованого метиленхлориду (347 ммоль). Реакційну суміш потім перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Після відфільтровування нерозчинної частини через целіт залишковий фільтрат гідролізують з додаванням 200 мл води, а потім екстрагують етилацетатом. Органічні фази потім об'єднують, промивають насиченим розчином ГіСІ, потім сушать над Мо5Ох. Після концентрування насухо, залишок очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнт петролейний ефір/етилацетат). Зазначений у заголовку продукт отримують у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР: б: (400 МГц, ДМСО-дб; 300"К): 9,8 (с, 1ТН, Н альдегід); 7,4-6,95 (м, ЗН, Н ароматичний)
ІЧ:у: СО альдегід: 1670 см"
Стадія В: 6-бромо-2,2-дідейтеріо-1,3-бензодіоксол-5-карбальдегід
До розчину 10 г сполуки, отриманої на Стадії А (65,7 ммоль) в 100 мл охолодженого до 020
Зо метанолу додають по краплях 3,7 мл розчину брому (1,1 мольних еквіваленти) в 10 мл метанолу. Все це потім перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрують насухо, потім розчиняють водою. Після перемішування отриману тверду речовину фільтрують і сушать. "Н-ЯМР: б (400 МГц, ДМСО-дб; 300"К): 10,2 (с, 1Н, Н альдегід); 7,4 (с, 1Н, Н ароматичні); 7,05 (с, ІН, Н ароматичні)
ІЧу: СО альдегід: 1670 см"; С-С ароматичний: 1611 см"
Стадія с: 2,2-дідейтеріо-6-(/1-(метоксикарбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-3-індолізин|-1,3- бензодіоксолін-5-карбонова кислота.
Одержують використовуючи порядок дій такий, як в протоколі, описаному у Стадіях СІЮ
Одержання 1, із заміною б-бромо-1,3-бензодіоксол-5-карбальдегіду, яку використовують на
Стадії С, на б6-бромо-2 2-дідейтеріо-1, З-бензодіоксол-5-карбальдегід.
Одержання 10: 2-П1-(метоксикарбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-3-індолізиніл|-4--трифторметил) бензойна кислота
Одержують використовуючи порядок дій такий, як в протоколі, описаному в Одержанні 1, із заміною б-бромо-1,3-бензодіоксол-5--карбальдегіду, яку використовують на Стадії С, на 2- бромо-4-(трифторметил) бензальдегід.
Одержання 11: 2-(1-(метоксикарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-3-індолізиніл|-4-"'трифторометокси) бензойна кислота
Одержують використовуючи порядок дій такий, як в протоколі, описаному в Одержанні 1, із
БО заміною б-бромо-1,3-бензодіоксол-5--карбальдегіду, яку використовують на Стадії С, на 2- бромо-4-(трифторметокси) бензальдегід.
Одержання 12: 2-(1-(метоксикарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-3-індолізиніл| бензойна кислота
Одержують використовуючи порядок дій такий, як в протоколі, описаному в Одержанні 1, із заміною б-бромо-1,3-бензодіоксол-5--карбальдегід, яку використовують на Стадії С, на 2- бромбензальдегід.
Одержання 13: 6-(1-(метоксикарбоніл)-3-індолізиніл|-1,3-бензодіоксол-5-карбонова кислота
Стадія А: 1-(карбоксиметил)-1,2-дигідропіридинію бромід.
До розчину 16,2 мл піридину (200 ммоль) в 120 мл етилацетату додають порціями 27,8 г (200 ммоль) бромоцтової кислоти. Все це потім перемішують при кімнатній температурі 60 протягом ночі. Осад, отриманий таким чином, відфільтровують, потім промивають холодним етилацетатом. Після сушіння зазначений у заголовку продукт одержують у вигляді порошку, який використовують безпосередньо на наступній Стадії. "Н-ЯМР: б (400 МГц, ДМСО-дб; З00"К): 9,15 (д, 2Н, ароматичний Н піридин)); 8,7 (т, 1Н, Н ароматичні); 8,25 (т, 2Н, Н ароматичні); 5,65 (с, 2Н, Н СНгСООН)
ІЧ:м: СО: 1732 см7;-ОН кислота: 2800 см"
Стадія В: метил 1-індолізинкарбоксилат
До суспензії 6,55 г солі піридинію, отриманої на Стадії А (30 ммоль) в 240 мл толуолу, додають послідовно 16,7 мл метилакрилату (150 ммоль), 4,2 мл триетиламіну (30 ммоль), і потім, порціями, 20,9 г МпО» (240 ммоль). Все це потім нагрівають при 9020 протягом З годин.
Після охолодження реакційну суміш фільтрують через шар целіту і концентрують насухо.
Зазначений у заголовку продукт потім виділяють шляхом очищення на силікагелі (градієнт: 0- 10 95 гептан/етилацетат) у вигляді масла, яке кристалізується при охолодженні. "Н-ЯМР: б (300 МГц, ДМСО-дб; З00"К): 8,5 (д, 1Н, Н індолізин); 8,05 (д, 1Н, Н індолізин); 7,6 (с, 1Н, Н індолізин); 7,15 (м, 2Н, Н індолізин); 6,85 (м, 1Н, Н індолізин); 4,25 (д, 2Н, -
С(О)СНеСН); 1,35 (т, ЗН, -Ф(О)СНоСН»)
ІЧУ: СО ефір: 1675 см"; С-С ароматичний: 1634 см"
Стадія С: 6-/1-(метоксикарбоніл)-3-індолізиніл|-1,3-бензодіоксол-5--карбонова кислота
Одержують використовуючи порядок дій такий, як в протоколі, описаному на Стадіях СІЮ
Одержання 1.
Одержання 14: 4-хлоро-2-(/1-(метоксикарбоніл)-3-індолізиніл|рензойна кислота
Метил-1-індолізину карбоксилат отримують за способом, описаним у Стадіях А і В
Одержання 13. Зазначений у заголовку продукт надалі отримують відповідно до протоколу, описаного на Стадіях В і ОО Одержання 1, із заміною б-бромо-1,3-бензодіоксол-5-карбальдегіду, яку використовують на Стадії С, на 2-бромо-4-хлорбензальдегід.
Одержання 15: 7-П-(метоксикарбоніл)-3-індолізиніл|-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6- карбонова кислота
Метил-1-індолізинкарбоксилат отримують за способом, описаним у Стадіях А і В Одержання 13. Зазначений у заголовку продукт далі отримують як описано на Стадіях В і О Одержання 1, із заміною 6-бромо-1,3-бензодіоксол-5-карбальдегід, яку використовують на Стадії С, на 7-бромо-
Ко) 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-карбальдегід.
Одержання 16: 4-метокси-2-|1-(метоксикарбоніл)-3-індолізиніл|рсензойна кислота
Метил-1-індолізину карбоксилат отримують за способом, описаним у Стадії А і В Одержання 13. Зазначений у заголовку продукт далі отримують відповідно до протоколу, описаного на
Стадіях В і О Одержання 1, із заміною б-бромо-1, 3.-бензодіоксол-5-карбальдегід, яку використовують на Стадії С, на 2-бромо-4-метоксибензальдегід.
Одержання 17: 6-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-8-(метоксикарбоніл)-1,2,3,4-тетрагідропіроло|1,2- а|піразин-б-іл|-1,3-бензодіоксолін-5-карбонова кислота.
Стадія А: 1-трет-бутил-3-метил-4-форміл-1,3-піперазиндикарбоксилат.
До розчину пентафторфенолу в 520 мл безводного ефіру при 02С додають послідовно 49 г 1-етил-3-(3і--диметиламінопропіл)-карбодіїміду (286 ммоль) порціями і 12 мл мурашиної кислоти (312 ммоль). Все це перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин.Потім додають суміш 32 г 1-трет-бутил 3-метил 1,3-піперазиндикарбоксилату (130 ммоль) і 18 мл триетиламіну (130 ммоль) у вигляді розчину в 520 мл СНосСі». Все це перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш гідролізують з 1М водним розчином НОСІ і екстрагують СНесСі».
Органічні фази об'єднують, промивають насиченим водним розчином Мансо»з, потім насиченим водним розчином Масі до нейтральної реакції. Після сушіння над Мд5О», відфільтровування і концентрування насухо, продукт виділяють за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнт: 0-30 960 петролейний ефір/етилацетат). Зазначений у заголовку продукт отримують у вигляді масла.
ІЧ: 0-0: 1674-1745 см" м/з (Сі12НгоМ2Ов): 2721 (Мк); 295,121 (МаеМа):; 567253 (2мМ--Ма)"
Стадія В: літій 4-(трет-бутоксикарбоніл)-1-форміл-2-піперазинкарбоксилат
До розчину 28 г сполуки, отриманої на Стадії А (103 ммоль), в 515 мл діоксану, додають 4,8 г
ПОН (113 ммоль) у вигляді розчину в 100 мл НгО. Все це перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш потім концентрують насухо і кілька разів співвипарюютьз етилацетатом. Зазначений у заголовку продукт отримують у вигляді твердої речовини і використовують безпосередньо на наступній Стадії циклізації. 130-ЯМР: б (500 МГц6, ДМСО-дб; З00"К): 46 (с, С піперазин); 42-38 (т, С піперазин); 58-53 (с,
С піперазин); 28,5 (с, С трет-бутил). 60 ІЧ:у: СО 1650 см-; 2800 см"
Стадія С: 2-трет-бутил-8-метил 3,4-дигідропіроло|1,2-а|піразин-2,8(1Н)-дикарбоксилат
До суспензії 29 г сполуки, отриманої на Стадії В (103 ммоль), в 800 мл дихлоретану додають послідовно 24 г тозилхлориду (124 ммоль), 12,6 мл метил-2-хлоракрилату (124 ммоль) і потім 35 мл триетиламіну (247 ммоль). Все це перемішують із зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляють етилацетатом і органічну фазу промивають насиченим розчином Масі до нейтральної реакції. Після сушіння над Мо95ох, відфільтровування і концетрування насухо, зазначений у заголовку продукт виділяють за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнт: петролейний ефір/етилацетат: 0-20 95) у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР: б (400 МГц, ДМСО-дб; 300"К): 6,8-6,43 (м, 2Н, Н пірол); 4,75-3,75 (м, 6Н, Н піперазин)); 3,73 (с, ЗН, Н СООСНХ); 1,48 (с, 9Н, Н трет-бутил).
ІЧу: СО (кон'югований складний ефір): 1712 см"; С-О (карбамат): 1677 см"
Стадія 0: 6-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-8-(метоксикарбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піроло (1,2 а|- піразин-б-іл|-1,3-бензодіоксол-5о-карбонова кислота
Одержують використовуючи порядок дій такий, як в протоколі, описаному на Стадіях Ві ОЮ
Одержання 1.
Одержання 18: 6-(7-(метоксикарбоніл)-2,3-дигідро-1Н-піролізин-5-іл|-1,3-бензо-діоксол-5- карбонова кислота
Одержують використовуючи порядок дій такий, як в протоколі, описаному в Одержанні 1, із заміною 2-піперидин-карбонової кислоти, яку використовують на Стадії А, на пролін.
Одержання 19: 4-хлоро-2-І7-(метоксикарбоніл)-2,3-дигідро-1Н-піролізин-5-іл|-бензойна кислота
Одержують використовуючи порядок дій такий, як в протоколі, описаному в Одержанні 1, із заміною 2-піперидин-карбонової кислоти, яку використовують на Стадії А, на пролін, в той час як 6-бромо-1,3-бензодіоксол-5-карбальдегід, яку використовують на Стадії С, замінюють на 2- бромо-4-хлорбензальдегід.
Одержання 20: 4-хлоро-2-(8-(метоксикарбоніл)-3,4-дигідро-1Н-піролі2,1 сІ-1,оксазін-6- іл|Сензойна кислота
Одержують використовуючи порядок дій такий, як в протоколі, описаному в Одержанні 1, із
Зо заміною 2-піперидин-карбонової кислоти на З-морфокарбонову кислоту, в той час як 6-бромо- 1,3-бензодіоксол-5-карбальдегід, яку використовують на Стадії С, замінюють на 2-бромо-4- хлорбензальдегід.
Одержання 21: 6-І(8-(метоксикарбоніл)-3,4-дигідро-1Н-піроліІ2,1-с|1,оксазін-б-іл|-1,3- бензодіоксол-5-карбонова кислота
Одержують Одержують використовуючи порядок дій такий, як в протоколі, описаному в
Одержанні 1, із заміною 2-піперидин-карбонової кислоти З3-морфокарбоновою кислотою.
Одержання 22: 4-хлоро-2-(/1-(метоксикарбоніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піроло|1,2-а|азепін-3- іл|Сензойна кислота
Одержують використовуючи порядок дій такий, як в протоколі, описаному в Одержанні 1, із заміною 2-піперидин-карбонової кислоти на 2-азепанкарбонову кислоту, в той час як б-бромо- 1,3-бензодіоксол-5-карбальдегід, яку використовують на Стадії С, замінюється 2-бромо-4- хлорбензальдегідом.
Одержання 23: 6-(П1-(метоксикарбоніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піроло|1,2-а|азепін-З-іл|-1,3- бензодіоксилін-5-карбонова кислота
Одержують використовуючи порядок дій такий, як в протоколі, описаному в Одержанні 1, із заміною 2-піперидин-карбонової кислоти на 2-азепанкарбонову кислоту.
Одержання 24: 4-хлоро-2-ІЗ-(метоксикарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізиніл|рсензойна кислота
Стадія А:метил 1-(4-бромбутил)-1Н-пірол-2-карбоксилат
До суспензії 6,7 г (241,7 ммоль) Ман (60 95) в 400 мл безводного ТГФ при 020 додають 20 г (161,13 ммоль) метилового ефіру 1Н-пірол-2-карбонової кислоти (див. Теїгапедгоп 2008, 64, 7745). Все це перемішують при кімнатній температурі протягом однієї години. Потім додають 95 мл 1,4-дибромбутану. Після додавання реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 12 годин. Отриманий осад фільтрують і потім промивають ТГФ. Фільтрат потім концентрують насухо. Сполуку виділяють за допомогою хроматографії на силікагелі (циклогексан/етилацетат в градієнті від 0 до 20 95) у вигляді масла.
Елементний мікроаналіз:
Фо С 90Н ом ФоВг
Розраховано 46,17 5,42 5,38 30,72 60 Знайдено 46,76 5,56 5,29 30,77
ІЧ:м:-С-0: 1700 см"; м: 0-0-С: 1238 см"
Стадія В: метил 5,6,7,8-тетрагідро-3-індолізину карбоксилат
Розчин 8 г (30,8 ммоль) бромованого похідного, отриманого на Стадії А, в 700 мл ацетонітрилу нагрівають із зворотним холодильником до появи конденсації. До нього додають розчин суміші 25 г азобісізобутиронітрилу (151 ммоль) і 30 г Виз5пН (100 ммоль) в 500 мл толуолу. Все це нагрівають із зворотним холодильником протягом 120 годин. Реакційну суміш потім концентрують насухо. Сполуку виділяють за допомогою хроматографії на силікагелі (циклогексан/етилацетатний градієнт від 5 до 10 95) у вигляді масла. "Н-ЯМР: б (400 МГц, СОСІв; 300"К): 6,90 (д, 1Н, Н пірол); 5,85 (д, 1Н, Н пірол); 4,30 (т, 2Н,
СН» індолізин); 3,80 (с, ЗН, Ме); 2,80 (т, 2Н, СН» індолізин); 1,95 (м, 2Н, СН» індолізин); 1,80 (м, 2Н, СН» індолізин)
ІЧ:м:-С-О: 1695 см"
Стадія С: 4-хлоро-2-ІЗ-(метоксикарбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-індолізиніл|бензойна кислота
Одержують використовуючи порядок дій такий, як в протоколі, описаному на Стадіях Ві 0
Одержання 1.
Одержання 25: 2-П1-(метоксикарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-3-іл|-4-метил-бензойна кислота
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1, із заміною 6- бромо-1,3-бензодіоксол-5-карбальдегіду, яку використовують на Стадії С, 2-бромо-4- метилбензальдегідом.
Одержання 26: 4-фторо-2-(8-(метоксикарбоніл)-3,4-дигідро-1Н-пірол-(2,1 сІ-(1,44-оксазін-6- іл|Сензойна кислота
Одержують використовуючи порядок дій такий, як в протоколі, описаному в Одержанні 1, із заміною 2-піперидин-карбонової кислоти З-морфолінкарбоновою кислотою, в той час як 6- бромо-1,3-бензодіоксол-5-карбальдегід яку використовують на Стадії С, замінюють 2-бромо-4- фторбензальдегідом.
Одержання 27: 4-фторо-2-(1"-(метоксикарбоніл)-5',6'-дигідро-8'Н-спіро|1,3-діоксолан-2,7- індолізині|-3'-іл|рФензойна кислота
Стадія А: метил-8-форміл-1,4-діокси-8-азаспіро(4.5|декан-7-карбонова кислота
Зо 24 г метилового ефіру 1,4-діокси-8-азаспіро(4,5|декан-9У-карбонової кислоти (111 ммоль) розчиняють у 80 мл етилацетату і 80 мл дихлорметану. Додають 26 г (4-нітрофеніл) форміату (155 ммоль), і все це перемішують при кімнатній температурі протягом однієї години. Реакційну суміш упарюють насухо і розчиняють в етилацетаті. Органічну фазу потім промивають послідовно розчином 1 М МаоОН, водою і насиченим розчином МНАСіІ, до досягнення нейтрального рн. Потім її сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують насухо.
Отримане таким чином масло очищують флеш-хроматографією (градієнт:гептан/етилацетат).
Зазначений у заголовку продукт отримуютьу вигляді масла. "Н-ЯМР: б (400 МГц, ДМСО-дб; З00"К): 8,15 (с, 1Н, СНТ); 5,0-4,75 (м, 1Н, Н третинний); 4,3- 3,7 (м, 5Н, 4Н етилендіокси ї 1Н аліфатичний піперидин); 3,70 (с, ЗН, Ме); 3,4-2,9 (2м, 1Н, Н аліфатичний піперидин); 2,3-1,75 (м, 2Н, Н аліфатичний піперидин); 1,7-1,5 (м, 2Н, Н аліфатичний піперидин)
Стадія В: 8-форміл-1,4-діокси-8-азаспіро(4.5|декан-7-карбонова кислота 15,25 г сполуки, отриманої на Стадії А (62,7 ммоль), розчиняють в 160 мл діоксану. Розчин 125 мл 1 М КОН додають по краплях, і все це перемішують при кімнатній температурі протягом однієї години. Потім додають 125 мл 1 М НСІ, ії екстрагують сполуку дихлорметаном. Органічну фазу сушать над Мд95О5, фільтрують і концентрують насухо. Зазначений у заголовку продукт отримують у вигляді порошку. "Н-ЯМР: б (400 МГц, ДМСО-дб; ЗО0"К) 13,5-12 (м, 1Н, ОН); 8,1--8,0 (2с, 1Н, СНО); 4,9--4,6 (2 м, 1Н, Н третинний); 4,0-3,8 (м, 4Н, етилендіокси); 4,2 3,7 (2 мс, 1Н, Н аліфатичний піперидин); 3,4--2,9 (2м, 1Н, Н аліфатичний піперидин); 2,4-1,5 (м, 4Н, Н аліфатичний піперидин)
ІЧ:У: ОН: 3500-2000 см" ;-С-0О (кислота ж альдегід): 1731-1655 см"
Стадія С: метил-5',6'-дигідро-8'Н-спіро|/1,3-діоксолан-2,7-індолізин|-1-карбоксилат
До розчину 13,5 г (62,7 ммоль) кислоти, отриманої на Стадії В, в 380 мл дихлоретану додають послідовно 39,5 мл (238,4 ммоль) триетиламіну, а потім, шпателем, 12,5 г (65,6 ммоль) пара-толуолсульфонілухлориду і 23,7 мл (238,4 ммоль) метилхлоракрилату. Все це перемішують при 80 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш потім фільтрують через целіт.
Фільтрат послідовно промивають насиченим розчином Мансоз і потім насиченим розчином
МНС. Органічну фазу сушать над Мд5оО», фільтрують і концентрують насухо. Отримане таким чином масло очищують флеш-хроматографією (градієнт:гептан/етилацетат). Продукт бо одержують у вигляді твердої речовини.
"Н-ЯМР: б (400 МГц6, ДМСО-46; З00"К) 6,70 (д, 1Н, пірол); 6,40 (д, 1Н, пірол); 4,05 (т, 2Н, Н аліфатичний піперидин); 4,00 (м, 4Н, етилендіокси); 3,70 (с, ЗН, метил); 3,15 (с, 2Н, Н аліфатичний піперидин); 2,05 (т, 2Н, Н аліфатичний піперидин)
ІЧ:м:-СО (складний ефір): 1689 см"
Стадія 0: метил 3'-(5-фторо-2-формілфеніл)-5',6'-дигідро-8'Н-спіро|1,3-діоксолан-2, 7- індолізин|-1-карбонова кислота
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Стадії С Одержання 1, із заміною б-бромо-1,3-бензодіоксол-5-карбальдегіду на 2-бромо-4-фторбензальдегід.
Стадія Е: 4-фторо-2-(1-(метоксикарбоніл)-5',6'-дигідро-8'Н-спіро|(1,3-діоксолан-2, 7-індолізин|-
З3'-іл|рензойна кислота
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Стадії О Одержання 1.
Одержання 28: 4-фторо-2-К2В8)-2-гідрокси-7-(метоксикарбоніл)-2,3-дигідро-1Н-піролізин-5- іл|Сензойна кислота
Стадія А: метил-(4Н8)-4-Чгрет-бутил (диметил) силіл| окси)-І -пролінат
Захист спиртової групи метил-(4Н)-4-гідрокси-і-пролінату за допомогою -трет- бутилдіметилсилільної групи здійснюють відповідно до протоколу, описаного в документі УМО 20120402842.
Стадія В: метил (4К)-4-ЧТгтрет-бутил(диметил)силіл|окси)-1-форміл-і! -пролінат 13,7 г (52,8 ммоль) сполуки Стадії А розчиняють в 100 мл ацетонітрилу. До розчину додають 13,2 г (79,3 ммоль) (4-нітрофеніл)форміату і 39 мл (238 ммоль) діїзопропілетиламіну. Все це перемішують при кімнатній температурі протягом 6 годин. Реакційну суміш упарюють насухо і розчиняють в етилацетаті. Органічну фазу потім промивають послідовно розчином 1 М маон, водою і насиченим розчином МНАСІ до нейтральної реакції. Далі її сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують насухо. Масло очищують флеш-хроматографією (градієнт: дихлорметан/аміачний метанол). Зазначений у заголовку продукт отримуютьу вигляді масла. "Н-ЯМР: 5 (400 МГц, ДМСО-дб; З00"К): 8,15 і 8,12 (с, 1Н, форміл); 4,62 і 4,25 (т, 1Н, Н альфа ефір); 4,40 (м, 1Н, 5БІОСН, ); 3,65 і 3,6 (с, ЗН, ОМе); 3,5 і 3,3 (м, 2Н, 2Н пролін); 2,12 і 1,95 (м, 2Н, 2Н пролін); 0,8 (с, 9Н, ЗИВи); 0,05 (с, 6Н, 5іМег).
ІЧУ: СО ефір: 1749 см"; СО формільне: 1659 см"
Зо Стадія С: літій-(25, 48)-4-Чгрет-бутилідиметил)силіл|окси)-1-формілпіролідин-2-карбонова кислота
Сполуку Стадії В (26,2 г, 91,1 ммоль) розчиняють в 450 мл діоксану. Додають розчин гідроксиду літію (4,2 г, 100 ммоль) у воді (90 мл). Все це перемішують при кімнатній температурі протягом 7 годин. Реакційну суміш випарюють насухо і в такому вигляді використовують на наступній Стадії.
Стадіяйд 0: метил (245)-2-ЧІЧтрет-бутил(диметил)силіл|окси)-2,3-дигідро-1Н-піролізин-7- карбоксилат
До розчину 22,4 г (80,2 ммоль) карбоксилату літію, отриманого на Стадії О, в 640 мл дихлоретану, додають послідовно 27 мл (192 ммоль) триетиламіну, а потім, по частинах, 18 г (96 ммоль) пара-толуолсульфонового хлориду і 9,7 мл (96,2 ммоль) метил хлоракрилату.
Реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 18 годин, потім охолоджують і розбавляють етилацетатом. Органічну фазу промивають водою, а потім розсолом перед сушінням над М9д5О». Після фільтрації і концентрації суміші, отримане масло очищують за допомогою флеш-хроматографії (градієнт: гептан/етилацетат). Зазначений у заголовку продукт отримуютьу вигляді масла. "Н-ЯМР: б (400 МГц, ДМСО-дб; З00"К): 6,7 (д, 1Н, Н-пірол); 6,4 (д, 1Н, Н-пірол); 5,0 (м, 1Н,
ЗІОСН, ); 4,2-3,75 (АВХ, 2Н, 2Н дигідропіролізин); 3,3 2,8 (АВХ, 2Н, 2Н дигідропіролізин); 3,70 (с,
ЗН, СОН»); 0,9 (с, 9Н, трет-бутил); 0,10 (АВХ, ЄН, 5іМег)
ІЧ:м:-СО (складний ефір): 1701 см"; 5ісНз: 1249 см"; 5-0: 1118-1090 см"; 5і-С: 835777 см"
Стадія Е: метил (2К)-2-ЦЧгрет-бутил(діметил)силіл|окси)-5-(5-фторо-2-формілфеніл)-2,3- дигідро-1Н-піролізин-7-карбоксилат
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Стадії С Одержання 1, із заміною б-бромо-1,3-бензодіоксол-5-карбальдегіду на 2-бромо-4-фторбензальдегід.
Стадія ЕЕ: 0 2-К28)-2-ЦЧгтрет-бутил(діметил)силіл|окси)-7-(метоксикарбоніл)-2,3-дигідро-1 Н- піролізин-5-іл|-4А-фторобензойна кислота
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у Стадії О Одержання 1.
Одержання 29: 4-фторо-2-(25)-2-гідрокси-7-(метоксикарбоніл)-2,3-дигідро-1Н-піролізин-5- іл|Сензойна кислота
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 28, із заміною бо метил-(4Н)-4-гідрокси-І - пролінату, яку використовують на Стадії А, метил (45)-4-гідрокси-Ї -
пролінатом.
Одержання 30: 4-фторо-2-І(7-гідрокси-1-(метоксикарбоніл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-індолізин-3- іл|Сензойна кислота
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 27, із заміною 2- бромо-4-фторбензальдегіду, яку використовують на Стадії О, на 6-бромо-1,3-бензодіоксол-5- карбальдегід.
Одержання 31: 6-І(8-(метоксикарбоніл)піролі1,2-а|піразин-6б-іл|-1,3-бензодіоксол-5-карбонова кислота
Стадія А: метил піроло|1,2-а|Іпіразин-8-карбоксилат
До розчину 10 г (65,7 ммоль) метил-піразин-2-ілацетату в 263 мл безводного ацетону (4 мл/ммоль) додають послідовно 5,7 г броміду літію (65,7 ммоль), 22,1 г бікарбонату натрію (263 ммоль) і потім 9,4 мл хлорацетальдегіду (50 95 розчин у воді) (72,6 ммоль). Суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш потім концентрують насухо і розчиняють в етилацетаті. Органічну фазу промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію, відфільтровують і потім концентрують насухо. Отримують масло, яке очищують за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнт: СНоСіг/етилацетат).
Після концентрування зазначений у заголовку продукт одержують у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР:б (400 МГц, ДМСО-дб; З00"К): 9,36 (м, 1Н, Н піразин); 8,50 (дд, 1Н, Н піразин)); 7,8 (м, 2Н, 1Н піразин, 1Нпірол); 7,31 (м, 1Н, Нпірол) 3,88 (с, ЗН, ОСН»з)
ІЧ:м: -С-20О (кон'югований складний ефір): 1686 см"
Стадія В: 6-І(8-(метоксикарбоніл)піролі1,2-а| піразин-б-іл|-1,3-бензодіоксол-5--карбонова кислота
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способах Стадій С і О Одержання 1.
Одержання 32: 4-фторо-2-11-(метоксикарбоніл)-3-індолізиніл|бсСензойна кислота
Метил-1-індолізинукарбоксилат отримують за способом, описаним у Стадіях А і В
Одержання 13. Зазначений у заголовку продукт далі отримуютьвідповідно до протоколу, описаного на Стадіях В і О Одержання 1, із заміною б-бромо-1, З-ензодіоксол-5-карбальдегіду, яку використовують на Стадії С, на 2-бромо-4-фторбензальдегід.
Одержання 1" (35)-3-(4-морфолінілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
Зо Стадія А: бензил (35)-3-(4-морфолінілкарбоніл)-3,4-дигідро-2 (1Н)-ізохінолінкарбоксилат
До розчину 5 г (35)-2-Кбензилокси)карбоніл|-1,2,3,4-тетрагідро-3-ізохінолін-карбонової кислоти (16 ммоль) в 160 мл дихлорметанудодають 1,5 мл морфоліну (17,6 ммоль), а потім 9 мл М, М,М-триетиламіну (64 ммоль), 3,3 г 1-етил-3-(3'-диметиламінопропіл) карбодиїміду (ЕДК) (19,2 ммоль) і 2,6 г гідроксибензотриазолу (ГОБТ) (19,2 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, потім виливаютьна розчин хлориду амонію та екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і потім фільтрують і випарюютьнасухо. Неочищений продукт, отриманий таким чином, потім очищують за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнт:дихлорметан/метанол). Продукт отримують у вигляді піни. "Н-ЯМР:б (400 МГц, ДМСО-дб; 353"К): 7,30 (м, 5Н бензил); 7,15 (м, 4Н ароматичний); 5,2-5,0 (м, ЗН, 2Н бензил, 1Н дигідроізохінолін); 4,75-4,5 (2д, 2Н дигідроізохінолін); 3,55-3,3 (м, 8Н морфолін); 3,15-2,9 (2дд, 2Н дигідроізохінолін)
ІЧ:м: 200: 1694; 1650 см"
Стадія В: бензил (35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2 (1Н)-ізохінолінкарбоксилат
До розчину 5,3 г продукту, отриманого на Стадії А (13,9 ммоль), в 278 мл тетрагідрофурану, додають 14 мл ВНзМег5 (27,8 ммоль) при кімнатній температурі. Все це нагрівають протягом 4 годин при 80 "С. Дають прийти до кімнтаної температури і потім додають 7 мл (14 ммоль)
ВНзМе2г5. Реакційну суміш знову нагрівають при 80"С протягом 2 годин.
Далівипарюютьтетрагідрофуран і потім повільно додають метанол, а потім 5,6 мл 5М соляної кислоти (27,8 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі а потім при 80 "С протягом однієї години. Далідо реакційної суміші додають насичений розчин МансСоОз при
О0"Сдо досягненнярн 8, а потім здійснюють екстрагування етилацетатом. Органічну фазу далі сушать над сульфатом магнію а потім фільтрують і випарюютьнасухо. Зазначений у заголовку продукт отримуютьу вигляді масла. "Н-ЯМР:б (400 МГц, ДМСО-дб; 353"К): 7,43-7,30 (нерозділений пік, 5Н бензил); 7,19 (м, 4Н ароматичні); 5,16 (м, 2Н, 2Н, бензил); 4,79-4,29 (д, 2Н дигідроізохінолін); 4,58 (м, 1Н дигідроізохінолін); 3,50 (м, 4Н морфолін); 3,02-2,80 (дд, 2Н дигідроізохінолін); 2,42-2,28 (нерозділений пік, 5Н, 4Н морфолін, 1Н морфолін); 2,15 (дд, 1Н морфолін)
ІЧ:мМ»СН: 2810 см; м: »С-О: 1694 см; м:»б-0-С«: 1114 см"; м:»СН-Аг: 751; 697 см" бо Стадія С: (35)-3-(4-морфолінілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
До розчину 4,9 г сполуки Стадії В (13,4 ммоль) в 67 мл етанолу додають 0,980 г дигідроксидупаладію (20 мас. 95) при кімнатній температурі. Реакційну суміш поміщають під 1,2 бар водню при кімнатній температурі протягом 4 годин. Згодом суміш пропускають через фільтр
МУпайтап, а потім паладій промивають кілька разів етанолом. Фільтрат випарюютьнасухо.
Зазначений у заголовку продукт отримуютьу вигляді масла. "Н-ЯМР:б (400 МГц, ДМСО-дб; З00"К): 7,12-7,0 (нерозділений пік, 4Н ароматичний); 3,92 (с, 2Н тетрагідроізохінолін); 3,60 (т, АН морфолін); 2,98 (м, 1Н тетрагідроізохінолін); 2,68 (дд, 1Н тетрагідроізохінолін); 2,5-2,3 (нерозділений пік, 8Н, 1Н тетрагідроізохінолін, 6Н морфолін, 1Н
МН)
ІЧ: М:»МН: 3322 см"; м:»б-0О-С«: 1115 см"; м:»СН-Аг: 742 см"
Одержання 2" (3К)-3-(4-морфолінілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1", із заміною (35)-2-
Кбензилокси)карбонілі)|-1,2,3,4-тетрагідро-3-ізохінолінкарбоновой кислоти, яку використовують на Стадії А, (3К)-2-К(бензилокси)карбоніл|-1,2,3,4-тетрагідро-3-ізохінолінкарбоновою кислотою.
Одержання 3" (35)-3-(4-метил-1-піперазиніл) метил|)|-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1", із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, 1-метил-піперазином.
Одержання 4" (35)-3-(1,4-оксазепан-4-ілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1", із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, 1,4-оксазепаном.
Одержання 5": (35)-3-Ц(З3А)-З-метилморфолініл|метил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1", із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, (3ЗК)-3-метилморфоліном.
Одержання 6" (35)-3-1(35)-3-метилморфолініл|метил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1, із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, (35)-3-метилморфоліном.
Одержання 7" (35)-3-Ц(35, 55)-3,5-диметилморфолін|метил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1", із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, (35, 55)-3,5-диметилморфоліном.
Одержання 8": М, М-диметилі|(35)-1,2,3,4-тетрагідро-3-ізохінолін|метанамін
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1", із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, М, М-диметиламіном.
Одержання 9" (35)-3-(4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл|метил)-1,2,3,4-тетра-гідро-ізохінолін
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1", із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, 1-(2-метоксіетил)піперазином.
Одержання 10" 1-метил-4-((35)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-ілметил|-піперазин-2-он
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1", із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, на 1-метилпіперазин-2-он.
Одержання 11": 2-метокси-М-метил-М-((35)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-З-іл-метил|-етанамін
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1, із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, 2-метокси-М-метилетанаміном.
Одержання 12": М-етил-2-метокси-М-((35)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл-метил|єетанамін
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1", із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, М-етил-2-метоксіетанаміном.
Одержання 15" (35)-3-Ц4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл|метил)-1,2,3,4-тетрагідро- ізохінолін
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1", із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, 1-(метилсульфоніл) піперазином.
Одержання 14: (35)-3-Ц4-(2,2,2-трифторетил)піперазин-1-іл|метил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1", із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, 1-(2,2,2-трифторетил) піперазином.
Одержання 15" (35)-3-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-ілуметил|-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1", із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, тіоморфолін 1,1-діоксидом.
Одержання 16" (35)-3-(З-метоксипіролідин-1-іл)уметил/-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
Одержують використовуючи порядок дій такий, як в способі Одержання 1", із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, на З-метоксипіролідин.
Одержання 17" (35)-3-((3,3-дифторипіролідин-1-іл)метил/|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін бо Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1, із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, 3,3-дифторопіролідином.
Одержання 18" (35)-3-(З-метоксіазитидін-1-іл)метил/|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1", із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, на З-метоксіазетидін.
Одержання 19" (35)-3-(З-фтороазитидін-1-іл) метил|)|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1", із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, на З-фтороазитидін.
Одержання 1": 4-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-М-феніланілін
До розчину 12 г 4-анілінофенолу (64,7 ммоль) в 200 мл ацетонітрилу додають при кімнатній температурі 6,7 г імідазолу (97,05 ммоль) і 11,7 г трет-бутил-(хлор) диметилсілану (77,64 ммоль). Все це перемішують при 70 "С протягом 4 годин. Потім реакційну суміш виливають на воду і екстрагують ефіром. Органічну фазу потім сушать над сульфатом магнію, фільтрують і випарюють насухо. Неочищений продукт, отриманий таким чином, потім очищують за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнт:петролейний ефір/дихлорметан). Зазначений у заголовку продукт отримують у вигляді порошку. "Н-ЯМР: б (400 МГц, ДМСО-дб; 300К): 7,84 (с, 1Н МН); 7,17 (т, 2Н анілін); 6,98 (д, 2Н фенокси); 6,94 (д, 2Н анілін); 6,76 (д, 2Н феноксил); 6,72 (т, 1Н анілін); 0,95 (с, 9Н трет-бутил); 0,15 (с, 6Н диметил)
ІЧ:м:»МН: 3403 см" ;»Аг: 1597 см"
Аміни МНЕКзН« де Кз і Ка. незалежно один від одного являють собою арильну або гетероарільну групу, отримують відповідно до відомих способів, описаних в літературі (Зшту
О.5.егаІ., Спетіса! Зсієпсе, 2011, 2, 27-50, Спапез М.О. еїа!., Огдапіс І енегв5, 2005, 7, 3965-3968).
Реакція захисту гідроксильної групи 4-анілінофенолу, описана в Одержанні 1", може бути застосована до різних вторинних амінів МНЕзА4 (як визначено вище), що мають одну або більше гідроксильних груп, коли вони є у продажу. Як варіант, вторинні аміни, що містять принаймні один гідроксильний замісник, можуть бути синтезовані безпосередньо в захищеній формі, тобто починаючи з реагентів, чиї гідроксильні групи були попередньо захищені. Серед захисних груп, трет-бутилсилілокси і бензилокси є особливо переважними.
Серед амінів МНЕзВа, що мають гідрокси замісник, які використовують для синтезу сполук за
Зо винаходом, можуть бути зазначені: 4-(4-толуїдино)фенол, 4-(4-хлораніліно)фенол, 4-(3-фторо-4- метиланіліно)фенол, 4-(4-«-трифторметокси)аніліно|-фенол, 4-(4-гідроксіаніліно|фенол, 44-(1- метил-1Н-індол-б-іл)аміно|Їфеніл)метанол, 4-(2,3-дигідро-1Н-індол-б6-іламіно)-фенол, 4-(1- метил-2,3-дигідро-1Н-індол-б-ілламіно|фенол, -- 4-(1-метил-1Н-індол-б-іл)аміно|фенол, 4-(1- метил-1Н-індол-6-іл)аміно|циклогексанол, 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагідро-6-хінолін)аміно|фенол,
А-(4-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-7-іл)яаміно|фенол, 4-(А4-(діетиламіно)аніліно|фенол, 4-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іламіно)-фенол, 4-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)аміно|фенол, 4-(1'-метил- 1 2'-дигідроспіро|Ї|циклопропан-1,3'-індол|-5'-іл)луаміно|фенол, 4-К1,3,3-триметил-2,3-дигідро-1 Н- індол-5-іл)ламіно|фенол, 4-(4-метокси-3-«трифторметил)-аніліно|фенол, 4-(4--«метилсульфаніл)-3- (трифторметил)аніліно|фенол, 2-фторо-4-(1-метил-1Н-індол-5-іл)яуаміно|фенол, 4-(1-етил-1Н- індол-5-іл)ламіно|-фенол, 4-(1-етил-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)яуаміно|фенол, 4-К1-ізопропіл-2,3- дигідро-1Н-індол-5-іл)яаміно|фенол, 4-(бутиламіно)фенол, 3-(1-метил-1Н-індол-5-іл)аміно|-1- пропанол, 4-(1-метил-1Н-індол-5-іл)аміно|-1-бутанол, 4-(З-фторо-4-метилфеніл)-аміно|-фенол, 4-(З-хлоро-4-метилфеніл)аміно|фенол, 4-((4-фторфеніл)аміно|-фенол, 4-(1-метил-1Н-піролі|2,3-
БІпіридин-5-іл)аміно|фенол, 4-(4-фторфеніл)-аміно|-фенол, 4-(2-фторфеніл)аміно|фенол, 4-((3- фторфеніл)аміно|фенол, 4-(2,4-дифторфеніл)аміно|фенол, 4-((3,4-дифторфеніл)аміно|фенол, 3-К4-гідрокси-феніл)аміно|бензонітрил, 4-|((З-метоксифеніл)аміно|фенол, 4-(3,5-дифторфеніл)- аміно|-фенол, 4-(З-метилфеніл)аміно|фенол, 4-(4-гідроксифеніл)аміно|бензо-нітрил, 4-|(3- хлорфеніл)аміно|фенол, 4-(піримідин-2-іламіно)-фенол, 4-Кциклобутил-метил)аміно|фенол, 2-
К4-гідроксифеніл)аміно|бензонітрил, 4-Щ(1-метил-1Н-піразол-4-іл)у-метил|Іаміно)фенол, 4-
Кциклопропілметил)аміно|фенол, 4-(1-метил-1Н-піразол-З-ілуметил|аміно)фенол, 4-(бут-2-ин- 1-іламіно)-фенол, 4-(піразин-2-іл-аміно)-фенол, 4-(піридин-2-іламіно)фенол, 4-(піридазін-3- іламіно)-фенол, 4-(піримідин-5-іл-аміно)-фенол, 4-(піридин-З-іламіно)-фенол, 4-(З3,5-дифтор-4- метокси-феніл)-аміно|-фенол, 4-(піридин-4-іламіно)-фенол, 4-((З-фторо-4- метоксифеніл)аміно|фенол, 2-(феніламіно)піримідин-5-ол, 5-МК4-гідроксифеніл)аміно |-2- метоксибензонітрил, 4-1Т3-«(трифторметил)феніл|аміно)фенол.
Гідроксильнайї) група(и) вторинних амінів, перерахованих вище, заздалегідь захищенакї) прийнятною захисною групою до поєднання з кислотною похідною сполуки формули (МІЇ), як визначено в попередньому загальному способі.
Приклад 1: М-(4-гідроксифеніл)-3-16-(((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- 60 ізохінолін)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-ілі-М-феніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Стадія А: метил 3-16-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)-карбоніл|- 1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізинкарбоксилат
До розчину 2 г сполуки Одержання 1 в 20 мл дихлорметану додають при кімнатній температурі 5,5 мл М, М,М-триетиламіну (6,96 ммоль), 2,12 г сполуки Одержання 1! (6,96 ммоль), а потім 0,94 Г гідроксибензотриазолу (ГОБТ) і 1,34 Г 1-етил-3-(3'- диметиламінопропіл)/карбодиїміду (ЕДК) (6,96 ммоль). Реакційну суміш далі перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, виливають на розчин хлориду амонію та екстрагують етилацетатом. Органічну фазу далі сушать над сульфатом магнію, фільтрують і випарюють насухо. Неочищений продукт, отриманий таким чином, потім очищують за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнт:гептан/«етилацетат). Зазначений у заголовку продукт отримують у вигляді масла. "Н-ЯМР: б (500 МГц, ДМСО-дб; 300"К): 7,2-6,9 (м, 4Н, Н ароматичні); 7,04-7,03-7,00 (м, 1Н, Н ароматичні); 6,85 (м, 1Н, Н ароматичні); 6,35-6,26-6,06 (м, 1Н, Н тетрагідроіндолізин); 6,15-6,12 (м, 2Н, Н метилендіокси); 5,06-4,84 (м, ТТН, Н дигідроізохіноліна); 4,86-4,17 (м, 2Н, Н дигідроізохіноліна); 3,65-3,6-3,55 (м, ЗН, Н метиловий ефір); 3,43-4,26 (м, 2Н, Н тетрагідроіндолізин); 3,58-3,5 (м, 4Н, Н морфолін); 2,37-3,05 (м, 4Н, 2Н дигідроізохіноліна, 2Н тетрагідроіндолізин); 1,68-2,56 (м, 4Н, Н морфолін); 1,4-2,0 (м, 4Н, Н тетрагідроіндолізин)
ІЧ У: »СО 1695 см" ефір; у: 2050 1625 см" амід; м:»С-0-С«1214-1176-1115 см"; »СН-Аг 772-144 см"!
Стадія В: літій-3-І6-((35)-3-"(морфолінометил)-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-карбоніл|-1,3- бензодіоксол-5-іл|-5,6,7,8-тетрагідро-1-індозінкарбоксилат
До розчину 4,6 г сполуки Стадії А (8,26 ммоль) в 24 мл діоксану додають розчин гідроксиду літію (675 мг, 16,1 ммоль). Все це поміщають в мікрохвильову піч 140 Вт при 10020 протягом 2,5 годин. Реакційну суміш потім фільтрують і сушать. Твердий продукт отриманий таким чином сушать при 402С в жаровій шафі в присутності Р2О5. "Н-ЯМР: б (400 МГц, ДМСО-дб; 353"К): 6,7-7,15 (нерозділений пік, ЄН, Н ароматичні); 6,21 (с, 1Н, Н ароматичні); 6,03 (с, 2Н, Н метилендіокси); 4,0-5,0 (нерозділений пік, ЗН дигідроїізохінолін); 3,4-3,6 (нерозділений пік, ЗН тетрагідроіндолізин, ЗН морфолін); 2,5-3,1 (нерозділений пік, 4Н,
Зо 2Н тетрагідроіндолізин, 2Н морфолін); 1,5-2,4 (нерозділений пік, ТОН морфолін)
ІЧ: "СО 1567 широкий см" ацетат; у: 1236 см"
Стадія С: М-(4-Чтрет-бутилідиметил)силіл|оксиуфеніл)-3-16-(((35)-3-(4-морфолініл-метил)- 3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксил-5-іл)-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-1- індолізину карбоксамід
До розчину 2,6 г сполуки Стадії В (4,73 ммоль) в 47 мл дихлорметану додають по краплях 1,2 мл оксалілхлориду при 0 "С. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 11 годин, а потім кілька разів спів випарюють з дихлорметаном. Отриманий таким чином продукт розводять в 37 мл дихлорметану і потім додають до розчину 2,1 г сполуки отриманої в Одержанні 1" (7,1 ммоль) в 10 мл дихлорметану в присутності 0,6 мл піридину (7,1 ммоль). Все це перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрують і очищують хроматографією на силікагелі (градієнт: дихлорметан/метанол).
Зазначений у заголовку продукт отримують у вигляді піни. "Н-ЯМР: б (500 МГц, ДМСО-дб; З00"К): 6,9-7,3 (9Н ароматичні); 6,88 (2Н ароматичні); 6,72- 6,87 (2Н ароматичні); 6,64 (2Н ароматичні); 6,13 (2Н метилендіокси); 5,05-4,74 (1Н дигідроізохінолін); 4,25-4,13 (2Н дигідроізохінолін); 3,44-3,7 (4Н морфолін); 3,62-3,52 (2Н тетрагідроіндолізин); 3,0-2,6 (4Н, 2Н тетрагідроіндолізин, 2Н дигідроізохінолін); 2,54-1,94 (6Н морфолін); 1,91-1,53 (4Н тетрагідроіндолізин); 0,92 (9Н трет-бутил); 0,17 (6Н диметил)
ІЧ:м: »С-0: 1632 см"; м:щ»б-0О-С«: 1237 см; м:-51-0-0-: 1035 см7;-51-С-: 910 см"; »СН-Аг: 806 см"
Стадія р: М-(4-гідроксифеніл)-3-16-(((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолін)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-ілі-М-феніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
До розчину 1,9 г сполуки, отриманої на Стадії С (2,3 ммоль), в 4 мл метанолу додають 0,646 г (11,5 ммоль) гідроксиду калію, розчиненого у 8 мл метанолу. Все це перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляють дихлорметаном і промивають послідовно 1М розчином НСІЇ, насиченим розчином Мансоз і потім насиченим розчином масі, до досягнення нейтрального рН. Органічну фазу згодом сушать над сульфатом магнію, фільтрують і випарюють. Неочищений продукт, отриманий таким чином, очищують на силікагелі (градієнт: дихлор-метан/метанол). Тверду речовину потім розчиняють в дихлорметані бо і додають 2 мл 1М ефірного розчину хлористого водню. Все перемішують протягом однієї години і потім упарюють насухо. Гідрохлорид, отриманий таким чином, розчиняють в суміші води/ацетонітрилу до повного розчинення і потім ліофілізують.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 69,11 5,8 7,5 4,74
Знайдено 68,95 5,46 7,51 4,48
Питоме обертання: (а) о29 - ж 50,87 (с - 9 мг/мл, МеонН)
Приклад (2: М-(4-гідроксифеніл)-М-(4-метилфеніл)-3-16-((35)-3--4-морфолінілметил)-3,4- дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки з
Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на 4-Чгтрет-бутил (диметил) силіл|окси)-М-(4- метилфеніл)анілін.
Елементний мікроаналіз:
Фо С 95 Н 95М бос 96 С.
Розраховано 69,42 5,96 7,36 4,66 4,66
Знайдено 69,19 5,76 7,19 4,62 448
Приклад 3: М-(4-хлорофеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-3-16-(((35)-3-(4-морфолініл-метил)-3,4- дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки з
Прикладу 1", яку використовують на Стадії С, на 4-Тгтрет-бутил (диметил) силіл|окси)-М-(4- хлорфеніл)-анілін.
Елементний мікроаналіз: оС 90 9оМ 90 оС
Розраховано 66,07 5,42 7,17 9,07 4,54
Знайдено 65,74 5,14 7,08 9,02 448
Питоме обертання: (а) о29 - я 80,97 (с - 2,5 мг/мл, МеОнН)
Приклад 4: М-(З-фторо-4-метилфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-3-16-(((35)-3-(4-морфолінілметил)- 3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки з
Прикладу 1", яку використовують на Стадії С, на 4-Чгтрет-бутил (диметил)силіл|окси)-М-(3- фторо-4-метилфеніл)анілін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ):
Емпірична формула: СлаНазЕМаОв
ІМАНІ" обчислено: 743,3245
ІМАНГ виміряно: 743,3250
Питоме обертання: (а) о29 - ж 40,77 (с - 2,5 мг/мл, МеОнН)
Приклад 5: М-(4-гідроксифеніл)-3-16-(((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-І(4-(трифторометоксил)феніл|-5,6,7 ,8-тетрагідро- 1-індолізину карбоксаміду гдрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки з
Прикладу 1", яку використовують на Стадії С, на 4-Чгтрет-бутил (диметил)силіл|окси)-М-(4- трифторметоксифеніл)анілін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 63,57 5,09 6,74 4,26
Знайдено 63,38 4,95 6,88 4,23
Приклад 6: М, М-біс(4-гідроксифеніл)-3-16-(((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки з
Прикладу 1", яку використовують на Стадії С, на 4-Тгрет-бутил (диметил)силіл|окси)-М-(4-ЦЧтрет- бутил(ідиметил)-силіл|оксиуфеніл)анілін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 67,66 5,68 7,34 4,64
Знайдено 67,11 5,49 7,31 4,74 60 Питоме обертання: (а) о2о - я 50,87 (с - 6 мг/мл, МеОнН)
Приклад 7: М-(4-«(гідроксиметил)феніл|-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-3-16-((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки з
Одержання 17, яку використовують на Стадії С, на М-(4-«Дтрет-бутил (диметил)силіл|окси)метил)феніл|-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 69,32 5,94 8,6 4,35
Знайдено 69,63 5,75 8,59 4,13
Приклад 8: М-(2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-М-(4-(гідроксил)феніл|-3-16-((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідро-1-індолізинубіс карбоксамід (гідрохлорид)
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки з
Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет-бутилідиметил)силіл|оксиуфеніл)-
Б-індолінамін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ оС
Розраховано 65,53 5,74 8,49 8,60
Знайдено 65,47 5,69 8,43 7,82
Питоме обертання: (а) о2о - я 40,97 (с - 3,5 мг/мл, МеоОН)
Приклад 9: М-І4-(гідроксил)феніл|-М-(1-метил-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-3-16-((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки
Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет-бутилідиметил)силіл|оксиуфеніл)- 1-метил-5-індолінамін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕІ):
Емпірична формула: СлеНа7М5Ов
Зо ІМАНІ" обчислено: 766,3605
ІМАНІ" виміряно: 766,3601
Приклад 10: М-(4-«(гідроксил)феніл|-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-3-16-((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки з
Прикладу 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Тгтрет-бутил(диметил)силіл|оксиуфеніл)-1- метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: (теорія 1.1 НС) дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 68,72 5,78 8,71 4,85
Знайдено 68,39 5,55 8,66 4,33
Питоме обертання: (а) о29 - ж 37,67 (с - 7 мг/мл, МеОоН)
Приклад 11: М-(4-гідроксифеніл)-3-16-(((3НА)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки
Прикладу 1", яку використовують на Стадії А, сполукою Прикладу 2".
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 69,11 5,80 7,50 4,74
Знайдено 68,89 5,23 7,41 4,62
Питоме обертання: (а) оо --45,17 (с - 9 мг/мл, Меон)
Приклад 12: М-(4-гідроксилциклогексил)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-3-16-((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки
Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чгтрет-бутил(диметил)силіл|окси) циклогексил)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк): бо Емпірична формула: СалвН5еї М5Ов
ІМАНІ" обчислено: 770,3918
ІМАНЕІ" виміряно:7 70,3928
Приклад 13: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-3-16-(((35)-3-(4-метил-1- піперазиніл)метил/|-3,4-дигідро-2(1 Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду біс(гідрохлорид)
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1", яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і з іншого боку сполуки з Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чгтрет-бутил (диметил)силіл| оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 95М оС 9501
Розраховано 66,43 5,93 9,89 8,34 8,34
Знайдено 66,36 5,79 9,83 8,11 7,67
Питоме обертання: (а) о2о - я 60,17 (с - 6 мг/мл, МеОнН)
Приклад 14: М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-3-16-((35)-3-(1,4-оксазепан-4- ілметил)-3,4-дигідро-2(1 Н)-ізохінолініл)/карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1- індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1", яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 4", і, з іншого боку, заміняють сполуку з Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чгрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н ом доб дос.
Розраховано 69,32 5,94 8,60 4,35 4,35
Знайдено 69,24 5,56 8,52 4,47 4 44
Приклад 15: М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-3-(16-((35)-3-1(3В8)-3- метилморфолініл|метил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1", яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 5;, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 69,32 5,94 8,60 4,35
Знайдено 69,10 5,68 8,52 4,29
Приклад 16: М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-3-(6-(35)-3-1(35)-3- метилморфолініл|метил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл/укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1", яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 6, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 69,32 5,94 8,60 4,35
Знайдено 68,97 5,55 8,44 3,73
Приклад 17: 3-6-((35)-3-((35, 55)-3,5-Диметилморфолініл|метил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)- 5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1", яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 7", і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 69,59 6,08 8,45 4,28
Знайдено 69,29 5,52 8,46 4,09
Приклад 18: 3-(5-Бромо-2-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- бо ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро- 1-
індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 2, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк):
Емпірична формула: Са5Наг""ВІ/ М5Ол
ІМАНІ" обчислено: 798,2655
ІМАНЕІ виміряно: 798,2626
Приклад 19: 3-(5-Бромо-2-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|феніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 2, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-5-індолінамін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк):
Емпірична формула: Са5Нав""ВІ/ М5Ол
ІМАНІ" обчислено: 800,2811
ІМАНГ виміряно: 800,2791
Приклад 20: 3-(5-Хлоро-2-|((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки
Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 68,38 5,74 7,59 4,81
Знайдено 67,89 5,71 7,72 4,68
Питоме обертання: (а) о - ж 53,7" (с - 6 мг/мл, МеОоН)
Приклад 21: 3-(5-Хлоро-2-|((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|феніл)-М-(2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-М-(4-гідроксифеніл)-5,6,7 8-тетрагідро- 1-індолізину карбоксаміду біс (гідрохлорид)
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-5-індолінамін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк):
Емпірична формула: СлаНааЗ5СІМ5Ол
ІМАНІ" обчислено: 742,3160
ІМАНГ виміряно: 742,3120
Приклад 22: 3-(5-Хлоро-2-|((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро- 1- індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(диметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 68,04 5,72 8,82 4,91
Знайдено 67,84 5,46 8,64 5,21
Питоме обертання: (а) о - ж 55,97 (с - 7 мг/мл, МеОоН)
Приклад 23: 3-(5-Хлоро-2-|((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|феніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідро-1-індолізину карбоксамід біс (гідрохлорид)
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бо бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-5-індолінамін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 95М оС 9501
Розраховано 65,18 5,83 8,45 12,83 8,55
Знайдено 65,75 5,45 8,39 11,71 7,54
Питоме обертання: (а) о29 - ж 56,67 (с - 6 мг/мл, МеонН)
Приклад 24: 3-(5-Фторо-2-І((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро- 1- індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 4, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 69,80 5,86 9,04 4,58
Знайдено 69,57 5,62 8,76 4,47
Питоме обертання: (а) о - ж 55,07 (с - 5 мг/мл, МеОН)
Приклад 25: 3-(5-Фторо-2-І((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки
Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 4.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 69,94 5,87 7,77 4,92
Знайдено 69,70 5,32 7,72 4,80
Приклад 26: 3-(5-Хлоро-2-|((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|феніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1,2,3,4-тетрагідро-б-хінолініл)- 5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1,2,3,4-тетрагідро-6-хінолінамін.
Елементний мікроаналіз: (теорія протягом 1,5 НС) дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 66,97 6,05 8,49 6,45
Знайдено 66,80 5,55 8,32 6,23
Приклад 21: 3-(5-Хлоро-2-|((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|феніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(4-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-7- іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і з іншого боку сполуки з Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-4-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-7-амін.
Елементний мікроаналіз: (теорія 1.1 НС) дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 66,53 5,84 8,62 4,80
Знайдено 66,59 5,39 8,47 4,80
Приклад 28: 3-(5-Хлоро-2-|((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(4-(диетиламін)феніл|-М-(4-гідроксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідро- 1- індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, з іншого боку сполуки Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на-М1 (4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-М4, МА-діетил-1 ,4-бензолдіамін.
Елементний мікроаналіз: (теорія 1,6 НОСІ) дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 66,51 6,26 8,43 6,83
Знайдено 66,71 5,58 8,39 7,08 бо Приклад 29: 3-(5-Хлоро-2-|((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-
ізохінолініл)укарбоніл|феніл)-М-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)-М-(4-гідроксифеніл)-5,6,7 8-тетрагідро- 1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-5-інденамін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 69,49 5,96 7,20 4,56
Знайдено 69,47 5,43 7,21 4,21
Приклад 30: 3-(5-Хлоро-2-((35)-3-(4-метил-1-піперазиніл)метилі/|-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро- 1- індолізину карбоксамід біс (гідрохлорид)
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержань 1 і 1", використані на Стадії А, відповідними сполуками Одержань З і 3", а з іншого боку сполуки Одержання 1" яку використовують на Стадії С на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк):
Емпірична формула: СлвНа75СІМвОз
ІМАНІ" обчислено: 767,3476
ІМАНЕІ виміряно: 767,3476
Приклад 31: М-(4-Гідроксифеніл)-3-(8-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл/карбоніл|-3,4-дигідро-2ІН-1,5-бензодіоксипін-7-ілІ)-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-1- індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки
Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержанняб.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк):
Емпірична формула: Са5НавМаОв
ІМАНІ" обчислено: 739,3496
Зо ІМАНГ виміряно: 739,3479
Приклад 32: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-3-18-(((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-3,4-дигідро-2Н-1,5-бензодіоксипін- 7- ілу-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 5, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 69,59 6,08 8,45 4,78
Знайдено 69,23 5,46 8,41 4,16
Приклад 33: М-(4-Гідроксифеніл)-3-(5-метоксил-2-(((35)-3--(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро- 2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|феніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-5,6,7 8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 6, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 70,26 6,15 8,91 4,51
Знайдено 69,78 5,36 8,90 4,29
Питоме обертання: (а) о29 - ж 42,17 (с - 6 мг/мл, МеонН)
Приклад 34: М-(4-Гідроксифеніл)-3-17-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл/укарбонілІ|-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілу-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки з
Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 7.
Елементний мікроаналіз: 60 дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 69,42 5,96 7,36 4,66
Знайдено 69,39 5,56 7,30 4,49
Питоме обертання: (а) о29 - ж 34,57 (с - 6 мг/мл, МеОоН)
Приклад 35: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-3-17-|(35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-2,З-дигідро-1,4-бензодіоксин-б6-іл)- 5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 7, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, нам-(4-ЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін, маючи на увазі, що отриманий таким чином продукт не піддавали стадії утворення солі в присутності ефірного розчину хлористого водню.
Елементний мікроаналіз:
Фо 90 Н бом
Розраховано 72,57 6,09 9,00
Знайдено 73,11 5,70 8,95
Питоме обертання: (а) оо - я 88,27 (с - 7 мг/мл, МеОонН)
Приклад 36: 3-(5-Етокси-2-(((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро- 1- індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 8, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ 90б-
Розраховано 70,53 6,30 8,75 4,43
Знайдено 70,77 5,59 8,66 4,22
Приклад 37: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-3-2,2-дідейтеріо-6-(35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідро-1-індолізину карбоксамід
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 9, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк):
Емпірична формула: СлвНазМ5ОвОг
ІМАНІ" обчислено: 766,3573
ІМАНГ виміряно: 766,3533
Питоме обертання: (а) 029 - ж 35,57 (с - 3,5 мг/мл, МеОнН)
Приклад 38: М-(4-Гідроксифеніл)-3-(2,2-дідейтеріо-6-((35)-3-(4-морфолініл"метил)-3,4- дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6, 7,8-тетрагідро- 1- індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Стадія А: М-(4-Гідроксифеніл)-3-2,2-дідейтеріо-6-(((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро- 2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки
Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 9, маючи на увазі, що стадію утворення солі в присутності ефірного розчину хлористого водню здійснюють тільки на
СтадіїВ.
Стадія В: М-(4-Гідроксифеніл)-3-2,2-дідейтеріо-6-(((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро- 2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Продукт, отриманий на Стадії А, розчиняють в дихлорметані, і додають2 мл 1М ефірного розчину хлористого водню. Все перемішують протягом однієї години і потім упарюють насухо.
Гідрохлорид, отриманий таким чином, розчиняють в суміші вода/ацетонітрил до повного розчинення і потім ліофілізують.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 95М оС 9501 бо Розраховано 68,93 5,80 7,48 4,73 4,73
Знайдено 68,45 5,49 7,57 4,63 4,54
Приклад 39: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індазол-5-іл)-3-17-((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-2,З-дигідро-1,4-бензодіоксин-б6-іл)- 5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 7, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індазол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 67,76 5,81 10,31 4,35
Знайдено 67,82 5,259,87 4,18
Питоме обертання: (а) оо - я 42,67 (с - 5 мг/мл, МеОН)
Приклад 40: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-1,2,3,4-тетрагідро-6-хінолініл)-3-17-(((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-2,З-дигідро-1,4-бензодіоксин-б6-іл)- 5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 7, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1,2,3,4-тетрагідро-6-хінолінамін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 95М оС 9501
Розраховано 66,51 6,16 8,08 8,18 8,18
Знайдено 66,85 5,88 8,04 6,47 6,25
Приклад 41: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(4-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-7-іл)-3-17-((35)- 3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-2,З-дигідро-1,4-бензодіоксин-6- ілу-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 7, і, з іншого
Зо боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-4-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-7-амін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк):
Емпірична формула: Сл7НаеМ50О7
ІМАНІ" обчислено: 796,3710
ІМАНЕГ виміряно: 796,3687
Приклад 42: 3-(5-Хлоро-2-|((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індазол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро- 1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індазол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 95М оС 9501
Розраховано 66,75 5,60 10,61 8,96 4,48
Знайдено 66,63 5,06 10,42 8,83 4,46
Приклад 43: 1-15-Хлоро-2-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|феніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідро-3-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 24, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос 99 ом 96
Розраховано 68,35 5,74 8,86 8,97
Знайдено 68,29 5,21 8,76 9,04
Приклад дд: 3-(5-Фторо-2-І((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|феніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індазол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро- бо 1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 4, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індазол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 68,16 5,72 10,84 4,57
Знайдено 67,93 5,01 10,89 4,24
Приклад 45: 3-(5-Хлоро-2-|((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1"-метил-1",2'-дигідроспіро (|циклопропан-ї,
З3-індолі-5'-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-карбоксаміду індолізин
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-(1"-метил-1",2"-дигідроспіроЇциклопропан-1,3"-індол/|-5'-іл-амін.
Елементний мікроаналіз:
Фо 90 Н бом
Розраховано 72,15 6,18 8,95
Знайдено 71,86 5,76 8,85
Приклад 46: 3-(5-Хлоро-2-|((35)-3-(1,4-оксизепан-4-ілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро- 1- індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержань 1 і 1", використані на Стадії А, відповідними сполуками Одержань З і 4", а з іншого боку сполуки Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз:
Фо 90 Н бом
Розраховано 68,65 5,89 8,70
Зо Знайдено 68,33 5,45 8,54
Питоме обертання: (а) 029 - ж 13,67 (с - 4 мг/мл, МеОоН)
Приклад 47: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-3-(2-((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолінілукарбоніл|-5-(трифторометил)-феніл|-5,6,7,8- тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 10, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 67,02 5,50 8,50 4,30
Знайдено 67,01 5,11 8,47 4,21
Приклад 48: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-3-(2-((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-5-(трифторометоксил)-феніл|-5,6,7,8- тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 11, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 95М оС 9001
Розраховано 65,75 5,40 8,33 4,22 422
Знайдено 65,78 5,00 8,35 4,33 4,50
Приклад 49: 3-(5-Хлоро-2-|((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл/укарбоніл|феніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1,3,3-триметил-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)- 5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бо бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1,3,3-триметил-5-індолінамін, маючи на увазі, що отриманий таким чином продукт не піддавали стадіїутворення солі в присутності ефірного розчину хлористого водню.
Елементний мікроаналіз:
Фо 90 Н бом
Розраховано 71,97 6,42 8,93
Знайдено 71,87 6,22 8,94
Приклад 50: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)-3-2,2-дідейтеріо-6-((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 9, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індазол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 67,28 5,66 10,46 4,41
Знайдено 66,77 5,07 10,25 3,92
Приклад 51: М-(3-Фторо-4-метилфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-3-2,2-дідейтеріо-6-((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 9, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-3-фторо-4-метиланілін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 67,64 5,69 7,17 4,54
Знайдено 67,08 5,18 7,04 4,28
Приклад 52: 3-(5-Хлоро-2-((35)-3-(диметиламіно)метилі-3,4-дигідро-2(1Н)-
Зо ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро- 1- індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержань 1 і 1", використані на Стадії А, відповідними сполуками Одержань З і 8", і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-
Чгрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк):
Емпірична формула: СазНаг35СІМ5Оз
ІМАНІ" обчислено: 712,3054
ІМАНГ виміряно: 712,3060
Питоме обертання: (а) о29 - ж 35,87 (с - 6 мг/мл, МеонН)
Приклад 53: 3-(5-Хлоро-2-|((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(4-метоксил-3-(трифторо-метил)-феніл|- 5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-4-метокси-3-(трифторметил) анілін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 63,23 5,19 6,70 4,24
Знайдено 63,08 4,68 6,79 3,92
Приклад 54: 3-(5-Хлоро-2-|((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(4-(метилсульфаніл)-3- (трифторометил)феніл|-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-4-(метилсульфаніл)-3-(трифторметилі) анілін.
Елементний мікроаналіз: 10) оС 99 бом 9655 9501
Розраховано 62,04 5,09 6,58 3,76 4,16
Знайдено 62,10 4,90 6,61 3,37 3,99
Приклад 55: 3-(5-Хлоро-2-|((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(3-фторо-4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет-бутил (диметил) силілі| оксиу-3-фторфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 66,83 5,48 8,66 4,38
Знайдено 66,84 4,92 8,68 3,63
Приклад 56: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-3-12-|(35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолінілукарбоніл|Іфеніл)-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 12, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 71,84 5,63 9,31 4,71
Знайдено 71,74 5,25 9,24 4,38
Приклад 57: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-3-16-(((35)-3-(4-метил-1- піперазиніл)метил/|-3,4-дигідро-2(1 Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-індолізину карбоксамід біс (гідрохлорид)
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержань 1 і 1", використані на Стадії А, відповідними сполуками Одержань 13 і 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-
Чгрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 66,74 5,48 9,94 8,38
Знайдено 66,69 5,25 9,80 8,03
Питоме обертання: (а) о2о - я 113,27 (с - 6 мг/мл, МеОН)
Приклад 58: М-(4-Гідроксифеніл)-3-16-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-1-індолізину карбоксаміду гідрохлориду
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 13.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 69,49 5,29 7,54 4,77
Знайдено 69,41 5,00 7,61 4,45
Питоме обертання: (а) о2о - я 111,47 (с - 6 мг/мл, МеОН)
Приклад 59: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-3-16-|((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 13, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 69,38 5,32 8,79 4,45
Знайдено 68,95 5,12 8,57 3,92
Питоме обертання: (а) о2о - я 116,87 (с - 5 мг/мл, МеОН)
Приклад 60: М-(1-Етил-1 Н-індол-5-іл)-М-(4-гідроксифеніл)-3-16-((35)-3-(4-морфолінілметил)- 3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-індолізину карбоксаміду 60 гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 13, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-етил-1 Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 69,66 5,47 8,64 4,38
Знайдено 69,81 5,13 8,64 4,30
Приклад 61: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-3-16-(((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 13, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(диметил)силіл|окси)феніл)-1-метил-5-індолінамін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк):
Емпірична формула: СалвНазМ5Ов
ІМАНІ" обчислено: 762,3292
ІМАНГ виміряно: 762,3284
Приклад 62: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-ізопропіл-1 Н-індол-5-іл)-3-16-((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 13, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-ізопропіл-1 Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: (теорія 1.3 НС) дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 69,94 5,62 8,50 4,30
Зо Знайдено 69,66 5,50 8,42 4,28
Приклад 63: М-(1-Етил-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-М-(4-гідроксифеніл)-3-16-(((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 13, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-етил-5-індолінамін.
Елементний мікроаналіз: (теорія 1.3 НС) дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 68,57 5,67 8,51 5,60
Знайдено 68,11 5,23 8,36 5,65
Приклад 64: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-ізопропіл-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-3-16-((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензо-діоксол-5-іл)-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 13, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-ізопропіл-5-індолінамін.
Елементний мікроаналіз: (теорія 1,3 НС) дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 68,85 5,81 8,36 5,50
Знайдено 68,58 5,68 8,49 5,10
Приклад 65: 3-(5-Хлоро-2-((35)-3-(4-метил-1-піперазиніл)метилі/|-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-1-індолізину карбоксамід біс (гідрохлорид)
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержань 1 і 1", використані на Стадії А, відповідними сполуками Одержань 14 і 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С на М-(4-
Чгрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін. бо Елементний мікроаналіз: (теорія 1,9 НС)
дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 66,36 5,44 10,09 8,09
Знайдено 66,35 5,38 9,86 7,70
Приклад 66: 3-(5-Хлоро-2-|((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|феніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-1- індолізину карбоксамід біс (гідрохлорид)
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 14, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-5-індолінамін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ 90б-
Розраховано 65,50 5,37 8,49 12,89
Знайдено 66,02 4,91 8,50 12,11
Питоме обертання: (а) о29 - ж 142,27 (с - 3,5 мг/мл, МеОН)
Приклад 67: 3-(5-Хлоро-2-|((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 14, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 68,70 5,25 8,90 4,51
Знайдено 68,43 4,88 8,83 4,13
Питоме обертання: (а) о-9 - ж 133,37 (с - 3,5 мг/мл, МеОН)
Приклад 68: 3-(5-Хлоро-2-|((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|феніл)-М-(4-фторофеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-1-індолізину
Зо карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 14, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-фторфеніл)-1- метил-1Н-індол-5--амін, маючи на увазі, що Стадія О, обмежується на стадіїутворення гідрохлориду.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 68,53 5,11 8,88 4,49
Знайдено 68,48 4,71 9,09 4,28
Приклад 69: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-1,2,3,4-тетрагідро-6-хінолініл)-3-17-(((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-2,З-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)-1- індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 15, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1,2,3,4-тетрагідро-6-хінолінамін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк):
Емпірична формула: СавНа7М5Ов
ІМАНІ" обчислено: 790,3605
ІМАНГ виміряно: 790,3591
Приклад 70: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-3-17-|(35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-2,З-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)-1- індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 15, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", який використовують на Стадії С на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 95М оС 9501 60 Розраховано 69,66 5,47 8,64 4,38 4,38
Знайдено 69,45 4,68 8,56 4,64 4,21
Приклад 71: М-(4-Гідроксифеніл)-3-(5-метоксил-2-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро- 2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|феніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 16, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-ПЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк):
Емпірична формула: СалвНазіМ5О5
ІМАНІ" обчислено: 746,3342
ІМАНЕІ виміряно: 746,3348
Приклад 72: Трет-бутил 8-Ц4-гідроксил(1-метил-1 Н-індол-5-іл)аніліно)Їкарбоніл)-6-16-((35)-3- (4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-3,4- дигідропіроло|1,2-а|піразину-2(1Н)-карбоксилат
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 17, і, з іншого боку, заміняють сполуку з Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чгрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін, маючи на увазі, що отриманий таким чином продукт не піддавали стадії утворення солі в присутності ефірного розчину хлористого водню.
Елементний мікроаналіз:
Фо 90 Н бом
Розраховано 69,43 6,06 9,72
Знайдено 69,41 5,84 9,68
Приклад 73: Трет-бутил 8-ЦА-гідроксил(1-метил-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-аніліно|-карбоніл)- 6-(6-К(35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)-карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5- іл)-3,4-дигідропіроло|1,2-а|Іпіразину-2(1Н)-карбоксилат
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 17, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-5-індолінамін, маючи на увазі, що отриманий таким чином продукт не піддавали стадії утворення солі в присутності ефірного розчину хлористого водню.
Елементний мікроаналіз:
Фо 90 Н бом
Розраховано 69,27 6,28 9,69
Знайдено 69,20 6,11 9,77
Приклад 14: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-6-16-((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1,2,3,4- тетрагідропіроло|1,2-а|піразину-8-карбоксамід біс (гідрохлорид)
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 17, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін, маючи на увазі, що отриманий таким чином продукт не піддавали стадії утворення солі в присутності ефірного розчину хлористого водню, як описано в Прикладі 1, Стадія Ю. Отриману таким чином сполуку позбавляли захисту у присутності 10 еквівалентів трифтороцтової кислоти в дихлорметані (10 мл/ммоль) при кімнатній температурі протягом ночі. Потім продукт виділяють шляхом концентрування реакційної суміші насухо. Отриману сполуку, нарешті, піддавали стадії утворення солі в присутності ефірного розчину хлористого водню.
Елементний мікроаналіз: (теорія 1,9 НС) дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 64,80 5,55 10,08 8,08
Знайдено 64,48 5,41 9,85 7,84
Приклад 15: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-6-16-(((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл) карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1,2,3,4- тетрагідро-пірол (1,2-а| піразину-8-карбоксамід трис (гідрохлорид)
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного 60 боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 17, і, з іншого
Зо боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-5-індоламін, маючи на увазі, що отриманий таким чином продукт не піддавали стадії утворення солі в присутності ефірного розчину хлористого водню, як описано в Прикладі 1, Стадія Ю. Отриману таким чином сполуку позбавляли захисту у присутності 10 еквівалентів трифтороцтової кислоти в дихлорметані (10 мл/ммоль) при кімнатній температурі протягом ночі. Потім продукт виділяють концентруванням реакційної суміші насухо. Отриману сполуку, нарешті, піддавали стадії утворення солі в присутності ефірного розчину хлористого водню.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 61,68 5,64 9,59 12,14
Знайдено 61,65 5,35 9,45 11,72
Приклад 16: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-5-16-(((35)-3-(4-метил-1- піперазиніл)метил/|-3,4-дигідро-2(1 Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензо-діоксол-5-іл)-2,3-дигідро- 1Н-піролізину-7-карбоксамід біс (гідрохлорид)
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною з одного боку сполук Одержань 1 і 1", які використовують на Стадії А, на відповідні сполуки Одержань 18 і 3, а з іншого боку сполуки Одержання 1", яку використовують на Стадії С на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності(ЕвІі):
Емпірична формула: СлеНаАвМвО5
ІМАНІ" обчислено: 763,3608
ІМАНЕІ виміряно: 763,3594
Приклад т: 5-(5-Хлоро-2-|(35)-3-(4-метил-1-піперазиніл)метил|-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піролізину-7-карбоксамід біс (гідрохлорид)
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною з одного боку сполук Одержань 1 і 1", які використовують на Стадії А, на відповідні сполуки Одержань 19 і 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-
Зо Чгрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: (теорія 1,9 НС) дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 65,70 5,75 10,22 8,19
Знайдено 65,46 5,55 10,68 7,65
Приклад 18: 6-(5-Хлоро-2-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-феніл-3,4-дигідро-1 Н-піроло|2,1-
СІ «Доксозину-8-карбоксамід гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки з
Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 20.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 66,57 5,45 7,57 4,79
Знайдено 66,22 5,23 7,53 4,57
Приклад 19: 6-(5-Хлоро-2-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-М-(4-гідроксифеніл)-3,4-дигідро-1 Н- піроло|2,1-с|П1,Яоксозину-8-карбоксамід біс (гідрохлорид)
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 20, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-5-індоламін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 63,20 5,43 8,57 8,68
Знайдено 62,64 5,19 8,39 8,03
Приклад 80: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-6-16-((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-3,4-дигідро-1 Н- піроло|2,1-С|П1 ,Яоксозину-8-карбоксамід
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 21, і, з іншого бо боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет-
бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1 Н-індол-5-амін, маючи на увазі, що отриманий таким чином продукт не піддавали стадії утворення солі в присутності ефірного розчину хлористого водню.
Елементний мікроаналіз:
Фо 90 Н бом
Розраховано 70,57 5,66 9,14
Знайдено 69,99 5,53 9,04
Приклад 81: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-6-16-(((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензо-діоксол-5-іл)-3,4-дигідро- 1Н-піроло(|2,1-с|/1,оксозину-8-карбоксамід гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 21, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл)-1-метил-5-індоламін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 67,20 5,76 8,71 4,41
Знайдено 66,67 5,60 8,66 5,10
Приклад 82: 6-(5-Хлоро-2-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|феніл)-М-(3-фторо-4-метилфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-3,4-дигідро-1 Н- піроло|2,1-с|П1 ,Яоксозин-8-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 20, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-3-фторо-4-метиланілін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 95М оС 9001
Розраховано 65,37 5,35 7,26 9,19 4,59
Знайдено 65,49 4,67 7,45 9,18 4,40
Питоме обертання: (а) о29 - ж 35,07 (с - 6 мг/мл, МеонН)
Приклад 83: 3-(5-Хлоро-2-|((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-б-іл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н- піроло|1,2-а|азепін-1-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 22, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності(Е5Іі):
Емпірична формула: СалвНав35СІМ5Оч
ІМАНІ" обчислено: 768,3317
ІМАНГ виміряно: 768,3254
Приклад 84: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-б-іл)-3-16-|((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-6, 7,8,9- тетрагідро-5Н-піроло|1,2-а|азепіну-1-карбоксамід гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 23, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 69,32 5,94 8,60 4,35
Знайдено 69,42 5,52 8,74 4,05
Питоме обертання: (а) оо - я 86,67 (с - 8 мг/мл, МеОонН)
Приклад 85: 3-(5-Хлоро-2-|((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|феніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(З-триеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бо бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-З-тіофенамін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ бо добі
Розраховано 64,60 5,42 7,53 4,31 4,77
Знайдено 64,67 5,05 7,37 3,90 4,19
Приклад 86: 6-(5-Хлоро-2-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-3,4-дигідро-1 Н- піроло|2,1-с|П1 ,Яоксозин-8-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 20, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності(Е5Іі):
Емпірична формула: СлаНаг35СІМ5О5
ІМАНІ" обчислено: 756,2953
ІМАНГ виміряно: 756,2936
Приклад 87: М-Бутил-М-(4-гідроксифеніл)-3-16-((35)-3--4-морфолінілметил)-3,4-дигідро- 2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7 8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки
Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-бутил-4-Чтрет-бутил(диметил)силіл|окси) анілін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 67,71 6,51 7,70 4,87
Знайдено 67,48 6,30 7,74 5,01
Приклад 88: М-Бутил-М-(3-16-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізинил)-метилі-1- бутанаміну гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки
Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М, М-дібутиламін, маючи на увазі, що Стадія р, обмежується на стадії утворення гідрохлориду.
Масспектрометрія високої роздільної здатності(Е5Іі):
Емпірична формула: СзеНеоМаО5
ІМАНІ" обчислено: 655,3859
ІМАНЕГ виміряно: 655,3826
Приклад 89: 3-(5-Хлоро-2-|((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(З-гідроксипропіл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-1- індолізину карбоксаміду гідрохлориду
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(3-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)зпропіл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 95М оС 9501
Розраховано 66,66 6,26 9,25 9,37 4,68
Знайдено 66,51 5,87 9,25 9,12 421
Приклад 90: 3-(5-Хлоро-2-|((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)- ізохінолініл)укарбоніл|Іфеніл)-М-(4-гідроксибутил)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро- 1- індолізину карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, сполуки Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(3-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси) бутил)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 67,01 6,41 9,09 4,60
Знайдено 66,93 5,88 9,23 4,30
Приклад 91: М-(3З-Фторо-4-метилфеніл)-3-(5-фторо-2-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілікарбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізину- 1- 60 карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 4, і, з іншого боку, заміняють сполуку з Одержання 1", яку використовують на Стадії С на М-(4-ЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-3-фторо-4-метиланілін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 68,56 5,75 7,44 4,71
Знайдено 68,57 5,23 7,53 4,74
Приклад 92: М-(3-Фторо-4-метилфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-6-(6-Ц1(35)-3-(морфолін-4- ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-3,4-дигідро-1 Н- піроло|2,1-с|П1 ,Яоксозину-8-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 21, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-3-фторо-4-метиланілін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 66,11 5,42 7,17 4,54
Знайдено 66,02 4,92 7,13 426
Приклад 93: 3-(5-Хлоро-2-Ц(З3НА)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл|карбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідроіндолізину- 1- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержань 1 і 1", які використовують на Стадії А, на сполуки Одержань З і 2, а, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-ЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 95М оС 9001
Розраховано 68,35 5,74 8,86 8,97 4,48
Зо Знайдено 68,27 5,14 8,92 8,70 4,08
Приклад 94: /М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індазол-5-іл)-3-(6-11(35)-3-(«морфолін-4- ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідроіндолізину-1-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки
Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет-бутилідиметил)силіл|оксиуфеніл)- 1-метил-1Н-індазол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 67,45 5,66 10,49 4,42
Знайдено 67,40 5,19 10,40 4,11
Приклад 95: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-3-(5-метил-2-Ц(35)-3-(морфолін- 4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілІікарбонілуфеніл)-5,6,7 ,8-тетрагідроіндолізину- 1- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 25, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 71,72 6,28 9,09 4,60
Знайдено 71,17 5,66 8,85 4,47
Приклад 96: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-Б5-іл)-5-(6-1(35)-3-"(морфолін-4- ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-2,3-дигідро-1 Н- піролізину-7-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 18, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: 60 дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 68,74 5,64 8,91 4,51
Знайдено 68,41 4,96 8,84 4,31
Приклад 97: М-(3-Хлоро-4-метилфеніл)-3-(5-хлоро-2-1((35)-3-"(морфолін-4-ілметил)-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілікарбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізину- 1- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-3-хлоро-4-метиланілін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 65,69 5,51 7,13 4,51
Знайдено 65,58 5,03 7,05 4,25
Приклад 98: М-(3-Фторо-4-метилфеніл)-6-(5-фторо-2-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілікарбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-3,4-дигідро-1 Н-піроло|2,1-
СІ «Доксозину-8-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 26, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-3-фторо-4-метиланілин.
Масспектрометрія високої роздільної здатності(Е5Іі):
Емпірична формула: Са2НаоБ2МаО5
ІМАНІ" обчислено: 719,3045
ІМАНЕІ виміряно: 719,3030
Приклад 99: 6-(5-Фторо-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)- іл|карбонілуфеніл)-М-(4-фторофеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-3,4-дигідро-1 Н-піроло|2,1-
СІ «Доксозин-8-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 26, і, з іншого
Зо боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С на 4-Цтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-М-(4-фторфеніл)анілін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності(Ев5іч):
Емпірична формула: Слі НзвБ2МаО5
ІМАНІ" обчислено: 705,2889
ІМАНЕГ виміряно: 705,2882
Приклад 100: 3-(5-Фторо-2-(((35)-3-«(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)- іл)карбонілуфеніл)-7-гідрокси-М-(4-гідроксифеніл)-М-феніл-5,6,7 ,8-тетра-гідроіндолізину- 1- карбоксаміду гідрохлорид
Стадія А: Метил 3'-(5-фторо-2-1(35)-3--«морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізо-хінолін-2(1Н)- іл)карбонілуфеніл)-5',6'-дигідро-8'Н-спіро|1,3-діоксолан-2,7-індолізину|-1-карбоксилат
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Стадії А Прикладу 1, із заміною сполуки Одержання 1, сполукою Одержання 27.
Стадія В: Метил 3-(5-фторо-2-1(35)-3--«морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізо-хінолін-2(1Н)- іл)карбонілуфеніл)-7-(проп-2-ен-1-ілокси)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізину-1-карбоксилат
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Стадії В, С і О з Прикладу 113.
Стадія С: М-(4-Чгтрет-Бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-3-(5-фторо-2-Ц(35)-3-"(морфолін-4- ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбонілуфеніл)-М-феніл-7-(проп-2-ен-1-ілокси)-5,6,7,8- тетрагідроіндолізину-1-карбоксамід
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у процесах Стадії В і С Прикладу 1.
Стадія 0: М-(4-Чтрет-бутилідиметил)силіл|оксиуфеніл)-3-(5-фторо-2-Ц(35)-3-"(морфолін-4- ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбонілуфеніл)-М-феніл-7-гідрокси-5,6,7,8- тетрагідроіндолізину-1-карбоксамід
Потім здійснюють реакцію зняття захисту з оалільної групи у присутності 1,3- диметилпіримідин-2,4,6(1Н, ЗН, 5Н)-триону (який також називається диметил барбітуратом) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію в суміші метанолу і дихлорметану.
Стадія Е: 3-(5-фторо-2-1(35)-3-"(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-7-гідрокси-М-(4-гідроксифеніл)-М-феніл-5,6,7 ,8-тетрагідроіндолізину- 1- карбоксаміду гідрохлорид
Видалення захисної трет-бутилсилілокси групи здійснюють відповідно до процесу Стадії Ю бо Прикладу 1.
Елементний мікроаналіз:
Фо 90 Н бом
Розраховано 71,98 5,90 7,99
Знайдено 71,18 5,98 7,18
Масспектрометрія високої роздільної здатності(ЕбІі кв):
Емпірична формула: СагНагЕМаО5
ІМАНІ" обчислено: 701,3139
ІМАНІ" виміряно: 701,3134
Приклад 101: 6-(5-Хлоро-2-11(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індазол-5-іл)-3,4-дигідро-1Н-піроло|2,1- це|/1,4оксозин-8-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 20, і, з іншого боку, заміняють сполуку з Одержання 1", яку використовують на Стадії С на М-(4-ЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індазол-5-амін.
Елементний мікроаналіз:
Фо 90 Н бом
Розраховано 65,07 5,33 10,59
Знайдено 65,54 4,86 10,57
Приклад 102: (2К)-5-(5-Фторо-2-Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідро-ізохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-2-гідрокси-М-(4-гідроксифеніл)-М-феніл-2,3-дигідро-1 Н-піролізин-7- карбоксаміду гідрохлорид
Стадія А: Метил (2К)-2-Чгтрет-бутил(диметил)силіл|окси)-5-(5-фторо-2-Ц1(35)-3-"(морфолін-4- ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбонілуфеніл)-2,3-дигідро-1Н-піролізину-7-карбоксилат
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Стадії А Прикладу 1, із заміною сполуки Одержання 1, сполукою Одержання 28.
Стадія В: Метил (2К)-5-(5-фторо-2-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідро-ізохінолін- 2(1Н)-ілІікарбонілуфеніл)-2-гідрокси-2,3-дигідро-1Н-піролізину-7-карбоксилат
До розчину сполуки Стадії А (1 г, 1,54 ммоль) в ТГФ (8 мл) додають 1 М розчину
Зо тетрабутиламонійфториду (1,7 мл, 1,7 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом З год. при кімнатній температурі, а потім ТГФ випарюють і заміщають етилацетатом. Органічну фазу промивають водою і потім розсолом, сушать над Ма5О», фільтрують і концентрують насухо.
Отриманий неочищений продукт (830 мг) використовують як такий на наступній Стадії. "Н-ЯМР: б (500 МГц, ДМСО-дб; З300"К) 7,55-6,9 (м, 7Н, Н ароматичні); 6,55-6,35 (м, 1Н, ароматичний Н дигідропіролізин); 5,5-5,3 (м, ТТН, спирт); 5,25-4,6 (м, 1Н, Н третинний тетрагідроізохінолініл); 5,0-4,2 (м, 2Н, Н аліфатичний тетрагідроізохінолініл); 4,95-4,62 (м, 1Н,
НСОН); 3,7-3,6 (51, ЗН, Омі); 3,6-3,2 (М, 2Н, 2Н, Н аліфатичний дигідропіролізин); 3,7-3,5 (м, 4Н,
Н морфолін); 3,0-2,4 (м, 2Н, Н аліфатичний тетрагідроізохінолініл); 2,6-1,96 (м, 4Н, Н морфолін); 2,6-1,96 (м, 2Н, Н аліфатичний дигідропіролізин)
Стадія С: Метил о (2К)-5-(5-фторо-2-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідро-ізохінолін- 2(1Н)-ілІікарбонілуфеніл)-2-(проп-2-ен-1-ілокси)-2,3-дигідро-1Н-піролізину-7-карбоксилат
До 62 мг (1,54 ммоль) суспензії гідриду натрію в 8 мл безводного ТГФ охолодженого до 0 "С, додають розчин сполуки, отриманої на Стадії В (820 мг; 1,54 ммоль) в ТГФ (6 мл). Суспензію перемішують протягом 15 хвилин при 0 "С. Потім додають 0,15 мл (1,69 ммоль) бромистого алілу, по краплях. Реакційну суміш перемішують протягом 5 годин при кімнатній температурі, а потім гідролізують насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу сушать над Мд5оО», фільтрують і концентрують насухо. Масло очищують шляхом флеш-хроматографії (градієнт: дихлорметан/аміачний метанол) з отриманням вказаного в заголовку продукту в твердому вигляді. "Н-ЯМР: б (500 МГц, ДМСО-дб; 300"К): 7,5-6,8 (м, 7Н, Н ароматичні); 6,55-6,3 (м, 1Н, ароматичний Н дигідропіролізин); 5,9 (с, 1Н, Н аліл); 5,3-5,2 (м, 2Н, Н аліл); 5,2-5,0 (м, 1Н, Н третинний тетрагідроізохінолініл); 5,0-4,2 (м, 2Н, Н аліфатичний тетрагідроіндолізин); 4,7-4,42 (м, 1Н, НСО аліл); 4,6-3,85 (м, 2Н, Н аліфатичний дигідропіролізин); 4,6-3,85 (м, 2Н, СНгаліл); 3,7-3,5 (м, ЗН, ОМе); 3,65-3,5 (м, 4Н, морфолін); 3,3-2,4 (м, 4Н, морфолін і Н аліфатичний дигідропіролідин); 2,4-1,7 (м, 6Н, морфолін і СНоМ)
Стадія 0: (2К)-М-(4-Чтрет-бутил(диметил)силіл|окси)феніл)-5-(5-фторо-2-11(35)-3-"(морфолін- 4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл|ікарбонілуфеніл)-М-феніл-2-(проп-2-ен-1-ілокси)-2,3- дигідро-1Н-піролізину-7-карбоксамід
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у процесах Стадії В і С Прикладу 1. бо Стадія Е: (2К)-М-(4-Чтрет-бутил(диметил)силіл|окси)феніл)-5-(5-фторо-2-11(35)-3-"(морфолін-
4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілІікарбонілуфеніл)-2-гідрокси-М-феніл-2,З-дигідро-1 Н- піролізину-7-карбоксамід
Проводять реакцію зняття захисту з алільної групи у присутності 1,3-диметилпіримідин- 2,4,6(1Н, ЗН, 5Н)-триону (який також називається диметил барбітуратом) (« тетракіс(трифенілфосфін)паладію (Зупіей, 2007, 21, с. 3136).
Стадія Е: (22)-5-(5-фторо-2-11(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідро-ізохінолін-2(1Н)- іл)карбонілуфеніл)-2-гідрокси-М-(4-гідроксифеніл)-М-феніл-2,3-дигідро-1 Н-піролізину- 7- карбоксаміду гідрохлорид
Видалення захисної трет-бутилсилілоксової групи здійснюють відповідно до процесу Стадії
О Прикладу 1.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 68,09 5,57 7,75 4,90
Знайдено 67,73 5,10 7,54 4,84
Масспектрометрія високої роздільної здатності(ЕвІі):
Емпірична формула: Сл ЕНзеМаО5
ІМАНІ" обчислено: 687,2983
ІМАНГ виміряно: 687,2958
Приклад 103: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-піроло|2,3-5|-піридин-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідроіндолізину-1-карбоксамід
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-пірол |2,3-Ь| піридин-5-амін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності(Е5Іі):
Емпірична формула: СлаСІНааМвОл
ІМАНІ" обчислено: 755,3113
ІМАНГ виміряно: 755,3088
Зо Приклад 104: М-(4-Гідроксифеніл)-3-(5-метокси-2-1(35)-3-"(морфолін-4-ілметил)-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілікарбонілуфеніл)-М-(1-метил-1 Н-індазол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідроіндолізину-1-карбоксамід гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержанняєб, і, з іншого боку, заміняють сполуку з Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індазол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 68,65 6,02 10,67 4,50
Знайдено 67,91 5,52 10,53 4,08
Приклад 105: М-(4-Гідроксифеніл)-3-(6-1((35)-3-(Ц4-(2-метоксиетил)піперазин-1-іл|метил)-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6,7 ,8-тетрагідроіндолізину- 1-карбоксамід біс (гідрохлорид)
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки
Одержання 1", яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 9".
Елементний мікроаналіз:
Фо 90 Н бом
Розраховано 65,71 6,11 8,33
Знайдено 66,57 6,16 8,44
Приклад 106: (25)-5-(5-Фторо-2-Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідро-ізохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-2-гідрокси-М-(4-гідроксифеніл)-М-феніл-2,3-дигідро-1 Н-піролізин-7- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 102, із заміною сполуки Одержання 28, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 29.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 68,09 5,57 7,75 4,90
Знайдено 68,16 5,13 7,74 4,97
Приклад 107: 3-(5-Хлоро-2-1((35)-3-(4-метил-З-оксипіперазин-1-іл)метил|-3,4- бо дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-5,6,7,8-
тетрагідроіндолізин-1-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною з одного боку сполук Одержань 1 і 1", які використовують на Стадії А, на відповідні сполуки Одержань З і 10", а з іншого боку, заміняють сполуку з Одержання 1" яку використовують на Стадії С на М-(4-
Чгрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 95М оС 9001
Розраховано 67,56 5,67 10,28 8,67 4,34
Знайдено 67,31 5,14 10,18 8,27 3,76
Приклад 108: 3-(5-Хлоро-2-((35)-3-(І(2-метоксиетил) (метил)аміно|метил)-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідроіндолізин-1-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною з одного боку сполук Одержань 1 і 1", які використовують на Стадії А, на відповідні сполуки Одержань З і 11", а з іншого боку, заміняють сполуку з Одержання 1", яку використовують на Стадії С на М-(4-
Чгрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 68,18 5,98 8,83 4,47
Знайдено 68,30 5,61 8,78 4,46
Приклад 109: М-(4-Гідроксифеніл)-3-(6-1(35)-3-(4-оксидоморфолін-4-іл)метил|-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6,7 ,8-тетрагідроіндолізину- 1-карбоксамід
До розчину сполуки Прикладу 1, взятого у вигляді вільної основи, в 10 мл СНеоСі» додають порціями мета-хлорпербензойну кислоту (0,242 мг, 1,4 ммоль). Потім перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрують насухо, а потім залишок очищують за допомогою хроматографії із зворотною фазою (градієнт: ацетонітрил/вода/тгрифтороцтова кислота). Після концентрації отримують, зазначений у заголовку продукт у вигляді твердої речовини.
Зо Елементний мікроаналіз:
Фо 90 Н бом
Розраховано 71,06 5,82 7,71
Знайдено 70,59 5,36 7,69
Масспектрометрія високої роздільної здатності(Е5Іі):
Емпірична формула: СазНагМаО7
ІМАНІ" обчислено: 727,3132
ІМАНЕІ виміряно: 727,3110
Приклад 110: 3-(5-Хлоро-2-1((35)-3-Четил(2-метоксиетил)аміно|метил)-3,4-дигідроізохінолін- 2(1Н)-ілІікарбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідроіндолізин-1-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною з одного боку сполук Одержань 1 і 1", які використовують на Стадії А, на відповідні сполуки Одержань З і 12", а з іншого боку, заміняють сполуку з Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-
Чгрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 68,48 6,12 8,68 4,39
Знайдено 68,40 5,78 8,61 4,23
Приклад 111: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(4-фторофеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізину- 1- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на 4-Цгрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-М-(4-фторфеніл) анілін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності(Е5Іі):
Емпірична формула: СагНаоСІМаОл
ІМАНІ" обчислено: 719,2722
ІМАНЕІ виміряно: 719,2806 бо Приклад 112: М-(4-Гідроксифеніл)-3-(5-метокси-2-1(35)-3-"(морфолін-4-ілметил)-3,4-
дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбонілуфеніл)-М-феніл-5,6, 7,8-тетрагідро-індолізин-1- карбоксамідугідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки
Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 6.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 70,43 6,19 7,64 4,83
Знайдено 70,17 5,79 7,60 4,69
Приклад 113: 7-Гідрокси-М-(4-гідроксифеніл)-3-(6-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин- 1-карбоксаміду гідрохлорид
Стадія А: Метил 3'-(6-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл|карбоніл)- 1,3-бензодіоксол-5-іл)-5',6'-дигідро-8'Н-спіро|1,3-діоксолан-2,7"-індолізину|-1-карбонова кислота
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Стадії А Прикладу 1, із заміною сполуки Одержання 1, сполукою Одержання 30.
Стадія В: Метил 3-(6-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл|карбоніл)- 1,3-бензодіоксол-5-іл)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідроіндолізину-1-карбоксилат 2,15 г сполуки Стадії А (4,47 ммоль) у вигляді розчину в 75 мл ТГФ перемішують у присутності 37 мл 1 М НОЇ із зворотним холодильником протягом 15 годин. 100 мл води і 100 мл етилацетату додають до реакційної суміші. Потім додають 4 г МансСо»з (4,7 ммоль) у вигляді порошку доки не буде досягнуте лужне рН. Сполуку екстрагують етилацетатом, органічну фазу сушать над М95О»:, фільтрують і концентрують насухо. Зазначений у заголовку продукт отримують у вигляді масла. "Н-ЯМР: б (500 МГц, ДМСО-дб; 300"К): 7,9-7,2 (м, 4Н, Н ароматичні); 7,02 (м, 1Н, Н ароматичні); 6,88 (м, 1Н, Н ароматичні); 6,44-5,87 (м, 1Н, ароматичний Н тетрагідроіндолізин); 6,17 (д, 2Н, СНО метилендіокси); 5,07/4,85/3,79 (м, 1Н, Н третинний тетрагідроізохінолініл); 4,88/4,27/4,24 (м, 2Н, Н аліфатичний тетрагідроізохінолініл); 4,22-3,43 (м, 4Н, Н аліфатичний тетрагідроіндолізин); 3,59-3,49 (м, 4Н, Н аліфатичний морфолін); 3,75-3,52 (с, ЗН, Ме); 2,93-2,49 (м, 2Н, Н аліфатичний тетрагідроіндолізин); 2,75-2,28 (м, 2Н, НН аліфатичний
Ко) тетрагідроіндолізин); 2,68-1,68 (м, 6Н, Н аліфатичний морфолін ж СНг)
Стадія С: Метил?7-гідрокси-3-(6-1(35)-3-«(«морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідро-ізохінолін-2(1Н)- іл)карбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізину-1-карбоксилат
До розчину 2,55 г сполуки, отриманої на Стадії В (4,47 ммоль) в 30 мл метанолу, додають порціями 558 мг (14,75 ммоль) боргідріду натрію. Реакційну суміш перемішують протягом однієї години при кімнатній температурі додають 50 мл 1 М НС ї метанол випаровують. Водну фазу нейтралізують МансоОз та екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу промивають послідовно
НгО, сушать над М9Б5О»х, фільтрують і концентрують насухо. Масло очищують флеш- хроматографією (градієнт: дихлорметан/етанол-аміак). Зазначений у заголовку продукт отримують у вигляді твердої речовини. "НА-ЯМР: б (500 МГц, ДМСО-дб; З00"К): 7,22-6,97 (м, 4Н, ароматичний НН тетрагідроізохінолініл); 7,05 (с, 1Н, Н ароматичні); 6,89 (с, 1Н, Н ароматичні); 6,37/6,3/6,07 (м, 1Н, ароматичний Н тетрагідроіндолізину); 6,16 (д, 2Н, СНегметилендіокси); 5,09 (м, 1Н, Н третинний тетрагідроізохінолініл); 4,87-4,21 (м, 2Н, Н аліфатичний тетрагідроіндолізин); 4,20- 3,67 (м, 2Н, Н ааліфатичний тетрагідроіндолізин); 4,10-3,86 (м, 1Н, Н третинний тетрагідроіїндолізину); 3,69-3,58 (с, ЗН, Ме); 3,69-3,52 (м, 4Н, Н аліфатичний морфолін); 2,9642,43 (м, 2Н, Н аліфатичний тетрагідроізохінолініл); 2,55-2,0 (м, 6Н, Н аліфатичний морфолін ж СН»); 2,4-1,5 (м, 4Н, Н аліфатичний тетрагідроіндолізин)
ІЧМОН: 3239 см7;-С-О (складний ефір): 1696 см":-С-0О (амід): 1624 см"; С-С-ОН (вторинний спирт): 1034 см"
Стадія 0: Метил3-(6-1(35)-3-«(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл|карбоніл)- 1,3-бензодіоксол-5-іл)-7-(проп-2-ен-1-ілокси)-5,6,7,8-тетрагідро-індолізину-1-карбоксилат
До 331 мг (8,26 ммоль) суспензії гідриду натрію в 15 мл безводного ТГФ охолодженого до 0 "С, додають 2,37 г (4,13 ммоль) сполуки, отриманої на Стадії С. Розчин перемішують протягом 15 хвилин при 0 "С, а потім повільно (протягом 15 хвилин) додають розчин 790 мкл (9,1 ммоль) бромистого алілу в 10 мл ТГФ. Реакційну суміш перемішують протягом однієї години при температурі 0 "С ї потім протягом 15 годин при кімнатній температурі. Сполуку гідролізують насиченим водним розчином МН:СІ. Сполуку екстрагують етилацетатом; органічну фазу сушать над Ма5зО», фільтрують і концентрують насухо. Масло очищують флеш-хроматографією (циклогексан/етилацетат в градієнті). Зазначений у заголовку продукт отримують у вигляді бо твердої речовини.
"Н-ЯМР: б (500 МГц, ДМСО-дб; З00"К): 7,2-6,9 (м, 4Н, ароматичний Н тетрагідроізохінолініл); 7,2-68,8 (м, 2Н, Н ароматичні); 6,4-6,0 (м, 1Н, ароматичний Н тетрагідроіндолізин); 6,10 (д, 2Н,
СН»: метилендіоксид); 5,9 (м, МН, аліл); 5,35-5,10 (м, 2Н, аліл); 5,1 4,75 (м, 1Н, Н третинний тетрагідроізохінолініл); 4,15-3,9 (м, 2Н, СН», аліл); 3,9-3,6 (м, 1Н, НН третинний тетрагідроіндолізин); 4,1-3,4 (м, 4Н, Н аліфатичний морфолін); 4,9-3,4 (м, 4Н, 2Н аліфатичний тетрагідроіїндолізин «т 2Н аліфатичний тетрагідроізохінолініл); 3,8-3,6 (с, ЗН, Ме); 2,55-1,6 (м, 6Н,
Н аліфатичний морфолін ж СНг); 3,3-1,5 (м, 6Н, 4Н аліфатичний тетрагідроіндолізин ж 2Н аліфатичний тетрагідроізохінолініл)
Стадія ЕЕ: М-(4-Чтрет-бутилідиметил)силіл|оксиуфеніл)-3-(6-Ц1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)- 3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-7-(проп-2-ен-1-ілокси)- 5,6,7,8-тетрагідроіндолізину-1-карбоксамід
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у процесах Стадії В і С Прикладу 1.
Стадія ЕЕ: М-(4-ТЧтрет-бутил(диметил)силіл|окси)феніл)-7-гідрокси-3-(6-11(35)-3-(морфолін-4- ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6,7,8- тетрагідроіндолізину-1-карбоксамід
Проводять реакцію зняття захисту з алільної групи у присутності 1,3-диметилпіримідин- 2,4,6(1Н, ЗН, 5Н)-триону (який також називається диметил барбітуратом) (« тетракіс(трифенілфосфін)паладію в суміші метанолу і дихлорметану.
Стадія о: 7-Гідрокси-М-(4-гідроксифеніл)-3-(6-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин- 1-карбоксаміду гідрохлорид
Видалення захисної силілоксигрупи здійснюють у відповідності зі способом Стадії Ю
Прикладу 1.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 67,66 5,68 7,34 4,64
Знайдено 67,02 5,27 7,36 4,61
Масспектрометрія високої роздільної здатності(Е5Іі):
Емпірична формула: СазНазМаО?7
Зо ІМАНІ" обчислено: 727,3132
ІМАНІ" виміряно: 727,3121
Приклад 114: М-(3З-фторо-4-метилфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-3-(5-метокси-2-1((35)-3- (морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілІкарбонілуфеніл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин- 1-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 6, і, з іншого боку, заміняють сполуку з Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Цтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-3-фторо-4-метиланілін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 69,05 6,06 7,32 4,63
Знайдено 68,90 5,56 7,33 4,41
Приклад 115: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл)карбоніл)феніл)-М-(2-фторофеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на 4-Цгрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-М-(2-фторфеніл) анілін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ):
Емпірична формула: СагНаоСІМаОл
ІМАНІ" обчислено: 719,2722
ІМАНГ" виміряно: 719,2802
Приклад 116: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(3-фторофеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на 4-Цгрет- бо бутил(ідиметил)силіл|окси)-М-(З-фторфеніл) анілін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк):
Емпірична формула: СагНаоСІМаОл
ІМАНІ" обчислено: 719,2722
ІМАНІ" виміряно: 719,2819
Приклад 117: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(2,4-дифторофеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-5,6,7 ,8-тетрагідроіндолізин- 1- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-2,4-дифторанілін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк):
Емпірична формула: Сл2НзеСІБ2МаОл
ІМАНІ" обчислено: 737,2628
ІМАНГ виміряно: 737,2660
Приклад 118: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(3,4-дифторофеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-5,6,7 ,8-тетрагідроіндолізин- 1- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-3,4-дифторанілін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 65,20 5,21 7,24 4,58
Знайдено 65,26 5,01 6,90 4,57
Приклад 119: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(3-ціанофеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-5,6,7 8-тетрагідроіндолізин-1- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на 3-(4-ЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)аміно| бензонітрил.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 67,71 5,42 9,18 4,65
Знайдено 67,00 5,20 8,89 4,54
Приклад 120: М-(4-гідроксифеніл)-6-(6-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін- 2(1Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-фенілпіроло|1,2-а|-піразин-8-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки
Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 31.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк):
Емпірична формула: Сл2Нз7М5Ов
ІМАНІ" обчислено: 708,2822
ІМАНЕ виміряно: 708,2788
Приклад 121: М-(3-Фторофеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-6-(6-11(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-піроло-(1,2-а|піразин-8-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 31, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на 4-Чтрет-бутил (диметил) силіл| окси)-М-(3-фторфеніл) анілін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк):
Емпірична формула: Са2НзвЕМ5Ов
ІМАНІ" обчислено: 726,2728
ІМАНЕІ виміряно: 726,2723
Приклад 122: М-(3-Фторофеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-3-(6-11(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл|ікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7 8-тетрагідроіндолізин-1- 60 карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки з
Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на 4-Чгрет-бутил(диметил)силіл|окси)-М-(3- фторфеніл) анілін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк):
Емпірична формула: СазНа ЕМаОв
ІМАНІ" обчислено: 729,3088
ІМАНГ виміряно: 729,3068
Приклад 123: М-(4-Гідроксифеніл)-3-(6-11(35)-3-Ц4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл|метил)- 3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6,7,8- тетрагідроіндолізин-1-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки
Одержання 1", яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 13'.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ бо добі
Розраховано 64,11 5,62 8,50 3,89 4,30
Знайдено 64,19 5,07 8,52 3,87 4,02
Приклад 124: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(З-метоксифеніл)-5,6,7 8-тетрагідроіндолізин- 1- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-3З-метоксіанілін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 67,27 5,78 7,30 4,62
Знайдено 67,54 5,35 7,32 4,62
Приклад 125: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(3,5-дифторофеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-5,6,7 ,8-тетрагідроіндолізин- 1-
Зо карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(диметил)силіл|оксиуфеніл)-3,5-дифторанілін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 65,20 5,21 7,24 4,58
Знайдено 65,85 4,93 7,04 4,76
Приклад 126: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(З-метилфеніл)-5,6,7 ,8-тетра-гідро-індолізин-1- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-3З-метиланілін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 68,70 5,90 7,45 4,72
Знайдено 68,94 5,72 7,21 4,84
Приклад 127: М-(4-Гідроксифеніл)-М-феніл-3-(6-11(35)-3-Ц4-(2,2,2-трифтороетил)-піперазин- 1-іл|метил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідроіндолізин-1-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки
Одержання 1", яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 14".
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 65,25 5,48 8,45 4,28
Знайдено 64,91 5,23 8,37 4,96
Приклад 128: М-(4-Гідроксифеніл)-3-(6-((35)-3-((4-метил-З-оксопіперазин-1-іл)уметилі/-3,4- 60 дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-
1-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки
Одержання 1", яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 10.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 68,25 5,73 9,04 4,58
Знайдено 68,04 5,09 8,82 4,64
Приклад 129: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(4-ціанофеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-5,6,7 8-тетрагідроіндолізин-1- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С на 4-(4-ЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)аміно| бензонітрил.
Елементний мікроаналіз:
Фо 90 Н бом
Розраховано 67,71 5,429,18
Знайдено 68,17 5,15 8,71
Приклад 130: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М, М-дифеніл-5,6,7 ,8-тетрагідроіндолізин-1-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-феніланілін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (Е5І-):
Емпірична формула: Са2НаоСі2МаО4
ІМАНІ" обчислено: 735,2427
ІМАНГ виміряно: 735,2524
Приклад 131: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(З-хлорофеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-5,6,7 8-тетрагідро-індолізин-1-
Зо карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-3-хлоранілін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 65,33 5,35 7,26 4,59
Знайдено 64,08 5,29 6,92 4,59
Приклад 132: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(пірамідин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл) піримідин-2-амін.
Елементний мікроаналіз:
Фо 90 Н бом
Розраховано 64,95 5,45 11,36
Знайдено 64,62 5,07 10,92
Приклад 133: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(циклобутилметил)-М-(4-гідроксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С на 4-ЦЧтрет-бутил (диметил) силілі| окси)-М-(циклобутилметил) анілін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 68,16 6,39 7,76 3,93 60 Знайдено 68,69 5,93 7,45 3,81
Приклад 134: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл|карбонілуфеніл)-М-(2-ціанофеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-5,6,7 8-тетрагідроіндолізин-1- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на 2-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)аміно| бензонітрил.
Елементний мікроаналіз:
Фо 90 Н бом
Розраховано 67,71 5,42 9,18
Знайдено 67,34 4,95 8,73
Приклад 135: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин- 1-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-піразол-4-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 64,77 5,71 11,33 4,78
Знайдено 64,62 5,33 10,71 4,10
Приклад 136: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(циклопропілметил)-М-(4-гідроксифеніл)-5,6,7 8-тетрагідроіндолізин-1- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С на 4-ЧТтрет-бутил (диметил) силіл| окси)-М-(циклопропілметил) анілін.
Зо Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 67,13 6,20 7,83 4,95
Знайдено 67,58 5,79 7,36 4,16
Приклад 157: 3-(5-Хлоро-2-1(35)-3-"(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин- 1-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-піразол-3-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 64,77 5,71 11,33 4,78
Знайдено 64,20 5,47 10,78 5,27
Приклад 138: М-(Бут-2-ин-1-іл)-3-(5-хлоро-2-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілікарбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин- 1- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С на 4-Цтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-М-(бут-2-ин-1-іл) анілін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 64,95 5,45 11,36 4,79
Знайдено 65,53 5,19 10,88 5,38
Приклад 139: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл|карбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(піридин-2-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідроіндолізин- 1- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного 60 боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", який використовують на Стадії С на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл) піридин-2-амін.
Елементний мікроаналіз:
Фо 90 Н бом
Розраховано 66,66 5,59 9,48
Знайдено 67,12 5,37 9,11
Приклад 140: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(піридазин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідроіндолізин-1- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл) піридазін-3-амін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк):
Емпірична формула: Са2НзоСІМеОл
ІМАНІ" обчислено: 703,2721
ІМАНГ виміряно: 703,2783
Приклад 141: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(піримідин-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл) піримідин-5-амін.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 68,32 5,59 11,95 5,04
Знайдено 68,05 5,52 11,83 5,50
Приклад 142: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)-
Зо іл|карбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин- 1- карбоксамід біс (гідрохлорид)
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл) піридин-3-амін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк):
Емпірична формула: Сл НаоСІМ5Олх
ІМАНІ" обчислено: 702,2769
ІМАНГ виміряно: 702,2858
Приклад 143: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(3,5-дифторо-4-метоксифеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-5,6,7,8- тетрагідроіндолізин-1-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-3,5-дифтор-4-метоксіанілін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ):
Емпірична формула: СазНаи СІБ2МаО5
ІМАНІ" обчислено: 767,2734
ІМАНГ виміряно: 767,2804
Приклад 144: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл|карбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(піридин-4-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідроіндолізин- 1- карбоксамід біс (гідрохлорид)
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл) піридин-4-амін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк):
Емпірична формула: Сл НаоСІМ5Олх 60 ІМАНІ" обчислено: 702,2842
ІМАНЕІ виміряно: 702,2842
Приклад 145: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(3-фторо-4-метоксифеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин- 1-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на М-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл)-3-фторо-4-метоксіанілін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк):
Емпірична формула: СазНагСІєМаО5
ІМАНІ" обчислено: 749,2828
ІМАНЕІ виміряно: 749,2878
Приклад 146: М-(4-Гідроксифеніл)-3-(6-11(35)-3-((2-метоксиетил)-(метил)-аміно|-метил)-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин- 1-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки
Одержання 1", яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 11".
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 68,93 6,05 7,48 4,73
Знайдено 68,84 5,85 7,56 4,60
Приклад 147: 3-(6-1((35)-3-К1,1-Діоксидотіоморфолін-4-іл)метил/)-3,4-дигідро-ізохінолін-2(1 Н)- іл)карбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-феніл-5,6,7 ,8-тетрагідроіндолізин- 1- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки
Одержання 1", яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 15.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ бо добі
Розраховано 64,94 5,45 7,04 4,03 4,46
Зо Знайдено 65,27 5,13 7,14 3,90 4,30
Приклад 148: М-(5-Гідроксипіримідин-2-іл)-3-(6-11(35)-3-"(морфолін-4-ілметил)-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин- 1-карбоксаміду трифторацетат
Стадія А: М-(5-(Бензилокси)піримідин-2-іл|-3-(6-11(35)-3-"(морфолін-4-ілметил)-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин- 1-карбоксамід
Одержують використовуючи порядок дій такий, якна Стадіях А, В і С Прикладу 1, із заміною сполуки Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на 5-(бензилокси)-М-фенілпіримідин-2- аміну.
Стадія В: М-(5-Гідроксипіримідин-2-іл)-3-(6-11(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідро- ізохінолін-2(1 Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-індолізин- 1- карбоксаміду трифторацетат
Сполуку (150 мг, 0,2 ммоль) зі Стадії А розчиняють у 8 мл метанолу та додають 30 мг Ра/С (Омас. 95 паладію). Реакційну суміш перемішують в атмосфері водню (1,2 бар) протягом 15 годин і потім фільтрують через фільтр М/Ппайтап, концентрують у вакуумі та очищують за допомогою хроматографії із зворотною фазою (градієнт: ацетонітрил/вода в присутності трифтороцтової кислоти). Бажаний продукт одержують у вигляді солі трифтороцтової кислоти.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк):
Емпірична формула: Слі НаоМвОв
ІМАНІ" обчислено: 713,3082
ІМАНГ виміряно: 713,3080
Приклад 149: М-(4-Гідроксифеніл)-3-(6-11(35)-3-(З-метоксипіролідин-1-іл)метил|-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин- 1-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки
Одержання 1", яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 16'.
Елементний мікроаналіз: дос У6Н 9оМ боб
Розраховано 69,42 5,96 7,36 4,66 60 Знайдено 70,19 5,48 7,22 4,53
Приклад 150: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(3-ціано-4-метоксифеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-5,6,7 8-тетрагідроіндолізин- 1- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на 5-(4-ЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)аміно|-2-метоксибензонітрил.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк):
Емпірична формула: СлаНагСІМ5О5
ІМАНІ" обчислено: 756,2874
ІМАНЕІ виміряно: 756,2917
Приклад 151: М-(4-Гідроксифеніл)-3-(5-метокси-2-1(35)-3-"(морфолін-4-ілметил)-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілікарбонілуфеніл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-5,6,7,8- тетрагідроіндолізин-1-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержанняєб, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на Н-(4-ЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-піразол-4-амін.
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк):
Емпірична формула: Сл НааМеО5
ІМАНІ" обчислено: 701,3446
ІМАНЕІ виміряно: 701,3446
Приклад 152: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-ІЗ-(трифторометил)феніл|-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин- 1-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на Н-(4-ЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-3-(трифторметил) анілін.
Зо Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ):
Емпірична формула: СазНаоСІЕзМаОл
ІМАНІ" обчислено: 769,2690
ІМАНЕІ виміряно: 769,2718
Приклад 153: 3-(6-(Щ(35)-3-(3,3-Дифторопіролідин-1-іл)уметил/|-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)- іл)карбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-феніл-5,6,7 ,8-тетрагідроіндолізин- 1- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки
Одержання 1", яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 17".
Елементний мікроаналіз:
Фо 90 Н бом
Розраховано 67,31 5,39 7,30
Знайдено 68,07 5,60 7,23
Приклад 154: М-(4-Гідроксифеніл)-М-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3-(7-11(35)-3-(«морфолін-4- ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбоніл)-2,З-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)-5,6,7,8- тетрагідроіндолізин-1-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 7, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на Н-(4-ЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-піразол-4-амін.
Приклад 155: М-(4-Гідроксифеніл)-3-(7-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін- 2(1Н)-іл|ікарбоніл)-2,З-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)-М-(піримідин-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідроіндолізин-1-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 7, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на Н-(4-ЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл) піримідин-5-амін.
Приклад 156: М-(4-Гідроксифеніл)-3-(6-11(35)-3-((З-метоксиазетидин-1-іл)метилі-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6,7 ,8-тетрагідроіндолізину- 1-карбоксамід бо Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки
Одержання 1", яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 18'.
Елементний мікроаналіз:
Фо 90 Н бом
Розраховано 72,66 5,96 7,88
Знайдено 72,32 5,51 7,96
Масспектрометрія високої роздільної здатності (ЕБІ жк):
Емпірична формула: СазНагМаОв
ІМАНІ" обчислено: 711,3177
ІМАНЕІ виміряно: 711,3178
Приклад 157: 3-(6-((35)-3-(3-Фтороазетидин-1-іл)метил/|-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)карбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-феніл-5,6,7 ,8-тетрагідроіндолізин- 1- карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки
Одержання 1", яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 19'.
Приклад 158: 3-(5-Фторо-2-(((35)-3-«(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин- 1-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 4, і, з іншого боку, заміняють сполуку з Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на Н-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-піразол-4-амін.
Приклад 159: 3-(5-Фторо-2-(((35)-3-«(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)- іл)карбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)індолізин-1-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 32, і, з іншого боку, заміняють сполуку з Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на Н-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-піразол-4-амін.
Приклад 160: 3-(5-Хлоро-2-(Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)-
Зо іл)карбонілуфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)індолізин-1-карбоксаміду гідрохлорид
Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 14, і, з іншого боку, заміняють сполуку з Одержання 1", яка використовувалася на Стадії С, на Н-(4-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метил-1Н-піразол-4-амін.
ФАРМАКОЛОГІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ
Приклад А: інгібування ВСІ-2 за методикою поляризації флуоресценції
Випробування поляризації флуоресценції проводили на мікропланшетах (384 лунки). ВСІ-2 білок, в кінцевій концентрації 2,50х108 М, змішували з флуоресцентним пептидом (флуоресцеїн-КЕІЗАОІ ЕЕМАООІ МАСУ), в кінцевій концентрації 1.00х108 М в буферному розчині (10 мМ Гепес, Масі 150 мМ, 0,05 95 Твін 20, рН 7,4), у присутності або за відсутності зростаючих концентрацій тестованих сполук. Після інкубації протягом 2 год., вимірюється поляризація флуоресценції. Результати виражені в ІСво (концентрація сполуки, яка інгібує поляризацію флуоресценції на 50 95) і представлені в таблиці 1 нижче. Результати показали, що сполуки винаходу інгібують взаємодію між білком ВСІ-2 і флуоресцентним пептидом, що описаний вище.
Приклад В: Цитотоксичність іп міго
Дослідження цитотоксичності проводилися на лінії К54;11 лейкозу пухлин. Клітини розподіляли на мікропланшеті і піддавали дії тестових сумішей протягом 48 годин.
Життєздатність клітин визначали кількісно за допомогою колориметричного аналізу, мікрокультурального тетразолійного аналізу (Сапсег Кев5., 1987, 47, 939-942). Результати виражені в ІСво (концентрація сполуки, яка інгібує життєздатність клітин на 50 95) і представлені в таблиці 1 нижче.
Результати показують, що сполуки винаходу є цитотоксичними.
Таблиця 1
ІСво інгібіторів ВСІ-2 (тест флуоресцентної поляризації) і цитотоксичність для клітин К54; 11 -- ІБ 5 КИМ
ВСІ-2 ЕР в5А;11 ВСІ-2 ЕР в5А;11
Приклад5 | 51 | 98 |Приклад3б./ | 43 | 195 (
Таблиця 1
ІСво інгібіторів ВСІ-2 (тест флуоресцентної поляризації) і цитотоксичність для клітин К54; 11 шк я КИМ
ВСІ-2 ЕР в5А;11 ВСІ-2 ЕР в5А;11
Прикладбі4. | 31 | 23,3 |Приклад103.// | 6 | 16,8 нЗв
Прикладб9 | 26 | 16,7 |Приклад108.// | 9 | 9364 (
Приклад74 | 24 | 241 |Прикладїї2 | 9 | 139
Приклад77 | 23 | 704 |Прикладії4 | 9 | 431 юН(-
Приклад78. | 31 | 101 о |Прикладїї5 | 8 | 58 (
Приклад82 | 33 | 21,9 |Прикладїї9 | 9 | 91,6 (
Приклад! | 8 | 655 |Прикладт26/ | 26 2 | 115 (
Приклад95 | 6 | 13,5 |Прикладї29.// | 9 | 46,7 щ ю ЕГ3
Таблиця 1
ІСво інгібіторів ВСІ-2 (тест флуоресцентної поляризації) і цитотоксичність для клітин К54; 11 пи ЕЕ шт ек (БИ
ВСІ-2 ЕР в5А;11 ВСІ-2 ЕР в5А1
Приклад!ї35 | 6 | 374 |Прикладі44 |нд. | 599
Прикладі4ї нд. | 72,5 |Приклад145 |нд. | 289
Прикладі42 нд. | 661 0 |Приклад14б6 / |нд. | 153 (Прикладт43 |нд. | 43,8 |Приклад147 |нд. | 742 щЩ «
Приклад С: Індукція активності каспаз іп мімо
Здатність сполук винаходу до активації каспаз З оцінюють в моделі ксенотрансплантата лейкозних клітин К54; 11. 1х107 клітин К54;11 вводять підшкірно в мишей з ослабленим імунітетом (штам 5СІВ).
Через 25 до 30 днів після трансплантата, тварини отримують перорально різні сполуки. Після шістнадцяти годин з часу обробки, пухлинні маси витягують і лізують, і активність каспази З вимірюють в лизатах пухлин.
Ензиматичний вимір здійснюють шляхом аналізу зовнішнього вигляду флуоресціюючого продукту розщеплення (ОЕМОазе активності, Рготеда). Це виражається фактором активації, 5О0 відповідним співвідношенню між двома каспазними активностями: активністю в оброблених мишах поділеною на активність у контрольних мишей.
Отримані результати представлені в таблиці 2 і показують, що сполуки даного винаходу здатні індукувати апоптоз в пухлинних клітинах К54;11 іп мімо.
Таблиця 2: Фактори активації каспаз (ОЕМОавзе активність у пухлинах мишей у порівнянні з контрольними мишами) іп мімо, після перорального лікування (точні дози в дужках)
Таблиця 2
Приклад 0: Кількісна оцінка розщепленого виду каспази З іп мімо
Здатність сполук винаходу до активації каспази З оцінюється в моделі ксенотрансплантата лейкозних клітин Е54;11. 1х107 клітин К54; 11 вводять підшкірно в мишей з ослабленим імунітетом (штам СІВ).
Тварини отримують перорально різні сполуки від 25 до 30 днів після трансплантування. Після обробки, пухлинні маси витягують і лізують, і розщеплену (активаційну) форму каспази З кількісно вимірюють в пухлинних лізатах. Кількісне вимірювання здійснюють за допомогою тесту "Мезо Зсаіе Оізсомегу (М5О) ЕГІЗА", який специфічно аналізує розщеплену форму каспази 3.
Це виражається фактором активації, відповідним співвідношенню між кількістю розщепленої каспази З в оброблених мишах, поділеною на кількість розщепленої каспази З в контрольних мишах. Отримані результати представлені в таблиці З і показують, що сполуки даного винаходу здатні індукувати апоптоз в пухлинних клітинах 54;11 іп мімо.
Таблиця 3. Фактори активації каспаз (розщеплена каспаза 3 в пухлинах мишей у порівнянні з контрольними мишамим5оО тест) іп мімо, після перорального лікування (точні дози в дужках)
Таблиця З
Приклад Е: протипухлинна активність іп мімо
Протипухлинну дію сполук винаходу оцінювали в моделі ксенотрансплантату К5а4;11 лейкозних клітин. 1х107 клітин К54;11 вводять підшкірно в мишей з ослабленим імунітетом (штам 5СІЮВ). Коли маса пухлини досягає близько 150 мм, від 25 до 30 днів після трансплантування, миші
Зо отримують перорально різні сполуки у двох різних режимах (за один прийом п'ять днів на тиждень протягом двох тижнів або за два прийоми протягом двох тижнів). Масу пухлини вимірюють два рази на тиждень від початку лікування.
Сполуки винаходу мають протипухлинну активність, при пероральному прийомі, в модел ілейкемії К54,11 (гострий лімфобластний лейкоз) з АТ/С (кваліфікаційний параметр активності продукту, який визначається як відношення об'єму пухлини обробленої групи/пухлини необробленої контрольної групи) в діапазоні від-15 до-56 95 по відношенню до регресії пухлини.
Отримані результати показують, що сполуки даного винаходу здатні індукувати значну регресію пухлин протягом періоду лікування.
Приклад Е: Фармацевтична композиція: Таблетки 1000 таблеток, що містять дозу 5 мг сполуки, вибраної з Прикладів з 1 по 160 5г
Пшеничний крохмаль 20 г
Кукурудзяний крохмаль 20 г
Лактоза ЗО г
Стеарат магнію 2
Діоксид кремнію 1г
Гідроксипропілцелюлоза 2

Claims (24)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (1): М (9) Неї (6) М йо В Ка Кк, М йо м в в ' ? ;() де: - Х і М являють собою атом вуглецю або атом азоту, при цьому мається на увазі, що вони не можуть одночасно являти собою два атоми вуглецю або два атоми азоту, - НеЇї-частина групи являє собою необов'язково заміщене, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5, 6 або 7 членів, яке може містити, на додаток до атома азоту, представленого Х або У, від одного до З гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки та азоту, при цьому мається на увазі, що вказаний азот може бути заміщений групою, що являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або групу - С(О)-О-АЇК, де АЇК являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, - В: ії В» незалежно один від одного являють собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, або В: і В» утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднуються, гетероциклоалкіл, що складається з 4-7 членів, який може містити, на додаток до атома азоту, другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки, 5О» і МА, де В являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, (Сі-Св)алкілсульфонільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)полігалоалкільну групу або групу -С(0)-О-АЇКБ, де АК являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, - Вз являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, (С2-Св)алкенільну групу, (С2- Св)алкінільну групу, циклоалкільну групу, (С4-Сіо)циклоалкіл-(Сі--Св)алкільну групу, причому алкільна частина може бути лінійною або розгалуженою, арильною або гетероарильною Зо групою, - Ва являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну - Во являє собою атом водню або атом галогену, - Ва, Вь, Кс і Ва незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкоксильну групу, гідроксильну групу, лінійну або розгалужену (С:і-Св)полігалоалкільну групу або трифторметоксильну групу, або замісники однієї з пар (Ва, Рь), (Вь, Ве) або (Ве, Ва) утворюють разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, кільце з 5-7 членів, які можуть містити від одного до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, при цьому мається на увазі, що вказаний азот може бути заміщений групою, що являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу або групу-С(0)-О-АЇК, де АЇїК є лінійною або розгалуженою (С1-Св)алкільною групою, також мається на увазі, що один або більше атомів вуглецю визначеного вище кільця може бути дейтеровано, мається на увазі, що: - "арил" означає фенільну, нафтильну, біфенільну або інденільну групу, - "етероарил" означає будь-яку моно- або біциклічну групу, що складається з 5 до 10 членів, яка має щонайменше одну ароматичну частину і містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, - "циклоалкіл" означає будь-які моно- або біциклічні неароматичні карбоциклічні групи, що містять від 4 до 10 членів, причому визначені таким чином алкільна, арильна, гетероарильна, циклоалкільна і гетероциклоалкільна групи можуть бути заміщені від 1 до З групами, вибраними з необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, (Сз-Св)спіро, лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкокси, (С1-Св)алкіл-5-, гідрокси, оксо (або М-оксиду, де це доречно), нітро, ціано, -СООВ МАЯ", лінійного або розгалуженого (С1-Св)полігалоалкілу, трифторметокси, (С1-Св)алкілсульфонілу або галогену, маючи на увазі, що В їі К" незалежно один від одного являють собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, причому Неї-частина з групи ; визначеної вище, може бути заміщена групою, вибраною з лінійного або розгалуженого (С.-Св)алкілу, гідроксилу, МА "Ві" і галогену, маючи на увазі, що В" і В:" мають ті ж самі визначення, як і групи РА і В", зазначені вище, її енантіомери і діастереоізомери та їх солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
2. Сполука формули (І) за п. 1, де група являє собою одну з наступних груп: необов'язково заміщений гідрокси-5,6,7 8-тетрагідроіндолізин, індолізин, 1,2,3,4- тетрагідропіроло|1,2-а|піразин, трет-бутил-3,4-дигідропіроло|1,2-а|піразин-2(1Н)-карбоксилат, З,4-дигідро-1Н-піроло|2,1-с|/1,4)оксазин, необов'язково заміщений гідрокси-2,3-дигідро-1Н- піролізин, 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піроло|1,2-а|азепін або піроло|(1,2-а|піразин. Зо
3. Сполука формули (І) за п. 1, де В; і В2 кожний являє собою алкільну групу, необов'язково заміщену метокси, або Ві і АВ» утворюють з атомом азоту, до якого вони приєднуються, гетероциклоалкіл, вибраний з наступних груп: необов'язково заміщений одним або більше лінійними або розгалуженими (Сі-Сє алкілами морфолін, оксидоморфолін, тіоморфолін 1,1- діоксид, 1,4-оксазепан, З-метоксипіролідин, З,З-дифторопіролідин, З-метоксіазетидін, 3- фтороазетидін, оксопіперазин або піперазин, останні дві групи заміщені лінійною або розгалуженою (С1-Св)алкільною групою, лінійною або розгалуженою (С1-Св)полігалоалкільною групою або метилсульфонільною групою.
4. Сполука формули (І) за п. 1, де Ва і Ва кожний являє собою атом водню і (Рь, Ве) утворюють разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднуються, 1,3-діоксоланову групу, в якій один з атомів вуглецю необов'язково дейтерований, 1,4-діоксанову групу, 1,4-діоксипанову групу, або Ва, Кс і Ва кожний являє собою атом водню і Рь являє собою галоген, метил, метокси, етокси, трифторметил або трифторметокси.
5. Сполука формули (І) за п. 1, де В; являє собою 4-гідроксифеніл, 3-фторо-4-гідроксифеніл або Б-гідроксипіримідин.
6. Сполука формули (І) за п. 1, де Аз являє собою групу, вибрану з фенілу, індолу, індоліну, 1,2,3,4-тетрагідрохіноліну, 3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазину, індану, 1Н-індазолу, 1Н-піроло|2,3- БІпіридину, піримідину, циклобутилметилу, циклопропілметилу, 1Н-піразолу, піридину, піридазину, ці групи необов'язково мають один або більше замісників, вибраних з галогену, лінійного або розгалуженого (С:-Св)алкілу, ціано та лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкокси.
7. Сполука формули (І) за п. 1, вибрана з наступної групи: -М-(4-гідроксифеніл)-3-16-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|- 1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксамід,
-3-15-хлоро-2-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолінілукарбоніл|феніл)-М-(4- гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)-3--2,2-дидейтеріо-6-(((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)-3-(6-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл|ікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7 8-тетрагідроіндолізин-1- карбоксамід, -М-(4-гідроксифеніл)-3-17-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|- 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-М-феніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-3-16-((35)-3-(4-метил-1-піперазиніл)метилі-3,4- дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-індолізину карбоксамід, -М-(4-(гідрокси)феніл|-М-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-3-16-((35)-3--4-морфолінілметил)-3,4-дигідро- 2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7 8-тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -М-(4-гідроксифеніл)-3-16-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|- 1,3-бензодіоксол-5-ілу-М-феніл-1-індолізину карбоксамід, -3-15-хлоро-2-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолінілукарбоніл|феніл)-М-(4- гідроксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-індолізину карбоксамід, -6-(5-хлоро-2-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолінілукарбоніл|Іфеніл)-М-(3- фторо-4-метилфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-3,4-дигідро-1Н-піроло|2,1-с|1 ,4оксазин-8- карбоксамід, -3-(5-хлоро-2-Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбонілуфеніл)-М-(4- гідроксифеніл)-М-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідроіндолізин-1-карбоксамід, -М-(3-фторо-4-метилфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-3-16-(((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро- 2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7 8-тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -М-(4-(гідрокси)феніл|-М-(1-метил-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-3-16-((35)-3--4-морфолінілметил)- З,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -3-15-хлоро-2-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолінілукарбоніл|феніл)-М-(4- гідроксифеніл)-М-(1-метил-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-3-16-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро- 2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-індолізину карбоксамід, -3-15-хлоро-2-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолінілукарбоніл|феніл)-М-(4- гідроксифеніл)-М-(1-метил-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-1-індолізину карбоксамід, -6-(5-хлоро-2-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолінілукарбоніл|феніл)-М-(4- гідроксифеніл)-М-феніл-3,4-дигідро-1Н-піроло|2,1-с|-1,оксазин-8-карбоксамід, -М-(3-фторофеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-3-(6-Ц1(35)-3-"(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін- 2(1Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1-карбоксамід, їх енантіомери, діастереоізомери та солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
8. Сполука формули (І) за п. 1, вибрана з наступної групи: -М-(4-гідроксифеніл)-3-16-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|- 1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -3-15-хлоро-2-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолінілукарбоніл|феніл)-М-(4- гідроксифеніл)-М-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)-3-2,2-дідейтеріо-6-((35)-3-(4- морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)укарбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8- тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)-3-(6-1(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-ілІікарбоніл)-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідроіндолізин-1- карбоксамід, -М-(4-гідроксифеніл)-3-17-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|- 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-М-феніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -М-(4-гідроксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-3-16-((35)-3-(4-метил-1-піперазиніл)метилі-3,4- дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-індолізину карбоксамід, -М-(4-(гідрокси)феніл|-М-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-3-16-((35)-3--4-морфолінілметил)-3,4-дигідро- 2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7 8-тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -М-(4-гідроксифеніл)-3-16-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)карбоніл|- 60 1,3-бензодіоксол-5-ілу-М-феніл-1-індолізину карбоксамід,
-3-15-хлоро-2-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолінілукарбоніл|феніл)-М-(4- гідроксифеніл)-М-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-1-індолізину карбоксамід, -6-(5-хлоро-2-((35)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолінілукарбоніл|Іфеніл)-М-(3- фторо-4-метилфеніл)-М-(4-гідроксифеніл)-3,4-дигідро-1Н-піроло|2,1-с|1 ,4оксазин-8- карбоксамід, -3-(5-хлоро-2-Ц(35)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілікарбонілуфеніл)-М-(4- гідроксифеніл)-М-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідроіндолізин-1-карбоксамід, їх енантіомери, діастереоізомери та адитивні солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
9. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (ІІ): Вг ЇЇ Кк, в, т, Аа ; (1) де Ва, Нь, Вс та Ва мають значення, визначені для формули (1), де сполуку формули (ІІ) піддають реакції Хека, у водному або органічному середовищі в присутності паладієвого каталізатора, основи, фосфіну і сполуки формули (ПП): х (в) (в) Неї ; (ІП) де групи Х, У і Неї мають значення, визначені для формули (І), для отримання сполуки формули (ІМ): х (в) (в) Неї Ї Кк, Ка Кк, ко ; (ІМ) де Ва, Нь, Все, На, Х, У і Неї мають значення, визначені для формули (І), альдегідну групу вказаної сполуки формули (ІМ) окиснюють до карбонової кислоти для утворення сполуки формули (М):
(в; (о) Неї (о); но й: Ка Кк, Кк, ШИ, . де Ва, Нь, Все, На, Х, У і Неї мають значення, визначені для формули (І), вказану сполуку формули (М) потім з'єднують пептидним зв'язком зі сполукою формули (МІ): МН В; М ра вх
1 в. ; (МІ) де Ні, ЕВ» і В5 мають значення, визначені для формули (І), для отримання сполуки формули (МІЇ): (в) (в) М Неї (в)
М В. В, що Кк, РЕ М с ль В, В, ; (МІ) де Ва, Нь, Вс, На, Ві, Р», В5, Х, У і Неї мають значення, визначені для формули (І), ефірну групу вказаної сполуки формули (МІ!) гідролізують з отриманням карбонової кислоти або відповідного карбоксилату, які можуть бути перетворені в похідне кислоти, таке як хлористий ацил, або відповідний ангідрид до поєднання з аміном МНЕ:зВае, де Вз і Ва мають ті ж значення, як і для формули (І), для отримання сполуки формули (І), вказана сполука формули (І) може бути відповідно очищена звичайним методом розділення, при бажанні, перетворена в солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою і необов'язково розділена на її ізомери відповідно до звичайної методики розділення, мається на увазі, що в будь-який момент, визнаний доречним в ході описаного вище процесу, деякі групи (гідрокси, аміно, ...) вихідних реагентів або проміжних продуктів синтезу можуть бути захищені, а потім звільнені від захисту, як того вимагає синтез.
10. Спосіб за п. У для одержання сполуки формули (І), де одна з груп Аз або Ва заміщена гідроксильною групою, який відрізняється тим, що амін МНАзРВ» заздалегідь піддають реакції захисту гідроксильної групи до поєднання з карбоновою кислотою, утвореною із сполуки формули (МІЇ), або з відповідним похідним кислоти, отримана захищена сполука формули (1)
надалі вступає в реакцію зняття захисту і потім її необов'язково перетворюють на одну з її солей приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
11. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-8, або її сіль приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою разом з одним або більше фармацевтично прийнятними наповнювачами.
12. Фармацевтична композиція за п. 11 для застосування як проапоптотичного засобу.
13. Фармацевтична композиція за п. 11 для застосування в лікуванні різних типів раку та імунних і аутоїмунних захворювань.
14. Фармацевтична композиція за п. 11 для застосування в лікуванні різних типів раку, зокрема раку сечового міхура, раку головного мозку, раку грудей і раку матки, хронічних лімфоїдних лейкозів, раку товстої кишки, раку стравоходу і печінки, лімфобластних лейкозів, фолікулярних лімфом, меланом, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози і дрібноклітинного раку легенів.
15. Застосування фармацевтичної композиції за п. 11 у виробництві лікарських засобів для застосування як проапоптотичних засобів.
16. Застосування фармацевтичної композиції за п. 11 у виробництві лікарських засобів для застосування в лікуванні раку та імунних і аутоїмунних захворювань.
17. Застосування фармацевтичної композиції за п. 11 у виробництві лікарських засобів для застосування в лікуванні різних типів раку, зокрема раку сечового міхура, раку головного мозку, раку грудей і раку матки, хронічних лімфоїдних лейкозів, раку товстої кишки, раку стравоходу і печінки, лімфобластних лейкозів, фолікулярних лімфом, меланом, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози і дрібноклітинного раку легенів.
18. Сполука формули (І) за будь-яким із пп. 1-8 або її сіль приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою для застосування в лікуванні раку сечового міхура, раку головного мозку, раку грудей і матки, хронічних лімфоїдних лейкозів, раку товстої кишки, раку стравоходу і печінки, лімфобластних лейкозів, фолікулярних лімфом, меланом, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози і дрібноклітинного раку легенів. Зо
19. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким із пп. 1-8 або її солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою у виробництві лікарських засобів для застосування в лікуванні раку сечового міхура, раку головного мозку, раку грудей і матки, хронічних лімфоїдних лейкозів, раку товстої кишки, раку стравоходу і печінки, лімфобластних лейкозів, фолікулярних лімфом, меланом, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози і дрібноклітинного раку легенів.
20. Поєднання сполуки формули (І) за будь-яким із пп. 1-8 з протираковими засобами, вибраними з генотоксичних засобів, мітотичних отрут, антиметаболітів, інгібіторів протеасом, кіназних інгібіторів і антитіл.
21. Фармацевтична композиція, що містить поєднання за п. 20 разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами.
22. Поєднання за п. 20 для застосування в лікуванні раку.
23. Застосування поєднання за п. 20 у виробництві лікарських засобів для застосування в лікуванні різних типів раку.
24. Сполука формули (І) за будь-яким із пп. 1-8 для застосування у поєднанні з променевою терапією при лікуванні раку.
UAA201409300A 2012-01-24 2013-01-23 Сполуки індолізину, спосіб їх отримання та фармацевтичні композиції, які їх містять UA112215C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1200193A FR2986002B1 (fr) 2012-01-24 2012-01-24 Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2013/050136 WO2013110890A1 (fr) 2012-01-24 2013-01-23 Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA112215C2 true UA112215C2 (uk) 2016-08-10

Family

ID=47714428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201409300A UA112215C2 (uk) 2012-01-24 2013-01-23 Сполуки індолізину, спосіб їх отримання та фармацевтичні композиції, які їх містять

Country Status (50)

Country Link
US (3) US9120791B2 (uk)
EP (1) EP2807159B1 (uk)
JP (1) JP5978317B2 (uk)
KR (1) KR101946911B1 (uk)
CN (1) CN104144930B (uk)
AP (1) AP4028A (uk)
AR (1) AR089774A1 (uk)
AU (1) AU2013213474B2 (uk)
BR (1) BR112014018165B1 (uk)
CA (1) CA2861160C (uk)
CL (1) CL2014001829A1 (uk)
CR (1) CR20140311A (uk)
CU (1) CU20140089A7 (uk)
CY (1) CY1118547T1 (uk)
DK (1) DK2807159T3 (uk)
DO (1) DOP2014000156A (uk)
EA (1) EA026641B1 (uk)
EC (1) ECSP14008606A (uk)
ES (1) ES2616679T3 (uk)
FR (1) FR2986002B1 (uk)
GE (1) GEP201606540B (uk)
GT (1) GT201400142A (uk)
HK (2) HK1201527A1 (uk)
HR (1) HRP20170153T1 (uk)
HU (1) HUE031895T2 (uk)
IL (1) IL233663B (uk)
JO (1) JO3195B1 (uk)
LT (1) LT2807159T (uk)
MA (1) MA35903B1 (uk)
MD (1) MD4490C1 (uk)
ME (1) ME02601B (uk)
MX (1) MX351206B (uk)
MY (1) MY172811A (uk)
NI (1) NI201400081A (uk)
NZ (1) NZ626942A (uk)
PE (1) PE20141405A1 (uk)
PH (1) PH12014501488A1 (uk)
PL (1) PL2807159T3 (uk)
PT (1) PT2807159T (uk)
RS (1) RS55739B1 (uk)
RU (1) RU2646223C2 (uk)
SA (1) SA113340219B1 (uk)
SG (1) SG11201403748RA (uk)
SI (1) SI2807159T1 (uk)
TN (1) TN2014000283A1 (uk)
TW (1) TWI476198B (uk)
UA (1) UA112215C2 (uk)
UY (1) UY34578A (uk)
WO (1) WO2013110890A1 (uk)
ZA (1) ZA201405101B (uk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2986002B1 (fr) 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008979B1 (fr) 2013-07-23 2015-07-24 Servier Lab Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008976A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
FR3008975A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008978A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
FR3008977A1 (fr) 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3015483B1 (fr) 2013-12-23 2016-01-01 Servier Lab Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2016190847A1 (en) * 2015-05-26 2016-12-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
FR3037958B1 (fr) 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037959B1 (fr) * 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037956B1 (fr) * 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2017013271A1 (en) * 2015-07-23 2017-01-26 Les Laboratoires Servier Combination of an inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase delta and a bcl-2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
UY37316A (es) 2016-07-07 2018-01-31 Servier Lab Dispersión sólida farmacéutica de un inhibidor de bcl-2, composiciones farmacéuticas de ésta, y usos para el tratamiento de cáncer
UY37342A (es) 2016-07-22 2018-01-31 Servier Lab Combinación de un inhibidor de bcl-2 y un inhibidor de mcl1, usos y composiciones farmacéuticas de éstos
WO2018158225A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mdm2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
WO2019008126A1 (en) 2017-07-06 2019-01-10 Les Laboratoires Servier NOVEL CRYSTALLINE FORM OF BCL-2 INHIBITOR, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
US11247998B2 (en) 2017-07-27 2022-02-15 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Piperazine heteroaryl derivative, preparation method therefor and use of same in medicine
FR3072679B1 (fr) * 2017-10-25 2020-10-30 Servier Lab Nouveaux derives macrocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2019134970A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 Les Laboratoires Servier Novel salts of a bcl-2 inhibitor,related crystalline forms,method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
US20190336496A1 (en) * 2018-02-16 2019-11-07 Abbvie Inc. Selective bcl-2 inhibitors in combination with an anti-pd-1 or an anti-pd-l1 antibody for the treatment of cancers
FI3969000T3 (fi) 2019-05-14 2023-11-20 Servier Lab Bcl-2-inhibiittoreita käytettäväksi bcl-2-välitteisen gly101val-mutaation sisältävän syövän hoitamisessa
JOP20210289A1 (ar) 2019-05-20 2023-01-30 Servier Lab مقترنات عقار - جسم مضاد مثبط لـmcl-1 وطرق لاستخدامها
CN117136076A (zh) 2020-11-24 2023-11-28 诺华股份有限公司 Mcl-1抑制剂抗体药物缀合物和使用方法
KR20230170644A (ko) 2021-02-02 2023-12-19 르 라보레또레 쎄르비에르 선택적 bcl-xl protac 화합물 및 사용 방법
TW202302585A (zh) * 2021-03-12 2023-01-16 美商伊爾治療學股份有限公司 具有四氫吲哚－１－甲醯胺作為ｂｃｌ－２抑制劑之化合物
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
KR20250027285A (ko) 2022-05-20 2025-02-25 노파르티스 아게 항신생물 화합물의 항체-약물 접합체 및 그의 사용 방법
EP4525926A1 (en) 2022-05-20 2025-03-26 Novartis AG Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024189481A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Novartis Ag Panras inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932590A (en) * 1996-12-05 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
PL369530A1 (en) * 2001-09-19 2005-05-02 Aventis Pharma S.A. Chemical compounds
WO2003093297A2 (en) 2002-05-03 2003-11-13 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
US20050070570A1 (en) 2003-06-18 2005-03-31 4Sc Ag Novel potassium channels modulators
WO2006023778A2 (en) 2004-08-20 2006-03-02 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of anti-apoptotic bcl-2 family members and the uses thereof
MY162157A (en) 2007-04-16 2017-05-31 Abbott Lab Substituted indole mcl-1 inhibitors
CA2707445A1 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Biota Scientific Management Pty Ltd Tetrahydro-isoquinoline ppat inhibitors as antibacterial agents
WO2009073845A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Linde North America, Inc. Methods for monitoring hydrogen fueling systems
WO2009102468A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
US20120095211A1 (en) 2010-09-22 2012-04-19 Intermune, Inc. Substituted proline inhibitors of hepatitis c virus replication
CN103732589B (zh) 2011-05-25 2016-03-30 百时美施贵宝公司 可用作抗细胞凋亡bcl抑制剂的取代的磺酰胺
FR2986002B1 (fr) 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008976A1 (fr) 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"

Also Published As

Publication number Publication date
KR101946911B1 (ko) 2019-02-12
ES2616679T3 (es) 2017-06-14
EA201400833A1 (ru) 2014-12-30
EP2807159A1 (fr) 2014-12-03
HK1201527A1 (en) 2015-09-04
US20170151251A1 (en) 2017-06-01
ECSP14008606A (es) 2015-07-31
NI201400081A (es) 2014-10-24
MX2014008913A (es) 2015-01-19
FR2986002B1 (fr) 2014-02-21
RU2646223C2 (ru) 2018-03-02
US20150313911A1 (en) 2015-11-05
CN104144930B (zh) 2017-02-22
LT2807159T (lt) 2017-01-10
ZA201405101B (en) 2015-12-23
US9120791B2 (en) 2015-09-01
KR20140129052A (ko) 2014-11-06
CL2014001829A1 (es) 2015-01-02
US20150051189A1 (en) 2015-02-19
DOP2014000156A (es) 2014-10-15
PH12014501488B1 (en) 2014-09-22
GT201400142A (es) 2015-11-24
AU2013213474B2 (en) 2017-06-08
NZ626942A (en) 2016-07-29
MX351206B (es) 2017-10-05
ME02601B (me) 2017-06-20
BR112014018165A8 (pt) 2017-07-11
TW201335157A (zh) 2013-09-01
US10258626B2 (en) 2019-04-16
MY172811A (en) 2019-12-12
CA2861160C (en) 2016-08-09
SI2807159T1 (sl) 2017-03-31
DK2807159T3 (en) 2017-02-27
FR2986002A1 (fr) 2013-07-26
UY34578A (es) 2013-09-02
CN104144930A (zh) 2014-11-12
PT2807159T (pt) 2017-01-05
TWI476198B (zh) 2015-03-11
CA2861160A1 (en) 2013-08-01
US9603854B2 (en) 2017-03-28
HUE031895T2 (hu) 2017-08-28
EA026641B1 (ru) 2017-04-28
SA113340219B1 (ar) 2015-10-14
CR20140311A (es) 2014-10-07
IL233663A0 (en) 2014-08-31
BR112014018165B1 (pt) 2020-11-17
HK1203507A1 (en) 2015-10-30
GEP201606540B (en) 2016-09-12
RS55739B1 (sr) 2017-07-31
TN2014000283A1 (fr) 2015-09-30
JO3195B1 (ar) 2018-03-08
AP4028A (en) 2017-02-04
EP2807159B1 (fr) 2016-11-23
PH12014501488A1 (en) 2014-09-22
CY1118547T1 (el) 2017-07-12
MD4490C1 (ro) 2018-01-31
MA35903B1 (fr) 2014-12-01
AU2013213474A1 (en) 2014-07-24
CU20140089A7 (es) 2014-11-27
MD20140084A2 (en) 2014-12-31
SG11201403748RA (en) 2014-10-30
PL2807159T3 (pl) 2017-04-28
BR112014018165A2 (uk) 2017-06-20
HRP20170153T1 (hr) 2017-03-24
IL233663B (en) 2018-04-30
MD4490B1 (ro) 2017-06-30
JP2015506368A (ja) 2015-03-02
JP5978317B2 (ja) 2016-08-24
RU2014134388A (ru) 2016-03-27
AP2014007882A0 (en) 2014-08-31
PE20141405A1 (es) 2014-10-20
AR089774A1 (es) 2014-09-17
WO2013110890A1 (fr) 2013-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA112215C2 (uk) Сполуки індолізину, спосіб їх отримання та фармацевтичні композиції, які їх містять
US10414754B2 (en) Indolizine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR101713103B1 (ko) 신규한 포스페이트 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
BR102014017950A2 (pt) compostos de pirrol, um processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos
US20160152599A1 (en) Indole and pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
OA16963A (fr) Nouveaux dérivés d'indolizine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.