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JP5978317B2 - 新規なインドリジン化合物、それらの調製方法及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規なインドリジン化合物、それらの調製方法及びそれらを含有する医薬組成物 Download PDF

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スタルク，ジェローム−ブノワ
アンラン，ジャン−ミシェル
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マレー，ジェームズ・ブルック
グラハム，クリストファー・ジョン
チェン，イ−ジェン
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Description

本発明は、新規なインドリジン化合物、それらの調製方法及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
本発明の化合物は新規であり、アポトーシス及び癌腫学の分野において非常に価値のある薬理学的特性を有する。
アポトーシス、又はプログラム細胞死は、胚発生及び組織恒常性の維持のために重要な生理学的プロセスである。
アポトーシス型細胞死は、核の凝縮、ＤＮＡ断片化、及びさらに、細胞の主要な構造成分に損傷を与え、そのためその分解及び死を引き起こすカスパーゼの活性化などの生化学的現象などの形態学的変化を伴う。アポトーシスのプロセス制御は複雑であり、いくつかの細胞内シグナル経路の活性化又は抑制を含む（Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656）。
アポトーシスの調節解除は、特定の病態に関与する。アポトーシスの増加は、パーキンソン病、アルツハイマー病及び虚血などの神経変性疾患と関連している。逆に、アポトーシスの実行の欠損は、癌の発生及びその化学療法抵抗性において、自己免疫疾患、炎症性疾患及びウイルス性感染症において、重要な役割を果たす。従って、アポトーシスの欠如は、癌の表現型のサインの１つである（Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70）。
Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質は、多くの病態に関連している。Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の関与は、例えば、結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、骨髄腫、前立腺癌などの癌の多くのタイプの中で述べられている。Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質の過剰発現は、腫瘍発生に、化学療法に対する抵抗性に及び癌に侵された患者の臨床予後に関与する。それゆえに、Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の抗アポトーシス活性を抑制する化合物の治療上のニーズがある。
新規であることに加えて、本発明の化合物は、アポトーシスの異常を伴う病態で（例えば、癌並びに免疫及び自己免疫疾患の処置で）それらを使用することを可能とするアポトーシス促進特性を有する。
本発明は、さらに特に、式（Ｉ）：
Figure 0005978317
［式中、
・Ｘ及びＹは、炭素原子又は窒素原子を表し、それらが同時に２つの炭素原子又は２つの窒素原子を表すことができないことが理解され、
・基：
Figure 0005978317
のＨｅｔ部分は、Ｘ又はＹで表される窒素の他に、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３のヘテロ原子を含有してもよい５、６又は７の環員から構成される、場合により置換されている、芳香族又は非芳香族環を表し、当該窒素は水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａｌｋ基（ここで、Ａｌｋは直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である）で表される基により置換されていてもよいことが理解され、
・Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、
又はＲ１及びＲ２は、それらを担持する窒素原子と共に、４〜７の環員から構成されるヘテロシクロアルキル〔これは、窒素原子の他、酸素、硫黄、ＳＯ２及びＮＲ（ここで、Ｒは、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａｌｋ基（ここで、Ａｌｋは、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である）を表す）から選択される、その他のヘテロ原子を含有してもよい〕を形成し、
・Ｒ３は、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル基、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル基は、直鎖若しくは分岐であってもよい）、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
・Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
・Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子を表し、
・Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基、又はトリフルオロメトキシ基を表すか、又は（Ｒａ、Ｒｂ）、（Ｒｂ、Ｒｃ）若しくは（Ｒｃ、Ｒｄ）の組み合わせの１つの置換基は、それらを担持する炭素原子と共に、５〜７の環員から構成される環（これは、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３のヘテロ原子を含有してもよい）を形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａｌｋ基（ここで、Ａｌｋは、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である）で表される基により置換されていてもよいことが理解され、また上記で定義した環の１以上の炭素原子は重水素化されていてもよいことが理解され、
− 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
− 「ヘテロアリール」は、５〜１０の環員から構成され、少なくとも１つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式基のいずれかを意味し、
− 「シクロアルキル」は、４〜１０の環員を含有する単環式又は二環式の非芳香族炭素環式基のいずれかを意味すること
が理解され、
そのように定義されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、場合により置換された直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）スピロ、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合には、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ’、ＮＲ’Ｒ''、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル又はハロゲンから選択される１〜３の基により置換されることが可能であり、Ｒ’及びＲ''は、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことが理解され、
上記に定義された基：
Figure 0005978317
のＨｅｔ部分は、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ＮＲ１’Ｒ１''及びハロゲンから選択される基により置換されることが可能であり、Ｒ１’及びＲ１''は上述した基Ｒ’及びＲ''に比べて同じ定義を有することが理解される］の化合物、その鏡像異性体及びジアスレテオ異性体、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基にとの付加塩に関する。
薬学的に許容できる酸の中で、いかなる制限もなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等を挙げることができる。
薬学的に許容できる塩基の中で、いかなる制限もなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等を挙げることができる。
上記基：
Figure 0005978317
が以下の基：場合によりヒドロキシで置換された５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン、インドリジン、１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、ｔｅｒｔ−ブチル ３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、場合によりヒドロキシで置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン又はピロロ［１，２−ａ］ピラジンの１つを有利に表す。
本発明の好ましい化合物において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、場合によりメトキシで置換されたアルキル基を表すか、又はＲ１及びＲ２が、それらを担持する窒素原子と共に、以下の基：場合により１以上の直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキルに置換されたモルホリン、オキシドモルホリン、チオモルホリン １，１−ジオキシド、１，４−オキサゼパン、３−メトキシピロリジン、３，３−ジフルオロピロリジン、３−メトキシアゼチジン、３−フルオロアゼチジン、オキソピペラジン又はピペラジン（ここで、最後の２つの基は、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基又はメタンスルホニル基で置換されている）から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する。
好ましくは、Ｒａ及びＲｄは、それぞれ、水素原子を表し、かつ、（Ｒｂ、Ｒｃ）が、それらを担持する炭素原子と共に、炭素原子の１つが場合により重水素化された１，３−ジオキソラン基、１，４−ジオキサン基、１，４−ジオキセパン基を形成するか、又はＲａ、Ｒｃ及びＲｄが、それぞれ、水素原子を表し、かつＲｂが、ハロゲン、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを表す。
好ましい基Ｒ４は、４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル又は５−ヒドロキシピリミジンである。
好ましい化合物において、Ｒ３は、フェニル、インドール、インドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、インダン、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピリミジン、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、１Ｈ−ピラゾール、ピリジン、ピリダジンから選択される基を表し、それらの基が場合によりハロゲン、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ及び直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１以上の置換基を有する。
本発明の好ましい化合物は以下に挙げる：
・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド、
・３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）モルホリニルメチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル｝カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド、
・３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド、
・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−１−インドリジン カルボキサミド、
・３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−インドリジン カルボキサミド、
・６−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−｛［（３Ｓ）−３−（４−モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩。
本発明は、また式（Ｉ）の化合物の調製方法にも関し、その方法は出発物質として式（II）：
Figure 0005978317
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、式（Ｉ）の定義と同様である）
の化合物し、
式（II）の化合物は、水性又は有機溶媒中で、パラジウム触媒、塩基、ホスフィン及び式（III）：
Figure 0005978317
（式中、基Ｘ、Ｙ及びＨｅｔは、式（Ｉ）の定義と同様である）
の化合物の存在下、ヘック反応に付され、
式（IV）：
Figure 0005978317
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ、Ｙ及びＨｅｔは、式（Ｉ）の定義と同様である）
の化合物が得られ、
式（IV）の化合物のアルデヒド官能基は、カルボン酸に酸化され式（Ｖ）：
Figure 0005978317
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ、Ｙ及びＨｅｔは、式（Ｉ）の定義と同様である）
の化合物を形成し、
式（Ｖ）の化合物は、次いで、式（VI）：
Figure 0005978317
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、式（Ｉ）の定義と同様である）
の化合物とペプチドカップリングに付され、式（VII）：
Figure 0005978317
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｘ、Ｙ及びＨｅｔは、式（Ｉ）の定義と同様である）
の化合物を生成し、
式（VII）の化合物のエステル官能基は、加水分解されカルボン酸又は相当するカルボキシレートを生成し、これらは、アミンＮＨＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）と同様の意味を持つ）と結合させ、式（Ｉ）の化合物を生成する前に、塩化アシル又は相当する無水物などの酸誘導体に変換されてもよく、
式（Ｉ）の化合物は、従来の分離技術により精製されてもよく、必要に応じて薬学的に許容できる酸又は塩基とのその付加塩に変換され、かつ場合により従来の分離技術によりその異性体に分離され、
上述した工程の過程の間に適切に考慮された任意の時点で、出発試薬又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノなど）は、その合成により求められるように保護されかつその後脱保護されることができることが理解されることを特徴とする方法に関する。
より特徴的には、上記アミンＮＨＲ３Ｒ４のＲ３又はＲ４の１つが、ヒドロキシ官能基によって置換されるとき、後者が式（VII）の化合物から形成されるカルボン酸、又は、相当するその酸誘導体と結合するよりも前に、予め保護反応に付されることができ、得られた式（Ｉ）の保護化合物が、その後脱保護反応を経て、次いで、場合により薬学的に許容できる酸又は塩基とのその付加塩の１つに変換される。
式（II）、（III）、（IV）の化合物及び上記アミンＮＨＲ３Ｒ４は、市場で入手可能であるか、又は当業者が文献に記載された従来の化学反応を使用して得ることもできる。
本発明の化合物の薬理学的研究は、それらがアポトーシス促進特性を有することを示している。癌細胞におけるアポトーシスプロセスを再活性化する能力は、癌並びに免疫及び自己免疫疾患の処置における主要な治療上の関心である。
より特別に、本発明による化合物は、化学療法抵抗性又は放射線抵抗性癌の処置に、並びに悪性血液疾患及び小細胞肺癌に有用である。
癌治療の中で想定されるものとして、いかなる限定も意味せず、膀胱、脳、乳房及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、大腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌並びに小細胞肺癌を挙げることができる。
本発明は、薬学的に許容できる１以上の賦形剤と組み合わせた、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物にも関する。
本発明による医薬組成物の中で、経口、非経口、鼻、経皮、直腸、舌下、眼又は呼吸器投与に適しているもの、特に錠剤又は糖衣錠、舌下錠、小包、パケット、カプセル、グロセット、トローチ剤、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚ゲル、及び飲用又は注射用アンプルをさらに特別に挙げることができる。
投与量は、患者の性別、年齢、体重、投与経路、治療適応症の又はすべての関連する処置の性質に応じて変化し、及び１回以上の投与で２４時間当たり０．０１mg〜１ｇの範囲にわたる。
さらに、本発明はまた、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、代謝拮抗薬、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体から選択される抗癌剤と式（Ｉ）の化合物の組合せに関し、並びにまた、そのタイプの組合せを含む医薬組成物及び癌の処置に使用するための薬物の製造における使用に関する。
本発明の化合物はまた、癌の処置における放射線療法に関連して使用することができる。
以下の調製例及び実施例は本発明を例示するが、いかなる限定もするものではない。
調製例１：６−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程Ａ：１−ホルミル−２−ピペリジンカルボン酸
０℃で、２−ピペリジンカルボン酸のラセミ混合物４０g（０．３１０mmol）のギ酸３００mL中の溶液に、無水酢酸２００mL（２．１５mmol）を滴下して加えた。次いで、全体を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、水２５０mLの添加により加水分解し、０℃で半時間撹拌後、濃縮乾固した。このようにして得られた油状物をメタノール２００mLに溶解し、次いで濃縮乾固した。表題生成物を９８％の収率で油状の形態で得た。これは、さらに精製することなく、次の工程のために直接使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００°K）：１３．０（ｍ，１Ｈ ＯＨ）；８．０−８．０５（２ｓ，１Ｈ アルデヒド）；４．９−４．５（２ｄ，１Ｈ Ｎ及びＣＯＯＨのα）；４．１−２．６（ｍ，２Ｈ ｔｏ Ｎのα）；２．２−１．２（ｍ，６Ｈ ピペリジン）
ＩＲ：ν：−ＯＨ：２０００−３０００cm-1 酸；ν：＞Ｃ＝Ｏ １７０３cm-1 ブロードバンド
工程Ｂ：メチル ５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジンカルボキシレート
工程Ａで得られたカルボン酸１０ｇ（６３．６mmol）のジクロロエタン６５mL中の溶液に、塩化トシル１３．４ｇ（７０．４mmol）、２−クロロアクリル酸メチル１１．５mL（１１３．５mmol）を連続して加え、次いでＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミン１７．８mL（１２７．２mmol）を滴下した。次いで、反応混合物を１．５時間還流した。次いで、それを周囲温度にし、次いで、２−クロロアクリル酸メチル５mL（４８．９mmol）及び、滴下によりＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミン９mL（６４mmol）を加えた。全体を還流下で一晩加熱した。
その後、反応混合物を塩化メチレンで希釈して、中性のｐＨが得られるまで連続して１Ｎ ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。次いで有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲル（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ グラジエント）で、クロマトグラフィーにより精製した。表題生成物を油状の形態で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００MHz；ＣＤＣｌ３；３００°K）：６．５５−６．４０（ｄ，２Ｈ，テトラヒドロインドリジン）；３．９１（ｔ，３Ｈ メチルエステル）；３．７８（ｓ，３Ｈ テトラヒドロインドリジン）；３．０８（ｔ，２Ｈ，テトラヒドロインドリジン）；１．９５−１．８５（ｍ，４Ｈ，テトラヒドロインドリジン）
ＩＲ：ν：＞Ｃ＝Ｏ １６９２cm-1エステル
工程Ｃ：メチル ３−（６−ホルミル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジンカルボキシレート
工程Ｂで得られたエステル６．４ｇ（３５．７mL）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１２mL中の溶液に、６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒド１２．３ｇ（５３．６mmol）及び酢酸カリウム７ｇ（７１．４mmol）を連続して加え、次いで全体を２０分間アルゴン下で撹拌した。次いで、パラジウム触媒ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２１．３ｇ（１．８mmol）を加えた。その後、反応混合物を１３０℃で１時間加熱後、そこにＨ２Ｏ１３９μLを加えた。同じ温度で一晩加熱を維持した。混合物を周囲温度に戻し、次いでＡｃＯＥｔで希釈した。動物性の活性炭（生成物のｇ当たり２ｇ）を加え、全体を１時間周囲温度で撹拌し、次いで濾過した。次いで有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲル（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ グラジエント）で精製した。表題生成物を油状の形態で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ：（４００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３５３°K）：９．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈアルデヒド）；７．３−７．１５（２ｓ，２Ｈ，Ｈ 芳香族）；６．４５（ｓ，１Ｈ テトラヒドロインドリジン）；６．２０（ｓ，２Ｈ メチレンジオキシ）；３．７０（ｓ，３Ｈ メチルエステル）；３．５−４．０（ｍ，２Ｈ テトラヒドロインドリジン）；３．０５（ｍ，２Ｈ テトラヒドロインドリジン）；１．８５（ｍ，４Ｈ テトラヒドロインドリジン）
ＩＲ：ν：＞Ｃ＝Ｏ １６９５cm-1 エステル；ν：＞Ｃ＝Ｏ １６７４cm-1
工程Ｄ：６−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
アセトン９．３mL及び２−メチル−２−ブテン８．８mL（８０．２４mmol）中で、工程Ｃで得られた化合物３．３７ｇ（１０．３mmol）を含む溶液を調製し、溶液を０℃で放置した。それにＮａＣｌＯ２３．３ｇ（３６．０５mmol）及びＮａ２ＰＯ４３．６ｇ（２５．７５mmol）の混合物を含む水溶液９．３mLを滴下して加えた。その後、全体を周囲温度で７時間撹拌した。次いで、反応混合物をアセトン除去のために濃縮した。次いで得られた固体を濾過し、水で洗浄し、次いで４０℃で一晩真空乾燥した。表題生成物を油状の形態で得たが、その後、更に精製することなく使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００°K）：１２．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ カルボン酸）；７．４０−６．８８（２ｓ，２Ｈ，Ｈ 芳香族）；６．２０（ｓ，１Ｈ，Ｈ テトラヒドロインドリジン）；６．１８（ｓ，ＳＨ，Ｈ メチレンジオキシ）；３．７０（ｓ，３Ｈ，メチルエステル）；３．５５（ｔ，２Ｈ テトラヒドロインドリジン）；３．００（ｔ、２Ｈ テトラヒドロインドリジン）；１．８０（ｍ，４Ｈ，Ｈ テトラヒドロインドリジン）
ＩＲ：ν：−ＯＨ：３０００−２０００cm-1 酸；ν：＞Ｃ＝Ｏ １６８６−１６７６cm-1エステル+酸；ν：＞Ｃ＝Ｃ＜ １６０８cm-1
調製例２：４−ブロモ−２−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］安息香酸
手順は、調製例１の方法と同様であり、工程Ｃで使用した６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドを２，４−ジブロモベンズアルデヒドに置き換えた。２つの位置異性体の混合物が得られ、これらはクロマトグラフィーで分離した。
調製例３：４−クロロ−２−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］安息香酸
手順は、調製例１の方法と同様であり、工程Ｃで使用した６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドを２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドに置き換えた。
調製例４：４−フルオロ−２−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］安息香酸
手順は、調製例１の方法と同様であり、工程Ｃで使用した６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボバルデヒドを２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに置き換えた。
調製例５：８−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−カルボン酸
手順は、調製例１の方法と同様であり、工程Ｃで使用した６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドを８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−カルバルデヒドに置き換えた。
調製例６：４−メトキシ−２−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］安息香酸
手順は、調製例１の方法と同様であり、工程Ｃで使用した６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドを２−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒドに置き換えた。
調製例７：７−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸
手順は、調製例１の方法と同様であり、工程Ｃで使用した６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドを７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒドに置き換えた。
調製例８：４−エトキシ−２−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］安息香酸
手順は、調製例１の方法と同様であり、工程Ｃで使用した６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドを２−ブロモ−４−エトキシベンズアルデヒドに置き換えた。
調製例９：２，２−ジジュウテリオ−６−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程Ａ：２，２−ジジュウテリオ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒド
３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド３０ｇ（２１７mmol）の無水のＤＭＦ１１０mL中の溶液に、炭酸セシウム１１４ｇ（３４７mmol）及びジジュウテリオ化した塩化メチレン２２mL（３４７mmol）を加えた。その後、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。不溶部分をセライトで濾過除去した後、その後、残りの濾液を水２００mLを加えることにより加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相をまとめて、飽和ＬｉＣｌ溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮乾固した後、残渣をシリカゲル（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ グラジエント）でクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物を固体の形態で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００°K）：９．８（ｓ，１Ｈ，Ｈ アルデヒド）；７．４−６．９５（ｍ，３Ｈ，Ｈ 芳香族）
ＩＲ：ν：Ｃ＝Ｏ アルデヒド １６７０cm-1
工程Ｂ：６−ブロモ−２，２−ジジュウテリオ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒド
工程Ａで得られた化合物１０ｇ（６５．７mmol）の０℃に冷却したメタノール１００mL中の溶液に、臭素（１．１モル当量）のメタノール１０mL中の溶液３．７mLを滴下して加えた。その後、全体を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いで水中に加えた。撹拌後、その後得られた固体を濾過し、次いで乾燥した。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００°K）：１０．２（ｓ，１Ｈ，Ｈアルデヒド）；７．４（ｓ，１Ｈ， Ｈ 芳香族）；７．０５（ｓ，１Ｈ，Ｈ 芳香族）
ＩＲ：ν：Ｃ＝Ｏ アルデヒド：１６７０cm-1；Ｃ＝Ｃ 芳香族：１６１１cm-1
工程Ｃ：２，２−ジジュウテリオ−６−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
手順は、調製例１の工程Ｃ及びＤで述べたプロトコルと同様であり、工程Ｃで使用した６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドを６−ブロモ−２，２−ジジュウテリオ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドに置き換えた。
調製例１０：２−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
手順は、調製例１で述べたプロトコルと同様であり、工程Ｃで使用した６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドを２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに置き換えた。
調製例１１：２−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
手順は、調製例１で述べたプロトコルと同様であり、工程Ｃで使用した６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドを２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドに置き換えた。
調製例１２：２−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］安息香酸
手順は、調製例１で述べたプロトコルと同様であり、工程Ｃで使用した６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドを２−ブロモベンズアルデヒドに置き換えた。
調製例１３：６−［１−（メトキシカルボニル）−３−インドリジニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程Ａ：１−（カルボキシメチル）−１，２−ジヒドロピリジニウム ブロミド
ピリジン１６．２mL（２００mmol）の酢酸エチル１２０mL中の溶液に、ブロモ酢酸２７．８ｇ（２００mmol）を分割して加えた。その後、全体を周囲温度で一晩撹拌した。このようにして得られた沈殿物を濾過により除去し、次いで冷たい酢酸エチルで洗浄した。乾燥後、表題生成物が粉末の形態で得られ、これを直接次の工程に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００°K）：９．１５（ｄ，２Ｈ，Ｈ 芳香族ピリジン）；８．７（ｔ，１Ｈ，Ｈ 芳香族）；８．２５（ｔ，２Ｈ，Ｈ 芳香族）；５．６５（ｓ、２Ｈ，Ｈ ＣＨ２ＣＯＯＨ）
ＩＲ：ν：Ｃ＝Ｏ：１７３２cm-1；−ＯＨ 酸：２８００cm-1
工程Ｂ：メチル １−インドリジンカルボキシレート
工程Ａで得られたピリジニウム塩６．５５ｇ（３０mmol）のトルエン２４０mL中の懸濁液に、連続して酢酸メチル１６．７mL（１５０mmol）、トリエチルアミン４．２mL（３０mmol）及び次いで、分割してＭｎＯ２２０．９ｇ（２４０mmol）を加えた。その後、全体を９０℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物をセライトケークで濾過し、濃縮乾固した。次いで、表題生成物をシリカゲル（へプタン／ＡｃＯＥｔ グラジエント：０−１０％）で精製により油状の形態で単離し、これは冷却時結晶化した。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（３００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００°K）：８．５（ｄ，１Ｈ，Ｈ インドリジン）；８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｈ インドリジン）；７．６（ｓ，１Ｈ，Ｈ インドリジン）；７．１５（ｍ，２Ｈ，Ｈ インドリジン）；６．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ インドリジン）；４．２５（ｑ，２Ｈ，−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）；１．３５（ｔ，３Ｈ，−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）
ＩＲ：ν：Ｃ＝Ｏ エステル：１６７５cm-1；Ｃ＝Ｃ 芳香族：１６３４cm-1
工程Ｃ：６−［１−（メトキシカルボニル）−３−インドリジニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
手順は、調製例１の工程Ｃ及びＤで述べたプロトコルと同様である。
調製例１４：４−クロロ−２−［１−（メトキシカルボニル）−３−インドリジニル］安息香酸
調製例１３の工程Ａ及びＢで述べた方法によりメチル １−インドリジンカルボキシレートを形成した。その後、工程Ｃで使用した６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドを２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドに置き換えて、調製例１の工程Ｃ及びＤで述べたプロトコルにより表題生成物を得た。
調製例１５：７［１−（メトキシカルボニル）−３−インドリジニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸
調製例１３の工程Ａ及びＢで述べた方法によりメチル １−インドリジンカルボキシレートを形成した。その後、工程Ｃで使用した６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドを７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒドに置き換えて、調製例１の工程Ｃ及びＤで述べたプロトコルにより表題生成物を得た。
調製例１６：４−メトキシ−２−［１−（メトキシカルボニル）−３−インドリジニル］安息香酸
調製例１３の工程Ａ及びＢで述べた方法によりメチル １−インドリジンカルボキシレートを形成した。その後、工程Ｃで使用した６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドを２−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒドに置き換えて、調製例１の工程Ｃ及びＤで述べたプロトコルにより表題生成物を得た。
調製例１７：６−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程Ａ：１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−ホルミル−１，３−ピペラジンジカルボキシレート
０℃で、ペンタフルオロフェノールの無水エーテル５２０mL中の溶液に、連続して１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド４９ｇ（２８６mmol）を分割して、そしてギ酸１２mL（３１２mmol）を加えた。全体を周囲温度で２時間撹拌した。その後、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル １，３−ピペラジンジカルボキシレート３２ｇ（１３０mmol）及びトリエチルアミン１８mL（１３０mmol）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２５２０mL中の溶液を加えた。全体を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で加水分解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その後、有機相をまとめ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で中性になるまで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過及び濃縮乾固後、生成物をシリカゲル（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ グラジエント：０−３０％）でクロマトグラフィーにより単離した。表題生成物を油状の形態で得た。
ＩＲ：ν：Ｃ＝Ｏ：１６７４−１７４５cm-1
m/z（Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ５）：２７２．１（Ｍ＋）；２９５．１２１（Ｍ＋Ｎａ）＋；５６７．２５３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
工程Ｂ：リチウム ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ホルミル−２−ピペラジンカルボキシレート
工程Ａで得られた化合物２８ｇ（１０３mmol）のジオキサン５１５mL中の溶液に、ＬｉＯＨ４．８ｇ（１１３mmol）のＨ２Ｏ１００mL中の溶液を加えた。全体を周囲温度で４時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮乾固、次いで酢酸エチルで数回共蒸発させた。表題化合物を固体の形態で得て、次の環化工程に直接使用した。
１３Ｈ−ＮＭＲ：δ（５００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００°K）：４６（ｓ，Ｃ ピペリジン）；４２−３８（ｍ，Ｃ ピペリジン）；５８−５３（ｓ，Ｃ ピペリジン）；２８．５（ｓ，Ｃ ｔＢｕ）
ＩＲ：ν：Ｃ＝Ｏ：１６５０cm-1；２８００cm-1
工程Ｃ：２−ｔｅｒｔ−ブチル ８−メチル ３，４−ジヒドロピロロ［１．２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート
工程Ｂで得られた化合物２９ｇ（１０３mmol）のジクロロエタン８００mL中の懸濁液に、連続して塩化トシル２４ｇ（１２４mmol）、２−クロロアクリル酸メチル１２．６mL（１２４mmol）、次いでトリエチルアミン３５mL（２４７mmol）を加えた。全体を還流下２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で中性になるまで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過及び濃縮乾固後、表題化合物をシリカゲル（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ グラジエント：０−２０％）で固体の形態で単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００°K）：６．８−６．４３（ｍ，２Ｈ，Ｈ ピロール）；４．７５−３．７５（ｍ，６Ｈ、Ｈ ピペラジン）；３．７３（ｓ，３Ｈ，Ｈ ＣＯＯＣＨ３）；１．４８（ｓ，９Ｈ Ｈ ｔＢｕ）
ＩＲ：ν：Ｃ＝Ｏ（共役エステル）：１７１２cm-1；Ｃ＝Ｏ（カルバメート）：１６７７cm-1
工程Ｄ：６−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
手順は、調製例１の工程Ｃ及びＤで述べたプロトコルと同様である。
調製例１８：６−［７−（メトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
手順は、調製例１で述べたプロトコルと同様であり、工程Ａで使用した２−ピペリジンカルボン酸をピロリンに置き換えた。
調製例１９：４−クロロ−２−［７−（メトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル］安息香酸
手順は、調製例１で述べたプロトコルと同様であり、工程Ａで使用した２−ピペリジンカルボン酸をピロリンに、一方では、工程Ｃで使用した６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドを２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドに置き換えた。
調製例２０：４−クロロ−２−［８−（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−イル］安息香酸
手順は、調製例１で述べたプロトコルと同様であり、２−ピペリジンカルボン酸を３−モルホリンカルボン酸に、一方では、工程Ｃで使用した６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドを２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドに置き換えた。
調製例２１：６−［８−（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
手順は、調製例１で述べたプロトコルと同様であり、２−ピペリジンカルボン酸を３−モルホリンカルボン酸に置き換えた。
調製例２２：４−クロロ−２−［１−（メトキシカルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−３−イル］安息香酸
手順は、調製例１で述べたプロトコルと同様であり、２−ピペリジンカルボン酸を２−アゼパンカルボン酸に、一方では、工程Ｃで使用した６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドを２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドに置き換えた。
調製例２３：６−［１−（メトキシカルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−３−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
手順は、調製例１で述べたプロトコルと同様であり、２−ピペリジンカルボン酸を２−アゼパンカルボン酸に置き換えた。
調製例２４：４−クロロ−２−［３−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジニル］安息香酸
工程Ａ：メチル １−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
０℃で、ＮａＨ（６０％）６．７ｇ（２４１．７mmol）の無水ＴＨＦ４００mL中の懸濁液に、メチル １Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート２０ｇ（１６１．１３mmol）を加えた（Tetrahedron 2008, 64, 7745を参照）。その後、全体を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、１，４−ジブロモブタン９５mLを加えた。添加後、反応混合物を還流下で１２時間加熱した。得られた沈殿物を濾過除去し、次いでＴＨＦで洗浄した。その後、濾液を濃縮乾固した。次いで、その化合物をシリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル グラジエント：０−２０％）でクロマトグラフィーにより油状の形態で単離した。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｂｒ
計算値 ４６．１７ ５．４２ ５．３８ ３０．７２
実測値 ４６．７６ ５．５６ ５．２９ ３０．７７
ＩＲ：ν：−Ｃ＝Ｏ：１７００cm-1；ν：Ｃ−Ｏ−Ｃ：１２３８cm-1
工程Ｂ：メチル ５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジンカルボキシレート
工程Ａで得られた臭素化された誘導体８ｇ（３０．８mmol）のアセトニトリル７００mL中の溶液を還流した。それに、アゾビスイソブチロニトリル２５ｇ（１５１mmol）及びＢｕ３ＳｎＨ３０ｇ（100mmol）の混合物のトルエン５００mL溶液を加えた。全体を１２０時間還流した。その後、反応混合物を濃縮乾固した。次いで、その化合物をシリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル グラジエント：５−１０％）でクロマトグラフィーにより油状の形態で単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００MHz；ＣＤＣｌ３；３００°K）：６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｈ ピロール）；５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｈ ピロール）；４．３０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ インドリジン）；３．８０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；２．８０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ インドリジン）；１．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ インドリジン）；１．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ インドリジン）
ＩＲ：ν：−Ｃ＝Ｏ：１６９５cm-1
工程Ｃ：４−クロロ−２−［３−（メトキシカルボニル）−５，６，７、８−テトラヒドロ−１−インドリジニル］安息香酸
手順は、調製例１の工程Ｃ及びＤで述べたプロトコルと同様である。
調製例２５：２−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル］−４−メチル安息香酸
手順は、調製例１の方法と同様であり、工程Ｃで使用した６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドを２−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒドに置き換えた。
調製例２６：４−フルオロ−２−［８−（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６−イル］安息香酸
手順は、調製例１で述べたプロトコルと同様であり、２−ピペリジンカルボン酸を３−モルホリンカルボン酸に、一方では、工程Ｃで使用した６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドを２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに置き換えた。
調製例２７：４−フルオロ−２−［１’−（メトキシカルボニル）−５’，６’−ジヒドロ−８’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−インドリジン］−３’−イル］安息香酸
工程Ａ：メチル ８−ホルミル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート
メチル １，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−９−カルボキシレート２４ｇ（１１１mmol）を酢酸エチル８０mL及びジクロロメタン８０mLに溶解した。それに、ギ酸（４−ニトロフェニル）２６ｇ（１５５mmol）を加え、全体を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチル中へ加えた。その後、有機相を連続して１Ｎ ＮａＯＨ溶液、水、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でｐＨが中性になるまで洗浄した。その後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。このようにして得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル グラジエント）で精製した。表題生成物を油状の形態で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００°K）：８．１５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；５．０−４．７５（ｍ，１Ｈ，Ｈ ターシャリー）；４．３−３．７（ｍ，５Ｈ，４Ｈ エチレンジオキシ＋１Ｈ 脂肪族ピペリジン）；３．７０（ｓ，３Ｈ Ｍｅ）；３．４−２．９（２ｍ，１Ｈ，Ｈ 脂肪族ピペリジン）；２．３−１．７５（ｍ，２Ｈ，Ｈ 脂肪族ピペリジン）；１．７−１．５（ｍ，２Ｈ，Ｈ 脂肪族ピペリジン）
工程Ｂ：８−ホルミル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸
ジオキサン１６０mL中に、工程Ａで得られた化合物１５．２５ｇ（６２．７mmol）を溶解した。１Ｍ ＫＯＨ１２５mLの溶液を滴下して加え、全体を周囲温度で１時間撹拌した。その後、１Ｍ ＨＣｌ１２５mLを加え、上記化合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。表題生成物を紛体の形態で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００°K）：１３．５−１２（ｍ，１Ｈ，ＯＨ）；８．１＋８．０（２ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；４．９＋４．６（２ｍ，１Ｈ，Ｈ ターシャリー）；４．０−３．８（ｍ，４Ｈ，エチレンジオキシ）；４．２＋３．７（２ｍｓ，１Ｈ，Ｈ 脂肪族ピペリジン）；３．４＋２．９（２ｍ，１Ｈ，Ｈ 脂肪族ピペリジン）；２．４−１．５（ｍ，４Ｈ，Ｈ 脂肪族ピペリジン）
ＩＲ：ν：ＯＨ：３５００−２０００cm-1；−Ｃ＝Ｏ（酸＋アルデヒド）：１７３１＋１６５５cm-1
工程Ｃ：メチル ５’，６’−ジヒドロ−８’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキラン−２，７’−インドリジン］−１’−カルボキシレート
工程Ｂで得られた酸１３．５ｇ（６２．７mmol）のジクロロエタン３８０mL中の溶液に、連続してトリエチルアミン３９．５mL（２３８．４mmol）、次いでスパチュラでパラ−トルエンスルホニルクロライド１２．５ｇ（６５．６mmol）及びクロロアクリル酸メチル２３．７mL（２３８．４mmol）を加えた。全体を８０℃で１８時間撹拌した。その後、反応混合物をセライトで濾過した。その後、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル グラジエント）で精製した。表題生成物を固体の形態で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００°K）：６．７０（ｄ，１Ｈ，ピロール）；６．４０（ｄ，１Ｈ，ピロール）；４．０５（ｔ，２Ｈ，Ｈ 脂肪族ピペリジン）；４．００（ｍ，４Ｈ，エチレンジオキシ）；３．７０（ｓ，３Ｈ，メチル）；３．１５（ｓ，２Ｈ，Ｈ 脂肪族ピペリジン）；２．０５（ｔ，２Ｈ，Ｈ 脂肪族ピペリジン）
ＩＲ：−Ｃ＝Ｏ（エステル）：１６８９cm-1
工程Ｄ：メチル ３’−（５−フルオロ−２−ホルミルフェニル）−５’，６’−ジヒドロ−８’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−インドリジン］−１’−カルボキシレート
手順は、調製例１の工程Ｃの方法と同様であり、６−ブロモ−１，３−ベンゾオキソール−５−カルバルデヒドを２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに置き換えた。
工程Ｅ：４−フルオロ−２−［１’−（メトキシカルボニル）−５’，６’−ジヒドロ−８’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソール−２，７’−インドリジン］−３’−イル］安息香酸
手順は、調製例１の工程Ｄの方法と同様である。
調製例２８：４−フルオロ−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−（メトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル］安息香酸
工程Ａ：メチル （４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基によるメチル （４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリネートのアルコール官能基の保護は、文献ＷＯ２１２０４０２４２に述べられたプロトコルにより行った。
工程Ｂ：メチル （４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ホルミル−Ｌ−プロリネート
アセトニトリル１００mL中に、工程Ａの化合物１３．７ｇ（５２．８mmol）を溶解した。そこに、ギ酸（４−ニトロフェニル）１３．２ｇ（７９．３mmol）及びジイソプロピルエチルアミン３９mL（２３８mmol）を加えた。全体を周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチルに加えた。その後、有機相を連続して１Ｎ ＮａＯＨ溶液、水、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中性になるまで洗浄した。その後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。このようにして得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン／アンモニア性メタノール）で精製した。表題生成物を油状の形態で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００°K）：８．１５及び８．１２（ｓ，１Ｈ，ホルミル）；４．６２及び４．２５（ｔ，１Ｈ，Ｈ アルファーエステル）；４．４０（ｍ，１Ｈ，ＳｉＯＣＨ）；３．６５及び３．６（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）；３．５及び３．３（ｍ，２Ｈ，２Ｈ プロリン）；２．１２及び１．９５（ｍ，２Ｈ，２Ｈ プロリン）；０．８（ｓ，９Ｈ，ＳｉｔＢｕ）；０．０５（ｓ，６Ｈ，ＳｉＭｅ２）
ＩＲ：ν：Ｃ＝Ｏ エステル：１７４９cm-1；Ｃ＝Ｏ ホルミル：１６５９cm-1
工程Ｃ：リチウム （２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ホルミルピロリジン−２−カルボキシレート
ジオキサン４５０mL中に、工程Ｂの化合物（２６．２ｇ；９１．１mmol）を溶解した。水酸化リチウム（４．２ｇ；１００mmol）の水９０mL中の溶液を加えた。全体を周囲温度で７時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次の工程のためにそのまま使用した。
工程Ｄ：メチル （２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキシレート
工程Ｄで得られたカルボン酸リチウム２２．４ｇ（８０．２mmol）のジクロロエタン６４０mL中の溶液に、連続してトリエチルアミン２７mL（１９２mmol）、次いで分割して、パラ−トルエンスルホン酸クロライド１８ｇ（９６mmol）及びクロロ酢酸メチル９．７mL（９６．２mmol）を加えた。反応混合物を還流下１８時間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水、次いでかん水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４下で乾燥した。混合物を濾過、濃縮した後、得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント：へプタン／酢酸エチル）で精製した。表題生成物を油状の形態で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００°K）：６．７（ｄ，１Ｈ，Ｈ ピロール）；６．４（ｄ，１Ｈ，Ｈ ピロール）；５．０（ｍ，１Ｈ，ＳｉＯＣＨ）；４．２−３．７５（ＡＢｘ，２Ｈ，２Ｈ ジヒドロピロリジン）；３．３＋２．８（ＡＢｘ，２Ｈ，２Ｈ ジヒドロピロリジン）；３．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；０．９（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）；０．１０（ＡＢｘ，６Ｈ，ＳｉＭｅ２）
ＩＲ：ν：−Ｃ＝Ｏ（エステル）：１７０１cm-1；ＳｉＣＨ３：１２４９cm-1；Ｓｉ−Ｏ：１１１８−１０９０cm-1；Ｓｉ−Ｃ：８３５−７７７cm-1
工程Ｅ：メチル （２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（５−フルオロ−２−ホルミルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキシレート
手順は、調製例１の工程Ｃの方法と同様であり、６−ブロモ−１，３−ベンゾオキソール−５−カルバルデヒドを２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに置き換えた。
工程Ｆ：２−［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−（メトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル］−４−フルオロ安息香酸
手順は、調製例１の工程Ｄの方法と同様である。
調製例２９：４−フルオロ−２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−７−（メトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル］−安息香酸
手順は、調製例２８の方法と同様であり、工程Ａで使用したメチル （４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリネートをメチル （４Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリネートに置き換えた。
調製例３０：４−フルオロ−２−［７−ヒドロキシ−１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル］安息香酸
手順は、調製例２７の方法と同様であり、工程Ｄで使用した２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドに置き換えた。
調製例３１：６−［８−（メトキシカルボニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程Ａ：メチル ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート
メチル ピラジン−２−イルアセテート１０ｇ（６５．７mmol）の無水アセトン２６３mL中の溶液に、連続して、臭化リチウム５．７ｇ（６５．７mmol）、炭酸水素ナトリウム２２．１ｇ（２６３mmol）、次いでクロロアセトアルデヒド（５０％水溶液）９．４mL（７２．６mmol）を加えた。その後、全体を還流下で一晩加熱した。その後、反応混合物を濃縮乾固させ、次いで酢酸エチルに加えた。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固した。油状物が得られ、それをシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル グラジエント）でクロマトグラフィーにより精製した。濃縮後、表題生成物を固体の形態で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００°K）：９．３６（ｍ，１Ｈ，Ｈピラジン）；８．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ ピラジン）；７．８（ｍ，２Ｈ，１Ｈ ピラジン，１Ｈ ピロール）；７．３１（ｍ，１Ｈ，Ｈ ピロール）；３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）
ＩＲ：ν：−Ｃ＝Ｏ（共役 エステル）：１６８６cm-1
工程Ｂ：６−［８−（メトキシカルボニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
手順は、調製例１の工程Ｃ及びＤの方法と同様である。
調製例３２：４−フルオロ−２−［１−（メトキシカルボニル）−３−インドリジニル］安息香酸
メチル １−インドリジンカルボキシレートは、調製例１３の工程Ａ及びＢで述べた方法により形成した。その後、表題化合物を調製例１の工程Ｃ及びＤで述べたプロトコルにより、工程Ｃで使用した６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドを２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに置き換えて得た。
調製例１’：（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
工程Ａ：ベンジル （３Ｓ）−３−（４−モルホリニルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
（３Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸５ｇ（１６mmol）のジクロロメタン１６０mL中の溶液に、モルホリン１．５mL（１７．６mmol）、次いでＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミン９mL（６４mmol）、エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）３．３ｇ（１９．２mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）２．６ｇ（１９．２mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで塩化アンモニウムの溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、蒸発乾固した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール グラジエント）でクロマトグラフィーにより精製した。生成物を泡状の形態で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３５３°K）：７．３０（ｍ，５Ｈ ベンジル）；７．１５（ｍ，４Ｈ 芳香族）；５．２−５．０（ｍ，３Ｈ，２Ｈ ベンジル，１Ｈ ジヒドロイソキノリン）；４．７５−４．５（２ｄ，２Ｈ ジヒドロイソキノリン）；３．５５−３．３（ｍ，８Ｈ モルホリン）；３．１５−２．９（２ｄｄ，２Ｈ ジヒドロイソキノリン）
ＩＲ：ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６９４；１６５０cm-1
工程Ｂ：ベンジル （３Ｓ）−３−（４−モルホリニルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
工程Ａで得られた生成物５．３ｇ（１３．９mmol）のテトラヒドロフラン２７８mL中の溶液に、周囲温度でＢＨ３Ｍｅ２Ｓ１４mL（２７．８mmol）を加えた。全体を８０℃で４時間加熱した。周囲温度に戻っても差し支えなく、次いで、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ７mL（１４mmol）を加えた。反応混合物を再び８０℃で２時間加熱した。その後、テトラヒドロフランを蒸発留去し、次いで、ゆっくりとメタノール、次いで５Ｎ塩酸５．６mL（２７．８mmol）を加えた。混合物を周囲温度で一晩、次いで８０℃で１時間撹拌した。その後、ｐＨが８になるまで、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液を反応混合物に加え、次いで、酢酸エチルで抽出した。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濾過し、蒸発乾固した。表題生成物を油状の形態で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３５３°K）：７．４３−７．３０（未解析ピーク，５Ｈ ベンジル）；７．１９（ｍ，４Ｈ 芳香族）；５．１６（ｍ，２Ｈ，２Ｈ ベンジル）；４．７９−４．２９（ｄ，２Ｈ ジヒドロイソキノリン）；４．５８（ｍ，１Ｈ ジヒドロイソキノリン）；３．５０（ｍ，４Ｈ モルホリン）；３．０２−２．８０（ｄｄ，２Ｈ ジヒドロイソキノリン）；２．４２−２．２８（未解析ピーク，５Ｈ，４Ｈ モルホリン，１Ｈ モルホリン）；２．１５（ｄｄ，１Ｈ モルホリン）
ＩＲ：ν：＞ＣＨ：２８１０cm-1；ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６９４cm-1；ν：＞Ｃ−Ｏ−Ｃ＜：１１１４cm-1；ν：＞ＣＨ−Ａｒ：７５１；６９７cm-1
工程Ｃ：（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
工程Ｂで得られた化合物４．９ｇ（１３．４mmol）のエタノール６７mL中の溶液に、周囲温度で水酸化パラジウム（２０容量％）０．９８０ｇを加えた。反応混合物を周囲温度で４時間、１．２barの水素下に置いた。その後、ワットマン濾紙を通し、次いで、パラジウムをエタノールで数回すすいだ。濾液を蒸発乾固した。表題生成物を油状の形態で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００°K）：７．１２−７．０（未解析ピーク，４Ｈ 芳香族）；３．９２（ｓ，２Ｈ テトラヒドロイソキノリン）；３．６０（ｔ，４Ｈ モルホリン）；２．９８（ｍ，１Ｈ テトラヒドロイソキノリン）；２．６８（ｄｄ，１Ｈ テトラヒドロイソキノリン）；２．５−２．３（未解析ピーク，８Ｈ，１Ｈ テトラヒドロイソキノリン，６Ｈ モルホリン，１Ｈ ＮＨ）
ＩＲ：ν：＞ＮＨ：３３２２cm-1；ν：＞Ｃ−Ｏ−Ｃ＜：１１１５cm-1；ν：＞ＣＨ−Ａｒ：７４２cm-1
調製例２’：（３Ｒ）−３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
手順は、調製例１’の方法と同様であり、工程Ａで使用した（３Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸を（３Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸に置き換えた。
調製例３’：（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
手順は、調製例１’の方法と同様であり、工程Ａで使用したモルホリンを１−メチル−ピペラジンに置き換えた。
調製例４’：（３Ｓ）−３−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
手順は、調製例１’の方法と同様であり、工程Ａで使用したモルホリンを１，４−オキサゼパンに置き換えた。
調製例５’：（３Ｓ）−３−｛［（３Ｒ）−３−メチルモルホリニル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
手順は、調製例１’の方法と同様であり、工程Ａで使用したモルホリンを（３Ｒ）−３−メチルモルホリンに置き換えた。
調製例６’：（３Ｓ）−３−｛［（３Ｓ）−３−メチルモルホリニル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
手順は、調製例１’の方法と同様であり、工程Ａで使用したモルホリンを（３Ｓ）−３−メチルモルホリンに置き換えた。
調製例７’：（３Ｓ）−３−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリニル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
手順は、調製例１’の方法と同様であり、工程Ａで使用したモルホリンを（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリンに置き換えた。
調製例８’：Ｎ，Ｎ−ジメチル［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル］メタナミン
手順は、調製例１’の方法と同様であり、工程Ａで使用したモルホリンをＮ，Ｎ−ジメチルアミンに置き換えた。
調製例９’：（３Ｓ）−３−｛［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
手順は、調製例１’の方法と同様であり、工程Ａで使用したモルホリンを１−（２−メトキシエチル）ピペラジンに置き換えた。
調製例１０’：１−メチル−４−［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］ピペラジン−２−オン
手順は、調製例１’の方法と同様であり、工程Ａで使用したモルホリンを１−メチルピペラジン−２−オンに置き換えた。
調製例１１’：２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］エタナミン
手順は、調製例１’の方法と同様であり、工程Ａで使用したモルホリンを２−メトキシ−Ｎ−メチルエタナミンに置き換えた。
調製例１２’：Ｎ−エチル−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］エタナミン
手順は、調製例１’の方法と同様であり、工程Ａで使用したモルホリンをＮ−エチル−２−メトキシエタナミンに置き換えた。
調製例１３’：（３Ｓ）−３−｛［４−（メトキシスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
手順は、調製例１’の方法と同様であり、工程Ａで使用したモルホリンを１−（メチルスルホニル）ピペラジンに置き換えた。
調製例１４’：（３Ｓ）−３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
手順は、調製例１’の方法と同様であり、工程Ａで使用したモルホリンを１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンに置き換えた。
調製例１５’：（３Ｓ）−３−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
手順は、調製例１’の方法と同様であり、工程Ａで使用したモルホリンをチオモルホリン１，１−ジオキシドに置き換えた。
調製例１６’：（３Ｓ）−３−［（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
手順は、調製例１’の方法と同様であり、工程Ａで使用したモルホリンを３−メトキシピロリジンに置き換えた。
調製例１７’：（３Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
手順は、調製例１’の方法と同様であり、工程Ａで使用したモルホリンを３，３−ジフルオロピロリジンに置き換えた。
調製例１８’：（３Ｓ）−３−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
手順は、調製例１’の方法と同様であり、工程Ａで使用したモルホリンを３−メトキシアゼチジンに置き換えた。
調製例１９’：（３Ｓ）−３−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
手順は、調製例１’の方法と同様であり、工程Ａで使用したモルホリンを３−フルオロアゼチジンに置き換えた。
調製例１''：４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−フェニルアニリン
４−アミノフェノール１２ｇ（６４．７mmol）のアセトニトリル２００mL中の溶液に、イミダゾール６．７ｇ（９７．０５mmol）及びｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン１１．７ｇ（７７．６４mmol）を周囲温度で加えた。全体を７０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出した。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、蒸発乾固した。次いで、このようにして得られた粗生成物をシリカゲル（石油エーテル／ジクロロメタン グラジエント）でクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物を紛体の形態で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００°K）：７．８４（ｓ，１Ｈ ＮＨ）；７．１７（ｔ，２Ｈ アニリン）；６．９８（ｄ，２Ｈ フェノキシ）；６．９４（ｄ，２Ｈ アニリン）；６．７６（ｄ，２Ｈ フェノキシ）；６．７２（ｔ，１Ｈ アニリン）；０．９５（ｓ，９Ｈ ｔｅｒｔ−ブチル）；０．１５（ｓ，６Ｈ ジメチル）
ＩＲ：ν：＞ＮＨ：３４０３cm-1；＞Ａｒ：１５９７cm-1
上記アミン類ＮＨＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３及びＲ４はお互いに独立して、アリール又はヘテロアリール基を表す）は、文献（Surry D.S et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968）で述べられた既知の手順により調製した。調製例１''で述べた４−アニリノフェノールのヒドロキシ官能基の保護反応は、それらが市販されている場合は、１つ以上のヒドロキシ官能基を有する各種第二級アミン類ＮＨＲ３Ｒ４（上記定義と同じ）に適応できる。あるいは、少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有する第二級アミン類は、保護された形態、すなわち、そのヒドロキシ官能基が予め保護された試剤から出発する形態で、直接合成することができる。上記保護基の中で、ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ及びベンジルオキシは、特に好ましい。
本発明の化合物を合成するために使用するヒドロキシ置換基を有する上記アミン類ＮＨＲ３Ｒ４の中で：４−（４−トルイジノ）フェノール、４−（４−クロロアミノ）フェノール、４−（３−フルオロ−４−メチルアニリノ)フェノール、４−［４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］フェノール、４−［４−ヒドロキシアニリノ］フェノール、｛４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］フェニル｝メタノール、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）フェノール、４−［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］シクロヘキサノール、４−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）アミノ］フェノール、４−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アミノ］フェノール、４−［４−（ジエチルアミノ）アニリノ］フェノール、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フェノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］フェノール、４−［（１’−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−５’−イル）アミノ］フェノール、４−［（１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェノール、４−［４−（メチルスルファニル）−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェノール、２−フルオロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−（ブチルアミノ）フェノール、３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１−プロパノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１−ブタノール、４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］フェノール、４−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）アミノ］フェノール、４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］フェノール、４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］フェノール、３−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリル、４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］フェノール、４−［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（３−メチルフェニル）アミノ］フェノール、４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリル、４−［（３−クロロフェニル）アミノ］フェノール、４−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェノール、４−［（シクロブチルメチル）アミノ］フェノール、２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリル、４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝フェノール、４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェノール、４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］アミノ｝フェノール、４−（ブタ−２−イン−１−イルアミノ）フェノール、４−（ピラジン−２−イルアミノ）フェノール、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール、４−（ピリダジン−３−イルアミノ）フェノール、４−（ピリミジン−５−イルアミノ）フェノール、４−（ピリジン−３−イルアミノ）フェノール、４−［（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ］フェノール、４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェノール、４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ］フェノール、２−（フェニルアミノ）ピリミジン−５−オール、５−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−メトキシ ベンゾニトリル、４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェノールを挙げることができる。
上に列挙した第二級アミン類のヒドロキシ官能基は、上述の一般的な方法で定義されたように、式（VII）の化合物の酸誘導体と結合する前に適当な保護基で予め保護される。
実施例１：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
工程Ａ：メチル ３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジンカルボキシレート
調製例１の化合物２ｇのジクロロメタン２０mL中の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミン５．５mL（６．９６mmol）、調製例１’の化合物２．１２ｇ（６．９６mmol）、次いで、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）０．９４ｇ及び１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）１．３４ｇ（６．９６mmol）を周囲温度で加えた。その後、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで塩化アンモニウムの溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、蒸発乾固した。次いで、このようにして得られた粗生成物をシリカゲル（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ グラジエント）でクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物を油状の形態で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（５００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００°K）：７．２−６．９（ｍ，４Ｈ 芳香族）；７．０４−７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ 芳香族）；６．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ 芳香族）；６．３５−６．２６−６．０６（ｍ，１Ｈ，Ｈ テトラヒドロインドリジン）；６．１５−６．１２（ｍ，２Ｈ，Ｈ メチレンジオキシ）；５．０６−４．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ ジヒドロイソキノリン）；４．８６−４．１７（ｍ，２Ｈ，Ｈ ジヒドロイソキノリン）；３．６５−３．６−３．５５（ｍ，３Ｈ，Ｈ メチルエステル）；３．４３−４．２６（ｍ，２Ｈ，Ｈ テトラヒドロインドリジン）；３．５８−３．５（ｍ，４Ｈ，Ｈ モルホリン）；２．３７−３．０５（ｍ，４Ｈ，２Ｈ ジヒドロイソキノリン，２Ｈ テトラヒドロインドリジン）；１．６８−２．５６（ｍ，４Ｈ，Ｈ モルホリン）；１．４−２．０（ｍ，４Ｈ，Ｈ テトラヒドロインドリジン）
ＩＲ：ν：＞Ｃ＝Ｏ １６９５cm-1 エステル；ν：＞Ｃ＝Ｏ １６２５cm-1 アミド；ν：＞Ｃ−Ｏ−Ｃ＜ １２１４−１１７６−１１１５cm-1；＞ＣＨ−Ａｒ ７７２−７４４cm-1
工程Ｂ：リチウム ３−［６−［（３Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジンカルボキシレート
工程Ａの化合物４．６ｇ（８．２６mmol）のジオキサン２４mL中の溶液に、水酸化リチウム（６７５mg、１６．１mmol）の溶液を加えた。全体を、１４０Ｗの電子レンジ内に１００℃で２．５時間の間置いた。その後、反応混合物を濾過し、乾燥した。このようにして得られた固体をＰ２Ｏ５の存在下、ホットキャビネット内で４０℃で乾燥した。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（４００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３５３°K）：６．７−７．１５（未解析ピーク，６Ｈ，Ｈ 芳香族）；６．２１（ｓ，１Ｈ，Ｈ 芳香族）；６．０３（ｓ，２Ｈ，Ｈ メチレンジオキシ）；４．０−５．０（未解析ピーク，３Ｈ ジヒドロイソキノリン）；３．４−３．６（未解析ピーク，３Ｈ テトラヒドロインドリジン，３Ｈ モルホリン）；２．５−３．１（未解析ピーク，４Ｈ，２Ｈ テトラヒドロインドリジン，２Ｈ モルホリン）；１．５−２．４（未解析ピーク，１０Ｈ モルホリン）
ＩＲ：ν：＞Ｃ＝Ｏ １５６７ブロードcm-1 アセテート；ν：１２３６cm-1
工程Ｃ：Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−（モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ジベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド
工程Ｂの化合物２．６ｇ（４．７３mmol）のジクロロメタン４７mL中の溶液に、塩化オキサリル１．２mLを０℃で滴下して加えた。反応混合物を周囲温度で１１時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで数回共蒸発した。このようにして得られた生成物をジクロロメタン３７mLに懸濁させ、次いで、ピリジン０．６mL（７．１mmol）の存在下、調製例１''で得られた化合物２．１ｇ（７．１mmol）のジクロロメタン１０mL溶液に加えた。全体を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール グラジエント）でクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を泡状の形態で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（５００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００°K）：６．９−７．３（９Ｈ 芳香族）；６．８８（２Ｈ 芳香族）；６．７２−６．８７（２Ｈ 芳香族）；６．６４（２Ｈ 芳香族）；６．１３（２Ｈ メチレンジオキシ）；５．０５−４．７４（１Ｈ ジヒドロイソキノリン）；４．２５−４．１３（２Ｈ ジヒドロイソキノリン）；３．４４−３．７（４Ｈ モルホリン）；３．６２−３．５２（２Ｈ テトラヒドロインドリジン）；３．０−２．６（４Ｈ，２Ｈ テトラヒドロインドリジン，２Ｈ ジヒドロイソキノリン）；２．５４−１．９４（６Ｈ モルホリン）；１．９１−１．５３（４Ｈ テトラヒドロインドリジン）：０．９２（９Ｈ ｔｅｒｔ−ブチル）；０．１７（６Ｈ ジメチル）
ＩＲ：ν：＞Ｃ＝Ｏ：１６３２cm-1 ；ν：＞Ｃ−Ｏ−Ｃ＜：１２３７cm-1；ν：−Ｓｉ−Ｏ−Ｃ−：１０３５cm-1；−Ｓｉ−Ｃ−：９１０cm-1；＞ＣＨ−Ａｒ：８０６cm-1
工程Ｄ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
工程Ｃで得られた化合物１．９ｇ（２．３mmol）のメタノール４mL中の溶液に、８mLのメタノールに溶解した水酸化カリウム０．６４６ｇ（１１．５mmol）を加えた。全体を周囲温度で３０分間撹拌した。その後、反応混合物をジクロロメタンで希釈して、連続して、１Ｎ塩酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで飽和ＮａＣｌ溶液でｐＨが中性になるまで洗浄した。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール グラジエント）で精製した。その後、その固体をジクロロメタンに溶解し、１Ｎエーテル性塩酸２mLを加えた。全体を１時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。このようにして得られた塩酸塩を、完全に溶解するまで水／アセトニトリル混合物に溶解し、次いで、凍結乾燥した。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６９．１１ ５．８ ７．５ ４．７４
実測値 ６８．９５ ５．４６ ７．５１ ４．４８
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋５０．８°（ｃ＝９mg／mL，ＭｅＯＨ）
実施例２：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホルニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物を４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）アニリンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ ％Ｃｌ−
計算値 ６９．４２ ５．９６ ７．３６ ４．６６ ４．６６
実測値 ６９．１９ ５．７６ ７．１９ ４．６２ ４．４８
実施例３：Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホルニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物を４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（４−クロロフェニル）アニリンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ ％Ｃｌ−
計算値 ６６．０７ ５．４２ ７．１７ ９．０７ ４．５４
実測値 ６５．７４ ５．１４ ７．０８ ９．０２ ４．４８
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋８０．９°（ｃ＝２．５mg／mL，ＭｅＯＨ）
実施例４：Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホルニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物を４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）アニリンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４３ＦＮ４Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７４３．３２４５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７４３．３２５０
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋４０．７°（ｃ＝２．５mg／mL，ＭｅＯＨ）
実施例５：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホルニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物を４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）アニリンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６３．５７ ５．０９ ６．７４ ４．２６
実測値 ６３．３８ ４．９５ ６．８８ ４．２３
実施例６：Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホルニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物を４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）アニリンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６７．６６ ５．６８ ７．３４ ４．６４
実測値 ６７．１１ ５．４９ ７．３１ ４．７４
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋５０．８°（ｃ＝６mg／mL，ＭｅＯＨ）
実施例７：Ｎ−［（４−ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドル−５−イル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホルニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６９．３２ ５．９４ ８．６ ４．３５
実測値 ６９．６３ ５．７５ ８．５９ ４．１３
実施例８：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシ）フェニル］−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホルニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド ビス塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−５−インドリナミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ
計算値 ６５．５３ ５．７４ ８．４９ ８．６０
実測値 ６５．４７ ５．６９ ８．４３ ７．８２
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋４０．９°（ｃ＝３．５mg／mL，ＭｅＯＨ）
実施例９：Ｎ−［４−（ヒドロキシ）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホルニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−５−インドリナミンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４７Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７６６．３６０５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７６６．３６０１
実施例１０：Ｎ−［４−（ヒドロキシ）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホルニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：（１．１ＨＣｌに対する理論値）
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６８．７２ ５．７８ ８．７１ ４．８５
実測値 ６８．３９ ５．５５ ８．６６ ４．３３
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋３７．６°（ｃ＝７mg／mL，ＭｅＯＨ）
実施例１１：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｒ）−３−（４−モルホルニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ａで使用した調製例１’の化合物を調製例２’の化合物に置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６９．１１ ５．８０ ７．５０ ４．７４
実測値 ６８．８９ ５．２３ ７．４１ ４．６２
旋光度：（α）Ｄ ２０＝−４５．１°（ｃ＝９mg／mL，ＭｅＯＨ）
実施例１２：Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホルニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ５１Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７７０．３９１８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７７０．３９２８
実施例１３：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド ビス塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１’の化合物を調製例３’の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ ％Ｃｌ−
計算値 ６６．４３ ５．９３ ９．８９ ８．３４ ８．３４
実測値 ６６．３６ ５．７９ ９．８３ ８．１１ ７．６７
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋６０．１°（ｃ＝６mg／mL，ＭｅＯＨ）
実施例１４：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１’の化合物を調製例４’の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ ％Ｃｌ−
計算値 ６９．３２ ５．９４ ８．６０ ４．３５ ４．３５
実測値 ６９．２４ ５．５６ ８．５２ ４．４７ ４．４４
実施例１５：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−｛［（３Ｒ）−３−メチルモルホリニル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１’の化合物を調製例５’の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６９．３２ ５．９４ ８．６０ ４．３５
実測値 ６９．１０ ５．６８ ８．５２ ４．２９
実施例１６：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−｛［（３Ｓ）−３−メチルモルホリニル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１’の化合物を調製例６’の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６９．３２ ５．９４ ８．６０ ４．３５
実測値 ６８．９７ ５．５５ ８．４４ ３．７３
実施例１７：３−｛６−［（（３Ｓ）−３−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリニル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１’の化合物を調製例７’の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６９．５９ ６．０８ ８．４５ ４．２８
実測値 ６９．２９ ５．５２ ８．４６ ４．０９
実施例１８：３−｛５−ブロモ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例２の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４４ ７９ＢｒＮ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７９８．２６５５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７９８．２６２６
実施例１９：３−｛５−ブロモ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル―２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例２の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−５−インドリナミンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４６ ７９ＢｒＮ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：８００．２８１１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：８００．２７９１
実施例２０：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６８．３８ ５．７４ ７．５９ ４．８１
実測値 ６７．８９ ５．７１ ７．７２ ４．６８
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋５３．７°（ｃ＝６mg／mL，ＭｅＯＨ）
実施例２１：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド ビス塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−５−インドリナミンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４４ ３５ＣｌＮ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７４２．３１６０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７４２．３１２０
実施例２２：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６８．０４ ５．７２ ８．８２ ４．９１
実測値 ６７．８４ ５．４６ ８．６４ ５．２１
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋５５．９°（ｃ＝７mg／mL，ＭｅＯＨ
実施例２２：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド ビス塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−５−インドリナミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ ％Ｃｌ−
計算値 ６５．１８ ５．８３ ８．４５ １２．８３ ８．５５
実測値 ６５．７５ ５．４５ ８．３９ １１．７１ ７．５４
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋５６．６°（ｃ＝６mg／mL，ＭｅＯＨ）
実施例２４：３−｛５−フルオロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例４の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６９．８０ ５．８６ ９．０４ ４．５８
実測値 ６９．５７ ５．６２ ８．７６ ４．４７
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋５５．０°（ｃ＝５mg／mL，ＭｅＯＨ
実施例２５：３−｛５−フルオロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例４の化合物に置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６９．９４ ５．８７ ７．７７ ４．９２
実測値 ６９．７０ ５．３２ ７．７２ ４．８０
実施例２６：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリナミンに置き換えた。
元素微量分析：（１．５ＨＣｌに対する理論値）
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６６．９７ ６．０５ ８．４９ ６．４５
実測値 ６６．８０ ５．５５ ８．３２ ６．２３
実施例２７：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−アミンに置き換えた。
元素微量分析：（１．１ＨＣｌに対する理論値）
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６６．５３ ５．８４ ８．６２ ４．８０
実測値 ６６．５９ ５．３９ ８．４７ ４．８０
実施例２８：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−１，４−ベンゼンジアミンに置き換えた。
元素微量分析：（１．６ＨＣｌに対する理論値）
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６６．５１ ６．２６ ８．４３ ６．８３
実測値 ６６．７１ ５．５８ ８．３９ ７．０８
実施例２９：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−５−インダナミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６９．４９ ５．９６ ７．２０ ４．５６
実測値 ６９．４７ ５．４３ ７．２１ ４．２１
実施例３０：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド ビス塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１及び１’の化合物を調製例３及び３’のそれぞれの化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４７ ３５ＣｌＮ６Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７６７．３４７６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７６７．３４７６
実施例３１：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛８−［（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル｝−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド ビス塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例５化合物に置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４６Ｎ４Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７３９．３４９６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７３９．３４７９
実施例３２：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛８−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例５の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６９．５９ ６．０８ ８．４５ ４．７８
実測値 ６９．２３ ５．４６ ８．４１ ４．１６
実施例３３：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛５−メトキシ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例６の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ７０．２６ ６．１５ ８．９１ ４．５１
実測値 ６９．７８ ５．３６ ８．９０ ４．２９
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋４２．１°（ｃ＝６mg／mL，ＭｅＯＨ）
実施例３４：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛７［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル｝−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例７の化合物に置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６９．４２ ５．９６ ７．３６ ４．６６
実測値 ６９．３９ ５．５６ ７．３０ ４．４９
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋３４．５°（ｃ＝６mg／mL，ＭｅＯＨ）
実施例３５：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛７−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例７の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換え、このようにして得られた生成物はエーテル性塩化水素の存在下、塩形成の工程に付されないことが理解される。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７２．５７ ６．０９ ９．００
実測値 ７３．１１ ５．７０ ８．９５
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋８８．２°（ｃ＝７mg／mL，ＭｅＯＨ）
実施例３６：３−｛５−エトキシ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例８の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ
計算値 ７０．５３ ６．３０ ８．７５ ４．４３
実測値 ７０．７７ ５．５９ ８．６６ ４．２２
実施例３７：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛２，２−ジジュウテリオ−６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例９の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４３Ｎ５Ｏ６Ｄ２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７６６．３５７３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７６６．３５３３
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋３５．５°（ｃ＝３．５mg／mL，ＭｅＯＨ）
実施例３８：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛２，２−ジジュウテリオ−６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛２，２−ジジュウテリオ−６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例９の化合物に置き換え、エーテル性塩化水素の存在下、塩形成の工程が次の工程Ｂでのみ行われることが理解される。
工程Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛２，２−ジジュウテリオ−６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
工程Ａで得られた生成物をジクロロメタンに溶解し、１Ｎエーテル性塩化水素２mLを加えた。全体を１時間撹拌し、次いで、蒸発乾固した。このようにして得られた塩酸塩を完全に溶解するまで水／アセトニトリル混合物に溶解し、次いで、凍結乾燥した。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ ％Ｃｌ−
計算値 ６８．９３ ５．８０ ７．４８ ４．７３ ４．７３
実測値 ６８．４５ ５．４９ ７．５７ ４．６３ ４．５４
実施例３９：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛７−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例７の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６７．７６ ５．８１ １０．３１ ４．３５
実測値 ６７．８２ ５．２５ ９．８７ ４．１８
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋４２．６°（ｃ＝５mg／mL，ＭｅＯＨ）
実施例４０：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）−３−｛７−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例７の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリナミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ ％Ｃｌ−
計算値 ６６．５１ ６．１６ ８．０８ ８．１８ ８．１８
実測値 ６６．８５ ５．８８ ８．０４ ６．４７ ６．２５
実施例４１：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イル）−３−｛７−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例７の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ４９Ｎ５Ｏ７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７９６．３７１０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７９６．３６８７
実施例４２：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ ％Ｃｌ−
計算値 ６６．７５ ５．６０ １０．６１ ８．９６ ４．４８
実測値 ６６．６３ ５．０６ １０．４２ ８．８３ ４．４６
実施例４３：１−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例２４の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ
計算値 ６８．３５ ５．７４ ８．８６ ８．９７
実測値 ６８．２９ ５．２１ ８．７６ ９．０４
実施例４４：３−｛５−フルオロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例４の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６８．１６ ５．７２ １０．８４ ４．５７
実測値 ６７．９３ ５．０１ １０．８９ ４．２４
実施例４５：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１’−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−５’−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−（１’−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−５’−イル）アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７２．１５ ６．１８ ８．９５
実測値 ７１．８６ ５．７６ ８．８５
実施例４６：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１及び１’の化合物を調製例３及び４’のそれぞれの化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ６８．６５ ５．８９ ８．７０
実測値 ６８．３３ ５．４５ ８．５４
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋１３．６°（ｃ＝４mg／mL，ＭｅＯＨ）
実施例４７：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−［２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例１０の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６７．０２ ５．５０ ８．５０ ４．３０
実測値 ６７．０１ ５．１１ ８．４７ ４．２１
実施例４８：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−［２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例１１の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ ％Ｃｌ−
計算値 ６５．７５ ５．４０ ８．３３ ４．２２ ４．２２
実測値 ６５．７８ ５．００ ８．３５ ４．３３ ４．５０
実施例４９：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１，３，３−トリメチル−５−インドリナミンに置き換え、このようにして得られた生成物は、エーテル性塩化水素の存在下、塩形成の工程に付されないことが理解される。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７１．９７ ６．４２ ８．９３
実測値 ７１．８７ ６．２２ ８．９４
実施例５０：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛２，２−ジジュウテリオ−６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例９の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６７．２８ ５．６６ １０．４６ ４．４１
実測値 ６６．７７ ５．０７ １０．２５ ３．９２
実施例５１：Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛２，２−ジジュウテリオ−６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例９の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−フルオロ−４−メチルアニリンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６７．６４ ５．６９ ７．１７ ４．５４
実測値 ６７．０８ ５．１８ ７．０４ ４．２８
実施例５２：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１及び１’の化合物を調製例３及び８’のそれぞれの化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４２ ３５ＣｌＮ５Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１２．３０５４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７１２．３０６０
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋３５．８°（ｃ＝６mg／mL，ＭｅＯＨ）
実施例５３：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６３．２３ ５．１９ ６．７０ ４．２４
実測値 ６３．０８ ４．６８ ６．７９ ３．９２
実施例５４：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４−（メチルスルファニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−４−（メチルスルファニル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ ％Ｃｌ−
計算値 ６２．０４ ５．０９ ６．５８ ３．７６ ４．１６
実測値 ６２．１０ ４．９０ ６．６１ ３．３７ ３．９９
実施例５５：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６６．８３ ５．４８ ８．６６ ４．３８
実測値 ６６．８４ ４．９２ ８．６８ ３．６３
実施例５６：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例１２の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ７１．４８ ５．６３ ９．３１ ４．７１
実測値 ７１．７４ ５．２５ ９．２４ ４．３８
実施例５７：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−１−インドリジン カルボキサミド ビス塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１及び１’の化合物を調製例１３及び３’のそれぞれの化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６６．７４ ５．４８ ９．９４ ８．３８
実測値 ６６．６９ ５．２５ ９．８０ ８．０３
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋１１３．２°（ｃ＝６mg／mL，ＭｅＯＨ）
実施例５８：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例１３の化合物に置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６９．４９ ５．２９ ７．５４ ４．７７
実測値 ６９．４１ ５．００ ７．６１ ４．４５
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋１１１．４°（ｃ＝６mg／mL，ＭｅＯＨ）
実施例５９：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例１３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６９．３８ ５．３２ ８．７９ ４．４５
実測値 ６８．９５ ５．１２ ８．５７ ３．９２
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋１１６．８°（ｃ＝５mg／mL，ＭｅＯＨ）
実施例６０：Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例１３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６９．６６ ５．４７ ８．６４ ４．３８
実測値 ６９．８１ ５．１３ ８．６４ ４．３０
実施例６１：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例１３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−５−インドリナミンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４３Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７６２．３２９２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７６２．３２８４
実施例６２：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例１３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：（１．３ＨＣｌに対する理論値）
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６９．９４ ５．６２ ８．５０ ４．３０
実測値 ６９．６６ ５．５０ ８．４２ ４．２８
実施例６３：Ｎ−（１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−１−インドリジ カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例１３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−エチル−５−インドリナミンに置き換えた。
元素微量分析：（１．３ＨＣｌに対する理論値）
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６８．５７ ５．６７ ８．５１ ５．６０
実測値 ６８．１１ ５．２３ ８．３６ ５．６５
実施例６４：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例１３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−イソプロピル−５−インドリナミンに置き換えた。
元素微量分析：（１．３ＨＣｌに対する理論値）
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６８．８５ ５．８１ ８．３６ ５．５０
実測値 ６８．５８ ５．６８ ８．４９ ５．１０
実施例６５：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−インドリジン カルボキサミド ビス塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１及び１’の化合物を調製例１４及び３’のそれぞれの化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：（１．９ＨＣｌに対する理論値）
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６６．３６ ５．４４ １０．０９ ８．０９
実測値 ６６．３５ ５．３８ ９．８６ ７．７０
実施例６６：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−インドリジン カルボキサミド ビス塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例１４の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−５−インドリナミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ
計算値 ６５．５０ ５．３７ ８．４９ １２．８９
実測値 ６６．０２ ４．９１ ８．５０ １２．１１
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋１４２．２°（ｃ＝３．５mg／mL，ＭｅＯＨ）
実施例６７：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例１４の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６８．７０ ５．２５ ８．９０ ４．５１
実測値 ６８．４３ ４．８８ ８．８３ ４．１３
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋１３３．３°（ｃ＝３．５mg／mL，ＭｅＯＨ）
実施例６８：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例１４の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換え、工程Ｄは次いで塩酸塩形成の工程を制限されることが理解される。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６８．５３ ５．１１ ８．８８ ４．４９
実測値 ６８．４８ ４．７１ ９．０９ ４．２８
実施例６９：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）−３−｛７−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル｝−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例１５の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリナミンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４８Ｈ４７Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７９０．３６０５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７９０．３５９１
実施例７０：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛７−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル｝−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例１５の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ ％Ｃｌ−
計算値 ６９．６６ ５．４７ ８．６４ ４．３８ ４．３８
実測値 ６９．４５ ４．６８ ８．５６ ４．６４ ４．２１
実施例７１：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛５−メトキシ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例１６の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４３Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７４６．３３４２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７４６．３３４８
実施例７２：ｔｅｒｔ−ブチル ８−｛［４−ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アニリノ］カルボニル｝−６−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例１７の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換え、このようにして得られた生成物はエーテル性塩化水素の存在下、塩形成の工程に付されないことが理解される。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ６９．４３ ６．０６ ９．７２
実測値 ６９．４１ ５．８４ ９．６８
実施例７３：ｔｅｒｔ−ブチル ８−｛［４−ヒドロキシ（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アニリノ］カルボニル｝−６−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例１７の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−５−インドリナミンに置き換え、このようにして得られた生成物はエーテル性塩化水素の存在下、塩形成の工程に付されないことが理解される。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ６９．２７ ６．２８ ９．６９
実測値 ６９．２０ ６．１１ ９．７７
実施例７４：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド ビス塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例１７の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換え、このようにして得られた生成物は、実施例１、工程Ｄで述べたように、エーテル性塩化水素の存在下、塩形成の工程に付されないことが理解される。このようにして得られた化合物を、ジクロロメタン（１０mL／mmol）中で、１０当量のトリフルオロ酢酸の存在下、周囲温度で一晩脱保護した。次いで、生成物はその後反応混合物を濃縮乾固することにより単離した。最後に、エーテル性塩化水素の存在下、塩形成の工程に付した。
元素微量分析：（１．９ＨＣｌに対する理論値）
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６４．８０ ５．５５ １０．０８ ８．０８
実測値 ６４．４８ ５．４１ ９．８５ ７．８４
実施例７５：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド トリス塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例１７の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−５−インドリナミンに置き換え、このようにして得られた生成物は、実施例１、工程Ｄで述べたように、エーテル性塩化水素の存在下、塩形成の工程に付されないことが理解される。このようにして得られた化合物を、ジクロロメタン（１０mL／mmol）中で、１０当量のトリフルオロ酢酸の存在下、周囲温度で一晩脱保護した。次いで、生成物はその後反応混合物を濃縮乾固することにより単離した。最後に、エーテル性塩化水素の存在下、塩形成の工程に付した。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６１．６８ ５．６４ ９．５９ １２．１４
実測値 ６１．６５ ５．３５ ９．４５ １１．７２
実施例７６：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−｛６−［（（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド ビス塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１及び１’の化合物を調製例１８及び３’のそれぞれの化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４６Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７６３．３６０８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７６３．３５９４
実施例７７：５−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド ビス塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１及び１’の化合物を調製例１９及び３’のそれぞれの化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：（１．９ＨＣｌに対する理論値）
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６５．７０ ５．７５ １０．２２ ８．１９
実測値 ６５．４６ ５．５５ １０．６８ ７．６５
実施例７８：６−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例２０の化合物に置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６６．５７ ５．４５ ７．５７ ４．７９
実測値 ６６．２２ ５．２３ ７．５３ ４．５７
実施例７９：６−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド ビス塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例２０の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−５−インドリナミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６３．２０ ５．４３ ８．５７ ８．６８
実測値 ６２．６４ ５．１９ ８．３９ ８．０３
実施例８０：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例２１の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換え、このようにして得られた生成物は、エーテル性塩化水素の存在下、塩形成の工程に付されないことが理解される。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７０．５７ ５．６６ ９．１４
実測値 ６９．９９ ５．５３ ９．０４
実施例８１：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例２１の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−５−インドリナミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６７．２０ ５．７６ ８．７１ ４．４１
実測値 ６６．６７ ５．６０ ８．６６ ５．１０
実施例８２：６−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例２０の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−フルオロ−４−メチルアニリンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ ％Ｃｌ−
計算値 ６５．３７ ５．３５ ７．２６ ９．１９ ４．５９
実測値 ６５．４９ ４．６７ ７．４５ ９．１８ ４．４０
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋３５．０°（ｃ＝６mg／mL，ＭｅＯＨ）
実施例８３：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例２２の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４６ ３５ＣｌＮ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７６８．３３１７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７６８．３２５４
実施例８４：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例２３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６９．３２ ５．９４ ８．６０ ４．３５
実測値 ６９．４２ ５．５２ ８．７４ ４．０５
旋光度：（α）Ｄ ２０＝＋８６．６°（ｃ＝８mg／mL，ＭｅＯＨ）
実施例８５：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−チエニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−チオフェンアミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ ％Ｃｌ−
計算値 ６４．６０ ５．４２ ７．５３ ４．３１ ４．７７
実測値 ６４．６７ ５．０５ ７．３７ ３．９０ ４．１９
実施例８６：６−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例２０の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４２ ３５ＣｌＮ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７５６．２９５３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７５６．２９３６
実施例８７：Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−ブチル−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アニリンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６７．７１ ６．５１ ７．７０ ４．８７
実測値 ６７．４８ ６．３０ ７．７４ ５．０１
実施例８８：Ｎ−ブチル−Ｎ−［（３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジニル）メチル］−１−ブタンアミン 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ，Ｎ−ジブチルアミンに置き換え、次いで、工程Ｄは、塩酸塩形成の工程に制限されないことが理解される。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３９Ｈ５０Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６５５．３８５９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６５５．３８２６
実施例８９：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ ％Ｃｌ−
計算値 ６６．６６ ６．２６ ９．２５ ９．３７ ４．６８
実測値 ６６．５１ ５．８７ ９．２５ ９．１２ ４．２１
実施例９０：３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６７．０１ ６．４１ ９．０９ ４．６０
実測値 ６６．９３ ５．８８ ９．２３ ４．３０
実施例９１：Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例４の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−フルオロ―４−メチルアニリンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６８．５６ ５．７５ ７．４４ ４．７１
実測値 ６８．５７ ５．２３ ７．５３ ４．７４
実施例９２：Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例２１の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−フルオロ―４−メチルアニリンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６６．１１ ５．４２ ７．１７ ４．５４
実測値 ６６．０２ ４．９２ ７．１３ ４．２６
実施例９３：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１及び１’の化合物を調製例３及び２’の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ ％Ｃｌ−
計算値 ６８．３５ ５．７４ ８．８６ ８．９７ ４．４８
実測値 ６８．２７ ５．１４ ８．９２ ８．７０ ４．０８
実施例９４：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（６｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾオキソール−５イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６７．４５ ５．６６ １０．４９ ４．４２
実測値 ６７．４０ ５．１９ １０．４０ ４．１１
実施例９５：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（５−メチル−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例２５の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ７１．７２ ６．２８ ９．０９ ４．６０
実測値 ７１．１７ ５．６６ ８．８５ ４．４７
実施例９６：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例１８の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６８．７４ ５．６４ ８．９１ ４．５１
実測値 ６８．４１ ４．９６ ８．８４ ４．３１
実施例９７：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−クロロ−４−メチルアニリンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６５．６９ ５．５１ ７．１３ ４．５１
実測値 ６５．５８ ５．０３ ７．０５ ４．２５
実施例９８：Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例２６の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−フルオロ−４−メチルアニリンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４０Ｆ２Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１９．３０４５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７１９．３０３０
実施例９９：６−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例２６の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物を４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アニリンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ３８Ｆ２Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０５．２８８９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７０５．２８８２
実施例１００：３−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
工程Ａ：メチル ３’−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−５’，６’−ジヒドロ−８’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−インドリジン］−１’−カルボキシレート
手順は、実施例１の工程Ａの方法と同様であり、調製例１の化合物を調製例２７の化合物に置き換えた。
工程Ｂ：メチル ３−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−７−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキシレート
手順は、実施例１１３の工程Ｂ、Ｃ及びＤの方法と同様である。
工程Ｃ：Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−フェニル−７−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例１の工程Ｂ及びＣの方法と同様である。
工程Ｄ：Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−フェニル−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
その後、メタノール及びジクロロメタンの混合物中、１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（またジメチルバルビツレートとも呼ばれる）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、アリル基の脱保護反応を行った。
工程Ｅ：３−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ基の脱保護は、実施例１の工程Ｄの方法により行った。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７１．９８ ５．９０ ７．９９
実測値 ７１．１８ ５．９８ ７．１８
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４２ＦＮ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０１．３１３９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７０１．３１３４
実施例１０１：６−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例２０の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ６５．０７ ５．３３ １０．５９
実測値 ６５．５４ ４．８６ １０．５７
実施例１０２：（２Ｒ）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド 塩酸塩
工程Ａ：メチル （２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキシレート
手順は、実施例１の工程Ａの方法と同様であり、調製例１の化合物を調製例２８の化合物に置き換えた。
工程Ｂ：メチル （２Ｒ）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキシレート
工程Ａの化合物（１ｇ；１．５４mmol）のＴＨＦ（８mL）溶液に、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１．７mL；１．７mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、上記ＴＨＦを留去し酢酸エチルで置き換えた。有機相を水、次いでかん水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた粗生成物（８３０mg）を次工程でそのまま使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（５００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００°K）：７．５５−６．９（ｍ，７Ｈ，Ｈ 芳香族）；６．５５−６．３５（ｍ，１Ｈ，Ｈ 芳香族 ジヒドロピロリジン）；５．５−５．３（ｍ，１Ｈ，アルコール）；５．２５−４．６（ｍ，１Ｈ，Ｈ ターシャリー テトラヒドロイソキノリン）；５．０−４．２（ｍ，２Ｈ，Ｈ 脂肪族 テトラヒドロイソキノリン）；４．９５−４．６２（ｍ，１Ｈ，ＨＣＯＨ）；３．７−３．６（ｓｌ，３Ｈ，ＯＭｅ）；３．６−３．２（ｍ，２Ｈ，２Ｈ，Ｈ 脂肪族 ジヒドロピロリジン）；３．７−３．５（ｍ，４Ｈ，Ｈ モルホリン）；３．０−２．４（ｍ，２Ｈ，Ｈ 脂肪族 テトラヒドロイソキノリン）；２．６−１．９６（ｍ，４Ｈ，Ｈ モルホリン）；２．６−１．９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ 脂肪族 ジヒドロピロリジン）
工程Ｃ：メチル （２Ｒ）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキシレート
水素化ナトリウム６２mg（１．５４mmol）の０℃に冷却した無水ＴＨＦ８mL中の懸濁液に、工程Ｂの化合物（８２０mg；１．５４mmol）のＴＨＦ（６mL）溶液を加えた。その懸濁液を０℃で１５分間撹拌した。その後、臭化アリル０．１５mL（１．６９mmol）を滴下して加えた。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。このようにして得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン／アンモニア性メタノール）で精製し、固体の形態で表題生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（５００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００°K）：７．５−６．８（ｍ，７Ｈ，Ｈ 芳香族）；６．５５−６．３（ｍ，１Ｈ，Ｈ 芳香族 ジヒドロピロリジン）；５．９（ｓ，１Ｈ，Ｈ アリル）；５．３−５．２（ｍ，２Ｈ，Ｈ アリル）；５．２−５．０（ｍ，１Ｈ，Ｈ ターシャリー テトラヒドロイソキノリン）；５．０−４．２（ｍ，２Ｈ， Ｈ 脂肪族 テトラヒドロインドリジン）；４．７−４．４２（ｍ，１Ｈ，ＨＣＯアリル）；４．６−３．８５（ｍ，２Ｈ，Ｈ 脂肪族 ジヒドロピロリジン）；４．６−３．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ アリル）；３．７−３．５（ｍ，３Ｈ，ＯＭｅ）；３．６５−３．５（ｍ，４Ｈ，モルホリン）；３．３−２．４（ｍ，４Ｈ，モルホリン及びＨ 脂肪族 ジヒドロピロリジン）；２．４−１．７（ｍ，６Ｈ，モルホリン及びＣＨ２Ｎ）
工程Ｄ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−フェニル−２−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド
手順は、実施例１の工程Ｂ及びＣの方法と同様である。
工程Ｅ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド
次いで、１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（またジメチルバルビツレートとも呼ばれる）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、アリル基の脱保護反応を行った（Synlett,2007,21.p.3136）。
工程Ｆ：（２Ｒ）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド 塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ基の脱保護は、実施例１の工程Ｄの方法により行った。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６８．０９ ５．５７ ７．７５ ４．９０
実測値 ６７．７３ ５．１０ ７．５４ ４．８４
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１ＦＨ３９Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６８７．２９８３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６８７．２９５８
実施例１０３：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４ＣｌＨ４４Ｎ６Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７５５．３１１３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７５５．３０８８
実施例１０４：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（５−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例６の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６８．６５ ６．０２ １０．６７ ４．５０
実測値 ６７．９１ ５．５２ １０．５３ ４．０８
実施例１０５：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド ビス塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ａで使用した調製例１’の化合物を調製例９’の化合物に置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ６５．７１ ６．１１ ８．３３
実測値 ６６．５７ ６．１６ ８．４４
実施例１０６：（２Ｓ）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１０２の方法と同様であり、工程Ａで使用した調製例２８の化合物を調製例２９の化合物に置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６８．０９ ５．５７ ７．７５ ４．９０
実測値 ６８．１６ ５．１３ ７．７４ ４．９７
実施例１０７：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１及び１’の化合物を調製例３及び１０’のそれぞれの化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ ％Ｃｌ−
計算値 ６７．５６ ５．６７ １０．２８ ８．６７ ４．３４
実測値 ６７．３１ ５．１４ １０．１８ ８．２７ ３．７６
実施例１０８：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１及び１’の化合物を調製例３及び１１’のそれぞれの化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６８．１８ ５．９８ ８．８３ ４．４７
実測値 ６８．３０ ５．６１ ８．７８ ４．４６
実施例１０９：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−オキシドモルホリン−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
遊離塩基の形をとった実施例１の化合物のＣＨ２Ｃｌ２１０mL中の溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（０．２４２mg；１．４mmol）を分割して加えた。その後、全体を周囲温度で一晩撹拌した。その後、反応混合物を濃縮乾固し、次いで残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）で精製した。濃縮後、表題生成物を固体の形態で得た。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７１．０６ ５．８２ ７．７１
実測値 ７０．５９ ５．３６ ７．６９
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４２Ｎ４Ｏ７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７２７．３１３２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７２７．３１１０
実施例１１０：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−｛［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１及び１’の化合物を調製例３及び１２’のそれぞれの化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６８．４８ ６．１２ ８．６８ ４．３９
実測値 ６８．４０ ５．７８ ８．６１ ４．２３
実施例１１１：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物を４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アニリンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４０ＣｌＮ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１９．２７２２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７１９．２８０６
実施例１１２：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（５−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例６の化合物に置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ７０．４３ ６．１９ ７．６４ ４．８３
実測値 ７０．１７ ５．７９ ７．６０ ４．６９
実施例１１３：７−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
工程Ａ：メチル ３’−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５’，６’−ジヒドロ−８’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−インドリジン］−１’−カルボキシレート
手順は、実施例１の工程Ａの方法と同様であり、調製例１の化合物を調製例３０の化合物に置き換えた。
工程Ｂ：メチル ３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ７５mL溶液中で、工程Ａの化合物２．７５ｇ（４．４７mmol）を、１ＭのＨＣｌ３７mLの存在下、還流下で１５時間撹拌した。水１００mL及び酢酸エチル１００mLを反応混合物に加えた。その後、塩基性のｐＨになるまで、ＮａＨＣＯ３４ｇ（４．７mmol）を紛体の形態で加えた。その化合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。表題生成物を油状の形態で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（５００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００°K）：７．９−７．２（ｍ，４Ｈ，Ｈ 芳香族）；７．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ 芳香族）；６．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ 芳香族）；６．４４−５．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ 芳香族 テトラヒドロインドリジン）；６．１７（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２ メチレンジオキシ）；５．０７／４．８５／３．７９（ｍ，１Ｈ，Ｈ ターシャリー テトラヒドロイソキノリン）；４．８８／４．２７／４．２４（ｍ，２Ｈ，Ｈ 脂肪族 テトラヒドロイソキノリン）；４．２２−３．４３（ｍ，４Ｈ，Ｈ 脂肪族 テトラヒドロインドリジン）；３．５９−３．４９（ｍ，４Ｈ，Ｈ 脂肪族 モルホリン）；３．７５−３．５２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；２．９３−２．４９（ｍ，２Ｈ，Ｈ 脂肪族 テトラヒドロインドリジン）；２．７５−２．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ 脂肪族 テトラヒドロインドリジン）；２．６８−１．６８（ｍ，６Ｈ，Ｈ 脂肪族 モルホリン＋ＣＨ２）
工程Ｃ：メチル ７−ヒドロキシ−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキシレート
工程Ｂで得られた化合物２．５５ｇ（４．４７mmol）のメタノール３０mL中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム５５８mg（１４．７５mmol）を分割して加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その後、１ＭのＨＣｌ５０mLを加え、メタノールを留去した。その後、水相をＮａＨＣＯ３で中和し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、連続して、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。このようにして得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール−アンモニア グラジエント）で精製した。表題生成物を固体の形態で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（５００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００°K）：７．２２−６．９７（ｍ，４Ｈ，Ｈ 芳香族 テトラヒドロイソキノリン）；７．０５（ｓ，１Ｈ，Ｈ 芳香族）；６．８９（ｓ，１Ｈ，Ｈ 芳香族）；６．３７／６．３／６．０７（ｍ，１Ｈ，Ｈ 芳香族 テトラヒドロインドリジン）；６．１６（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２ メチレンジオキシ）；５．０９（ｍ，１Ｈ，Ｈ ターシャリー テトラヒドロイソキノリン）；４．８７−４．２１（ｍ，２Ｈ，Ｈ 脂肪族 テトラヒドロインドリジン）；４．２０−３．６７（ｍ，２Ｈ，Ｈ 脂肪族 テトラヒドロインドリジン）；４．１０−３．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ ターシャリー テトラヒドロインドリジン）；３．６９−３．５８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；３．６９−３．５２（ｍ，４Ｈ，Ｈ 脂肪族 モルホリン）；２．９６＋２．４３（ｍ，２Ｈ，Ｈ 脂肪族 テトラヒドロイソキノリン）；２．５５−２．０（ｍ，６Ｈ，Ｈ 脂肪族 モルホリン＋ＣＨ２）；２．４−１．５（ｍ，４Ｈ，Ｈ 脂肪族 テトラヒドロインドリジン）
ＩＲ：ＯＨ：３２３９cm-1 ；−Ｃ＝Ｏ（エステル）：１６９６cm-1；−Ｃ＝Ｏ（アミド）：１６２４cm-1；Ｃ−Ｃ−ＯＨ（第二級アルコール）：１０３４cm-1
工程Ｄ：メチル ３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキシレート
水素化ナトリウム３３１mg（８．２６mmol）の０℃に冷却した無水ＴＨＦ１５mL中の懸濁液に、工程Ｃで得られた化合物２．３７ｇ（４．１３mmol）を加えた。懸濁液を０℃で１５分間撹拌し、次いで、臭化アリル７９０μL（９．１mmol）のＴＨＦ１０mL中の溶液をゆっくり（１５分間かけて）加えた。反応混合物を０℃で１時間、次いで、周囲温度で１５時間撹拌した。その溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で加水分解した。生成物を酢酸エチルで抽出した；有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。このようにして得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル グラジエント）で精製した。表題生成物を固体の形態で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（５００MHz；ｄｍｓｏ−ｄ６；３００°K）：７．２−６．９（ｍ，４Ｈ，Ｈ 芳香族 テトラヒドロイソキノリン）；７．２−６．８（ｍ，２Ｈ Ｈ 芳香族）；６．４−６．０（ｍ，１Ｈ，Ｈ 芳香族 テトラヒドロインドリジン）；６．１０（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２ メチレンジオキシ）；５．９（ｍ，１Ｈ，アリル）；５．３５−５．１０（ｍ，２Ｈ，アリル）；５．１＋４．７５（ｍ，１Ｈ，Ｈ ターシャリー テトラヒドロイソキノリン）；４．１５−３．９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ アリル）；３．９−３．６（ｍ，１Ｈ，Ｈ ターシャリー テトラヒドロインドリジン）；４．１−３．４（ｍ，４Ｈ，Ｈ 脂肪族 モルホリン）；４．９−３．４（ｍ，４Ｈ，２Ｈ 脂肪族 テトラヒドロインドリジン ＋ ２Ｈ 脂肪族 テトラヒドロイソキノリン）；３．８−３．６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；２．５５−１．６（ｍ，６Ｈ，Ｈ 脂肪族 モルホリン ＋ ＣＨ２）；３．３−１．５（ｍ，６Ｈ，４Ｈ 脂肪族 テトラヒドロインドリジン ＋ ２Ｈ 脂肪族 テトラヒドロイソキノリン）
工程Ｅ：Ｎ−（４｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−７−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例１の工程Ｂ及びＣの方法と同様である。
工程Ｆ：Ｎ−（４｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−７−ヒドロキシ−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
その後、メタノール及びジクロロメタンの混合物中、１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（またジメチルバルビツレートとも呼ばれる）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、アリル基の脱保護反応を行った。
工程Ｇ：７−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
シリルオキシ基の脱保護を、実施例１の工程Ｄの方法により行った。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６７．６６ ５．６８ ７．３４ ４．６４
実測値 ６７．０２ ５．２７ ７．３６ ４．６１
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４３Ｎ４Ｏ７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７２７．３１３２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７２７．３１２１
実施例１１４：Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（５−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例６の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−フルオロ−４−メチルアニリンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６９．０５ ６．０６ ７．３２ ４．６３
実測値 ６８．９０ ５．５６ ７．３３ ４．４１
実施例１１５：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物を４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アニリンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４０ＣｌＮ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１９．２７２２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７１９．２８０２
実施例１１６：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物を４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アニリンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４０ＣｌＮ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１９．２７２２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７１９．２８１９
実施例１１７：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−２，４−ジフルオロアニリンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ３９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７３７．２６２８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７３７．２６６０
実施例１１８：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３，４−ジフルオロアニリンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６５．２０ ５．２１ ７．２４ ４．５８
実測値 ６５．２６ ５．０１ ６．９０ ４．５７
実施例１１９：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物を３−［（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）アミノ］ベンゾニトリルに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６７．７１ ５．４２ ９．１８ ４．６５
実測値 ６７．００ ５．２０ ８．８９ ４．５４
実施例１２０：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾオキジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３１の化合物に置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ３７Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０８．２８２２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７０８．２７８８
実施例１２１：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾオキジオキソール−５−イル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３１の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物を４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アニリンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ３６ＦＮ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７２６．２７２８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７２６．２７２３
実施例１２２：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾオキジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物を４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アニリンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４１ＦＮ４Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７２９．３０８８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７２９．３０６８
実施例１２３：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾオキジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ａで使用した調製例１’の化合物を工程１３’の化合物に置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｓ ％Ｃｌ−
計算値 ６４．１１ ５．６２ ８．５０ ３．８９ ４．３０
実測値 ６４．１９ ５．０７ ８．５２ ３．８７ ４．０２
実施例１２４：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−メトキシアニリンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６７．２７ ５．７８ ７．３０ ４．６２
実測値 ６７．５４ ５．３５ ７．３２ ４．６２
実施例１２５：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３，５−ジフルオロアニリンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６５．２０ ５．２１ ７．２４ ４．５８
実測値 ６５．８５ ４．９３ ７．０４ ４．７６
実施例１２６：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−メチルアニリンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６８．７０ ５．９０ ７．４５ ４．７２
実測値 ６８．９４ ５．７２ ７．２１ ４．８４
実施例１２７：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ａで使用した調製例１’の化合物を調製例１４’の化合物に置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６５．２５ ５．４８ ８．４５ ４．２８
実測値 ６４．９１ ５．２３ ８．３７ ４．９６
実施例１２８：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ａで使用した調製例１’の化合物を調製例１０’の化合物に置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６８．２５ ５．７３ ９．０４ ４．５８
実測値 ６８．０４ ５．０９ ８．８２ ４．６４
実施例１２９：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物を４−［（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）アミノ］ベンゾニトリルに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ６７．７１ ５．４２ ９．１８
実測値 ６８．１７ ５．１５ ８．７１
実施例１３０：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−フェニルアニリンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７３５．２４２７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７３５．２５２４
実施例１３１：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−クロロアニリンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６５．３３ ５．３５ ７．２６ ４．５９
実測値 ６４．０８ ５．２９ ６．９２ ４．５９
実施例１３２：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ６４．９５ ５．４５ １１．３６
実測値 ６４．６２ ５．０７ １０．９２
実施例１３３：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物を４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（シクロブチルメチル）アニリンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６８．１６ ６．３９ ７．７６ ３．９３
実測値 ６８．６９ ５．９３ ７．４５ ３．８１
実施例１３４：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（２−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物を２−［（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）アミノ］ベンゾニトリルに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ６７．７１ ５．４２ ９．１８
実測値 ６７．３４ ４．９５ ８．７３
実施例１３５：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６４．７７ ５．７１ １１．３３ ４．７８
実測値 ６４．６２ ５．３３ １０．７１ ４．１０
実施例１３６：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物を４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アニリンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６７．１３ ６．２０ ７．８３ ４．９５
実測値 ６７．５８ ５．７９ ７．３６ ４．１６
実施例１３７：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６４．７７ ５．７１ １１．３３ ４．７８
実測値 ６４．２０ ５．４７ １０．７８ ５．２７
実施例１３８：Ｎ−（ブト−２−イン−１−イル）−３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物を４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（ブト−２−イン−１−イル）アニリンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６４．９５ ５．４５ １１．３６ ４．７９
実測値 ６５．５３ ５．１９ １０．８８ ５．３８
実施例１３９：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ６６．６６ ５．５９ ９．４８
実測値 ６７．１２ ５．３７ ９．１１
実施例１４０：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ピリダジン−３−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ３９ＣｌＮ６Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０３．２７２１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７０３．２７８３
実施例１４１：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−５−アミンに置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６８．３２ ５．５９ １１．９５ ５．０４
実測値 ６８．０５ ５．５２ １１．８３ ５．５０
実施例１４２：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド ビス塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０２．２７６９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７０２．２８５８
実施例１４３：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３，５−ジフルオロ−４−メトキシアニリンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７６７．２７３４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７６７．２８０４
実施例１４４：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド ビス塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ピリジン−４−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０２．２８４２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７０２．２８４２
実施例１４５：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−フルオロ−４−メトキシアニリンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４２ＣｌＦＮ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７４９．２８２８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７４９．２８７８
実施例１４６：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ａで使用した調製例１’の化合物を調製例１１’の化合物に置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６８．９３ ６．０５ ７．４８ ４．７３
実測値 ６８．８４ ５．８５ ７．５６ ４．６０
実施例１４７：３−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ａで使用した調製例１’の化合物を調製例１５’の化合物に置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｓ ％Ｃｌ−
計算値 ６４．９４ ５．４５ ７．０４ ４．０３ ４．４６
実測値 ６５．２７ ５．１３ ７．１４ ３．９０ ４．３０
実施例１４８：Ｎ−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例１の方法の工程Ａ、Ｂ及びＣと同様であり、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物を５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミンに置き換えた。
工程Ｂ：Ｎ−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
工程Ａの化合物（１５０mg；０．２mmol）をメタノール８mLに溶解し、Ｐｄ／Ｃ３０mg（パラジウム１０容量％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下（１．２bar）で１５時間撹拌し、次いで、ワットマン濾紙で濾過し、真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（グラジエント：トリフルオロ酢酸の存在下、アセトニトリル／水）で精製した。所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩の形態で得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４０Ｎ６Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１３．３０８２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７１３．３０８０
実施例１４９：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ａで使用した調製例１’の化合物を調製例１６’の化合物に置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ−
計算値 ６９．４２ ５．９６ ７．３６ ４．６６
実測値 ７０．１９ ５．４８ ７．２２ ４．５３
実施例１５０：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物を５−［（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリルに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７５６．２８７４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７５６．２９１７
実施例１５１：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（５−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例６の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４４Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７０１．３４４６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７０１．３４４６
実施例１５２：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンに置き換えた。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７６９．２６９０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７６９．２７１８
実施例１５３：３−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ａで使用した調製例１’の化合物を調製例１７’の化合物に置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ６７．３１ ５．３９ ７．３０
実測値 ６８．０７ ５．６０ ７．２３
実施例１５４：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例７の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンに置き換えた。
実施例１５５：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例７の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−５−アミンに置き換えた。
実施例１５６：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ａで使用した調製例１’の化合物を調製例１８’の化合物に置き換えた。
元素微量分析：
％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ
計算値 ７２．６６ ５．９６ ７．８８
実測値 ７２．３２ ５．５１ ７．９６
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４２Ｎ４Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７１１．３１７７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７１１．３１７８
実施例１５７：３−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、工程Ａで使用した調製例１’の化合物を調製例１９’の化合物に置き換えた。
実施例１５８：３−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例４の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンに置き換えた。
実施例１５９：３−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例３２の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンに置き換えた。
実施例１６０：３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩
手順は、実施例１の方法と同様であり、一方では、工程Ａで使用した調製例１の化合物を調製例１４の化合物に、他方では、工程Ｃで使用した調製例１''の化合物をＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンに置き換えた。
薬理研究
実施例Ａ：蛍光偏光法によるＢｃｌ−２の阻害
蛍光偏光試験をマイクロプレート（３８４ウェル）で行った。試験化合物の濃度増加の存在下又は非存在下で、Ｂｃｌ−２タンパク質を、２．５０×１０−８Ｍの最終濃度で、緩衝液（Hepes １０mM、ＮａＣｌ １５０mM、Tween20 ０．０５％、ｐＨ ７．４）中、最終濃度１．００×１０−８Ｍで、蛍光性ペプチド（フルオレセイン-REIGAQLRRMADDLNAQY）と混合した。２時間のインキュベーション後、蛍光偏光を測定した。結果は、ＩＣ５０（５０％で蛍光偏光を阻害する化合物の濃度）で表し、以下の表１に提示した。
結果は、本発明の化合物が、Ｂｃｌ−２タンパク質及び前述の蛍光性ペプチドとの相互作用を阻害することを示している。
実施例Ｂ：インビトロでの細胞毒性
細胞毒性研究を、ＲＳ４；１１白血病腫瘍株で行った。細胞はマイクロプレート上に分配し、４８時間試験化合物にさらした。細胞生存率は、次いで比色分析、ミクロカルチャー テトラゾリウム アッセイ（Cancer Res.,1987,47,939-942）により定量化した。結果は、ＩＣ５０（５０％で蛍光偏光を阻害する化合物の濃度）で表し、以下の表１に提示した。
結果は、本発明の化合物が細胞毒性であることを示している。
Figure 0005978317
Figure 0005978317

Figure 0005978317
実施例Ｃ：インビボでのカスパーゼ活性の誘導
本発明の化合物がカスパーゼ３を活性化する能力を、ＲＳ４；１１白血病細胞の異種移植モデルにおいて評価した。１×１０７ＲＳ４；１１細胞は、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ系統）に皮下移植した。移植の２５〜３０日後に、動物を、様々な化合物で経口的に処置した。処置の１６時間後、腫瘍塊を回収し、溶解させ、カスパーゼ３活性を腫瘍溶解物中で測定した。この酵素的測定は、蛍光発生切断生成物（ＤＥＶＤａｓｅ活性、Promega社）の出現を分析することによって行った。２つのカスパーゼ活性の間の比（対照マウスに対する活性で割った処置したマウスに対する活性）に対応する活性化係数の形で表した。
得られた結果を表２に提示し、本発明の化合物が、インビボでＲＳ４；１１腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導することができることを示した。
Figure 0005978317
実施例Ｄ：インビボでのカスパーゼ３切断形態の定量化
本発明の化合物がカスパーゼ３を活性化する能力を、ＲＳ４；１１白血病細胞の異種移植モデルにおいて評価した。１×１０７ＲＳ４；１１細胞は、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ系統）に皮下移植した。移植の２５〜３０日後に、動物を、様々な化合物で経口的に処置した。処置後、腫瘍塊を回収し、溶解し、カスパーゼ３の切断（活性化）形態は、腫瘍溶解物中で定量化した。定量化は、具体的にカスパーゼ３の切断形態を分析する「メソスケールディスカバリー（ＭＳＤ）ＥＬＩＳＡプラットフォーム」試験を用いて行った。それは、対照マウスにおける切断カスパーゼ３の量で処置したマウスの切断カスパーゼ３の量を割った比に対応する活性化係数の形で表した。
得られた結果を表３に提示し、本発明の化合物が、インビボでＲＳ４；１１腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導することができることを示した。
Figure 0005978317
実施例Ｅ：インビボでの抗腫瘍活性
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、ＲＳ４；１１白血病細胞の異種移植モデルにおいて評価した。１×１０７ＲＳ４；１１細胞は、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ系統）に皮下移植した。移植の２５〜３０日後に、腫瘍塊が約１５０mm3に達したとき、マウスを２つの異なるレジーム内で様々な化合物で経口で処置した（２週間、週に５日毎日処置、又は、２週間、週に二度処置）。腫瘍塊は、処置の開始から２週間ごとに測定した。
本発明の化合物は、経口経路によって、ＲＳ４；１１白血病モデル（急性リンパ芽球性白血病）において、ΔＴ／Ｃ（（処置群の腫瘍容積）／（無処置対照群の腫瘍容積）の比として定義された、生成物の活性の能力パラメータ）で、腫瘍の退縮に関して、−１５〜−５６％の範囲の抗腫瘍活性を有する。よって、得られた結果は、本発明の化合物が処置期間中に重大な腫瘍退縮を誘導することができることを示す。
実施例Ｆ：医薬組成物：錠剤
実施例１〜１６０から選択される化合物５mgの用量を含有する錠剤１０００錠 ５ｇ
小麦デンプン ２０ｇ
トウモロコシデンプン ２０ｇ
乳糖 ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
シリカ １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ

Claims (36)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005978317
    ［式中、
    ・Ｘ及びＹは、炭素原子又は窒素原子を表し、それらが同時に２つの炭素原子又は２つの窒素原子を表すことができないことが理解され、
    ・基：
    Figure 0005978317
    のＨｅｔ部分は、Ｘ又はＹで表される窒素の他に、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３のヘテロ原子を含有してもよい５、６又は７の環員から構成される、場合により置換されている、芳香族又は非芳香族環を表し、当該窒素は水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａｌｋ基（ここで、Ａｌｋは直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である）で表される基により置換されていてもよいことが理解され、
    ・Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、
    又はＲ１及びＲ２は、それらを担持する窒素原子と共に、４〜７の環員から構成されるヘテロシクロアルキル〔これは、窒素原子の他、酸素、硫黄、ＳＯ２及びＮＲ（ここで、Ｒは、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａｌｋ基（ここで、Ａｌｋは、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である）を表す）から選択される、その他のヘテロ原子を含有してもよい〕を形成し、
    ・Ｒ３は、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル基、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル基は、直鎖若しくは分岐であってもよい）、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
    ・Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
    ・Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子を表し、
    ・Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基、又はトリフルオロメトキシ基を表すか、又は（Ｒａ、Ｒｂ）、（Ｒｂ、Ｒｃ）若しくは（Ｒｃ、Ｒｄ）の組み合わせの１つの置換基は、それらを担持する炭素原子と共に、５〜７の環員から構成される環（これは、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３のヘテロ原子を含有してもよい）を形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａｌｋ基（ここで、Ａｌｋは、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である）で表される基により置換されていてもよいことが理解され、また上記で定義した環の１以上の炭素原子は重水素化されていてもよいことが理解され、
    − 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
    − 「ヘテロアリール」は、５〜１０の環員から構成され、少なくとも１つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式基のいずれかを意味し、
    − 「シクロアルキル」は、４〜１０の環員を含有する単環式又は二環式の非芳香族炭素環式基のいずれかを意味すること、
    が理解され、
    そのように定義されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、場合により置換された直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）スピロ、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合には、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ’、ＮＲ’Ｒ''、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル又はハロゲンから選択される１〜３の基により置換されることが可能であり、Ｒ’及びＲ''は、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことが理解され、
    上記に定義された基：
    Figure 0005978317
    のＨｅｔ部分は、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ＮＲ１’Ｒ１''及びハロゲンから選択される基により置換されることが可能であり、Ｒ１’及びＲ１''は上述した基Ｒ’及びＲ''に比べて同じ定義を有することが理解される］の化合物、その鏡像異性体及びジアスレテオ異性体、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩。
  2. 基：
    Figure 0005978317
    が、以下の基：場合によりヒドロキシで置換された５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン、インドリジン、１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、ｔｅｒｔ−ブチル ３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、場合によりヒドロキシで置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］アゼピン又はピロロ［１，２−ａ］ピラジンの１つを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ１及びＲ２が、それぞれ、場合によりメトキシで置換されたアルキル基を表すか、又はＲ１及びＲ２が、それらを担持する窒素原子と共に、以下の基：場合により１以上の直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されたモルホリン、オキシドモルホリン、チオモルホリン １，１−ジオキシド、１，４−オキサゼパン、３−メトキシピロリジン、３，３−ジフルオロピロリジン、３−メトキシアゼチジン、３−フルオロアゼチジン、オキソピペラジン又はピペラジン（ここで、最後の２つの基は、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基又はメチルスルホニル基で置換されている）から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒａ及びＲｄが、それぞれ、水素原子を表し、かつ、（Ｒｂ、Ｒｃ）が、それらを担持する炭素原子と共に、炭素原子の１つが場合により重水素化された１，３−ジオキソラン基、１，４−ジオキサン基、１，４−ジオキセパン基を形成するか、又はＲａ、Ｒｃ及びＲｄが、それぞれ、水素原子を表し、かつＲｂが、ハロゲン、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ４が、４−ヒドロキシフェニル基、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル基又は５−ヒドロキシピリミジン基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ３が、フェニル、インドール、インドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、インダン、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピリミジン、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、１Ｈ−ピラゾール、ピリジン、ピリダジンから選択される基を表し、それらの基が場合によりハロゲン、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ及び直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１つ以上の置換基を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. 以下の群：
    ・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド、
    ・３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド、
    ・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−｛２，２−ジジュウテリオ−６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド、
    ・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド、
    ・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−{７−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル}−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド、
    ・Ｎ−(４−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−１−インドリジン カルボキサミド、
    ・Ｎ−［４−（ヒドロキシ）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド、
    ・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−１−インドリジン カルボキサミド、
    ・３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−インドリジン カルボキサミド、
    ・６−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
    ・３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド、
    ・Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド、
    ・Ｎ−［４−（ヒドロキシ）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド、
    ・３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド、
    ・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−１−インドリジン カルボキサミド、
    ・３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−インドリジン カルボキサミド、
    ・６−{５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル}−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド,
    ・Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド、
    から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、
    それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩。
  8. 以下の群：
    ・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド、
    ・３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド、
    ・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−｛２，２−ジジュウテリオ−６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド、
    ・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド、
    ・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛７−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル｝−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド、
    ・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−１−インドリジン カルボキサミド、
    ・Ｎ−（４−（ヒドロキシ）フェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミド、
    ・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−１−インドリジン カルボキサミド、
    ・３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−インドリジン カルボキサミド、
    ・６−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
    ・３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド、
    から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びにその薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩。
  9. Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. ・３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. ・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−｛２，２−ジジュウテリオ−６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. ・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. ・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛７−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル｝−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  14. ・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−１−インドリジン カルボキサミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  15. ・Ｎ−（４−（ヒドロキシ）フェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン カルボキサミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  16. ・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−１−インドリジン カルボキサミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  17. ・３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−インドリジン カルボキサミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  18. ・６−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  19. ・３−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  20. 請求項７−１９に記載の式（Ｉ）の化合物の塩酸塩。
  21. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、出発物質として式（II）：
    Figure 0005978317
    （式中、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ 及びＲ ｄ は、式（Ｉ）の定義と同様である）
    の化合物を使用し、
    式（II）の化合物は、水性又は有機溶媒中で、パラジウム触媒、塩基、ホスフィン及び式（III）：
    Figure 0005978317
    （式中、基Ｘ、Ｙ及びＨｅｔは、式（Ｉ）の定義と同様である）
    の化合物の存在下、ヘック反応に付され、
    式（IV）：
    Figure 0005978317
    （式中、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ 、Ｒ ｄ 、Ｘ、Ｙ及びＨｅｔは、式（Ｉ）の定義と同様である）
    の化合物が得られ、
    式（IV）の化合物のアルデヒド官能基は、カルボン酸に酸化され式（Ｖ）：
    Figure 0005978317
    （式中、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ 、Ｒ ｄ 、Ｘ、Ｙ及びＨｅｔは、式（Ｉ）の定義と同様である）
    の化合物を形成し、
    式（Ｖ）の化合物は、次いで、式（VI）：
    Figure 0005978317
    （式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 及びＲ ５ は、式（Ｉ）の定義と同様である）
    の化合物とペプチドカップリングに付され、式（VII）：
    Figure 0005978317
    （式中、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ 、Ｒ ｄ 、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ５ 、Ｘ、Ｙ及びＨｅｔは、式（Ｉ）の定義と同様である）
    の化合物を生成し、
    式（VII）の化合物のエステル官能基は、加水分解されカルボン酸又は相当するカルボキシレートを生成し、これらは、アミンＮＨＲ ３ Ｒ ４ （ここで、Ｒ ３ 及びＲ ４ は、式（Ｉ）と同様の意味を持つ）と結合させ、式（Ｉ）の化合物を生成する前に、塩化アシル又は相当する無水物などの酸誘導体に変換されてもよく、
    式（Ｉ）の化合物は、従来の分離技術により精製されてもよく、必要に応じて薬学的に許容できる酸又は塩基とのその付加塩に変換され、かつ場合により従来の分離技術によりその異性体に分離され、
    上述した工程の過程の間に適切に考慮された任意の時点で、出発試薬又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノなど）は、その合成により求められるように保護されかつその後脱保護されることができることが理解される、
    ことを特徴とする方法。
  22. 基Ｒ ３ 及びＲ ４ の１つがヒドロキシ官能基で置換された式（Ｉ）の化合物の調製のための請求項２１に記載の方法であって、上記アミンＮＨＲ ３ Ｒ ４ が、式（VII）の化合物から形成されるカルボン酸、又は、相当するその酸誘導体と結合するよりも前に、予めヒドロキシ官能基の保護反応に付され、得られた式（Ｉ）の保護化合物が、その後脱保護反応を経て、次いで、場合により薬学的に許容できる酸又は塩基とのその付加塩の１つに変換されることを特徴とする、方法。
  23. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できる酸若しくは塩基との付加塩を、１以上の薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
  24. アポトーシス促進剤として使用するための、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 癌並びに免疫及び自己免疫疾患の処置に使用するための、請求項２３に記載の医薬組成物。
  26. 膀胱、脳、乳房及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌並びに小細胞肺癌の処置に使用するための、請求項２３に記載の医薬組成物。
  27. アポトーシス促進剤として使用するための医薬の製造における請求項２３に記載の医薬組成物の使用。
  28. 癌並びに免疫及び自己免疫疾患の処置に使用するための医薬の製造における請求項２３に記載の医薬組成物の使用。
  29. 膀胱、脳、乳房及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌並びに小細胞肺癌の処置に使用するための医薬の製造における請求項２３に記載の医薬組成物の使用。
  30. 膀胱、脳、乳房及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌並びに小細胞肺癌の処置に使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容できる酸若しくは塩基との付加塩。
  31. 膀胱、脳、乳房及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌並びに小細胞肺癌の処理に使用するための医薬の製造における、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容できる酸若しくは塩基との付加塩の使用。
  32. 遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝剤、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体から選択される抗癌剤と、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物とを含む医薬組成物。
  33. １つ以上の薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせた、請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. 癌の処置に使用するための請求項３２に記載の医薬組成物。
  35. 癌の処置に使用するための医薬の製造における請求項３２に記載の医薬組成物の使用。
  36. 癌の処置における放射線療法に関連して使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
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