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TWI861073B - 含有抗il-33抗體之穩定調配物 - Google Patents

含有抗il-33抗體之穩定調配物 Download PDF

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TWI861073B
TWI861073B TW109109133A TW109109133A TWI861073B TW I861073 B TWI861073 B TW I861073B TW 109109133 A TW109109133 A TW 109109133A TW 109109133 A TW109109133 A TW 109109133A TW I861073 B TWI861073 B TW I861073B
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青燕 胡
定江 劉
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美商再生元醫藥公司
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Abstract

本發明提供醫藥調配物，所述醫藥調配物包括特異性結合至人類介白素-33（hIL-33）之抗體。除抗IL-33抗體之外，所述調配物可含有緩衝劑、至少一種胺基酸、至少一種糖或至少一種非離子界面活性劑。本發明之醫藥調配物在儲存數月之後且在經受熱應力及其他物理應力之後，係展現相當程度之抗體穩定性。

Description

含有抗IL-33抗體之穩定調配物
本發明係關於治療性抗體調配物之領域。更具體言之，本發明係關於醫藥調配物之領域，該醫藥調配物包括特異性結合至人類介白素-33之人類抗體。
介白素-33（IL-33）為用於與輔助蛋白IL-1RAcP締合之ST2（亦即鐸樣/介白素-1受體超家族成員）之配位體（對於綜述，參見例如，Kakkar及Lee，《自然綜述-藥物發現（Nature Reviews - Drug Discovery ）》7(10) :827-840 (2008)，Schmitz等人，Immunity 23:479-490 (2005)；Liew等人， 《自然綜述-免疫學（Nature Reviews - Immunology ）》10 :103-110 (2010)；US 2010/0260770；US 2009/0041718）。在IL-33活化ST2/IL-1RAcP後，經由諸如MyD88（骨髓分化因子88）及TRAF6（TNF受體相關因子6）之下游分子觸發信號傳導級聯，引起NFκB（核因子-κB）活化等。已有研究暗示IL-33信號傳導為各種疾病及病症中之因素。（Liew等人， 《自然綜述-免疫學》10 :103-110 (2010)）。
治療性大分子（例如抗體）的調配方式，不僅必須使分子適用於投與至患者，且亦必須使其在儲存期間維持穩定性。舉例而言，除非經過適當調配，否則液體溶液中之治療性抗體容易發生降解、聚集及/或非預期之化學修飾。液態調配物中之抗體其穩定性不僅視調配物中所使用之賦形劑之種類而定，且亦視賦形劑相對於彼此之量及比例而定。此外，當製備液態抗體調配物時，除穩定性之外，亦必須考慮其他考慮因素。所述額外考慮因素之實例，包含溶液之黏度及給定調配物可容納之抗體之濃度。因此，當調配治療性抗體時必須格外小心，以獲得保持穩定、含有充分濃度之抗體且具有合適黏度以及使得調配物能夠方便地投與至患者之其他特性的調配物。
抗人類介白素-33（hIL-33）之抗體為需要適當調配之治療相關大分子之一個實例。
儘管抗hIL-33抗體在本領域中已為人所知（參見例如WO 2014/164959），但仍需要有足夠穩定且適用於投與至患者之包括抗hIL-33抗體之醫藥調配物。
本文提供包括抗IL-33抗體及一或多種賦形劑之穩定液體醫藥調配物以及包括所述調配物之套組及其用途。
在一個態樣中，本文提供穩定液體醫藥調配物，其包括：（i）特異性結合至人類介白素-33（hIL-33）之人類抗體；（ii）緩衝劑；（iii）胺基酸；（iv）熱穩定劑；及（v）有機共溶劑。在一些實施例中，緩衝劑為濃度為1 mM至40 mM之乙酸鹽或組胺酸。在一些實施例中，緩衝劑為濃度為1 mM至20 mM之乙酸鹽或組胺酸。在一些實施例中，胺基酸為濃度為30 mM至110 mM之精胺酸或麩胺酸。在一些實施例中，熱穩定劑為濃度為1% w/v至20% w/v之蔗糖。在一些情況下，熱穩定劑為濃度為1% w/v至10% w/v之蔗糖。在一些情況下，有機共溶劑為濃度為0.01% w/v至0.15% w/v之界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯80。在一些實施例中，抗體以1 mg/ml至200 mg/ml之濃度存在。在一些情況下，抗體以15 mg/ml至150 mg/ml之濃度存在。
在調配物之各種實施例中，抗體包括有重鏈可變區（HCVR）之互補決定區（HCDR1-HCDR2-HCDR3）及輕鏈可變區（LCVR）之互補決定區（LCDR1-LCDR2-LCDR3），該重鏈可變區包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，該輕鏈可變區包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。在一些情況下，抗體包括HCDR1-HCDR2-HCDR3區及LCDR1-LCDR2-LCDR3區，該HCDR1-HCDR2-HCDR3區分別包括SEQ ID NO: 4-6-8之胺基酸序列，該LCDR1-LCDR2-LCDR3區分別包括SEQ ID NO: 12-14-16之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包括有重鏈可變區（HCVR）及輕鏈可變區（LCVR），該重鏈可變區包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，該輕鏈可變區包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體具有人類IgG重鏈恆定區。在一些實施例中，重鏈恆定區屬於同型IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區屬於同型IgG4。在一些實施例中，抗體包括有包括SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之重鏈及包括SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之輕鏈。
在一些實施例中，穩定液體醫藥調配物包括：（i）約15 mg/ml至約150 mg/ml之人類抗體，該人類抗體係特異性結合至hIL-33；（ii）約5 mM至約15 mM之乙酸鹽；（iii）約60 mM至約80 mM之精胺酸鹽酸鹽；（iv）約3% w/v至約7% w/v之蔗糖；及（v）約0.06% w/v至約0.1% w/v之聚山梨醇酯80。在一些情況下，調配物之pH為約5至約5.6。
在一些實施例中，穩定液體醫藥調配物包括：（i）約15 mg/ml ± 1.5 mg/ml之抗體；（ii）約10 mM ± 2 mM之乙酸鹽；（iii）約70 mM ± 14 mM之精胺酸鹽酸鹽；（iv）約5% w/v ± 1% w/v之蔗糖；及（v）約0.08% w/v ± 0.016% w/v之聚山梨醇酯80。在一些實施例中，穩定液體醫藥調配物包括：（i）約75 mg/ml ± 5 mg/ml之抗體；（ii）約10 mM ± 2 mM之乙酸鹽；（iii）約70 mM ± 14 mM之精胺酸鹽酸鹽；（iv）約5% w/v ± 1% w/v之蔗糖；及（v）約0.08% w/v ± 0.016% w/v之聚山梨醇酯80。在一些實施例中，穩定液體醫藥調配物包括：（i）約150 mg/ml ± 15 mg/ml之抗體；（ii）約10 mM ± 2 mM之乙酸鹽；（iii）約70 mM ± 14 mM之精胺酸鹽酸鹽；（iv）約5% w/v ± 1% w/v之蔗糖；及（v）約0.08% w/v ± 0.016% w/v之聚山梨醇酯80。在一些實施例中，穩定液體醫藥調配物包括：（i）約15 mg/ml ± 1.5 mg/ml之抗體；（ii）約10 mM ± 1 mM之乙酸鹽；（iii）約70 mM ± 7 mM之精胺酸鹽酸鹽；（iv）約5% w/v ± 0.5% w/v之蔗糖；及（v）約0.08% w/v ± 0.008% w/v之聚山梨醇酯80。在一些實施例中，穩定液體醫藥調配物包括：（i）約75 mg/ml ± 5 mg/ml之抗體；（ii）約10 mM ± 1 mM之乙酸鹽；（iii）約70 mM ± 7 mM之精胺酸鹽酸鹽；（iv）約5% w/v ± 0.5% w/v之蔗糖；及（v）約0.08% w/v ± 0.008% w/v之聚山梨醇酯80。在一些實施例中，穩定液體醫藥調配物包括：（i）約150 mg/ml ± 15 mg/ml之抗體；（ii）約10 mM ± 1 mM之乙酸鹽；（iii）約70 mM ± 7 mM之精胺酸鹽酸鹽；（iv）約5% w/v ± 0.5% w/v之蔗糖；及（v）約0.08% w/v ± 0.008% w/v之聚山梨醇酯80。在一些情況下，調配物之pH為5.2至5.4。在一些實施例中，調配物之pH為約5.3。在一些實施例中，穩定液體醫藥調配物包括：（i）約15 mg/ml ± 1.5 mg/ml之抗體；（ii）約10 mM ± 2 mM之乙酸鹽；（iii）約70 mM ± 14 mM之精胺酸鹽酸鹽；（iv）約5% w/v ± 1% w/之v蔗糖；及（v）約0.08% w/v ± 0.04% w/v之聚山梨醇酯80。在一些實施例中，穩定液體醫藥調配物包括：（i）約75 mg/ml ± 8 mg/ml之抗體；（ii）約10 mM ± 2 mM之乙酸鹽；（iii）約70 mM ± 14 mM之精胺酸鹽酸鹽；（iv）約5% w/v ± 1% w/v之蔗糖；及（v）約0.08% w/v ± 0.04% w/v之聚山梨醇酯80。在一些實施例中，穩定液體醫藥調配物包括：（i）約150 mg/ml ± 15 mg/ml之抗體；（ii）約10 mM ± 2 mM之乙酸鹽；（iii）約70 mM ± 14 mM之精胺酸鹽酸鹽；（iv）約5% w/v ± 1% w/v之蔗糖；及（iv）約0.08% w/v ± 0.04% w/v之聚山梨醇酯80。在一些情況下，調配物之pH為5.2至5.4。在一些實施例中，調配物之pH為約5.3。
在一些實施例中，穩定液體醫藥調配物包括：（i）濃度為15 ± 1.5 mg/ml至150 ± 15 mg/ml之特異性結合至人類介白素-33（hIL-33）之人類抗體，其中抗體包括有包括HCDR1、HCDR2及HCDR3區和LCDR1、LCDR2及LCDR3區，該HCDR1、HCDR2及HCDR3區分別包括SEQ ID NO: 4、6及8之胺基酸序列，該LCDR1、LCDR2及LCDR3區分別包括SEQ ID NO: 12、14及16之胺基酸序列；（ii）10 mM ± 2 mM之乙酸鹽；（iii）70 mM ± 14 mM之精胺酸鹽酸鹽；（iv）5% w/v ± 1% w/v之蔗糖；及（v）約0.08% w/v ± 0.016% w/v之聚山梨醇酯80，其中調配物之pH為5.1至5.5。在一些實施例中，穩定液體醫藥調配物包括：（i）濃度為15 ± 1.5 mg/ml至150 ± 15 mg/ml之特異性結合至人類介白素-33（hIL-33）之人類抗體，其中抗體包括有HCDR1、HCDR2及HCDR3區和LCDR1、LCDR2及LCDR3區，該HCDR1、HCDR2及HCDR3區分別包括SEQ ID NO: 4、6及8之胺基酸序列，該LCDR1、LCDR2及LCDR3區分別包括SEQ ID NO: 12、14及16之胺基酸序列；（ii）10 mM ± 1 mM之乙酸鹽；（iii）70 mM ± 7 mM之精胺酸鹽酸鹽；（iv）5% w/v ± 0.5% w/v之蔗糖；及（v）約0.08% w/v ± 0.008% w/v之聚山梨醇酯80，其中調配物之pH為5.1至5.5。在一些情況下，抗體包括有重鏈可變區（HCVR）及輕鏈可變區（LCVR），該重鏈可變區包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，該輕鏈可變區包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體具有人類IgG重鏈恆定區。在一些實施例中，重鏈恆定區屬於同型IgG1。在一些實施例中，重鏈恆定區屬於同型IgG4。
在一些實施例中，穩定液體醫藥調配物包括：（i）濃度為15 ± 1.5 mg/ml至150 ± 15 mg/ml之特異性結合至人類介白素-33（hIL-33）之人類抗體，其中抗體包括有包括SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之重鏈及包括SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之輕鏈；（ii）10 mM ± 2 mM之乙酸鹽；（iii）70 mM ± 14 mM精胺酸鹽酸鹽；（iv）5% w/v ± 1% w/v之蔗糖；及（v）約0.08% w/v ± 0.016% w/v之聚山梨醇酯80，其中調配物之pH為5.1至5.5。在一些實施例中，穩定液體醫藥調配物包括：（i）濃度為15 ± 1.5 mg/ml至150 ± 15 mg/ml之特異性結合至人類介白素-33（hIL-33）之人類抗體，其中抗體包括有包括SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之重鏈及包括SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之輕鏈；（ii）10 mM ± 1 mM之乙酸鹽；（iii）70 mM ± 7 mM之精胺酸鹽酸鹽；（iv）5% w/v ± 0.5% w/v之蔗糖；及（v）約0.08% w/v ± 0.008% w/v之聚山梨醇酯80，其中調配物之pH為5.1至5.5。
在一些實施例中，如藉由尺寸排阻-超高效液相層析法（SE-UPLC）所測定，在5℃下儲存兩個月之後，穩定液體醫藥調配物含有至少90%天然形式之抗體。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在5℃下儲存兩個月之後，調配物含有至少95%天然形式之抗體。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在5℃下儲存兩個月之後，調配物含有至少99%天然形式之抗體。
在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在-20℃下儲存九個月之後，調配物含有至少95%天然形式之抗體。在一些實施例中，如藉由SE-UPLC所測定，在-20℃下儲存九個月之後，穩定液體醫藥調配物含有至少97.5%天然形式之抗體。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在-20℃下儲存九個月之後，調配物含有至少99%天然形式之抗體。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在-20℃下儲存12個月之後，調配物含有至少95%天然形式之抗體。在一些實施例中，如藉由SE-UPLC所測定，-20℃下儲存12個月之後，穩定液體醫藥調配物含有至少97.5%在天然形式之抗體。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，-20℃下儲存12個月之後，調配物含有至少99%天然形式之抗體。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在-20℃下儲存18個月之後，調配物含有至少95%天然形式之抗體。在一些實施例中，在-20℃下儲存18個月之後，如藉由SE-UPLC所測定，穩定液體醫藥調配物含有至少97.5%天然形式之抗體。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在-20℃下儲存18個月之後，調配物含有至少99%天然形式之抗體。
在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在2至8℃下儲存九個月之後，調配物含有至少95%天然形式之抗體。在一些實施例中，在2至8℃下儲存九個月之後，如藉由SE-UPLC所測定，穩定液體醫藥調配物含有至少97.5%天然形式之抗體。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在2至8℃下儲存九個月之後，調配物含有至少99%天然形式之抗體。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在2至8℃下儲存12個月之後，調配物含有至少95%天然形式之抗體。在一些實施例中，在2至8℃下儲存12個月之後，如藉由SE-UPLC所測定，穩定液體醫藥調配物含有至少97.5%天然形式之抗體。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在2至8℃下儲存12個月之後，調配物含有至少99%天然形式之抗體。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在2至8℃下儲存18個月之後，調配物含有至少95%天然形式之抗體。在一些實施例中，如藉由SE-UPLC所測定，在2至8℃下儲存18個月之後，穩定液體醫藥調配物含有至少97.5%天然形式之抗體。在一些情況下，在2至8℃下儲存18個月之後，如藉由SE-UPLC所測定，調配物含有至少99%天然形式之抗體。
在一些實施例中，如藉由SE-UPLC所測定，在5℃下儲存兩個月之後，穩定液體醫藥調配物包括不超過2%的高分子量（HMW）物種。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在5℃下儲存兩個月之後，調配物包括不超過1%的HMW物種。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在5℃下儲存兩個月之後，調配物包括不超過0.6%的HMW物種。
在一些實施例中，如藉由SE-UPLC所測定，在-20℃下儲存九個月之後，穩定液體醫藥調配物包括不超過2%的HMW物種。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在-20℃下儲存九個月之後，調配物包括不超過1%的HMW物種。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在-20℃下儲存九個月之後，調配物包括不超過0.5%的HMW物種。在一些實施例中，如藉由SE-UPLC所測定，在-20℃下儲存12個月之後，穩定液體醫藥調配物包括不超過2%的HMW物種。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在-20℃下儲存12個月之後，調配物包括不超過1%之HMW物種。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在-20℃下儲存12個月之後，調配物包括不超過0.5%之HMW物種。在一些實施例中，如藉由SE-UPLC所測定，在-20℃下儲存18個月之後，穩定液體醫藥調配物包括不超過2%之HMW物種。在一些情況下，在-20℃下儲存18個月之後，如藉由SE-UPLC所測定，調配物包括不超過1%之HMW物種。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在-20℃下儲存18個月之後，調配物包括不超過0.5%之HMW物種。
在一些實施例中，如藉由SE-UPLC所測定，在2至8℃下儲存九個月之後，穩定液體醫藥調配物包括不超過2%之HMW物種。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在2至8℃下儲存九個月之後，調配物包括不超過1%之HMW物種。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在2至8℃下儲存九個月之後，調配物包括不超過0.7%之HMW物種。在一些實施例中，如藉由SE-UPLC所測定，在2至8℃下儲存12個月之後，穩定液體醫藥調配物包括不超過2%之HMW物種。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在2至8℃下儲存12個月之後，調配物包括不超過1%之HMW物種。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在2至8℃下儲存12個月之後，調配物包括不超過0.7%之HMW物種。在一些實施例中，如藉由SE-UPLC所測定，在2至8℃下儲存18個月之後，穩定液體醫藥調配物包括不超過2%之HMW物種。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在2至8℃下儲存18個月之後，調配物包括不超過1%之HMW物種。在一些情況下，如藉由SE-UPLC所測定，在2至8℃下儲存18個月之後，調配物包括不超過0.7%之HMW物種。
在一些實施例中，當在20℃下量測時，醫藥調配物展現小於約15厘泊（cPoise）、小於約12厘泊或小於約10厘泊之黏度。
在一些實施例中，穩定液體醫藥調配物含於玻璃小瓶、注射器（syringe）或大容量裝置或快速注射器（bolus injector）內。在一些實施例中，注射器包括塗有氟碳化物之柱塞。在一些實施例中，注射器為低鎢注射器。在一些實施例中，注射器含有至多2500 ppb的鎢。在一些實施例中，注射器含有約250至750 ppb的鎢。在一些實施例中，注射器為預填充注射器。在一些實施例中，注射器為預填充立樁針注射器（staked needle syringe）。
在另一態樣中，在上文或本文所述之實施例中之任一個中，本文提供含有穩定液體醫藥調配物之筆型或自動注射器式遞送裝置。在一些情況下，遞送裝置為拋棄式筆型遞送裝置。在一些情況下，遞送裝置為可重複使用之筆型遞送裝置。
在另一態樣中，在上文或本文所述之實施例中之任一個中，本文提供含有穩定液體醫藥調配物之容器。
在另一態樣中，在上文或本文所述之實施例中之任一個中，本文提供含有穩定液體醫藥調配物之安全系統遞送裝置。在一些實施例中，安全系統遞送裝置包含經配置以藉由手動操作延伸之安全套筒。在一些實施例中，安全系統遞送裝置包含經配置以在注射穩定液體醫藥調配物之後自動延伸之安全套筒。
在另一態樣中，本文提供套組，其包括（i）含有如上文或本文所述之穩定液體醫藥調配物之容器，及（ii）醫藥調配物的使用標籤。在一些實施例中，標籤係說明醫藥調配物之皮下投與。在一些實施例中，標籤係說明醫藥調配物之靜脈內投與。
在另一態樣中，本發明提供單位劑型，其包括如上文或本文所述之穩定液體醫藥調配物，其中抗IL-33抗體以1 mg至500 mg之量存在。在一些情況下，抗IL-33抗體以約150 mg之量存在。在一些情況下，抗IL-33抗體以約300 mg之量存在。在單位劑型之一些實施例中，調配物含於注射器內。在一些情況下，注射器為預填充注射器。
在各種實施例中，上文或本文所述之實施例之特徵或組分中之任一者皆可組合，且所述組合涵蓋於本文之範疇內。上文或本文所述之任何具體值可與上文或本文所述之另一相關值組合，以說明範圍，其數值代表範圍之上端點及下端點之值，且所述範圍涵蓋於本文之範疇內。上文或本文所述之各值可用1%、5%、10%或20%之變化表示。舉例而言，10 mM濃度可表示為10 mM ± 0.1 mM（1%變化）、10 mM ± 0.5 mM（5%變化）、10 mM ± 1 mM（10%變化）或10 mM ± 2 mM（20%變化）。
其他實施例將自具體實施方式之綜述變得顯而易見。
在描述本發明之前，應理解本發明不限於所描述之特定方法及實驗條件，因而方法及條件可改變。亦應理解，本文所使用之術語僅用於描述特定實施例之目的，且不意欲為限制性的，此係因為本發明之範疇將僅受所附申請專利範圍限制。
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語之含義，均與本發明所屬領域中之普通技術人員通常所理解之含義相同。如本文所使用，當使用關於特定敍述數值或值範圍時，術語「約」意謂該值自所述值之變化可不超過1%。舉例而言，如本文所使用，表述「約100」包含99及101以及其間之所有值（例如99.1、99.2、99.3、99.4等）。
儘管類似或等同於本文所描述之方法及材料之任何方法及材料，均可用來實踐或測試本發明，但目前係描述例示性的方法及材料。本說明書中所提及之所有專利、申請案及非專利公開文獻均以全文引用之方式併入本文中。醫藥調配物
如本文所使用，用語「醫藥調配物」意謂至少一種活性成分（例如抗IL-33抗體等，其能夠在人類或非人類動物中發揮生物作用）與至少一種非活性成分的組合，該至少一種非活性成分在與所述活性成分及/或一或多種額外非活性成分組合時係適用於治療性投與至人類或非人類動物。除非另外具體指示，否則如本文所使用之術語「調配物」意謂「醫藥調配物」。本發明提供包括至少一種治療性多肽之醫藥調配物。根據本發明之某些實施例，治療性多肽為特異性結合至人類介白素-33（hIL-33）或其抗原結合片段之抗體。更具體言之，本發明包含醫藥調配物，其包括：（i）特異性結合至hIL-33之人類抗體；（ii）緩衝劑；（iii）熱穩定劑；（iv）界面活性劑（亦為有機共溶劑或界面穩定劑）；及（v）黏度修飾劑。若額外組分不顯著地干擾調配物之黏度及穩定性，則所述組分可包含在本發明之調配物中。下文詳細描述本發明內所包含之特定例示性組分及調配物。
在某些實施例中，本發明之醫藥調配物可為流體調配物。如本文所使用，用語「流體調配物」意謂在約2℃至約45℃下主要以流體狀態存在之至少兩種組分之混合物。流體調配物尤其包含液體調配物。流體調配物可視其特定成分而具有低黏度、中等黏度或高黏度。特異性結合至人類 IL-33 之抗體
本發明之醫藥調配物可包括特異性結合至hIL-33之人類抗體或其抗原結合片段。如本文所使用，術語「hIL-33」係指人類IL-33蛋白。
如本文所使用，術語「抗體」通常意欲指包括藉由二硫鍵互連之四個多肽鏈、兩個重（H）鏈及兩個輕（L）鏈之免疫球蛋白分子以及其多聚體（例如IgM）；然而，在術語「抗體」之定義內亦涵蓋僅由重鏈組成（亦即缺乏輕鏈）之免疫球蛋白分子。各重鏈包括重鏈可變區（在本文中縮寫為HCVR或VH）及重鏈恆定區。重鏈恆定區包括三個結構域，亦即CH1、CH2及CH3。各輕鏈包括輕鏈可變區（在本文中縮寫為LCVR或VL）及輕鏈恆定區。輕鏈恆定區包括一個結構域（CL1）。VH及VL區可進一步細分成高變區，所述高變區稱為互補決定區（CDR），穿插有稱為構架區（FR）之較保守區。各VH及VL由自胺基端至羧基端按以下次序排列之三個CDR及四個FR構成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
在本發明之某些實施例中，本發明之抗IL-33抗體為人類抗體。如本文所使用，術語「人類抗體」意欲包含具有來源於人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區之抗體。本發明之人類抗體可包含例如CDR且詳言之CDR3中之不由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼之胺基酸殘基（例如藉由活體外隨機或位點特異性突變誘發或藉由活體內體細胞突變引入之突變）。然而，如本文所使用，術語「人類抗體」不意欲包含其中來源於諸如小鼠之另一哺乳動物物種之生殖系之CDR序列已移植至人類構架序列上的抗體。在各種實施例中，抗IL-33抗體為人類IgG抗體。在各種實施例中，抗IL-33抗體為同型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或混合同型之人類抗體。在一些實施例中，抗IL-33抗體為人類IgG1抗體。在一些實施例中，抗IL-33抗體為人類IgG4抗體。在上文或本文所論述之實施例中之任一個中，抗IL-33抗體可包括人類κ輕鏈。在上文或本文所論述之實施例中之任一個中，抗IL-33抗體可包括人類λ輕鏈。
在一些實施例中，本發明之抗體可為重組人類抗體。如本文所使用，術語「重組人類抗體」意欲包含藉由重組手段製備、表現、產生或分離之所有人類抗體，諸如使用轉染至宿主細胞中之重組表現載體表現之抗體、自重組組合性人類抗體庫分離之抗體、自具有人類免疫球蛋白基因之轉殖基因之動物（例如小鼠）分離之抗體（參見例如Taylor等人(1992) 《核酸研究（Nucl.Acids Res. 20:6287-6295）》或藉由涉及將人類免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列之任何其他手段製備、表現、產生或分離之抗體。所述重組人類抗體具有來源於人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區。然而，在某些實施例中，所述重組人類抗體經受活體外突變誘發（或當使用具有人類Ig序列之轉殖基因之動物時為活體內體細胞突變誘發），且因此重組抗體之VH 及VL 區之胺基酸序列為儘管來源於人類生殖系VH 及VL 序列且與其相關，但可能不天然地存在於活體內人類抗體生殖系組庫內的序列。
如本文所使用，術語抗體之「抗原結合部分」或「抗原結合片段」（或簡言之「抗體部分」或「抗體片段」）係指保持特異性結合至hIL-33之能力之抗體的一或多個片段。
如本文所使用，「經單離之抗體」意欲指實質上不含具有不同抗原特異性之其他抗體的抗體（例如特異性結合hIL-33之經單離之抗體，實質上不含特異性結合除hIL-33以外之抗原的抗體）。
術語「特異性結合」或其類似術語意謂抗體或其抗原結合片段與在生理條件下相對穩定之抗原形成複合物。特異性結合之特徵可在於解離常數為至少約1×10-6 M或更大。用於確定兩個分子是否特異性結合之方法為此項技術中熟知的，且包含例如平衡透析、表面電漿共振及其類似方法。然而，特異性結合hIL-33之經單離之抗體可與諸如來自其他物種（異種同源物）之IL-33分子之其他抗原具有交叉反應性。在本發明之上下文中，結合至hIL-33以及一或多個其他抗原之多特異性（例如雙特異性）抗體視為「特異性結合」hIL-33。此外，經單離之抗體可實質上不含其他細胞物質及/或化學物質。
可包含在本發明之醫藥調配物中之例示性抗hIL-33抗體，係闡述於WO 2014/164959中，所述申請案之揭露內容以全文引用之方式併入本文。
根據本發明之某些實施例，抗hIL-33抗體或其抗原結合片段包括重鏈互補決定區HCDR1-HCDR2-HCDR3，該HCDR1-HCDR2-HCDR3分別包括SEQ ID NO: 4-6-8之胺基酸序列。根據本發明之某些實施例，抗hIL-33抗體或其抗原結合片段包括輕鏈互補決定區LCDR1-LCDR2-LCDR3，該LCDR1-LCDR2-LCDR3分別包括SEQ ID NO: 12-14-16之胺基酸序列。
在某些實施例中，抗hIL-33抗體或其抗原結合片段包括有重鏈可變區（HCVR），該重鏈可變區包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在某些實施例中，抗hIL-33抗體或其抗原結合片段包括有輕鏈可變區（LCVR），該輕鏈可變區包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。在某些實施例中，抗hIL-33抗體或其抗原結合片段包括有HCVR/LCVR胺基酸序列對，該HCVR/LCVR胺基酸序列對包括SEQ ID NO: 2/10之胺基酸序列。在一些實施例中，抗IL-33抗體包括HCVR/LCVR及人類IgG1重鏈恆定區，該HCVR/LCVR分別包括SEQ ID NO: 2/10之胺基酸序列。在一些實施例中，抗IL-33抗體包括HCVR/LCVR及人類IgG4重鏈恆定區，該HCVR/LCVR分別包括SEQ ID NO: 2/10之胺基酸序列。在一些實施例中，抗IL-33抗體包括HCVR/LCVR及人類IgG重鏈恆定區，該HCVR/LCVR分別包括SEQ ID NO: 2/10之胺基酸序列。在一些實施例中，抗IL-33抗體包括HCVR/LCVR及人類IgG1或IgG4重鏈恆定區，該HCVR/LCVR分別包括SEQ ID NO: 2/10之胺基酸序列。在一些實施例中，抗IL-33抗體包括有包括SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之重鏈及包括SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之輕鏈。具有包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之HCVR及包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列之LCVR的抗IL-33抗體，在本文中稱為mAb1。此抗體具有包括SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之重鏈及包括SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之輕鏈。
本發明之醫藥調配物內所含有之抗體或其抗原結合片段之量，可視調配物所期望之特定特性以及意欲使用調配物之特定情況及目的而變化。在某些實施例中，醫藥調配物可含有約1 mg/mL至約500 mg/mL抗體；約5 mg/mL至約400 mg/mL抗體；約5 mg/mL至約200 mg/mL抗體；約15 mg/mL至約150 mg/mL；約25 mg/mL至約180 mg/mL抗體；約25 mg/mL至約150 mg/mL抗體；約50 mg/mL至約100 mg/mL；約50 mg/mL至約150 mg/mL；或約140 mg/mL至約160 mg/mL抗體。舉例而言，本發明之調配物可為液態調配物，其包括約1 mg/mL；約2 mg/mL；約5 mg/mL；約10 mg/mL；約15 mg/mL；約20 mg/mL；約25 mg/mL；約30 mg/mL；約35 mg/mL；約40 mg/mL；約45 mg/mL；約50 mg/mL；約55 mg/mL；約60 mg/mL；約65 mg/mL；約70 mg/mL；約75 mg/mL；約80 mg/mL；約85 mg/mL；約90 mg/mL；約95 mg/mL；約100 mg/mL；約105 mg/mL；約110 mg/mL；約115 mg/mL；約120 mg/mL；約125 mg/mL；約130 mg/mL；約131 mg/mL；約132 mg/mL；約133 mg/mL；約134 mg/mL；約135 mg/mL；約140 mg/mL；約145 mg/mL；約150 mg/mL；約155 mg/mL；約160 mg/mL；約165 mg/mL；約170 mg/mL；約175 mg/mL；約180 mg/mL；約185 mg/mL；約190 mg/mL；約195 mg/mL；或約200 mg/mL特異性結合至hIL-33之抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，醫藥調配物為可含有以下之液體調配物：5 ± 0.75 mg/mL至150 ± 22.5 mg/mL之抗體；7.5 ± 1.125 mg/mL至140 ± 21 mg/mL之抗體；10 ± 1.5 mg/mL至130 ± 19.5 mg/mL之抗體；12.5 ± 1.875 mg/mL至120 ± 18 mg/mL之抗體；15 ± 2.25 mg/mL至110 ± 16.5 mg/mL之抗體；17.5 ± 2.625 mg/mL至100 ± 15 mg/mL之抗體；20 ± 3 mg/mL至90 ± 13.5 mg/mL之抗體；22.5 ± 3.375 mg/mL至80 ± 12 mg/mL之抗體；25 ± 3.75 mg/mL至70 ± 10.5 mg/mL之抗體；27.5 ± 4.125 mg/mL至60 ± 9 mg/mL之抗體；30 ± 4.5 mg/mL至50 ± 7.5 mg/mL之抗體；25 ± 3.75 mg/mL之抗體；或50 ± 7.5 mg/ml。在一些實施例中，醫藥調配物含有15 ± 0.15 mg/ml至150 ± 1.5 mg/ml之抗IL-33抗體。在一些情況下，醫藥調配物含有75 mg/mL ± 3.75 mg/mL之抗IL-33抗體。在一些情況下，醫藥調配物含有150 mg/mL ± 7.5 mg/mL之抗IL-33抗體。生物等效物
本發明涵蓋以下抗體：其具有之胺基酸序列不同於本文所揭示之例示性分子的胺基酸序列，但保留結合hIL-33之能力。當與親本序列比較時，所述變異分子可包括胺基酸之一或多個添加、刪除或取代，但所展現之生物活性係與本文所述之抗體生物活性基本上等效。
本發明包含與本文所闡述之例示性抗體中之任一種為生物等效之抗原結合分子。舉例而言，如果兩種抗體是藥物等效物或藥物替代品，在類似的實驗條件下以相同莫耳劑量給藥時，無論是單次還是多次給藥，其吸收率和吸收程度都沒有表現出明顯的差異，則該兩種抗體被認為是生物等效物。若一些抗體在其吸收程度方面為等效但在其吸收速率方面不等效，則將其視為等效物或醫藥替代物，而仍可將其視為生物等效的，此係因為此種吸收速率之差異為既定的且反映在標籤中，對於在例如慢性使用方面達到有效體內藥物濃度並非必要，且在醫藥上對於所研究之特定藥品而言被認為並不重要。
在一個實施例中，若兩種抗體在其安全性、純度及效力方面不存在臨床上有意義之差異，則其為生物等效的。
在一個實施例中，如果患者可以在參考產品和生物產品之間切換一次或多次，與不切換的持續治療相比，不會增加不良反應的風險，其包括臨床上有免疫原性的顯著變化或較低的有效性，則兩種抗體為生物等效。
生物等效性可藉由活體內及活體外方法證實。舉例來說，生物等效性量測包含：（a）人類或其他哺乳動物中之活體內測試，其量測血液、血漿、血清或其他生物液體中隨時間而變之抗體或其代謝物的濃度；（b）與人類活體內生體可用性數據相關，且合理預測人類活體內生體可用性資料數據的活體外測試；（c）人類或其他哺乳動物中之活體內測試，其量測隨時間而變之抗體（或其目標）的適當急性藥理學作用；以及（d）在良好受控之臨床試驗中，建立抗原結合蛋白之安全性、功效或生體可用性或生物等效性。調配物賦形劑及 pH
本發明之醫藥調配物包括一或多種賦形劑。如本文所使用，術語「賦形劑」意謂添加至調配物中以提供期望稠度、黏度或穩定作用之任何非治療劑。
在某些實施例中，本發明之醫藥調配物包括至少一種胺基酸（例如精胺酸、組胺酸或麩胺酸）。在一些實施例中，胺基酸為精胺酸。在一些實施例中，精胺酸係以精胺酸鹽酸鹽之形式提供。在一些實施例中，胺基酸為精胺酸與麩胺酸之組合。在一些情況下，胺基酸（例如精胺酸）充當抗IL-33抗體調配物之黏度修飾劑。
本發明之醫藥調配物內所含之胺基酸之量，可視調配物所期望之特定特性以及意欲使用調配物之特定情況及目的而變化。在某些實施例中，調配物可含有約1 mM至約200 mM之胺基酸；約5 mM至約150 mM之胺基酸；約25 mM至約125 mM之胺基酸；約50 mM至約100 mM之胺基酸；約50 mM至約90 mM之胺基酸；約60 mM至約80 mM之胺基酸；或約65 mM至約75 mM之胺基酸。舉例而言，本發明之醫藥調配物可包括約1 mM；約5 mM；約10 mM；約15 mM；約20 mM；約25 mM；約30 mM；約35 mM；約40 mM；約45 mM；約50 mM；約55 mM；約60 mM；約65 mM；約70 mM；約75 mM；約80 mM；約85 mM；約90 mM；約95 mM；約100 mM；約105 mM；約110 mM；約115 mM；約120 mM；或約125 mM之胺基酸（例如精胺酸）。在一些實施例中，調配物含有約70 mM之胺基酸（例如精胺酸）。
本發明之醫藥調配物亦可包括一或多種碳水化合物，例如一或多種糖。糖可為還原糖或非還原糖。「還原糖」包含例如具有酮基或醛基且含有允許糖充當還原劑之反應性半縮醛基之糖。還原糖之具體實例包含果糖、葡萄糖、甘油醛、乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、木糖、核糖、鼠李糖、半乳糖及麥芽糖。非還原糖可包括變旋異構碳，所述變旋異構碳為縮醛且實質上不與胺基酸或多肽反應而觸發梅納反應（Maillard reaction）。非還原糖之具體實例包含蔗糖、海藻糖、山梨糖、蔗糖素（sucralose）、松三糖（melezitose）及棉子糖（raffinose）。糖酸包含例如葡萄糖二酸、葡萄糖酸鹽及其他多羥基糖及其鹽。在一些實施例中，糖為蔗糖。在一些情況下，糖（例如蔗糖）充當抗IL-33抗體之熱穩定劑。
本發明之醫藥調配物內所含之糖（例如蔗糖）之量，視使用調配物之特定情況及預期目的而變化。在某些實施例中，調配物可含有約0.1%至約20%的糖；約0.5%至約20%的糖；約1%至約20%的糖；約2%至約15%的糖；約3%至約10%的糖；約3%至約7%的糖；或約4%至約6%的糖。舉例而言，本發明之醫藥調配物可包括約0.5%；約1.0%；約1.5%；約2.0%；約2.5%；約3.0%；約3.5%；約4.0%；約4.5%；約5.0%；約5.5%；約6.0%；約6.5%；約7.0%；約7.5%；約8.0%；約8.5%；約9.0%；約9.5%；約10.0%；約15%；或約20%的糖（例如蔗糖）。在一些實施例中，調配物含有約5%的糖（例如蔗糖）。
本發明之醫藥調配物亦可包括一或多種有機共溶劑（或界面穩定劑），其類型及量係在粗糙處置或攪動（諸如迴轉式搖晃）的條件下來穩定抗IL-33抗體。在一些實施例中，有機共溶劑為界面活性劑。如本文所使用，術語「界面活性劑」意謂降低物質所溶解之流體其表面張力，及/或降低油與水之間之界面張力的物質。界面活性劑可為離子性或非離子性的。可包含於本發明之調配物中之例示性非離子界面活性劑，包含例如烷基聚(環氧乙烷)、烷基聚葡萄糖苷（例如辛基葡萄糖苷及癸基麥芽糖苷）、脂肪醇（諸如鯨蠟醇及油醇）、椰油醯胺MEA、椰油醯胺DEA及椰油醯胺TEA。可包含於本發明之調配物中之特定非離子界面活性劑，包含例如聚山梨醇酯，諸如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯28、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯81及聚山梨醇酯85；泊洛沙姆（poloxamer），諸如泊洛沙姆188（亦稱為Pluronic F68）、泊洛沙姆407；聚乙烯-聚丙二醇；或聚乙二醇（PEG）。聚山梨醇酯20亦稱為TWEEN 20、去水山梨糖醇單月桂酸酯及聚氧乙烯去水山梨糖醇單月桂酸酯。在一些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯80。
本發明之醫藥調配物內所含之界面活性劑之量，可視調配物所期望之特定特性以及意欲使用調配物之特定情況及目的而變化。在某些實施例中，調配物可含有約0.05%至約5%之界面活性劑；約0.05%至約0.15%之界面活性劑；約0.04%至約0.12%之界面活性劑；約0.05%至約0.11%之界面活性劑；約0.06%至約0.1%之界面活性劑；或約0.07%至約0.09%之界面活性劑。舉例而言，本發明之調配物可包括約0.05%；約0.06%；約0.07%；約0.08%；約0.09%；約0.10%；約0.11%；約0.12%；約0.13%；約0.14%；約0.15%；約0.16%；約0.17%；約0.18%；約0.19%；約0.20%；約0.21%；約0.22%；約0.23%；約0.24%；約0.25%；約0.26%；約0.27%；約0.28%；約0.29%；或約0.30%之界面活性劑（例如聚山梨醇酯80）。在一些實施例中，調配物含有約0.08%之界面活性劑（例如聚山梨醇酯80）。上面所提及之百分比中之各者係對應於重量/體積百分比（w/v）。
本發明之醫藥調配物亦可包括緩衝劑或緩衝劑系統，其用於維持穩定pH且用於協助穩定抗IL-33抗體。在一些實施例中，緩衝劑或緩衝劑系統包括至少一種緩衝劑，其緩衝範圍完全或部分覆蓋pH 4.9至5.7之範圍。在某些實施例中，緩衝劑包括組胺酸緩衝劑。在某些實施例中，緩衝劑為乙酸鹽緩衝劑。在某些實施例中，緩衝劑（例如乙酸鹽）係以約1 mM至約40 mM、約1 mM至約30 mM、約1 mM至約20 mM、約3 mM至約18 mM、約5 mM至約15 mM或約8 mM至約12 mM之濃度存在。在一些實施例中，緩衝劑（例如乙酸鹽）係以5.3 mΜ ± 0.3 mM、5.3 mM ± 0.2 mM或5.3 mM ± 0.1 mM之濃度存在。在一些實施例中，緩衝劑係以約4.6 mM、約4.7 mM、約4.8 mM、約4.9 mM、約5.0 mM、約5.1 mM、約5.2 mM、約5.3 mM、約5.4 mM、約5.5 mM、約5.6 mM、約5.7 mM、約5.8 mM、約5.9 mM或約6.0 mM之濃度存在。例示性調配物
根據本發明之一個態樣，醫藥調配物包括：（i）特異性結合至hIL-33之人類抗體（例如mAb1）；（ii）緩衝劑（例如乙酸鹽）；（iii）胺基酸（例如精胺酸）；（iv）熱穩定劑（例如蔗糖）；及（v）有機共溶劑（例如聚山梨醇酯80）。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約1 mg/ml至約200 mg/ml之人類抗體（例如mAb1），其特異性結合至hIL-33；（ii）濃度為約1 mM至約20 mM之緩衝劑（例如乙酸鹽）；（iii）濃度為約30 mM至約110 mM之胺基酸（例如精胺酸）；（iv）濃度為約1% w/v至約10% w/v之熱穩定劑（例如蔗糖）；及（v）濃度為約0.01% w/v至約0.15% w/v之有機共溶劑（例如聚山梨醇酯80）。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約15 mg/ml至約150 mg/ml之人類抗體（例如mAb1），其特異性結合至hIL-33；（ii）濃度為約5 mM至約15 mM之緩衝劑（例如乙酸鹽）；（iii）濃度為約50 mM至約90 mM之胺基酸（例如精胺酸）；（iv）濃度為約3% w/v至約7% w/v之熱穩定劑（例如蔗糖）；及（v）濃度為約0.05% w/v至約0.11% w/v之有機共溶劑（例如聚山梨醇酯80）。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約15 mg/ml至約150 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有HCVR及LCVR，該HCVR包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，該LCVR包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列；（ii）濃度為約5 mM至約15 mM之緩衝劑（例如乙酸鹽）；（iii）濃度為約50 mM至約90 mM之胺基酸（例如精胺酸）；（iv）濃度為約3% w/v至約7% w/v之熱穩定劑（例如蔗糖）；及（v）濃度為約0.05% w/v至約0.11% w/v之有機共溶劑（例如聚山梨醇酯80）。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約15 mg/ml至約150 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有HCVR及LCVR，該HCVR包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，該LCVR包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，其中所述抗體具有同型IgG1之重鏈恆定區；（ii）濃度為約5 mM至約15 mM之緩衝劑（例如乙酸鹽）；（iii）濃度為約50 mM至約90 mM之胺基酸（例如精胺酸）；（iv）濃度為約3% w/v至約7% w/v之熱穩定劑（例如蔗糖）；及（v）濃度為約0.05% w/v至約0.11% w/v之有機共溶劑（例如聚山梨醇酯80）。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約15 mg/ml至約150 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有HCVR及LCVR，該HCVR包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，該LCVR包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，其中所述抗體具有同型IgG4之重鏈恆定區；（ii）濃度為約5 mM至約15 mM之緩衝劑（例如乙酸鹽）；（iii）濃度為約50 mM至約90 mM之胺基酸（例如精胺酸）；（iv）濃度為約3% w/v至約7% w/v之熱穩定劑（例如蔗糖）；及（v）濃度為約0.05% w/v至約0.11% w/v之有機共溶劑（例如聚山梨醇酯80）。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約15 mg/ml至約150 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有包括SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之重鏈及包括SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之輕鏈；（ii）濃度為約5 mM至約15 mM之緩衝劑（例如乙酸鹽）；（iii）濃度為約50 mM至約90 mM之胺基酸（例如精胺酸）；（iv）濃度為約3% w/v至約7% w/v之熱穩定劑（例如蔗糖）；及（v）濃度為約0.05% w/v至約0.11% w/v之有機共溶劑（例如聚山梨醇酯80）。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約15 mg/ml至約150 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有HCVR及LCVR，該HCVR包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，該LCVR包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列；（ii）濃度為約5 mM至約15 mM之乙酸鹽；（iii）濃度為約50 mM至約90 mM之精胺酸（例如精胺酸鹽酸鹽）；（iv）濃度為約3% w/v至約7% w/v之蔗糖；及（v）濃度為約0.05% w/v至約0.11% w/v之聚山梨醇酯80。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約15 mg/ml至約150 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有HCVR及LCVR，該HCVR包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，該LCVR包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，其中所述抗體具有同型IgG1之重鏈恆定區；（ii）濃度為約5 mM至約15 mM之乙酸鹽；（iii）濃度為約50 mM至約90 mM之精胺酸（例如精胺酸鹽酸鹽）；（iv）濃度為約3% w/v至約7% w/v之蔗糖；及（v）濃度為約0.05% w/v至約0.11% w/v之聚山梨醇酯80。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約15 mg/ml至約150 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有HCVR及LCVR，該HCVR包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，該LCVR包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，其中所述抗體具有同型IgG4之重鏈恆定區；（ii）濃度為約5 mM至約15 mM之乙酸鹽；（iii）濃度為約50 mM至約90 mM之精胺酸（例如精胺酸鹽酸鹽）；（iv）濃度為約3% w/v至約7% w/v之蔗糖；及（v）濃度為約0.05% w/v至約0.11% w/v之聚山梨醇酯80。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約15 mg/ml至約150 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有包括SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之重鏈及包括SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之輕鏈；（ii）濃度為約5 mM至約15 mM之乙酸鹽；（iii）濃度為約50 mM至約90 mM之精胺酸（例如精胺酸鹽酸鹽）；（iv）濃度為約3% w/v至約7% w/v之蔗糖；及（v）濃度為約0.05% w/v至約0.11% w/v之聚山梨醇酯80。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約15 mg/ml至約150 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有HCVR及LCVR，該HCVR包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，該LCVR包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列；（ii）濃度為約8 mM至約12 mM之乙酸鹽；（iii）濃度為約65 mM至約75 mM之精胺酸（例如精胺酸鹽酸鹽）；（iv）濃度為約4% w/v至約6% w/v之蔗糖；及（v）濃度為約0.07% w/v至約0.09% w/v之聚山梨醇酯80。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約15 mg/ml至約150 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有HCVR及LCVR，該HCVR包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，該LCVR包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，其中所述抗體具有同型IgG1之重鏈恆定區；（ii）濃度為約8 mM至約12 mM之乙酸鹽；（iii）濃度為約65 mM至約75 mM之精胺酸（例如精胺酸鹽酸鹽）；（iv）濃度為約4% w/v至約6% w/v之蔗糖；及（v）濃度為約0.07% w/v至約0.09% w/v之聚山梨醇酯80。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約15 mg/ml至約150 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有HCVR及LCVR，該HCVR包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，該LCVR包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，其中所述抗體具有同型IgG4之重鏈恆定區；（ii）濃度為約8 mM至約12 mM之乙酸鹽；（iii）濃度為約65 mM至約75 mM之精胺酸（例如精胺酸鹽酸鹽）；（iv）濃度為約4% w/v至約6% w/v之蔗糖；及（v）濃度為約0.07% w/v至約0.09% w/v之聚山梨醇酯80。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約15 mg/ml至約150 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有包括SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之重鏈及包括SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之輕鏈；（ii）濃度為約8 mM至約12 mM之乙酸鹽；（iii）濃度為約65 mM至約75 mM之精胺酸（例如精胺酸鹽酸鹽）；（iv）濃度為約4% w/v至約6% w/v之蔗糖；及（v）濃度為約0.07% w/v至約0.09% w/v之聚山梨醇酯80。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約15 mg/ml至約150 mg/ml之人類抗體其特異性結合至hIL-33且包括有HCVR及LCVR，該HCVR包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，該LCVR包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列；（ii）濃度為約10 mM之乙酸鹽；（iii）濃度為約70 mM之精胺酸（例如精胺酸鹽酸鹽）；（iv）濃度為約5% w/v之蔗糖；及（v）濃度為約0.08% w/v之聚山梨醇酯80。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約15 mg/ml至約150 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有HCVR及LCVR，該HCVR包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，該LCVR包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，其中所述抗體具有同型IgG1之重鏈恆定區；（ii）濃度為約10 mM之乙酸鹽；（iii）濃度為約70 mM之精胺酸（例如精胺酸鹽酸鹽）；（iv）濃度為約5% w/v之蔗糖；及（v）濃度為約0.08% w/v之聚山梨醇酯80。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約15 mg/ml至約150 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有HCVR及LCVR，該HCVR包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，該LCVR包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，其中所述抗體具有同型IgG4之重鏈恆定區；（ii）濃度為約10 mM之乙酸鹽；（iii）濃度為約70 mM之精胺酸（例如精胺酸鹽酸鹽）；（iv）濃度為約5% w/v之蔗糖；及（v）濃度為約0.08% w/v之聚山梨醇酯80。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約15 mg/ml至約150 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有包括SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之重鏈及包括SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之輕鏈；（ii）濃度為約10 mM之乙酸鹽；（iii）濃度為約70 mM之精胺酸（例如精胺酸鹽酸鹽）；（iv）濃度為約5% w/v之蔗糖；及（v）濃度為約0.08% w/v之聚山梨醇酯80。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約15 mg/ml至約150 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有HCVR及LCVR，該HCVR包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，該LCVR包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列；（ii）約10 mM ± 1 mM乙酸鹽；（iii）約70 mM ± 7 mM精胺酸鹽酸鹽；（iv）約5% w/v ± 0.5% w/v蔗糖；及（v）約0.08% w/v ± 0.008% w/v聚山梨醇酯80，其中調配物之pH為5.3 ± 0.1。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約15 mg/ml ± 1.5 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有HCVR及LCVR，該HCVR包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，該LCVR包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列；（ii）約10 mM ± 1 mM乙酸鹽；（iii）約70 mM ± 7 mM精胺酸鹽酸鹽；（iv）約5% w/v ± 0.5% w/v蔗糖；及（v）約0.08% w/v ± 0.008% w/v聚山梨醇酯80，其中調配物之pH為5.3 ± 0.1。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約75 mg/ml ± 5 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有HCVR及LCVR，該HCVR包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，該LCVR包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列；（ii）約10 mM ± 1 mM乙酸鹽；（iii）約70 mM ± 7 mM精胺酸鹽酸鹽；（iv）約5% w/v ± 0.5% w/v蔗糖；及（v）約0.08% w/v ± 0.008% w/v聚山梨醇酯80，其中調配物之pH為5.3 ± 0.1。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約150 mg/ml ± 15 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有HCVR及LCVR，該HCVR包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，該LCVR包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列；（ii）約10 mM ± 1 mM乙酸鹽；（iii）約70 mM ± 7 mM精胺酸鹽酸鹽；（iv）約5% w/v ± 0.5% w/v蔗糖；及（v）約0.08% w/v ± 0.008% w/v聚山梨醇酯80，其中調配物之pH為5.3 ± 0.1。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約15 mg/ml至約150 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有HCVR、LCVR及人類IgG4重鏈恆定區，該HCVR包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，該LCVR包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列；（ii）約10 mM ± 1 mM乙酸鹽；（iii）約70 mM ± 7 mM精胺酸鹽酸鹽；（iv）約5% w/v ± 0.5% w/v蔗糖；及（v）約0.08% w/v ± 0.008% w/v聚山梨醇酯80，其中調配物之pH為5.3 ± 0.1。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約15 mg/ml ± 1.5 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有HCVR、LCVR及人類IgG4重鏈恆定區，該HCVR包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，該LCVR包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列；（ii）約10 mM ± 1 mM乙酸鹽；（iii）約70 mM ± 7 mM精胺酸鹽酸鹽；（iv）約5% w/v ± 0.5% w/v蔗糖；及（v）約0.08% w/v ± 0.008% w/v聚山梨醇酯80，其中調配物之pH為5.3 ± 0.1。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約75 mg/ml ± 5 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有HCVR、LCVR及人類IgG4重鏈恆定區，該HCVR包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，該LCVR包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列；（ii）約10 mM ± 1 mM乙酸鹽；（iii）約70 mM ± 7 mM精胺酸鹽酸鹽；（iv）約5% w/v ± 0.5% w/v蔗糖；及（v）約0.08% w/v ± 0.008% w/v聚山梨醇酯80，其中調配物之pH為5.3 ± 0.1。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約150 mg/ml ± 15 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有HCVR、LCVR及人類IgG4重鏈恆定區，該HCVR包括SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，該LCVR包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列；（ii）約10 mM ± 1 mM乙酸鹽；（iii）約70 mM ± 7 mM精胺酸鹽酸鹽；（iv）約5% w/v ± 0.5% w/v蔗糖；及（v）約0.08% w/v ± 0.008% w/v聚山梨醇酯80，其中調配物之pH為5.3 ± 0.1。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約15 mg/ml至約150 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有包括SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之重鏈及包括SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之輕鏈；（ii）約10 mM ± 1 mM乙酸鹽；（iii）約70 mM ± 7 mM精胺酸鹽酸鹽；（iv）約5% w/v ± 0.5% w/v蔗糖；及（v）約0.08% w/v ± 0.008% w/v聚山梨醇酯80，其中調配物之pH為5.3 ± 0.1。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約15 mg/ml ± 1.5 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有包括SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之重鏈及包括SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之輕鏈；（ii）約10 mM ± 1 mM乙酸鹽；（iii）約70 mM ± 7 mM精胺酸鹽酸鹽；（iv）約5% w/v ± 0.5% w/v蔗糖；及（v）約0.08% w/v ± 0.008% w/v聚山梨醇酯80，其中調配物之pH為5.3 ± 0.1。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約75 mg/ml ± 5 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有包括SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之重鏈及包括SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之輕鏈；（ii）約10 mM ± 1 mM乙酸鹽；（iii）約70 mM ± 7 mM精胺酸鹽酸鹽；（iv）約5% w/v ± 0.5% w/v蔗糖；及（v）約0.08% w/v ± 0.008% w/v聚山梨醇酯80，其中調配物之pH為5.3 ± 0.1。
在一些情況下，穩定液體醫藥調配物包括（i）濃度為約150 mg/ml ± 15 mg/ml之人類抗體，其特異性結合至hIL-33且包括有包括SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之重鏈及包括SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之輕鏈；（ii）約10 mM ± 1 mM乙酸鹽；（iii）約70 mM ± 7 mM精胺酸鹽酸鹽；（iv）約5% w/v ± 0.5% w/v蔗糖；及（v）約0.08% w/v ± 0.008% w/v聚山梨醇酯80，其中調配物之pH為5.3 ± 0.1。
本發明所涵蓋之醫藥調配物之額外非限制性實例，係在本文其他地方闡述，包含下文所呈現之工作實例。醫藥調配物之穩定性及黏度
本發明之醫藥調配物係展現出高度穩定性。如關於醫藥調配物本文所使用，術語「穩定」意謂醫藥調配物內之抗體在儲存一定量的時間之後，保持可接受之結構及/或功能及/或生物活性的程度。即使調配物中所含之抗體在儲存一定量時間之後，不能維持其100%的結構及/或功能及/或生物活性，所述調配物亦可能為穩定的。在某些情況下，在儲存一定量時間之後，約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之抗體維持其結構及/或功能及/或生物活性係可視為「穩定的」。
穩定性可尤其藉由測定在特定溫度下儲存一定量時間之後，調配物中剩餘之天然抗體其百分比來量測。天然抗體之百分比可尤其藉由尺寸排阻層析法（例如尺寸排阻高效液相層析法[SE-HPLC]）來測定。當本文使用「可接受之穩定度」時，彼片語意謂可在特定溫度下儲存一定量時間之後，在調配物中偵測到至少90%天然形式之抗體。在某些實施例中，可在特定溫度下儲存一定量時間之後，在調配物中偵測到至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%天然形式之抗體。量測穩定性之前的一定量時間可為至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少18個月、至少24個月、至少30個月、至少36個月或更長時間。當評估穩定性時，醫藥調配物可儲存之溫度可為約-80℃至約45℃之任何溫度，例如儲存在約-80℃、約-30℃、約-20℃、約0℃、約4℃至8℃、約5℃、約25℃、約35℃、約37℃或約45℃下。舉例而言，若在5℃下儲存3個月之後，藉由SE-HPLC偵測到大於約90%、95%、96%或97%天然抗體，則醫藥調配物可視為穩定的。若在5℃下儲存6個月之後，藉由SE-HPLC偵測到大於約90%、95%、96%或97%天然抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定的。若在5℃下儲存9個月之後，藉由SE-HPLC偵測到大於約90%、95%、96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%、99%或99.5%天然抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定的。若在25℃下儲存3個月之後，藉由SE-HPLC偵測到大於約90%、95%、96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%、99%或99.5%天然抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定的。若在25℃下儲存6個月之後，藉由SE-HPLC偵測到大於約90%、95%、96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%、99%或99.5%天然抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定的。若在25℃下儲存9個月之後，藉由SE-HPLC偵測到大於約90%、95%、96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%、99%或99.5%天然抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定的。
可使用其他方法以評估本發明之調配物之穩定性，諸如用以測定熱穩定性之差示掃描量熱法（DSC）、用以測定機械穩定性之受控攪動及用以測定溶液混濁度之在約350 nm或約405 nm處之吸光度。舉例而言，若在約5℃至約25℃下儲存6個月或更多個月之後，本發明之調配物之OD405 相對於t=0時之調配物之OD405 的變化小於約0.05（例如0.04、0.03、0.02、0.01或更小），則調配物可視為穩定的。
量測抗體與其目標之結合親和力亦可用於評估穩定性。舉例而言，若在例如-80℃、-30℃、-20℃、5℃、25℃、37℃、45℃等下儲存一定量的時間（例如14天至9個月）之後，本發明之調配物內所含有之抗IL-33抗體以抗體在所述儲存前結合親和力的至少80%、85%、90%、95%或更多來結合至hIL-33，則調配物可視為穩定的。結合親和力可藉由諸如ELISA或電漿共振等任何方法來測定。生物活性可藉由IL-33活性分析來測定，諸如藉由使表現IL-33之細胞與包括抗IL-33抗體之調配物接觸。抗體與此類細胞之結合可諸如經由FACS分析來直接量測。可替代地，可在存在抗體之情況下量測IL-33系統之下游活性，且與在不存在抗體之情況下IL-33系統之活性進行比較。
穩定性可尤其藉由測定在特定溫度下儲存一定量時間之後，在調配物內形成聚集物之抗體的百分比來量測，其中穩定性與所形成之聚集物百分比成反比。經聚集之抗體之百分比可尤其藉由尺寸排阻層析法（例如尺寸排阻高效液相層析法[SE-HPLC]或尺寸排阻超高效液相層析法[SE-UPLC]）來測定。當本文中使用「可接受之穩定度」時，彼片語意謂在特定溫度下儲存一定量時間之後，至多6%抗體在調配物中被偵測到為聚集形式。在某些實施例中，可接受之穩定度意謂可在特定溫度下儲存一定量時間之後，在調配物中偵測到至多約6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%抗體為聚集物。量測穩定性之前之一定量時間可為至少2週、至少28天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少18個月、至少24個月、至少30個月、至少36個月或更長時間。當評估穩定性時，醫藥調配物可儲存之溫度可為約-80℃至約45℃之任何溫度，例如儲存在約-80℃、約-30℃、約-20℃、約0℃、約4℃至8℃、約5℃、約25℃、約35℃、約37℃或約45℃下。舉例而言，若在5℃下儲存九個月之後，偵測到少於約2%、1.75%、1.5%、1.25%、1%、0.75%、0.5%、0.25%或0.1%呈聚集形式之抗體，則醫藥調配物可視為穩定的。若在25℃下儲存六個月之後，偵測到少於約2%、1.75%、1.5%、1.25%、1%、0.75%、0.5%、0.25%或0.1%呈聚集形式之抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定的。若在45℃下儲存28天之後，偵測到少於約4%、3.5%、3%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%或0.1%呈聚集形式之抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定的。若在-20℃、-30℃或-80℃下儲存三個月之後，偵測到少於約2%、1.9%、1.8%、1.7%、1.6%、1.5%、1%、0.5%或0.1%呈聚集形式之抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定的。
穩定性可尤其藉由測定在離子交換期間在比抗體之主要溶離份（「主要電荷形式」）更加酸性之溶離份（「酸形式」）中遷移之抗體的百分比來量測，其中穩定性與呈酸形式之抗體之比例成反比。當不希望受理論束縛時，相對於未去醯胺化抗體而言，抗體去醯胺化可能使抗體變得更加帶負電且因此更具酸性（參見例如Robinson, N., 《蛋白質去醯胺化（Protein Deamidation）》, PNAS, 2002年4月16日, 99(8):5283-5288）。「酸化」抗體之百分比可藉由離子交換層析法（例如陽離子交換高效液相層析法[CEX-HPLC]或陽離子交換超高效液相層析法[CEX-UPLC]）來測定。當本文中使用「可接受之穩定度」時，彼片語意謂在限定溫度下儲存一定量時間之後，至多52%抗體在調配物中被偵測到為更酸性形式。在某些實施例中，可接受穩定度意謂可在特定溫度下儲存一定量時間之後，在調配物中偵測到至多約52%、50%、45%、40%、35%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%呈酸形式之抗體。量測穩定性之前之一定量時間可為至少2週、至少28天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少18個月、至少24個月、至少30個月、至少36個月或更長時間。當評估穩定性時，醫藥調配物可儲存之溫度可為約-80℃至約45℃之任何溫度，例如儲存在約-80℃、約-30℃、約-20℃、約0℃、約4℃至8℃、約5℃、約25℃或約45℃下。舉例而言，若在-80℃、-30℃或-20℃下儲存三個月之後，少於約29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%之抗體呈更酸性形式，則醫藥調配物可視為穩定的。若在5℃下儲存九個月之後，少於約28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%之抗體呈更酸性形式，則醫藥調配物亦可視為穩定的。若在25℃下儲存28天之後，少於約30%、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%之抗體呈更酸性形式，則醫藥調配物亦可視為穩定的。若在37℃下儲存28天之後，少於約37%、36%、35%、34%、33%、32%、31%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%之抗體呈更酸性形式，則醫藥調配物亦可視為穩定的。若在45℃下儲存28天之後，可偵測到少於約52%、51%、50%、49%、48%、47%、46%、45%、44%、43%、42%、41%、40%、39%、38%、37%、36%、35%、34%、33%、32%、31%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%呈更酸性形式之抗體，則醫藥調配物亦可視為穩定的。
在某些實施例中，如藉由尺寸排阻超高效液相層析法（SE-UPLC）所量測，在-80℃、-30℃或-20℃下儲存24個月之後，本發明之「穩定」醫藥組合物或醫藥調配物包括不超過2%、不超過1.9%、不超過1.8%、不超過1.7%、不超過1.6%或不超過1.5% 之HMW物種。在某些實施例中，如藉由SE-UPLC所量測，在-80℃、-30℃或-20℃下儲存九個月之後，本發明之「穩定」醫藥組合物或醫藥調配物包括不超過1%、不超過0.9%、不超過0.8%、不超過0.7%、不超過0.6%或不超過0.5% 之HMW物種。在某些實施例中，如藉由SE-UPLC所量測，在5℃下儲存兩個月之後，本發明之「穩定」醫藥組合物或醫藥調配物包括不超過1%、不超過0.9%、不超過0.8%、不超過0.7%或不超過0.6% 之HMW物種。在某些實施例中，如藉由SE-UPLC所量測，在25℃及60%相對濕度下儲存兩個月之後，本發明之「穩定」醫藥組合物或醫藥調配物包括不超過2%、不超過1.8%、不超過1.6%、不超過1.4%、不超過1.2%或不超過1.0% 之HMW物種。在某些實施例中，如藉由SE-UPLC所量測，在40℃及75%相對濕度下儲存兩個月之後，本發明之「穩定」醫藥組合物或醫藥調配物包括不超過6%、不超過5.5%、不超過5.4%、不超過5.3%、不超過5.2%或不超過5.1% 之HMW物種。在某些實施例中，如藉由SE-UPLC所量測，在2至8℃下儲存九個月之後，本發明之「穩定」醫藥組合物或醫藥調配物包括不超過1%、不超過0.9%、不超過0.8%或不超過0.7% 之HMW物種。在某些實施例中，如藉由SE-UPLC所量測，在2至8℃下儲存24個月之後，本發明之「穩定」醫藥組合物或醫藥調配物包括不超過3%、不超過2.8%、不超過2.6%、不超過2.4%、不超過2.2%或不超過2.0% 之HMW物種。在某些實施例中，如藉由SE-UPLC所量測，在25℃及60%相對濕度下儲存六個月之後，本發明之「穩定」醫藥組合物或醫藥調配物包括不超過2%、不超過1.8%、不超過1.6%、不超過1.5%、不超過1.4%或不超過1.3% 之HMW物種。在某些實施例中，如藉由SE-UPLC所量測，在2至8℃下儲存六個月之後，本發明之「穩定」醫藥組合物或醫藥調配物包括不超過1%、不超過0.9%、不超過0.8%或不超過0.7% 之HMW物種。在某些實施例中，如藉由SE-UPLC所量測，在2至8℃下儲存三個月之後，本發明之「穩定」醫藥組合物或醫藥調配物包括不超過1%、不超過0.9%、不超過0.8%、不超過0.7%、不超過0.6%或不超過0.5% HMW物種。
在某些實施例中，如藉由尺寸篩析超高效液相層析法（SE-UPLC）所量測，在-80℃、-30℃或-20℃下儲存24個月之後，本發明之「穩定」醫藥組合物或醫藥調配物包括至少95%、至少96%、至少97%、至少97.5%或至少97.9%天然形式之抗體。在某些實施例中，如藉由尺寸篩析超高效液相層析法（SE-UPLC）所量測，在-80℃、-30℃或-20℃下儲存九個月之後，本發明之「穩定」醫藥組合物或醫藥調配物包括至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%天然形式之抗體。在某些實施例中，如藉由尺寸篩析超高效液相層析法（SE-UPLC）所量測，在5℃下儲存兩個月之後，本發明之「穩定」醫藥組合物或醫藥調配物包括至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%天然形式之抗體。在某些實施例中，如藉由尺寸篩析超高效液相層析法（SE-UPLC）所量測，在25℃及60%相對濕度下儲存兩個月之後，本發明之「穩定」醫藥組合物或醫藥調配物包括至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少98.5%或至少98.8%天然形式之抗體。在某些實施例中，如藉由尺寸篩析超高效液相層析法（SE-UPLC）所量測，在40℃及75%相對濕度下儲存兩個月之後，本發明之「穩定」醫藥組合物或醫藥調配物包括至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%或至少94.1%天然形式之抗體。在某些實施例中，如藉由尺寸篩析超高效液相層析法（SE-UPLC）所量測，在2至8℃下儲存九個月之後，本發明之「穩定」醫藥組合物或醫藥調配物包括至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%天然形式之抗體。在某些實施例中，如藉由尺寸篩析超高效液相層析法（SE-UPLC）所量測，在2至8℃下儲存24個月之後，本發明之「穩定」醫藥組合物或醫藥調配物包括至少95%、至少96%、至少97%、至少97.5%或至少97.6%天然形式之抗體。在某些實施例中，如藉由尺寸篩析超高效液相層析法（SE-UPLC）所量測，在25℃及60%相對濕度下儲存六個月之後，本發明之「穩定」醫藥組合物或醫藥調配物包括至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少98.4%天然形式之抗體。在某些實施例中，如藉由尺寸篩析超高效液相層析法（SE-UPLC）所量測，在2至8℃下儲存三個月之後或六個月之後，本發明之「穩定」醫藥組合物或醫藥調配物包括至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%天然形式之抗體。
述及「在指定時間段之後」醫藥調配物之穩定性，意謂在所述特定時間段結束時或特定時間段大約結束時量測穩定性參數（例如天然形式%、HMW物種%或酸形式%），且並非意謂對於其後所量測之參數必定維持相同穩定度。舉例而言，述及9個月之後的特定穩定性，意謂在研究開始之後9個月時或大約9個月時測量穩定性。用於評估調配物中抗體穩定性之額外方法，係展示於下文所呈現的實例中。
在某些實施例中，呈流體形式之本發明之醫藥調配物可展現低黏度至中等黏度。如本文所使用之「黏度」可為「運動黏度」或「絕對黏度」。「運動黏度」為在重力影響下流體之阻力流之量度。當將相等體積之兩種流體置放於相同毛細管黏度計中且允許藉由重力流動時，黏性流體流過毛細管所花費之時間長於較低黏性流體。舉例而言，若一種流體花費200秒完成其流動，而另一流體花費400秒，則在運動黏度規模上第二流體之黏度為第一流體之兩倍。「絕對黏度」有時稱為動態黏度或簡單黏度，為運動黏度及流體密度之乘積（絕對黏度=運動黏度×密度）。運動黏度之尺寸為L2 /T，其中L為長度且T為時間。通常，運動黏度係以厘拖（cSt）為單位表示。運動黏度之SI單位為mm2 /s，亦即1 cSt。絕對黏度係以厘泊（cP）為單位表示。絕對黏度之SI單位為毫帕斯卡-秒（mPa-s），其中1 cP = 1 mPa-s。
如本文所使用，關於本發明之流體調配物，低黏度在20℃下展現小於約20厘泊（cP）之絕對黏度。舉例而言，若當使用標準黏度量測技術來量測時，本發明之流體調配物展現約19 cP、約18 cP、約17 cP、約16 cP、約15 cP、約14 cP、約13 cP、約12 cP、約11 cP、約10 cP、約9 cP、約8 cP、約7 cP、約6 cP、約5 cP、約4 cP或更小之絕對黏度，則調配物視為具有「低黏度」。如本文所使用，關於本發明之流體調配物，中等黏度位準展現介於約30 cP與約20 cP之間之絕對黏度。舉例而言，若當使用標準黏度量測技術來量測時，本發明之流體調配物展現約30 cP、約29 cP、約28 cP、約27 cP、約26 cP、約25 cP、約24 cP、約23 cP、約22 cP、約21 cP或約20 cP之絕對黏度，則調配物視為具有「中等黏度」。此等值中之各者均指在20℃下獲得之量測結果。
如下文實例中所說明，本發明部分基於以下發現：所主張之賦形劑與抗IL-33抗體之組合產生穩定且具有期望黏度之調配物。容器及投與方法
本發明之醫藥調配物可含於適用於儲存藥劑及其他治療性組合物之任何容器內。舉例而言，醫藥調配物可含於具有限定體積、經密封且經滅菌之塑膠或玻璃容器（諸如小瓶、安瓿、注射器、卡匣、瓶或IV袋）內。可使用包含例如澄清且不透明（例如琥珀色）玻璃或塑膠小瓶之不同類型之小瓶以含有本發明之調配物。同樣地，可使用任何類型之注射器以含有且/或投與本發明之醫藥調配物。在一些實施例中，醫藥調配物含於預填充注射器中。在一些實施例中，醫藥調配物含於預填充立樁針注射器中。
本發明之醫藥調配物可含於「正常鎢」注射器或「低鎢」注射器內。如本領域中普通技術人員應瞭解，製造玻璃注射器之方法一般涉及使用熱鎢棒，其用以刺穿玻璃，由此產生可自其中抽吸液體且自注射器排出之洞。此過程引起痕量的鎢沈積於注射器之內表面上。後續洗滌及其他處理步驟可用於減少注射器中之鎢量。如本文所使用，術語「正常鎢」意謂注射器含有大於500十億分率（ppb）的鎢。術語「低鎢」意謂注射器含有少於500 ppb的鎢。舉例而言，根據本發明，低鎢注射器可含有少於約490、480、470、460、450、440、430、420、410、390、350、300、250、200、150、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10 ppb或更少之鎢。
用於注射器中之橡膠柱塞及用於封閉小瓶開口之橡膠塞，可經塗佈以防止注射器或小瓶之藥用內容物污染且/或保留其穩定性。因此，根據某些實施例，本發明之醫藥調配物可含於包括經塗佈之柱塞之注射器內，或含於以經塗佈橡膠塞所密封之小瓶內。舉例而言，柱塞或塞子可塗佈有氟碳化物的膜。適合於與含有本發明之醫藥調配物之小瓶及注射器一起使用之經塗佈之塞子及/或柱塞之實例，係在下列中提及，例如：美國專利第4,997,423號；第5,908,686號；第6,286,699號；第6,645,635號；及第7,226,554號，所述專利之內容以全文引用之方式併入本文中。可在本發明之上下文中使用之特定例示性經塗佈之橡膠塞及柱塞，可以自賓夕法尼亞州萊昂維爾之西氏醫藥服務公司（West Pharmaceutical Services, Inc.，Lionville, PA）商購獲得，商品名「FluroTec®」。根據本發明之某些實施例，醫藥調配物可含於包括經氟碳化物塗佈之柱塞之低鎢注射器內。在一些實施例中，容器為諸如Ompi EZ-FillTM 注射器或BD NeopakTM 注射器之注射器。在一些情況下，注射器為具有1 mL iWest活塞、27G薄壁針及FM30針套或BD260針套之1 mL長玻璃注射器。在一些情況下，注射器為具有West NovaPureTM 1-3 mL活塞、27G薄壁針及FM30針套或BD260針套之2.25 mL玻璃注射器。在各種實施例中，注射器為0.5 mL、0.6 mL、0.7 mL、0.8 mL、0.9 mL、1.0 mL、1.1 mL、1.2 mL、1.3 mL、1.4 mL、1.5 mL、1.6 mL、1.7 mL、1.8 mL、1.9 mL、2.0 mL、2.1 mL、2.2 mL、2.3 mL、2.4 mL、2.5 mL、2.6 mL、2.7 mL、2.8 mL、2.9 mL、3.0 mL、3.5 mL、4.0 mL、4.5 mL、5.0 mL、5.5 mL、6.0 mL、6.5 mL、7.0 mL、7.5 mL、8.0 mL、8.5 mL、9.0 mL、9.5 mL或10 mL注射器（例如玻璃注射器）。
醫藥調配物可藉由諸如注射（例如皮下、靜脈內、肌內、腹膜內等）或經皮、經黏膜、經鼻、經肺及/或經口投與之非經腸途徑投與至患者。大量可重複使用之筆型及/或自動注射器式遞送裝置可用於皮下遞送本發明之醫藥調配物。試舉數例，實例包含但不限於AUTOPEN™（Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK）、DISETRONIC™筆（Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland）、HUMALOG MIX 75/25™筆、HUMALOG™筆、HUMALIN 70/30™筆（印第安納州印第安納波利斯之禮來公司（Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN））、NOVOPEN™ I、NOVOPEN™ II及NOVOPEN™ III（丹麥哥本哈根之諾和諾德（Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark））、NOVOPEN JUNIOR™（丹麥哥本哈根之諾和諾德）、BD™筆（新澤西州富蘭克林湖之BD公司（Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ））、OPTIPEN™、OPTIPEN PRO™、OPTIPEN STARLET™及OPTICLIK™（德國法蘭克福之賽諾菲-安萬特（sanofi-aventis, Frankfurt, Germany））。試舉數例，應用於本發明之醫藥組合物之皮下遞送中之拋棄式筆型及/或自動注射器式遞送裝置之實例包含但不限於SOLOSTAR™筆（賽諾菲-安萬特）、FLEXPEN™（諾和諾德）及KWIKPEN™（禮來）、SURECLICKTM 自動注射器（加利福尼亞州紹曾德奧克斯之安進（Amgen, Thousand Oaks, CA））、筆LETTM （Haselmeier, Stuttgart, Germany）、EPIPEN（Dey, L.P.）及HUMIRATM 筆（伊利諾伊州雅培園區之雅培（Abbott Labs, Abbott Park, IL））。在一些情況下，醫藥調配物含於特別適於與自動注射器一起使用之注射器中。皮下注射可使用20至30號針或25至30號針來投與。在一些情況下，皮下注射可使用25號針來投與。在一些情況下，皮下注射可使用27號針來投與。在一些情況下，皮下注射可使用29號針來投與。
另一類型之遞送裝置可包含安全系統。所述器件可為相對便宜的，且一旦注射完成，則操作以手動或自動地將安全套筒延伸至針上。安全系統之實例可包含西氏醫藥之ERIS器件或BD公司之UltraSafe器件。另外，本文亦考慮使用大容量裝置（「LVD」）或快速注射器來遞送本發明之醫藥調配物。在一些情況下，LVD或快速注射器可經配置以將藥劑注射至患者中。舉例而言，LVD或快速注射器可經配置以遞送「大」容量藥劑（通常約2 ml至約10 ml）。
本發明之醫藥調配物亦可含於單位劑型中。如本文所使用，術語「單位劑型」係指適用作待治療之患者之單位劑量之物理離散單位，各單位含有之預定量之活性化合物，其經計算以與所需醫藥載劑、稀釋劑或賦形劑結合產生預期治療效果。在各種實施例中，單位劑型含於如本文所述之容器內。本發明之調配物中之活性成分（例如抗IL-33抗體）其實際劑量水準可有所變化，以便使其活性成分的量能讓特定患者、組合物及投與模式達成所期望之治療反應，且對患者不具有副作用。所選劑量水準將視各種藥物動力學因素而定，所述因素包含所採用之本發明特定組合物的活性；投與途徑；投與時間；所採用之特定化合物之排泄速率；治療持續時間；與所採用之特定組合物組合使用的其他藥物、化合物及/或材料；所治療患者之年齡、性別、體重、病況、一般健康狀況及先前病史；及醫學技術中熟知之類似因素。如本文所使用之術語「稀釋劑」係指適用於更改或達成如本文所描述之例示性或適當濃度之溶液。
在各種實施例中，單位劑型含有預期單次使用量之活性成分（例如抗IL-33抗體）。在各種實施例中，單位劑型中之活性成分量為約0.1 mg至約5000 mg、約100 mg至約1000 mg及約100 mg至約500 mg、約100 mg至約400 mg、約100 mg至約200 mg、約250 mg至約350 mg、約125 mg至約175 mg、約275 mg至約325 mg或其範圍或其間的值。上文所述量其中間的範圍，例如約135 mg至約165 mg或285 mg至315 mg，亦意欲成為本發明之一部分。舉例而言，意欲包含使用上文所述值（或含於上文所敍述範圍內之值）中之任一個之組合作為上限值及/或下限值之值範圍。在一特定實施例中，調配物常常以呈單位劑型之液體形式提供。在一些實施例中，單位劑型含有約150 mg。在一些實施例中，單位劑型含有約300 mg。在一些實施例中，本發明之單位劑型適用於皮下投與至患者。
本發明亦包含製備單位劑型之方法。在一例示性實施例中，用於製備醫藥單位劑型之方法，包含在合適容器（例如本文所述之彼等容器）中組合前述實施例中之任一個之調配物。醫藥調配物之治療用途
本發明之醫藥調配物尤其適用於治療、預防及/或改善與IL-33活性相關之任何疾病或病症。明確而言，本發明之醫藥調配物尤其適用於治療、預防及/或改善與IL-33表現、信號傳導或活性相關或由其介導、或可藉由阻斷IL-33與IL-33配位體（例如ST2）之間之相互作用治療、或以其他方式抑制IL-33活性及/或信號傳導的任何疾病或病症。
本發明之治療方法包括向個體投與包括如本文所揭示之抗hIL-33抗體之任何調配物。投與醫藥調配物之個體可為例如需要所述治療、預防及/或改善之任何人類或非人類動物，或在其他方面受益於IL-33及/或IL-33介導之活性之抑制或減弱的任何人類或非人類動物。舉例而言，個體可為診斷患有上述疾病或病症中之任一者或視為處於罹患上述疾病或病症中之任一者之風險下的個體。本發明進一步包含本文所揭示之醫藥調配物中之任一種在製造用於治療、預防及/或改善與IL-33活性有關之任何疾病或病症之藥劑中的用途，所述任何疾病或病症包含上文所提及之例示性疾病、病症及病況中之任一種。
在一些實施例中，本發明提供包括如本文所述之醫藥調配物（例如具有調配物或單位劑型之容器）及封裝或標籤（例如藥品說明書）之套組，該封裝或標籤具有將醫藥調配物用以治療如上文所述之疾病或病症的使用說明。在一些情況下，使用說明係提供如本文所述之單位劑型用於治療疾病或病症之用途。
本文所述且示於所附序列表中之序列，係對應於mAb1，亦即具有IgG4重鏈恆定區之完全人類抗體，其用於以下所有實例中。序列識別號係顯示如下。序列表（ SEQ ID NO ）
HCVR HCDR1 HCDR2 HCDR3 重鏈
DNA 蛋白質 DNA 蛋白質 DNA 蛋白質 DNA 蛋白質 DNA 蛋白質
1 2 3 4 5 6 7 8 17 18
 
LCVR LCDR1 LCDR2 LCDR3 輕鏈
DNA 蛋白質 DNA 蛋白質 DNA 蛋白質 DNA 蛋白質 DNA 蛋白質
9 10 11 12 13 14 15 16 19 20
實例
提出以下實例以便為本領域普通技術人員提供如何製造及使用本發明之方法及組合物之完整揭示內容及描述，且不意欲限制本發明人視作其發明之物之範疇。已努力確保就所用數值（例如量、溫度等）而言之精確度，但應考慮一些實驗誤差及偏差。除非另外指示，否則份數為重量份，分子量為平均分子量，溫度係以攝氏度為單位，且壓力為大氣壓或接近大氣壓。實例 1 ：緩衝劑及 pH 對抗 IL-33 抗體之穩定性之影響
將5 mg/mL mAb1在45℃下、於一系列緩衝劑系統中，在不同pH範圍下孵育28天，以檢驗緩衝劑及pH對在液體調配物中的mAb1其熱穩定性影響。對以下pH及緩衝劑系統進行研究：乙酸鹽（pH 4.5至5.5）、L-組胺酸（pH 5.5至6.5）及磷酸鹽（pH 6.0至7.0）。基於SE-UPLC分析之結果，當在L-組胺酸緩衝劑中調配介於pH 6.0與pH 6.5之間之mAb1時，觀測到最高蛋白質穩定性。基於CEX-UPLC分析之結果，當在L-組胺酸或乙酸鹽緩衝劑中調配介於pH 5.0與pH 6.0之間之mAb1時，觀測到最高蛋白質穩定性。此等分析亦揭露，HMW物種及電荷變異體之形成為主要降解路徑。結果示於表1中。表 1 ：緩衝劑及 pH 對於 45 ℃ 下孵育 28 天之 5 mg/mL mAb1 其穩定性之影響
配方 5 mg/mL mAb1、20 mM緩衝劑
填充體積 0.2 mL
容器/封閉件 具有C4蓋之96孔CZ盤
pH/緩衝劑 混濁度（在405 nm處之OD增加） 根據SE-UPLC之所回收之總蛋白質%a 根據SE-UPLC之純度變化b 根據CEX-UPLC之帶電變異體變化b
HMW % 天然% LMW % 酸性% 主要% 鹼性%
pH 4.5，乙酸鹽 0.00 104 1.2 -2.2 1.0 16.3 -20.9 4.6
pH 5.0，乙酸鹽 0.00 103 2.3 -2.7 0.4 17.7 -19.9 2.2
pH 5.5，乙酸鹽 0.00 103 1.7 -1.9 0.2 20.2 -21.1 0.8
pH 5.5，L-組胺酸 0.00 103 2.0 -2.6 0.6 18.7 -20.3 2.8
pH 6.0，L-組胺酸 0.00 104 1.2 -1.4 0.2 21.1 -22.3 1.3
pH 6.5，L-組胺酸 0.00 103 1.2 -1.3 0.1 26.8 -22.1 -4.7
pH 6.0，磷酸鹽 0.00 104 3.3 -3.5 0.2 25.1 -20.9 -4.3
pH 6.5，磷酸鹽 0.01 101 3.6 -3.8 0.2 32.6 -32.2 -0.4
pH 7.0，磷酸鹽 0.11 101 2.6 -3.0 0.5 45.2 -42.2 -3.0
a 總蛋白質回收%定義為：在第28天由SE-UPLC測定之總峰面積/在第0天藉由SE-UPLC測定之總峰面積×100%。 b 表示為相對於起始物質而言之純度變化。在所有調配物中起始物質（未孵育）含有≥ 97.2%的天然峰（以SE-UPLC測得）及≥ 56.5%的主峰（以CEX-UPLC測得）。
℃在5%蔗糖作為熱穩定劑的情況下，將150 mg/mL mAb1在37℃的一系列的L-組胺酸和乙酸鹽緩衝液中，在pH4.5、5.0和6.0的範圍內孵育28天，研究pH和緩衝液對mAb1熱穩定性的影響。基於針對分子量物種之SE-UPLC分析及針對電荷變異體之CEX-UPLC分析之結果，聚集（亦即形成HMW物種）及形成電荷變異體為主要降解路徑。如表2中所示，在pH 5.0及6.0之L-組胺酸緩衝劑及pH 5.0之乙酸鹽緩衝劑中，mAb1穩定性相當。表 2 ： pH 及緩衝劑對於 37 ℃ 下孵育 28 天之 150 mg/mL mAb1 之穩定性之影響
配方 150 mg/mL mAb1、10 mM L-組胺酸或10 mM乙酸鹽、5%蔗糖
填充體積 0.3 mL
容器/封閉件 具有經FluroTec®塗佈之4432/50丁基橡膠塞之2 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶
pH/緩衝劑 根據SE-UPLC之所回收之總蛋白質%a 根據SE-UPLC之純度變化b 根據CEX-UPLC之帶電變異體變化b
HMW % 天然% LMW % 酸性% 主要% 鹼性%
pH 6.0 L-組胺酸 100 1.4 -1.8 0.4 7.8 -8.2 0.4
pH 5.0 L-組胺酸 97 1.5 -2.0 0.5 5.3 -8.0 2.7
pH 5.0 乙酸鹽 100 1.6 -2.1 0.5 6.0 -8.7 2.7
pH 4.5 乙酸鹽 95 4.3 -5.8 1.5 8.4 -12.5 4.0
a 總蛋白質回收%定義為：在第28天由SE-UPLC測定之總峰面積/在第0天藉由SE-UPLC測定之總峰面積×100%。 b 報導為相對於起始物質而言之純度變化。在所有調配物中起始物質（未孵育）含有≥ 89.1%的天然峰（以SE-UPLC測得）及≥ 64.8%的主峰（以CEX-UPLC測得）。實例 2 ：界面活性劑及熱穩定劑對抗 IL-33 抗體之穩定性之影響
首先在液體調配物中使用研究批次之物質，檢驗兩種界面活性劑（亦即0.1%聚山梨醇酯20及0.1%聚山梨醇酯80）對5 mg/mL的mAb1熱穩定性之影響。表3係總結熱穩定性研究之結果。當孵育在45℃下時，相對於缺乏任何界面活性劑之對照調配物而言，添加聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80均對mAb1熱穩定性有不利的影響。觀察到高分子量物種及電荷變異體有增加。相較於添加0.1%聚山梨醇酯20，添加0.1%聚山梨醇酯80係引起較少之HMW物種的相對增加及電荷變異體形式的形成。
進行額外研究以使用mAb1濃度為50 mg/mL之代表性研究批次之物質研究聚山梨醇酯80濃度。研究中所包含之聚山梨醇酯80濃度為0%、0.01%、0.02%、0.04%、0.06%、0.08%及0.1%。結果總結於表4及5中。當攪動60分鐘時，不含聚山梨醇酯80之樣品係觀察到其HMW相對百分比增加0.8%（表4）。SE-UPLC層析圖檢驗顯示，此增加係歸因於起始物質中不存在之高階聚集物峰之形成。添加≥0.02%聚山梨醇酯80，在攪動60分鐘之後防止此聚集物物種形成。當在45℃下孵育28天時，mAb1熱穩定性不受所研究之聚山梨醇酯濃度影響（表5）。
如表3中所示，液體調配物中5 mg/mL mAb1在與5%蔗糖一起調配且在加速條件下孵育時，係展現出經改善之穩定性。在45℃下孵育28天之後，相較於不具有蔗糖之對照調配物相比（其HMW物種的相對量增加1.2%），含有5%蔗糖之調配物中其HMW物種的相對量係增加0.7%。表 3 ：界面活性劑對於 45 ℃ 下孵育 28 天之 5 mg/mL mAb1 穩定性之影響
配方 5 mg/mL mAb1、20 mM L-組胺酸pH 6.0
填充體積 0.2 mL
容器/封閉件 具有C4蓋之96孔CZ盤
共溶劑/ 界面活性劑 混濁度（在405 nm處之OD增加） pH 根據SE-UPLC之所回收之總蛋白質% 根據SE-UPLC之純度變化a 根據CEX-UPLC之電荷變異體變化ab
HMW % 天然% LMW % 酸性% 主要% 鹼性%
無共溶劑/界面活性劑 0.00 6.0 104 1.2 -1.4 0.2 2.6 -3.9 1.4
5%（w/v）蔗糖、無共溶劑/界面活性劑 0.00 6.0 110 0.7 -0.9 0.1 3.8 -5.4 1.6
5%（w/v）蔗糖、0.1%（w/v）聚山梨醇酯20 0.01 5.9 107 16.6 -16.7 0.2 1.9 -25.0 23.0
5%（w/v）蔗糖、0.1%（w/v）聚山梨醇酯80 0.01 5.9 109 11.5 -11.9 0.4 5.6 -11.8 6.2
a 表示為相對於起始物質而言之純度變化。在所有四種調配物中，起始物質（未孵育）含有根據SE-UPLC之≥ 97.2%天然峰及根據CEX-UPLC之≥ 57.6%主峰。 b 在此研究中在第14天的時間點分析資料，此係因為含有聚山梨醇酯20及聚山梨醇酯80之調配物其CEX層析圖在第28天的時間點因各樣品嚴重降解而無法整合。表 4 ：攪動後（渦旋 120 分鐘）聚山梨醇酯 80 的濃度對 50 mg/mL mAb1 穩定性之影響
配方 50 mg/mL mAb1、10 mM L-組胺酸pH 6.0、5%（w/v）蔗糖
填充體積 0.4 mL
容器/封閉件 2 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶，具有經FluorTec® 塗佈之4432/50丁基橡膠塞
聚山梨醇酯80 顏色及外觀 混濁度（在405 nm處之OD增加） pH 根據RP-UPLC之所回收之總蛋白質% 根據SE-UPLC之純度變化a 根據CEX-UPLC之電荷變異體變化a
HMW % 天然% LMW % 酸性% 主要% 鹼性%
無聚山梨醇酯80 合格 0.01 6.0 96 0.8 -0.8 0.0 -0.2 0.7 -0.5
0.02%（w/v） 合格 0.00 6.1 97 0.0 0.0 0.0 -0.8 0.8 0.0
0.04%（w/v） 合格 0.01 6.0 102 0.0 0.0 0.0 0.7 -0.5 -0.1
0.06%（w/v） 合格 0.01 6.1 99 0.0 0.0 0.0 -0.2 0.2 0.1
0.08%（w/v） 合格 0.00 6.0 95 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
0.1%（w/v） 合格 0.00 6.0 99 0.0 0.0 0.0 0.0 0.2 -0.1
a 表示為相對於起始物質而言之純度變化。在所有六種調配物中，起始物質（未孵育）含有97.9%的天然峰（以SE-UPLC測得）及≥ 68.7%的主峰（以CEX-UPLC測得）。表 5 ：聚山梨醇酯 80 的濃度對於 45 ℃ 下孵育 28 天之 50 mg/mL mAb1 穩定性之影響
配方 50 mg/mL mAb1、10 mM L-組胺酸pH 6.0、5%（w/v）蔗糖
填充體積 0.4 mL
容器/封閉件 具有經FluorTec® 塗佈之4432/50丁基橡膠塞之2 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶
聚山梨醇酯80 顏色及外觀 混濁度（在405 nm處之OD增加） pH 根據RP-UPLC之所回收之總蛋白質%   根據SE-UPLC之純度變化a   根據CEX-UPLC之電荷變異體變化a
HMW % 天然% LMW % 酸性% 主要% 鹼性%
無PS-80 合格 0.01 6.1 96 3.4 -4.9 1.5 31.7 -32.3 0.6
0.02%（w/v） 合格 0.01 6.1 96 3.5 -5.0 1.5 31.1 -31.6 0.5
0.04%（w/v） 合格 0.01 6.1 101 3.5 -5.0 1.5 32.4 -32.9 0.5
0.06%（w/v） 合格 0.01 6.1 99 3.4 -5.1 1.6 31.6 -32.3 0.8
0.08%（w/v） 合格 0.01 6.1 96 3.4 -5.0 1.7 30.1 -31.2 1.0
0.1%（w/v） 合格 0.01 6.1 98 3.6 -5.2 1.6 30.4 -31.0 0.6
a 表示為相對於起始物質而言之純度變化。在所有六種調配物中，起始物質（未孵育）含有97.9%的天然峰（以SE-UPLC測得）及≥ 68.7%的主峰（以CEX-UPLC測得）。實例 3 ：黏度修飾劑對抗 IL-33 抗體之穩定性之影響
mAb1可含於預填充注射器（PFS）中，且經由遞送裝置（諸如自動注射器）來遞送。黏度與經由預填充注射器（PFS）進行之注射容易度相關。維持合理低黏度有利於遞送裝置的研發（諸如自動注射器）。
檢驗pH對10 mM L-組胺酸緩衝劑中之150 mg/mL mAb1其黏度之影響。如圖1中所示，mAb1黏度與介於4.8至6.7之pH範圍內之pH值高度相關。pH愈低，mAb1黏度愈低。在mAb1液體調配物中，還檢測了賦形劑對調配物粘度的影響，以下是可能的粘度修飾劑：乙酸鈉、L-精胺酸鹽酸鹽、L-麩胺酸鈉和氯化鎂，其最高可達200 mM。基礎調配物含有150 mg/mL 的mAb1、27 mM的乙酸鹽及5%的蔗糖（pH 5.3）。結果示於圖2中。所有此等25至150 mM的賦形劑係將150 mg/mL、pH 5.3的mAb1其黏度降低2至5 cP。
亦將調配物在37℃下孵育34天，以檢驗黏度修飾劑對150 mg/mL mAb1穩定性之影響。HMW物種之形成為主要降解路徑，而結果係顯示在圖3中。相較於不含任何黏度修飾劑之對照調配物，添加氯化鎂或乙酸鈉係促進在孵育於37℃後HMW之形成。在另一方面，L-精胺酸鹽酸鹽及L-麩胺酸鈉未對mAb1穩定性造成不利影響。替代地，75 mM的L-精胺酸鹽酸鹽係改善mAb1穩定性，而抵抗HMW之形成。
基於黏度降低之影響及對熱穩定性之影響，係選定L-精胺酸鹽酸鹽作為mAb1調配物之黏度修飾劑。實例 4 ：調配物參數對黏度及穩定性之影響
採用客製化的實驗設計，瞭解調配物各成分以及pH值的影響，以及各參數對mAb1穩定性和粘度的相互作用。。此項研究中之調配物參數包含蛋白質濃度（135至165 mg/mL）、蔗糖濃度（5至9%）、L-精胺酸鹽酸鹽濃度（0至75 mM）及pH。對於此研究中之所有調配物，界面活性劑係維持恆定在0.1%。
在40℃/ 75% RH下孵育28天之前及之後，調配物之黏度係保持不變。
以擬合模型來分析主要調配物參數對黏度之關係，其係使用具有標準最小平方專用性（standard least squares personality）及效果槓桿強調（effect leverage emphasis）的JMP 12應用程式。如圖4A中所說明，影響調配物黏度之主要因素為mAb1濃度、pH及L-精胺酸鹽酸鹽濃度。
亦在40℃/ 75% RH下孵育28天之後探討調配物之穩定性。對於28天40℃/75% RH孵育之後之14種調配物，在顏色及外觀、混濁度、pH變化、蛋白質回收或電荷變異體變化中，未觀測到有意義的差異。主要穩定性之代表性屬性係為HMW物種的形成。
以擬合模型來分析主要調配物參數對HMW形成之關係，其係使用具有標準最小平方專用性及效果槓桿強調之JMP 12應用程式。如圖4B中所說明，影響HMW形成之主要因素為pH、L-精胺酸鹽酸鹽濃度及蔗糖濃度。
調配物組合物之選擇，係基於使用JMP12期望函數之最小化調配物黏度及HMW形成速率。使用多參數分析以產生抗體（mAb1）濃度為150 mg/ml之含有5%蔗糖及70 mM L-精胺酸鹽酸鹽（pH 5.3）之組合物。此調配物係最小化調配物黏度以及HMW之形成。同時，其降低了黏度及穩定性變化對賦形劑組成變化之敏感性。實例 5 ：界面活性劑濃度對抗 IL-33 抗體之穩定性之影響
聚山梨醇酯80被認為是為上述實例2所述研究中的穩定界面活性劑。此研究之基礎調配物為150 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽緩衝劑、5%（w/v）的蔗糖及70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽。在初始評估中，聚山梨醇酯80濃度為0.01%、0.02%、0.04%、0.05%、0.06%、0.08%及0.1%。結果總結於表6中。在以250 rpm迴轉式搖晃48小時之後，對於含有較低含量之聚山梨醇酯80之樣品，係觀測到HMW之相對百分比有增加。添加≥ 0.055%的聚山梨醇酯80，在48小時迴轉式搖晃之後係防止形成此聚集物物種。表 6 ：在 48 h 迴轉式搖晃之後聚山梨醇酯 80 之濃度對 150 mg/mL mAb1 穩定性之影響
配方 150 mg/mL mAb1、10 mM乙酸鹽緩衝劑、5%（w/v）蔗糖、70 mM L-精胺酸鹽酸鹽
填充體積 2.5 mL
容器/封閉件 5 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶，其具有經FluorTec® 塗佈之4432/50丁基橡膠塞
顏色及外觀 根據SEC-UPLC之所回收之總蛋白質% 藉由CAD量測之聚山梨醇酯80 %   根據SE-UPLC之純度變化a
HMW % 天然% LMW %
合格 100 0.021 23.5 -23.5 0.0
合格 100 0.033 4.1 -4.1 0.0
合格 99 0.055 0.1 -0.1 0.0
合格 100 0.063 0.0 0.0 0.0
合格 99 0.070 0.0 0.0 0.0
合格 99 0.087 0.0 0.0 0.0
合格 99 0.102 0.0 0.0 0.0
a 表示為相對於起始物質而言之純度變化。起始物質（未孵育）含有98.6%的天然峰（以SE-UPLC測得）。
藉由研究攪動穩定性以及熱穩定性，進一步檢驗150 mg/mL mAb1調配物中其聚山梨醇酯80之可接受範圍。在相同基礎調配物之情況下，在此範圍研究中，聚山梨醇酯80的濃度為0.02%、0.05%、0.08%及0.12%。使調配物在40℃/ 75% RH下經受48小時250 rpm迴轉式搖晃及熱應力達一個月。迴轉式搖晃之結果確認，在迴轉式搖晃48小時之後，≥ 0.05%的聚山梨醇酯80係防止此聚集物物種之形成（參見表7）。mAb1之熱穩定性不受所研究之聚山梨醇酯濃度的影響（參見表7）。此等結果顯示，0.05% 至 0.12%的聚山梨醇酯80提供足以防止在攪動應力下形成聚集物之穩定性，且不會對調配物穩定性造成不利的影響。基於此等結果，係選擇0.08%目標濃度之聚山梨醇酯80，以用於150 mg/mL mAb1調配物。表 7 ： 在 48 h 回轉式搖動之後聚山梨醇酯 80 濃度對 150 mg/mL mAb1 之穩定性之影響
配方 150 mg/mL mAb1、10 mM乙酸鹽緩衝劑、5%（w/v）蔗糖、70 mM L-精胺酸鹽酸鹽
填充體積 2.5 mL
容器/封閉件 5 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶，其具有經FluorTec® 塗佈之4432/50丁基橡膠塞
聚山梨醇酯80 顏色及外觀 混濁度（在405 nm處之OD增加） pH 根據SEC-UPLC之所回收之總蛋白質% 根據SE-UPLC之純度變化a
HMW % 天然% LMW %
應力：48 h 250 rpm迴轉式搖晃
0.02%（w/v） 合格 0.01 5.4 100 6.4 -6.4 0.0
0.05%（w/v） 合格 0.00 5.4 100 0.1 -0.1 0.0
0.08%（w/v） 合格 0.00 5.4 100 0.0 -0.1 0.1
0.12%（w/v） 合格 0.00 5.4 99 0.0 0.0 0.1
應力：40℃/ 75% RH達一個月
0.02%（w/v） 合格 0.01 5.4 99 2.9 -3.5 0.6
0.05%（w/v） 合格 0.00 5.4 98 3.0 -3.7 0.7
0.08%（w/v） 合格 0.01 5.4 98 2.9 -3.6 0.7
0.12%（w/v） 合格 0.01 5.4 99 3.0 -3.6 0.7
a 表示為相對於起始物質而言之純度變化。起始物質（未孵育）含有97.7%天然峰（以SE-UPLC測得）。實例 6 ：液體經調配抗 IL-33 抗體藥物物質之穩定性
研究持續性長期儲存穩定性，以評估具有mAb1之調配物經36個月儲存在-80℃、-30℃及-20℃下的穩定性。如表9至10中所示，含有150 mg/ml mAb1之組合物在儲存於-80℃、-30℃及-20℃下24個月時，係在物理上及化學上穩定。在所監測之屬性中任一者，並未在物理或化學性上偵測到可觀察到的穩定性變化。此外，含有150 mg/ml mAb1之組合物在儲存於-80℃、-30℃及-20℃下至少9個月時係顯示為穩定（參見表11至13）。最後，含有15 mg/ml mAb1之組合物在儲存於-80℃、-30℃及-20℃下至少9個月時係顯示為穩定（參見表16至18）。迄今為止所收集到的所有結果，均示於下表8至20中。表 8 ：在 -80 ℃ 下儲存之 150 mg/mL mAb1 經調配藥物物質之穩定性研究
配方 150 mg/mL的mAb1、27 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.1%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 0.6 mL
容器/封閉件 具有聚矽氧襯裡之聚丙烯螺帽之5 mL聚碳酸酯小瓶
  在-80℃下之儲存時間（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
pH 5.2 5.2 5.2 5.2 5.3 5.3 5.2 5.2 5.3
根據SEC-UPLC之所回收之蛋白質% 100 102 103 102 104 105 105 103 101
根據SE-UPLC之純度 HMW % 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
天然% 98.0 98.1 98.0 98.0 97.9 98.1 98.0 98.0 98.1
LMW % 0.5 0.5 0.5 0.5 0.6 0.4 0.5 0.5 0.4
藉由CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 29.4 29.7 29.4 29.4 29.8 29.7 29.5 30.0 29.3
主要% 66.1 65.6 65.8 65.8 65.6 65.7 64.6 65.1 65.9
鹼性% 4.5 4.7 4.8 4.8 4.7 4.6 5.9 4.9 4.8
表 9 ：在 -30 ℃ 下儲存之 150 mg/mL mAb1 經調配藥物物質之穩定性研究
配方 150 mg/mL的mAb1、27 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.1%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 0.6 mL
容器/封閉件 具有聚矽氧襯裡之聚丙烯螺帽之5 mL聚碳酸酯小瓶
  在-30℃下之儲存時間（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
pH 5.2 5.2 5.2 5.2 5.3 5.3 5.2 5.3 5.3
根據SEC-UPLC之所回收之蛋白質% 100 103 104 104 103 106 107 104 104
根據SE-UPLC之純度 HMW % 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.6 1.6
天然% 98.0 98.1 98.0 98.0 97.9 98.1 98.0 98.0 98.0
LMW % 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.4 0.5 0.5 0.4
藉由CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 29.4 29.6 29.5 29.4 29.7 29.8 29.5 29.6 29.5
主要% 66.1 65.8 65.8 65.8 65.6 65.6 64.7 65.6 65.7
鹼性% 4.5 4.7 4.7 4.8 4.7 4.6 5.9 4.9 4.8
表 10 ：在 -20 ℃ 下儲存之 150 mg/mL mAb1 經調配藥物物質之穩定性研究
配方 150 mg/mL的mAb1、27 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.1%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 0.6 mL
容器/封閉件 具有聚矽氧襯裡之聚丙烯螺帽之5 mL聚碳酸酯小瓶
  在-20℃下之儲存時間（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01
pH 5.2 5.2 5.3 5.2 5.3 5.3 5.2 5.2 5.3
根據SEC-UPLC之所回收之蛋白質% 100 103 104 105 107 108 110 108 107
根據SE-UPLC之純度 HMW % 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.6
天然% 98.0 98.1 98.0 98.0 97.9 98.1 98.0 98.0 98.0
LMW % 0.5 0.5 0.5 0.5 0.6 0.4 0.5 0.5 0.4
藉由CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 29.4 29.5 29.5 29.7 29.8 29.4 29.3 29.8 29.7
主要% 66.1 65.8 65.7 65.6 65.5 65.9 64.7 65.3 65.6
鹼性% 4.5 4.7 4.7 4.7 4.7 4.7 6.0 4.9 4.8
表 11 ：在 -80 ℃ 下儲存之 150 mg/mL mAb1 經調配藥物物質之穩定性研究
配方 150 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 2.0 mL
容器/封閉件 具有聚矽氧襯裡之聚丙烯螺帽之5 mL聚碳酸酯小瓶
  在-80℃下之儲存時間（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格    
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.00    
pH 5.3 5.2 5.2 5.2 5.3 5.2 5.3    
根據SEC-UPLC之所回收之蛋白質% 100 108 105 100 98 105 100    
根據非還原MCE之純度 主峰純度% 97.4 NR 96.1 96.0 NR 97.2 NR    
LMW物種% 2.5 NR 3.8 3.9 NR 2.7 NR    
HMW物種% 0.1 NR 0.1 0.1 NR 0.1 NR    
根據還原MCE之純度 純度% 94.2 NR 94.8 94.8 NR 94.2 NR    
LMW物種% 2.2 NR 1.7 2.1 NR 2.4 NR    
NGHC % 1.7 NR 1.8 1.6 NR 1.7 NR    
根據SE-UPLC之純度 HMW % 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5    
天然% 99.2 99.2 99.3 99.3 99.3 99.3 99.3    
LMW % 0.4 0.4 0.3 0.2 0.2 0.3 0.2    
藉由CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 19.1 19.0 21.4 20.0 19.6 19.7 17.6    
主要% 66.8 66.6 66.0 67.8 67.8 67.1 70.1    
鹼性% 14.1 14.4 12.6 12.2 12.6 13.2 12.3    
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 31.3 NR 31.2 32.2 NR 30.4 NR    
主要% 56.3 NR 56.0 55.8 NR 57.1 NR    
鹼性% 12.4 NR 12.9 12.1 NR 12.6 NR    
相對效力%（生物分析） 116 NR NR NR NR 101 NR    
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；NR =不必需；OD =光學密度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法表 12 ：在 -30 ℃ 下儲存之 150 mg/mL mAb1 經調配藥物物質之穩定性研究
配方 150 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM 的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 2.0 mL
容器/封閉件 具有聚矽氧襯裡之聚丙烯螺帽之5 mL聚碳酸酯小瓶
  在-30℃下之儲存時間（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格    
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.00    
pH 5.3 5.2 5.2 5.2 5.3 5.2 5.3    
根據SEC-UPLC之所回收之蛋白質% 100 108 107 101 99 106 99    
根據非還原MCE之純度 主峰純度% 97.4 NR 96.0 95.9 NR 97.2 NR    
LMW物種% 2.5 NR 4.0 4.0 NR 2.7 NR    
HMW物種% 0.1 NR 0.1 0.1 NR 0.1 NR    
根據還原MCE之純度 純度% 94.2 NR 94.3 94.6 NR 94.1 NR    
LMW物種% 2.2 NR 2.1 1.9 NR 2.6 NR    
NGHC % 1.7 NR 1.7 1.7 NR 1.7 NR    
根據SE-UPLC之純度 HMW % 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5    
天然% 99.2 99.1 99.3 99.3 99.3 99.3 99.3    
LMW % 0.4 0.4 0.3 0.2 0.2 0.3 0.2    
藉由CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 19.1 19.2 21.2 20.9 19.4 19.7 17.6    
主要% 66.8 66.3 66.2 66.9 68.0 67.1 69.9    
鹼性% 14.1 14.5 12.6 12.3 12.6 13.2 12.5    
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 31.3 NR 30.5 30.8 NR 30.9 NR    
主要% 56.3 NR 57.1 57.0 NR 57.0 NR    
鹼性% 12.4 NR 12.4 12.3 NR 12.1 NR    
相對效力%（生物分析） 116 NR NR NR NR 149 NR    
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；NR =不必需；OD =光學密度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法表 13 ：在 -20 ℃ 下儲存之 150 mg/mL mAb1 經調配藥物物質之穩定性研究
配方 150 mg/mL 的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 2.0 mL
容器/封閉件 具有聚矽氧襯裡之聚丙烯螺帽之5 mL聚碳酸酯小瓶
  在-20℃下之儲存時間（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格    
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.02 0.00    
pH 5.3 5.2 5.2 5.3 5.3 5.2 5.3    
根據SEC-UPLC之所回收之蛋白質% 100 108 108 100 99 106 100    
非還原MCE 主峰純度% 97.4 NR 96.0 96.1 NR 97.2 NR    
LMW物種% 2.5 NR 3.9 3.8 NR 2.7 NR    
HMW物種% 0.1 NR 0.0 0.1 NR 0.2 NR    
還原MCE 純度% 94.2 NR 94.3 95.1 NR 95.1 NR    
LMW物種% 2.2 NR 2.3 1.9 NR 2.0 NR    
NGHC % 1.7 NR 1.8 1.7 NR 1.7 NR    
根據SE-UPLC之純度 HMW % 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5    
天然% 99.2 99.2 99.2 99.3 99.3 99.3 99.3    
LMW % 0.4 0.3 0.3 0.2 0.2 0.2 0.2    
藉由CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 19.1 19.2 21.0 20.0 19.4 19.6 17.6    
主要% 66.8 66.4 66.3 67.8 68.0 67.5 69.9    
鹼性% 14.1 14.4 12.7 12.2 12.6 13.0 12.5    
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 31.3 NR 31.7 31.8 NR 30.8 NR    
主要% 56.3 NR 56.1 56.1 NR 56.5 NR    
鹼性% 12.4 NR 12.1 12.2 NR 12.8 NR    
相對效力%（生物分析） 116 NR NR NR NR 125 NR    
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；NR =不必需；OD =光學密度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法表 14 ： 150 mg/mL mAb10 經調配藥物物質之穩定性 - 加速條件之影響研究
配方 150 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 2.0 mL
容器/封閉件 具有聚矽氧襯裡之聚丙烯螺帽之5 mL聚碳酸酯小瓶
    5℃儲存 （月） 25℃/ 60% RH儲存（月） 40℃/ 75% RH儲存（月）
分析 T = 0 1 2 1 2 1 2
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
pH 5.3 5.2 5.2 5.2 5.2 5.2 5.2
根據RP-UPLC之所回收之蛋白質% 100 109 103 110 107 108 106
非還原MCE 主峰純度% 97.4 96.3 96.4 96.1 95.7 93.8 92.7
LMW物種% 2.5 3.7 3.5 3.6 3.8 5.2 5.7
HMW物種% 0.1 0.1 0.1 0.4 0.5 1.0 1.6
還原MCE 純度% 94.2 94.2 94.8 94.5 94.5 94.1 92.1
LMW物種% 2.2 2.3 2.0 2.1 2.2 2.4 3.8
NGHC % 1.7 1.7 1.7 1.8 1.6 1.7 1.8
根據SE-UPLC之純度 HMW % 0.5 0.5 0.6 0.8 1.0 2.4 5.1
天然% 99.2 99.1 99.2 98.8 98.8 96.6 94.1
LMW % 0.4 0.4 0.3 0.4 0.3 0.9 0.8
藉由CEX- UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 19.1 19.0 19.6 18.9 21.9 28.7 50.0
主要% 66.8 66.6 67.9 66.3 64.9 55.7 36.5
鹼性% 14.1 14.3 12.6 14.8 13.2 15.5 13.5
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 31.3 31.7 31.6 32.2 33.0 37.7 46.2
主要% 56.3 55.5 56.3 54.6 53.5 46.3 35.6
鹼性% 12.4 12.8 12.1 13.3 13.5 16.0 18.2
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；NR =不必需；OD =光學密度；RH =相對濕度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法表 15 ： 150 mg/mL mAb1 經調配藥物物質之穩定性 - 應力條件之影響研究
配方 150 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 2.0 mL
容器/封閉件 具有聚矽氧襯裡之聚丙烯螺帽之5 mL聚碳酸酯小瓶
  無應力 迴轉式搖晃（小時） 冷凍/解凍（循環）
分析 T = 0 24 48 4 8
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
pH 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3
根據RP-UPLC之所回收之蛋白質% 100 101 102 99 114
非還原MCE 主峰純度% 97.4 NR 96.0 NR 97.4
LMW物種% 2.5 NR 3.9 NR 2.5
HMW物種% 0.1 NR 0.1 NR 0.1
還原MCE 純度% 94.2 NR 94.5 NR 94.9
LMW物種% 2.2 NR 2.1 NR 2.2
NGHC % 1.7 NR 1.7 NR 1.5
根據SE-UPLC之純度 HMW % 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
天然% 99.2 99.2 99.1 99.3 99.2
LMW % 0.4 0.3 0.4 0.3 0.3
藉由CEX- UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 19.1 19.4 19.2 19.7 19.6
主要% 66.8 66.5 66.5 66.6 66.7
鹼性% 14.1 14.1 14.3 13.7 13.8
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 31.3 NR 31.2 NR 31.8
主要% 56.3 NR 56.3 NR 56.0
鹼性% 12.4 NR 12.6 NR 12.2
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；NR =不必需；OD =光學密度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法表 16 ：在 -80 ℃ 下儲存之 15 mg/mL mAb1 經調配藥物物質之穩定性研究
配方 15 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 2.0 mL
容器/封閉件 具有聚矽氧襯裡之聚丙烯螺帽之5 mL聚碳酸酯小瓶
  在-80℃下之儲存時間（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格    
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00    
pH 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3 5.2 5.3    
根據SEC-UPLC之所回收之蛋白質% 100 106 100 99 100 101 97    
非還原MCE 主峰純度% 96.6 NR 96.8 96.5 NR 97.7 NR    
LMW物種% 3.4 NR 3.1 3.4 NR 2.2 NR    
HMW物種% 0.0 NR 0.1 0.1 NR 0.1 NR    
還原MCE 純度% 94.5 NR 94.9 94.9 NR 95.0 NR    
LMW物種% 2.0 NR 2.0 2.2 NR 2.0 NR    
NGHC % 1.7 NR 1.7 1.6 NR 1.6 NR    
根據SE-UPLC之純度 HMW % 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4    
天然% 99.3 99.3 99.4 99.4 99.3 99.4 99.4    
LMW % 0.4 0.4 0.3 0.2 0.3 0.2 0.2    
藉由CEX- UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 19.3 19.2 20.7 20.6 19.0 19.8 17.6    
主要% 66.8 66.6 66.8 67.2 68.7 67.1 70.1    
鹼性% 13.9 14.1 12.5 12.2 12.3 13.1 12.3    
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 31.0 NR 30.7 30.6 NR 31.1 NR    
主要% 56.9 NR 57.4 57.0 NR 56.2 NR    
鹼性% 12.1 NR 12.0 12.4 NR 12.7 NR    
相對效力%（生物分析） 82 NR NR NR NR NA NR    
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；NR =不必需；OD =光學密度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法表 17 ：在 -30 ℃ 下儲存之 15 mg/mL mAb1 經調配藥物物質之穩定性研究
配方 15 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 2.0 mL
容器/封閉件 具有聚矽氧襯裡之聚丙烯螺帽之5 mL聚碳酸酯小瓶
  在-30℃下之儲存時間（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格    
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00    
pH 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3    
根據SEC-UPLC之所回收之蛋白質% 100 106 100 100 99 102 97    
非還原MCE 主峰純度% 96.6 NR 96.8 96.7 NR 97.5 NR    
LMW物種% 3.4 NR 3.1 3.3 NR 2.4 NR    
HMW物種% 0.0 NR 0.1 0.1 NR 0.1 NR    
還原MCE 純度% 94.5 NR 95.3 95.1 NR 94.5 NR    
LMW物種% 2.0 NR 1.8 1.9 NR 2.1 NR    
NGHC % 1.7 NR 1.6 1.6 NR 1.7 NR    
根據SE-UPLC之純度 HMW % 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4    
天然% 99.3 99.3 99.4 99.4 99.4 99.4 99.4    
LMW % 0.4 0.4 0.3 0.2 0.3 0.3 0.2    
藉由CEX- UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 19.3 19.5 20.5 20.1 19.7 19.8 17.8    
主要% 66.8 66.3 67.0 67.9 67.8 67.1 70.0    
鹼性% 13.9 14.2 12.5 12.0 12.5 13.1 12.3    
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 31.0 NR 30.3 30.5 NR 31.2 NR    
主要% 56.9 NR 57.6 56.9 NR 55.9 NR    
鹼性% 12.1 NR 12.1 12.6 NR 12.9 NR    
相對效力%（生物分析） 82 NR NR NR NR NA NR    
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；NR =不必需；OD =光學密度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法表 18 ：在 -20 ℃ 下儲存之 15 mg/mL mAb1 經調配藥物物質之穩定性研究
配方 15 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 2.0 mL
容器/封閉件 具有聚矽氧襯裡之聚丙烯螺帽之5 mL聚碳酸酯小瓶
  在-20℃下之儲存時間（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格    
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00    
pH 5.3 5.3 5.3 5.3 5.4 5.3 5.4    
根據SEC-UPLC之所回收之蛋白質% 100 107 100 100 99 102 98    
非還原MCE 主峰純度% 96.6 NR 96.5 96.5 NR 97.8 NR    
LMW物種% 3.4 NR 3.3 3.5 NR 2.2 NR    
HMW物種% 0.0 NR 0.2 0.1 NR 0.1 NR    
還原MCE 純度% 94.5 NR 94.9 94.8 NR 94.7 NR    
LMW物種% 2.0 NR 1.8 1.9 NR 2.0 NR    
NGHC % 1.7 NR 1.7 1.8 NR 1.7 NR    
根據SE-UPLC之純度 HMW % 0.4 0.3 0.4 0.4 0.4 0.3 0.4    
天然% 99.3 99.3 99.4 99.4 99.4 99.4 99.4    
LMW % 0.4 0.4 0.3 0.2 0.3 0.2 0.2    
藉由CEX- UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 19.3 19.3 20.3 19.7 19.2 19.6 17.6    
主要% 66.8 66.5 67.2 68.1 68.1 67.2 69.9    
鹼性% 13.9 14.1 12.6 12.2 12.7 13.2 12.5    
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 31.0 NR 30.3 30.9 NR 30.9 NR    
主要% 56.9 NR 56.9 57.1 NR 56.2 NR    
鹼性% 12.1 NR 12.8 12.0 NR 13.0 NR    
相對效力%（生物分析） 82 NR NR NR NR NA NR    
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；NR =不必需；OD =光學密度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法表 19 ： 15 mg/mL mAb1 經調配藥物物質之穩定性 - 加速條件之影響研究
配方 15 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 2.0 mL
容器/封閉件 具有聚矽氧襯裡之聚丙烯螺帽之5 mL聚碳酸酯小瓶
    5℃儲存 （月） 25℃/ 60% RH儲存（月） 40℃/ 75% RH儲存（月）
分析 T = 0 1 2 1 2 1 2
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
pH 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3
根據RP-UPLC之所回收之蛋白質% 100 107 102 109 104 110 103
非還原MCE 主峰純度% 96.6 96.8 96.8 96.6 96.6 95.4 94.6
LMW物種% 3.4 3.1 3.1 3.3 3.2 4.4 5.0
HMW物種% 0.0 0.1 0.1 0.1 0.2 0.2 0.4
還原MCE 純度% 94.5 94.4 94.6 95.3 94.7 93.4 93.5
LMW物種% 2.0 2.0 1.9 2.0 2.1 2.6 2.7
NGHC % 1.7 1.8 1.7 1.7 1.6 1.8 1.7
根據SE-UPLC之純度 HMW % 0.4 0.3 0.3 0.4 0.4 0.9 2.0
天然% 99.3 99.3 99.4 99.3 99.3 98.6 97.2
LMW % 0.4 0.4 0.3 0.4 0.3 0.5 0.9
藉由CEX- UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 19.3 19.3 19.4 20.2 21.6 27.3 46.8
主要% 66.8 66.6 68.1 65.2 65.2 57.1 39.3
鹼性% 13.9 14.2 12.5 14.7 13.2 15.6 14.0
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 31.0 29.6 31.0 30.5 32.2 37.2 46.6
主要% 56.9 58.2 56.6 56.3 53.7 48.2 39.1
鹼性% 12.1 12.2 12.4 13.3 14.1 14.6 14.3
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；NR =不必需；OD =光學密度；RH =相對濕度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法表 20 ： 15 mg/mL mAb1 經調配藥物物質之穩定性 - 應力條件之影響研究
配方 15 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 2.0 mL
容器/封閉件 具有聚矽氧襯裡之聚丙烯螺帽之5 mL聚碳酸酯小瓶
  無應力 迴轉式搖晃（小時） 冷凍/解凍（循環）
分析 T = 0 24 48 4 8
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
pH 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3
根據RP-UPLC之所回收之蛋白質% 100 99 99 98 115
非還原MCE 主峰純度% 96.6 NR 96.7 NR 97.7
LMW物種% 3.4 NR 3.3 NR 2.2
HMW物種% 0.0 NR 0.0 NR 0.1
還原MCE 純度% 94.5 NR 95.1 NR 94.5
LMW物種% 2.0 NR 1.8 NR 2.1
NGHC % 1.7 NR 1.7 NR 1.7
根據SE-UPLC之純度 HMW % 0.4 0.3 0.3 0.4 0.4
天然% 99.3 99.3 99.2 99.4 99.3
LMW % 0.4 0.4 0.5 0.2 0.3
藉由CEX- UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 19.3 19.2 19.4 20.0 20.1
主要% 66.8 66.9 66.5 66.8 66.6
鹼性% 13.9 14.0 14.1 13.2 13.3
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 31.0 NR 30.8 NR 31.0
主要% 56.9 NR 56.7 NR 56.8
鹼性% 12.1 NR 12.5 NR 12.3
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；NR =不必需；OD =光學密度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法實例 7 ：液體經調配抗 IL-33 抗體藥品之穩定性
九個月穩定性研究資料迄今可用於玻璃小瓶中之15 mg/mL及150 mg/mL mAb1藥品調配物。在儲存於2至8℃下9個月時，兩種抗體濃縮物在物理上及化學上穩定（參見表21及22）。當儲存於2至8℃下24個月時，對150 mg/mL mAb1藥品進行之額外穩定性研究，係被觀察到物理上及化學上為穩定（參見表23）。在所監測之屬性之任一者，並未在物理或化學上偵測到穩定性有可被觀察的變化。
在加速條件及應力條件下孵育之後，15 mg/mL及150 mg/mL mAb1藥品調配物的分析結果係分別提供於表24及25中。mAb1藥品調配物在攪動（在環境溫度下以250 rpm迴轉式搖晃）48小時之時，係在物理上及化學上穩定。在所監測屬性中任一者，並未在物理或化學上偵測到穩定性有可被觀察到的變化。對於15 mg/mL及150 mg/mL藥品調配物兩者，當在25℃下孵育1個月時，未偵測到HMW及LMW物種有可觀察到的變化，代表mAb1藥品調配物可在室溫下曝露一段短時間。在40℃/ 75% RH下孵育2個月之後，偵測到HMW物種及電荷變異體（酸性物種相對百分比的增加）有可被觀察到的形成。此加速條件之結果證實，HMW物種的增加及電荷變異體的形成係為藥品調配物之主要降解路徑。
另外，六個月穩定性研究資料迄今可用於預填充注射器（PFS）中之150 mg/mL藥品調配物。已在五個PFS中測試穩定性。穩定性資料係提供於表26至34中。三個月穩定性研究資料可用於玻璃小瓶中之75 mg/mL藥品調配物（參見表36）。表 21 ：在 2 至 8 ℃ 下儲存之玻璃小瓶中之 15 mg/mL mAb1 藥品之穩定性研究
配方 15 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 2.5 mL
容器/封閉件 5 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶，具有20 mm經FluroTec® 塗佈之West S2-451 4432/50 GRY B2-40塞子
  在2至8℃下之儲存時間（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格    
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00    
pH 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3 5.2 5.3    
根據SEC-UPLC之所回收之蛋白質% 100 103 100 99 100 103 98    
藉由HIAC進行之亞可見微粒分析（編號/毫升） ≥ 10 µm 2 4 11 12 NR 13 NR    
≥ 25 µm 0 0 0 0 NR 0 NR    
藉由MFI進行之微粒分析（顆粒/毫升） 2至10 μm 285 2093 1215 787 NR 1062 NR    
≥ 10 µm 23 25 7 13 NR 7 NR    
≥ 25 µm 7 2 0 3 NR 2 NR    
非還原MCE 主峰純度% 96.3 96.4 96.5 96.4 NR 97.2 NR    
LMW物種% 3.6 3.6 3.5 3.6 NR 2.6 NR    
HMW物種% 0.1 0.0 0.1 0.0 NR 0.2 NR    
還原MCE 純度% 94.5 94.2 94.9 94.1 NR 94.8 NR    
LMW物種% 2.1 2.2 2.1 2.2 NR 1.9 NR    
NGHC % 1.7 1.7 1.7 1.9 NR 1.8 NR    
根據SE- UPLC之純度 HMW % 0.4 0.3 0.3 0.4 0.4 0.4 0.4    
天然% 99.3 99.3 99.4 99.4 99.3 99.4 99.4    
LMW % 0.4 0.4 0.3 0.2 0.3 0.3 0.2    
藉由CEX- UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 19.6 19.2 20.0 19.9 19.5 20.0 18.0    
主要% 66.5 66.7 67.4 67.7 67.8 66.6 69.4    
鹼性% 13.9 14.1 12.6 12.4 12.7 13.4 12.6    
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 30.2 30.2 30.1 30.4 NR 31.0 NR    
主要% 57.3 57.0 57.3 57.0 NR 55.8 NR    
鹼性% 12.5 12.9 12.6 12.5 NR 13.1 NR    
根據CAD之所回收之聚山梨醇酯80 % 0.075 0.077 0.077 0.082 NR 0.088 NR    
相對效力%（生物分析） 108 NR NR NR NR NR NR    
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；FDG =調配物發展基團；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；MFI =微流成像；NR =不必需；OD =光學密度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法表 22 ：在 2 至 8 ℃ 下儲存於玻璃小瓶中之 150 mg/mL mAb1 藥品穩定性研究
配方 150 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 2.5 mL
容器/封閉件 5 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶，具有20 mm經FluroTec®塗佈之West S2-451 4432/50 GRY B2-40塞子
  在2至8℃下之儲存時間（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格    
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.00    
pH 5.3 5.2 5.2 5.2 5.2 5.2 5.3    
根據SEC-UPLC之所回收之蛋白質% 100 103 101 99 98 100 100    
藉由HIAC進行之亞可見微粒分析（編號/毫升） ≥ 10 µm 17 16 11 28 NR 14 NR    
≥ 25 µm 1 0 0 1 NR 2 NR    
藉由MFI進行之微粒分析（顆粒/毫升） 2至10 μm 231 348 652 1216 NR 1157 NR    
≥ 10 µm 31 11 28 20 NR 16 NR    
≥ 25 µm 8 2 3 2 NR 0 NR    
非還原MCE 主峰純度% 95.6 95.6 95.6 96.0 NR 96.8 NR    
LMW物種% 4.3 4.4 4.1 3.7 NR 2.8 NR    
HMW物種% 0.2 0.1 0.3 0.3 NR 0.4 NR    
還原MCE 純度% 94.2 93.9 94.4 94.4 NR 94.8 NR    
LMW物種% 2.4 2.4 2.1 2.0 NR 1.9 NR    
NGHC % 1.8 1.9 1.7 1.8 NR 1.8 NR    
根據SE- UPLC之純度 HMW % 0.5 0.5 0.6 0.7 0.7 0.7 0.8    
天然% 99.2 99.1 99.2 99.1 99.0 99.0 98.9    
LMW % 0.4 0.4 0.3 0.2 0.2 0.2 0.2    
藉由CEX- UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 19.3 19.3 20.2 20.0 19.0 19.7 17.7    
主要% 66.6 66.7 67.0 67.4 68.2 66.7 69.5    
鹼性% 14.1 14.0 12.8 12.6 12.9 13.5 12.9    
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 31.4 30.9 30.8 30.8 NA 30.7 NR    
主要% 56.4 56.4 56.4 56.5 NA 56.1 NR    
鹼性% 12.2 12.8 12.8 12.7 NA 13.2 NR    
根據CAD之所回收之聚山梨醇酯80 % 0.084 0.087 0.084 0.092 NR 0.090 NR    
相對效力%（生物分析） 108 NR NR 72 NR 115 NR    
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；MFI =微流成像；NR =不必需；OD =光學密度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法表 23 ：在 2 至 8 ℃ 下儲存於玻璃小瓶中之 150 mg/mL mAb1 藥品穩定性研究
配方 150 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.10%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 0.5 mL
容器/封閉件 2 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶，具有20 mm經FluroTec®塗佈之West S2-451 4432/50 GRY B2-40塞子
  在2至8℃下之儲存時間（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
pH 5.2 5.2 5.2 5.2 5.3 5.3 5.2 5.2 5.3
根據RP-UPLC之所回收之蛋白質% 100 102 103 103 101 106 107 102 100
根據SE-UPLC之純度 HMW % 1.5 1.5 1.6 1.7 1.8 1.8 1.9 2.0 2.1
天然% 98.0 98.0 97.9 97.8 97.7 97.8 97.6 97.6 97.4
LMW % 0.5 0.5 0.5 0.5 0.6 0.4 0.5 0.5 0.5
藉由CEX-UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 29.4 28.4 28.2 28.2 28.3 28.8 29.1 29.0 30.1
主要% 66.1 67.0 67.2 67.0 66.9 66.1 64.1 65.7 64.2
鹼性% 4.5 4.5 4.6 4.7 4.9 5.1 6.8 5.3 5.7
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；MFI =微流成像；NR =不必需；OD =光學密度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法表 24 ：在加速條件及應力條件下儲存且避免攪動之玻璃小瓶中之 15 mg/mL mAb1 藥品之穩定性研究
配方 15 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 2.5 mL
容器/封閉件 5 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶，具有13 mm經FluroTec®塗佈之West S2-451 4432/50 GRY B2-40塞子
    25℃/ 60% RH儲存（月） 40℃/ 75% RH儲存（月） 迴轉式搖晃（h）
分析 0 1 3 6 0.5 1 2 24 48
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
pH 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3
根據RP-UPLC之所回收之蛋白質% 100 103 100 99 98 103 100 98 98
藉由HIAC進行之亞可見微粒分析（編號/毫升） ≥ 10 µm 2 10 8 29 NR 13 13 NR 7
≥ 25 µm 0 0 0 0 NR 0 1 NR 0
藉由MFI進行之微粒分析（顆粒/毫升） 2至10 μm 285 387 906 1174 NR 2222 3474 NR 378
≥ 10 µm 23 13 10 11 NR 18 43 NR 10
≥ 25 µm 7 5 0 3 NR 2 3 NR 0
非還原MCE 主峰純度% 96.3 96.1 95.8 95.5 NR 95.2 94.5 NR 96.4
LMW物種% 3.6 3.8 4.1 4.4 NR 4.6 5.5 NR 3.5
HMW物種% 0.1 0.1 0.1 0.1 NR 0.2 0.1 NR 0.1
還原MCE 純度% 96.3 96.1 95.8 95.5 NR 95.2 94.5 NR 96.4
LMW物種% 3.6 3.8 4.1 4.4 NR 4.6 5.5 NR 3.5
NGHC % 0.1 0.1 0.1 0.1 NR 0.2 0.1 NR 0.1
根據SE- UPLC之純度 HMW % 0.4 0.3 0.4 0.5 0.5 0.7 1.3 0.3 0.3
天然% 99.3 99.3 99.3 99.2 99.2 98.9 97.8 99.3 99.4
LMW % 0.4 0.4 0.3 0.3 0.3 0.4 0.9 0.4 0.4
藉由CEX- UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 19.6 19.6 22.9 27.5 22.1 27.6 46.9 19.5 19.3
主要% 66.5 66.0 63.7 59.2 62.9 57.2 39.5 66.5 66.6
鹼性% 13.9 14.4 13.4 13.3 15.0 15.2 13.6 14.0 14.0
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 30.2 30.2 32.7 36.8 NR 38.0 45.9 NR 30.2
主要% 57.3 55.8 53.5 49.2 NR 47.8 40.4 NR 57.4
鹼性% 12.5 14.0 13.9 14.0 NR 14.2 13.8 NR 12.5
根據CAD之聚山梨醇酯80 % 0.075 0.078 0.077 0.082 NR 0.078 0.075 NR 0.076
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；FDG =調配物發展基團；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；MFI =微流成像；NR =不必需；OD =光學密度；RH =相對濕度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法表 25 ：在加速條件及應力條件下儲存且避免攪動之玻璃小瓶中之 150 mg/mL mAb1 藥品之穩定性研究
配方 150 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 2.5 mL
容器/封閉件 5 mL 1型硼矽酸鹽玻璃小瓶，具有13 mm經FluroTec® 塗佈之West S2-451 4432/50 GRY B2-40塞子
    25℃/ 60% RH儲存（月） 40℃/ 75% RH儲存（月） 迴轉式搖晃（h）
分析 0 1 3 6 0.5 1 2 24 48
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.00 0.00
pH 5.3 5.2 5.2 5.3 5.3 5.2 5.3 5.3 5.3
根據RP-UPLC之所回收之蛋白質% 100 104 101 100 97 102 98 101 101
藉由HIAC進行之亞可見微粒分析（編號/毫升） ≥ 10 µm 17 16 16 56 NR 30 46 NR 13
≥ 25 µm 1 0 0 2 NR 1 1 NR 0
藉由MFI進行之微粒分析（顆粒/毫升） 2至10 μm 231 903 2053 2700 NR 2919 1781 NR 514
≥ 10 µm 31 25 13 61 NR 48 38 NR 16
≥ 25 µm 8 3 1 8 NR 2 2 NR 2
非還原MCE 主峰純度% 95.6 95.5 94.2 94.1 NR 94.1 92.1 NR 95.6
LMW物種% 4.3 4.1 5.4 5.3 NR 5.3 6.5 NR 4.3
HMW物種% 0.2 0.4 0.5 0.6 NR 0.7 1.4 NR 0.1
還原MCE 純度% 94.2 94.5 94.0 93.4 NR 93.6 92.2 NR 94.7
LMW物種% 2.4 2.0 2.4 3.0 NR 2.7 3.5 NR 1.9
NGHC % 1.8 1.7 1.8 1.7 NR 1.8 1.7 NR 1.7
根據SE- UPLC之純度 HMW % 0.5 0.8 1.0 1.3 1.4 2.2 3.9 0.5 0.5
天然% 99.2 98.9 98.7 98.4 98.0 96.9 95.4 99.2 99.1
LMW % 0.4 0.4 0.3 0.3 0.6 0.9 0.8 0.4 0.4
藉由CEX- UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 19.3 19.9 21.2 28.9 23.4 28.8 48.5 19.1 19.2
主要% 66.6 14.6 13.3 57.7 61.4 56.1 38.0 66.7 66.7
鹼性% 14.1 19.9 21.2 13.4 15.1 15.2 13.5 14.2 14.1
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 31.4 30.9 33.5 38.0 NR 38.7 46.2 NR 30.4
主要% 56.4 55.4 51.8 46.6 NR 45.1 38.4 NR 57.1
鹼性% 12.2 13.7 14.7 15.4 NR 16.1 15.4 NR 12.5
根據CAD之聚山梨醇酯80 % 0.084 0.086 0.083 0.090 NR 0.084 0.081 NR 0.084
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；MFI =微流成像；NR =不必需；OD =光學密度；RH =相對濕度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法表 26 ：在 2 至 8 ℃ 下儲存之 1 mL gOmpi 注射器中之 150 mg/mL mAb1 藥品之穩定性研究
配方 150 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 1.05 mL
容器/封閉件 具有27G薄壁針及FM30針套之Nuova Ompi EZ-Fill 1 mL長玻璃注射器
  在2至8℃下之儲存時間（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格    
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00    
pH 5.4 5.3 5.3 5.2 5.2 5.3 5.3    
根據SE-UPLC之所回收之蛋白質% 100 101 100 99 102 102 102    
藉由HIAC進行之亞可見微粒分析（編號/毫升） ≥ 10 µm 283 357 582 1128 NR 1225 NR    
≥ 25 µm 1 0 1 3 NR 6 NR    
藉由MFI進行之微粒分析（顆粒/毫升） 2至10 μm 12982 10541 7137 7018 NR 5375 NR    
≥ 10 µm 29 228 57 69 NR 67 NR    
≥ 25 µm 0 3 5 0 NR 2 NR    
非還原MCE 主峰純度% 97.0 96.8 96.7 96.7 NR 97.4 NR    
LMW物種% 2.9 2.9 3.2 3.2 NR 2.2 NR    
HMW物種% 0.1 0.3 0.1 0.1 NR 0.4 NR    
還原MCE 純度% 94.8 94.9 94.4 94.9 NR 94.4 NR    
LMW物種% 2.3 1.8 2.2 2.1 NR 2.2 NR    
NGHC % 1.2 1.5 1.8 1.2 NR 1.6 NR    
根據SE- UPLC之純度 HMW % 0.5 0.5 0.6 0.7 0.7 0.7 0.8    
天然% 99.3 99.3 99.2 99.1 99.0 99.0 98.9    
LMW % 0.3 0.2 0.2 0.2 0.3 0.3 0.3    
藉由CEX- UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 20.3 19.4 20.0 20.0 19.8 18.3 19.0    
主要% 67.9 68.4 68.8 68.6 68.5 70.9 69.8    
鹼性% 11.8 12.2 11.3 11.4 11.7 10.8 11.1    
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 31.2 31.0 31.3 30.2 NR 31.9 NR    
主要% 57.3 57.2 56.7 58.6 NR 56.1 NR    
鹼性% 11.6 11.9 12.0 11.2 NR 12.0 NR    
根據CAD之聚山梨醇酯80 % 0.079 0.080 0.081 0.091 NR 0.091 NR    
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；FDG =調配物發展基團；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；MFI =微流成像；NR =不必需；OD =光學密度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法表 27 ：在加速條件及應力條件下儲存且避免攪動之 1 mL gOmpi 注射器中之 150 mg/mL mAb1 藥品之穩定性研究
配方 150 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 1.05 mL
容器/封閉件 具有27G薄壁針及FM30針套之Nuova Ompi EZ-Fill 1 mL長玻璃注射器
    25℃/ 60% RH儲存（月） 40℃/ 75% RH儲存（月） 回轉式搖動（h）
分析 0 1 3 6 0.5 1 2 24 48
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.02 0.00 0.00
pH 5.4 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3
根據RP-UPLC之所回收之蛋白質% 100 100 101 99 99 100 101 101 99
藉由HIAC進行之亞可見微粒分析（編號/毫升） ≥ 10 µm 283 613 814 975 NR 1467 1584 NR 911
≥ 25 µm 1 1 1 5 NR 23 5 NR 2
藉由MFI進行之微粒分析（顆粒/毫升） 2至10 μm 12982 13554 12156 9523 NR 15308 10205 NR 15559
≥ 10 µm 29 253 74 69 NR 376 79 NR 357
≥ 25 µm 0 1 0 8 NR 7 7 NR 0
非還原MCE 主峰純度% 97.0 96.5 96.1 95.1 NR 94.5 92.3 NR 96.7
LMW物種% 2.9 3.2 3.5 4.1 NR 4.5 6.6 NR 3.0
HMW物種% 0.1 0.4 0.4 0.8 NR 1.0 1.1 NR 0.3
還原MCE 純度% 94.8 94.2 94.7 94.4 NR 93.7 91.0 NR 95.0
LMW物種% 2.3 2.7 2.3 2.6 NR 3.3 5.1 NR 1.9
NGHC % 1.2 1.4 1.1 1.6 NR 1.4 2.3 NR 1.2
根據SE-UPLC之純度 HMW % 0.5 0.8 1.0 1.3 1.2 1.9 3.6 0.5 0.5
天然% 99.3 99.0 98.8 98.4 98.2 97.4 95.8 99.2 99.2
LMW % 0.3 0.2 0.2 0.3 0.6 0.7 0.6 0.3 0.3
藉由CEX- UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 20.3 20.3 23.9 28.6 26.1 32.0 54.5 20.2 19.9
主要% 67.9 67.0 63.9 59.1 60.5 54.0 33.6 67.7 67.9
鹼性% 11.8 12.7 12.2 12.3 13.4 13.9 11.9 12.1 12.2
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 31.2 31.4 33.1 41.2 NR 39.8 57.6 NR 30.3
主要% 57.3 56.1 53.6 45.9 NR 43.7 26.6 NR 58.4
鹼性% 11.6 12.5 13.4 13.0 NR 16.5 15.7 NR 11.4
根據CAD之聚山梨醇酯80 % 0.079 0.081 0.081 0.089 NR 0.080 0.080 NR 0.080
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；FDG =調配物發展基團；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；MFI =微流成像；NR =不必需；OD =光學密度；RH =相對濕度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法表 28 ：在 2 至 8 ℃ 下儲存之 1 mL BD Neopak 注射器中之 150 mg/mL mAb1 藥品之穩定性研究
配方 150 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 1.05 mL
容器/封閉件 具有27G薄壁針及BD260針套之BD Neopak SCF 1 mL長玻璃注射器
  在2至8℃下之儲存時間（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格    
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00    
pH 5.4 5.3 5.3 5.2 5.2 5.3 5.3    
根據SEC-UPLC之所回收之蛋白質% 100 100 100 99 101 102 102    
藉由HIAC進行之亞可見微粒分析（編號/毫升） ≥ 10 µm 34 271 108 41 NR 184 NR    
≥ 25 µm 0 2 2 0 NR 2 NR    
藉由MFI進行之微粒分析（顆粒/毫升） 2至10 μm 790 2673 3306 1096 NR 2602 NR    
≥ 10 µm 2 49 5 3 NR 15 NR    
≥ 25 µm 0 3 0 0 NR 2 NR    
非還原MCE 主峰純度% 96.9 97.0 96.7 96.5 NR 97.4 NR    
LMW物種% 3.0 3.0 3.2 3.3 NR 2.3 NR    
HMW物種% 0.2 0.1 0.2 0.2 NR 0.4 NR    
還原MCE 純度% 95.4 95.2 95.2 95.0 NR 94.2 NR    
LMW物種% 1.7 1.9 1.7 1.9 NR 2.2 NR    
NGHC % 1.2 1.1 1.5 1.6 NR 1.9 NR    
根據SE- UPLC之純度 HMW % 0.5 0.5 0.6 0.7 0.7 0.8 0.8    
天然% 99.3 99.3 99.2 99.1 99.0 99.0 98.9    
LMW % 0.3 0.2 0.2 0.2 0.3 0.3 0.3    
藉由CEX- UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 20.1 19.6 19.9 19.9 19.7 18.1 19.3    
主要% 68.1 68.1 68.6 68.6 68.5 71.1 69.6    
鹼性% 11.8 12.3 11.5 11.5 11.8 10.9 11.1    
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 30.8 30.8 30.7 30.6 NR 32.2 NR    
主要% 57.5 57.9 58.2 57.7 NR 55.6 NR    
鹼性% 11.7 11.4 11.2 11.6 NR 12.2 NR    
根據CAD之聚山梨醇酯80 % 0.082 0.081 0.082 0.091 NR 0.091 NR    
相對效力%（生物分析） 107 NR NR 134 NR NA NR    
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；FDG =調配物發展基團；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；MFI =微流成像；NR =不必需；OD =光學密度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法表 29 ：在加速條件及應力條件下儲存且避免攪動之 1 mL BD Neopak 注射器中之 150 mg/mL mAb1 藥品之穩定性研究
配方 150 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 1.05 mL
容器/封閉件 具有27G薄壁針及BD260針套之BD Neopak SCF 1 mL長玻璃注射器
    25℃/ 60% RH儲存（月） 40℃/ 75% RH儲存（月） 迴轉式搖晃（h）
分析 0 1 3 6 0.5 1 2 24 48
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.01 0.02 0.00 0.00
pH 5.4 5.3 5.3 5.3 5.2 5.3 5.3 5.3 5.3
根據RP-UPLC之所回收之蛋白質% 100 100 100 98 99 100 100 100 99
藉由HIAC進行之亞可見微粒分析（編號/毫升） ≥ 10 µm 34 132 140 179 NR 359 458 NR 404
≥ 25 µm 0 2 1 3 NR 4 2 NR 0
藉由MFI進行之微粒分析（顆粒/毫升） 2至10 μm 790 3455 2674 2872 NR 5749 6190 NR 4523
≥ 10 µm 2 53 13 23 NR 69 33 NR 116
≥ 25 µm 0 5 2 3 NR 0 0 NR 0
非還原MCE 主峰純度% 96.9 96.4 96.0 95.3 NR 94.6 92.5 NR 97.0
LMW物種% 3.0 3.3 3.6 4.3 NR 4.4 6.2 NR 3.0
HMW物種% 0.2 0.3 0.4 0.5 NR 1.0 1.3 NR 0.1
還原MCE 純度% 95.4 95.2 94.3 93.9 NR 93.4 91.7 NR 95.2
LMW物種% 1.7 2.0 2.5 2.8 NR 3.1 4.4 NR 1.8
NGHC % 1.2 1.2 1.6 1.4 NR 1.7 2.0 NR 1.1
根據SE- UPLC之純度 HMW % 0.5 0.8 1.0 1.3 1.2 1.9 3.7 0.5 0.5
天然% 99.3 99.0 98.8 98.4 98.2 97.4 95.7 99.3 99.3
LMW % 0.3 0.2 0.2 0.3 0.6 0.7 0.6 0.3 0.3
藉由CEX- UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 20.1 20.3 24.3 28.8 25.7 32.0 55.1 19.9 19.9
主要% 68.1 67.0 63.5 58.9 60.7 54.1 33.3 68.0 67.7
鹼性% 11.8 12.6 12.2 12.3 13.6 13.9 11.6 12.1 12.4
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 30.8 31.7 32.9 37.3 NR 40.1 56.7 NR 30.6
主要% 57.5 55.4 53.3 48.7 NR 43.1 25.8 NR 57.5
鹼性% 11.7 12.9 13.8 14.1 NR 16.8 17.5 NR 11.9
根據CAD之聚山梨醇酯80 % 0.082 0.080 0.082 0.089 NR 0.080 0.081 NR 0.081
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；FDG =調配物發展基團；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；MFI =微流成像；NR =不必需；OD =光學密度；RH =相對濕度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法表 30 ：在 2 至 8 ℃ 下儲存之 2.25 mL gOmpi 注射器中之 150 mg/mL mAb1 藥品之穩定性研究
配方 150 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM 的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 2.14 mL
容器/封閉件 具有27G薄壁針及FM30針套之Nuova Ompi EZ-Fill 2.25 mL長玻璃注射器
  在2至8℃下之儲存時間（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格    
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.00 0.00    
pH 5.4 5.3 5.3 5.2 5.2 5.3 5.3    
根據SEC-UPLC之所回收之蛋白質% 100 100 100 98 100 103 102    
藉由HIAC進行之亞可見微粒分析（編號/毫升） ≥ 10 µm 3104 790 2428 3381 NR 2406 NR    
≥ 25 µm 2 1 11 35 NR 15 NR    
藉由MFI進行之微粒分析（顆粒/毫升） 2至10 μm 18565 22777 16440 24709 NR 12492 NR    
≥ 10 µm 146 325 107 156 NR 107 NR    
≥ 25 µm 0 1 0 3 NR 3 NR    
非還原MCE 主峰純度% 97.1 97.0 97.3 97.3 NR 97.6 NR    
LMW物種% 2.9 2.9 2.6 2.6 NR 2.1 NR    
HMW物種% 0.1 0.1 0.1 0.1 NR 0.3 NR    
還原MCE 純度% 94.5 95.3 95.4 94.7 NR 94.6 NR    
LMW物種% 2.1 2.1 1.5 1.9 NR 1.9 NR    
NGHC % 1.5 1.0 1.2 1.6 NR 1.8 NR    
根據SE-UPLC之純度 HMW % 0.5 0.5 0.6 0.7 0.7 0.8 0.8    
天然% 99.3 99.3 99.2 99.1 99.0 99.0 99.0    
LMW % 0.3 0.2 0.2 0.2 0.3 0.3 0.3    
藉由CEX- UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 20.2 19.4 19.8 19.7 19.3 18.5 19.1    
主要% 68.0 68.4 68.8 68.9 69.0 70.7 69.8    
鹼性% 11.9 12.2 11.4 11.4 11.7 10.9 11.1    
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 31.1 NR 30.6 30.8 NR 31.2 NR    
主要% 57.3 NR 58.3 57.4 NR 56.8 NR    
鹼性% 11.6 NR 11.1 11.8 NR 12.0 NR    
根據CAD之聚山梨醇酯80 % 0.080 0.081 0.082 0.091 NR 0.091 NR    
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；FDG =調配物發展基團；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；MFI =微流成像；NR =不必需；OD =光學密度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法表 31 ：在加速條件及應力條件下儲存且避免攪動之 2.25 mL gOmpi 注射器中之 150 mg/mL mAb1 藥品之穩定性研究
配方 150 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 2.14 mL
容器/封閉件 具有27G薄壁針及FM30針套之Nuova Ompi EZ-Fill 2.25 mL長玻璃注射器
    25℃/ 60% RH儲存（月） 40℃/ 75% RH儲存（月） 回轉式搖動（h）
分析 0 1 3 6 0.5 1 2 24 48
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.02 0.00 0.00
pH 5.4 5.3 5.3 5.3 5.2 5.3 5.3 5.3 5.2
根據RP-UPLC之所回收之蛋白質% 100 100 100 99 99 100 100 99 99
藉由HIAC進行之亞可見微粒分析（編號/毫升） ≥ 10 µm 3104 1045 1956 2270 NR 2339 1362 NR 3139
≥ 25 µm 2 1 2 11 NR 0 1 NR 11
藉由MFI進行之微粒分析（顆粒/毫升） 2至10 μm 18565 21342 12788 13835 NR 13671 9727 NR 28368
≥ 10 µm 146 394 120 79 NR 1112 80 NR 674
≥ 25 µm 0 0 7 3 NR 8 2 NR 0
非還原MCE 主峰純度% 97.1 96.6 96.6 95.6 NR 94.7 92.8 NR 97.2
LMW物種% 2.9 3.2 3.1 3.8 NR 4.4 6.0 NR 2.7
HMW物種% 0.1 0.2 0.4 0.6 NR 0.9 1.2 NR 0.1
還原MCE 純度% 94.5 95.1 94.8 94.8 NR 93.4 91.8 NR 94.8
LMW物種% 2.1 1.9 1.8 2.3 NR 3.3 4.9 NR 2.1
NGHC % 1.5 1.1 1.8 1.3 NR 1.6 1.4 NR 1.4
根據SE- UPLC之純度 HMW % 0.5 0.8 1.0 1.3 1.2 1.9 3.7 0.5 0.5
天然% 99.3 99.0 98.8 98.4 98.2 97.4 95.7 99.3 99.3
LMW % 0.3 0.2 0.2 0.3 0.6 0.7 0.6 0.3 0.3
藉由CEX- UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 20.2 20.8 23.9 28.7 25.8 32.1 54.7 20.2 19.8
主要% 68.0 66.4 64.0 59.0 60.6 54.3 33.6 67.8 67.9
鹼性% 11.9 12.8 12.1 12.3 13.6 13.6 11.7 12.0 12.4
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 31.1 31.1 37.0 37.6 NR 40.3 57.4 NR 30.5
主要% 57.3 56.0 50.9 48.1 NR 44.5 26.8 NR 57.5
鹼性% 11.6 12.9 12.1 14.2 NR 15.3 15.8 NR 12.0
根據CAD之聚山梨醇酯80 % 0.080 0.081 0.082 0.090 NR 0.080 0.081 NR 0.080
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；FDG =調配物發展基團；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；MFI =微流成像；NR =不必需；OD =光學密度；RH =相對濕度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法表 32 ：在 2 至 8 ℃ 下儲存之 2.25 mL BD Neopak 注射器中之 150 mg/mL mAb1 藥品之穩定性研究
配方 150 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 2.14 mL
容器/封閉件 具有27G薄壁針及BD260針套之BD Neopak SCF 2.25 mL長玻璃注射器
  在2至8℃下之儲存時長（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格    
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.00 0.00    
pH 5.4 5.3 5.3 5.2 5.2 5.2 5.3    
根據SEC-UPLC之所回收之蛋白質% 100 101 100 99 100 102 103    
藉由HIAC進行之亞可見微粒分析（編號/毫升） ≥ 10 µm 296 363 513 560 NR 573 NR    
≥ 25 µm 0 1 1 6 NR 5 NR    
藉由MFI進行之微粒分析（顆粒/毫升） 2至10 μm 3562 14700 6832 12464 NR 6453 NR    
≥ 10 µm 25 176 18 20 NR 41 NR    
≥ 25 µm 2 1 2 2 NR 5 NR    
非還原MCE 主峰純度% 97.8 97.0 97.5 97.2 NR 97.3 NR    
LMW物種% 2.2 2.9 2.3 2.5 NR 2.3 NR    
HMW物種% 0.1 0.1 0.2 0.3 NR 0.4 NR    
還原MCE 純度% 94.9 95.0 94.1 94.4 NR 94.8 NR    
LMW物種% 1.7 2.0 2.2 2.0 NR 2.0 NR    
NGHC % 1.6 1.4 2.0 1.7 NR 1.6 NR    
根據SE- UPLC之純度 HMW % 0.5 0.5 0.6 0.6 0.7 0.8 0.8    
天然% 99.3 99.3 99.2 99.1 99.1 99.0 98.9    
LMW % 0.3 0.2 0.2 0.2 0.3 0.3 0.3    
藉由CEX- UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 20.2 19.9 19.9 19.8 19.2 18.2 19.3    
主要% 67.9 67.9 68.8 68.8 69.1 70.9 69.9    
鹼性% 12.0 12.2 11.3 11.4 11.7 10.9 10.9    
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 31.2 30.7 30.4 30.6 NR 32.5 NR    
主要% 57.1 57.7 58.3 58.1 NR 55.1 NR    
鹼性% 11.7 11.6 11.3 11.3 NR 12.4 NR    
根據CAD之聚山梨醇酯80 % 0.80 0.081 0.082 0.091 NR 0.091 NR    
相對效力%（生物分析） 99 NR NR 128 NR NA NR    
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；FDG =調配物發展基團；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；MFI =微流成像；NR =不必需；OD =光學密度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法表 33 ：在加速條件及應力條件下儲存且避免攪動之 2.25 mL BD Neopak 注射器中之 150 mg/mL mAb1 藥品之穩定性研究
配方 150 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 2.14 mL
容器/封閉件 具有27G薄壁針及BD260針套之BD Neopak SCF 2.25 mL長玻璃注射器
    25℃/ 60% RH儲存（月） 40℃/ 75% RH儲存（月） 迴轉式搖晃（h）
分析 0 1 3 6 0.5 1 2 24 48
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.01 0.02 0.00 0.00
pH 5.4 5.3 5.3 5.3 5.2 5.3 5.3 5.3 5.3
根據RP-UPLC之所回收之蛋白質% 100 100 100 100 99 100 101 100 99
藉由HIAC進行之亞可見微粒分析（編號/毫升） ≥ 10 µm 296 479 698 357 NR 468 609 NR 642
≥ 25 µm 0 0 1 2 NR 1 1 NR 1
藉由MFI進行之微粒分析（顆粒/毫升） 2至10 μm 3562 11550 7486 6464 NR 12808 9128 NR 13532
≥ 10 µm 25 154 38 36 NR 179 48 NR 243
≥ 25 µm 2 1 2 5 NR 5 0 NR 3
非還原MCE 主峰純度% 97.8 96.9 96.5 95.9 NR 95.4 93.2 NR 97.2
LMW物種% 2.2 3.0 3.2 3.6 NR 4.1 5.5 NR 2.7
HMW物種% 0.1 0.2 0.3 0.5 NR 0.5 1.3 NR 0.1
還原MCE 純度% 94.9 94.7 94.2 93.9 NR 93.7 92.0 NR 94.9
LMW物種% 1.7 2.0 2.2 2.5 NR 2.8 4.3 NR 1.8
NGHC % 1.6 1.5 1.8 2.0 NR 1.8 2.1 NR 1.7
根據SE- UPLC之純度 HMW % 0.5 0.8 1.0 1.3 1.2 1.9 3.6 0.5 0.5
天然% 99.3 99.0 98.8 98.4 98.2 97.5 95.8 99.3 99.3
LMW % 0.3 0.2 0.2 0.3 0.6 0.7 0.6 0.3 0.2
藉由CEX- UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 20.2 19.8 23.9 28.6 26.0 31.8 54.9 19.9 19.9
主要% 67.9 67.7 64.0 59.1 60.3 54.5 33.9 68.2 67.8
鹼性% 12.0 12.5 12.2 12.3 13.7 13.8 11.3 12.0 12.2
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 31.2 31.7 33.6 38.0 NR 40.1 56.4 NR 30.7
主要% 57.1 55.3 52.7 47.9 NR 43.1 26.4 NR 57.9
鹼性% 11.7 13.0 13.7 14.1 NR 16.9 17.2 NR 11.5
根據CAD之聚山梨醇酯80 % 0.80 0.081 0.082 0.090 NR 0.080 0.081 NR 0.081
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；FDG =調配物發展基團；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；MFI =微流成像；NR =不必需；OD =光學密度；RH =相對濕度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法表 34 ：在 2 至 8 ℃ 下儲存之 1 mL SiOPlasma 注射器中之 150 mg/mL mAb1 藥品之穩定性研究
配方 150 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 1.05 mL
容器/封閉件 具有27號薄壁針之1 mL SiOPlasma注射器
  在2至8℃下之儲存時間（月）
分析 0 1 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格    
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00    
pH 5.4 5.3 5.3 5.3 5.2 5.2 5.2    
根據SEC-UPLC之所回收之蛋白質% 100 100 102 99 101 103 102    
藉由HIAC進行之亞可見微粒分析（編號/毫升） ≥ 10 µm 16 14 25 18 NR 24 NR    
≥ 25 µm 0 1 1 2 NR 2 NR    
藉由MFI進行之微粒分析（顆粒/毫升） 2至10 μm 241 333 295 334 NR 338 NR    
≥ 10 µm 7 23 23 23 NR 23 NR    
≥ 25 µm 2 5 0 2 NR 5 NR    
非還原MCE 主峰純度% 97.4 97.6 97.4 97.3 NR 97.7 NR    
LMW物種% 2.5 2.3 2.5 2.6 NR 2.0 NR    
HMW物種% 0.1 0.1 0.1 0.1 NR 0.3 NR    
還原MCE 純度% 95.7 95.1 94.7 94.5 NR 94.1 NR    
LMW物種% 1.5 1.9 2.1 2.1 NR 2.3 NR    
NGHC % 1.0 1.3 1.4 1.7 NR 1.8 NR    
根據SE- UPLC之純度 HMW % 0.5 0.5 0.6 0.7 0.7 0.7 0.8    
天然% 99.3 99.3 99.2 99.1 99.1 99.0 98.9    
LMW % 0.3 0.2 0.2 0.2 0.3 0.3 0.3    
藉由CEX- UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 19.9 19.7 19.7 19.8 19.3 18.2 19.3    
主要% 68.1 68.1 68.8 68.7 69.0 70.9 69.6    
鹼性% 11.9 12.2 11.5 11.5 11.7 10.9 11.1    
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 31.2 30.7 30.4 30.6 NR 31.5 NR    
主要% 57.1 57.7 58.3 58.1 NR 56.7 NR    
鹼性% 11.7 11.6 11.3 11.3 NR 11.9 NR    
根據CAD之聚山梨醇酯80 % 0.081 0.081 0.081 0.091 NR 0.092 NR    
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；FDG =調配物發展基團；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；MFI =微流成像；NR =不必需；OD =光學密度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法表 35 ：在加速條件及應力條件下儲存且避免攪動之 1 mL SiOPlasma 注射器中之 150 mg/mL mAb1 藥品之穩定性研究
配方 150 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 1.05 mL
容器/封閉件 具有27號薄壁針之1 mL SiOPlasma注射器
    25℃/ 60% RH儲存（月） 40℃/ 75% RH儲存（月） 回轉式搖動（h）
分析 0 1 3 6 0.5 1 2 24 48
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.02 0.00 0.00
pH 5.4 5.2 5.3 5.3 5.2 5.3 5.3 5.3 5.3
根據RP-UPLC之所回收之蛋白質% 100 100 101 99 101 101 101 100 99
藉由HIAC進行之亞可見微粒分析（編號/毫升） ≥ 10 µm 16 8 11 19 NR 14 32 NR 21
≥ 25 µm 0 0 0 1 NR 0 1 NR 0
藉由MFI進行之微粒分析（顆粒/毫升） 2至10 μm 241 437 774 11 NR 509 495 NR 518
≥ 10 µm 7 31 457 23 NR 62 26 NR 8
≥ 25 µm 2 3 774 11 NR 7 2 NR 0
非還原MCE 主峰純度% 97.4 97.0 96.6 95.6 NR 94.7 93.1 NR 97.2
LMW物種% 2.5 2.7 3.0 3.7 NR 4.2 5.4 NR 2.7
HMW物種% 0.1 0.3 0.5 0.7 NR 1.1 1.5 NR 0.1
還原MCE 純度% 95.7 94.5 94.9 94.1 NR 93.6 92.7 NR 95.6
LMW物種% 1.5 2.0 2.0 2.2 NR 3.0 4.2 NR 1.7
NGHC % 1.0 1.7 1.5 1.7 NR 1.6 1.5 NR 1.0
根據SE- UPLC之純度 HMW % 0.5 0.8 1.0 1.3 1.2 1.9 3.8 0.5 0.5
天然% 99.3 99.0 98.8 98.4 98.2 97.4 95.6 99.2 99.3
LMW % 0.3 0.2 0.2 0.3 0.6 0.7 0.6 0.3 0.3
藉由CEX- UPLC進行之電荷變異體分析 酸性% 19.9 21.0 24.1 63.6 26.0 32.0 54.7 20.0 19.8
主要% 68.1 66.2 28.7 59.1 60.7 54.0 33.5 67.9 67.8
鹼性% 11.9 12.7 24.1 63.6 13.3 14.0 11.8 12.0 12.4
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 酸性% 31.2 31.7 33.6 38.0 NR 40.1 56.4 NR 30.7
主要% 57.1 55.3 52.7 47.9 NR 43.1 26.4 NR 57.9
鹼性% 11.7 13.0 13.7 14.1 NR 16.9 17.2 NR 11.5
根據CAD之聚山梨醇酯80 % 0.081 0.081 0.082 0.091 NR 0.081 0.082 NR 0.081
CEX =陽離子交換；DS =藥物物質；FDG =調配物發展基團；HMW =高分子量；iCIEF =成像毛細管等電聚焦；LMW =低分子量；MCE-SDS =微晶片毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉；MFI =微流成像；NR =不必需；OD =光學密度；RH =相對濕度；RP =逆相；SE =尺寸排阻；UPLC =超高效液相層析法表 36 ：在 2 至 8 ℃ 下儲存之玻璃小瓶中之 75 mg/mL mAb1 藥品之穩定性研究
配方 75 mg/mL的mAb1、10 mM的乙酸鹽、5%（w/v）的蔗糖、70 mM的L-精胺酸鹽酸鹽、0.08%（w/v）的聚山梨醇酯80，pH 5.3
填充體積 2.5 mL
容器/封閉件 1型硼矽酸鹽ISO 6R玻璃小瓶，具有20 mm經FluroTec®塗佈之West WPS-1343 4023/50 B2-40塞子
分析 在2至8℃下之儲存時間（月）
0 1 2 3 6 9 12 18 24 36
顏色及外觀 合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格      
混濁度（在405 nm處之OD增加） 0.00 0.00 0.01 0.01 0.01 0.00 0.01      
pH 5.3 5.3 5.3 5.3 5.2 5.3 5.3      
藉由HIAC進行之亞可見微粒分析（N/mL） ≥ 10 µm 4 7 6 7 3 NR 3      
≥ 25 µm 0 1 1 2 1 NR 0      
藉由MFI進行之亞可見微粒分析（N/mL） 2至10 μm 238 373 398 578 677 NR 776      
≥ 10 µm 7 13 10 7 21 NR 21      
≥ 25 µm 2 0 2 2 3 NR 3      
根據SE-UPLC之所回收之蛋白質% 100 102 102 100 101 100 100      
非還原MCE 主峰純度% 97.5 97.3 97.2 97.2 97.3 NR 97.4      
LMW物種% 2.5 2.7 2.6 2.6 2.6 NR 2.3      
HMW物種% 0.1 0.1 0.2 0.2 0.1 NR 0.3      
還原MCE 純度% 94.4 93.7 94.3 94.6 94.3 NR 94.1      
LMW物種% 1.8 2.0 2.0 1.9 2.1 NR 2.4      
NGHC % 2.0 1.9 1.9 1.9 1.9 NR 1.9      
根據SE- UPLC之純度 HMW物種% 0.4 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.6      
主峰純度% 99.3 99.3 99.3 99.3 99.2 99.1 99.2      
LMW物種% 0.2 0.2 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3      
藉由CEX- UPLC進行之電荷變異體分析 1區% 20.9 20.8 21.2 20.9 20.7 19.6 19.6      
2區% 69.6 69.6 69.2 69.5 69.1 71.5 70.8      
3區% 9.5 9.6 9.7 9.7 10.2 8.9 9.6      
藉由iCIEF進行之電荷變異體分析 1區% 35.6 35.4 34.6 34.9 33.7 NR 33.2      
2區% 55.3 55.5 56.3 56.4 56.4 NR 56.6      
3區% 9.2 9.2 9.1 8.8 9.9 NR 10.3      
相對效力%（生物分析） 58 NR NR NR 63 NR NA      
CEX，陽離子交換；DS，藥物物質；FDG，調配物發展基團；HMW，高分子量；iCIEF，成像毛細管等電聚焦；LMW，低分子量；MFI，微流成像；單體，完整抗體；NA，不可用；NR，不必需；OD，光學密度；RP，逆相；SE，尺寸排阻；UPLC，超高效液相層析法
長期儲存、加速及應力穩定性研究之結果顯示，mAb1調配物在製造（調配、填充/修整及貼標籤操作）期間係為穩定，且可耐受短暫曝露於室溫下，且不損害物理或化學穩定性。
本發明之範疇不受本文所描述之特定實施例限制。實際上，根據前述描述，除本文所描述之修改之外，本發明之各種修改變對本領域中熟習此項技術者為顯而易見。所述修改意欲落入所附申請專利範圍之範疇內。
無
圖1顯示150 mg/mL的抗IL-33抗體（mAb1）其pH依賴之黏度。
圖2顯示利用不同濃度之黏度修飾劑，150 mg/mL的抗IL-33抗體（mAb1）之黏度。
圖3顯示各種黏度修飾劑，對在37℃下孵育34天之抗IL-33抗體（mAb1）其穩定性之影響。為清楚說明，圖3之最右側處之點由上至下之次序為：F13、F4、F12、F3、F2、F7、F1、F5、F8、F6及F9。
圖4A說明調配物參數對抗IL-33抗體（mAb1）其黏度之影響。
圖4B說明調配物參數對抗IL-33抗體（mAb1）其高分子量（HMW）變異體之形成的影響。
<110> 美商再生元醫藥公司(Regeneron Pharmaceuticals,Inc.)
<120> 含有抗IL-33抗體之穩定調配物
<130> 10516WO01
<150> 62/821,661
<151> 2019-03-21
<160> 20
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1
Figure 109109133-A0305-02-0086-1
<210> 2
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 2
Figure 109109133-A0305-02-0086-2
Figure 109109133-A0305-02-0087-3
<210> 3
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 3
Figure 109109133-A0305-02-0087-6
<210> 4
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 4
Figure 109109133-A0305-02-0087-5
<210> 5
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 5
Figure 109109133-A0305-02-0087-7
<210> 6
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 6
Figure 109109133-A0305-02-0088-9
<210> 7
<211> 44
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 7
Figure 109109133-A0305-02-0088-10
<210> 8
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 8
Figure 109109133-A0305-02-0088-11
<210> 9
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 9
Figure 109109133-A0305-02-0089-12
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 10
Figure 109109133-A0305-02-0089-14
<210> 11
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 11
Figure 109109133-A0305-02-0089-16
<210> 12
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 12
Figure 109109133-A0305-02-0090-19
<210> 13
<211> 8
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 13
Figure 109109133-A0305-02-0090-20
<210> 14
<211> 2
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 14
Figure 109109133-A0305-02-0090-21
<210> 15
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 15
Figure 109109133-A0305-02-0090-22
<210> 16
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 16
Figure 109109133-A0305-02-0091-23
<210> 17
<211> 1350
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 17
Figure 109109133-A0305-02-0091-25
<210> 18
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 18
Figure 109109133-A0305-02-0092-26
Figure 109109133-A0305-02-0093-27
<210> 19
<211> 645
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 19
Figure 109109133-A0305-02-0093-30
<210> 20
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 20
Figure 109109133-A0305-02-0094-31

Claims (67)

  1. 一種穩定液體醫藥調配物，其包括：(i)特異性結合至人類介白素-33(hIL-33)之人類抗體，其中所述抗體包括分別包括SEQ ID NO：4、6及8之胺基酸序列之重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3，及分別包括SEQ ID NO：12、14及16之胺基酸序列之輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3；(ii)濃度為1mM至40mM之乙酸鹽；(iii)濃度為30mM至110mM之精胺酸；(iv)濃度為1% w/v至10% w/v之蔗糖；及(v)濃度為0.01% w/v至0.15% w/v之聚山梨醇酯；其中所述調配物之pH為約5至約5.6。
  2. 如請求項1之穩定液體醫藥調配物，其中所述乙酸鹽以1mM至20mM之濃度存在。
  3. 如請求項1之穩定液體醫藥調配物，其中所述蔗糖以3% w/v至7% w/v之濃度存在。
  4. 如請求項1之穩定液體醫藥調配物，其中所述聚山梨醇酯為聚山梨醇酯80。
  5. 如請求項1之穩定液體醫藥調配物，其中所述抗體係以1mg/ml至200mg/ml之濃度存在。
  6. 如請求項5之穩定液體醫藥調配物，其中所述抗體係以15mg/ml至150mg/ml之濃度存在。
  7. 如請求項1之穩定液體醫藥調配物，其中所述抗體包括有包括SEQ ID NO：2之胺基酸序列之重鏈可變區(HCVR)及包括SEQ ID NO：10之胺基酸序列之輕鏈可變區(LCVR)。
  8. 如請求項7之穩定液體醫藥調配物，其中所述抗體具有人類IgG重鏈恆定區。
  9. 如請求項8之穩定液體醫藥調配物，其中所述重鏈恆定區屬於同型IgG1。
  10. 如請求項8之穩定液體醫藥調配物，其中所述重鏈恆定區屬於同型IgG4。
  11. 如請求項7之穩定液體醫藥調配物，其中所述抗體包括有包括SEQ ID NO：18之胺基酸序列之重鏈及包括SEQ ID NO：20之胺基酸序列之輕鏈。
  12. 如請求項1之穩定液體醫藥調配物，其包括：(i)約15mg/ml至約150mg/ml之所述抗體；(ii)約5mM至約15mM之乙酸鹽；(iii)約60mM至約80mM之精胺酸鹽酸鹽；(iv)約3% w/v至約7% w/v之蔗糖；及(v)約0.06% w/v至約0.1% w/v之聚山梨醇酯80。
  13. 如請求項1之穩定液體醫藥調配物，其包括：(i)約15mg/ml±1.5mg/ml之所述抗體；(ii)約10mM±2mM之乙酸鹽；(iii)約70mM±14mM之精胺酸鹽酸鹽；(iv)約5% w/v±1% w/v之蔗糖；及(v)約0.08% w/v±0.016% w/v之聚山梨醇酯80。
  14. 如請求項1之穩定液體醫藥調配物，其包括：(i)約75mg/ml±5mg/ml之所述抗體；(ii)約10mM±2mM之乙酸鹽；(iii)約70mM±14mM之精胺酸鹽酸鹽；(iv)約5% w/v±1% w/v之蔗糖；及(v)約0.08% w/v±0.016% w/v之聚山梨醇酯80。
  15. 如請求項1之穩定液體醫藥調配物，其包括：(i)約150mg/ml±15mg/ml之所述抗體；(ii)約10mM±2mM之乙酸鹽；(iii)約70mM±14mM之精胺酸鹽酸鹽；(iv)約5% w/v±1% w/v之蔗糖；及(v)約0.08% w/v±0.016% w/v之聚山梨醇酯80。
  16. 如請求項1之穩定液體醫藥調配物，其中所述調配物之pH為5.2至5.4。
  17. 如請求項16之穩定液體醫藥調配物，其中所述調配物之pH為約5.3。
  18. 一種穩定液體醫藥調配物，其包括：(i)濃度為15±1.5mg/ml至150±15mg/ml之特異性結合至人類介白素-33(hIL-33)之人類抗體，其中所述抗體包括HCVR，所述HCVR包括分別包括SEQ ID NO：4、6及8之胺基酸序列之HCDR1、HCDR2及HCDR3區及分別包括SEQ ID NO：12、14及16之胺基酸序列之LCDR1、LCDR2及LCDR3區；(ii)10mM±2mM之乙酸鹽；(iii)70mM±14mM之精胺酸鹽酸鹽；(iv)5% w/v±1% w/v之蔗糖；及(v)約0.08% w/v±0.016% w/v之聚山梨醇酯80，其中所述調配物之pH為5.1至5.5。
  19. 如請求項18之穩定液體醫藥調配物，其中所述抗體包括有包括SEQ ID NO：2之胺基酸序列之重鏈可變區(HCVR)及包括SEQ ID NO：10之胺基酸序列之輕鏈可變區(LCVR)。
  20. 如請求項19之穩定液體醫藥調配物，其中所述抗體具有人類IgG重鏈恆定區。
  21. 如請求項20之穩定液體醫藥調配物，其中所述重鏈恆定區屬於同型IgG1。
  22. 如請求項20之穩定液體醫藥調配物，其中所述重鏈恆定區屬於同型IgG4。
  23. 如請求項19之穩定液體醫藥調配物，其中所述抗體包含包括SEQ ID NO：18之胺基酸序列之重鏈，以及包括SEQ ID NO：20之胺基酸序列之輕鏈。
  24. 一種穩定液體醫藥調配物，其包括：(i)濃度為15±1.5mg/ml至150±15mg/ml之特異性結合至人類介白素-33(hIL-33)之人類抗體，其中所述抗體包含包括SEQ ID NO：18之胺基酸序列之重鏈及包括SEQ ID NO：20之胺基酸序列之輕鏈；(ii)10mM±2mM之乙酸鹽； (iii)70mM±14mM之精胺酸鹽酸鹽；(iv)5% w/v±1% w/v之蔗糖；及(v)約0.08% w/v±0.016% w/v之聚山梨醇酯80，其中所述調配物之pH為5.1至5.5。
  25. 如請求項1之穩定液體醫藥調配物，其中如藉由尺寸排阻-超高效液相層析法(SE-UPLC)所測定，在5℃下儲存兩個月之後係回收至少90%所述抗體之天然形式。
  26. 如請求項25之穩定液體醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC所測定，在5℃下儲存兩個月之後係回收至少95%所述抗體之天然形式。
  27. 如請求項26之穩定液體醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC所測定，在5℃下儲存兩個月之後係回收至少99%所述抗體之天然形式。
  28. 如請求項1之穩定液體醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC所測定，在-20℃下儲存九個月之後係回收至少95%所述抗體之天然形式。
  29. 如請求項28之穩定液體醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC所測定，在-20℃下儲存九個月之後係回收至少97.5%所述抗體之天然形式。
  30. 如請求項29之穩定液體醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC所測定，在-20℃下儲存九個月之後係回收至少99%所述抗體之天然形式。
  31. 如請求項1之穩定液體醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC所測定，在2至8℃下儲存九個月之後係回收至少95%所述抗體之天然形式。
  32. 如請求項31之穩定液體醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC所測定，在2至8℃下儲存九個月之後係回收至少97.5%所述抗體之天然形式。
  33. 如請求項32之穩定液體醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC所測定，在2至8℃下儲存九個月之後係回收至少99%所述抗體之天然形式。
  34. 如請求項1之穩定液體醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC所測定，在5℃下儲存兩個月之後，所述調配物包括不超過2%高分子量(HMW)物種。
  35. 如請求項34之穩定液體醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC所測定，在5℃下儲存兩個月之後，所述調配物包括不超過1% HMW物種。
  36. 如請求項35之穩定液體醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC所測定，在5℃下儲存兩個月之後，所述調配物包括不超過0.6% HMW物種。
  37. 如請求項1之穩定液體醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC所測定，在-20℃下儲存九個月之後，所述調配物包括不超過2% HMW物種。
  38. 如請求項37之穩定液體醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC所測定，在-20℃下儲存九個月之後，所述調配物包括不超過1% HMW物種。
  39. 如請求項38之穩定液體醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC所測定，在-20℃下儲存九個月之後，所述調配物包括不超過0.5% HMW物種。
  40. 如請求項1之穩定液體醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC所測定，在2至8℃下儲存九個月之後，所述調配物包括不超過2% HMW物種。
  41. 如請求項40之穩定液體醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC所測定，在2至8℃下儲存九個月之後，所述調配物包括不超過1% HMW物種。
  42. 如請求項41之穩定液體醫藥調配物，其中如藉由SE-UPLC所測定，在2至8℃下儲存九個月之後，所述調配物包括不超過0.7% HMW物種。
  43. 如請求項1之穩定液體醫藥調配物，其中所述調配物展現小於約15厘泊之黏度。
  44. 如請求項1至43中任一項之穩定液體醫藥調配物，其含於玻璃小瓶中。
  45. 如請求項1至43中任一項之穩定液體醫藥調配物，其含於注射器中。
  46. 如請求項45之穩定液體醫藥調配物，其中所述注射器包括經氟碳化物塗佈之柱塞。
  47. 如請求項45之穩定液體醫藥調配物，其中所述注射器為低鎢注射器。
  48. 如請求項45之穩定液體醫藥調配物，其為預填充注射器。
  49. 如請求項45之穩定液體醫藥調配物，其為預填充立樁針注射器。
  50. 如請求項1至43中任一項之穩定液體醫藥調配物，其含於大容量裝置或快速注射器中。
  51. 如請求項1至43中任一項之穩定液體醫藥調配物，其含於筆型遞送裝置中。
  52. 如請求項1至43中任一項之穩定液體醫藥調配物，其含於自動注射式遞送裝置中。
  53. 一種筆型或自動注射式遞送裝置，其含有如請求項1至43中任一項之穩定液體醫藥調配物。
  54. 如請求項53之遞送裝置，其為拋棄式筆型遞送裝置。
  55. 如請求項53之遞送裝置，其為可重複使用之筆型遞送裝置。
  56. 一種容器，其含有如請求項1至43中任一項之穩定液體醫藥調配物。
  57. 一種套組，其包括(i)含有如請求項1至43中任一項之穩定液體醫藥調配物之容器及(ii)所述穩定液體醫藥調配物的使用標籤。
  58. 如請求項57之套組，其中所述標籤係說明所述穩定液體醫藥調配物之皮下投與。
  59. 如請求項57之套組，其中所述標籤係說明所述穩定液體醫藥調配物之靜脈內投與。
  60. 一種單位劑型，其包括如請求項1至43中任一項之穩定液體醫藥調配物，其中所述抗IL-33抗體係以1mg至500mg之量存在。
  61. 如請求項60之單位劑型，其中所述抗IL-33抗體係以約150mg之量存在。
  62. 如請求項60之單位劑型，其中所述抗IL-33抗體係以約300mg之量存在。
  63. 如請求項60之單位劑型，其中所述穩定液體醫藥調配物含於注射器中。
  64. 如請求項63之單位劑型，其中所述注射器為預填充注射器。
  65. 一種安全性系統遞送裝置，其含有如請求項1至43中任一項之穩定液體醫藥調配物。
  66. 如請求項65之安全性系統遞送裝置，其包含經配置以藉由手動操作延伸之安全性套筒。
  67. 如請求項65之安全性系統遞送裝置，其包含經配置以在注射所述穩定液體醫藥調配物之後自動地延伸之安全性套筒。
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