TWI829841B

TWI829841B - 醫藥品

Info

Publication number: TWI829841B
Application number: TW108148158A
Authority: TW
Inventors: 西田千紗
Original assignee: 日商興和股份有限公司
Priority date: 2018-12-27
Filing date: 2019-12-27
Publication date: 2024-01-21
Also published as: JP2022092015A; JP7058763B2; WO2020138407A1; TW202034915A; EP3903780A4; JPWO2020138407A1; US20220000786A1; EP3903780A1; JP2024152888A

Abstract

本發明係提供：抑制PEMAFIBRATE或其鹽或該等的溶劑合物、與(甲基)丙烯酸系聚合體類間之摻合變化的技術。

本發明的醫藥品，係由含有下述成分(A)及(B)的醫藥組成物收容於氣密包裝體中而成者：

(A)PEMAFIBRATE或其鹽或該等的溶劑合物；

(B)(甲基)丙烯酸系聚合體類。

Description

醫藥品

本發明係關於醫藥品等。

以下結構式：

所示PEMAFIBRATE(化學名：(2R)-2-[3-({1,3-苯并

唑-2-基[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基}甲基)苯氧基]丁酸((2R)-2-[3-([1,3-Benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl)phenoxy]butanoic acid)、國際一般命名：Pemafibrate)或其鹽、或該等的溶劑合物，具有優異的PPAR α促進劑活性，顯示降低血漿三酸甘油酯濃度、增加HDL膽固醇等作用，已知可使用於血脂異常症(高脂血症)的預防與治療(專利文獻1、非專利文獻1、2)、以及可使用於NAFLD(非酒精性脂肪性肝疾病)的預防與治療(專利文獻2)。

但是，可用作為醫藥品之有效成分的化合物通常係將某種醫藥組成物施行製劑化而投予，但是醫藥組成物在製造起至投予為止經過長期間之情況並不稀奇。所以，從發揮所期待之藥效的觀點、避免非預期之副作用的觀點而言，確保醫藥組成物中的有效成分之保存安定性極其重要。

[先前技術文獻]

[專利文獻]

[專利文獻1] 國際公開第2005/023777號公報

[專利文獻2] 國際公開第2015/005365號公報

[非專利文獻]

[非專利文獻1] Yukiyoshi Yamazaki, et al., Synthesis, 2008(7), 1017-1022.

[非專利文獻2] Fruchart JC., Cardiovasc Diabetol., 2013; 12: 82.

然而，有效成分的保存安定性受其物理‧化學特性大幅影響，但該特性大多無法從化學構造等預測，於實際製造醫藥組成物時始能判別出問題的情況亦不少。

而且，相關PEMAFIBRATE或其鹽、或該等的溶劑合物，僅報告有顯示如上述的藥理效果，目前為止尚未針對作為醫藥組成物進行具體檢討，且目前為止相關在醫藥組成物中的保存安定性完全未有任何報告。另外，在醫藥組成物中，通常除了有效成分之外，尚摻合有各種製劑添加物。

在此種背景下，本案發明人為了開發出含有PEMAFIBRATE或其鹽、或該等的溶劑合物之醫藥組成物，針對使用各種製劑添加物時的保存安定性進行檢討。因而得知儘管PEMAFIBRATE本身極安定，但當與以甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E為代表之(甲基)丙烯酸系聚合體類共存時將發生摻合變化，發生隨時間經過而出現混合物熔解等保存安定性問題。

緣是，本發明課題在於提供：抑制PEMAFIBRATE或其鹽或該等的溶劑合物、與(甲基)丙烯酸系聚合體類間之摻合變化的技術。

故，本案發明人有鑑於上述狀況更進一步檢討，結果發現，將含有PEMAFIBRATE或其鹽或該等的溶劑合物、與(甲基)丙烯酸系聚合體類的醫藥組成物，收容於瓶包裝或PTP包裝等氣密包裝體中，可抑制摻合變化，遂完成本發明。

即，本發明所提供的醫藥品，係將含有下述成分(A)及(B)的醫藥組成物收容於氣密包裝體中而成者：

(A)PEMAFIBRATE或其鹽或該等的溶劑合物；

(B)(甲基)丙烯酸系聚合體類。

再者，本發明所提供的醫藥組成物之安定化方法，係包括有：將含有下述成分(A)及(B)的醫藥組成物，收容於氣密包裝體中的步驟：

(A)PEMAFIBRATE或其鹽或該等的溶劑合物；

(B)(甲基)丙烯酸系聚合體類。

根據本發明可提供：抑制PEMAFIBRATE與(甲基)丙烯酸系聚合體類的摻合變化，且保存安定性優異的醫藥。

<PEMAFIBRATE或其鹽或該等的溶劑合物>

本說明書中，「PEMAFIBRATE或其鹽或該等的溶劑合物」係除PEMAFIBRATE(化學名：(2R)-2-[3-({1,3-苯并

唑-2-基[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基}甲基)苯氧基]丁酸((2R)-2-[3-([1,3-Benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl)phenoxy]butanoic acid)、國際一般命名：Pemafibrate)之外，尚包括有：PEMAFIBRATE的藥學上容許鹽，以及PEMAFIBRATE或其藥學上容許的鹽、與水或醇(例如乙醇)等的溶劑合物。藥學上容許的鹽並無特別的限定，可舉例如：酸加成鹽或鹼加成鹽等。酸加成鹽具體係可舉例如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽般之與無機酸的酸加成鹽；苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽等之與有機酸的酸加成鹽。又，鹼加成鹽具體係可舉例如：鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽、鎂鹽等金屬鹽；與氨、三甲胺、三乙胺、吡啶、柯林

、二甲基吡啶等之胺的鹽；與溶胞素、精胺酸、金雞納鹼、辛可尼汀(cinchonidine)等之有機鹼的鹼加成鹽等等。

PEMAFIBRATE或其鹽或該等的溶劑合物係屬於公知化合物，例如依照專利文獻1、非專利文獻1、美國專利第7,109,226號說明書所揭示的方法可製造。本發明較佳係使用可依照非專利文獻1所記載方法製造的PEMAFIBRATE結晶(較佳係根據第十七修訂日本藥典熔點測定法第1法測定時，具有95~101℃、較佳97~100℃熔點的結晶)。另外，該等文獻的內容並融入本說明書中作為參照。

醫藥組成物中PEMAFIBRATE或其鹽或該等的溶劑合物之含有量，並無特別的限定，可配合製劑種類、服用者性別、年齡、症狀等再行適當檢討決定。例如可使其含有每1天能夠服用將PEMAFIBRATE或其鹽或該等的溶劑合物依PEMAFIBRATE的游離體換算較佳為0.05~0.8mg、更佳0.075~0.6mg、特佳0.1~0.4mg的量。

醫藥組成物中的PEMAFIBRATE或其鹽或該等的溶劑合物含有量，係相對於醫藥組成物總質量，依PEMAFIBRATE的游離體換算計，較佳係0.001~60質量%、更佳係0.0025~25質量%、又更佳係0.005~10質量%、又再更佳係0.0075~5質量%、特佳係0.01~1質量%、最佳係0.05~0.5質量%。

<(甲基)丙烯酸系聚合體類>

本說明書中，所謂「(甲基)丙烯酸系聚合體類」係指含有從：源自丙烯酸的構造單元、源自甲基丙烯酸的構造單元、源自丙烯酸酯類的構造單元、及源自甲基丙烯酸酯類的構造單元所構成群組中選擇1種以上之構造單元(以下亦稱「構造單元X」)的聚合體。此處，丙烯酸酯類、甲基丙烯酸酯類係可舉例如：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等脂肪族醇[較佳係碳數1~12(更佳係碳數1~6)的直鏈或分支鏈脂肪族醇]、與(甲基)丙烯酸的酯。另外，該脂肪族醇亦可更進一步被例如：二甲胺基、三甲銨基等脂肪族胺基[一~三級胺基、或四級銨基。另外，脂肪族胺基中所含的脂肪族基較佳係碳數1~12(更佳係碳數1~6)的直鏈或分支鏈脂肪族基]、羥基、磷酸膽

基所取代。

再者，衍生構造單元X的單體，具體係可舉例如：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸十二烷酯、甲基丙烯酸十二烷酯、丙烯酸-2-羥乙酯、甲基丙烯酸-2-羥乙酯、丙烯酸二甲胺基乙酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯、丙烯酸氯化三甲基銨乙酯、甲基丙烯酸氯化三甲基銨乙酯、2-丙烯醯氧乙基磷酸膽

、2-甲基丙烯醯氧乙基磷酸膽

等。該等之中係可單獨使用1種、亦可組合使用2種以上。

本說明書中，(甲基)丙烯酸系聚合體類係可為由單一種單體構成的聚合體(同元聚合物)，亦可為由複數種不同單體構成的共聚合體(共聚物)。

再者，(甲基)丙烯酸系聚合體類較佳係至少含有從：源自具有從一~三級胺基、四級銨基、羥基及磷酸膽

基中所選擇1種以上取代基的(甲基)丙烯酸酯類之構造單元、以及源自(甲基)丙烯酸的構造單元中所選擇1種以上構造單元(以下亦稱「構造單元Y」)。構造單元Y較佳係源自(甲基)丙烯酸二C1~12烷基胺基C1~12烷基酯的構造單元、源自(甲基)丙烯酸三C1~12烷基銨C1~12烷基酯的構造單元、源自(甲基)丙烯酸的構造單元。含有構造單元Y的聚合體中，較佳係含有：構造單元Y、與源自(甲基)丙烯酸C1~12烷基酯之構造單元(以下亦稱「構造單元Z」)的聚合體(以下亦稱「聚合體P」)。

再者，本說明書中，(甲基)丙烯酸系聚合體類係除了構造單元X之外，亦可含有源自具能與其共聚合之反應性不飽和基的單體(醋酸乙烯酯、乙烯基吡咯啶酮、2-甲基-5-乙烯基吡啶等)的構造單元。

本說明書中，(甲基)丙烯酸系聚合體類的重量平均分子量並無特別的限定，較佳係1000~1000000、更佳係10000~500000、特佳係50000~300000、最佳係100000~200000。

另外，上述重量平均分子量係指換算為聚丙烯酸鈉的值，使用由Polymer Laboratories公司製聚丙烯酸鈉標準物質所製作的標準曲線，利用大小排除層析法便可測定。

(甲基)丙烯酸系聚合體類具體係可舉例如：丙烯酸‧丙烯酸辛酯共聚合體、丙烯酸酯‧醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯‧乙烯吡咯啶酮共聚合體、丙烯酸-2-乙基己酯‧甲基丙烯酸-2-乙基己酯‧甲基丙烯酸十二烷酯共聚合體、丙烯酸乙酯‧甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸絲蛋白共聚合樹脂、丙烯酸甲酯‧丙烯酸-2-乙基己酯共聚合樹脂、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸銨基烷基酯共聚物、羧乙烯聚合物、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯‧甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸部分中和物、甲基丙烯酸‧丙烯酸正丁酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD(包含乾燥甲基丙烯酸共聚物LD在內)、甲基丙烯酸共聚物S、丙烯酸甲酯‧甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯‧甲基丙烯酸‧甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸-2-甲基-5-乙烯基吡啶甲酯‧甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯‧甲基丙烯酸共聚物等。

作為(甲基)丙烯酸系聚合體類，從含量均勻性改善作用的觀點而言，較佳係源自從丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯及甲基丙烯酸氯化三甲基銨乙酯所構成群組中選擇1種以上單體的聚合體，特佳係從丙烯酸乙酯‧甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸銨基烷基酯共聚物、羧乙烯聚合物、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物L及甲基丙烯酸共聚物LD(包含乾燥甲基丙烯酸共聚物LD在內)所構成群組中選擇1種以上。甲基丙烯酸共聚物LD較佳係乾燥甲基丙烯酸共聚物LD。

另外，該等(甲基)丙烯酸系聚合體類均屬公知成分，亦可利用公知方法製造，又，亦可使用市售物。另外，此種市售物係可舉例如：EUDRAGIT E100、EUDRAGIT EPO、EUDRAGIT L100、EUDRAGIT L30D-55、EUDRAGIT L100-55、EUDRAGIT S100、EUDRAGIT RL100、EUDRAGIT RLPO、EUDRAGIT RL30D、EUDRAGIT RS100、EUDRAGIT RSPO、EUDRAGIT RS30D、EUDRAGIT NE30D、EUDRAGIT FS30D(以上均為Evonik Rohm GmbH製)；POLYQUID PA-30、POLYQUID PA-30L、POLYQUID PA-30S、POLYQUID PA-100、POLYQUID LA-100、POLYQUID SA-100、POLYQUID EA-100、POLYQUID EM-30(以上均為三洋化成製)；KOLLICOAT MAE30DP、KOLLICOAT MAE100-55、KOLLICOAT SMARTSEAL 30 D、KOLLICOAT IR、KOLLICOAT EMM30D(以上均為BASF Japan製)；HIVISWAKO 103、HIVISWAKO 104、HIVISWAKO 105(以上均為FUJIFILM製)；Carbopol971PNF、Carbopol974PNF、Carbopol71GNF(以上均為CBC製)等。

醫藥組成物中的(甲基)丙烯酸系聚合體類含有量並無特別的限定，可配合製劑的種類、服用者的性別、年齡、症狀等再行適當檢討決定，從含量均勻性及保存安定性的觀點而言，相對於醫藥組成物總質量，(甲基)丙烯酸系聚合體類合計量較佳係0.001~50質量%、更佳係0.005~30質量%、特佳係0.01~20質量%、最佳係0.1~10質量%、最最佳係0.5~5質量%。

醫藥組成物中的PEMAFIBRATE或其鹽或該等的溶劑合物、與(甲基)丙烯酸系聚合體類的含有質量比率，並無特別的限定，從含量均勻性及保存安定性的觀點而言，相對於依PEMAFIBRATE的游離體換算1質量份，(甲基)丙烯酸系聚合體類合計較佳係含有0.001~500質量份、更佳係含有0.01~100質量份、特佳係含有0.5~50質量份、最佳係含有1~20質量份。

本說明書中「醫藥組成物」的劑形並無特別的限定，可為固態狀、半固態狀、或液狀製劑任一者，可配合其利用目的等再行選擇。醫藥組成物的劑形係可舉例如第十七修訂日本藥典製劑總則等所記載的劑形。具體而言，作為口服投藥用劑形係可舉例如：錠劑(包含例如普通錠、口腔內崩解錠、咀嚼錠、發泡錠、分散錠、溶解錠、CR錠等)、膠囊劑、顆粒劑(包含例如發泡顆粒劑等)、散劑、丸劑等固態製劑；口服凝膠劑等半固態狀製劑；經口液劑(包含例如酏劑、懸浮劑、乳劑、檸檬劑等)等液狀製劑等。又，作為非口服投藥用劑形係可舉例如：注射劑、吸入劑、點眼劑、點耳劑、點鼻劑、栓劑、外用固形劑、外用液劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、貼劑等。

醫藥組成物就從服用容易度、及製造容易度的觀點而言，較佳係固態製劑。

固態製劑較佳係經口投予用固態製劑，更佳係錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑，特佳係錠劑。

本發明醫藥組成物中，配合劑形，上述成分以外亦可添加在製藥上容許的載體(製劑添加物)。此種製劑添加物係可舉例如：賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、可塑劑、膜形成劑、粉體、抗氧化劑、矯味劑、甘味劑等，惟並不侷限於此。另外，該等製劑添加物具體而言若使用例如醫藥品添加物辭典2016(藥事日報股份有限公司出版)、Handbook of Pharmaceutical Excipients,Seventh Edition(Pharmaceutical Press公司出版)等所收錄者即可。

賦形劑具體係可舉例如：矽酸鋁、無水硫酸鈉、無水磷酸氫鈣、氯化鈉、矽酸鈣、輕質無水矽酸、重質無水矽酸、硫酸鈣、磷酸一氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈣、磷酸二氫鈉等無機系賦形劑；糖粉、焦糖、瓊脂、烷烴、蔗糖、果糖、麥芽糖、乳糖、乳糖水合物、白糖、葡萄糖、聚三葡萄糖、聚氧乙烯硬化蓖麻油、還原麥芽糖水飴、粉末還原麥芽糖水飴、繭蜜糖、還原巴拉金糖、麥芽糖、聚乙烯縮醛二乙胺基醋酸酯、檸檬酸鈣等有機系賦形劑等。該等係可單獨使用1種、或組合使用2種以上。

賦形劑的合計含有量並無特別的限定，相對於醫藥組成物總質量，較佳係20~99質量%、更佳係30~95質量%。

崩解劑具體係可舉例如：明膠、碳酸氫鈉、糊精、脫氫醋酸及其鹽、聚氧乙烯硬化蓖麻油60等。該等係可單獨使用1種、或組合使用2種以上。

結合劑具體係可舉例如：牛脂硬化油、硬化油、氫化植物油、大豆硬化油、棕櫚蠟、蜂蠟、蜜蠟、木蠟等油脂類，此外尚亦可例如：糊精、聚三葡萄糖、阿拉伯膠、瓊脂、明膠、黃蓍膠、海藻酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯縮醛二乙胺基醋酸酯等。該等係可單獨使用1種、或組合使用2種以上。

相對於醫藥組成物總質量，結合劑的合計含有量較佳係0.001~30質量%、更佳係1~25質量%、特佳係2~20質量%。

潤滑劑具體係可舉例如：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉等。該等係可單獨使用1種、或組合使用2種以上。

相對於醫藥組成物總質量，潤滑劑的合計含有量較佳係0.01~15質量%、更佳係0.1~10質量%。

可塑劑具體係可舉例如：檸檬酸三乙酯、胡麻油、蓖麻油、聚山梨酸酯80(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐油酸酯)等。該等係可單獨使用1種、或組合使用2種以上。

相對於醫藥組成物總質量，可塑劑的合計含有量較佳係0.01~5質量%、更佳係0.1~1質量%。

膜形成劑具體係可舉例如：海藻酸鈉等海藻酸或其鹽；鹿角菜膠、三仙膠、聚三葡萄糖等。該等係可單獨使用1種、或組合使用2種以上。

粉體係可舉例如：滑石、氧化鈦、黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵、法定色素等有機粉體或無機粉體。該等係可單獨使用1種、或組合使用2種以上。

相對於醫藥組成物總質量，粉體的合計含有量較佳係0.005~3質量%、更佳係0.01~2質量%。

抗氧化劑具體係可舉例如：抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、伸乙二胺四乙酸鈉、異抗壞血酸、醋酸生育酚、二丁羥基甲苯、天然維生素E、生育酚、丁基羥茴香醚等。該等係可單獨使用1種、或組合使用2種以上。

矯味劑具體係可舉例如：檸檬精油、蒎烯、莰烯、異丙基甲苯、桉醚、香茅醇、牻牛兒醇、橙花醇、芳樟醇、薄荷醇、萜品醇、香茅醇、冰片、異

醇、薄荷酮、樟腦、丁香酚、桂二萜醇等萜烯；橙皮油、橙油、薄荷油、樟腦白油、尤加利油、松節油、檸檬油、生薑油、丁香油、桂皮油、薰衣草油、小茴香油、洋甘菊油、紫蘇油、綠薄荷油等含萜烯之精油；抗壞血酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸及該等的鹽等酸味劑等等。該等係可單獨使用1種、或組合使用2種以上。

甘味劑係可舉例如：阿斯巴甜(aspartame)、甜菊、蔗糖素、甘草酸、索馬甜(thaumatin)、醋磺內酯鉀、糖精、糖精鈉等，該等係可單獨使用1種、或組合使用2種以上。

本發明所使用的醫藥組成物係可配合劑形，利用公知方法進行製造。

例如當醫藥組成物為固態製劑的情況，藉由適當組合粉碎、混合、造粒、乾燥、篩粒、分級、填充、打錠、包衣等單元操作可製造。

更具體而言，例如：當醫藥組成物的劑形係顆粒劑、散劑、丸劑等粒狀製劑的情況，除了PEMAFIBRATE或其鹽或該等的溶劑合物、(甲基)丙烯酸系聚合體類之外，視需要使用賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑等製劑添加物，將該等成分混合後，利用擠出造粒、滾動造粒、攪拌造粒、流動層造粒、噴霧造粒、熔融造粒、破碎造粒等公知造粒方法施行造粒而獲得造粒物，再視需要施行分級、篩粒等可製造。另外，所獲得造粒物亦可依照公知方法使用包衣劑等進行被覆。

再者，當醫藥組成物的劑形係錠劑的情況，除了PEMAFIBRATE或其鹽或該等的溶劑合物、(甲基)丙烯酸系聚合體類之外，視需要使用賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑等適當的製劑添加物，將該等成分混合而獲得混合物，再將其利用施行直接壓縮(打錠)(直接粉末壓縮法)，或者將上述造粒物視需要施行分級、篩粒等之後才施行壓縮(打錠)(半乾式顆粒壓縮法、乾式顆粒壓縮法、濕式顆粒壓縮法等)則可製造。另外，所獲得壓縮物(錠劑)亦可依照公知方法使用包衣劑等進行被覆。

再者，當醫藥組成物的劑形係膠囊劑的情況，只要將上述造粒物、壓縮物填充於膠囊中即可。

本說明書中，所謂「氣密包裝體」係指在通常的操作、運搬或保存等狀態下，能抑制固態狀或液狀異物侵入的包裝，包括第十七修訂日本藥典通則所定義的「氣密容器」及「密封容器」概念。氣密包裝體係可使用定形、不定形之任一型態，具體係可舉例如：瓶包裝、SP(Strip Package，可剝式包裝)包裝、PTP(Press Through Package，泡殼包裝)包裝、箔袋包裝、棒狀包裝等。氣密包裝體亦可複數組合該等，具體係可舉例如：首先將醫藥組成物利用PTP包裝進行包裝，然後再利用箔袋包裝進行包裝的態樣等。

氣密包裝體的包裝材料(素材)係在能抑制固態狀或液狀異物侵入的前提下，其餘並無特別的限定，例如可適合使用在醫藥品、食品等領域中依較怕水分的內容物之防濕等目的所使用的材料。

瓶包裝所使用之瓶本體的材料係可舉例如：玻璃、塑膠[例如：聚酯、聚乙烯(包括：低密度(LDPE)、中密度(MDPE)、高密度(HDPE))]、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙烯等、金屬(鋁等)等。進行瓶包裝時，例如將醫藥組成物適當數量收納於市售瓶內，接著只要利用適當的瓶栓或瓶蓋進行封瓶即可。另外，瓶係配合所收納醫藥組成物之數量等再行適當選擇大小即可，瓶的容量係例如10~500mL左右，較佳係14~400mL、更佳係24~350mL。瓶包裝的材料較佳係玻璃、聚乙烯、聚丙烯，更佳係玻璃、低密度聚乙烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)，特佳係玻璃、高密度聚乙烯(HDPE)。

再者，SP包裝、PTP包裝、箔袋包裝、棒狀包裝等所使用的包裝材料，係可舉例如：雙軸延伸聚丙烯(OPP)、雙軸延伸聚酯(PET)、二醇改質PET(PET-G)、雙軸延伸尼龍(ONy、PA)、賽珞玢、紙、低密度聚乙烯(LDPE)、直鏈狀低密度聚乙烯(L-LDPE)、乙烯-醋酸乙烯酯共聚合體(EVA)、無延伸聚丙烯(CPP、IPP)、離子聚合物樹脂(IO)、乙烯-甲基丙烯酸共聚合體(EMAA)、聚丙烯腈(PAN)、雙軸延伸聚偏二氯乙烯(PVDC)、乙烯-乙烯醇共聚合樹脂(EVOH)、聚氯乙烯(PVC)、環狀聚烯烴(COC)、無延伸尼龍(CNy)、聚碳酸酯(PC)、聚苯乙烯(PS)、硬質氯乙烯(VSC)等樹脂；鋁箔(AL)般之金屬箔等，亦可作成為由該等中之1種或2種以上適當組合的多層構造。該多層構造係可舉例如：由PVC與PVDC積層者(PVC/PVDC。以下同樣簡略標示)、PVC/PVDC/PE/PVC、PVC/PVDC/PE/PVDC/PVC、CPP/COC/CPP、PVC/AL、CPP/AL、CPP/CPP/CPP等。形成該多層構造的方法係可舉例如：擠出積層、乾式積層、共擠出積層、熱壓合、濕式積層、無溶劑積層、熱層壓等公知積層方法。SP包裝、PTP包裝、箔袋包裝、棒狀包裝等所使用的包裝材料，較佳係聚氯乙烯、鋁箔。

PTP包裝的形態係可舉例如：在依公知方法在樹脂片等之上形成了所望數量的口袋之後，再於各口袋中收納1個或1投予單位的醫藥組成物，接著將以鋁箔等金屬箔為構成材料的片材使用為蓋材，進行封蓋。另外，形成口袋的片材亦可使用以鋁箔為構成材料的片材，即所謂的雙面鋁PTP包裝。本發明中，從保存安定性的觀點而言，較佳係對PTP包裝更進一步利用箔袋包裝(例如鋁箔袋包裝等)進行包裝者。

SP包裝、箔袋包裝、棒狀包裝的形態係可舉例如：依公知方法，使用以樹脂片或鋁箔為構成材料的片材等，將醫藥組成物依1個或1投藥單位的方式進行包裝。本發明中，從保存安定性的觀點而言，最好使用以鋁箔為構成材料的片材。

另外，本說明書中，醫藥品中之醫藥組成物在包裝體內部的佔有率(容積率)，係當包裝體為瓶包裝的情況，通常為25~90%、較佳28~75%、更佳30~50%。又，當包裝體係SP包裝、PTP包裝、箔袋包裝、棒狀包裝的情況，通常為30~98%、較佳40~95%、更佳45~93%、特佳50~90%。另外，此情況下，所謂「佔有率」係指醫藥組成物相對於包裝體內部總容積的佔有率，但用於防止包裝體內部所收納之醫藥組成物遭破損而使用的填塞物、中栓等，在計算空間佔有率時並未考慮在內。

氣密包裝體亦可直接使用市售包裝體，或亦可將市售包裝材料施行加工後使用。市售物的瓶包裝包裝體係可舉例如：Z-系列(阪神化成工業公司製)、A-系列(磯谷硝子工業製)等。又，SP包裝、PTP包裝、箔袋包裝或棒狀包裝用的包裝材料係可舉例如：SUMILIGHT VSS、SUMILIGHT VSL、SUMILIGHT NS、SUMILIGHT FCL(以上均為SUMITOMO BAKELITE公司製)；TAS系列(大成化工公司製)；PTP用VINYFOIL、PTP用SUPERFOIL(以上均為三菱樹脂公司製)；NIPPAKU鋁箔(日本製箔公司製)；鋁箔銀素面(大和化學工業公司製)等。

將醫藥組成物收容於氣密包裝體中的方法並無特別的限定，利用將醫藥組成物投入包裝體內等適當手段，可達成將醫藥組成物配置於包裝體內。此情況，亦可採用在包裝體內一起投入醫藥組成物與乾燥劑(例如圓柱狀(錠劑型)物、或片狀物)的手段。

本發明醫藥品的適用疾病並無任何限定，可廣泛使用於目前公知、或未來發現之以PEMAFIBRATE投予為有效方式的疾病之預防或治療。

例如PEMAFIBRATE或其鹽或該等的溶劑合物具有優異的PPAR α促進劑活性，且具有降低血漿三酸甘油酯濃度或增加HDL膽固醇等作用。所以，本發明的醫藥品頗適合用為血脂異常症(高脂血症、更詳言之係例如原發性高脂血症、續發性高脂血症等)之預防及/或治療劑，更適合用為高三酸甘油酯血症的預防及/或治療劑等。

再者，PEMAFIBRATE或其鹽或該等的溶劑合物係可使用於NAFLD(非酒精性脂肪性肝疾病)的預防或治療。所以，本發明醫藥品亦可使用為NAFLD[更加係NASH(非酒精性脂肪性肝炎)]之預防及/或治療劑等。

再者，PEMAFIBRATE或其鹽或該等的溶劑合物亦可使用為原發性膽汁性肝硬化的治療劑等。

本發明所使用之醫藥組成物的服用路徑並無特別的限定，可配合所適用的疾病、製劑的種類、服用者的性別、年齡、症狀等再行適當檢討決定，從服用容易性的觀點而言，較佳係經口投予。又，醫藥組成物可每日分為1~4次(較佳係1次)左右，可在飯前、飯中、飯後、睡覺前等服用。

另外，本說明書並不侷限於該等，例如可揭示以下態樣。

[1-1]一種醫藥品，係將含有下述成分(A)及(B)的醫藥組成物收容於氣密包裝體中而構成者：

(A)PEMAFIBRATE或其鹽或該等的溶劑合物；

(B)(甲基)丙烯酸系聚合體類。

[1-2]如[1-1]所記載的醫藥品，其中，成分(B)係源自從丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯、及甲基丙烯酸氯化三甲基銨乙酯所構成群組中選擇之1種以上單體的聚合體。

[1-3]如[1-1]所記載的醫藥品，其中，成分(B)係從丙烯酸乙酯‧甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸銨基烷基酯共聚物、羧乙烯基聚合物、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物L、及甲基丙烯酸共聚物LD所構成群組中選擇之1種以上。

[1-4]如[1-1]所記載的醫藥品，其中，成分(B)係從甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸銨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物L、及甲基丙烯酸共聚物LD所構成群組中選擇之1種以上。

[1-5]如[1-1]~[1-4]中任一項所記載的醫藥品，其中，醫藥組成物係固態製劑。

[1-6]如[1-1]~[1-5]中任一項所記載的醫藥品，其中，醫藥組成物係錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或丸劑。

[1-7]如[1-1]~[1-6]中任一項所記載的醫藥品，其中，氣密包裝體係從瓶包裝、SP包裝、PTP包裝、箔袋包裝及棒狀包裝所構成群組中選擇之1種以上。

[1-8]如[1-1]~[1-7]中任一項所記載的醫藥品，其係從血脂異常症(高脂血症、更詳言之係例如原發性高脂血症、續發性高脂血症等)、NAFLD[更佳係NASH(非酒精性脂肪性肝炎)]、及原發性膽汁性肝硬化中所選擇之疾病的預防及/或治療劑。

[2-1]一種醫藥組成物之安定化方法，係包括有：

將含有下述成分(A)及(B)的醫藥組成物，收容於氣密包裝體中的步驟：

(A)PEMAFIBRATE或其鹽或該等的溶劑合物；

(B)(甲基)丙烯酸系聚合體類。

[2-2]如[2-1]所記載的方法，其中，成分(B)係源自從丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯、及甲基丙烯酸氯化三甲基銨乙酯所構成群組中選擇之1種以上單體的聚合體。

[2-3]如[2-1]所記載的方法，其中，成分(B)係從丙烯酸乙酯‧甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸銨基烷基酯共聚物、羧乙烯基聚合物、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物L、及甲基丙烯酸共聚物LD所構成群組中選擇之1種以上。

[2-4]如[2-1]所記載的方法，其中，成分(B)係從甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸銨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物L、及甲基丙烯酸共聚物LD所構成群組中選擇之1種以上。

[2-5]如[2-1]~[2-4]中任一項所記載的方法，其中，醫藥組成物係固態製劑。

[2-6]如[2-1]~[2-5]中任一項所記載的方法，其中，醫藥組成物係錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或丸劑。

[2-7]如[2-1]~[2-6]中任一項所記載的方法，其中，氣密包裝體係從瓶包裝、SP包裝、PTP包裝、箔袋包裝及棒狀包裝所構成群組中選擇之1種以上。

[2-8]如[2-1]~[2-7]中任一項所記載的方法，係從血脂異常症(高脂血症、更詳言之係例如原發性高脂血症、續發性高脂血症等)、NAFLD[更佳係NASH(非酒精性脂肪性肝炎)]、及原發性膽汁性肝硬化中所選擇之疾病的預防及/或治療劑。

[3-1]一種醫藥組成物，係供收容於氣密包裝體中，並含有下述成分(A)及(B)者：

(A)PEMAFIBRATE或其鹽或該等的溶劑合物；

(B)(甲基)丙烯酸系聚合體類。

[3-2]如[3-1]所記載的醫藥組成物，其中，成分(B)係源自從丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯、及甲基丙烯酸氯化三甲基銨乙酯所構成群組中選擇之1種以上單體的聚合體。

[3-3]如[3-1]所記載的醫藥組成物，其中，成分(B)係從丙烯酸乙酯‧甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸銨基烷基酯共聚物、羧乙烯基聚合物、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物L、及甲基丙烯酸共聚物LD所構成群組中選擇之1種以上。

[3-4]如[3-1]所記載的醫藥組成物，其中，成分(B)係從甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸銨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物L、及甲基丙烯酸共聚物LD所構成群組中選擇之1種以上。

[3-5]如[3-1]~[3-4]中任一項所記載的醫藥組成物，係固態製劑。

[3-6]如[3-1]~[3-5]中任一項所記載的醫藥組成物，係錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、或丸劑。

[3-7]如[3-1]~[3-6]中任一項所記載的醫藥組成物，其中，氣密包裝體係從瓶包裝、SP包裝、PTP包裝、箔袋包裝及棒狀包裝所構成群組中選擇之1種以上。

[3-8]如[3-1]~[3-7]中任一項所記載的醫藥組成物，其係從血脂異常症(高脂血症、更詳言之係例如原發性高脂血症、續發性高脂血症等)、NAFLD[更佳係NASH(非酒精性脂肪性肝炎)]、及原發性膽汁性肝硬化中所選擇之疾病的預防及/或治療劑。

[實施例]

以下，利用實施例針對本發明進行更具體說明，惟，本發明並不侷限於該等。

[試驗例1]安定性試驗

分別調製以下所示樣品1-1~1-4之後，於40℃、75%相對濕度(RH)之條件下保存1個月，評價在剛開始保存後及經1個月後的樣品狀態有無變化，而確認有無摻合變化。

結果如表1所示。

[樣品1-1]

將PEMAFIBRATE裝入於打開瓶蓋的玻璃製容器中，直接設為樣品1-1。

[樣品1-2]

將甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E(EUDRAGIT EPO：Evonik Rohm GmbH)裝入於打開瓶蓋的玻璃製容器中，直接設為樣品1-2。

[樣品1-3]

相對於PEMAFIBRATE：1質量份，將甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E(EUDRAGIT EPO：Evonik Rohm GmbH)依1質量份之比例混合而獲得混合物，將其裝入於打開瓶蓋的玻璃製容器中，設為樣品1-3。

[樣品1-4]

相對於PEMAFIBRATE：1質量份，將甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E(EUDRAGIT EPO：Evonik Rohm GmbH)依1質量份之比例混合，而獲得混合物。將所獲得混合物中的0.25g裝入玻璃瓶(2K標準瓶：磯谷硝子工業)中並封蓋，將其設為樣品1-4。

由表1所示試驗結果得知，僅含有PEMAFIBRATE的樣品1-1，即使經保存1個月後仍保持與剛開始保存後同樣的白色粉體狀態；又，僅含有甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E的樣品1-2，僅發現由白色稍微變色為微黃色，粉體則維持幾乎沒有變化的狀態；相對於此，由PEMAFIBRATE與甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E混合的樣品1-3，有發生摻合變化，混合物熔解，由粉狀大幅變化為飴狀。

另一方面，由PEMAFIBRATE與甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E混合，並將其收容於氣密包裝體中的樣品1-4，得知即使經保存1個月後仍保持與剛開始保存後同樣的白色粉體狀態。

由以上的試驗結果得知，PEMAFIBRATE、與以甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E為代表之(甲基)丙烯酸系聚合體類間之摻合變化，係藉由收容於氣密包裝體中而受到抑制。

[製造例1~9]

依照常法製造每1錠含有表2~4所記載成分與分量(mg)的錠劑(例1~9)，並收容於高密度聚乙烯製瓶(罐)中，分別獲得製造例1~9的醫藥品。

[製造例10~18]

依照常法製造每1錠含有表2~4所記載成分與分量(mg)的錠劑(例1~9)，裝入預先已成形口袋部分的樹脂片(SUMITOMO BAKELITE公司製：商品名SUMILIGHT VSS-1202)之口袋部分中，接著利用PTP用鋁箔(大和化學工業公司製：商品名鋁箔銀素面)封蓋，再進行PTP包裝。更進一步將所獲得PTP包裝體3片(每1片收容10顆錠劑)施行鋁箔袋包裝，分別獲得製造例10~18的醫藥品。

[製造例19~27]

依照常法製造每1錠含有表2~4所記載成分與分量(mg)的錠劑(例1~9)，裝入預先已成形口袋部分的樹脂片(SUMITOMO BAKELITE公司製：商品名SUMILIGHT VSS-1104)之口袋部分中，接著利用PTP用鋁箔(大和化學工業公司製：商品名鋁箔銀素面)封蓋，再進行PTP包裝。更進一步將所獲得PTP包裝體2片(每1片收容12顆錠劑)施行鋁箔袋包裝，分別獲得製造例19~27的醫藥品。

[製造例28~36]

依照常法製造每1錠含有表2~4所記載成分與分量(mg)的錠劑(例1~9)，裝入預先已成形口袋部分的樹脂片(SUMITOMO BAKELITE公司製：商品名SUMILIGHT VSL-4501)之口袋部分中，接著利用PTP用鋁箔(大和化學工業公司製：商品名鋁箔銀素面)封蓋，再進行PTP包裝。更進一步將所獲得PTP包裝體3片(每1片收容10顆錠劑)施行鋁箔袋包裝，分別獲得製造例28~36的醫藥品。

[製造例37~45]

依照常法製造每1錠含有表2~4所記載成分與分量(mg)的錠劑(例1~9)，收容於玻璃瓶中，分別獲得製造例37~45的醫藥品。

[製造例46~54]

依照常法製造每1錠含有表2~4所記載成分與分量(mg)的錠劑(例1~9)，利用可剝式包裝用鋁箔(日產化工公司製)進行SP包裝，分別獲得製造例46~54的醫藥品。

(產業上之可利用性)

根據本發明可提供：含有顯示降低血漿三酸甘油酯濃度、增加HDL膽固醇等作用的PEMAFIBRATE，且保存安定性優異的醫藥組成物，故可利用於例如醫藥品產業等。

Claims

一種醫藥品，係由含有下述成分(A)及(B)的醫藥組成物收容於氣密包裝體中而成者：

(A)PEMAFIBRATE或其鹽或該等的溶劑合物；

(B)(甲基)丙烯酸系聚合體類。
如請求項1之醫藥品，其中，成分(B)係源自從丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯、及甲基丙烯酸氯化三甲基銨乙酯所構成群組中選擇之1種以上單體的聚合體。
如請求項1之醫藥品，其中，成分(B)係從丙烯酸乙酯‧甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸銨基烷基酯共聚物、羧乙烯基聚合物、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物L、及甲基丙烯酸共聚物LD所構成群組中選擇之1種以上。
如請求項1之醫藥品，其中，醫藥組成物係固態製劑。
如請求項1之醫藥品，其中，醫藥組成物係錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或丸劑。
如請求項1至5中任一項之醫藥品，其中，氣密包裝體係從瓶包裝、SP包裝、PTP包裝、箔袋包裝及棒狀包裝所構成群組中選擇之1種以上。