TWI820051B - 醫藥組合物、醫藥組合物之安定化方法、及評價醫藥組合物之保存安定性之方法 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種即便於調配有高濃度l-薄荷腦之情形時保存安定性亦優異之醫藥組合物。

本發明之醫藥組合物含有下述成分(A)、下述成分(B)、下述成分(C)、下述成分(D)及下述成分(E)，且濁點為30~75℃。

成分(A)：l-薄荷腦

成分(B)：選自由中鏈脂肪酸三甘油酯、中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸之鹽所組成之群中之至少一種

成分(C)：HLB為10以上之非離子性界面活性劑

成分(D)：分子中具有3個以上羥基之多元醇及/或聚(氧伸烷基)二醇

成分(E)：水

Description

醫藥組合物、醫藥組合物之安定化方法、及評價醫藥組合物之保存安定性之方法

本發明係關於一種醫藥組合物、醫藥組合物之安定化方法、及評價醫藥組合物之保存安定性之方法。本申請案係主張2017年11月1日於日本提出申請之日本專利特願2017-212266號、及2017年11月27日於日本提出申請之日本專利特願2017-227259號之優先權，將其內容援用至此。

作為消化道平滑肌蠕動抑制劑，先前業界對調配l-薄荷腦之醫藥組合物(本說明書中有時稱為「製劑」)作有研究。l-薄荷腦具有極難溶於水之性質，因此，揭示有例如使用界面活性劑之山梨醇酐單脂肪酸酯等進行乳化之技術(參照專利文獻1)。

又，已知例如藉由將乳劑中之平均粒徑調節為未達100nm之技術(參照專利文獻2)、或藉由將聚氧乙烯氫化蓖麻油或蔗糖脂肪酸酯等界面活性劑與苯甲酸類併用調配之技術(參照專利文獻3)，可獲得具有安定性與較高透明性之消化道平滑肌蠕動抑制劑。

[先前技術文獻] [專利文獻]

專利文獻1：日本專利特開2003-292450號公報

專利文獻2：國際公開第2003/097026號說明書

專利文獻3：日本專利特開2005-179292號公報

上述醫藥組合物亦可以對患有青光眼、前列腺肥大症、心律不整等基礎疾病之患者使用，有用性較高，故廣泛用於胃內視鏡檢查時及/或治療時(本說明書中有時稱為「胃內視鏡時」)之蠕動運動抑制。

尋求雖高濃度(例如超過0.8重量%)調配l-薄荷腦但保存安定性亦優異之醫藥組合物。

本發明之目的在於提供一種即便於調配有高濃度l-薄荷腦之情形時保存安定性亦優異之醫藥組合物。

又，另一目的在於提供一種能夠獲得乳化安定性優異之醫藥組合物的醫藥組合物之安定化方法。

又，另一目的在於提供一種能夠設計經時安定性優異之醫藥組合物的評價醫藥組合物之保存安定性之方法。

又，另一目的在於提供一種即便於調配有高濃度l-薄荷腦之情形時低溫安定性亦優異之消化道平滑肌蠕動抑制劑。

本發明者等人為了達成上述目的，經過努力研究，結果發現藉由含有成分(A)：l-薄荷腦、成分(B)：選自由中鏈脂肪酸三甘油酯、中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸之鹽所組成之群中之至少一種、成分(C)：HLB為10以上之非離子性界面活性劑、成分(D)：分子中具有3個以上羥基之多元醇及/或聚(氧伸烷基)二醇、以及成分(E)：水，且使濁點為30~75℃， 如此製作之醫藥組合物之保存安定性優異。

又，本發明者等人為了達成上述目的，經過努力研究，結果發現，藉由含有成分(A)l-薄荷腦、成分(b1)中鏈脂肪酸三甘油酯、成分(b2)中鏈脂肪酸及/或其鹽、成分(F)選自由蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯所組成之群中之至少一種、以及成分(G)選自由苯甲酸、對羥基苯甲酸及該等之鹽或烷基酯所組成之群中之至少一種，並將上述成分(A)、上述成分(b1)、上述成分(b2)、上述成分(F)及上述成分(G)之含量分別設為特定範圍，且使上述成分(b2)之含量相對於上述成分(G)之含量之重量比率[成分(b2)/成分(G)]為特定比率，如此製作之消化道平滑肌蠕動抑制劑於低溫下之安定性優異。本發明係基於以上見解完成者。

即，本發明提供一種醫藥組合物(以下有時稱為「第1態樣之醫藥組合物」)，其含有下述成分(A)、下述成分(B)、下述成分(C)、下述成分(D)及下述成分(E)，且濁點為30~75℃。

成分(A)：l-薄荷腦

成分(B)：選自由中鏈脂肪酸三甘油酯、中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸之鹽所組成之群中之至少一種

成分(C)：HLB為10以上之非離子性界面活性劑

成分(D)：分子中具有3個以上羥基之多元醇及/或聚(氧伸烷基)二醇

成分(E)：水

上述成分(C)之含量相對於上述成分(D)之含量之重量比率[成分(C)/成分(D)]較佳為0.2~5.0。

上述成分(C)較佳為選自由蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯所組成之群中之至少一種。

上述成分(C)中之蔗糖脂肪酸酯之比率較佳為0.1重量%以下。

上述成分(D)較佳為選自由甘油、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇及聚乙烯二醇(macrogol)400所組成之群中之至少一種。

上述醫藥組合物之pH值較佳為3~8。

上述成分(A)之含量較佳為0.01~5重量%，上述成分(B)之含量較佳為0.1~10重量%，上述成分(C)之含量較佳為3~15重量%，上述成分(D)之含量較佳為3~20重量%。

上述醫藥組合物較佳為乳劑，且上述乳劑中之粒子之平均粒徑未達100nm。

上述醫藥組合物之透光率較佳為50%以上。

上述醫藥組合物較佳為消化道平滑肌蠕動抑制劑。

又，本發明提供一種抑制消化道平滑肌之蠕動運動之方法，其特徵在於：對哺乳動物投予上述醫藥組合物。

又，本發明提供一種上述醫藥組合物之用途，其用於抑制消化道平滑肌之蠕動運動。

又，本發明提供一種上述醫藥組合物之安定化方法，其係使含有l-薄荷腦、選自由中鏈脂肪酸三甘油酯、中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸之鹽所組成之群中之至少一種、HLB為10以上之非離子性界面活性劑、以及水的醫藥組合物安定化之方法，且該方法係調配分子中具有3個以上羥基之多元醇及/或聚(氧伸烷基)二醇，調整各成分之調配量，並將濁點設為30~75℃，從而實現乳化狀態之安定化。

又，本發明提供一種評價上述醫藥組合物之保存安定性之 方法，其係測定含有下述成分(A)、下述成分(B)、下述成分(C)及水之醫藥組合物之濁點，將上述濁點與上述醫藥組合物之保管溫度之差作為指標。

成分(A)：l-薄荷腦

成分(B)：選自由中鏈脂肪酸三甘油酯、中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸之鹽所組成之群中之至少一種

成分(C)：HLB為10以上之非離子性界面活性劑

又，本發明提供一種消化道平滑肌蠕動抑制劑(以下有時稱為「第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑」)，其含有下述成分(A)、下述成分(b1)、下述成分(b2)、下述成分(F)及下述成分(G)，且上述成分(A)之含量為0.01~5重量%，上述成分(b1)之含量相對於上述成分(A)為0.1~10重量倍，上述成分(b2)之含量相對於上述成分(A)為0.1~10重量倍，上述成分(F)之含量相對於上述成分(A)、上述成分(b1)及上述成分(b2)之合計重量為0.1~10重量倍，上述成分(G)之含量以苯甲酸計為0.01~2.0重量%，上述成分(b2)之含量相對於上述成分(G)之含量之重量比率[成分(b2)/成分(G)]為1/5~10/1。

成分(A)：l-薄荷腦

成分(b1)：中鏈脂肪酸三甘油酯

成分(b2)：中鏈脂肪酸及/或其鹽

成分(F)：選自由蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯所組成之群中之至少一種

成分(G)：選自由苯甲酸、對羥基苯甲酸及該等之鹽或烷基酯所組成之群中之至少一種

上述成分(A)之含量較佳為超過0.8重量%且為3重量%以下。

較佳為包含蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯作為上述成分(F)。

較佳為包含蔗糖脂肪酸酯作為上述成分(F)，且全部蔗糖脂肪酸酯中之蔗糖脂肪酸單酯體之比率為55重量%以上。

上述成分(b1)較佳為碳數6~12之脂肪酸之三甘油酯。

上述成分(b2)較佳為碳數6~12之脂肪酸及/或其鹽。

上述平滑肌蠕動抑制劑較佳為乳劑，且上述乳劑中之粒子之平均粒徑未達100nm。

上述消化道平滑肌蠕動抑制劑之透光率較佳為50%以上。

又，本發明提供一種抑制消化道平滑肌之蠕動運動之方法，其特徵在於對哺乳動物投予如下之醫藥組合物，該醫藥組合物含有下述成分(A)、下述成分(b1)、下述成分(b2)、下述成分(F)及下述成分(G)，且上述成分(A)之含量為0.01~5重量%，上述成分(b1)之含量相對於上述成分(A)為0.1~10重量倍，上述成分(b2)之含量相對於上述成分(A)為0.1~10重量倍，上述成分(F)之含量相對於上述成分(A)、上述成分(b1)及上述成分(b2)之合計重量為0.1~10重量倍，上述成分(G)之含量以苯甲酸計為0.01~2.0重量%， 上述成分(b2)之含量相對於上述成分(G)之含量之重量比率[成分(b2)/成分(G)]為1/5~10/1。

成分(A)：l-薄荷腦

成分(b1)：中鏈脂肪酸三甘油酯

成分(b2)：中鏈脂肪酸及/或其鹽

成分(F)：選自由蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯所組成之群中之至少一種

成分(G)：選自由苯甲酸、對羥基苯甲酸及該等之鹽或烷基酯所組成之群中之至少一種

又，本發明提供一種醫藥組合物之用途，其係用於抑制消化道平滑肌之蠕動運動，該醫藥組合物含有下述成分(A)、下述成分(b1)、下述成分(b2)、下述成分(F)及下述成分(G)，且上述成分(A)之含量為0.01~5重量%，上述成分(b1)之含量相對於上述成分(A)為0.1~10重量倍，上述成分(b2)之含量相對於上述成分(A)為0.1~10重量倍，上述成分(F)之含量相對於上述成分(A)、上述成分(b1)及上述成分(b2)之合計重量為0.1~10重量倍，上述成分(G)之含量以苯甲酸計為0.01~2.0重量%，上述成分(b2)之含量相對於上述成分(G)之含量之重量比率[成分(b2)/成分(G)]為1/5~10/1。

成分(A)：l-薄荷腦

成分(b1)：中鏈脂肪酸三甘油酯

成分(b2)：中鏈脂肪酸及/或其鹽

成分(F)：選自由蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯所組成之群中之至少一種

成分(G)：選自由苯甲酸、對羥基苯甲酸及該等之鹽或烷基酯所組成之群中之至少一種

再者，於本說明書中，所謂「~」係以包含其前後所記載之數值作為下限值及上限值之含義使用。

再者，於本說明書中，只要無特別記載，所謂「重量%」係指相對於本發明之第1態樣之醫藥組合物或第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑之總重量(100重量%)的比率。

本發明之第1態樣之醫藥組合物即便於調配有高濃度l-薄荷腦之情形時保存安定性亦優異。又，根據本發明之第1態樣之醫藥組合物之安定化方法，可獲得乳化安定性優異之製劑。又，根據本發明之第1態樣之評價醫藥組合物之保存安定性之方法，可容易地設計經時安定性優異之醫藥組合物。

本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑即便於調配有高濃度l-薄荷腦之情形時低溫安定性亦優異。

圖1係表示將本發明之第1態樣之實施例1-6~9與比較例1-4之醫藥組合物於4℃下保存1個月後之外觀的照片。

[第1態樣]

本發明之第1態樣之醫藥組合物較佳為用作主要於胃或大腸等消化道內視鏡檢查時及/或治療時(本說明書中有時稱為「消化道內視鏡時」)使用之消化道平滑肌蠕動抑制劑。本發明之第1態樣之醫藥組合物至少含有：l-薄荷腦；選自由中鏈脂肪酸三甘油酯、中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸之鹽所組成之群中之至少一種；HLB為10以上之非離子性界面活性劑；分子中具有3個以上羥基之多元醇及/或聚(氧伸烷基)二醇；以及水。

本發明之第1態樣之醫藥組合物之濁點為30~75℃，更佳為35~70℃，進而較佳為35~65℃。藉由將上述濁點控制於上述溫度範圍，尤其於低溫之保管條件下之乳化安定性及保存安定性優異。

又，本發明之第1態樣於另一方面提供一種抑制消化道平滑肌之蠕動運動之方法，其特徵在於對哺乳動物投予如下之醫藥組合物，該醫藥組合物至少含有l-薄荷腦、選自由中鏈脂肪酸三甘油酯、中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸之鹽所組成之群中之至少一種、HLB為10以上之非離子性界面活性劑、分子中具有3個以上羥基之多元醇及/或聚(氧伸烷基)二醇、以及水，且濁點為30~75℃。

又，本發明之第1態樣於又一方面提供一種醫藥組合物之用途，其係用於抑制消化道平滑肌之蠕動運動，該醫藥組合物至少含有l-薄荷腦、選自由中鏈脂肪酸三甘油酯、中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸之鹽所組成之群中之至少一種、HLB為10以上之非離子性界面活性劑、分子中具有3個以上羥基之多元醇及/或聚(氧伸烷基)二醇、以及水，且濁點為30~75℃。

再者，於本說明書中，有時將l-薄荷腦稱為「成分(A)」， 將上述選自由中鏈脂肪酸三甘油酯、中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸之鹽所組成之群中之至少一種稱為「成分(B)」，將HLB為10以上之非離子性界面活性劑稱為「成分(C)」，將分子中具有3個以上羥基之多元醇及/或聚(氧伸烷基)二醇稱為「成分(D)」，將上述水稱為「成分(E)」。

本發明之第1態樣之醫藥組合物所可含有之各成分、即、上述成分(A)、上述成分(B)、上述成分(C)、上述成分(D)、上述成分(E)及上述成分(A)~(E)以外之成分等各成分分別可僅使用1種，亦可使用2種以上。

再者，於本說明書中，所謂「濁點」係指於使本發明之第1態樣之醫藥組合物之溫度逐漸上升時，製劑整體白濁而失去透過性之溫度。

上述濁點之測定條件如下所述。將本發明之第1態樣之醫藥組合物裝入密閉容器(例如直徑20~40mm之圓筒形透明容器，較佳為直徑30mm之圓筒形透明容器)內，一面於水浴中攪拌一面緩慢加溫上述醫藥組合物，目視觀察製劑之狀態。測定目視觀察時製劑整體白濁而失去透過性時之溫度，將其作為濁點。再者，加溫時之升溫速度並無特別限定。又，攪拌條件並無特別限定，就形成均勻之熱分佈、獲得均質之組合物之觀點而言，較佳為藉由高速旋轉進行攪拌。

(成分(A)：l-薄荷腦)

上述成分(A)為l-薄荷腦。認為l-薄荷腦藉由與位於平滑肌之細胞膜上之電位依存性L型鈣離子通道結合，阻斷鈣離子向細胞內之流入，使膜電位不再產生，從而使平滑肌鬆弛。藉由在消化道壁散佈本發明之第1態 樣之醫藥組合物，l-薄荷腦浸透至黏膜下，直接產生作用而使平滑肌鬆弛，從而可抑制蠕動運動。

l-薄荷腦係藉由將西洋薄荷(Mentha piperita)或野薄荷(Mentha avensis)進行水蒸氣蒸餾而獲得之胡椒薄荷油之主成分，於其中含30重量%以上。作為含有l-薄荷腦之原料，亦可使用胡椒薄荷油或薄荷油等，可較佳地使用藉由分餾等由該等胡椒薄荷油等高度精製而成者。進而較佳為使用純度90重量%以上者。又，最近亦可採用合成方式製造。本發明中使用之l-薄荷腦宜為符合日本藥典記載之l-薄荷腦之規格者。

作為上述成分(A)之市售品，例如可列舉商品名「薄荷腦」(鈴木薄荷股份有限公司製造)等。

本發明之第1態樣之醫藥組合物100重量%中之上述成分(A)之含量較佳為0.01~5重量%，更佳為0.1~4重量%，進而較佳為超過0.8重量%且為3重量%以下，最佳為1~2重量%。若上述含量為0.01重量%以上，則可使消化道之平滑肌充分鬆弛。若上述含量為5重量%以下，則可製作即便於低溫下亦不會析出且進一步長期安定之製劑。

(成分(B)：選自由中鏈脂肪酸三甘油酯、中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸之鹽所組成之群中之至少一種)

上述成分(B)為選自由中鏈脂肪酸三甘油酯、中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸之鹽所組成之群中之至少一種。上述成分(B)具有使上述成分(A)溶解於溶劑中之效果。上述成分(B)可僅使用1種，亦可使用2種以上。

作為上述中鏈脂肪酸三甘油酯，只要為可用作醫藥品添加物者，並無特別限定，就安定性優異之觀點而言，較佳為由己酸(碳數 6)、辛酸(碳數8)、癸酸(碳數10)或月桂酸(碳數12)等碳數6~12之脂肪酸之單獨一種之單質物或兩種以上之混合物所構成之三甘油酯。其中，就安定性優異之觀點而言，可較佳地使用僅由碳數8之脂肪酸所構成之三辛酸甘油酯(caprylin、三辛酸甘油酯)。

作為上述中鏈脂肪酸、中鏈脂肪酸之鹽，只要為可用作醫藥品添加物者，則並無特別限定，就安定性優異之觀點而言，較佳為己酸(碳數6)、辛酸(碳數8)、癸酸(碳數10)或月桂酸(碳數12)等碳數6~12之脂肪酸及/或其鹽。又，作為上述中鏈脂肪酸之鹽，只要為藥學上容許之鹽，則並無特別限制，較佳為鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽。其中，可較佳地使用碳數8之辛酸及/或辛酸之鹼金屬鹽(例如辛酸鈉、辛酸鉀等)。

上述成分(B)可使用市售品。作為中鏈脂肪酸三甘油酯之市售品，例如可列舉：商品名「COCONARD RK」、商品名「COCONARD MT」、商品名「COCONARD ML」(以上由花王股份有限公司製造)、商品名「Panasate 800」(日油股份有限公司製造)等。作為上述中鏈脂肪酸，例如可列舉：商品名「Hexanoic Acid」(和光純藥工業股份有限公司製造)、商品名「Caprylic acid」(Merck Millipore股份有限公司製造)、商品名「Decanoic Acid」(和光純藥工業股份有限公司製造)、商品名「Lauric Acid」(東京化成工業股份有限公司製造)、商品名「Lauric Acid」(和光純藥工業股份有限公司製造)等。作為上述中鏈脂肪酸之鹽，例如可列舉商品名「n-Caprylic Acid Sodium Salt」(東京化成工業股份有限公司製造)。

作為上述成分(B)之選自由中鏈脂肪酸三甘油酯、中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸之鹽所組成之群中之至少一種之組合並無特別限制， 於(i)中鏈脂肪酸三甘油酯之至少1種、(ii)中鏈脂肪酸之至少1種及(iii)中鏈脂肪酸之鹽之至少1種中，較佳為包含(i)、(ii)及(iii)之2者以上，更佳為尤其包含(i)及(ii)、或包含(i)及(iii)。又，亦較佳為包含(i)、(ii)及(iii)之全部。藉由將上述成分(B)設為上述任一組合，使上述成分(A)溶解於溶劑中之效果更優異，可獲得安定性更優異之醫藥組合物。

本發明之第1態樣之醫藥組合物100重量%中之上述成分(B)之含量較佳為0.1~10重量%，更佳為0.4~8重量%，進而較佳為0.5~7重量%。藉由使上述含量為0.1重量%以上，更能發揮作為上述成分(A)之溶劑之功能。藉由使上述含量為10重量%以下，進一步提高製劑於低溫下之安定性。上述成分(B)之含量係本發明之第1態樣之醫藥組合物中之全部成分(B)之合計含量。

(成分(C)：HLB為10以上之非離子性界面活性劑)

上述成分(C)為HLB為10以上之非離子性界面活性劑，於本發明中，成分(C)具有抑制經上述成分(B)溶解之上述成分(A)與溶劑之分離而提高製劑之乳化安定性及保存安定性之效果。即，具有調整乳化時粒子之粒徑而控制粒子合一之作用。上述成分(C)可僅使用1種，亦可使用2種以上。

此處，所謂HLB(Hydrophile-Lipophile Balance，親水/油比值)係指通常於界面活性劑領域使用之親水性-疏水性之均衡值，可採用由計算式獲得之理論值或藉由實驗求出之值等目錄等中記載之HLB之數值。

作為上述HLB為10以上之非離子性界面活性劑，只要為可用作醫藥品添加物者，則並無特別限制，根據目的適當選擇即可。例如可 列舉：蔗糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(有時亦稱為聚山梨醇酯)、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯固醇、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚、聚乙二醇聚氧乙烯脂肪酸酯等。

其中，就提高乳化安定性及保存安定性之觀點而言，上述成分(C)較佳為選自由蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯所組成之群中之至少一種。

又，就抑制析出物產生之觀點而言，上述成分(C)較佳為不含HLB為10以上之蔗糖脂肪酸酯或即便包含亦為少量。本發明之第1態樣之醫藥組合物100重量%中之上述蔗糖脂肪酸酯之含量例如為0.1重量%以下(即，0~0.1重量%)，較佳為0.01重量%以下，更佳為0.001重量%以下。

蔗糖脂肪酸酯通常除單酯體以外，亦包含二酯體、三酯體、聚酯體等，以混合物之形式使用，由於蔗糖脂肪酸酯中之二酯體、三酯體、聚酯體於低溫下在水中之溶解度較低，故有容易析出之傾向。又，低溫下析出風險較低之高純度之蔗糖脂肪酸單酯於作為醫藥品添加物使用時存在成本方面不現實之問題。於此方面，本發明之第1態樣之醫藥組合物即便不含HLB為10以上之蔗糖脂肪酸酯，乳化安定性及保存安定性亦優異，因此，產生析出物之風險進一步降低。

上述成分(C)可使用市售品。作為蔗糖脂肪酸酯之市售品，例如可列舉：商品名「DK-ESTER SS」(HLB：約19)、商品名「DK-ESTER F-160」(HLB：15)、商品名「DK-ESTER F-140」(HLB：13)、商品名「DK-ESTER F-110」(HLB：11)(以上均由第一工業 製藥股份有限公司製造)、商品名「SURFHOPE J1616」(HLB：16)(Mitsubishi-Chemical Foods股份有限公司製造)等。作為聚氧乙烯氫化蓖麻油之市售品，例如可列舉：商品名「Nikkol HCO-40(聚氧乙烯氫化蓖麻油40)」(HLB：12.5)、商品名「Nikkol HCO-50(聚氧乙烯氫化蓖麻油50)」(HLB：13.5)、商品名「Nikkol HCO-60(聚氧乙烯氫化蓖麻油60)」(HLB：14)(以上均由Nikko Chemicals股份有限公司製造)。作為聚山梨醇酯之市售品，例如可列舉：商品名「Polysorbate 80」(HLB：15)(三洋化成工業股份有限公司製造)。

本發明之第1態樣之醫藥組合物100重量%中之上述成分(C)之含量較佳為3~15重量%，更佳為4~13重量%，進而較佳為5~12重量%。若為3重量%以上，則抑制本發明之第1態樣之醫藥組合物之上述成分(A)之分離，保存安定性更優異。若為15重量%以下，則於向容器內填充時、或於消化道內視鏡時向消化道壁散佈之情形時，可於使用過程中不會過度起泡。上述成分(C)之含量係本發明之第1態樣之醫藥組合物中之全部成分(C)之合計含量。

(成分(D)：分子中具有3個以上羥基之多元醇及/或聚(氧伸烷基)二醇)

上述成分(D)為分子中具有3個以上羥基之多元醇及/或聚(氧伸烷基)二醇。上述成分(D)具有降低本發明之第1態樣之醫藥組合物之濁點，減弱HLB為10以上之非離子性界面活性劑與水之親和力的效果。藉由以特定之重量比率調配上述成分(C)與上述成分(D)，能夠將本發明之第1態樣之醫藥組合物之濁點控制於特定範圍，有助於提高低溫條件下之乳化安定性及保存安定性。上述成分(D)可僅使用1種，亦可使用2種以上。

作為上述成分(D)，只要為可用作醫藥品添加物者，則並無特別限制，根據目的適當選擇即可。作為上述分子中具有3個以上羥基之多元醇，可列舉：甘油、麥芽糖、D-山梨糖醇、麥芽糖醇、D-甘露糖醇、木糖醇等糖醇等。其中，就兼備降低濁點之作用與適度調整製劑黏度之作用之觀點而言，較佳為甘油、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇。

作為上述聚(氧伸烷基)二醇，可列舉：二乙二醇、三乙二醇、聚乙二醇(有時亦稱為聚乙烯二醇)、聚丙二醇等。其中，就兼備降低濁點之作用與適度調整製劑黏度之作用之觀點而言，較佳為聚乙烯二醇400。

作為上述成分(D)，就進一步降低濁點、於廣溫度範圍內保存安定性優異之觀點而言，尤其較佳為糖醇，更佳為D-山梨糖醇、D-甘露糖醇，進而較佳為D-甘露糖醇。

上述成分(D)可使用市售品。作為甘油之市售品，例如可列舉商品名「濃甘油」(花王股份有限公司製造)。作為D-山梨糖醇之市售品，例如可列舉商品名「D-Sorbitol(日本藥典)」(純正化學股份有限公司製造)。作為D-甘露糖醇之市售品，例如可列舉商品名「D-Mannitol」(東和化學工業股份有限公司製造)。作為聚乙烯二醇400之市售品，例如可列舉商品名「Macrogol 400」(三洋化成工業股份有限公司製造)。

本發明之第1態樣之醫藥組合物100重量%中之上述成分(D)之含量較佳為3~20重量%，更佳為5~18重量%，進而較佳為8~15重量%。若為3重量%以上，則更有效發揮降低製劑濁點之作用。又，若為20重量%以下，則不僅發揮降低濁點之作用，且能夠適度調整製劑之黏度。上述成分(D)之含量係本發明之第1態樣之醫藥組合物中之全部成分 (D)之合計含量。

上述成分(C)之含量相對於上述成分(D)之含量之重量比率[成分(C)/成分(D)]較佳為0.2~5.0，更佳為0.4~4.0，進而較佳為0.6~3.0。若上述重量比率處於上述範圍內，則能夠更容易將本發明之第1態樣之醫藥組合物之濁點控制於30~75℃。

(成分(E)：水)

上述成分(E)為水。作為上述成分(E)，並無特別限定，較佳為純化水。就提高乳化安定性之觀點而言，本發明之第1態樣之醫藥組合物100重量%中之上述水之含量較佳為60.0重量%以上，更佳為70.0重量%以上，進而較佳為75.0重量%以上。

(其他成分)

本發明之第1態樣之醫藥組合物亦可於無損本發明之效果之範圍內含有上述成分(A)~(E)以外之成分(其他成分)。作為上述其他成分，並無特別限定，可列舉醫藥組合物中通常使用之成分等。具體而言，例如可列舉：安定化劑、pH調節劑、消泡劑、增黏劑、保存劑、緩衝劑、防腐劑等。

作為上述安定化劑，較佳為選自由苯甲酸、對羥基苯甲酸及該等之鹽或烷基酯所組成之群中之至少一種。又，上述安定化劑亦同時具有作為緩衝劑、pH調節劑、防腐劑之效果。

作為上述安定化劑，可列舉：苯甲酸、對羥基苯甲酸、苯甲酸之鹽、對羥基苯甲酸之鹽、苯甲酸烷基酯、對羥基苯甲酸烷基酯等。 又，作為苯甲酸鹽或對羥基苯甲酸鹽之鹽，只要為藥學上容許之鹽，則並無特別限制，較佳為鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽。又，作為苯甲酸烷基酯或對羥基苯甲酸烷基酯，只要為苯甲酸或對羥基苯甲酸與醇於藥學上容許之酯，則並無特別限制，較佳為苯甲酸或對羥基苯甲酸與烷基之碳數為1~4之醇於藥學上容許之酯。上述安定化劑只要為可用於醫藥品之安定化劑，則可無特別限制地使用。作為其他安定化劑，例如可列舉乙二胺四乙酸鈉等。尤其較佳為使用苯甲酸、苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯。上述安定化劑可僅使用1種，亦可使用2種以上。

本發明之第1態樣之醫藥組合物100重量%中之上述安定化劑之含量以苯甲酸計較佳為0.01~2.0重量%，更佳為0.05~1.5重量%，進而較佳為0.3~0.9重量%。若上述含量為0.01重量%以上，則進一步提高製劑之保存安定性。若上述含量為2.0重量%以下，則上述成分(A)即便於低溫下亦不易析出，更能維持澄清之外觀。上述安定化劑之含量係本發明之第1態樣之醫藥組合物中之全部安定化劑之合計含量。

上述pH調節劑只要為可用於醫藥品之pH調節劑，則並無特別限定，較佳地使用檸檬酸系緩衝劑、磷酸系緩衝劑、鹽酸、乳酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉等。其中，較佳為使用檸檬酸系緩衝劑。

上述消泡劑只要為可用於醫藥品之消泡劑，則並無特別限定，可使用複數種消泡劑之混合物。其中，就抑制起泡而確保視野良好之觀點而言，較佳為使用聚矽氧作為消泡劑，更佳為二甲基聚矽氧烷或二甲基聚矽氧烷-二氧化矽混合物等二甲基聚矽氧烷系，尤佳為二甲基聚矽氧烷。

上述消泡劑之含量並無特別限定，就抑制起泡而確保視野良好之觀點而言，於本發明之第1態樣之醫藥組合物100重量%中，較佳為0.0001~0.01重量%，更佳為0.0005~0.007重量%，進而較佳為0.0007~0.005重量%。上述消泡劑之含量係本發明之第1態樣之醫藥組合物中之全部消泡劑之含量之合計量。

作為上述增黏劑，只要為可用於醫藥品之增黏劑，則並無特別限定，較佳地使用角叉菜膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、瓜爾膠、果膠等。上述增黏劑之含量並無特別限定，就將向消化道壁散佈時之下垂速度調節為所需速度之觀點而言，於在本發明之第1態樣之醫藥組合物100重量%中為0.01~5重量%之範圍內選擇。

作為上述保存劑，例如可列舉：山梨酸、氯化苄烷銨等，可於本發明之第1態樣之醫藥組合物中添加各適量。

本發明之第1態樣之醫藥組合物較佳為乳劑。藉由製成均質地分散有上述成分(A)之乳劑，於散佈於消化道壁時抑制平滑肌之蠕動運動之效果優異。

於本發明之第1態樣之醫藥組合物為乳劑之情形時，乳劑中之粒子之平均粒徑較佳為未達100nm，更佳為70nm以下，進而較佳為50nm以下。藉由使上述平均粒徑未達100nm，本發明之第1態樣之醫藥組合物呈現澄清或略帶白色之外觀，因此，於例如消化道之內視鏡時即便散佈於消化道壁上，亦不會產生遮擋，可確保觀察部位之視野良好。又，若於4℃下保管3個月後乳劑中之粒子之平均粒徑仍未達100nm，則可評價為於低溫之保管條件下之乳化安定性及保存安定性優異之製劑。

關於上述平均粒徑(nm)之測定，可將試樣溶液裝入10mm 槽內，使用光散射式光度計(商品名「ZETASIZER NANO ZSP」，Malvern Instruments公司製造)進行測定。

本發明之第1態樣之醫藥組合物之乳化形態可為水中油型、油中水型等任意形態，較佳為水中油型。藉由製成水中油型之乳劑，於向消化道壁散佈時，即便與胃腸內流體等水性介質接觸，亦不會於觀察部位產生白濁。又，由於預先將乳劑中之粒子之平均粒徑控制於未達100nm、且使粒子均質地分散，故而澄清性較高，可確保觀察部位之視野良好。

本發明之第1態樣之醫藥組合物之透光率較佳為50%以上，更佳為70%以上。藉由使上述透光率為50%以上，本發明之第1態樣之醫藥組合物之澄清性較高，因此，於例如消化道之內視鏡時即便散佈於消化道壁上，亦不會產生遮擋，可確保觀察部位之視野良好。又，若本發明之第1態樣之醫藥組合物於4℃下保管3個月後透光率仍為50%以上，則可評價為於低溫之保管條件下之乳化安定性及保存安定性優異之製劑。

關於上述透光率(%)之測定，可將試樣溶液裝入10mm槽內，使用紫外可見分光光度計(商品名「JASCO V-630」，日本分光股份有限公司製造)於測定波長550nm下進行測定。

就將製劑之濁點控制為所需溫度、且保存安定性優異之觀點而言，本發明之第1態樣之醫藥組合物之pH值較佳為3.0~8.0，更佳為3.0~7.0。若使含有上述成分(A)、上述成分(B)、上述成分(C)及水之醫藥組合物之pH值減小，則濁點亦降低，若使pH值增大，則濁點亦上升。

(本發明之第1態樣之醫藥組合物之安定化方法)

如上所述，本發明之第1態樣之醫藥組合物藉由含有上述成分(A)~(E)且使上述濁點為30~75℃，而乳化安定性優異。即，藉由在含有上述成分(A)、上述成分(B)、上述成分(C)及上述成分(E)之醫藥組合物中調配上述成分(D)，並調整各成分之調配量，且將上述濁點設為30~75℃，而可實現乳化狀態之安定化。再者，於本說明書中，有時將使上述醫藥組合物之乳化狀態安定化之方法稱為「本發明之第1態樣之醫藥組合物之安定化方法」。

(本發明之第1態樣之評價醫藥組合物之保存安定性之方法)

本發明之第1態樣之醫藥組合物之濁點為30~75℃，藉此於廣溫度範圍內保存安定性優異。即，針對含有上述成分(A)、上述成分(B)、上述成分(C)及水之第1態樣之醫藥組合物，可測定該醫藥組合物之濁點，以上述濁點與上述醫藥組合物之保管溫度之差作為指標，而評價上述醫藥組合物之保存安定性。再者，於本說明書中，有時將上述評價醫藥組合物之保存安定性之方法稱為「本發明之第1態樣之評價醫藥組合物之保存安定性之方法」。

即，於本發明之第1態樣之評價醫藥組合物之保存安定性之方法中，可求出濁點與保管溫度之上限值及/或下限值之溫度差，基於該溫度差而評價保存安定性。濁點與保管溫度之上限值之溫度差[濁點-保管溫度之上限值]較佳為±0~+45℃，更佳為+10~+40℃，進而較佳為+15~+30℃。若上述溫度差處於上述溫度範圍內，則可評價為於設定之保管溫度下乳化安定性及保存安定性優異。又，於上述溫度差未達±0℃之情形時，設定之保管溫度之上限附近(例如25℃下)之乳化安定性及保 存安定性降低，製劑有可能會產生白濁。又，於上述溫度差超過+45℃之情形時，保存安定性優異之保管溫度之下限值變高，低溫附近(例如4℃下)之乳化安定性及保存安定性亦降低，有可能會產生分層(creaming)或分離。再者，於本說明書中，所謂「分層」係指乳化粒子因油相與水相之密度差而上浮或下沉，出現乳化粒子局部濃縮之現象。

濁點與保管溫度之下限值之溫度差[濁點-保管溫度之下限值]較佳為+30~+75℃，更佳為+40~+70℃，進而較佳為+50~+65℃。若上述溫度差處於上述溫度範圍內，則可評價為於設定之保管溫度下乳化安定性及保存安定性優異。又，於上述溫度差未達+30℃之情形時，保存安定性優異之保管溫度之上限值變低，高溫附近(例如25℃下)之乳化安定性及保存安定性降低，製劑有可能會產生白濁。又，於上述溫度差超過+75℃之情形時，設定之保管溫度之下限附近(例如4℃下)之乳化安定性及保存安定性亦降低，有可能會產生分層或分離。

尤其是濁點為30~75℃(較佳為35~70℃、更佳為35~65℃)之醫藥組合物可獲得較佳評價。於保管溫度設為1~30℃之情形時，藉由將上述濁點控制於上述溫度範圍，保管溫度條件下之乳化安定性及保存安定性優異。其中，含有上述成分(A)、成分(B)、成分(C)及成分(E)之醫藥組合物可獲得較佳評價。

根據本發明之第1態樣之評價醫藥組合物之保存安定性之方法，藉由基於預先設定之保管溫度而調整濁點，可設計出能夠預測於該保管溫度下保管安定性及乳化安定性優異之醫藥組合物，因此可容易地設計經時安定性優異之醫藥組合物。

以下，對本發明之第1態樣之醫藥組合物之製造方法進行 說明。

本發明之第1態樣之醫藥組合物較佳為藉由至少包括下述步驟(I)及(II)之方法製造。

步驟(I)：將上述成分(B)、上述成分(C)、上述成分(D)進行混合，使之分散於上述成分(E)中乳化之步驟

步驟(II)：於藉由上述步驟(I)獲得之乳化物中添加上述成分(A)，使之於加溫下分散而乳化之步驟

(步驟I)

該步驟係將上述成分(B)、上述成分(C)、上述成分(D)及上述成分(E)加以混合，利用均質攪拌機等攪拌機進行分散而乳化。就獲得包含均質且微細之粒子之乳化物之觀點而言，亦可進而施加超音波處理或使用高壓乳化機。又，於上述步驟I中，視需要可添加安定化劑等其他成分。藉由預先將上述成分(B)、上述成分(C)及上述成分(D)分散於上述成分(E)中乳化，可獲得保存安定性更優異之製劑。

(步驟II)

該步驟係於藉由上述步驟I獲得之乳化物中以上述重量比率添加上述成分(A)，使之於加溫下分散而乳化。亦可於加溫下使用均質攪拌機等攪拌機充分攪拌。加熱溫度為50℃以上即可，較佳為60~130℃，更佳為70~121℃。又，於上述步驟II中，視需要可添加消泡劑等其他成分。就獲得包含均質且微細之粒子之乳化物之觀點而言，亦可進而施加超音波處理或使用高壓乳化機。

(其他步驟)

亦可進行上述步驟I及II以外之步驟(其他步驟)。作為上述其他步驟，例如可於上述步驟II後，加以冷卻，添加pH調節劑將pH值調節為3~8。又，亦可進而於通常之脂肪乳劑等之加熱條件(110~121℃)下進行加熱滅菌。

藉由上述製造方法獲得之製劑即便於調配有高濃度l-薄荷腦之情形時乳化安定性及保存安定性亦優異。又，由於為包含平均粒徑控制於未達特定範圍之微細粒子之製劑，故透光率(%)較高，澄清性較高。

又，本發明之第1態樣之醫藥組合物亦可藉由如下方法進行製造。

將上述成分(B)、上述成分(C)及安定化劑(例如苯甲酸及/或其鹽)添加至上述成分(E)中，利用均質攪拌機等攪拌機使該等成分充分地分散。繼而，將上述成分(A)添加至上述成分(B)、上述成分(C)、安定化劑及上述成分(E)之均勻之混合物中，於加溫下使用均質攪拌機等攪拌機充分攪拌。視需要可進而施加超音波處理或使用高壓乳化機等，儘可能地使製劑之粒子變得均質且微細。其後，視需要添加其他成分(pH調整劑等)。冷卻後，添加上述成分(D)與上述成分(E)而製備。又，其後，亦可對該製備之製劑進行115℃、30分鐘之高壓蒸氣滅菌而製備。再者，於本說明書中，所謂室溫意指1~30℃之溫度。

本發明之第1態樣之醫藥組合物為低毒性，可安全地對能夠實施消化道內投予之各種哺乳動物、尤其是人類進行投予。

本發明之第1態樣之醫藥組合物之適用部位例如為食道、 胃、十二指腸、膽管、小腸、大腸、結腸、直腸等之消化道平滑肌。例如於消化道開腹手術時或內視鏡手術時、消化道內視鏡檢查時及/或治療時、經內視鏡逆行性胰膽管造影(ERCP)檢查時及/或治療時(例如於ERCP檢查後，接著進行之藉由經內視鏡乳頭括約肌切開術(EST)、經內視鏡乳頭氣囊擴張術(EPBD)取除膽道結石或胰腺結石、藉由經內視鏡膽道引流術(EBD或ERBD)、胰管引流術改善膽汁流動之治療等)、膠囊內視鏡檢查時及/或治療時、其他抑制消化道平滑肌之蠕動所必需之醫療行為(例如使十二指腸乳頭開口部鬆弛而便於實施插管之行為等)中，通過噴霧器或內視鏡鉗子口等直接散佈於消化道壁。於本說明書中，所謂「檢查時」係於包含檢查前、檢查中或檢查後之至少一者之含義下使用。又，於本說明書中，所謂「治療時」係於包含治療前、治療中或治療後之至少一者之含義下使用。又，於本說明書中，所謂「手術時」係於包含手術前、手術中或手術後之至少一者之含義下使用。

本發明之第1態樣之醫藥組合物之投予量根據投予對象及投予部位而異，例如對於成年人之例如胃或大腸，通常較佳為10~200mL，更佳為20~100mL。

本發明之第1態樣之醫藥組合物能夠經由上述噴霧器或上述內視鏡前端之鉗子口直接投予一定量，因此，較佳為以一次投予之量填充於預裝藥品之注射器(prefilled syringe)等可擠出容器。本發明之製品亦可填充於瓶子(bottle)、小瓶(vial)、安瓿(ampule)等容器內保存。作為保存容器，較佳為使用聚烯烴系樹脂容器、環狀聚烯烴系樹脂容器或聚酯系樹脂容器。

本發明之第1態樣之醫藥組合物含有：l-薄荷腦(上述成分 (A))、中鏈脂肪酸三甘油酯、中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸之鹽(上述成分(B))、HLB為10以上之非離子性界面活性劑(上述成分(C))、分子中具有3個以上羥基之多元醇及/或聚(氧伸烷基)二醇(上述成分(D))、以及水(上述成分(E))。雖然HLB為10以上之非離子性界面活性劑(上述成分(C))具有親水性較高之性質，但分子中具有3個以上羥基之多元醇及/或聚(氧伸烷基)二醇(上述成分(D))與非離子性界面活性劑之親和性強於水，因此具有將非離子性界面活性劑轉變為親油性之性質，從而減弱非離子性界面活性劑與水之親和力。上述性質於降低製劑濁點之方面發揮作用。本發明之第1態樣之醫藥組合物藉由在含有上述成分(A)~(C)及(E)之組成中添加上述成分(D)，而調節非離子性界面活性劑之親水性與親油性之均衡度，實現更適於提高乳化安定性及保存安定性之構成。進而，本發明之第1態樣之醫藥組合物藉由將濁點控制於30~75℃，而避免l-薄荷腦或界面活性劑等產生析出、或者乳化狀態遭到破壞，故可維持製劑之乳化安定性及保存安定性。因此，即便於高濃度含有上述成分(A)之情形時，亦可提供乳化安定性及保存安定性優異之醫藥組合物。

[第2態樣]

本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑主要用於胃或大腸等消化道內視鏡檢查時及/或治療時(本說明書中有時稱為「消化道內視鏡時」)。本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑至少含有：l-薄荷腦；中鏈脂肪酸三甘油酯；中鏈脂肪酸及/或其鹽；選自由蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯所組成之群中之至少一種；選自由苯甲酸、對羥基苯甲酸及該等之鹽或烷基酯所組成之群中之至少一種。

又，本發明之第2態樣於另一方面提供一種抑制消化道平滑肌之蠕動運動之方法，其特徵在於對哺乳動物投予如下醫藥組合物，該醫藥組合物至少含有l-薄荷腦、中鏈脂肪酸三甘油酯、中鏈脂肪酸及/或其鹽、選自由蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯所組成之群中之至少一種、以及選自由苯甲酸、對羥基苯甲酸及該等之鹽或烷基酯所組成之群中之至少一種。

又，本發明之第2態樣於又一方面提供一種醫藥組合物之用途，其係用於抑制消化道平滑肌之蠕動運動，該醫藥組合物至少含有l-薄荷腦、中鏈脂肪酸三甘油酯、中鏈脂肪酸及/或其鹽、選自由蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯所組成之群中之至少一種、以及選自由苯甲酸、對羥基苯甲酸及該等之鹽或烷基酯所組成之群中之至少一種。

再者，於本說明書中，有時將l-薄荷腦稱為「成分(A)」，有時將上述中鏈脂肪酸三甘油酯稱為「成分(b1)」，有時將上述中鏈脂肪酸及/或其鹽稱為「成分(b2)」，有時將上述選自由蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯所組成之群中之至少一種稱為「成分(F)」，有時將上述選自由苯甲酸、對羥基苯甲酸及該等之鹽或烷基酯所組成之群中之至少一種稱為「成分(G)」。

本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑可含有之各成分，即，上述成分(A)、上述成分(b1)、上述成分(b2)、上述成分(F)、上述成分(G)及上述成分(A)~(G)以外之成分等各成分分別可僅使用1種，亦可使用2種以上。

(成分(A)：l-薄荷腦)

上述成分(A)為l-薄荷腦。認為l-薄荷腦藉由與位於平滑肌之細胞膜上之電位依存性L型鈣離子通道結合，阻斷鈣離子向細胞內之流入，使膜電位不再產生，從而使平滑肌鬆弛。藉由在消化道壁散佈本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑，l-薄荷腦浸透至黏膜下，直接產生作用而使平滑肌鬆弛，從而可抑制蠕動運動。

l-薄荷腦係藉由將西洋薄荷或野薄荷進行水蒸氣蒸餾而獲得之胡椒薄荷油之主成分，於其中含30重量%以上。作為含有l-薄荷腦之原料，亦可使用胡椒薄荷油或薄荷油等，可較佳地使用藉由分餾等由該等胡椒薄荷油等高度精製而成者。進而較佳為使用純度90重量%以上者。又，最近亦可採用合成方式製造。本發明中使用之l-薄荷腦宜為符合日本藥典記載之l-薄荷腦之規格者。

作為上述成分(A)之市售品，例如可列舉商品名「薄荷腦」(鈴木薄荷股份有限公司製造)等。

本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑100重量%中之上述成分(A)之含量為0.01~5重量%，較佳為0.1~4重量%，更佳為超過0.8重量%且為3重量%以下，最佳為1~2重量%。藉由使上述含量為0.01重量%以上，可使消化道之平滑肌充分鬆弛。藉由使上述含量為5重量%以下，可製作即便於低溫下亦不會析出之長期安定之製劑。

(成分(b1)：中鏈脂肪酸三甘油酯)

上述成分(b1)為中鏈脂肪酸三甘油酯。上述成分(b1)具有使上述成分(A)溶解於溶劑中之效果。又，藉由使上述成分(b1)與上述成分(b2)及上 述成分(G)共存，提高製劑於低溫下之安定性，即便於高濃度調配上述成分(A)之情形時，亦具有抑制析出之效果。作為上述成分(b1)，並無特別限定，較佳為由己酸(碳數6)、辛酸(碳數8)、癸酸(碳數10)或月桂酸(碳數12)等碳數6~12之脂肪酸之單獨一種之單質物或兩種以上之混合物所構成之三甘油酯。其中，可較佳地使用僅由碳數8之脂肪酸所構成之三辛酸甘油酯(三辛酸甘油酯)。上述成分(b1)可僅使用1種，亦可使用2種以上。

作為上述成分(b1)之市售品，例如可列舉：商品名「COCONARD RK」、商品名「COCONARD MT」、商品名「COCONARD ML」(以上均由花王股份有限公司製造)、商品名「Panasate 800」(日本油脂股份有限公司製造)等。

上述成分(b1)可以相對於上述成分(A)為0.1~10重量倍、較佳為0.2~5重量倍之量使用。藉由使上述含量為0.1重量倍以上，發揮作為上述成分(A)之溶劑之功能。藉由使上述含量為10重量倍以下，可抑制上述成分(b2)之調配量，進一步提高製劑於低溫下之安定性。又，本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑100重量%中之上述成分(b1)之含量例如為0.3~1重量%，較佳為0.4~0.9重量%，更佳為0.5~0.7重量%。上述成分(b1)之含量係本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑中之全部成分(b1)之合計含量。

(成分(b2)：中鏈脂肪酸及/或其鹽)

上述成分(b2)為中鏈脂肪酸及/或其鹽。上述成分(b2)與上述成分(b1)協同作用而具有使上述成分(A)溶解於溶劑中之效果。又，藉由使上述成分(b2)與上述成分(b1)及上述成分(G)共存，提高製劑於低溫下之安定 性，即便於高濃度調配上述成分(A)之情形時，亦具有抑制析出之效果。作為上述成分(b2)，並無特別限定，較佳為己酸(碳數6)、辛酸(碳數8)、癸酸(碳數10)或月桂酸(碳數12)等碳數6~12之脂肪酸及/或其鹽。又，作為上述中鏈脂肪酸之鹽，只要為藥學上容許之鹽，則並無特別限制，較佳為鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽。其中，可較佳地使用碳數8之辛酸及/或辛酸之鹼金屬鹽(例如辛酸鈉、辛酸鉀等)。上述成分(b2)可僅使用1種，亦可使用2種以上。

作為上述成分(b2)之市售品，例如可列舉：商品名「Hexanoic Acid」(和光純藥工業股份有限公司製造)、商品名「Caprylic acid」(Merck Millipore股份有限公司製造)、商品名「Decanoic Acid」(和光純藥工業股份有限公司製造)、商品名「Lauric Acid」(東京化成工業股份有限公司製造)、商品名「Lauric Acid」(和光純藥工業股份有限公司製造)、商品名「n-Caprylic Acid Sodium Salt」(東京化成工業股份有限公司製造)等。

上述成分(b2)可以相對於上述成分(A)為0.1~10重量倍、較佳為0.2~5重量倍之量使用。藉由使上述含量為0.1重量倍以上，發揮作為上述成分(A)之溶劑之功能。藉由使上述含量為10重量倍以下，進一步提高製劑於低溫下之安定性。又，本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑100重量%中之上述成分(b2)之含量例如為0.2~1重量%，較佳為0.4~0.9重量%，更佳為0.5~0.7重量%。上述成分(b2)之含量係本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑中之全部成分(b2)之合計含量。

(成分(F)：選自由蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯所組 成之群中之至少一種)

上述成分(F)為選自由蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯所組成之群中之至少一種。上述成分(F)為非離子(nonion)性界面活性劑。於本發明中，成分(F)具有抑制經上述成分(b1)及上述成分(b2)溶解之上述成分(A)與溶劑之分離而提高製劑之保存安定性之效果。即，具有調整乳化時粒子之粒徑而控制粒子合一之作用。上述成分(F)可僅使用1種，亦可使用2種以上。

其中，就進一步提高本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑於低溫保存時之安定性之觀點而言，較佳為包含蔗糖脂肪酸酯作為上述成分(F)。

一般而言，蔗糖脂肪酸酯除單酯體以外，亦包含二酯體、三酯體、聚酯體等，多以混合物之形式使用。於本發明中，全部蔗糖脂肪酸酯中之蔗糖脂肪酸單酯之比率較佳為55重量%以上，更佳為60重量%以上，進而較佳為65重量%以上。藉由使單酯體之比率為55重量%以上，HLB(Hydrophile-Lipophile Balance)值亦變高，因此，上述成分(A)之分散性進一步提高，製劑之保存安定性進一步提高。又，一般而言，蔗糖脂肪酸酯中之二酯體、三酯體、聚酯體於低溫下在水中之溶解度較低，故有容易析出之傾向，但推測藉由製成將上述成分(b2)與上述成分(G)之重量比率[成分(b2)/成分(G)]控制於特定範圍之製劑，上述酯體容易吸附於油界面，製劑之保存安定性進一步提高。

蔗糖脂肪酸酯之單酯體之含量例如藉由使用HPLC(High Performance Liquid Chromatography，高效液相層析法)對蔗糖脂肪酸酯進行分析而求出。具體而言，對蔗糖脂肪酸酯利用HPLC進行分析後，可 利用資料處理裝置，針對層析圖上記錄之受檢試樣之各成分所對應之波峰，使用積分儀測定峰面積，基於所測得之峰面積，以面積百分率之形式求出單酯體之含量。

作為上述成分(F)，尤其就保存時之安定性更優異之觀點而言，較佳為包含蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯之全部。

上述成分(F)可使用市售品。作為蔗糖脂肪酸酯之市售品，例如可列舉：商品名「DK-ESTER SS」(單酯體之含量約100重量%)、商品名「DK-ESTER F-10」(單酯體之含量約0重量%)(以上均由第一工業製藥股份有限公司製造)、商品名「SURFHOPE J1616」(單酯體之含量約70重量%，Mitsubishi-Chemical Foods股份有限公司製造)等。作為聚氧乙烯氫化蓖麻油之市售品，例如可列舉：商品名「Nikkol HCO-60(聚氧乙烯氫化蓖麻油60)」(Nikko Chemicals股份有限公司製造)。作為聚山梨醇酯之市售品，例如可列舉：商品名「Polysorbate 80」(三洋化成工業股份有限公司製造)。

上述成分(F)之含量相對於上述成分(A)、上述成分(b1)及上述成分(b2)之合計重量為0.1~10重量倍，較佳為0.5~5.0重量倍。若上述含量為0.1重量倍以上，則抑制本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑中之上述成分(A)之分離，保存安定性優異。藉由使上述含量為10重量倍以下，於向容器內填充時、或於消化道內視鏡時向消化道壁散佈之情形時，可於使用過程中不會過度起泡。又，本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑100重量%中之上述成分(F)之含量並無特別限定，例如較佳為0.1~20重量%，更佳為0.5~15重量%。上述成分(F)之含量係本發明 之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑中之全部成分(F)之合計含量。

又，本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑中之蔗糖脂肪酸酯之含量較佳為15~40重量%，更佳為20~30重量%。又，聚氧乙烯氫化蓖麻油之含量較佳為40~80重量%，更佳為50~70重量%。又，聚山梨醇酯之含量較佳為3~20重量%，更佳為5~15重量%。再者，上述蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯之量係相對於本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑中之全部成分(F)之合計含量的含量。就獲得更安定之乳化狀態之觀點而言，較佳為控制於上述範圍內。

(成分(G)：選自由苯甲酸、對羥基苯甲酸及該等之鹽或烷基酯所組成之群中之至少一種)

上述成分(G)為選自由苯甲酸、對羥基苯甲酸及該等之鹽或烷基酯所組成之群中之至少一種。上述成分(G)為安定化劑，於本發明中，藉由以特定之調配比率與上述成分(b2)組合使用，具有抑制上述成分(A)之分離而提高製劑之保存安定性之效果。又，上述成分(G)於作為安定化劑之同時，亦具有作為緩衝劑、pH調節劑、防腐劑之效果。

作為上述成分(G)，可列舉：苯甲酸、對羥基苯甲酸、苯甲酸之鹽、對羥基苯甲酸之鹽、苯甲酸烷基酯、對羥基苯甲酸烷基酯等。又，作為苯甲酸鹽或對羥基苯甲酸鹽之鹽，只要為藥學上容許之鹽，則並無特別限制，較佳為鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽。又，作為苯甲酸烷基酯或對羥基苯甲酸烷基酯，只要為苯甲酸或對羥基苯甲酸與醇於藥學上容許之酯，則並無特別限制，較佳為苯甲酸或對羥基苯甲酸與烷基之碳數為1~4之醇於藥學上容許之酯。上述成分(G)只要為可用於醫藥品者，則可無特別限制地使用。尤佳為使用苯甲酸、苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥 基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯。上述成分(G)可僅使用1種，亦可使用2種以上。

本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑100重量%中之上述成分(G)之含量以苯甲酸計為0.01~2.0重量%，更佳為0.05~1.5重量%，進而較佳為0.3~0.9重量%。若上述含量為0.01重量%以上，則進一步提高製劑之安定性。若上述含量為2.0重量%以下，則上述成分(A)即便於低溫下亦不易析出，可維持澄清之外觀。上述成分(G)之含量係本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑中之全部成分(G)之合計含量。

上述成分(b2)之含量相對於上述成分(G)之含量之重量比率[成分(b2)/成分(G)]為1/5~10/1，較佳為1/5~5/1，更佳為1/3~3/1，進而較佳為1/2~2/1。若上述重量比率處於上述範圍內，則提高製劑之保存安定性，即便於低溫下亦不易產生析出物。認為其原因在於：藉由以特定之調配比含有上述成分(b2)與上述成分(G)並使之乳化，而與上述成分(F)形成協同效應，從而即便於高濃度含有上述成分(A)之情形時，亦可保持安定之乳化狀態。

(其他成分)

本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑亦可於無損本發明之效果之範圍內含有上述成分(A)~(G)以外之成分(其他成分)。作為上述其他成分，並無特別限定，例如可列舉：水、pH調節劑、消泡劑、增黏劑、上述成分(G)以外之安定化劑、保存劑等。

作為上述水，並無特別限定，較佳為純化水。就提高乳化安定性之觀點而言，本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑100重 量%中之上述水之含量較佳為60.0重量%以上，更佳為70.0重量%以上，進而較佳為80.0重量%以上。

上述pH調節劑只要為可用於醫藥品之pH調節劑，則並無特別限定，較佳地使用檸檬酸系緩衝劑、磷酸系緩衝劑、鹽酸、乳酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉等。其中，較佳為使用檸檬酸系緩衝劑。

上述消泡劑只要為可用於醫藥品之消泡劑，則並無特別限定，可使用複數種消泡劑之混合物。其中，就抑制起泡而確保視野良好之觀點而言，較佳為使用聚矽氧作為消泡劑，更佳為二甲基聚矽氧烷或二甲基聚矽氧烷-二氧化矽混合物等二甲基聚矽氧烷系，尤佳為二甲基聚矽氧烷。

上述消泡劑之含量並無特別限定，就抑制起泡而確保視野良好之觀點而言，於本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑100重量%中，較佳為0.0001~0.01重量%，更佳為0.0005~0.007重量%，進而較佳為0.0007~0.005重量%。上述消泡劑之含量係本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑中之全部消泡劑之含量之合計量。

作為上述增黏劑，只要為可用於醫藥品之增黏劑，則並無特別限定，較佳地使用角叉菜膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、瓜爾膠、果膠等。上述增黏劑之含量並無特別限定，就將向消化道壁散佈時之下垂速度調節為所需速度之觀點而言，於在本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑100重量%中為0.01~5重量%之範圍內選擇。

作為上述安定化劑(即，上述成分(G)以外之安定化劑)，例如可列舉乙二胺四乙酸鈉等，作為上述保存劑，例如可列舉山梨酸、氯化苄烷銨等，可於本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑中添加各適 量。

本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑較佳為乳劑。藉由製成均質地分散有上述成分(A)之乳劑，於散佈於消化道壁時抑制平滑肌之蠕動運動之效果優異。

於本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑為乳劑之情形時，乳劑中之粒子之平均粒徑較佳為未達100nm，更佳為70nm以下，進而較佳為50nm以下。藉由使上述平均粒徑未達100nm，本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑呈現澄清或略微白濁之外觀，因此，於例如消化道之內視鏡時即便散佈於消化道壁上，亦不會產生遮擋，可確保觀察部位之視野良好。

關於上述平均粒徑(nm)之測定，可將試樣溶液裝入10mm槽內，使用光散射式光度計(商品名「ZETASIZER NANO ZSP」，Malvern Instruments公司製造)進行測定。

本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑之乳化形態可為水中油型、油中水型等任意形態，較佳為水中油型。藉由製成水中油型之乳劑，於向消化道壁散佈時，即便與胃腸內流體等水性介質接觸，亦不會於觀察部位產生白濁。又，由於預先將乳劑中之粒子之平均粒徑控制於未達100nm、且使粒子均質地分散，故而澄清性較高，可確保觀察部位之視野良好。

本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑之透光率較佳為50%以上，更佳為70%以上。藉由使上述透光率為50%以上，本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑之澄清性較高，因此，於例如消化道之內視鏡時即便散佈於消化道壁上，亦不會產生遮擋，可確保觀察部位 之視野良好。

關於上述透光率(%)之測定，可將試樣溶液裝入10mm槽內，使用紫外可見分光光度計(商品名「JASCO V-630」，日本分光股份有限公司製造)於測定波長550nm下進行測定。

本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑之pH值並無特別限定，就避免對消化道產生刺激之觀點而言，較佳為3.0~8.0，更佳為4.0~7.0。

以下，對本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑之製造方法進行說明。

本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑較佳為藉由至少包括下述步驟(III)及(IV)之方法製造。

步驟(III)：將上述成分(b1)、上述成分(b2)、上述成分(F)及上述成分(G)進行混合，使之分散於純化水中乳化之步驟

步驟(IV)：於藉由上述步驟(III)獲得之乳化物中添加上述成分(A)，使之於加溫下分散而乳化之步驟

(步驟III)

該步驟係將上述成分(b1)、上述成分(b2)、上述成分(F)及上述成分(G)與純化水加以混合，利用均質攪拌機等攪拌機進行分散而乳化。就獲得包含均質且微細之粒子之乳化物之觀點而言，亦可進而施加超音波處理或使用高壓乳化機。又，於上述步驟III中，視需要可添加消泡劑。藉由預先將上述成分(b1)、上述成分(b2)、上述成分(F)及上述成分(G)分散於純化水中乳化，可獲得保存安定性更優異之製劑。

(步驟IV)

該步驟係於藉由上述步驟III獲得之乳化物中以上述重量比率添加上述成分(A)，使之於加溫下分散而乳化。於加溫下使用均質攪拌機等攪拌機充分攪拌。加熱溫度為50℃以上即可，較佳為60~130℃，更佳為70~121℃。就獲得包含均質且微細之粒子之乳化物之觀點而言，亦可進而施加超音波處理或使用高壓乳化機。

(其他步驟)

於上述步驟IV後，加以冷卻，添加pH調節劑將pH值調節為3~8，而獲得作為本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑的乳劑。其中，添加pH調整劑而調節pH值之操作亦可於冷卻前實施。亦可進而於通常之脂肪乳劑等之加熱條件(110~121℃)下進行加熱滅菌。

藉由上述製造方法獲得之製劑即便於調配有高濃度l-薄荷腦之情形時低溫安定性亦優異。由於為包含平均粒徑控制於未達特定範圍之微細粒子之製劑，故透光率(%)較高，澄清性較高。

又，本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑亦可藉由如下方法進行製造。

使上述成分(A)溶解於上述成分(b1)、上述成分(b2)及上述成分(G)。溶解可於室溫下或加溫下進行。繼而，於純化水中添加上述成分(F)，利用均質攪拌機等攪拌機使之充分地分散，於所獲得者中添加上述獲得之上述成分(A)、上述成分(b1)、上述成分(b2)及上述成分(G)之均勻之混合物，使用均質攪拌機等攪拌機充分攪拌。視需要可進而施加超音 波處理或使用高壓乳化機等，儘可能地使製劑之粒子變得均質且微細。其後，對該製備之製劑進行115℃、30分鐘之高壓蒸氣滅菌。再者，於本說明書中，所謂室溫意指1~30℃之溫度。

本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑為低毒性，可安全地對能夠實施消化道內投予之各種哺乳動物、尤其是人類進行投予。

本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑之適用部位例如為食道、胃、十二指腸、膽管、小腸、大腸、結腸、直腸等之消化道平滑肌。例如於消化道開腹手術時或內視鏡手術時、消化道內視鏡檢查時及/或治療時、經內視鏡逆行性胰膽管造影(ERCP)檢查時及/或治療時(例如於ERCP檢查後，接著進行之藉由經內視鏡乳頭括約肌切開術(EST)、經內視鏡乳頭氣囊擴張術(EPBD)取除膽道結石或胰腺結石、藉由經內視鏡膽道引流術(EBD或ERBD)、胰管引流術改善膽汁流動之治療等)、膠囊內視鏡檢查時及/或治療時、其他抑制消化道平滑肌之蠕動所必需之醫療行為(例如使十二指腸乳頭開口部鬆弛而便於實施插管之行為等)中，通過噴霧器或內視鏡鉗子口等直接散佈於消化道壁。於本說明書中，所謂「檢查時」係於包含檢查前、檢查中或檢查後之至少一者之含義下使用。又，於本說明書中，所謂「治療時」係於包含治療前、治療中或治療後之至少一者之含義下使用。又，於本說明書中，所謂「手術時」係於包含手術前、手術中或手術後之至少一者之含義下使用。

本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑之投予量根據投予對象及投予部位而異，例如對於成年人之例如胃或大腸，通常較佳為10~200mL，更佳為20~100mL。

本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑能夠經由上述噴霧器或上述內視鏡前端之鉗子口直接投予一定量，因此，較佳為以一次投予之量填充於預裝藥品之注射器等可擠出容器。本發明之製品亦可填充於瓶子、小瓶、安瓿等容器內保存。作為保存容器，較佳為使用聚烯烴系樹脂容器、環狀聚烯烴系樹脂容器或聚酯系樹脂容器。

本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑含有：l-薄荷腦(上述成分(A))、中鏈脂肪酸三甘油酯(上述成分(b1))、中鏈脂肪酸及/或其鹽(上述成分(b2))、選自由蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯所組成之群中之至少一種(上述成分(F))、以及選自由苯甲酸、對羥基苯甲酸及該等之鹽或烷基酯所組成之群中之至少一種(上述成分(G))。進而，藉由將上述成分(b2)之含量相對於上述成分(G)之含量之重量比率[成分(b2)/成分(G)]控制於特定範圍，可抑制l-薄荷腦或界面活性劑等之析出，即便於低溫下亦維持製劑之安定性。因此，即便於高濃度含有上述成分(A)之情形時，亦可提供於低溫下之安定性優異之消化道平滑肌蠕動抑制劑。

[實施例]

以下，基於本發明之實施例更詳細地進行說明，但本發明並不僅限定於該等實施例。再者，表中記載之調配量只要無特別說明則表示「重量%」。再者，表中之「-」，於成分下表示「未調配」，於測定值下表示「未測定」。

[第1態樣] 實施例1-1

將聚山梨醇酯80(商品名「Polysorbate 80」，日本藥典，三洋化成工業股份有限公司製造)10.0g、二甲基聚矽氧烷(商品名「Q7-9120」，藥品添加劑標準，DOW CORNING公司製造)0.2g添加至水1500mL中，利用均質攪拌機(液溫80℃)進行乳化。於該液中添加水使總量成為2000mL，而製作二甲基聚矽氧烷溶液。將D-山梨糖醇(商品名「D-Sorbitol」，日本藥典，純正化學股份有限公司製造)200g、苯甲酸(商品名「Benzoic acid」，日本藥典，伏見製藥所股份有限公司製造)12.0g、三辛酸甘油酯(商品名「COCONARD RK」，日本藥典外醫藥品標準，花王股份有限公司製造)24.0g、辛酸(商品名「Caprylic acid」，Ph Eur，Merck Millipore股份有限公司製造)4.0g、聚山梨醇酯80(商品名「Polysorbate 80」，日本藥典，三洋化成工業股份有限公司製造)14.0g及聚氧乙烯氫化蓖麻油60(商品名「Nikkol HCO-60」，藥品添加劑標準，Nikko Chemicals股份有限公司製造)160.0g添加至水1000mL中，利用均質攪拌機進行分散。於該液中添加l-薄荷腦(商品名「薄荷腦」，日本藥典，鈴木薄荷股份有限公司製造)32.6g，利用均質攪拌機於液溫80℃下進行10分鐘之乳化。其後，添加二甲基聚矽氧烷溶液200mL，利用均質攪拌機進行乳化。冷卻後，添加水使總量成為2000mL，而獲得醫藥組合物。

實施例1-2

將苯甲酸(商品名「Benzoic acid」，日本藥典，伏見製藥所股份有限公司製造)之調配量變更為6.0g，進而調配苯甲酸鈉(商品名「Sodium benzoate」，日本藥典，伏見製藥所股份有限公司製造)6.0g，添加檸檬酸水合物(商品名「Citric acid hydrate」，小松屋股份有限公司製造)調整pH 值，除此以外，藉由與實施例1-1相同之配方獲得醫藥組合物。

實施例1-3

將聚氧乙烯氫化蓖麻油60(商品名「Nikkol HCO-60」，藥品添加劑標準，Nikko Chemicals股份有限公司製造)之調配量變更為140.0g，除此以外，藉由與實施例1-2相同之配方獲得醫藥組合物。

實施例1-4

將苯甲酸鈉(商品名「Sodium benzoate」，日本藥典，伏見製藥所股份有限公司製造)6.0g、苯甲酸(商品名「Benzoic acid」，日本藥典，伏見製藥所股份有限公司製造)6.0g、三辛酸甘油酯(商品名「COCONARD RK」，藥典外標準，花王股份有限公司製造)24.0g、辛酸(商品名「Caprylic acid」，Ph Eur，Merck Millipore股份有限公司製造)4.0g、聚山梨醇酯80(商品名「Polysorbate 80」，日本藥典，三洋化成工業股份有限公司製造)15.0g及聚氧乙烯氫化蓖麻油60(商品名「Nikkol HCO-60」，藥品添加劑標準，Nikko Chemicals股份有限公司製造)160.0g添加至水1000mL中，利用均質攪拌機進行分散。於該液中添加l-薄荷腦(商品名「薄荷腦」，日本藥典，鈴木薄荷股份有限公司製造)32.6g，利用均質攪拌機於液溫80℃下進行10分鐘之乳化。冷卻後，於該液中添加檸檬酸水合物(商品名「Citric acid hydrate」，小松屋股份有限公司製造)調整pH值，添加水使總量成為1800mL。於該液225mL中添加D-甘露糖醇(商品名「D-Mannitol」，日本藥典，東和化學股份有限公司製造)12.5g，待其溶解後，添加水使總量成為250mL而獲得醫藥組合物。

實施例1-5

將D-甘露糖醇(商品名「D-Mannitol」，日本藥典，東和化學股份有限公司製造)之調配量變更為25.0g，除此以外，藉由與實施例1-4相同之配方獲得醫藥組合物。

比較例1-1

不調配D-甘露糖醇(商品名「D-Mannitol」，日本藥典，東和化學股份有限公司製造)，除此以外，藉由與實施例1-4相同之配方獲得醫藥組合物。

比較例1-2

將D-甘露糖醇(商品名「D-Mannitol」，日本藥典，東和化學股份有限公司製造)之調配量變更為2.5g，除此以外，藉由與實施例1-4相同之配方獲得醫藥組合物。

比較例1-3

不調配D-甘露糖醇(商品名「D-Mannitol」，日本藥典，東和化學股份有限公司製造)，調配丙二醇(商品名「Propylene glycol」，比重(20℃)：1.0375，特級試劑，和光純藥工業股份有限公司製造)24mL，除此以外，藉由與實施例1-4相同之配方獲得醫藥組合物。

(評價)

將實施例1-1~5及比較例1-1~3中獲得之各醫藥組合物各20mL分別收容至20mL容量之透明玻璃製小瓶內，於密閉狀態下，於4℃及25℃之條件下保管3個月。針對各醫藥組合物實施下述5個項目之試驗，將結果記於表1。

試驗1-1：濁點

測定實施例及比較例中獲得之各醫藥組合物於試驗開始時之濁點。預先向小瓶底部貼有記號標籤之20mL容量之透明玻璃製小瓶(直徑30mm)內裝入實施例及比較例中獲得之各醫藥組合物20mL、攪拌子及溫度感測器(商品名「SK-1250MCII」，佐藤計量器製作所製造)並加以密閉，於水浴(商品名「STW-181」，SANYO製造)中一面使用攪拌機(商品名「ATLAS-30G」，小池精密機器製作所製造)進行攪拌(攪拌條件：速度範圍高(High)下之4)一面緩慢加溫。目視觀察試樣溶液，測定因變渾濁而小瓶底部之記號不可見時之溫度作為濁點。

試驗1-2：透光率(%)

向10mm槽內裝入實施例及比較例中獲得之各醫藥組合物，作為試樣溶液。利用紫外可見分光光度計(商品名「JASCO V-630」，日本分光股份有限公司製造)，於測定波長550nm下測定該試樣溶液之透光率。

試驗1-3：pH值

依據日本藥典之一般試驗法中所記載之pH值測定法實施。使用中性磷酸鹽pH標準液及鄰苯二甲酸鹽pH標準液，將pH計(商品名「F-21」，堀 場製作所股份有限公司製造)校準後，分別於試驗管中裝入實施例及比較例中獲得之各醫藥組合物約5mL，一面攪拌一面測定(測定時間：3分鐘)。

試驗1-4：平均粒徑(nm)

向10mm槽內裝入實施例及比較例中獲得之各醫藥組合物，作為試樣溶液。利用光散射式光度計(商品名「ZETASIZER NANO ZSP」，Malvern Instruments公司製造)測定試樣溶液之平均粒徑。

試驗1-5：外觀

透過20mL容量之透明玻璃製小瓶，肉眼觀察瓶內收容之實施例及比較例中獲得之各醫藥組合物，依據下述評價基準評價外觀。

(外觀之評價基準)

○：澄清液體。

△：帶有輕微白色~白色之澄清液體，能夠用於實際使用。

×：白濁液體，產生了分層或分離，或者看到析出物。

根據表1之結果，實施例1-2~3及5之第1態樣之醫藥組合物即便於4℃及25℃之條件下保管3個月，亦呈現澄清之外觀(評價：○)，且透光率(%)、pH值及平均粒徑(nm)未見明顯變動。又，pH值約為3之實施例1-1之第1態樣之醫藥組合物雖然於4℃下保管3個月後之外觀稍帶白色(評價：△)，但透光率為76.6%，於實際使用上無礙。又，D-甘露糖醇之添加量為5重量%之實施例1-4之第1態樣之醫藥組合物亦雖然於4℃下保管3個月後之外觀稍帶白色(評價：△)，但透光率為55.0%，於實際使用上不成問題。再者，實施例之濁點為50~70℃，保管溫度(上限值)與濁點之溫度差為+20~+40℃。另一方面，比較例1-1之配方中缺少上述成分(D)，比較例1-2之配方中上述成分(D)之添加量為1重量%，比較例1-3之配方中使用分子內具有2個羥基之丙二醇代替上述成分(D)。其結果，比較例1-1~3於4℃下保管3個月後產生分層，透光率(%)大幅下降，故失去光透過性，乳化粒子凝集或合一而致使平均粒徑增大。再者，比較例之濁點為77~85℃，全部超過75℃，保管溫度(上限值)與濁點之溫度差成為+47~+55℃。基於該等事實可知，藉由將第1態樣之醫藥組合物之濁點控制於30~75℃，尤其於低溫環境下之乳化安定性及保存安定性提高。進而表明，藉由將上述成分(C)之含量相對於上述成分(D)之含量之重量比率[成分(C)/成分(D)]控制於特定範圍，能夠將濁點調整為30~75℃。

實施例1-6~9、比較例1-4

依據表2中記載之組成而製備各醫藥組合物，於4℃下保存1個月後，透過20mL容量之透明玻璃製小瓶，肉眼觀察瓶內收容之各醫藥組合物，依據下述評價基準評價外觀。將評價結果示於表2及圖1。

(外觀之評價基準)

○：澄清液體。

△：帶有輕微白色~白色之澄清液體，能夠用於實際使用。

×：白濁液體，產生了分層或分離，或者看到析出物。

將結果示於表2及圖1。配方中缺少上述成分(D)之比較例1-4顯示白濁外觀，完全看不出透過性。另一方面，添加有D-山梨糖醇之實施例1-6與添加有D-甘露糖醇之實施例1-7顯示澄清外觀。又，添加有聚乙烯二醇400之實施例1-8與添加有濃甘油之實施例1-9儘管澄清外觀中稍帶白色，但具有充分之透過性，於實際使用上無礙。如此藉由與比較例1-4(配方中未添加上述成分(D))之對比，因添加上述成分(D)而帶來之乳化安定性及保存安定性之提高變得明顯。

再者，表2中記載之成分如下所示。

聚乙烯二醇400：商品名「Macrogol 400」，日本藥典，三洋化成工業股份有限公司製造

濃甘油：商品名「濃甘油」，日本藥典，花王股份有限公司製造

試驗1-6：長期保存安定性

對上述實施例、比較例之各醫藥組合物進行長期保存安定性之評價。針對距試驗開始經過6個月、9個月及12個月保管後之各醫藥組合物，實施上述5個項目之試驗。將結果記於表3及表4。再者，對實施例1-2~4，僅於25℃之條件下評價長期保存安定性。再者，於本說明書中，所謂「長期」係指自試驗開始起經過6個月以上之期間。

根據表3之結果，實施例1-2~5之醫藥組合物即便於25℃之條件下保管12個月亦保持安定。該等結果表明長期保存安定性優異。又，實施例1-5即便於4℃之條件下保管12個月亦呈現澄清外觀，透光率(%)及pH值均保持安定，與試驗開始時相比幾乎無変動。該結果表明實施例1-5於低溫下之長期保存安定性亦優異。

另一方面，表4所示之比較例1-1~2之醫藥組合物於25℃之條件下保管3個月時呈現澄清外觀，但於保管12個月後見到白濁，透光率(%)大幅劣化，安定性變差。又，於4℃下保管12個月之情形時，所有比較例之透光率(%)均降低至0.2%附近。以上情況表明比較例1-1~3之醫藥組合物之長期保存安定性較差。

[第2態樣] 實施例2-1

將聚山梨醇酯80(商品名「Polysorbate 80」，三洋化成工業股份有限公司製造)10.0g及二甲基聚矽氧烷(商品名「Q7-9120」，DOW CORNING公司製造)0.2g添加至水1500mL中，利用均質攪拌機(液溫80℃)進行乳化。於該液中添加水使總量成為2000mL，而製作二甲基聚矽氧烷溶液。將蔗糖脂肪酸酯(商品名「SURFHOPE J1616」，單酯體之含量約70重量%，Mitsubishi-Chemical Foods股份有限公司製造)30.0g、辛酸鈉(商品名「n-Caprylic Acid Sodium Salt」，東京化成工業股份有限公司製造)10.0g、苯甲酸(商品名「Benzoic acid」，伏見製藥所股份有限公司製造)8.0g、辛酸(商品名「Caprylic acid」，Merck Millipore股份有限公司製造)4.0g、三辛酸甘油酯(商品名「COCONARD RK」，花王股份有限 公司製造)10.0g、聚山梨醇酯80(商品名「Polysorbate 80」，三洋化成工業股份有限公司製造)14.0g、及聚氧乙烯氫化蓖麻油60(商品名「Nikkol HCO-60」，Nikko Chemicals股份有限公司製造)60.0g添加至水1000mL中，利用均質攪拌機進行分散。於該液中添加l-薄荷腦(商品名「薄荷腦」，鈴木薄荷股份有限公司製造)32.0g，於液溫80℃下利用均質攪拌機進行10分鐘之乳化。其後，添加二甲基聚矽氧烷溶液200mL，利用均質攪拌機進行乳化。冷卻後，於該液中添加檸檬酸水合物將pH值調整為5，添加水使總量成為2000mL而獲得乳劑組合物。

實施例2-2

將苯甲酸(商品名「Benzoic acid」，伏見製藥所股份有限公司製造)之調配量設為10.0g，除此以外，藉由與實施例2-1相同之配方獲得乳劑組合物。

實施例2-3

將蔗糖脂肪酸酯(商品名「DK-ESTER SS」，單酯體之含量約100重量%，第一工業製藥股份有限公司製造)22.5g、蔗糖脂肪酸酯(商品名「DK-ESTER F-10」，單酯體之含量約0重量%，第一工業製藥股份有限公司製造)7.5g、辛酸鈉(商品名「n-Caprylic Acid Sodium Salt」，東京化成工業股份有限公司製造)10.0g、苯甲酸(商品名「Benzoic acid」，伏見製藥所股份有限公司製造)8.0g、辛酸(商品名「Caprylic acid」，Merck Millipore股份有限公司製造)4.0g、三辛酸甘油酯(商品名「COCONARD RK」，花王股份有限公司製造)10.0g、聚山梨醇酯80(商品名 「Polysorbate 80」，三洋化成工業股份有限公司製造)15.0g、及聚氧乙烯氫化蓖麻油60(商品名「Nikkol HCO-60」，Nikko Chemicals股份有限公司製造)60.0g添加至水1000mL中，利用均質攪拌機進行分散。於該液中添加l-薄荷腦(商品名「薄荷腦」，鈴木薄荷股份有限公司製造)32.6g，於液溫80℃下利用均質攪拌機進行10分鐘之乳化。冷卻後，於該液中添加檸檬酸水合物將pH值調整為5，添加水使總量成為2000mL而獲得乳劑組合物。

實施例2-4

將蔗糖脂肪酸酯(商品名「DK-ESTER SS」，單酯體之含量約100重量%，第一工業製藥股份有限公司製造)之調配量設為24.0g，並將蔗糖脂肪酸酯(商品名「DK-ESTER F-10」，單酯體之含量約0重量%，第一工業製藥股份有限公司製造)之調配量設為6.0g，除此以外，藉由與實施例2-3相同之配方獲得乳劑組合物。

實施例2-5

將蔗糖脂肪酸酯(商品名「DK-ESTER SS」，單酯體之含量約100重量%，第一工業製藥股份有限公司製造)之調配量設為25.5g，並將蔗糖脂肪酸酯(商品名「DK-ESTER F-10」，單酯體之含量約0重量%，第一工業製藥股份有限公司製造)之調配量設為4.5g，除此以外，藉由與實施例2-3相同之配方獲得乳劑組合物。

實施例2-6

使用蔗糖脂肪酸酯(商品名「DK-ESTER SS」，單酯體之含量約100重量%，第一工業製藥股份有限公司製造)作為蔗糖脂肪酸酯，並使用l-薄荷腦(商品名「薄荷腦」，鈴木薄荷股份有限公司製造)32.6g，除此以外，藉由與實施例2-1相同之配方獲得乳劑組合物。

實施例2-7

將三辛酸甘油酯(商品名「COCONARD RK」，花王股份有限公司製造)之調配量變更為12.0g，將辛酸鈉(商品名「n-Caprylic Acid Sodium Salt」，東京化成工業股份有限公司製造)之調配量變更為6.0g，且不調配檸檬酸水合物，除此以外，藉由與實施例2-6相同之配方獲得乳劑組合物。

實施例2-8

將三辛酸甘油酯(商品名「COCONARD RK」，花王股份有限公司製造)之調配量變更為14.0g，將辛酸鈉(商品名「n-Caprylic Acid Sodium Salt」，東京化成工業股份有限公司製造)之調配量變更為6.0g，且不調配檸檬酸水合物，除此以外，藉由與實施例2-6相同之配方獲得乳劑組合物。

實施例2-9

將蔗糖脂肪酸酯(商品名「DK-ESTER SS」，單酯體之含量約100重量%，第一工業製藥股份有限公司製造)之調配量變更為24.0g，並將苯甲酸(商品名「Benzoic acid」，伏見製藥所股份有限公司製造)之調配量變更 為10.0g，除此以外，藉由與實施例2-6相同之配方獲得乳劑組合物。

實施例2-10

將蔗糖脂肪酸酯(商品名「DK-ESTER SS」，單酯體之含量約100重量%，第一工業製藥股份有限公司製造)之調配量變更為26.0g，除此以外，藉由與實施例2-9相同之配方獲得乳劑組合物。

實施例2-11

將蔗糖脂肪酸酯(商品名「DK-ESTER SS」，單酯體之含量約100重量%，第一工業製藥股份有限公司製造)之調配量變更為30.0g，除此以外，藉由與實施例2-9相同之配方獲得乳劑組合物。

實施例2-12

將苯甲酸(商品名「Benzoic acid」，伏見製藥所股份有限公司製造)之調配量變更為10.0g，除此以外，藉由與實施例2-7相同之配方獲得乳劑組合物。

實施例2-13

將苯甲酸(商品名「Benzoic acid」，伏見製藥所股份有限公司製造)之調配量變更為10.0g，除此以外，藉由與實施例2-8相同之配方獲得乳劑組合物。

實施例2-14

將苯甲酸(商品名「Benzoic acid」，伏見製藥所股份有限公司製造)之調配量變更為12.0g，且不調配檸檬酸水合物，除此以外，藉由與實施例2-11相同之配方獲得乳劑組合物。

實施例2-15

將苯甲酸(商品名「Benzoic acid」，伏見製藥所股份有限公司製造)之調配量變更為6.0g，進而調配苯甲酸鈉(商品名「Sodium benzoate」，伏見製藥所股份有限公司製造)6.0g，並添加檸檬酸水合物將pH值調整為5，除此以外，藉由與實施例2-14相同之配方獲得乳劑組合物。

實施例2-16

不調配檸檬酸水合物，除此以外，藉由與實施例2-15相同之配方獲得乳劑組合物。

實施例2-17

調配月桂酸(商品名「Lauric Acid」，和光純藥工業股份有限公司製造)10.0g，不調配辛酸鈉、辛酸及苯甲酸，並調配苯甲酸鈉(商品名「Sodium benzoate」，伏見製藥所股份有限公司製造)8.0g，除此以外，藉由與實施例2-6相同之配方獲得乳劑組合物。

比較例2-1

將聚山梨醇酯80(商品名「Polysorbate 80」，三洋化成工業股份有限公司製造)10.0g及二甲基聚矽氧烷(商品名「Q7-9120」，DOW CORNING公司製造)0.2g添加至水1500mL中，利用均質攪拌機(液溫80℃)進行乳化。於該液中添加水使總量成為2000mL，而製作二甲基聚矽氧烷溶液。將蔗糖脂肪酸酯(商品名「SURFHOPE J1616」，單酯體之含量約70重量%，Mitsubishi-Chemical Foods股份有限公司製造)30.0g、辛酸鈉(商品名「n-Caprylic Acid Sodium Salt」，東京化成工業股份有限公司製造)6.0g、苯甲酸鈉(商品名「Sodium benzoate」，伏見製藥所股份有限公司製造)40.0g、三辛酸甘油酯(商品名「COCONARD RK」，花王股份有限公司製造)14.0g、聚山梨醇酯80(商品名「Polysorbate 80」，三洋化成工業股份有限公司製造)14.0g、及聚氧乙烯氫化蓖麻油60(商品名「Nikkol HCO-60」，Nikko Chemicals股份有限公司製造)60.0g添加至水1000mL中，利用均質攪拌機進行分散。於該液中添加l-薄荷腦(商品名「薄荷腦」，鈴木薄荷股份有限公司製造)32.0g，於液溫80℃下利用均質攪拌機進行10分鐘之乳化。其後，添加二甲基聚矽氧烷溶液200mL，利用均質攪拌機進行乳化。冷卻後，於該液中添加檸檬酸水合物將pH值調整為4.8，添加水使總量成為2000mL而獲得乳劑組合物。

比較例2-2

將辛酸鈉(商品名「n-Caprylic Acid Sodium Salt」，東京化成工業股份有限公司製造)之調配量變更為10.0g，將三辛酸甘油酯(商品名「COCONARD RK」，花王股份有限公司製造)之調配量變更為10.0g，不調配苯甲酸鈉(商品名「Sodium benzoate」，伏見製藥所股份有限公司製造)，並添加檸檬酸水合物將pH值調整為5，除此以外，藉由與比較例2-1相同之配方獲得乳劑組合物。

(評價)

將實施例2-1~17及比較例2-1~2中獲得之各乳劑組合物各20mL分別收容至20mL容量之透明玻璃製小瓶內，於密閉狀態下，於4℃及25℃之條件下保管3個月。針對試驗開始時(初期值)及保管3個月後之各乳劑組合物實施下述5個項目之試驗，將結果記於表5及6。

試驗2-1：l-薄荷腦殘存率(%)

測定實施例及比較例中獲得之各乳劑組合物之l-薄荷腦殘存率。再者，l-薄荷腦殘存率係依據日本藥局法中記載之薄荷油之薄荷腦定量法，利用氣相層析儀(Gas Chromatography，商品名「GC-2010」，島津製作所股份有限公司製造)進行測定。

試驗2-2：透光率(%)

向10mm槽內裝入實施例及比較例中獲得之各乳劑組合物，作為試樣溶液。利用紫外可見分光光度計(商品名「JASCO V-630」，日本分光股份有限公司製造)，於測定波長550nm下測定該試樣溶液之透光率。

試驗2-3：pH值

依據日本藥典之一般試驗法中所記載之pH值測定法實施。使用中性磷酸鹽pH標準液及鄰苯二甲酸鹽pH標準液，將pH計(商品名「F-21」，堀場製作所股份有限公司製造)校準後，分別於試驗管中裝入實施例及比較例中獲得之各乳劑組合物約5mL，一面攪拌一面測定(測定時間：3分 鐘)。

試驗2-4：平均粒徑(nm)

向10mm槽內裝入實施例及比較例中獲得之各乳劑組合物，作為試樣溶液。利用光散射式光度計(商品名「ZETASIZER NANO ZSP」，Malvern Instruments公司製造)測定試樣溶液之平均粒徑。

試驗2-5：外觀

透過20mL容量之透明玻璃製小瓶，肉眼觀察瓶內收容之實施例及比較例中獲得之各乳劑組合物，藉此評價外觀。

根據表5及6之結果，實施例之乳劑組合物即便於4℃及25℃之條件下保管3個月，亦呈現澄清之外觀，且於整個期間內l-薄荷腦之殘存率(%)保持97%以上，透光率(%)保持90%以上，pH值亦保持於約5~6，未見明顯變動，平均粒徑(nm)亦穩定於約20nm附近。另一方面，比較例2-1其配方中之中鏈脂肪酸及/或其鹽(上述成分(b2))之含量相對於苯甲酸類(上述成分(G))之含量之重量比率[成分(b2)/成分(G)]低於下限值，於試驗開始時呈現澄清之外觀，但於4℃下保管3個月後觀察到沈澱物(白色異物)，保存安定性較差。藉由質譜法(MS)對上述沈澱物(白色異物)進行定性分析，結果判明係由源自蔗糖脂肪酸酯之二酯體及三酯體之混合物所構成。又，比較例2-2於其配方中缺少上述成分(G)，於試驗開始時呈現澄清之外觀，但於4℃下保管3個月後觀察到結晶，保存安定性較差。基於該等事實，認為藉由將中鏈脂肪酸及/或其鹽(上述成分(b2))之含量相對於苯甲酸類(上述成分(G))之含量之重量比率[成分(b2)/成分(G)]控制於特定範圍，可良好地維持製劑之安定性。

試驗2-6：長期保存安定性

對上述實施例、比較例之各乳劑組合物進行長期保存安定性之評價。針對距試驗開始經過6個月、9個月及12個月保管後之各乳劑組合物，實施上述5個項目之試驗。將結果記於表7~10。

根據表7~10之結果，實施例2-1~2、2-6~16之各乳劑組合物即便於4℃及25℃下保管12個月亦保持安定。該等結果表明長期保存安定性優異。再者，實施例2-1~2雖然於4℃及25℃下保管6個月後觀察到非常細小之白色析出物，但液體本身之外觀仍然澄清。若考慮到本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑之投予部位為腸管等之消化道平滑肌，則可以評價為：無於散佈時對患部產生遮擋之擔憂，於實際使用上無礙。

另一方面，比較例2-2於25℃下經過6個月後，液體本身雖為澄清，但有細小之白色沈澱析出。又，於4℃下保管3個月以後觀察到結晶，保存安定性較差。再者，推測於4℃下保管3個月以後產生之結晶係l-薄荷腦(成分(A))之針狀結晶。

綜上，本發明之構成及其變化(其他態樣)附記如下。

[1]一種醫藥組合物，其含有下述成分(A)、下述成分(B)、下述成分(C)、下述成分(D)及下述成分(E)，且濁點為30~75℃(更佳為35~70℃，進而較佳為35~65℃)。

成分(A)：l-薄荷腦

成分(B)：選自由中鏈脂肪酸三甘油酯、中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸之鹽所組成之群中之至少一種

成分(C)：HLB為10以上之非離子性界面活性劑

成分(D)：分子中具有3個以上羥基之多元醇及/或聚(氧伸烷基)二醇

成分(E)：水

[2]如[1]記載之醫藥組合物，其中上述成分(C)之含量相對於上述成分(D)之含量之重量比率[成分(C)/成分(D)]為0.2~5.0(更佳為0.4~4.0、 進而較佳為0.6~3.0)。

[3]如[1]或[2]記載之醫藥組合物，其中上述成分(C)為選自由蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯所組成之群中之至少一種。

[4]如[1]至[3]中任一項記載之醫藥組合物，其中上述成分(C)中之蔗糖脂肪酸酯之比率為0~0.1重量%以下(較佳為0.01重量%以下、更佳為0.001重量%以下)。

[5]如[1]至[4]中任一項記載之醫藥組合物，其中上述成分(D)為選自由甘油、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇及聚乙烯二醇400所組成之群中之至少一種。

[6]如[5]記載之醫藥組合物，其中上述成分(D)為D-山梨糖醇及/或D-甘露糖醇。

[7]如[1]至[6]中任一項記載之醫藥組合物，其pH值為3~8。

[8]如[1]至[7]中任一項記載之醫藥組合物，其中上述成分(A)之含量為0.01~5重量%，上述成分(B)之含量為0.1~10重量%，上述成分(C)之含量為3~15重量%，上述成分(D)之含量為3~20重量%。

[9]如[8]記載之醫藥組合物，其中上述成分(A)之含量為0.1~4重量%(較佳為超過0.8重量%且為3重量%以下、更佳為1~2重量%)。

[10]如[8]或[9]記載之醫藥組合物，其中上述成分(B)之含量為0.4~8重量%(較佳為0.5~7重量%)。

[11]如[8]至[10]中任一項記載之醫藥組合物，其中上述成分(C)之含量為4~13重量%(較佳為5~12重量%)。

[12]如[8]至[11]中任一項記載之醫藥組合物，其中上述成分(D)之含量為5~18重量%(較佳為8~15重量%)。

[13]如[1]至[12]中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物為乳劑，上述乳劑中之粒子之平均粒徑未達100nm(較佳為70nm以下、更佳為50nm以下)。

[14]如[1]至[13]中任一項記載之醫藥組合物，其透光率為50%以上(較佳為70%以上)。

[15]如[1]至[14]中任一項記載之醫藥組合物，其為消化道平滑肌蠕動抑制劑。

[16]一種上述醫藥組合物之安定化方法，其係使含有l-薄荷腦、選自由中鏈脂肪酸三甘油酯、中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸之鹽所組成之群中之至少一種、HLB為10以上之非離子性界面活性劑、以及水的醫藥組合物安定化之方法，且該方法係調配分子中具有3個以上羥基之多元醇及/或聚(氧伸烷基)二醇，調整各成分之調配量，並將濁點設為30~75℃而使乳化狀態安定化。

[17]一種評價上述醫藥組合物之保存安定性之方法，其係測定含有下述成分(A)、下述成分(B)、下述成分(C)及水之醫藥組合物之濁點，將上述濁點與上述醫藥組合物之保管溫度之差作為指標。

成分(A)：l-薄荷腦

成分(B)：選自由中鏈脂肪酸三甘油酯、中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸之鹽所組成之群中之至少一種

成分(C)：HLB為10以上之非離子性界面活性劑

[18]一種消化道平滑肌蠕動抑制劑，其含有下述成分(A)、下述成分 (b1)、下述成分(b2)、下述成分(F)及下述成分(G)，且上述成分(A)之含量為0.01~5重量%，上述成分(b1)之含量相對於上述成分(A)為0.1~10重量倍，上述成分(b2)之含量相對於上述成分(A)為0.1~10重量倍，上述成分(F)之含量相對於上述成分(A)、上述成分(b1)及上述成分(b2)之合計重量為0.1~10重量倍，上述成分(G)之含量以苯甲酸計為0.01~2.0重量%，上述成分(b2)之含量相對於上述成分(G)之含量之重量比率[成分(b2)/成分(G)]為1/5~10/1。

成分(A)：l-薄荷腦

成分(b1)：中鏈脂肪酸三甘油酯

成分(b2)：中鏈脂肪酸及/或其鹽

成分(F)：選自由蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯所組成之群中之至少一種

成分(G)：選自由苯甲酸、對羥基苯甲酸及該等之鹽或烷基酯所組成之群中之至少一種

[19]如[18]記載之消化道平滑肌蠕動抑制劑，其中上述成分(A)之含量超過0.8重量%且為3重量%以下(較佳為1~2重量%以下)。

[20]如[18]或[19]記載之消化道平滑肌蠕動抑制劑，其中上述成分(b1)之含量相對於上述成分(A)為0.2~5重量倍。

[21]如[18]至[20]中任一項記載之消化道平滑肌蠕動抑制劑，其中上述成分(b1)之含量為0.3~1重量%(較佳為0.4~0.9重量%、更佳為0.5~0.7重量%)。

[22]如[18]至[21]中任一項記載之消化道平滑肌蠕動抑制劑，其中上述成分(b2)之含量相對於上述成分(A)為0.2~5重量倍。

[23]如[18]至[22]中任一項記載之消化道平滑肌蠕動抑制劑，其中上述成分(b2)之含量為0.2~1重量%(較佳為0.4~0.9重量%、更佳為0.5~0.7重量%)。

[24]如[18]至[23]中任一項記載之消化道平滑肌蠕動抑制劑，其中上述成分(F)之含量相對於上述成分(A)、上述成分(b1)及上述成分(b2)之合計重量為0.5~5重量倍。

[25]如[18]至[24]中任一項記載之消化道平滑肌蠕動抑制劑，其中上述成分(F)之含量為0.1~20重量%(較佳為0.5~15重量%)。

[26]如[18]至[25]中任一項記載之消化道平滑肌蠕動抑制劑，其中上述成分(G)之含量以苯甲酸計為0.05~1.5重量%(較佳為0.3~0.9重量%)。

[27]如[18]至[26]中任一項記載之消化道平滑肌蠕動抑制劑，其中上述成分(b2)之含量相對於上述成分(G)之含量之重量比率[成分(b2)/成分(G)]為1/5~5/1(較佳為1/3~3/1、更佳為1/2~2/1)。

[28]如[18]至[27]中任一項記載之消化道平滑肌蠕動抑制劑，其包含蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯作為上述成分(F)。

[29]如[18]至[28]中任一項記載之消化道平滑肌蠕動抑制劑，其包含蔗糖脂肪酸酯作為上述成分(F)，且全部蔗糖脂肪酸酯中之蔗糖脂肪酸單酯體之比率為55重量%以上(較佳為60重量%以上、更佳為65重量%以上)。

[30]如[18]至[29]中任一項記載之消化道平滑肌蠕動抑制劑，其中上述成分(b1)為碳數6~12之脂肪酸之三甘油酯。

[31]如[18]至[30]中任一項記載之消化道平滑肌蠕動抑制劑，其中上述成分(b1)為三辛酸甘油酯。

[32]如[18]至[31]中任一項記載之消化道平滑肌蠕動抑制劑，其中上述成分(b2)為碳數6~12之脂肪酸及/或其鹽。

[33]如[18]至[32]中任一項記載之消化道平滑肌蠕動抑制劑，其包含月桂酸、辛酸及辛酸鈉作為上述成分(b2)。

[34]如[18]至[33]中任一項記載之消化道平滑肌蠕動抑制劑，其中上述平滑肌蠕動抑制劑為乳劑，上述乳劑中之粒子之平均粒徑未達100nm(較佳為70nm以下、更佳為50nm以下)。

[35]如[18]至[34]中任一項記載之消化道平滑肌蠕動抑制劑，其透光率為50%以上(較佳為70%以上)。

[36]一種抑制消化道平滑肌之蠕動運動之方法，其特徵在於：對哺乳動物投予如[1]至[14]中任一項記載之醫藥組合物。

[37]一種如[1]至[14]中任一項記載之醫藥組合物之用途，其用於抑制消化道平滑肌之蠕動運動。

[38]一種抑制消化道平滑肌之蠕動運動之方法，其特徵在於對哺乳動物投予如下醫藥組合物，該醫藥組合物含有下述成分(A)、下述成分(b1)、下述成分(b2)、下述成分(F)及下述成分(G)，且上述成分(A)之含量為0.01~5重量%，上述成分(b1)之含量相對於上述成分(A)為0.1~10重量倍，上述成分(b2)之含量相對於上述成分(A)為0.1~10重量倍，上述成分(F)之含量相對於上述成分(A)、上述成分(b1)及上述成分(b2)之合計重量為0.1~10重量倍， 上述成分(G)之含量以苯甲酸計為0.01~2.0重量%，上述成分(b2)之含量相對於上述成分(G)之含量之重量比率[成分(b2)/成分(G)]為1/5~10/1。

成分(A)：l-薄荷腦

成分(b1)：中鏈脂肪酸三甘油酯

成分(b2)：中鏈脂肪酸及/或其鹽

成分(F)：選自由蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯所組成之群中之至少一種

成分(G)：選自由苯甲酸、對羥基苯甲酸及該等之鹽或烷基酯所組成之群中之至少一種

[39]如[38]記載之特徵在於對哺乳動物投予上述醫藥組合物之抑制消化道平滑肌之蠕動運動之方法，其中上述成分(A)之含量超過0.8重量%且為3重量%以下(較佳為1~2重量%以下)。

[40]如[38]或[39]記載之特徵在於對哺乳動物投予上述醫藥組合物之抑制消化道平滑肌之蠕動運動之方法，其中上述成分(b1)之含量相對於上述成分(A)為0.2~5重量倍。

[41]如[38]至[40]中任一項記載之特徵在於對哺乳動物投予上述醫藥組合物之抑制消化道平滑肌之蠕動運動之方法，其中上述成分(b1)之含量為0.3~1重量%(較佳為0.4~0.9重量%、更佳為0.5~0.7重量%)。

[42]如[38]至[41]中任一項記載之特徵在於對哺乳動物投予上述醫藥組合物之抑制消化道平滑肌之蠕動運動之方法，其中上述成分(b2)之含量相對於上述成分(A)為0.2~5重量倍。

[43]如[38]至[42]中任一項記載之特徵在於對哺乳動物投予上述醫藥 組合物之抑制消化道平滑肌之蠕動運動之方法，其中上述成分(b2)之含量為0.2~1重量%(較佳為0.4~0.9重量%、更佳為0.5~0.7重量%)。

[44]如[38]至[43]中任一項記載之特徵在於對哺乳動物投予上述醫藥組合物之抑制消化道平滑肌之蠕動運動之方法，其中上述成分(F)之含量相對於上述成分(A)、上述成分(b1)及上述成分(b2)之合計重量為0.5~5重量倍。

[45]如[38]至[44]中任一項記載之特徵在於對哺乳動物投予上述醫藥組合物之抑制消化道平滑肌之蠕動運動之方法，其中上述成分(F)之含量為0.1~20重量%(較佳為0.5~15重量%)。

[46]如[38]至[45]記載之特徵在於對哺乳動物投予上述醫藥組合物之抑制消化道平滑肌之蠕動運動之方法，其中上述成分(G)之含量以苯甲酸計為0.05~1.5重量%(較佳為0.3~0.9重量%)。

[47]如[38]至[46]記載之特徵在於對哺乳動物投予上述醫藥組合物之抑制消化道平滑肌之蠕動運動之方法，其中上述成分(b2)之含量相對於上述成分(G)之含量之重量比率[成分(b2)/成分(G)]為1/5~5/1(較佳為1/3~3/1、更佳為1/2~2/1)。

[48]如[38]至[47]中任一項記載之特徵在於對哺乳動物投予上述醫藥組合物之抑制消化道平滑肌之蠕動運動之方法，其包含蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯作為上述成分(F)。

[49]如[38]至[48]中任一項記載之特徵在於對哺乳動物投予上述醫藥組合物之抑制消化道平滑肌之蠕動運動之方法，其包含蔗糖脂肪酸酯作為上述成分(F)，且全部蔗糖脂肪酸酯中之蔗糖脂肪酸單酯體之比率為55重量%以上(較佳為60重量%以上、更佳為65重量%以上)。

[50]如[38]至[49]中任一項記載之特徵在於對哺乳動物投予上述醫藥組合物之抑制消化道平滑肌之蠕動運動之方法，其中上述成分(b1)為碳數6~12之脂肪酸之三甘油酯。

[51]如[38]至[50]中任一項記載之特徵在於對哺乳動物投予上述醫藥組合物之抑制消化道平滑肌之蠕動運動之方法，其中上述成分(b1)為三辛酸甘油酯。

[52]如[38]至[51]中任一項記載之特徵在於對哺乳動物投予上述醫藥組合物之抑制消化道平滑肌之蠕動運動之方法，其中上述成分(b2)為碳數6~12之脂肪酸及/或其鹽。

[53]如[38]至[52]中任一項記載之特徵在於對哺乳動物投予上述醫藥組合物之抑制消化道平滑肌之蠕動運動之方法，其包含月桂酸、辛酸及辛酸鈉作為上述成分(b2)。

[54]如[38]至[53]中任一項記載之特徵在於對哺乳動物投予上述醫藥組合物之抑制消化道平滑肌之蠕動運動之方法，其中上述醫藥組合物為乳劑，上述乳劑中之粒子之平均粒徑未達100nm(較佳為70nm以下、更佳為50nm以下)。

[55]如[38]至[54]中任一項記載之特徵在於對哺乳動物投予上述醫藥組合物之抑制消化道平滑肌之蠕動運動之方法，其透光率為50%以上(較佳為70%以上)。

[56]一種醫藥組合物之用途，其係用於抑制消化道平滑肌之蠕動運動，該醫藥組合物含有下述成分(A)、下述成分(b1)、下述成分(b2)、下述成分(F)及下述成分(G)，且上述成分(A)之含量為0.01~5重量%， 上述成分(b1)之含量相對於上述成分(A)為0.1~10重量倍，上述成分(b2)之含量相對於上述成分(A)為0.1~10重量倍，上述成分(F)之含量相對於上述成分(A)、上述成分(b1)及上述成分(b2)之合計重量為0.1~10重量倍，上述成分(G)之含量以苯甲酸計為0.01~2.0重量%，上述成分(b2)之含量相對於上述成分(G)之含量之重量比率[成分(b2)/成分(G)]為1/5~10/1。

成分(A)：l-薄荷腦

成分(b1)：中鏈脂肪酸三甘油酯

成分(b2)：中鏈脂肪酸及/或其鹽

成分(F)：選自由蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯所組成之群中之至少一種

成分(G)：選自由苯甲酸、對羥基苯甲酸及該等之鹽或烷基酯所組成之群中之至少一種

[57]如[56]記載之上述醫藥組合物之用於抑制消化道平滑肌之蠕動運動之用途，其中上述成分(A)之含量超過0.8重量%且為3重量%以下(較佳為1~2重量%以下)。

[58]如[56]或[57]記載之上述醫藥組合物之用於抑制消化道平滑肌之蠕動運動之用途，其中上述成分(b1)之含量相對於上述成分(A)為0.2~5重量倍。

[59]如[56]至[58]中任一項記載之上述醫藥組合物之用於抑制消化道平滑肌之蠕動運動之用途，其中上述成分(b1)之含量為0.3~1重量%(較佳為0.4~0.9重量%、更佳為0.5~0.7重量%)。

[60]如[56]至[59]中任一項記載之上述醫藥組合物之用於抑制消化道平滑肌之蠕動運動之用途，其中上述成分(b2)之含量相對於上述成分(A)為0.2~5重量倍。

[61]如[56]至[60]中任一項記載之上述醫藥組合物之用於抑制消化道平滑肌之蠕動運動之用途，其中上述成分(b2)之含量為0.2~1重量%(較佳為0.4~0.9重量%、更佳為0.5~0.7重量%)。

[62]如[56]至[61]中任一項記載之上述醫藥組合物之用於抑制消化道平滑肌之蠕動運動之用途，其中上述成分(F)之含量相對於上述成分(A)、上述成分(b1)及上述成分(b2)之合計重量為0.5~5重量倍。

[63]如[56]至[62]中任一項記載之特徵在於對哺乳動物投予上述醫藥組合物之抑制消化道平滑肌之蠕動運動之方法，其中上述成分(F)之含量為0.1~20重量%(較佳為0.5~15重量%)。

[64]如[56]至[63]記載之上述醫藥組合物之用於抑制消化道平滑肌之蠕動運動之用途，其中上述成分(G)之含量以苯甲酸計為0.05~1.5重量%(較佳為0.3~0.9重量%)。

[65]如[56]至[64]記載之上述醫藥組合物之用於抑制消化道平滑肌之蠕動運動之用途，其中上述成分(b2)之含量相對於上述成分(G)之含量之重量比率[成分(b2)/成分(G)]為1/5~5/1(較佳為1/3~3/1、更佳為1/2~2/1)。

[66]如[56]至[65]中任一項記載之上述醫藥組合物之用於抑制消化道平滑肌之蠕動運動之用途，其包含蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯作為上述成分(F)。

[67]如[56]至[66]中任一項記載之上述醫藥組合物之用於抑制消化道 平滑肌之蠕動運動之用途，其包含蔗糖脂肪酸酯作為上述成分(F)，且全部蔗糖脂肪酸酯中之蔗糖脂肪酸單酯體之比率為55重量%以上(較佳為60重量%以上、更佳為65重量%以上)。

[68]如[56]至[67]中任一項記載之上述醫藥組合物之用於抑制消化道平滑肌之蠕動運動之用途，其中上述成分(b1)為碳數6~12之脂肪酸之三甘油酯。

[69]如[56]至[68]中任一項記載之上述醫藥組合物之用於抑制消化道平滑肌之蠕動運動之用途，其中上述成分(b1)為三辛酸甘油酯。

[70]如[56]至[69]中任一項記載之上述醫藥組合物之用於抑制消化道平滑肌之蠕動運動之用途，其中上述成分(b2)為碳數6~12之脂肪酸及/或其鹽。

[71]如[56]至[70]中任一項記載之上述醫藥組合物之用於抑制消化道平滑肌之蠕動運動之用途，其包含月桂酸、辛酸及辛酸鈉作為上述成分(b2)。

[72]如[56]至[71]中任一項記載之上述醫藥組合物之用於抑制消化道平滑肌之蠕動運動之用途，其中上述醫藥組合物為乳劑，上述乳劑中之粒子之平均粒徑未達100nm(較佳為70nm以下、更佳為50nm以下)。

[73]如[56]至[72]中任一項記載之上述醫藥組合物之用於抑制消化道平滑肌之蠕動運動之用途，其透光率為50%以上(較佳為70%以上)。

[產業上之可利用性]

本發明之第1態樣之醫藥組合物即便於調配有高濃度l-薄荷腦之情形時保存安定性亦優異。又，根據本發明之第1態樣之醫藥組合物之安定化方法，可獲得乳化安定性優異之製劑。又，根據本發明之第1態 樣之評價醫藥組合物之保存安定性之方法，可容易地設計經時安定性優異之醫藥組合物。本發明之第2態樣之消化道平滑肌蠕動抑制劑即便於調配有高濃度l-薄荷腦之情形時低溫安定性亦優異。

Claims (19)

1. 一種醫藥組合物，其含有下述成分(A)、下述成分(b1)、下述成分(b2)、下述成分(F)及下述成分(G)，且上述成分(A)之含量為0.01~5重量%，上述成分(b1)之含量相對於上述成分(A)為0.1~10重量倍，上述成分(b2)之含量相對於上述成分(A)為0.1~10重量倍，上述成分(F)之含量相對於上述成分(A)、上述成分(b1)及上述成分(b2)之合計重量為0.1~10重量倍，上述成分(G)之含量以苯甲酸計為0.01~2.0重量%，上述成分(b2)之含量相對於上述成分(G)之含量之重量比率[成分(b2)/成分(G)]為1/5~10/1，成分(A)：l-薄荷腦成分(b1)：中鏈脂肪酸三甘油酯成分(b2)：中鏈脂肪酸及/或其鹽成分(F)：選自由蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯所組成之群中之至少一種成分(G)：選自由苯甲酸、對羥基苯甲酸及該等之鹽或烷基酯所組成之群中之至少一種。
2. 如請求項1之醫藥組合物，其中上述成分(A)之含量超過0.8重量%且為3重量%以下。
3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其包含蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯作為上述成分(F)。
4. 如請求項1或2之醫藥組合物，其包含蔗糖脂肪酸酯作為上述成分(F)，且全部蔗糖脂肪酸酯中之蔗糖脂肪酸單酯體之比率為55重量%以上。
5. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中上述成分(b1)為碳數6~12之脂肪酸之三甘油酯。
6. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中上述成分(b2)為碳數6~12之脂肪酸及/或其鹽。
7. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物為乳劑，上述乳劑中之粒子之平均粒徑未達100nm。
8. 如請求項1或2之醫藥組合物，其透光率為50%以上。
9. 一種如請求項1至8中任一項之醫藥組合物之用途，其係用以製造消化道平滑肌蠕動抑制劑。
10. 一種醫藥組合物，其含有下述成分(A)、下述成分(B)、下述成分(C)、下述成分(D)及下述成分(E)，且濁點為30~75℃， 成分(A)：l-薄荷腦成分(B)：選自由中鏈脂肪酸三甘油酯、中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸之鹽所組成之群中之至少一種成分(C)：HLB為10以上之非離子性界面活性劑成分(D)：分子中具有3個以上羥基之多元醇及/或聚(氧伸烷基)二醇成分(E)：水。
11. 如請求項10之醫藥組合物，其中上述成分(C)之含量相對於上述成分(D)之含量之重量比率[成分(C)/成分(D)]為0.2~5.0。
12. 如請求項10或11之醫藥組合物，其中上述成分(C)為選自由蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚山梨醇酯所組成之群中之至少一種。
13. 如請求項10或11之醫藥組合物，其中上述成分(C)中之蔗糖脂肪酸酯之比率為0.1重量%以下。
14. 如請求項10或11之醫藥組合物，其中上述成分(D)為選自由甘油、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇及聚乙烯二醇400所組成之群中之至少一種。
15. 如請求項10或11之醫藥組合物，其pH值為3~8。
16. 如請求項10或11之醫藥組合物，其中上述成分(A)之含量為0.01~5重量%， 上述成分(B)之含量為0.1~10重量%，上述成分(C)之含量為3~15重量%，上述成分(D)之含量為3~20重量%。
17. 如請求項10或11之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物為乳劑，上述乳劑中之粒子之平均粒徑未達100nm。
18. 如請求項10或11之醫藥組合物，其透光率為50%以上。
19. 一種如請求項10至18中任一項之醫藥組合物之用途，其係用於製造消化道平滑肌蠕動抑制劑。