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TWI762568B - 製備鹵化咪唑並吡啶衍生物之方法 - Google Patents

製備鹵化咪唑並吡啶衍生物之方法 Download PDF

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TWI762568B
TWI762568B TW107103752A TW107103752A TWI762568B TW I762568 B TWI762568 B TW I762568B TW 107103752 A TW107103752 A TW 107103752A TW 107103752 A TW107103752 A TW 107103752A TW I762568 B TWI762568 B TW I762568B
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魯迪格 費雪
多明尼克 杭格
勞拉 荷夫梅斯特
布歇斯 妮娜 考斯區
大衛 威爾可
馬修 維洛特
克斯汀 伊爾格
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德商拜耳廠股份有限公司
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Abstract

本發明係關於製備式(II)鹵化咪唑並吡啶衍生物之方法，其由式(I)化合物經由式(IVa)或(IVb)中間體進行，
Figure 107103752-A0202-11-0001-1
 其中基團Q、Z、R1、R3、R4、Rc、A1及A2具有所述定義。本發明又係關於此鹵化咪唑並吡啶衍生物及亦係關於式(II)之中間體與反應產物以取得式(III)化合物； 其中所界定之結構單元具所述定義。

Description

製備鹵化咪唑並吡啶衍生物之方法
本發明係關於製備式(II)鹵化咪唑並吡啶衍生物之方法，
Figure 107103752-A0202-12-0001-6
 其由式(I)化合物
Figure 107103752-A0202-12-0001-7
 經由式(IVa)或(IVb)中間體進行
Figure 107103752-A0202-12-0001-9
Figure 107103752-A0202-12-0002-11
 其中式(I)、(II)、(IVa)及(IVb)中所示結構單元具有下述定義。
本發明又係關於此鹵化咪唑並吡啶衍生物及亦係關於式(II)化合物之中間體與反應產物以取得式(III)化合物
Figure 107103752-A0202-12-0002-10
 其中所界定之結構單元具有下述定義。
式(II)鹵化咪唑並吡啶衍生物在醫藥與農化產業具重要產業意義，例如為重要之中間體，特別是用在製備如有效用作殺害蟲劑之化合物。
用作殺害蟲劑之咪唑並吡啶及其製備方法被揭露，例如於WO 2010/125985、WO 2012/074135、WO 2012/086848、WO 2013/018928、WO 2013/191113、WO 2015/000715、WO 2016/124563、WO 2016/124557、WO 2015/121136、WO 2015/133603、WO 2015/198859、WO 2015/002211、WO 2015/071180、WO 2016/023954、WO 2016/020286、WO 2016/046071、WO 2016/058928、WO 2016/116338、WO 2016/107831、WO 2016/129684、WO 2017/055185、WO 2017/068599與WO 2016/125621。然而，先前技術並未揭露任何特定式(II)或(III)化合物或其製備方法。
特別是，將取代基Q或X位置選擇性導入式(I)化合物中代表是一大挑戰。特別在式(I)化合物中藉由偶合彼此二個化學上極類似之環系統特別困難。目前文獻尚未揭露此咪唑並吡啶之吡啶環上的金屬化與後續鹵化。
先前技術僅已知製備未偶合之鹵化吡啶衍生物之合成方法。此外，目前先前技術所揭露之此等化學合成方法卻很常使用產業觀點看來非經濟上可實現及/或具其他缺點之方法。
特別是在鋰鹼與鎂鹼之情況下，缺點為低化學產率、極低溫下進行及因此等試劑高反應性而造成之去質子化位置-與化學選擇性困難。有時必須使用鋅鹽，如氯化鋅進行轉金屬化作用(transmetallation)以進行進一步選擇性反應，如Organic Letters 2008(10),p.2497ff所述之Negishi交互偶合。製備因而非常昂貴(形成許多鹽)且不適用於產業規模之商用方法。
關於上述缺點，亟須一簡化、產業及經濟上可實現之製備鹵化咪唑並吡啶衍生物，特別是式(II)或(III)之鹵化或經取代之咪唑並吡啶衍生物之方法。可由此方法取得之鹵化咪唑並吡啶衍生物較佳具良好之產率、高純度及以經濟方式取得。
已令人驚訝地發現式(II)鹵化咪唑並吡啶衍生物可有利地在使用有機鋅鹼之方法中被製備，特別是甚至具高位置-與化學選擇性及良好產率。
本發明據此提供一製備式(II)化合物之方法
Figure 107103752-A0202-12-0004-12
 其中(組態1)Q及Z各獨立為鹵素，A1 為氮；=N+-O-或=C-R5，A2 為-N-R6、氧或硫，R1 為(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)烯氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵烯氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)炔氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵炔氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C3-C8)環烷基、(C3-C6)鹵環烷基、(C3-C6)氰基環烷基、(C3-C8)環烷基-(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷基-(C3-C8)環烷基、鹵(C3-C8)環烷基、胺基、(C1-C6)烷基胺基、二(C1-C6)烷基胺基、(C3-C8)環烷基胺基、(C1-C6)烷基羰基胺基、(C1-C6)烷基硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷胺基磺醯基-(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷胺基磺醯基-(C1-C6)烷基， 或為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)環烷基，各視情況經相同或不同之選自由下列組成之群組的取代基單-或多取代：芳基、雜芳基及雜環基，其中芳基、雜芳基或雜環基各可視情況經相同或不同之選自由下列組成之群組的取代基單-或多取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯亞胺基、(C1-C6)烷基亞磺醯亞胺基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺醯亞胺基-(C2-C6)烷羰基、(C1-C6)烷基磺醯亞胺基、(C1-C6)烷基磺醯亞胺基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯亞胺基-(C2-C6)烷羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷羰基、(C3-C6)三烷基矽基及苄基，R3 為氫、氰基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、SCN、三(C1-C6)烷基矽基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基-(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷基-(C3-C8)環烷基、鹵(C3-C8)環烷基、氰基(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羥烷基、羥羰基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)鹵烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)鹵炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)氰基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羥基亞胺基、(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)鹵烷基-(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)鹵烷硫基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)鹵烷基磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基氧基、(C1-C6)烷羰基、(C1-C6)烷硫基羰基、(C1-C6)鹵烷羰基、(C1-C6)烷羰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)鹵烷氧基羰基、胺基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基胺基硫羰基、二(C1-C6)烷基胺基羰基、二(C1-C6)烷基胺基硫羰基、(C2-C6)烯基胺基羰基、二(C2-C6)烯基胺基羰基、(C3-C8)環烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯基胺基、(C1-C6)烷基胺基、二(C1-C6)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C6)烷胺基磺醯基、二(C1-C6)烷胺基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯亞胺基、胺基硫羰基、(C1-C6)烷基胺基硫羰基、二(C1-C6)烷基胺基硫羰基、(C3-C8)環烷基胺基、-NHCO-(C1-C6)烷基((C1-C6)烷羰基胺基)，或為芳基或雜芳基，各視情況經相同或不同之取代基單-或多取代，其中(雜芳基之情況下)至少一個羰基可視情況存在且其中各情況下可能之取代基如下：氰基、羧基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、SCN、三(C1-C6)烷基矽基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羥烷基、羥羰基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)鹵烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)鹵炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)氰基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羥基亞胺基、(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)鹵烷基-(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)鹵烷硫基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)鹵烷 基磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基氧基、(C1-C6)烷羰基、(C1-C6)鹵烷羰基、(C1-C6)烷羰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)鹵烷氧基羰基、胺基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、二(C1-C6)烷基胺基羰基、(C2-C6)烯基胺基羰基、二(C2-C6)烯基胺基羰基、(C3-C8)環烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯基胺基、(C1-C6)烷基胺基、二(C1-C6)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C6)烷胺基磺醯基、二(C1-C6)烷胺基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯亞胺基、胺基硫羰基、(C1-C6)烷基胺基硫羰基、二(C1-C6)烷基胺基硫羰基或(C3-C8)環烷基胺基，R4 為氫、氰基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、SCN、三(C1-C6)烷基矽基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基-(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷基-(C3-C8)環烷基、鹵(C3-C8)環烷基、氰基(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羥烷基、羥羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)鹵烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)鹵炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)氰基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羥基亞胺基、(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)鹵烷基-(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)鹵烷硫基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基亞胺基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)鹵烷基磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基氧基、(C1-C6)烷羰基、(C1-C6)烷硫基羰基、 (C1-C6)鹵烷羰基、(C1-C6)烷羰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)鹵烷氧基羰基、胺基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基胺基硫羰基、二(C1-C6)烷基胺基羰基、二(C1-C6)烷基胺基硫羰基、(C2-C6)烯基胺基羰基、二(C2-C6)烯基胺基羰基、(C3-C8)環烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯基胺基、(C1-C6)烷基胺基、二(C1-C6)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C6)烷胺基磺醯基、二(C1-C6)烷胺基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯亞胺基、胺基硫羰基、(C1-C6)烷基胺基硫羰基、二(C1-C6)烷基胺基硫羰基、(C3-C8)環烷基胺基、NHCO-(C1-C6)烷基((C1-C6)烷羰基胺基)，或為芳基或雜芳基，其各視情況經相同或或不同取代基單- 或多取代，其中(雜芳基之情況下)至少一個羰基可視情況存在且其中在各情況下可能之取代基如下：氰基、羧基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、SCN、三(C1-C6)烷基矽基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基-(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷基-(C3-C8)環烷基、鹵(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羥烷基、羥羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)鹵烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)鹵炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)氰基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羥基亞胺基、(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)鹵烷基-(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)鹵烷硫基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)鹵烷基磺醯基、(C1-C6)烷氧基 -(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯氧基、(C1-C6)烷羰基、(C1-C6)鹵烷羰基、(C1-C6)烷羰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)鹵烷氧基羰基、胺基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、二(C1-C6)烷基胺基羰基、(C2-C6)烯基胺基羰基、二(C2-C6)烯胺基羰基、(C3-C8)環烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯基胺基、(C1-C6)烷基胺基、二(C1-C6)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C6)烷胺基磺醯基、二(C1-C6)烷胺基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯亞胺基、胺基硫羰基、(C1-C6)烷基胺基硫羰基、二(C1-C6)烷基胺基硫羰基、(C3-C8)環烷基胺基、(C1-C6)烷羰基胺基、R5 為氫、氰基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、SCN、三(C1-C6)烷基矽基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基-(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷基-(C3-C8)環烷基、鹵(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羥烷基、羥羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)鹵烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)鹵炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)氰基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羥基亞胺基、(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)鹵烷基-(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)鹵烷硫基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)鹵烷基磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基氧基、(C1-C6)烷羰基、(C1-C6)烷硫基羰基、(C1-C6)鹵烷羰基、(C1-C6)烷羰基氧 基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)鹵烷氧基羰基、胺基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基胺基硫羰基、二(C1-C6)烷基胺基羰基、二(C1-C6)烷基胺基硫羰基、(C2-C6)烯基胺基羰基、二(C2-C6)烯基胺基羰基、(C3-C8)環烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯基胺基、(C1-C6)烷基胺基、二(C1-C6)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C6)烷胺基磺醯基、二(C1-C6)烷胺基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯亞胺基、胺基硫羰基、(C1-C6)烷基胺基硫羰基、二(C1-C6)烷基胺基硫羰基、(C3-C8)環烷基胺基或-NHCO-(C1-C6)烷基((C1-C6)烷羰基胺基)及R6 為(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)烯氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵烯氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)炔氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵炔氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基-(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷基-(C3-C8)環烷基、鹵(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、胺基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基胺基-(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基胺基-(C1-C6)烷基或(C3-C8)環烷基胺基-(C1-C6)烷基，其特徵在於第一方法步驟a)中，式(I)化合物
Figure 107103752-A0202-12-0011-16
 其中Z、R1、R3、R4、A1與A2各定義如上，與結構(NRaRb)-Zn-Rc或(NRaRb)2-Zn之有機鋅鹼反應，其中Rc 為鹵素或-O-三甲基乙醯基且Ra與Rb 一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基，其中此等基團各可視情況經1、2、3或4個Rd基取代及Rd選自由下列組成之群組：甲基、乙基、正丙基及異丙基，以取得式(IVa)或式(IVb)化合物，
Figure 107103752-A0202-12-0011-101
Figure 107103752-A0202-12-0011-14
 其中Z、R1、R3、R4、Rc、A1及A2各定義如上，且此式(IVa)或(IVb)化合物在第二方法步驟b)中與結構Q-V反應，其中V為鹵素及Q具上述定義，以取得式(II)化合物，化合物Q-V，由Q與V之定義顯然可知，為相互鹵素(interhalogen)化合物，較佳為元素鹵素。Q及V不必然為相 同鹵素。例如，Q可為碘或溴及V可為氯、溴或碘。然而，較佳，化合物Q-V為元素鹵素，特別是F2、Cl2、Br2或I2。特佳為I2或Br2，極特佳為I2。
基團Z及Q較佳為不同鹵素，Z特佳為氟、氯或溴且若Z 為氟時，Q為碘、溴或氯或Z 為氯時，Q為碘或溴或Z為溴時，Q為碘。
式(IVa)及(IVb)化合物亦可以與鹽類複合存在，其中鹽類較佳為鹼金屬鹵化物或鹼土族金屬鹵化物，較佳為氯化鋰及/或氯化鎂及特佳為氯化鋰。
根據本發明方法之上述式(I)、(II)、(IVa)及(IVb)所包括之Q、Z、R1、R3、R4、Rc、A1及A2基團的較佳與特佳定義以下述更特定之進一步有機鋅鹼描述說明於后，藉此界定鹼之較佳組態。
(組態2)
Q較佳為氯、碘或溴，Z 較佳為溴、氟或氯，Rc 較佳為-O-三甲基乙醯基、氯、溴或碘，A1 較佳為氮、=N+-O-或=C-R5，A2 較佳為-N-R6或氧，R1 較佳為(C1-C4)烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)鹵環烷基、(C3-C6)氰基環烷基、(C3-C6)環烷 基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C6)環烷胺基、(C1-C4)烷羰胺基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷羰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯胺基，或為(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)環烷基，其各視情況經相同或不同之選自由下列組成之群組之取代基單-或二取代：芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基或雜環各可視情況經相同或不同之選自由下列組成之群組之取代基單-或二取代：鹵素、氰基、胺甲醯基、胺磺醯基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷基亞磺醯亞胺基，R3 較佳為氫、氰基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、SCN、三(C1-C4)烷基矽基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、氰基(C3-C8)環烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)氰基烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基羥基亞胺基、(C1-C4)烷氧亞胺基、(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)鹵烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基亞磺醯 基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)鹵烷羰基、胺基羰基、胺基硫羰基、(C1-C4)烷基胺基羰基、二(C1-C4)烷基胺基羰基、(C1-C4)烷基磺醯基胺基、(C1-C4)烷基胺基、二(C1-C4)烷胺基、胺磺醯基、(C1-C4)烷胺基磺醯基、二(C1-C4)烷胺基磺醯基、胺基硫羰基、NHCO-(C1-C4)烷基((C1-C4)烷羰基胺基)或為苯基或雜芳基，各視情況經相同或不同取代基單-或二取代，其中(雜芳基之情況下)至少一個羰基可視情況存在且其中各情況下可能之取代基如下：氰基、鹵素、硝基、乙醯基、胺基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)氰基烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基羥基亞胺基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)鹵烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)鹵烷羰基、胺基羰基、(C1-C4)烷基胺基羰基、二(C1-C4)烷基胺基羰基、(C1-C4)烷基磺醯基胺基、(C1-C4)烷基胺基、二(C1-C4)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C4)烷胺基磺醯基及二(C1-C4)烷胺基磺醯基，R4 較佳為氫、氰基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、SCN、三(C1-C4)烷基矽基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷 基、氰基(C3-C8)環烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)氰基烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基羥基亞胺基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)鹵烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)鹵烷羰基、胺基羰基、胺基硫羰基、(C1-C4)烷基胺基羰基、二(C1-C4)烷基胺基羰基、(C1-C4)烷基磺醯基胺基、(C1-C4)烷基胺基、二(C1-C4)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C4)烷胺基磺醯基、二(C1-C4)烷胺基磺醯基、胺基硫羰基、NHCO-(C1-C4)烷基((C1-C4)烷羰基胺基)，又較佳為苯基或雜芳基，其各視情況經相同或不同之取代基單-或二取代，其中(雜芳基之情況下)至少一個羰基可視情況存在且其中各情況下可能之取代基如下：氰基、鹵素、硝基、乙醯基、胺基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)氰基烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基羥基亞胺基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)鹵烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、 (C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)鹵烷羰基、胺基羰基、(C1-C4)烷基胺基羰基、二(C1-C4)烷基胺基羰基、(C1-C4)烷基磺醯胺基、(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、胺磺醯基、(C1-C4)烷胺基磺醯基、二(C1-C4)烷胺基磺醯基、NHCO-(C1-C4)烷基((C1-C4)烷羰基胺基)，R5 較佳為氫、氰基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、SCN、三(C1-C4)烷基矽基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)氰基烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基羥基亞胺基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)鹵烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)鹵烷羰基、胺基羰基、胺基硫羰基、(C1-C4)烷基胺基羰基、二(C1-C4)烷胺基羰基、(C1-C4)烷基磺醯基胺基、(C1-C4)烷基胺基、二(C1-C4)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C4)烷胺基磺醯基、二(C1-C4)烷胺基磺醯基、胺基硫羰基、NHCO-(C1-C4)烷基((C1-C4)烷羰基胺基)及R6 較佳為(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷 基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基。
(組態3)
Q 特佳為氯、碘或溴，Z 特佳為溴、氟或氯，Rc 特佳為-O-三甲基乙醯基、氯、溴或碘，A1 特佳為氮或=C-R5，A2 特佳為-N-R6，R1 特佳為(C1-C4)烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基，R3 特佳為氫、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基或(C1-C4)鹵烷基磺醯基，R4 特佳為氫、氰基、鹵素、硝基、羥基、胺基、SCN、三(C1-C4)烷基矽基、(C3-C6)環烷基、氰基(C3-C8)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6) 環烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)氰基烷氧基、(C1-C4)烷基羥基亞胺基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)鹵烷羰基、胺基羰基、(C1-C4)烷基胺基羰基、二(C1-C4)烷基胺基羰基、(C1-C4)烷基磺醯基胺基、(C1-C4)烷基胺基、二(C1-C4)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C4)烷胺基磺醯基、二(C1-C4)烷胺基磺醯基、NHCO-(C1-C4)烷基((C1-C4)烷羰基胺基)，又特佳為苯基或雜芳基，其各視情況經相同或不同之取代基單-或二取代，其中(雜芳基之情況下)至少一個羰基可視情況存在且其中各情況下可能之取代基如下：氰基、鹵素、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷基羥基亞胺基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)鹵烷羰基、胺基羰基、(C1-C4)烷基胺基羰基、二(C1-C4)烷基胺基羰基、(C1-C4)烷基磺醯基胺基、(C1-C4)烷基胺基、二(C1-C4)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C4)烷胺基磺醯基、二(C1-C4)烷胺基磺醯基、NHCO-(C1-C4)烷基((C1-C4)烷羰基胺基)、 R5 特佳為氫、鹵素、氰基或(C1-C4)烷基及R6 特佳為(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基。
(組態4)
Q 特別較佳為碘或溴，Z 特別較佳為溴或氯，Rc 特別較佳為氯、溴或碘，A1 特別較佳為氮或=C-R5，A2 特別較佳為-N-R6，R1 特別較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、環丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基或五氟乙基，R3 特別較佳為氟、氯、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺醯基或三氟甲亞磺醯基，R4 特別較佳為氫、氰基、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基或NHCO-(C1-C4)烷基((C1-C4)烷羰基胺基)，R5特別較佳為氫、氟、氯、溴或氰基及R6特別較佳為甲基、乙基、異丙基、甲氧基甲基或甲氧基乙基。
(組態5)
Q 特別為碘或溴，Z 特別為溴或氯， Rc 特別為氯或溴，A1 特別為氮，A2 特別為-N-R6，R1 特別為甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基，R3 特別為三氟甲基或五氟乙基，R4 特別為氫及R6 特別為甲基。
(組態6)
Q 特別為碘或溴，Z 特別為溴或氯，Rc 特別為氯，A1 特別為氮，A2 特別為-N-R6，R1 特別為乙基，R3 特別為三氟甲基，R4 特別為氫及R6 特別為甲基。
上述基團定義與說明均適用於終產物與中間體以及對應之起始物。此等基團定義可與另一所述者組合，亦即包括各別較佳範圍間之組合。
除非另有陳述，依定義，鹵素選自氟、氯、溴與碘之群組，繼而較佳選自氟、氯與溴之群組。
本案發明上下文中，除非另有不同定義，「烷基」用語，其本身或進一步與其他用語組合，例如鹵烷基，被理解是表示具1至12個碳原子且可為分支或未分支之飽和、脂族烴之基團。C1-C12-烷基基團之例子為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙 基、1,2-二甲基丙基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基及正十二基。
根據本發明，除非另有不同定義，「烯基」用語，其本身或進一步與其他用語組合，被理解為表示具有至少一個雙鍵之直鏈或分支之C2-C12-烯基基團，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,3-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基及1,4-己二烯基。
根據本發明，除非另有不同定義，「炔基」用語，其本身或進一步與其他用語組合，被理解為表示具有至少一個三鍵之直鏈或分支C2-C12-炔基基團，例如乙炔基、1-丙炔基及丙炔基。炔基基團亦可含有至少一個雙鍵。
根據本發明，除非另有不同定義，「環烷基」用語，其本身或進一步與其他用語組合，被理解為表示C3-C8-環烷基基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
「烷氧基」用語，其本身或進一步與其他用語(例如鹵烷氧基)組合，在本案中被理解為表示O-烷基基團，其中「烷基」用語定義如上。
根據本發明，除非另有不同定義，「芳基」用語，其本身或進一步與其他用語組合，被理解為表示具有6至14個碳原子之芳族基團，較佳為苯基、萘基、蒽基或菲基，更較佳為苯基。
除非另有不同定義，「芳烷基」被理解為表示根據本發明定義之基團「芳基」與「烷基」的組合，其中基團通常經由烷基鍵結，其例子為苄基、苯乙基或α-甲苄基，特佳為苄基。
除非另有不同定義，「雜芳基」或「雜芳環」表示單-、雙-或三環雜環基，其由碳原子與至少一個雜原子組成，其中至少一環為芳族。較佳，雜芳基含有3、4、5、6、7或8個碳原子。特佳為3、4、5、6、7或8個碳原子與至少一個雜原子之單環基。雜芳基特佳選自下列之群組：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、
Figure 107103752-A0202-12-0022-71
唑基、異
Figure 107103752-A0202-12-0022-72
唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-
Figure 107103752-A0202-12-0022-73
二唑基、1,2,4-
Figure 107103752-A0202-12-0022-74
二唑基、1,3,4-
Figure 107103752-A0202-12-0022-75
二唑基、1,2,5-
Figure 107103752-A0202-12-0022-76
二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒
Figure 107103752-A0202-12-0022-77
基、吡
Figure 107103752-A0202-12-0022-78
基、1,2,3-三
Figure 107103752-A0202-12-0022-79
基、1,2,4-三
Figure 107103752-A0202-12-0022-80
基、1,3,5-三
Figure 107103752-A0202-12-0022-81
基、苯並呋喃基、苯並異呋喃基、苯並噻吩基、苯並異噻吩基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並
Figure 107103752-A0202-12-0022-82
唑基、苯並異
Figure 107103752-A0202-12-0022-83
唑基、苯並咪唑基、2,1,3-苯並
Figure 107103752-A0202-12-0022-84
二唑、喹啉基、異喹啉基、
Figure 107103752-A0202-12-0022-85
啉基、呔
Figure 107103752-A0202-12-0022-86
基、喹唑啉基、喹
Figure 107103752-A0202-12-0022-87
啉基、
Figure 107103752-A0202-12-0022-88
啶基、苯並三
Figure 107103752-A0202-12-0022-89
基、嘌呤基、喋啶基、咪唑並吡啶基及吲哚啉
Figure 107103752-A0202-12-0022-90
基(indolizinyl)。
鹵素-取代之基團，例如鹵烷基，為單-或多鹵素化之高達最大數量之可能取代基。在多鹵素化情況下，鹵素原子可為相同或不同。除非另有陳述，視情況經取代之基團可為單-或多取代，其中在多取代情況下，取代基可為相同或不同。
有利地，式(II)鹵化咪唑並吡啶衍生物可藉由根據本發明之方法製備，具良好產率與高純度。因鋅試劑之極佳官能基容許度，鋅鹼極具吸引力。化學計量之選擇性鹼之存在下，咪唑並吡啶之位置-與化學選擇性金屬化即使在高溫下亦為可能，而無芳炔消去(aryne elimination)發生或敏感之官能基被攻擊。形成之鋅化合物中間體可隨後以各種親電子劑清除(scavenged)，如藉由Organic Letters 2009(11)、p.1837ff所述實例之方式。此等具新穎取代之咪唑並吡啶衍生部可再進 一步反應成為有價值之合成組元。
根據本發明之方法可藉由下述方案(I)說明：
Figure 107103752-A0202-12-0023-19
此方案中，Q、V、Z、R1、R3、R4、Rc、A1及A2如上述。括號中所示化合物為中間體(式(IVa)或式(IVb))，其進一步反應取得式(II)化合物。因此，根據本發明之方法可被分為方法步驟a)及b)，步驟a)將式(I)化合物轉化為各別中間體及步驟b)進一步將中間體轉化為式(II)化合物。
一般定義
本發明上下文中，鹵素用語，除非另有定義，涵蓋選自氟、氯、溴及碘組成之群組的元素。
關於本發明之「鹵化物」用語敘述鹵素與周期表其他族之元素間的化合物，其可產生鹵化物鹽類(離子性化合物(鹽)，其因涉及之元素間負電性之差異大，可由陰離子與陽離子組成並藉由靜電性相互作用結合在一起)或共價鹵化物(共價化合物，其中負電性不如上述離子性化合物大，但鍵具有電荷極性)，視化學鍵之本質而定。根據本發明，特佳為鹵化物鹽。
本發明上下文中「三甲基乙醯基」用語敘述具實驗式(CH3)3CCO2H之三甲基乙酸(IX)之去質子基團。
Figure 107103752-A0202-12-0024-20
「O-三甲基乙醯基」對應地表示三甲基乙醯基基團之鍵結是經由酸基之去質子化氧原子。
視情況經取代之基團可為單-或多取代，其中取代基在多取代之情況下可為相同或不同。
經一或多個鹵素原子(-Hal)取代之烷基係，例如，選自三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、ClCH2或CF3CCl2。
本發明上下文中烷基，除非另有定義，為直鏈、分支或環狀飽和烴基。
C1-C12-烷基定義涵蓋在此所定義烷基之最廣範圍。具體言之，此定義涵蓋，例如，甲基、乙基、正-、異丙基、正-、異-、二級-及三級-丁基、正戊基、正-己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正-庚基、正-壬基、正-癸基、正-十一基、正-十二烷基。
第一方法步驟(步驟a))中式(I)化合物至式(IVa)或式(IVb)化合物之轉化係在結構(NRaRb)-Zn-Rc或(NRaRb)2-Zn之有機鋅鹼存在下達到，其中(組態B-1)
Rc 定義如上(組態1)(且因此為鹵素或-O-三甲基乙醯基)，Ra及Rb 一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基，其中此等基團各可視情況經1、2、3或4個Rd基團取代及Rd 選自由甲基、乙基、正丙基及異丙基組成之群組。
較佳(組態B-2)
Rc 定義如上，較佳為(組態2)(且因此為-O-三甲基乙醯 基、氯、溴或碘)、Ra及Rb 一起形成-(CH2)5-基，其中此等基團各可視情況經1、2、3或4個Rd基團取代及Rd 選自由甲基及乙基組成之群組。
特佳(組態B-3)
Rc 定義如上為特佳(組態6)(及因此為氯)及Ra及Rb 一起形成-(CH2)5-基，其藉由4個甲基取代。
上述基團定義可與所述另一組合，亦即包括各別較佳範圍之組合。
根據本發明之鹼極特佳之組態中，結構單元(NRaRb)為式(V)四甲基六氫吡啶(TMP)。
Figure 107103752-A0202-12-0025-22
根據本發明最佳有機鋅鹼因而特徵在於鋅鍵結至TMP，特別是鋅鹵化物形式且最佳為氯化鋅形式。此類型之鹼具有下列式(VI)結構(組態B-4)(VI) (TMP)xZnCl2-x、其中x為數目1或2。其中較佳為具x=1之式(VII)鹼(組態B-5)：
Figure 107103752-A0202-12-0025-21
根據本發明又較佳之具體例中，有機鋅鹼與鹼金屬鹵化物或鹼土族金屬鹵化物聯合存在。特別適用於式(VI)與(VII)鹼。特佳此類型之鹼金屬鹵化物或鹼土族金屬鹵化物為氯化鋰與氯化鎂，極特佳為氯化鋰。根據本發明極特佳之有機金屬鹼因此為TMP ZnCl．LiCl或(TMP)2 Zn．2LiCl或(TMP)2 Zn．2LiCl 2 MgCl2(組態B-6)。最佳為TMP ZnCl．LiCl(VIII；組態B-7)。
Figure 107103752-A0202-12-0026-23
根據本發明含鹼之式(I)、(II)及(IVa)或(IVb)之特定組合藉由表1中實例方式於下文被引用，此等可用於根據本發明方法中。因一些組態中，結構單元Rc以根據本發明之鹼及式(IVa)化合物二者存在，各情況下最窄定義適用於Rc。
Figure 107103752-A0202-12-0026-24
Figure 107103752-A0202-12-0027-25
Figure 107103752-A0202-12-0028-26
較佳，有機金屬鹼以總量0.5至5當量，較佳0.8至2當量，又較佳1至1.5當量及更佳1.0至1.2當量用於根據本發明方法中，其以式(I)化合物為基準。此方面根據本發明方法之一優點為有機金屬鹼可使用實質上化學計量之量。
視結構單元(NRaRb)於所用有機鋅鹼存在一次或二次，而在方法步驟a)中形成式(IVa)或式(IVb)中間體化合物。
第二步驟(步驟b))中將式(IVa)或(IVb)化合物轉化為式(II)化合物係在化合物Q-V存在下進行，其中Q與V各具上述定義。因Q與V二者均為鹵素，化合物為相互鹵素(interhalogen)化合物。Q與V不必然為相同鹵素。例如，Q可為碘或溴及V可為氯、溴或碘。然而，Q-V較佳為元素鹵素，特別是F2、Cl2、Br2或I2。特佳為I2或Br2，極特佳為I2。
較佳選擇Q-V以使基團Z與Q為不同鹵素，特佳若Z為氟時，Q為碘、溴或氯或Z為氯時，Q為碘或溴或 Z 為溴時，Q為碘。
較佳，根據本發明，使用總量0.5至10.0當量，較佳0.8至5當量，又較佳1至2.5當量且更佳1.0至1.5當量之化合物Q-V，以式(I)化合物為基準。
根據本發明，式(I)化合物轉化為式(IVa)或(IVb)化合物並進一步轉化為式(II)化合物在各情況下較佳在有機溶劑存在下進行。原則上有用之溶劑包括所有有機溶劑，其在所用之反應條件下為惰性且欲轉化之化合物在其中具有足夠之溶解度。適當之溶劑特別包括：四氫呋喃(THF)、1,4-二
Figure 107103752-A0202-12-0029-91
烷、二乙醚、二甘二甲醚、甲基三級丁基醚(MTBE)、三級戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯啶酮(NEP)、正丁基-2-吡咯啶酮(NBP)；N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、鹵烴及烴，特別是氯烴，如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、氯化甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氯苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯，特別是1,2-二氯苯、氯甲苯、三氯苯；4-甲氧基苯，氟化脂族與芳族，如三氯三氟乙烷、三氟甲基苯及4-氯三氟甲基苯。亦可能使用溶劑混合物，較佳上述溶劑混合物，如四氫呋喃(THF)、1,4-二
Figure 107103752-A0202-12-0029-92
烷、二乙醚、二甘二甲醚、甲基三級丁基醚(MTBE)、三級戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、二甲基甲醯胺(DMF)。
較佳溶劑為THF、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、1,4-二
Figure 107103752-A0202-12-0029-93
烷、二甘二甲醚、甲基三級丁基醚(MTBE)、三級戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯及4-甲氧基苯。
特佳溶劑為THF及N,N-二甲基甲醯胺(DMF)，極特佳為THF。
溶劑亦可除氣(無氧)。
較佳方法步驟a)及b)二者使用相同溶劑。方法步驟a)及b)使用不同溶劑之本發明替代性組態同樣可能，但該情況下溶劑同樣較佳選自上述溶劑及界定為較佳、特佳及特別較佳之個別溶劑可適用至個別方法步驟a)或b)。
方法步驟a)之反應在高溫下特別良好。方法步驟a)中反應因此通常在介於0℃與110℃之間之溫度下進行，益加較佳在介於20℃與100℃之間，介於30℃與95℃之間，介於40℃與90℃之間，介於60℃與85℃之間，且最佳介於70℃與85℃之間，例如在80℃。
方法步驟b)之反應通常在介於0℃與80℃之間之溫度下進行，益加較佳為介於10℃與70℃之間，介於15℃與60℃之間，介於20℃與50℃之間，介於20℃與40℃之間且最佳介於20℃與35℃之間，例如在室溫或25℃。
反應典型地在標準壓力下進行，但亦可在高壓或減壓下進行。
所欲式(II)化合物可被單離，例如藉由在飽和氯化銨或硫代硫酸鈉溶液存在下進行水性處理及/或後續層析法單離。此等方法對於技藝中熟習技藝者為已知且亦包括由有機溶劑或溶劑混合物結晶。
根據本發明方法之特佳具體例可參考下列方案(II)說明：
Figure 107103752-A0202-12-0030-102
此方案中，Q、V、Z、R1、R3、R4、A1及A2定義如上。 括弧中所示化合物代表式(IVa)之對應中間體，其進一步反應取得產物，式(II)化合物。二反應在THF溶劑中進行。"equiv"係指所使用TMPZnCl．LiCl或碘(I2)之當量。
本發明之特定具體例中，式(II)化合物進一步在第三步驟c)中反應取得式(III)化合物。
Figure 107103752-A0202-12-0031-28
 其中Z、R1、R3、R4、A1及A2具上述定義及根據組態1至6中任一之較佳範圍。
(組態(X-1))
X 為氰基、羧基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、SCN、三(C1-C6)烷基矽基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羥烷基、羥羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)鹵烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)鹵炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)鹵環烷基、(C3-C6)氰基環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)氰基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基亞胺基、-N=C(H)-O(C1-C6)烷基、-C(H)=N-O(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基-(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)鹵烷硫基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)鹵烷基磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷 基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基氧基、(C1-C6)烷羰基、(C1-C6)鹵烷羰基、(C1-C6)烷羰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)鹵烷氧基羰基、胺基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、二(C1-C6)烷基胺基羰基、(C2-C6)烯基胺基羰基、二(C2-C6)烯基胺基羰基、(C3-C8)環烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯基胺基、(C1-C6)烷基胺基、二(C1-C6)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C6)烷胺基磺醯基、二(C1-C6)烷胺基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯亞胺基、胺基硫羰基、(C1-C6)烷基胺基硫羰基、二(C1-C6)烷基胺基硫羰基、(C3-C8)環烷基胺基、(C1-C6)烷基胺甲醯基(包括-NHCOO(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)烷基COO(C1-C6)烷基、-OCONH(C1-C6)烷基或-OCON(C1-C6)二烷基)、(C1-C6)烷羰基胺基((C1-C6)烷基CONH)、(C1-C6)烷基脲(包括-NHCONH(C1-C6)烷基及-NHCON(C1-C6)二烷基)或為飽和、部分飽和或雜芳環，其視情況經相同或不同取代基單-或多取代，其中至少一個碳原子被雜原子取代；或為芳環，其經相同或不同取代基單-或多取代，其中各情況下可視情況存在至少一個羰基且各情況下可能之取代基如下：氰基、羧基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、SCN、三(C1-C6)烷基矽基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羥烷基、羥羰基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)鹵烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)鹵炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)鹵環烷基、(C3-C6)氰基環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)氰基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基亞胺基、-N=C(H)-O(C1-C6)烷基、-C(H)=N-O(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基-(C1-C6)烷氧基亞胺基、 (C1-C6)烷硫基、(C1-C6)鹵烷硫基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)鹵烷基磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基氧基、(C1-C6)烷羰基、(C1-C6)鹵烷羰基、(C1-C6)烷羰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)鹵烷氧基羰基、胺基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、二(C1-C6)烷基胺基羰基、(C2-C6)烯基胺基羰基、二(C2-C6)烯基胺基羰基、(C3-C8)環烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯基胺基、(C1-C6)烷基胺基、二(C1-C6)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C6)烷胺基磺醯基、二(C1-C6)烷胺基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯亞胺基、胺基硫羰基、(C1-C6)烷基胺基硫羰基、二(C1-C6)烷基胺基硫羰基、(C3-C8)環烷基胺基或(C1-C6)烷羰基胺基。
較佳為式(III)化合物，其中Z、R1、R3、R4、A1及A2具有上述定義及根據組態1至6中任一之較佳範圍及
(組態(X-2))
X 較佳為氰基、鹵素、硝基、乙醯基、胺基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)鹵環烷基、(C3-C6)氰基環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)氰基烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、-N=C(H)-O(C1-C4)烷基、-C(H)=N-O(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4) 烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)鹵烷羰基、胺基羰基、(C1-C4)烷基胺基羰基、二(C1-C4)烷基胺基羰基、(C1-C4)烷基磺醯基胺基、(C1-C4)烷基胺基、二(C1-C4)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C4)烷胺基磺醯基、二(C1-C4)烷胺基磺醯基、(C1-C4)烷基胺甲醯基(包括-NHCOO(C1-C4)烷基、-N(C1-C4)烷基COO(C1-C4)烷基、-OCONH(C1-C4)烷基或-OCON(C1-C4)二烷基)、(C1-C4)烷羰基胺基((C1-C4)烷基CONH)或(C1-C4)烷基脲(包括-NHCONH(C1-C6)烷基及-NHCON(C1-C6)二烷基)。
較佳為式(III)化合物，其中Z、R1、R3、R4、A1及A2具有上述定義及根據組態1至6中任一之較佳範圍及
(組態(X-3))
X 為氰基、鹵素、硝基、乙醯基、胺基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)鹵環烷基、(C3-C6)氰基環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)氰基烷氧基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基。
極特佳為式(III)化合物，其中Z、R1、R3、R4、A1及A2具有上述定義及根據組態1至6中任一較佳範圍及
(組態(X-4))
X 為氰基、鹵素、胺基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)鹵 環烷基、(C3-C6)氰基環烷基、C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)氰基烷氧基。
欲強調的為式(III)化合物，其中Z、R1、R3、R4、A1及A2具有上述定義及根據組態1至6中任一較佳範圍及
(組態(X-5-1))
X 為氰基、鹵素、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)烯基、(C3-C6)氰基環烷基或(C3-C6)鹵環烷基。.
進一步強調的為式(III)化合物，其中Z、R1、R3、R4、A1及A2具有上述定義及根據組態1至6中任一較佳範圍及
(組態(X-5-2))
X 為氰基、鹵素、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)氰基環烷基或(C3-C6)鹵環烷基。.
特佳為式(III)化合物，其中Z、R1、R3、R4、A1及A2具有上述定義及根據組態1至6中任一較佳範圍及
(組態(X-6-1))
X 為氰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基或氯。
特佳為式(III)化合物，其中Z、R1、R3、R4、A1及A2具有上述定義及根據組態1至6中任一較佳範圍及
(組態(X-6-2))
X 為氰基、甲基或氯。
式(II)化合物轉化為式(III)化合物(步驟c)，亦即導入基團X，較佳藉由偶合，特佳藉由交叉偶合或金屬催化之反應進行。
此情況下式(II)化合物較佳在催化劑存在下與有機鋅試劑或與金屬鹽，特別是銅鹽反應。
此類型反應揭述於例如Chemistry,A European Journal 15(2009)(有機鋅試劑)及Organic Letters,13(2011),648-651或Organic & Biomolecular Chemistry,7(2009),1043-1052(金屬 鹽)。
根據本發明，式(II)化合物轉化為式(III)化合物在各情況下較佳在有機溶劑存在下進行。有用之溶劑原則上包括在所用反應條件下為惰性且待轉化之化合物在其中具足夠的溶解度之所有有機溶劑。溶劑亦可除氣(無氧)。
較佳，有機鋅化合物或金屬鹽以總量0.5至10當量，較佳0.8至5當量，特佳1至3.0當量用於根據本發明方法，其以式(II)化合物為基準。
方法步驟c)之反應通常在介於0℃與110℃之間之溫度下進行，益加較佳為介於10℃與100℃之間，介於20℃與90℃之間，最佳介於30℃與90℃之間。
反應典型地在標準壓力下進行，但亦可在高壓或減壓下進行。
經由有機鋅試劑導入基團X：
式(III)化合物可在催化劑存在下使用有機鋅試劑藉由Negishi交叉偶合製備，如Chemistry,A European Journal 15(2009),1468-1477所述。
較佳，有機鋅化合物以總量0.5至10當量，較佳0.8至5當量，又較佳1.0至3.5當量及更佳1.5至3.0當量用於根據本發明方法，其以式(II)化合物為基準。此方面根據本發明方法之優點在於有機鋅試劑為市面上可取得的且可以高度位置-及化學選擇性方式被使用。
較佳之鋅試劑為具式YZnCl或YZnBr者，特佳為YZnCl，其中
組態(Y-1)
Y 為(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔 基、(C2-C4)氰基炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)鹵環烷基、(C3-C6)氰基環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、((C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基
及試劑亦可呈與氯化鋰及/和氯化鎂複合存在。
特佳(組態Y-2)
Y 為(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)鹵環烷基、(C3-C6)氰基環烷基或(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基。
特佳(組態Y-3)，Y為(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基或(C3-C6)環烷基。
特別是(組態Y-4)，Y為甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基或環丙基。
方法步驟c)中與有機鋅之反應又較佳在催化劑存在進行。較佳，催化劑為鈀化合物或鎳化合物。更佳，催化劑為鈀化合物。特別較佳為四(三苯基膦)鈀(0)，簡稱式(XI)Pd(PPh3)4。
Figure 107103752-A0202-12-0037-29
步驟c)中與有機鋅試劑之反應中，通常使用2.5至25mol%及較佳5至20mol%催化劑。
根據本發明式(II)化合物使用有機鋅試劑轉化為式(III)化合物各情況下較佳在有機溶劑存在下進行。適當溶劑特別包括：四氫呋喃(THF)、1、4-二
Figure 107103752-A0202-12-0037-94
烷、二乙醚、二甘二甲醚、 甲基三級丁基醚(MTBE)、三級戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯啶酮(NEP)、正丁基-2-吡咯啶酮(NBP)；N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、鹵烴及芳族烴，特別是氯烴，如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯甲烷、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氯苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯，特別是1,2-二氯苯、氯甲苯、三氯苯；4-甲氧基苯、氟化脂族及芳族，如三氯三氟乙烷、三氟甲基苯及4-氯三氟甲基苯。亦可能使用溶劑混合物，較佳上述溶劑之混合物，如四氫呋喃(THF)、1,4-二
Figure 107103752-A0202-12-0038-95
烷、二乙醚、二甘二甲醚、甲基三級丁基醚(MTBE)、三級戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、二甲基甲醯胺(DMF)。
較佳溶劑為THF、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、1,4-二
Figure 107103752-A0202-12-0038-96
烷、二甘二甲醚、甲基三級丁基醚(MTBE)、三級戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯及4-甲氧基苯。
特佳溶劑為THF及N,N-二甲基甲醯胺(DMF)，極特佳為THF。
方法步驟c)中與有機鋅試劑之反應通常在介於0℃與80℃之間，益增較佳為介於5℃與75℃之間、介於10℃與70℃之間，介於20℃與60℃之間，介於25℃與65℃之間，及最佳介於30℃與50℃之間，例如40℃下之溫度下進行。
方法步驟c)中與有機鋅試劑之反應通常以介於0.5與10小時之間，及益增較佳介於1與7小時之間，介於1.5與6小時之間及特別較佳介於2與5小時之間，例如3小時之反應時間進行。所欲式(III)化合物可例如藉由在飽和氯化銨或硫代硫酸鈉溶液存在下進行水性處理及/或後續層析法單 離。此等方打對於此技藝中具有通常知識者為已知且亦可包括由有機溶劑或溶劑混合物結晶。
經由金屬鹽導入基團X：
式(III)化合物可使用金屬鹽藉由Negishi交互偶合製備，如Organic Letters,13(2011),648-651或Organic & Biomolecular Chemistry,7(2009),1043-1052中所述。
較佳，根據本發明方法中金屬鹽以總量0.5至10當量，較佳0.8至5當量，又較佳1至2.5當量，且更佳1.0至1.5當量使用，以式(II)化合物為基準。此方面根據本發明方法之優點在於金屬鹽可市面取得且可以高度位置-及化學選擇性方式使用。此外，可免除添加催化劑。
較佳之金屬鹽為銅鹽及特佳為CuCN或CuCl。
根據本發明使用金屬鹽由式(II)化合物轉化為式(III)化合物較佳在各情況下係在有機溶劑存在下進行。適當溶劑特別包括：吡啶、四氫呋喃(THF)、1,4-二
Figure 107103752-A0202-12-0039-100
烷、二乙醚、二甘二甲醚、甲基三級丁基醚(MTBE)、三級戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯啶酮(NEP)、正丁基-2-吡咯啶酮(NBP)；N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、鹵烴及芳族烴，特別是氯烴，如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氯苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯，特別是1,2-二氯苯、氯甲苯、三氯苯；4-甲氧基苯、氟化脂族及芳族，如三氯三氟乙烷、三氟甲基苯及4-氯三氟甲基苯。亦可能使用溶劑混合物，較佳為上述溶劑之混合物，如四氫呋喃(THF)、1,4-二
Figure 107103752-A0202-12-0039-97
烷、二乙醚、二甘二甲醚、甲基三級丁基醚(MTBE)、三級戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲 苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、二甲基甲醯胺(DMF)。
較佳溶劑為吡啶、THF、二
Figure 107103752-A0202-12-0040-98
烷及DMF。
特佳溶劑為吡啶、THF及DMF，極特佳為吡啶。
方法步驟c)中與有機金屬之反應通常在介於0℃與120℃之間之溫度下進行，益增較佳介於30℃與110℃之間，介於40℃與100℃之間，介於50℃與90℃之間，介於60℃與95℃之間及最佳介於70℃與90℃之間，例如在80℃下。
方法步驟c)中與金屬鹽之反應通常以介於1與8之間及益增較佳介於2與7之間，介於2.5與7.5之間及特別較佳介於3小時與6小時之間，例如5小時之反應時間進行。所欲式(III)化合物可例如藉由在飽和氯化銨或硫代硫酸鈉溶液存在下進行水性處理及/或後續層析法單離。此等方法對於此技藝中具有通常知識者為已知且亦可包括由有機溶劑或溶劑混合物結晶。
本發明提供式(IVa)化合物
Figure 107103752-A0202-12-0040-103
其中Z、R1、R3、R4、Rc、A1及A2具上述定義及根據組態1至6中任一較佳組態。
式(IVa)化合物亦可呈與鹽複合存在，其中鹽較佳為鹼金屬鹵化物或鹼土族金屬鹵化物，較佳為氯化鋰及/或氯化鎂及特佳為氯化鋰。
式(IVa)化合物中，下述化合物特別較佳，其中個別化合物可單獨或呈氯化鋰複合物存在：IVa-1：
Figure 107103752-A0202-12-0041-31
 氯{2-[6-氯-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3-甲基-(6-三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-基}鋅
Figure 107103752-A0202-12-0041-33
 氯{2-[6-氯-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3-甲基-(6-三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-基}鋅氯化鋰複合物IVa-2：
Figure 107103752-A0202-12-0041-35
 {2-[6-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-基}(氯)鋅
Figure 107103752-A0202-12-0041-34
 {2-[6-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-基}(氯)鋅氯化鋰複合物
本發明又提供式(IVb)化合物
Figure 107103752-A0202-12-0042-36
其中Z、R1、R3、R4、A1及A2具有上述定義及較佳組態。
式(IVb)化合物亦可與鹽複合存在，其中鹽較佳為鹼金屬鹵化物或鹼土族金屬鹵化物，較佳為氯化鋰及/或氯化鎂，如結構(IVb-1)或(IVb-2)中及特別較佳為氯化鋰(結構(IVb-1)。
Figure 107103752-A0202-12-0042-38
Figure 107103752-A0202-12-0042-39
式(IVb-1)及(IVb-2)中Z、R1、R3、R4、A1及A2具有上述定義及較佳組態。
本發明又提供式(II)化合物
Figure 107103752-A0202-12-0042-104
其中 Q、Z、R1、R3、R4、A1及A2具有上述定義及較佳組態。
式(II)化合物中，下列化合物特別較佳：
Figure 107103752-A0202-12-0043-44
((II-1)、2-[6-氯-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-4-碘-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶)
Figure 107103752-A0202-12-0043-43
((II-2)、2-[6-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-4-碘-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶)
由此等式(II-1)至(II-2)化合物產生根據本發明方法式(I)之伴隨反應物(I-1至I-2)，其在各情況下為特別較佳之式(I)化合物。
本發明又提供式(III)化合物
Figure 107103752-A0202-12-0043-42
其中Z、R1、R3、R4、A1及A2具有上述定義及根據組態1至6中任一之較佳組態及X如根據組態X-1至X-6中任一定義者。
式(III)化合物中，下述化合物特別較佳：
Figure 107103752-A0202-12-0044-45
((III-1)、2-[6-氯-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3,4-二甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶)
Figure 107103752-A0202-12-0044-46
((III-2)、2-[6-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3,4-二甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶)
Figure 107103752-A0202-12-0044-47
((III-3)、2-[6-氯-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈)
Figure 107103752-A0202-12-0044-48
((III-4)、2-[6-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈)
Figure 107103752-A0202-12-0044-49
((III-5)、2-[6-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-4-氯-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶)
本發明藉由下述實施例作更詳細說明，但實施例不應以限縮發明之方式闡釋。
方法：
依據EEC指導79/831 Annex V.A8藉由HPLC(高性能液體層析法)在逆相管柱(C 18)上測量logP值。溫度：55℃。
酸性範圍內LC-MS測定係在pH 2.7進行，使用移動相0.1%水性甲酸及乙腈(含有0.1%甲酸)；由10%乙腈至95%乙腈之線性梯度。
中性範圍內LC-MS測定係在pH 7.8進行，使用移動相0.001莫耳(molar)水性碳酸氫鈉溶液及乙腈；由10%乙腈至95%乙腈之線性梯度。
使用未分支烷-2-酮(具3至16個碳原子)以已知logP值(logP值以滯留時間為基準藉由二個連續烷酮間線性內插判定)進行校正。
T特定實施例之NMR數據以傳統形式敘述(δ值、多重線分裂、氫原子數目)。
各情況下，敘明在其中記錄NMR光譜之溶劑。
實施例1
2-[6-氯-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-4-碘-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶之合成：
Figure 107103752-A0202-12-0046-50
首先將無水THF(3ml)中之2-[6-氯-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶(628mg,1.42mmol)饋入乾燥充滿氬之配備有磁性攪拌棒及隔板的25-ml Schlenk燒瓶中。逐滴加入氯化鋅-2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-1-基(ide)氯化鋰複合物(TMPZnCl．LiCl)(1.31M於THF中，1.2ml，1.56mmol)並在80℃下攪拌混合物30分鐘。將反應混合物冷卻至25℃，再加入碘(507mg，1.99mmol)及隨後在25℃下攪拌30分鐘。將飽和水性氯化銨溶液(25ml)及硫代硫酸鈉溶液(25ml)加入以醋酸乙酯(3 * 50ml)萃取及透過無水硫酸鈉乾燥之反應混合物中。接著過濾、減壓下去除溶劑。粗產物藉由層析法純化，取得白色固體之2-[6-氯-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-4-碘-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶(464mg，61%)。
HPLC-MS：logP=4.17；Mass(m/z)：499；1H-NMR(d6-DMSO)：δ 8.32(s,1H)、8.16(d,1H)、7.80(d,1H)、4.06(s,3H)、3.05(q,2H)、1.20(t,3H).
實施例2
Figure 107103752-A0202-12-0046-51
2-[6-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-4-碘-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶之合成：
首先將無水THF(3ml)中之2-[6-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶(500mg，1.19mmol)餽入乾燥充滿氬之配備有磁性攪拌棒及隔板的25-ml Schlenk燒瓶中。逐滴加入氯化鋅-2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-1-基(ide)氯化鋰複合物(TMPZnCl．LiCl)(1.31M於THF中，1.0ml，1.31mmol)及在80℃下攪拌混合物30分鐘。將反應物冷卻至25℃，再加入碘(426mg，1.67mmol)並在25℃下再攪拌混合物30分鐘。將飽和水性氯化銨溶液(25ml)及硫代硫酸鈉溶液(25ml)加至使用醋酸乙酯(3 * 50ml)萃取及透過無水硫酸鈉乾燥之反應混合物中。接著進行過濾、減壓下去除溶劑。粗產物藉由層析法純化，其取得白色固體2-[6-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-4-碘-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶(302mg，82%)。
HPLC-MS：logP=4.34；Mass(m/z)：543；1H-NMR(d6-DMSO)：δ 8.32(s,1H)、8.04(d,1H)、7.90(d,1H)、4.06(s,3H)、3.04(q,2H)、1.20(t,3H).
實施例3(步驟c)
Figure 107103752-A0202-12-0047-52
2-[6-氯-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3,4-二甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶之合成：
40℃氬下，在四(三苯基膦)鈀(0)(163mg，0.14mmol)存在下將MeZnCl(2.0M於THF，1.41ml，2.8mmol)加入溶於THF(4ml)之2-[6-氯-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-4-碘-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶(700mg，1.4mmol)中； 攪拌此反應溶液3小時。藉由添加飽和氯化銨溶液進行慣用處理後，使用醋酸乙酯萃取反應混合物並將合併之有機相透過Na2SO4乾燥及膜泵真空中濃縮。藉由管柱層析法(醋酸乙酯/cyclohexane)純化後，取得黃色固體2-[6-氯-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3,4-二甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶(344mg，59%)。
HPLC-MS：logP=3.23；Mass(m/z)：387；1H-NMR(d6-DMSO)：δ 8.14(d,1H)、8.08(s,1H)、7.76(d,1H)、4.04(s,3H)、3.05(q,2H)、3.04(s,3H)、1.21(t,3H).
實施例4(步驟c)
Figure 107103752-A0202-12-0048-53
2-[6-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3,4-二甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶之合成：
40℃氬下，在四(三苯基膦)鈀(0)(66mg，0.05mmol)存在下將MeZnCl(2.0M於THF，0.57ml，1.14mmol)加入溶於THF(3ml)之2-[6-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-4-碘-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶(310mg，0.57mmol)中；攪拌此反應溶液5小時。藉由添加飽和氯化銨溶液進行慣用處理後，使用醋酸乙酯萃取反應混合物並將合併之有機相透過Na2SO4乾燥及膜泵真空中濃縮。藉由管柱層析法(醋酸乙酯/cyclohexane)純化後，取得黃色固體2-[6-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3,4-二甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶(190mg，78%)。
HPLC-MS：logP=3.36；Mass(m/z)：431；1H-NMR(d6-DMSO)：δ 8.08(s,1H)、8.02(d,1H)、7.87(d,1H)、4.04(s, 3H)、3.03(q,2H)、3.02(s,3H)、1.19(t,3H).
實施例5(步驟c)
Figure 107103752-A0202-12-0049-55
2-[6-氯-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈之合成：
80℃氬下將CuCN(22mg，0.24mmol)加入溶於吡啶(2ml)之2-[6-氯-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-4-碘-3-甲基-6-(三氟甲基)-3`H-咪唑並[4,5-c]吡啶(100mg，0.20mmol)；攪拌此反應溶液5小時。藉由添加飽和氯化鈉及氯化銨溶液進行慣用處理後，使用醋酸乙酯萃取反應混合物及透過Na2SO4合併之有機相並在膜泵真空中濃縮。藉由管柱層析法(醋酸乙酯/環己烷)純化後，取得黃色固體2-[6-氯-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈(99mg，定量)。
HPLC-MS：logP=3.84；Mass(m/z)：398；1H-NMR(d6-DMSO)：δ 8.73(s,1H)、8.18(d,1H)、7.79(d,1H)、4.14(s,3H)、3.05(q,2H)、1.21(t,3H).
實施例6(步驟c)
Figure 107103752-A0202-12-0049-56
2-[6-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈之合成：
80℃氬下將CuCN(112mg，1.24mmol)加入溶於吡啶(4ml) 之2-[6-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶(752mg，1.03mmol)；攪拌此反應溶液3小時。藉由添加飽和氯化鈉及氯化銨溶液進行慣用處理後，使用醋酸乙酯萃取反應混合物及透過Na2SO4合併之有機相並在膜泵真空中濃縮。藉由管柱層析法(醋酸乙酯/環己烷)純化後，取得黃色固體2-[6-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈(473mg，88%)。
HPLC-MS：logP=3.87；Mass(m/z)：442；1H-NMR(d6-DMSO)：δ 8.73(s,1H)、8.06(d,1H)、7.91(d,1H)、4.14(s,3H)、3.06(q,2H)、1.21(t,3H).
實施例7(步驟c)
Figure 107103752-A0202-12-0050-57
2-[6-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-4-氯-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶之合成：
80℃氬下將CuCN(57mg，0.57mmol)加入溶於吡啶(2ml)之2-[6-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶(258mg，0.47mmol)；攪拌此反應溶液5小時。藉由添加飽和氯化鈉及氯化銨溶液進行慣用處理後，使用醋酸乙酯萃取反應混合物及透過Na2SO4合併之有機相並在膜泵真空中濃縮。藉由管柱層析法(醋酸乙酯/環己烷)純化後，取得黃色固體2-[6-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈(209mg，58%)。
HPLC-MS：logP=4.18；Mass(m/z)：452；1H-NMR(d6-DMSO)：δ 8.39(s,1H)、8.07(d,1H)、7.90(d,1H)、4.07(s, 3H)、3.04(q,2H)、1.20(t,3H).
式(III)化合物進一步可能轉化為有效用作殺害蟲劑之化合物的實施例
氧化
2-[6-氯-3-(乙基磺醯基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈之合成：
Figure 107103752-A0202-12-0051-58
首先將溶於二氯甲烷(2ml)之2-[6-氯-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈(99mg，0.24mmol)饋入配備有磁性攪拌棒之燒瓶中。再加入甲酸(57mg，1.24mmol)及35%過氧化氫(169mg，1.73mmol)及在25℃下攪拌混合物整夜。將反應混合物冷卻至25℃，再將稀HCl溶液加入(至pH 3-4)。將稍許水及亞硫酸氫鈉溶液加入反應混合物中，接著加入氯化鈉溶液及20%碳酸氫鈉溶液，使用二氯甲烷(3 * 50ml)萃取混合物及透過無水硫酸鈉乾燥。接著進行過濾、減壓下去除溶劑。藉由層析法純化粗產物，其取得白色固體2-[6-氯-3-(乙基磺醯基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈(94mg，83%)。
MH+：430；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ ppm：1.22(t,3H)、3.71(q,2H)、4.06(s,3H)、8.17(d,1H)、8.59(d,1H)、8.76(s,1H).
交互偶合
2-[3-(乙基磺醯基)-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈(化合物編 號1)之合成：
Figure 107103752-A0202-12-0052-59
首先將溶於無水二
Figure 107103752-A0202-12-0052-99
烷(4ml)之2-[6-氯-3-(乙基磺醯基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈(83.6mg，0.19mmol)饋入乾燥充滿氬之配備有磁性攪拌棒及隔板的25ml Schlenk燒瓶中。再加入1H-1,2,4-三唑(16.1mg，0.23mmol)、碳酸銫(95.1mg，0.29mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯並哌喃(11.3mg，0.02mmol)及雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(5.6mg，0.01mmol)並在80℃下攪拌3小時。將來飽和水性氯化鈉溶液(25ml)加至反應混合物，其使用醋酸乙酯(3 * 50ml)萃取及透過無水硫酸鈉乾燥。接著進行過濾、減壓下去除溶劑。藉由層析法純化粗產物，取得白色固體2-[3-(乙基磺醯基)-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-甲腈(52.4mg，55%)。
MH+：463；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ ppm：1.23(t,3H)、3.84(q,2H)、4.19(s,3H)、8.37(d,1H)、8.475(s,1H)、8.79(d,1H)、8.80(s,1H)、9.52(s,1H).
化合物編號2及3依化合物編號1類似方式製備。
Figure 107103752-A0202-12-0053-60
使用實施例
桃蚜-口服試驗
溶劑：100重量分之丙酮
為製造適當之活性成分配製物，將1重量分之活性成分溶於所述重量分之溶劑中並以水加至所欲濃度。
將50μl活性成分配製物移至微量滴定盤並以150μl之IPL41昆蟲培養基(33%+15%糖)加至終體積200μl。之後，各盤以封口膜(parafilm)密封，其中在第二微量滴定盤內之綠桃蚜蟲(桃蚜)之混合族群能穿刺該封口膜並浸潤溶液。
5天後，測定功效(%)。100%表示所有蚜蟲已被殺死；0%表示無蚜蟲被殺死。
此試驗中，例如下述來自製備實施例之化合物在施用率4ppm下展現100%功效：1、2、3
桃蚜-噴灑試驗
溶劑：78重量分之丙酮
1.5重量分之二甲基甲醯胺
乳化劑：烷基芳基聚二醇醚
為配製適當活性成分配製物，將1重量分之活性成分溶於特定重量分之溶劑中並使用含有乳化濃度1000ppm之水加至所欲濃度。為製造進一步之試驗濃度，使用含乳化劑之水稀釋配製物。
被所有階段綠桃蚜蟲(桃蚜)侵染之大白菜(Chinese cabbage)(Brassica pekinensis)葉盤以所欲濃度之活性成分配製物噴灑。
5天後，測定功效(%)。100%表示所有蚜蟲已被殺死；0%表示無蚜蟲被殺死。
此試驗中，例如下述來自製備實施例之化合物在施用率100g/ha下展現100%功效：3
此試驗中，例如下述來自製備實施例之化合物在施用率20g/ha下展現100%功效：3
此試驗中，例如下述來自製備實施例之化合物在施用率20g/ha下展現90%功效：2
辣根猿葉蟲(Phaedon cochleariae)-噴灑試驗
溶劑：78.0重量分之丙酮
1.5重量分之二甲基甲醯胺
乳化劑：烷基芳基聚二醇醚
為製備適當活性成分配製物，將1重量分之活性成分溶於特定重量分之溶劑並使用含乳化劑濃度1000ppm之水加至所欲濃度。為製造進一步之試驗濃度，使用含乳化劑之水稀釋配製物。
大白菜(Chinese cabbage)(Brassica pekinensis)葉盤以所欲濃度之活性成分配製物噴灑並在乾燥後使芥菜甲蟲 (Phaedon cochleariae)之幼蟲居住其上。
7天後，測定功效(%)。100%表示所有甲蟲幼蟲已被殺死；0%表示無甲蟲幼蟲被殺死。
此試驗中，例如下述來自製備實施例之化合物在施用率100g/ha下展現83%功效：1、2
秋粘蟲(Spodoptera frugiperda)-噴灑試驗
溶劑：78.0重量分之丙酮
1.5重量分之二甲基甲醯胺
乳化劑：烷基芳基聚二醇醚
為製造適當活性成分配製物，將1重量分之活性成分溶於特定重量分之溶劑中並以含乳化劑濃度1000ppm之水加至所欲濃度。為製造進一步之試驗濃度，使用含乳化劑之水稀釋配製物。
玉米(Zea mays)葉盤以所欲濃度之活性成分配製物噴灑及在乾燥後使夜盜蛾(Spodoptera frugiperda)之毛蟲居住其上。
7天後，測定功效(%)。100%表示所有毛蟲已被殺死；0%表示無毛蟲被殺死。
此試驗中，例如下述來自製備實施例之化合物在施用率100g/ha下展現100%功效：3
Figure 107103752-A0202-11-0003-5

Claims (22)

  1. 一種製備式(II)化合物之方法，
    Figure 107103752-A0305-02-0059-1
     其中Q及Z 各獨立為鹵素，A1 為氮；=N+-O-或=C-R5，A2 為-N-R6、氧或硫，R1 為(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)烯氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵烯氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)炔氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵炔氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C3-C8)環烷基、(C3-C6)鹵環烷基、(C3-C6)氰基環烷基、(C3-C8)環烷基-(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷基-(C3-C8)環烷基、鹵(C3-C8)環烷基、胺基、(C1-C6)烷基胺基、二(C1-C6)烷基胺基、(C3-C8)環烷基胺基、(C1-C6)烷基羰基胺基、(C1-C6)烷基硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷胺基磺醯基-(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷胺基磺醯基-(C1-C6)烷基， 或為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)環烷基，各視情況經相同或不同之選自由下列組成之群組的取代基單-或多取代：芳基、雜芳基及雜環基，其中芳基、雜芳基或雜環基各可視情況經相同或不同之選自由下列組成之群組的取代基單-或多取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯亞胺基、(C1-C6)烷基亞磺醯亞胺基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺醯亞胺基-(C2-C6)烷羰基、(C1-C6)烷基磺醯亞胺基、(C1-C6)烷基磺醯亞胺基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯亞胺基-(C2-C6)烷羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷羰基、(C3-C6)三烷基矽基及苄基，R3 為氫、氰基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、SCN、三(C1-C6)烷基矽基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基-(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷基-(C3-C8)環烷基、鹵(C3-C8)環烷基、氰基(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羥烷基、羥羰基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)鹵烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)鹵炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)氰基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羥基亞胺基、(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)鹵烷基-(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)鹵烷硫基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)鹵烷基磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基氧基、 (C1-C6)烷羰基、(C1-C6)烷硫基羰基、(C1-C6)鹵烷羰基、(C1-C6)烷羰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)鹵烷氧基羰基、胺基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基胺基硫羰基、二(C1-C6)烷基胺基羰基、二(C1-C6)烷基胺基硫羰基、(C2-C6)烯基胺基羰基、二(C2-C6)烯基胺基羰基、(C3-C6)環烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯基胺基、(C1-C6)烷基胺基、二(C1-C6)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C6)烷胺基磺醯基、二(C1-C6)烷胺基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯亞胺基、胺基硫羰基、(C1-C6)烷基胺基硫羰基、二(C1-C6)烷基胺基硫羰基、(C3-C8)環烷基胺基、-NHCO-(C1-C6)烷基((C1-C6)烷羰基胺基)，或為芳基或雜芳基，各視情況經相同或不同之取代基單-或多取代，其中(雜芳基之情況下)至少一個羰基可視情況存在且其中各情況下可能之取代基如下：氰基、羧基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、SCN、三(C1-C6)烷基矽基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羥烷基、羥羰基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)鹵烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)鹵炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)氰基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羥基亞胺基、(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)鹵烷基-(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)鹵烷硫基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)鹵烷基磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基氧基、(C1-C6)烷羰基、(C1-C6)鹵烷羰基、(C1-C6)烷羰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)鹵烷 氧基羰基、胺基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、二(C1-C6)烷基胺基羰基、(C2-C6)烯基胺基羰基、二(C2-C6)烯基胺基羰基、(C3-C8)環烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯基胺基、(C1-C6)烷基胺基、二(C1-C6)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C6)烷胺基磺醯基、二(C1-C6)烷胺基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯亞胺基、胺基硫羰基、(C1-C6)烷基胺基硫羰基、二(C1-C6)烷基胺基硫羰基或(C3-C8)環烷基胺基，R4為氫、氰基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、SCN、三(C1-C6)烷基矽基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基-(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷基-(C3-C8)環烷基、鹵(C3-C8)環烷基、氰基(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羥烷基、羥羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)鹵烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)鹵炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)氰基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羥基亞胺基、(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)鹵烷基-(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)鹵烷硫基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基亞胺基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)鹵烷基磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基氧基、(C1-C6)烷羰基、(C1-C6)烷硫基羰基、(C1-C6)鹵烷羰基、(C1-C6)烷羰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)鹵烷氧基羰基、胺基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基胺基硫羰基、二(C1-C6)烷基胺基羰基、二(C1-C6)烷基胺基硫羰基、(C2-C6)烯基胺基羰基、二(C2-C6)烯基胺基羰基、(C3-C8)環烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯基胺基、(C1-C6)烷基胺基、二(C1-C6)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C6) 烷胺基磺醯基、二(C1-C6)烷胺基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯亞胺基、胺基硫羰基、(C1-C6)烷基胺基硫羰基、二(C1-C6)烷基胺基硫羰基、(C3-C8)環烷基胺基、NHCO-(C1-C6)烷基((C1-C6)烷羰基胺基)，或為芳基或雜芳基，其各視情況經相同或或不同取代基單-或多取代，其中(雜芳基之情況下)至少一個羰基可視情況存在且其中在各情況下可能之取代基如下：氰基、羧基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、SCN、三(C1-C6)烷基矽基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基-(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷基-(C3-C8)環烷基、鹵(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羥烷基、羥羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)鹵烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)鹵炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)氰基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羥基亞胺基、(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)鹵烷基-(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)鹵烷硫基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)鹵烷基磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯氧基、(C1-C6)烷羰基、(C1-C6)鹵烷羰基、(C1-C6)烷羰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)鹵烷氧基羰基、胺基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、二(C1-C6)烷基胺基羰基、(C2-C6)烯基胺基羰基、二(C2-C6)烯胺基羰基、(C3-C8)環烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯基胺基、(C1-C6)烷基胺基、二(C1-C6)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C6)烷胺基磺醯基、二(C1-C6)烷胺基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯亞胺基、胺基硫羰基、(C1-C6)烷基胺基硫羰基、二(C1-C6)烷基胺基硫羰基、 (C3-C8)環烷基胺基、(C1-C6)烷羰基胺基、R5 為氫、氰基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、SCN、三(C1-C6)烷基矽基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基-(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷基-(C3-C8)環烷基、鹵(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羥烷基、羥羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)鹵烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)鹵炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)氰基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羥基亞胺基、(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)鹵烷基-(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)鹵烷硫基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)鹵烷基磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基氧基、(C1-C6)烷羰基、(C1-C6)烷硫基羰基、(C1-C6)鹵烷羰基、(C1-C6)烷羰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)鹵烷氧基羰基、胺基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基胺基硫羰基、二(C1-C6)烷基胺基羰基、二(C1-C6)烷基胺基硫羰基、(C2-C6)烯基胺基羰基、二(C2-C6)烯基胺基羰基、(C3-C8)環烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯基胺基、(C1-C6)烷基胺基、二(C1-C6)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C6)烷胺基磺醯基、二(C1-C6)烷胺基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯亞胺基、胺基硫羰基、(C1-C6)烷基胺基硫羰基、二(C1-C6)烷基胺基硫羰基、(C3-C8)環烷基胺基或-NHCO-(C1-C6)烷基((C1-C6)烷羰基胺基)及R6 為(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6) 烯基、(C2-C6)烯氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵烯氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)炔氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵炔氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基-(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷基-(C3-C8)環烷基、鹵(C3-C8)環烷基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、胺基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基胺基-(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基胺基-(C1-C6)烷基或(C3-C8)環烷基胺基-(C1-C6)烷基，其特徵在於第一方法步驟a)中，式(I)化合物
    Figure 107103752-A0305-02-0065-2
     其中Z、R1、R3、R4、A1與A2各定義如上，與結構(NRaRb)-Zn-Rc或(NRaRb)2-Zn之有機鋅鹼反應，其中Rc 為鹵素或-O-三甲基乙醯基且Ra與Rb 一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基，其中此等基團各可視情況經1、2、3或4個Rd基取代及Rd選自由下列組成之群組：甲基、乙基、正丙基及異丙基，以取得式(IVa)或式(IVb)化合物，
    Figure 107103752-A0305-02-0066-3
    Figure 107103752-A0305-02-0066-4
     其中Z、R1、R3、R4、Rc、A1及A2各定義如上，且此式(IVa)或(IVb)化合物在第二方法步驟b)中與結構Q-V反應，其中V為鹵素及Q具上述定義，以取得式(II)化合物。
  2. 根據請求項1之方法，其特徵在於Q 為氯、碘或溴，Z 為溴、氟或氯，Rc 為-O-三甲基乙醯基、氯、溴或碘，A1 為氮、=N+-O-或=C-R5，A2 為-N-R6或氧，R1 為(C1-C4)烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)鹵環烷基、(C3-C6)氰基環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、(C3-C6)環烷胺基、(C1-C4)烷羰胺基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基-(C1-C4) 烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷羰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯胺基，或為(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)環烷基，其各視情況經相同或不同之選自由下列組成之群組之取代基單-或二取代：芳基、雜芳基及雜環，其中芳基、雜芳基或雜環各可視情況經相同或不同之選自由下列組成之群組之取代基單-或二取代：鹵素、氰基、胺甲醯基、胺磺醯基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷基亞磺醯亞胺基，R3 為氫、氰基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、SCN、三(C1-C4)烷基矽基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、氰基(C3-C8)環烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)氰基烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基羥基亞胺基、(C1-C4)烷氧亞胺基、(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)鹵烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)鹵烷羰基、胺基羰基、胺基硫羰基、(C1-C4)烷基胺基羰基、二(C1-C4)烷基胺基羰基、(C1-C4)烷基磺醯基胺基、(C1-C4)烷基胺基、二(C1-C4)烷胺基、胺磺醯基、(C1-C4)烷胺基磺醯基、二(C1-C4)烷胺基磺醯基、胺基硫羰基、NHCO-(C1-C4)烷基((C1-C4)烷羰基胺基)或為苯基或雜芳基，各視情況經相同或不同取代基單-或二取代，其 中(雜芳基之情況下)至少一個羰基可視情況存在且其中各情況下可能之取代基如下：氰基、鹵素、硝基、乙醯基、胺基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)氰基烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基羥基亞胺基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)鹵烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)鹵烷羰基、胺基羰基、(C1-C4)烷基胺基羰基、二(C1-C4)烷基胺基羰基、(C1-C4)烷基磺醯基胺基、(C1-C4)烷基胺基、二(C1-C4)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C4)烷胺基磺醯基及二(C1-C4)烷胺基磺醯基，R4 為氫、氰基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、SCN、三(C1-C4)烷基矽基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、氰基(C3-C8)環烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)氰基烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基羥基亞胺基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)鹵烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)鹵烷羰基、胺基羰基、胺基 硫羰基、(C1-C4)烷基胺基羰基、二(C1-C4)烷基胺基羰基、(C1-C4)烷基磺醯基胺基、(C1-C4)烷基胺基、二(C1-C4)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C4)烷胺基磺醯基、二(C1-C4)烷胺基磺醯基、胺基硫羰基、NHCO-(C1-C4)烷基((C1-C4)烷羰基胺基)，又為苯基或雜芳基，其各視情況經相同或不同之取代基單-或二取代，其中(雜芳基之情況下)至少一個羰基可視情況存在且其中各情況下可能之取代基如下：氰基、鹵素、硝基、乙醯基、胺基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)氰基烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基羥基亞胺基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)鹵烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)鹵烷羰基、胺基羰基、(C1-C4)烷基胺基羰基、二(C1-C4)烷基胺基羰基、(C1-C4)烷基磺醯胺基、(C1-C4)烷胺基、二(C1-C4)烷胺基、胺磺醯基、(C1-C4)烷胺基磺醯基、二(C1-C4)烷胺基磺醯基、NHCO-(C1-C4)烷基((C1-C4)烷羰基胺基)，R5 為氫、氰基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、SCN、三(C1-C4)烷基矽基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)氰 基烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基羥基亞胺基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)鹵烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)鹵烷羰基、胺基羰基、胺基硫羰基、(C1-C4)烷基胺基羰基、二(C1-C4)烷胺基羰基、(C1-C4)烷基磺醯基胺基、(C1-C4)烷基胺基、二(C1-C4)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C4)烷胺基磺醯基、二(C1-C4)烷胺基磺醯基、胺基硫羰基、NHCO-(C1-C4)烷基((C1-C4)烷羰基胺基)及R6 為(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)鹵烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷羰基-(C1-C4)烷基。
  3. 根據請求項1之方法，其特徵在於Q 為氯、碘或溴，Z 為溴、氟或氯，Rc 為-O-三甲基乙醯基、氯、溴或碘，A1 為氮或=C-R5，A2 為-N-R6，R1 為(C1-C4)烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4) 鹵烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基，R3 為氫、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基或(C1-C4)鹵烷基磺醯基，R4 為氫、氰基、鹵素、硝基、羥基、胺基、SCN、三(C1-C4)烷基矽基、(C3-C6)環烷基、氰基(C3-C8)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)氰基烷氧基、(C1-C4)烷基羥基亞胺基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)鹵烷羰基、胺基羰基、(C1-C4)烷基胺基羰基、二(C1-C4)烷基胺基羰基、(C1-C4)烷基磺醯基胺基、(C1-C4)烷基胺基、二(C1-C4)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C4)烷胺基磺醯基、二(C1-C4)烷胺基磺醯基、NHCO-(C1-C4)烷基((C1-C4)烷羰基胺基)，又為苯基或雜芳基，其各視情況經相同或不同之取代基單-或二取代，其中(雜芳基之情況下)至少一個羰基可視情況存在且其中各情況下可能之取代基如下：氰基、鹵素、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、鹵(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷基羥基亞胺基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4) 烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)鹵烷羰基、胺基羰基、(C1-C4)烷基胺基羰基、二(C1-C4)烷基胺基羰基、(C1-C4)烷基磺醯基胺基、(C1-C4)烷基胺基、二(C1-C4)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C4)烷胺基磺醯基、二(C1-C4)烷胺基磺醯基、NHCO-(C1-C4)烷基((C1-C4)烷羰基胺基)，R5 為氫、鹵素、氰基或(C1-C4)烷基及R6 為(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基。
  4. 根據請求項1之方法，其特徵在於Q 為碘或溴，Z 為溴或氯，Rc 為氯、溴或碘，A1 為氮或=C-R5，A2 為-N-R6，R1 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、環丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基或五氟乙基，R3 為氟、氯、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺醯基或三氟甲亞磺醯基，R4 為氫、氰基、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基或NHCO-(C1-C4)烷基((C1-C4)烷羰基胺基)，R5 為氫、氟、氯、溴或氰基及R6 為甲基、乙基、異丙基、甲氧基甲基或甲氧基乙基。
  5. 根據請求項1之方法，其特徵在於Q 為碘或溴， Z 為溴或氯，Rc 為氯或溴，A1 為氮，A2 為-N-R6，R1 為甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基，R3 為三氟甲基或五氟乙基，R4 為氫及R6 為甲基。
  6. 根據請求項1之方法，其特徵在於Q 為碘或溴，Z 為溴或氯，Rc 為氯，A1 為氮，A2 為-N-R6，R1 為乙基，R3 為三氟甲基，R4 為氫及R6 為甲基。
  7. 根據請求項1至6中任一項之方法，其特徵在於有機鋅鹼為式(VI)化合物(VI) (TMP)xZnCl2-x、其中x為數目1或2。
  8. 根據請求項1至6中任一項之方法，其特徵在於有機鋅鹼與鹼金屬鹵化物或鹼土族金屬鹵化物。
  9. 根據請求項1至6中任一項之方法，其特徵在於化合物Q-V為元素鹵素。
  10. 根據請求項1至6中任一項之方法，其特徵在於溶劑為THF或N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。
  11. 根據請求項1至6中任一項之方法，其特徵在於方法步驟a)係在介於0℃與80℃之間之溫度下進行。
  12. 根據請求項1至6中任一項之方法，其特徵在於方法步驟b)係在介於0℃與80℃之間之溫度下進行。
  13. 根據請求項1至6中任一項之方法，其特徵在於式(II)化合物進一步在第三步驟c)中反應取得式(III)化合物
    Figure 107103752-A0305-02-0074-5
     其中Z、R1、R3、R4、A1及A2如根據請求項1至6中任一項之定義，及X 為氰基、羧基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、SCN、三(C1-C6)烷基矽基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羥烷基、羥羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)鹵烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)鹵炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)鹵環烷基、(C3-C6)氰基環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)氰基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基亞胺基、-N=C(H)-O(C1-C6)烷基、-C(H)=N-O(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基-(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)鹵烷硫基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)鹵烷基磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基氧基、(C1-C6)烷羰基、(C1-C6)鹵烷羰基、(C1-C6)烷羰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)鹵烷氧基羰基、胺基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、二(C1-C6)烷基胺基羰基、(C2-C6)烯基胺基羰 基、二(C2-C6)烯基胺基羰基、(C3-C8)環烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯基胺基、(C1-C6)烷基胺基、二(C1-C6)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C6)烷胺基磺醯基、二(C1-C6)烷胺基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯亞胺基、胺基硫羰基、(C1-C6)烷基胺基硫羰基、二(C1-C6)烷基胺基硫羰基、(C3-C8)環烷基胺基、(C1-C6)烷基胺甲醯基(包括-NHCOO(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)烷基COO(C1-C6)烷基、-OCONH(C1-C6)烷基或-OCON(C1-C6)二烷基)、(C1-C6)烷羰基胺基((C1-C6)烷基CONH)、(C1-C6)烷基脲(包括-NHCONH(C1-C6)烷基及-NHCON(C1-C6)二烷基)或為飽和、部分飽和或雜芳環，其視情況經相同或不同取代基單-或多取代，其中至少一個碳原子被雜原子取代；或為芳環，其經相同或不同取代基單-或多取代，其中各情況下可視情況存在至少一個羰基且各情況下可能之取代基如下：氰基、羧基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、SCN、三(C1-C6)烷基矽基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羥烷基、羥羰基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)鹵烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)鹵炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)鹵環烷基、(C3-C6)氰基環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷氧基、(C1-C6)氰基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基亞胺基、-N=C(H)-O(C1-C6)烷基、-C(H)=N-O(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基-(C1-C6)烷氧基亞胺基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)鹵烷硫基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亞磺醯基、(C1-C6)烷基亞磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)鹵烷基磺醯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺醯基氧基、(C1-C6)烷羰基、(C1-C6)鹵烷羰基、(C1-C6)烷羰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、 (C1-C6)鹵烷氧基羰基、胺基羰基、(C1-C6)烷基胺基羰基、二(C1-C6)烷基胺基羰基、(C2-C6)烯基胺基羰基、二(C2-C6)烯基胺基羰基、(C3-C8)環烷基胺基羰基、(C1-C6)烷基磺醯基胺基、(C1-C6)烷基胺基、二(C1-C6)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C6)烷胺基磺醯基、二(C1-C6)烷胺基磺醯基、(C1-C6)烷基磺醯亞胺基、胺基硫羰基、(C1-C6)烷基胺基硫羰基、二(C1-C6)烷基胺基硫羰基、(C3-C8)環烷基胺基或(C1-C6)烷羰基胺基。
  14. 根據請求項13之方法，其特徵在於X 為氰基、鹵素、硝基、乙醯基、胺基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)鹵環烷基、(C3-C6)氰基環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)氰基烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基亞胺基、-N=C(H)-O(C1-C4)烷基、-C(H)=N-O(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基-(C1-C4)烷氧基亞胺基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)鹵烷硫基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基亞磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)鹵烷基磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺醯基氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)鹵烷羰基、胺基羰基、(C1-C4)烷基胺基羰基、二(C1-C4)烷基胺基羰基、(C1-C4)烷基磺醯基胺基、(C1-C4)烷基胺基、二(C1-C4)烷基胺基、胺磺醯基、(C1-C4)烷胺基磺醯基、二(C1-C4)烷胺基磺醯基、(C1-C4)烷基胺甲醯基(包括-NHCOO(C1-C4)烷基、-N(C1-C4)烷基COO(C1-C4)烷基、-OCONH(C1-C4)烷基或-OCON(C1-C4)二烷基)、(C1-C4)烷羰基胺基((C1-C4)烷基CONH)或(C1-C4)烷基脲(包括-NHCONH(C1-C6)烷基及-NHCON(C1-C6)二烷基)。
  15. 根據請求項13之方法，其特徵在於 X 為氰基、鹵素、硝基、乙醯基、胺基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)鹵環烷基、(C3-C6)氰基環烷基、(C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、(C1-C4)氰基烷氧基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基。
  16. 根據請求項13之方法，其特徵在於X 為氰基、鹵素、胺基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羥烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)鹵烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)鹵炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)鹵環烷基、(C3-C6)氰基環烷基、C3-C6)環烷基-(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)氰基烷氧基。
  17. 根據請求項13之方法，其特徵在於方法步驟c)之反應係在介於0℃與110℃之間之溫度下進行。
  18. 根據請求項13之方法，其特徵在於式(II)化合物在催化劑存在下與有機鋅試劑反應或與金屬鹽反應。
  19. 一種式(IVa)化合物，
    Figure 107103752-A0305-02-0077-6
     其中Z、R1、R3、R4、Rc、A1及A2如根據請求項1至6中任一項所定義。
  20. 一種式(IVb)化合物，
    Figure 107103752-A0305-02-0078-7
     其中Z、R1、R3、R4、A1及A2如根據請求項1至6中任一項所定義。
  21. 一種式(II)化合物，
    Figure 107103752-A0305-02-0078-8
     其中Q、Z、R1、R3、R4、A1及A2如根據請求項1至6中任一項所定義。
  22. 一種式(III)化合物，
    Figure 107103752-A0305-02-0078-9
     其中Z、R1、R3、R4、A1及A2如根據請求項1至6中任一項所定義，及X係(C1-C6)烷基、氰基、或鹵素。
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