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CN110248942B - 制备卤代的咪唑并吡啶衍生物的方法 - Google Patents

制备卤代的咪唑并吡啶衍生物的方法 Download PDF

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CN110248942B
CN110248942B CN201880010423.8A CN201880010423A CN110248942B CN 110248942 B CN110248942 B CN 110248942B CN 201880010423 A CN201880010423 A CN 201880010423A CN 110248942 B CN110248942 B CN 110248942B
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Abstract

本发明涉及一种由式(I)的化合物出发经式(IVa)或(IVb)的中间体来制备式(II)的卤代的咪唑并吡啶衍生物的方法，其中基团Q、Z、R1、R3、R4、Rc、A1和A2具有上文所述的含义。本发明还涉及该卤代的咪唑并吡啶衍生物以及由式(II)的化合物生成式(III)的化合物的中间体和反应产物，其中上述结构单元具有上文所述的含义。

Description

制备卤代的咪唑并吡啶衍生物的方法
本发明涉及一种由式(I)的化合物出发
Figure BDA0002157202300000011
经式(IVa)或(IVb)的中间体
Figure BDA0002157202300000012
来制备式(II)的卤代的咪唑并吡啶衍生物的方法
Figure BDA0002157202300000013
其中式(I)、(II)、(IVa)和(IVb)中所示的结构单元具有下文所述的定义。
本发明还涉及该卤代的咪唑并吡啶衍生物，以及式(II)的化合物生成式(III)的化合物的中间体和反应产物
Figure BDA0002157202300000014
其中所述结构单元具有下文所述的定义。
式(II)的卤代的咪唑并吡啶衍生物对于药物和农用化学工业而言具有重要的工业意义，并且例如是重要的中间体，尤其是在制备例如有效作为农药的化合物中。
用作农药的咪唑并吡啶及其制备方法记载于例如WO 2010/125985、WO 2012/074135、WO 2012/086848、WO 2013/018928、WO 2013/191113、WO 2015/000715、WO 2016/124563、WO 2016/124557、WO 2015/121136、WO 2015/133603、WO 2015/198859、WO 2015/002211、WO 2015/071180、WO 2016/023954、WO 2016/020286、WO 2016/046071、WO 2016/058928、WO 2016/116338、WO 2016/107831、WO 2016/129684、WO 2017/055185、WO 2017/068599和WO 2016/125621。然而，现有技术没有公开任何具体的式(II)或(III)的化合物或其制备方法。
特别地，将取代基Q或X区域选择性地引入式(I)的化合物是一项重大挑战。由于式(I)的化合物中彼此偶联的两个化学上非常相似的环体系，这变的特别困难。迄今为止，文献中尚未记载在这种咪唑并吡啶的吡啶环上的金属化以及随后的卤化。
现有技术仅已知制备未偶联的卤代的吡啶衍生物的合成方法。然而，此外，迄今为止在现有技术中记载的这些化学合成方法很多时候使用的是从工业观点来看不具有经济上可实施性和/或具有其它缺点的方法。
特别是在锂碱和镁碱的情况下，缺点是化学收率低、在非常低的温度下进行，并且由于这些试剂的高反应性，难以进行去质子化的区域选择性和化学选择性。有时需要使用锌盐(例如氯化锌)进行金属转移反应，以进行进一步的选择性反应，例如如OrganicLetters 2008(10)，第2497页及其后文中记载的Negishi交叉偶联。因此制备方法非常昂贵(形成许多盐)并且不适于工业规模的商业方法。
关于上述缺点，迫切需要一种简化的、工业上和经济上可行的方法用于制备卤代的咪唑并吡啶衍生物，尤其是式(II)或(III)的卤代的或取代的咪唑并吡啶衍生物。通过该所需的方法可获得的卤代的咪唑并吡啶衍生物优选以良好的收率、高纯度和经济的方式获得。
出乎意料地发现，式(II)的卤代的咪唑并吡啶衍生物可以有利地在使用有机锌碱的方法中制备，特别是还具有高的区域和化学选择性和良好的收率。
因此，本发明提供一种制备式(II)的化合物的方法
Figure BDA0002157202300000031
其中(构型1)
Q和Z独立地为卤素，
A1为氮、＝N+-O-或＝C-R5，
A2为-N-R6、氧或硫，
R1为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)烯氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)卤代烯氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)卤代烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)炔氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)卤代炔氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)卤代炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C6)卤代环烷基、(C3-C6)氰基环烷基、(C3-C8)环烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基-(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基亚磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亚磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基-(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基-(C1-C6)烷基，
或为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基，其各自任选地被相同或不同的取代基单取代或多取代，所述取代基选自芳基、杂芳基和杂环基，其中芳基、杂芳基和杂环基可各自任选地被相同或不同的选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰亚氨基((C1-C6)alkylsulfimino)、(C1-C6)烷基亚磺酰亚氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰亚氨基-(C2-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基磺酰亚氨基((C1-C6)alkylsulfoximino)、(C1-C6)烷基磺酰亚氨基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰亚氨基-(C2-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C6)三烷基甲硅烷基和苄基，
R3为氢、氰基、卤素、硝基、乙酰基、羟基、氨基、SCN、三(C1-C6)烷基甲硅烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基-(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基、氰基(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟基烷基、羟基羰基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)卤代烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)卤代炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)氰基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羟基亚氨基、(C1-C6)烷氧基亚氨基、(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基亚氨基、(C1-C6)卤代烷基-(C1-C6)烷氧基亚氨基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)卤代烷硫基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)卤代烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基硫代羰基、(C1-C6)卤代烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)卤代烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基硫代羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基硫代羰基、(C2-C6)烯基氨基羰基、二(C2-C6)烯基氨基羰基、(C3-C8)环烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰亚氨基、氨基硫代羰基、(C1-C6)烷基氨基硫代羰基、二(C1-C6)烷基氨基硫代羰基、(C3-C8)环烷基氨基、-NHCO-(C1-C6)烷基((C1-C6)烷基羰基氨基)，或为芳基或杂芳基，其各自任选地被相同或不同地取代基单取代或多取代，其中(在杂芳基的情况下)可任选地存在至少一个羰基且其中在每种情况下可能的取代基如下：氰基、羧基、卤素、硝基、乙酰基、羟基、氨基、SCN、三(C1-C6)烷基甲硅烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟基烷基、羟基羰基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)卤代烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)卤代炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)氰基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羟基亚氨基、(C1-C6)烷氧基亚氨基、(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基亚氨基、(C1-C6)卤代烷基-(C1-C6)烷氧基亚氨基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)卤代烷硫基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)卤代烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)卤代烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)卤代烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C2-C6)烯基氨基羰基、二(C2-C6)烯基氨基羰基、(C3-C8)环烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰亚氨基、氨基硫代羰基、(C1-C6)烷基氨基硫代羰基、二(C1-C6)烷基氨基硫代羰基或(C3-C8)环烷基氨基，
R4为氢、氰基、卤素、硝基、乙酰基、羟基、氨基、SCN、三(C1-C6)烷基甲硅烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基-(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基、氰基(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟基烷基、羟基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)卤代烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)卤代炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)氰基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羟基亚氨基、(C1-C6)烷氧基亚氨基、(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基亚氨基、(C1-C6)卤代烷基-(C1-C6)烷氧基亚氨基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)卤代烷硫基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)卤代烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基硫代羰基、(C1-C6)卤代烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)卤代烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基硫代羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基硫代羰基、(C2-C6)烯基氨基羰基、二(C2-C6)烯基氨基羰基、(C3-C8)环烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰亚氨基、氨基硫代羰基、(C1-C6)烷基氨基硫代羰基、二(C1-C6)烷基氨基硫代羰基、(C3-C8)环烷基氨基、NHCO-(C1-C6)烷基((C1-C6)烷基羰基氨基)，或为芳基或杂芳基，其各自任选地被相同或不同地取代基单取代或多取代，其中(在杂芳基的情况下)可任选地存在至少一个羰基且其中在每种情况下可能的取代基如下：氰基、羧基、卤素、硝基、乙酰基、羟基、氨基、SCN、三(C1-C6)烷基甲硅烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基-(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟基烷基、羟基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)卤代烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)卤代炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)氰基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羟基亚氨基、(C1-C6)烷氧基亚氨基、(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基亚氨基、(C1-C6)卤代烷基-(C1-C6)烷氧基亚氨基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)卤代烷硫基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)卤代烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)卤代烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)卤代烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C2-C6)烯基氨基羰基、二(C2-C6)烯基氨基羰基、(C3-C8)环烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰亚氨基、氨基硫代羰基、(C1-C6)烷基氨基硫代羰基、二(C1-C6)烷基氨基硫代羰基、(C3-C8)环烷基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基，
R5为氢、氰基、卤素、硝基、乙酰基、羟基、氨基、SCN、三(C1-C6)烷基甲硅烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基-(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟基烷基、羟基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)卤代烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)卤代炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)氰基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羟基亚氨基、(C1-C6)烷氧基亚氨基、(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基亚氨基、(C1-C6)卤代烷基-(C1-C6)烷氧基亚氨基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)卤代烷硫基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)卤代烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基硫代羰基、(C1-C6)卤代烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)卤代烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基硫代羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基硫代羰基、(C2-C6)烯基氨基羰基、二(C2-C6)烯基氨基羰基、(C3-C8)环烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰亚氨基、氨基硫代羰基、(C1-C6)烷基氨基硫代羰基、二(C1-C6)烷基氨基硫代羰基、(C3-C8)环烷基氨基或-NHCO-(C1-C6)烷基((C1-C6)烷基羰基氨基)，和
R6为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)烯氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)卤代烯氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)卤代烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)炔氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)卤代炔氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)卤代炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基-(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基亚磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亚磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、氨基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基氨基-(C1-C6)烷基，
其特征在于，在第一方法步骤a)中，将式(I)的化合物
Figure BDA0002157202300000091
其中Z、R1、R3、R4、A1和A2各自如上文所定义，
与结构为(NRaRb)-Zn-Rc或(NRaRb)2-Zn的有机锌碱进行反应，其中
Rc为卤素或-O-新戊酰基，且
Ra和Rb一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基团，其中这些基团各自可任选地被1、2、3或4个Rd基团取代且Rd选自甲基、乙基、正丙基和异丙基，
而获得式(IVa)或式(IVb)的化合物，
Figure BDA0002157202300000092
其中Z、R1、R3、R4、Rc、A1和A2各自如上文所定义，
并在第二方法步骤b)中，将该式(IVa)或(IVb)的化合物与结构Q-V的化合物进行反应，其中V为卤素且Q具有上文所述的定义，以获得式(II)的化合物。
由Q和V的定义可以看出，化合物Q-V为卤间化合物，优选卤素单质。Q和V不必为相同的卤素。例如，Q可为碘或溴，而V可为氯、溴或碘。然而，优选地，化合物Q-V为卤素单质，尤其是F2、Cl2、Br2或I2。特别优选I2或Br2，非常特别优选I2。
基团Z和Q优选为不同的卤素，Z特别优选为氟、氯或溴且在每种情况下
Z为氟，Q为碘、溴或氯，或
Z为氯，Q为碘或溴，或
Z为溴，Q为碘。
式(IVa)和(IVb)的化合物也可与盐络合存在，其中盐优选为碱金属卤化物或碱土金属卤化物，优选氯化锂和/或氯化镁，特别优选氯化锂。
本发明方法的上述式(I)、(II)、(IVa)和(IVb)中包括的Q、Z、R1、R3、R4、Rc、A1和A2基团的优选和特别优选的定义在下文中进行阐述，其中下文将进一步更具体地描述有机锌碱，因此在那里给出了碱的优选构型。
(构型2)
Q优选为氯、碘或溴，
Z优选为溴、氟或氯，
Rc优选为-O-新戊酰基、氯、溴或碘，
A1优选为氮、＝N+-O-或＝C-R5，
A2优选为-N-R6或氧，
R1优选为(C1-C4)烷基、(C1-C4)羟基烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)卤代环烷基、(C3-C6)氰基环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C3-C6)环烷基氨基、(C1-C4)烷基羰基氨基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基羰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基，或为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基，其各自任选地被相同或不同的取代基单取代或双取代，所述取代基选自芳基、杂芳基和杂环基，其中芳基、杂芳基或杂环基可各自任选地被相同不同的选自以下的取代基单取代或双取代：卤素、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰亚氨基，
R3优选为氢、氰基、卤素、硝基、乙酰基、羟基、氨基、SCN、三(C1-C4)烷基甲硅烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、氰基(C3-C8)环烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟基烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)卤代炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)氰基烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基羟基亚氨基、(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)卤代烷基-(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷硫基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)卤代烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基氧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)卤代烷基羰基、氨基羰基、氨基硫代羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷基氨基磺酰基、二(C1-C4)烷基氨基磺酰基、氨基硫代羰基、NHCO-(C1-C4)烷基((C1-C4)烷基羰基氨基)，或
为芳基或杂芳基，其各自任选地被相同或不同地取代基单取代或双取代，其中(在杂芳基的情况下)可任选地存在至少一个羰基且其中在每种情况下可能的取代基如下：氰基、卤素、硝基、乙酰基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟基烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)卤代炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)氰基烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基羟基亚氨基、(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)卤代烷基-(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷硫基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)卤代烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基氧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)卤代烷基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷基氨基磺酰基和二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，
R4优选为氢、氰基、卤素、硝基、乙酰基、羟基、氨基、SCN、三(C1-C4)烷基甲硅烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、氰基(C3-C8)环烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟基烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)卤代炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)氰基烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基羟基亚氨基、(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)卤代烷基-(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷硫基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)卤代烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基氧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)卤代烷基羰基、氨基羰基、氨基硫代羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷基氨基磺酰基、二(C1-C4)烷基氨基磺酰基、氨基硫代羰基、NHCO-(C1-C4)烷基((C1-C4)烷基羰基氨基)，更优选为苯基或杂芳基，其各自任选地被相同或不同地取代基单取代或双取代，其中(在杂芳基的情况下)可任选地存在至少一个羰基且其中在每种情况下可能的取代基如下：氰基、卤素、硝基、乙酰基、氨基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟基烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)卤代炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)氰基烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基羟基亚氨基、(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)卤代烷基-(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷硫基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)卤代烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基氧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)卤代烷基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷基氨基磺酰基、二(C1-C4)烷基氨基磺酰基、NHCO-(C1-C4)烷基((C1-C4)烷基羰基氨基)，
R5优选为氢、氰基、卤素、硝基、乙酰基、羟基、氨基、SCN、三(C1-C4)烷基甲硅烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟基烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)卤代炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)氰基烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基羟基亚氨基、(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)卤代烷基-(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷硫基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)卤代烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基氧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)卤代烷基羰基、氨基羰基、氨基硫代羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷基氨基磺酰基、二(C1-C4)烷基氨基磺酰基、氨基硫代羰基、NHCO-(C1-C4)烷基((C1-C4)烷基羰基氨基)，和
R6优选为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟基烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)卤代烯氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)炔氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基。
(构型3)
Q特别优选为氯、碘或溴，
Z特别优选为溴、氟或氯，
Rc特别优选为-O-新戊酰基、氯、溴或碘，
A1特别优选为氮或＝C-R5，
A2特别优选为-N-R6，
R1特别优选为(C1-C4)烷基、(C1-C4)羟基烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)卤代炔基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基，
R3特别优选为氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)卤代烷硫基、(C1-C4)卤代烷基亚磺酰基或(C1-C4)卤代烷基磺酰基，
R4特别优选为氢、氰基、卤素、硝基、羟基、氨基、SCN、三(C1-C4)烷基甲硅烷基、(C3-C6)环烷基、氰基(C3-C8)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)卤代炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)氰基烷氧基、(C1-C4)烷基羟基亚氨基、(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)卤代烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)卤代烷基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷基氨基磺酰基、二(C1-C4)烷基氨基磺酰基、NHCO-(C1-C4)烷基((C1-C4)烷基羰基氨基)，
还更特别优选为苯基或杂芳基，其各自任选地被相同或不同地取代基单取代或双取代，其中(在杂芳基的情况下)可任选地存在至少一个羰基且其中在每种情况下可能的取代基如下：氰基、卤素、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)卤代炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷基羟基亚氨基、(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)卤代烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基氧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)卤代烷基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷基氨基磺酰基、二(C1-C4)烷基氨基磺酰基、NHCO-(C1-C4)烷基((C1-C4)烷基羰基氨基)，
R5特别优选为氢、卤素、氰基或(C1-C4)烷基，和
R6特别优选为(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基。
(构型4)
Q特别优选为碘或溴，
Z特别优选为溴或氯，
Rc特别优选为氯、溴或碘，
A1特别优选为氮或＝C-R5，
A2特别优选为-N-R6，
R1特别优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基或五氟乙基，
R3特别优选为氟、氯、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基磺酰基或三氟甲基亚磺酰基，
R4特别优选为氢、氰基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)卤代烷硫基、(C1-C4)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)卤代烷基磺酰基或NHCO-(C1-C4)烷基((C1-C4)烷基羰基氨基)，
R5特别优选为氢、氟、氯、溴或氰基，且
R6特别优选为甲基、乙基、异丙基、甲氧基甲基或甲氧基乙基。
(构型5)
Q特别为碘或溴，
Z特别为溴或氯，
Rc特别为氯或溴，
A1特别为氮，
A2特别为-N-R6，
R1特别为甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基，
R3特别为三氟甲基或五氟乙基，
R4特别为氢，且
R6特别为甲基。
(构型6)
Q特别为碘或溴，
Z特别为溴或氯，
Rc特别为氯，
A1特别为氮，
A2特别为-N-R6，
R1特别为乙基，
R3特别为三氟甲基，
R4特别为氢，且
R6特别为甲基。
上文给出的基团定义和说明同时适用于最终产物和中间体，也适用于相应方式中的原料。这些基团定义可以根据需要彼此组合，即包括各个优选范围之间的组合。
根据定义，除非另有说明，卤素选自氟、氯、溴和碘，又优选选自氟、氯和溴。
在本发明的上下文中，除非另有不同定义，术语“烷基”本身或与其他术语例组合(如卤代烷基)，应理解为是指饱和脂族烃基的基团，其具有1至12个碳原子并且可以是支链的或直链的。C1-C12-烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。
根据本发明，除非另有不同定义，术语“烯基”本身或与其他术语组合，应理解为是指具有至少一个双键的直链或支链的C2-C12-烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1，3-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基和1，4-己二烯基。
根据本发明，除非另有不同定义，术语“炔基”本身或与其他术语组合，应理解为是指具有至少一个三键的直链或支链的C2-C12-炔基，例如乙炔基、1-丙炔基和炔丙基。炔基还可以含有至少一个双键。
根据本发明，除非另有不同定义，术语“环烷基”本身或与其他术语组合，应理解为是指C3-C8-环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“烷氧基”本身或与其他术语组合(例如卤代烷氧基)在本申请中应理解为是指O-烷基，其中术语“烷基”如上文所定义。
根据本发明，除非另有不同定义，术语“芳基”应理解为是指具有6至14个碳原子的芳族基团，优选苯基、萘基、蒽基或菲基，更优选苯基。
除非另有不同定义，术语“芳基烷基”应理解为是指根据本发明定义的基团“芳基”和“烷基”的组合，其中所述基团通常通过烷基连接；它们的实例为苄基、苯基乙基或α-甲基苄基，特别优选苄基。
除非另有不同定义，“杂芳基”或“杂芳族环”表示由碳原子和至少一种杂原子构成的单环、双环或三环的杂环基，其中至少一个环为芳族环。优选地，杂芳基含有3、4、5、6、7或8个碳原子。这里特别优选3、4、5、6、7或8个碳原子和至少一种杂原子的单环基团。所述杂芳基基团特别优选选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、2，1，3-苯并噁二唑、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、苯并三嗪基、嘌呤基、蝶啶基、咪唑并吡啶基和吲嗪基。
卤素取代的基团(例如卤代烷基)为单卤代或多卤代的，最高达可能的取代基的最大数目。在多卤代的情况下，卤原子可以是相同的或不同的。除非另有说明，任选取代的基团可为单取代或多取代的，其中在多取代的情况下，取代基可相同或不同。
有利地，式(II)的卤代的咪唑并吡啶衍生物可以通过本发明的方法以良好的收率和高纯度制备。由于锌试剂具有非常好的官能团耐受性，因此锌碱非常有吸引力。即使在升高的温度下，咪唑并吡啶在化学计量的选择性碱的存在下也可进行区域和化学选择性金属化，而不会发生芳炔消除或敏感的官能团被攻击。随后可以用各种亲电试剂清除作为中间体形成的锌化合物，如例如记载于Organic Letters 2009(11)，第1837页及其后文。这些具有新取代的咪唑并吡啶衍生物而后可以进一步作为有价值的合成子进行反应。
本发明的方法可通过以下方案(I)进行阐述：
方案(I)
Figure BDA0002157202300000191
在该方案中，Q、V、Z、R1、R3、R4、Rc、A1和A2如上文所定义。括号中所示的化合物为中间体(式(IVa)或式(IVb))，将其进一步反应而得到式(II)的化合物。因此，本发明的方法可分成两个方法步骤a)和b)，步骤a)为式(I)的化合物至相应中间体的转化，步骤b)为中间体至式(II)的化合物的进一步转化。
一般定义
在本发明的上下文中，除非另有定义，术语卤素包括选自氟、氯、溴和碘的那些元素。
与本发明有关的术语“卤化物”描述了卤素与周期表中其他族的元素之间的化合物，其可以产生卤盐(由阴离子和阳离子组成的离子化合物(盐)，这是因为所涉及的元素之间的电负性差异很大，并且通过静电相互作用保持在一起)或共价卤化物(共价化合物，其中电负性差异不如上述离子化合物那么大，但键具有电荷极性)，这取决于化学键的性质。本发明特别优选卤盐。
在本发明的上下文中，术语“新戊酰基”描述了具有实验式(CH3)3CCO2H的新戊酸(IX)的去质子基团。
Figure BDA0002157202300000201
“O-新戊酰基”相应地表示通过酸基的去质子化的氧原子连接新戊酰基。
任选取代的基团可为单取代的或多取代的，其中在多取代的情况下，取代基可相同或不同。
被一个或多个卤素原子取代(-卤代)的烷基为例如选自三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、ClCH2或CF3CCl2。
在本发明的上下文中，除非另有说明，烷基为直链、支链或环状的饱和烃基。
定义C1-C12-烷基包括本文针对烷基基团所定义的最宽范围。特别地，该定义包含例如以下含义：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基。
式(I)的化合物至式(IVa)或式(IVb)的化合物的转化在第一方法步骤(步骤a))中在结构为(NRaRb)-Zn-Rc或(NRaRb)2-Zn的有机锌碱的存在下进行，其中(结构B-1)
Rc如上文所定义(构型1)(且因此为卤素或-O-新戊酰基)，
Ra和Rb一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基团，其中这些基团各自可任选地被1、2、3或4个Rd基团取代，且
Rd选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。
优选(构型B-2)
Rc如上文作为优选所定义的(构型2)(且因此为-O-新戊酰基、氯、溴或碘)，
Ra和Rb一起形成-(CH2)5-基团，其中这些基团各自可任选地被1、2、3或4个Rd基团取代，且
Rd选自甲基和乙基。
特别优选(构型B-3)
Rc如上文作为特别优选所定义的(构型6)(且因此为氯)，且
Ra和Rb一起形成被4个甲基取代的-(CH2)5-基团。
上文给出的基团定义可以根据需要彼此组合，即包括各个优选范围之间的组合。
根据本发明，在一个非常特别优选的碱的构型中，结构单元(NRaRb)为式(V)的四甲基哌啶(TMP)。
Figure BDA0002157202300000211
因此，本发明最优选的有机锌碱的特征在于，锌键合至TMP，特别是以锌卤化物的形式且最优选以氯化锌的形式。这类碱具有以下式(VI)的结构(构型B-4)
(VI) (TMP)x ZnCl2-x，
其中x为数字1或2。其中，又优选式(VII)的其中x＝1的碱(构型B-5)：
Figure BDA0002157202300000221
在本发明方法的另一优选的实施方案中，有机金属碱与碱金属卤化物或碱土金属卤化物结合存在。这对于式(VI)和式(VII)的碱尤其如此。特别优选的这类碱金属卤化物或碱土金属卤化物为氯化锂和氯化镁，非常特别优选氯化锂。因此，本发明非常特别优选的有机金属碱为TMP ZnCl·LiCl或(TMP)2Zn·2LiCl或(TMP)2Zn·2LiCl 2MgCl2(构型B-6)。最优选TMP ZnCl·LiCl(VIII；构型B-7)。
Figure BDA0002157202300000222
式(I)、(II)和(IVa)或(IVb)的化合物与本发明的碱的具体组合在下文中以实施例的方式列于表1中，它们可在本发明的方法中使用。由于在一些构型中，结构单元Rc既存在于本发明的碱中，也存在于式(IVa)的化合物中，因此在每种情况下Rc适用最窄的定义。
表1：
Figure BDA0002157202300000223
Figure BDA0002157202300000231
Figure BDA0002157202300000241
优选地，本发明方法中使用的有机金属碱的总量为0.5至5当量，优选0.8至2当量，进一步优选1至1.5当量且更优选1.0至1.2当量，基于式(I)的化合物计。在这方面，本发明方法的一个优点是有机金属碱可以以几乎化学计量的量使用。
取决于结构单元(NRaRb)在所用的有机锌碱中是存在一次还是两次，在方法步骤a)中形成式(IVa)或式(IVb)的中间体化合物。
在第二方法步骤(步骤b))中，式(IVa)或(IVb)的化合物至式(II)的化合物的转化在化合物Q-V的存在下进行，其中Q和V各自具有上文给出的定义。由于Q和V均为卤素，则化合物为卤间化合物。Q和V不必为相同的卤素。例如，Q可为碘或溴且V可为氯、溴或碘。然而，优选地，化合物Q-V为卤素单质，尤其是F2、Cl2、Br2或I2。特别优选I2或Br2，非常特别优选I2。
Q-V优选这样选择，以使基团Z和Q为不同的卤素，特别优选在这种情况下
Z为氟，Q为碘、溴或氯，或
Z为氯，Q为碘或溴，或
Z为溴，Q为碘。
优选地，本发明方法中使用的化合物Q-V的总量为0.5至10.0当量，优选0.8至5当量，进一步优选1至2.5当量且更优选1.0至1.5当量，基于式(I)的化合物计。
根据本发明的式(I)的化合物至式(IVa)或(IVb)的化合物的转化以及进一步至式(II)的化合物的转化优选在每种情况下在有机溶剂的存在下进行。有用的溶剂原则上包括在所用反应条件下呈惰性并且待转化的化合物在其中具有足够溶解度的所有有机溶剂。合适的溶剂尤其包括：四氢呋喃(THF)、1，4-二氧六环、乙醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、叔戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、均三甲苯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP)、N-丁基-2-吡咯烷酮(NBP)；N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)、卤代烃和芳族烃，尤其是氯代烃，如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1，2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯，尤其是1，2-二氯苯、氯甲苯、三氯苯；4-甲氧基苯、氟代的脂族化合物和芳族化合物，如三氯三氟乙烷、三氟甲苯和4-氯三氟甲苯。也可使用溶剂混合物，优选上述溶剂如四氢呋喃(THF)、1，4-二氧六环、乙醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、叔戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)的混合物。
优选的溶剂为THF、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二氧六环、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、叔戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯和4-甲氧基苯。
特别优选的溶剂为THF和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，非常特别优选THF。
溶剂也可以进行脱气(无氧气)。
对于方法步骤a)和b)，优选使用相同的溶剂。其中方法步骤a)和b)使用不同溶剂的本发明的替代方案同样是可以的，然而，在这种情况下，溶剂同样优选地选自上述溶剂，并且被指定为优选的、特别优选和尤其优选的相应溶剂适用于相应的方法步骤a)或b)。
在升高的温度下，方法步骤a)的反应是特别好的。因此，方法步骤a)中的反应通常在0℃至110℃的温度下进行，其中更优选20℃至100℃、30至95℃、40至90℃、60至85℃，且最优选70至85℃，例如80℃。
方法步骤b)中的反应通常在0℃至80℃的温度下进行，其中更优选10℃至70℃、15至60℃、20至50℃、20至40℃，且最优选20至35℃，例如室温或25℃。
反应通常在标准压力下进行，但也可在升高的或降低的压力下进行。
所需的式(II)的化合物可以例如通过在饱和氯化铵或硫代硫酸钠溶液存在下的水性后处理和/或随后的色谱法来进行分离。这些方法是本领域技术人员已知的，并且还包括从有机溶剂或溶剂混合物中结晶。
本发明方法的一个特别优选的实施方案可通过参考以下方案(II)来阐述：
方案II：
Figure BDA0002157202300000261
在该方案中，Q、V、Z、R1、R3、R4、A1和A2如上文所定义。括号中所示的化合物表示式(IVa)的相应中间体，将其进一步反应而得到产物——式(II)的化合物。两个反应均在溶剂THF中进行。“当量”是指所用TMPZnCl·LiCl或碘(I2)的当量的量。
在本发明的一个具体实施方案中，将式(II)的化合物在第三个步骤c)中进一步反应而得到式(III)的化合物
Figure BDA0002157202300000271
其中Z、R1、R3、R4、A1和A2具有上文所述的定义和根据构型1至6中任一项的优选范围，且
(构型(X-1))
X为氰基、羧基、卤素、硝基、乙酰基、羟基、氨基、SCN、三(C1-C6)烷基甲硅烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟基烷基、羟基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)卤代烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)卤代炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)卤代环烷基、(C3-C6)氰基环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)氰基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基亚氨基、-N＝C(H)-O(C1-C6)烷基、-C(H)＝N-O(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基-(C1-C6)烷氧基亚氨基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)卤代烷硫基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)卤代烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)卤代烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)卤代烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C2-C6)烯基氨基羰基、二(C2-C6)烯基氨基羰基、(C3-C8)环烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰亚氨基、氨基硫代羰基、(C1-C6)烷基氨基硫代羰基、二(C1-C6)烷基氨基硫代羰基、(C3-C8)环烷基氨基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基(包括-NHCOO(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)烷基COO(C1-C6)烷基、-OCONH(C1-C6)烷基或-OCON(C1-C6)二烷基)、(C1-C6)烷基羰基氨基((C1-C6)烷基CONH)、(C1-C6)烷基脲(包括-NHCONH(C1-C6)烷基和-NHCON(C1-C6)二烷基)，或为饱和的、部分饱和的或杂芳族环，其任选地被相同或不同的取代基单取代或多取代且其中至少一个碳原子被杂原子替代，或为芳族环，其被相同或不同的取代基单取代或多取代，其中在每种情况下可任选地存在至少一个羰基且其中可能的取代基在每种情况下如下：氰基、羧基、卤素、硝基、乙酰基、羟基、氨基、SCN、三(C1-C6)烷基甲硅烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)氰基烷基、(C1-C6)羟基烷基、羟基羰基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)卤代烯基、(C2-C6)氰基烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)卤代炔基、(C2-C6)氰基炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)卤代环烷基、(C3-C6)氰基环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)氰基烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基亚氨基、-N＝C(H)-O(C1-C6)烷基、-C(H)＝N-O(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基-(C1-C6)烷氧基亚氨基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)卤代烷硫基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)卤代烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)卤代烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)卤代烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C2-C6)烯基氨基羰基、二(C2-C6)烯基氨基羰基、(C3-C8)环烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰亚氨基、氨基硫代羰基、(C1-C6)烷基氨基硫代羰基、二(C1-C6)烷基氨基硫代羰基、(C3-C8)环烷基氨基或(C1-C6)烷基羰基氨基。
优选式(III)的化合物，其中Z、R1、R3、R4、A1和A2具有上文所述的定义和根据构型1至6中任一项的优选范围，且
(构型(X-2))
X优选为氰基、卤素、硝基、乙酰基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟基烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)卤代炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)卤代环烷基、(C3-C6)氰基环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)氰基烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基亚氨基、-N＝C(H)-O(C1-C4)烷基、-C(H)＝N-O(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基-(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)卤代烷硫基、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)卤代烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基氧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)卤代烷基羰基、氨基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷基氨基磺酰基、二(C1-C4)烷基氨基磺酰基、(C1-C4)烷基氨基甲酰基(包括-NHCOO(C1-C4)烷基、-N(C1-C4)烷基COO(C1-C4)烷基、-OCONH(C1-C4)烷基或-OCON(C1-C4)二烷基)、(C1-C4)烷基羰基氨基((C1-C4)烷基CONH)或(C1-C4)烷基脲(包括-NHCONH(C1-C6)烷基和-NHCON(C1-C6)二烷基)。
特别优选式(III)的化合物，其中Z、R1、R3、R4、A1和A2具有上文所述的定义和根据构型1至6中任一项的优选范围，且
(构型(X-3))
X为氰基、卤素、硝基、乙酰基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟基烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)卤代炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)卤代环烷基、(C3-C6)氰基环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)氰基烷氧基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基。
非常特别优选式(III)的化合物，其中Z、R1、R3、R4、A1和A2具有上文所述的定义和根据构型1至6中任一项的优选范围，且
(构型(X-4))
X为氰基、卤素、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟基烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)卤代炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)卤代环烷基、(C3-C6)氰基环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、((C1-C4)烷氧基或(C1-C4)氰基烷氧基。
重点是式(III)的化合物，其中Z、R1、R3、R4、A1和A2具有上文所述的定义和根据构型1至6中任一项的优选范围，且
(构型(X-5-1))
X为氰基、卤素、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)烯基、(C3-C6)氰基环烷基或(C3-C6)卤代环烷基。
更重要的是式(III)的化合物，其中Z、R1、R3、R4、A1和A2具有上文所述的定义和根据构型1至6中任一项的优选范围，且
(构型(X-5-2))
X为氰基、卤素、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)氰基环烷基或(C3-C6)卤代环烷基。
特别优选式(III)的化合物，其中Z、R1、R3、R4、A1和A2具有上文所述的定义和根据构型1至6中任一项的优选范围，且
(构型(X-6-1))
X为氰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基或氯。
还特别优选式(III)的化合物，其中Z、R1、R3、R4、A1和A2具有上文所述的定义和根据构型1至6中任一项的优选范围，且
(构型(X-6-2))
X为氰基、甲基或氯。
式(II)的化合物至式(III)的化合物的转化(步骤c)(即，基团X的引入)优选通过偶联，特别优选通过交叉偶联或金属催化的反应来进行。
在这种情况下，式(II)的化合物优选使用有机锌试剂在催化剂的存在下进行反应或使用金属盐，特别是铜盐进行反应。
这类反应记载于例如Chemistry，A European Journal 15(2009)(有机锌试剂)和Organic Letters，13(2011)，648-651或Organic&Biomolecular Chemistry，7(2009)，1043-1052(金属盐)。
根据本发明的式(II)的化合物至式(III)的化合物的转化优选在每种情况下在有机溶剂的存在下进行。有用的溶剂原则上包括在所用反应条件下呈惰性并且待转化的化合物在其中具有足够溶解度的所有有机溶剂。溶剂也可进行脱气(无氧气)。
优选地，本发明方法中使用的有机锌化合物或金属盐的总量为0.5至10当量，优选0.8至5当量，特别优选1至3.0当量，基于式(II)的化合物计。
方法步骤c)中的反应通常在0℃至110℃的温度下进行，其中更优选10℃至100℃、20至90℃，且最优选30至90℃。
反应通常在标准压力下进行，但也可在升高的或降低的压力下进行。
通过有机锌试剂引入基团X：
式(III)的化合物可在催化剂的存在下通过使用有机锌试剂的Negishi交叉偶联制备，如记载于Chemistry，A European Journal 15(2009)，1468-1477。
优选地，在本发明的方法中使用的有机锌化合物的总量为0.5至10当量，优选0.8至5当量，进一步优选1.0至3.5当量且更优选1.5至3.0当量，基于式(II)的化合物计。在这方面，本发明方法的优点是有机锌试剂是可商购的并且可以以高度区域选择性和化学选择性方式使用。
优选的锌试剂为式YZnCl或YZnBr的那些，特别优选YZnCl，其中
构型(Y-1)
Y为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟基烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)卤代炔基、(C2-C4)氰基炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)卤代环烷基、(C3-C6)氰基环烷基、(C3-C6)环烷基-(C3-C6)环烷基、((C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基
并且试剂也可以与氯化锂和/或氯化镁络合存在。
其中特别优选(构型Y-2)
Y为(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)氰基烷基、(C1-C4)羟基烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C2-C4)卤代烯基、(C2-C4)氰基烯基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)卤代环烷基、(C3-C6)氰基环烷基或(C1-C4)烷基-(C3-C6)环烷基。
其中非常特别优选(构型Y-3)，Y为(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基或(C3-C6)环烷基。
特别是(构型Y-4)，Y为甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基或环丙基。
在方法步骤c)中，与有机锌试剂的反应进一步优选在催化剂的存在下进行。优选地，催化剂为钯化合物或镍化合物。更优选地，催化剂为钯化合物。特别优选的是式(XI)的四(三苯基膦)钯(0)，缩写为Pd(PPh3)4。
Figure BDA0002157202300000321
在步骤c)中，在与有机锌试剂的反应中，通常使用2.5至25mol％且优选5至20mol％催化剂。
根据本发明的式(II)的化合物至式(III)的化合物使用有机锌试剂的转化优选在每种情况下在有机溶剂的存在下进行。合适的溶剂尤其包括：四氢呋喃(THF)、1，4-二氧六环、乙醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、叔戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、均三甲苯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP)、N-丁基-2-吡咯烷酮(NBP)；N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)、卤代烃和芳族烃，尤是氯代烃，如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1，2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯，尤其是1，2-二氯苯、氯甲苯、三氯苯；4-甲氧基苯、氟代的脂族化合物和芳族化合物，如三氯三氟乙烷、三氟甲苯和4-氯三氟甲苯。也可使用溶剂混合物，优选上述溶剂如四氢呋喃(THF)、1，4-二氧六环、乙醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、叔戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)的混合物。
优选的溶剂为THF、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二氧六环、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、叔戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯和4-甲氧基苯。
特别优选的溶剂为THF和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，非常特别优选THF。
在方法步骤c)中，与有机锌试剂的反应通常在0℃至80℃的温度下进行，其中优选5℃至75℃、10℃至70℃、20℃至60℃、25℃至65℃，且最优选30℃至50℃，例如40℃。
在方法步骤c)中，与有机锌试剂的反应通常在0.5至10小时的反应时间内进行，并且优选1至7小时、1.5至6小时，尤其优选2至5小时，例如3小时。所需的式(III)的化合物可以例如通过在饱和氯化铵或硫代硫酸钠溶液存在下的水性后处理和/或随后的色谱法进行分离。这些方法是本领域技术人员已知的，并且还包括从有机溶剂或溶剂混合物中结晶。
通过金属盐引入基团X：
式(III)的化合物可通过使用金属盐的Negishi交叉偶联制备，如记载于OrganicLetters，13(2011)，648-651或Organic&Biomolecular Chemistry，7(2009)，1043-1052。
优选地，在本发明的方法中使用的金属盐的总量为0.5至10当量，优选0.8至5当量，进一步优选1.0至2.5当量且更优选1.0至1.5当量，基于式(II)的化合物计。在这方面，本发明方法的优点是金属盐是可商购的并且可以以高度区域选择性和化学选择性方式使用。此外，可省略催化剂的添加。
优选的金属盐为铜盐且特别优选CuCN或CuCl。
根据本发明的式(II)的化合物至式(III)的化合物使用金属盐的转化优选在每种情况下在有机溶剂的存在下进行。合适的溶剂尤其包括：吡啶、四氢呋喃(THF)、1，4-二氧六环、乙醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、叔戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、均三甲苯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP)、N-丁基-2-吡咯烷酮(NBP)；N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)、卤代烃和芳族烃，尤其是氯代烃，如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1，2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯，尤其是1，2-二氯苯、氯甲苯、三氯苯；4-甲氧基苯、氟代的脂族化合物和芳族化合物，如三氯三氟乙烷、三氟甲苯和4-氯三氟甲苯。也可使用溶剂混合物，优选上述溶剂如四氢呋喃(THF)、1，4-二氧六环、乙醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、叔戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)的混合物。
优选的溶剂为吡啶、THF、二氧六环和DMF。
特别优选的溶剂为吡啶、THF和DMF，非常特别优选吡啶。
在方法步骤c)中，与金属盐的反应通常在0℃至120℃的温度下进行，其中优选30℃至110℃、40℃至100℃，50℃至90℃、60℃至95℃，且最优选70℃至90℃，例如80℃。
在方法步骤c)中，与金属盐的反应通常在1至8小时的反应时间内进行，其中优选2至7小时、2.5至7.5小时，特别优选3至6小时，例如5小时。所需的式(III)的化合物可以例如通过在饱和氯化铵或硫代硫酸钠溶液存在下的水性后处理和/或随后的色谱法进行分离。这些方法是本领域技术人员已知的，并且还包括从有机溶剂或溶剂混合物中结晶。
本发明还提供式(IVa)的化合物
Figure BDA0002157202300000351
其中Z、R1、R3、R4、Rc、A1和A2具有上文所述的定义和根据构型1至6中任一项的优选构型。
式(IVa)的化合物也可以与盐络合存在，其中盐优选是碱金属卤化物或碱土金属卤化物，优选氯化锂和/或氯化镁，特别优选氯化锂。
在式(IVa)的化合物中，尤其优选下列化合物，其中各化合物可单独存在或作为氯化锂络合物存在：
IVa-1：
Figure BDA0002157202300000352
IVa-2：
Figure BDA0002157202300000353
本发明还提供式(IVb)的化合物
Figure BDA0002157202300000361
其中Z、R1、R3、R4、A1和A2具有上文所述的定义和优选构型。
式(IVb)的化合物也可以与盐络合存在，其中盐优选为碱金属卤化物或碱土金属卤化物，优选如结构(IVb-1)或(IVb-2)的氯化锂和/或氯化镁，特别优选氯化锂(结构(IVb-1))。
Figure BDA0002157202300000362
式(IVb-1)和(IVb-2)中的Z、R1、R3、R4、A1和A2具有上文所述的定义和优选的构型。
本发明还提供式(II)的化合物
Figure BDA0002157202300000363
其中
Q、Z、R1、R3、R4、A1和A2具有上文所述的定义和优选的构型。
在式(II)的化合物中，特别优选以下化合物：
Figure BDA0002157202300000371
((II-1)，2-[6-氯-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-4-碘-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶)
Figure BDA0002157202300000372
((II-2)，2-[6-溴-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-4-碘-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶)
由这些式(II-1)至(II-2)的化合物产生本发明方法的式(I)的伴随反应物(I-1至I-2)，其在每种情况下尤其为优选的式(I)的化合物。
本发明还提供式(III)的化合物
Figure BDA0002157202300000373
其中Z、R1、R3、R4、A1和A2具有上文所述的定义和根据构型1至6中任一项的优选构型并且X如上文根据构型X-1至X-6中任一项所定义。
在式(III)的化合物中，尤其优选以下化合物：
Figure BDA0002157202300000374
((III-1)，2-[6-氯-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-3，4-二甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶)
Figure BDA0002157202300000381
((III-2)，2-[6-溴-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-3，4-二甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶)
Figure BDA0002157202300000382
((III-3)，2-[6-氯-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈)
Figure BDA0002157202300000383
((III-4)，2-[6-溴-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈)
Figure BDA0002157202300000384
((III-5)，2-[6-溴-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-4-氯-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶)
通过以下实施例更详细地阐述本发明，但实施例不应以限制本发明的方式解释。
方法：
根据EEC Directive 79/831附录V.A8通过HPLC(高效液相色谱)在反相柱(C18)上测量logP值。温度：55℃。
酸性范围内的LC-MS测定使用流动相0.1％甲酸水溶液和乙腈(含有0.1％甲酸)在pH 2.7下进行；线性梯度为从10％乙腈至95％乙腈。
中性范围内的LC-MS测定使用流动相0.001摩尔碳酸氢铵水溶液和乙腈在pH 7.8下进行；线性梯度为从10％乙腈至95％乙腈。
使用具有已知logP值的非支链烷-2-酮(具有3至16个碳原子)进行校准(logP值基于保留时间通过两个连续烷酮之间的线性插值测定)。
所选实例的NMR数据以常规形式(δ值，多重峰分裂，氢原子数)列出。
在每种情况下，说明了被记录的NMR谱的溶剂。
实施例1
2-[6-氯-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-4-碘-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的合成：
Figure BDA0002157202300000391
首先将在无水THF(3mL)的2-[6-氯-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(628mg，1.42mmol)加入干燥的、充满氩气的25-mL Schlenk瓶中，该Schlenk瓶装备有磁力搅拌棒和隔膜。滴加氯化锌-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基氯化锂络合物(TMPZnCl·LiCl)(1.31M的THF溶液，1.2mL，1.56mmol)并将混合物在80℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至25℃，然后加入碘(507mg，1.99mmol)并随后将混合物在25℃下搅拌30分钟。将饱和的氯化铵水溶液(25mL)和硫代硫酸钠溶液(25mL)加入反应混合物中，反应混合物用乙酸乙酯萃取(3＊50mL)并用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下除去溶剂。粗产物通过色谱法纯化，得到白色固体的2-[6-氯-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-4-碘-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(464mg，61％)。
HPLC-MS：logP＝4.17；Mass(m/z)：499；1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.32(s，1H)，8.16(d，1H)，7.80(d，1H)，4.06(s，3H)，3.05(q，2H)，1.20(t，3H)。
实施例2
Figure BDA0002157202300000401
2-[6-溴-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-4-碘-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的合成：
首先将在无水THF(3mL)的2-[6-溴-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(500mg，1.19mm0l)加入干燥的、充满氩气的25-mL Schlenk瓶中，该Schlenk瓶装备有磁力搅拌棒和隔膜。滴加氯化锌-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基氯化锂络合物(TMPZnCl·LiCl)(1.31M的THF溶液，1.0mL，1.31mmol)并将混合物在80℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至25℃，然后加入碘(426mg，1.67mm0l)并随后将混合物在25℃下搅拌30分钟。将饱和的氯化铵水溶液(25mL)和硫代硫酸钠溶液(25mL)加入反应混合物中，反应混合物用乙酸乙酯萃取(3＊50mL)并用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下除去溶剂。粗产物通过色谱法纯化，得到白色固体的2-[6-溴-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-4-碘-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(302mg，82％)。
HPLC-MS：logP＝4.34；Mass(m/z)：543；1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.32(s，1H)，8.04(d，1H)，7.90(d，1H)，4.06(s，3H)，3.04(q，2H)，1.20(t，3H)。
实施例3(步骤c)
Figure BDA0002157202300000411
2-[6-氯-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-3，4-二甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的合成：
在40℃和氩气下，在四(三苯基膦)钯(0)(163mg，0.14mmol)的存在下，将MeZnCl(2.0M的THF溶液，1.41mL，2.8mmol)加入溶于THF(4mL)的2-[6-氯-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-4-碘-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(700mg，1.4mmol)中；将该反应溶液搅拌3小时。在通过加入饱和氯化铵溶液进行常规后处理后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用Na2SO4干燥并在隔膜泵真空中浓缩。用柱色谱(乙酸乙酯/环己烷)纯化后，得到黄色固体的2-[6-氯-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-3，4-二甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(344mg，59％)。
HPLC-MS：logP＝3.23；Mass(m/z)：387；1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.14(d，1H)，8.08(s，1H)，7.76(d，1H)，4.04(s，3H)，3.05(q，2H)，3.04(s，3H)，1.21(t，3H)。
实施例4(步骤c)
Figure BDA0002157202300000412
2-[6-溴-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-3，4-二甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的合成：
在40℃和氩气下，在四(三苯基膦)钯(0)(66mg，0.05mmol)的存在下，将MeZnCl(2.0M的THF溶液，0.57mL，1.14mmol)加入溶于THF(3mL)的2-[6-溴-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-4-碘-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(310mg，0.57mmol)中；将该反应溶液搅拌5小时。在通过加入饱和氯化铵溶液进行常规后处理后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用Na2SO4干燥并在隔膜泵真空中浓缩。用柱色谱(乙酸乙酯/环己烷)纯化后，得到黄色固体的2-[6-溴-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-3，4-二甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(190mg，78％)。
HPLC-MS：logP＝3.36；Mass(m/z)：431；1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.08(s，1H)，8.02(d，1H)，7.87(d，1H)，4.04(s，3H)，3.03(q，2H)，3.02(s，3H)，1.19(t，3H)。
实施例5(步骤c)
Figure BDA0002157202300000421
2-[6-氯-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈的合成：
在80℃和氩气下，将CuCN(22mg，0.24mmol)加入溶于吡啶(2mL)的2-[6-氯-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-4-碘-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(100mg，0.20mmol)中；将该反应溶液搅拌5小时。在通过加入饱和氯化钠和氯化铵溶液进行常规后处理后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用Na2SO4干燥并在隔膜泵真空中浓缩。用柱色谱(乙酸乙酯/环己烷)纯化后，得到黄色固体的2-[6-氯-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(99mg，定量)。
HPLC-MS：logP＝3.84；Mass(m/z)：398；1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.73(s，1H)，8.18(d，1H)，7.79(d，1H)，4.14(s，3H)，3.05(q，2H)，1.21(t，3H)。
实施例6(步骤c)
Figure BDA0002157202300000431
2-[6-溴-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈的合成：
在80℃和氩气下，将CuCN(112mg，1.24mmol)加入溶于吡啶(4mL)的2-[6-溴-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(752mg，1.03mmol)中；将该反应溶液搅拌3小时。在通过加入饱和氯化钠和氯化铵溶液进行常规后处理后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用Na2SO4干燥并在隔膜泵真空中浓缩。用柱色谱(乙酸乙酯/环己烷)纯化后，得到黄色固体的2-[6-溴-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(473mg，88％)。
HPLC-MS：logP＝3.87；Mass(m/z)：442；1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.73(s，1H)，8.06(d，1H)，7.91(d，1H)，4.14(s，3H)，3.06(q，2H)，1.21(t，3H)。
实施例7(步骤c)
Figure BDA0002157202300000432
2-[6-溴-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-4-氯-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的合成：
在80℃和氩气下，将CuCl(57mg，0.57mmol)加入溶于吡啶(2mL)的2-[6-溴-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(258mg，0.47mmol)中；将该反应溶液搅拌5小时。在通过加入饱和氯化钠和氯化铵溶液进行常规后处理后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用Na2SO4干燥并在隔膜泵真空中浓缩。用柱色谱(乙酸乙酯/环己烷)纯化后，得到黄色固体的2-[6-溴-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-4-氯-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(209mg，58％)。
HPLC-MS：logP＝4.18；Mass(m/z)：452；1H-NMR(d6-DMSO)：δ8.39(s，1H)，8.07(d，1H)，7.90(d，1H)，4.07(s，3H)，3.04(q，2H)，1.20(t，3H)。
式(III)的化合物可能进一步转化为有效作为农药的化合物的实施例
氧化
2-[6-氯-3-(乙基磺酰基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈的合成：
Figure BDA0002157202300000441
首先将在二氯甲烷(2mL)中的2-[6-氯-3-(乙基硫烷基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(99mg，0.24mmol)加入装备有磁力搅拌棒的烧瓶中。然后加入甲酸(57mg，1.24mmol)和35％的过氧化氢(169mg，1.73mmol)并将混合物在25℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃并然后加入稀释的HCl溶液(至pH 3-4)。将少量的水和亚硫酸氢钠溶液加入反应混合物，然后加入氯化钠溶液和20％的碳酸氢钠溶液，将混合物用二氯甲烷萃取(3＊50mL)并用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下除去溶剂。通过色谱法纯化粗产物，得到白色固体的2-[6-氯-3-(乙基磺酰基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(94mg，83％)。
MH+：430；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm：1.22(t，3H)，3.71(q，2H)，4.06(s，3H)，8.17(d，1H)，8.59(d，1H)，8.76(s，1H)。
交叉偶联
2-[3-(乙基磺酰基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(化合物编号1)的合成：
Figure BDA0002157202300000451
首先将在无水二氧六环(4mL)中的2-[6-氯-3-(乙基磺酰基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(83.6mg，0.19mmol)加入干燥的、填充氩气的25mL Schlenk烧瓶中，该烧瓶装备有磁力搅拌棒和隔膜。然后加入1H-1，2，4-三唑(16.1mg，0.23mmol)、碳酸铯(95.1mg，0.29mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)氧杂蒽(11.3mg，0.02mmol)和双(二苄叉丙酮)钯(0)(5.6mg，0.01mmol)并将混合物在80℃下搅拌3小时。将饱和的氯化钠水溶液(25mL)加入反应混合物中，该反应混合物用乙酸乙酯萃取(3＊50mL)并用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下除去溶剂。通过色谱法纯化粗产物，得到白色固体的2-[3-(乙基磺酰基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(52.4mg，55％)。
MH+：463；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm：1.23(t，3H)，3.84(q，2H)，4.19(s，3H)，8.37(d，1H)，8.475(s，1H)，8.79(d，1H)，8.80(s，1H)，9.52(s，1H)。
化合物编号2和3的制备类似于化合物编号1。
Figure BDA0002157202300000452
Figure BDA0002157202300000461
用途实施例
桃蚜(Myzus nersicae)-经口测试(oral test)
溶剂：100重量份的丙酮
为了制备合适的活性成分制剂，将1重量份的活性成分使用指定重量份的溶剂来溶解，并用水补充直至所需的浓度。
将50μL的活性成分制剂转移至微量滴定板，并用150μL的IPL41昆虫培养基(33％+15％糖)补充至200μL的最终体积。随后，使用石蜡膜密封该板，在第二个微量滴定板内的桃蚜(Myzus persicae)的混合种群能够刺破石蜡膜而吸收溶液。
5天后，测定以％计的功效。100％表示所有蚜虫都已被杀死；0％表示没有蚜虫被杀死。
在本测试中，例如，来自制备实施例的下列化合物在施用率为4ppm下显示出100％的功效：1、2、3
桃蚜-喷洒测试
溶剂： 78重量份的丙酮
1.5重量份的二甲基甲酰胺
乳化剂：烷基芳基聚乙二醇醚
为了制备合适的活性成分制剂，使用指定重量份的溶剂来溶解1重量份的活性成分，并用含有浓度为1000ppm的乳化剂的水补充直至所需浓度。为了制备其他测试浓度，用含有乳化剂的水稀释制剂。
在被所有阶段的桃蚜(Myzus persicae)侵染的大白菜叶(白菜(Brassicapekinensis))的叶片上，喷洒所需浓度的活性成分制剂。
5天后，测定以％计的功效。100％表示所有蚜虫都已被杀死；0％表示没有蚜虫被杀死。
在本测试中，例如，来自制备实施例的下列化合物在施用率为100g/ha下显示出100％的功效：3
在本测试中，例如，来自制备实施例的下列化合物在施用率为20g/ha下显示出100％的功效：3
在本测试中，例如，来自制备实施例的下列化合物在施用率为20g/ha下显示出90％的功效：2
辣根猿叶虫(Phaedon cochleariae)-喷洒测试
溶剂： 78.0重量份的丙酮
1.5重量份的二甲基甲酰胺
乳化剂：烷基芳基聚乙二醇醚
为了制备合适的活性成分制剂，使用指定重量份的溶剂来溶解1重量份的活性成分，并用含有浓度为1000ppm的乳化剂的水补充直至所需浓度。为了制备其他测试浓度，用含有乳化剂的水稀释制剂。
用所需浓度的活性成分制剂喷洒大白菜叶(白菜(Brassica pekinensis))的叶片，并在干燥后使芥菜甲虫(辣根猿叶甲虫(Phaedon cochleariae))的幼虫栖居于叶片上。
7天后，测定以％计的功效。100％表示所有甲虫幼虫都已被杀死；0％表示没有甲虫幼虫被杀死。
在本测试中，例如，来自制备实施例的下列化合物在施用率为100g/ha下显示出83％的功效：1、2
草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)-喷洒测试
溶剂： 78.0重量份的丙酮
1.5重量份的二甲基甲酰胺
乳化剂： 烷基芳基聚乙二醇醚
为了制备合适的活性成分制剂，使用指定重量份的溶剂来溶解1重量份的活性成分，并用含有浓度为1000ppm的乳化剂的水补充直至所需浓度。为了制备其他测试浓度，用含有乳化剂的水稀释制剂。
使用具有所需浓度的活性成分制剂喷洒玉米(Zea mays)的叶片，并在干燥后使草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)的毛虫栖居于叶片。
7天后，测定以％计的功效。100％表示所有毛虫都已被杀死；0％表示没有毛虫被杀死。
在本测试中，例如，来自制备实施例的下列化合物在施用率为100g/ha下显示出100％的功效：3

Claims (18)

1.制备式(II)的化合物的方法
Figure FDA0003458545090000011
其中
Q和Z独立地为卤素，
A1为氮，
A2为–N-R6，
R1为C1-C6烷基，
R3为C1-C6卤代烷基，
R4为氢，和
R6为C1-C6烷基，
其特征在于，在第一方法步骤a)中，将式(I)的化合物
Figure FDA0003458545090000012
其中Z、R1、R3、R4、A1和A2各自如上文所定义，与结构为(NRaRb)-Zn-Rc的有机锌碱进行反应，其中
Rc为卤素，且
Ra和Rb一起形成-(CH2)5-基团，其中该基团可任选地被1、2、3或4个Rd基团取代且Rd选自甲基、乙基、正丙基和异丙基，
而获得式(IVa)的化合物，
Figure FDA0003458545090000013
其中Z、R1、R3、R4、Rc、A1和A2各自如上文所定义，
并在第二方法步骤b)中，将该式(IVa)的化合物与结构Q-V的化合物进行反应，其中V为卤素且Q-V为卤素单质，以获得式(II)的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
Q为氯、碘或溴，
Z为溴、氟或氯，
Rc为氯、溴或碘，
A1为氮，
A2为–N-R6，
R1为C1-C4烷基，
R3为C1-C4卤代烷基，
R4为氢，和
R6为C1-C4烷基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
Q为碘或溴，
Z为溴或氯，
Rc为氯、溴或碘，
A1为氮，
A2为–N-R6，
R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或环丁基，
R3为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基或五氟乙基，
R4为氢，且
R6为甲基、乙基或异丙基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
Q为碘或溴，
Z为溴或氯，
Rc为氯或溴，
A1为氮，
A2为–N-R6，
R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基，
R3为三氟甲基或五氟乙基，
R4为氢，且
R6为甲基。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
Q为碘或溴，
Z为溴或氯，
Rc为氯，
A1为氮，
A2为–N-R6，
R1为乙基，
R3为三氟甲基，
R4为氢，且
R6为甲基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，有机锌碱为式(VI)的化合物
(VI)(TMP)xZnCl2-x，
其中x为数字1或2。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，有机锌碱与碱金属卤化物或碱土金属卤化物结合存在。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，有机锌碱与氯化锂和/或氯化镁结合存在。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，化合物Q-V为F2、Cl2、Br2或I2。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述溶剂为THF或N,N-二甲基甲酰胺。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，方法步骤a)在0℃至80℃的温度下进行。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，方法步骤b)在0℃至80℃的温度下进行。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，将式(II)的化合物在第三步骤c)中进一步反应而得到式(III)的化合物
Figure FDA0003458545090000041
其中Z、R1、R3、R4、A1和A2如权利要求1至5中任一项所定义，且
X为氰基、卤素、C1-C6烷基。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，
X为氰基、卤素、C1-C4烷基。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，方法步骤c)中的反应在0℃至110℃的温度下进行。
16.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，式(II)的化合物与有机锌试剂在催化剂的存在下进行反应或与金属盐进行反应。
17.式(IVa)的化合物
Figure FDA0003458545090000042
其中Z、R1、R3、R4、Rc、A1和A2如权利要求1至5中任一项所定义。
18.式(II)的化合物
Figure FDA0003458545090000043
其中Q、Z、R1、R3、R4、A1和A2如权利要求1至5中任一项所定义。
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