TWI688394B - 戈氏副擬桿菌用於預防或治療慢性阻塞性肺病之用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種戈氏副擬桿菌(Parabacteroides goldsteinii)之用途，該戈氏副擬桿菌可改善動物或人類因慢性阻塞性肺病導致之體重下降、肺氣腫、肺臟組織中發炎細胞的浸潤現象、氣管壁變厚增生、肺纖維化、以及肺功能異常，其亦可調控肺臟組織中與肺臟纖維化及粒線體活性相關之基因的表現量。因而可利用於慢性阻塞性肺病之治療以及相關醫藥組成物的製備。
Description
本發明係關於一種戈氏副擬桿菌(Parabacteroides goldsteinii)之用途，尤其是一種關於利用戈氏副擬桿菌預防或治療慢性阻塞性肺病的應用；其中該戈氏副擬桿菌可改善慢性阻塞性肺病患者的肺功能、促炎細胞因子積聚、呼吸道平滑肌增生、肺氣腫、肺纖維化、及粒線體功能障礙。
慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是用於形容肺氣腫與慢性支氣管炎的一個複合術語。預計到2020年，慢性阻塞性肺病將成為全球人類死亡率第三高的疾病，其中慢性阻塞性肺病與慢性香菸煙霧(CS)的暴露有顯著關聯性。慢性阻塞性肺病患者的肺臟組織具有慢性發炎、黏液轉變(mucus metaplasia)、肺泡受損、及結構性細胞凋亡等特徵。同時，COPD患者常有體重減輕的現象，主要是由於基礎能量消耗增加、營養攝取減少及代謝效率變差所造成。COPD患者的營養不良會造成呼吸肌肉無力，進一步易有缺氧或二氧化碳滯留等併發症。另外營養不良也會造成免疫功能下降，增加肺部感染的頻率及嚴重性。
最近的研究更指出慢性阻塞性肺病患者組織中的氣道經常被重塑和纖維化，且附近的肺泡會出現組織的稀薄化以及間隔的破裂的特徵。而慢性阻塞性肺病的肺臟組織中的發炎症狀被認為與該患者肺部的肺氣腫以及其他病理改變有因果關係，且會隨著疾病進展而惡化。然而，慢性阻塞性肺病中該些發炎症狀和肺臟組織的重塑反應之間的關聯以及機制尚不明瞭。COPD的發病
率及死亡率數量高居不下，係因如咳嗽、呼吸短促、痰液產生、或呼氣氣流減少等急性症狀發作所致，其中該些患者的總體健康狀況與該些疾病的進展速率與惡化頻率、以及肺功能的喪失息息相關。因此，該些急性症狀被視為治療慢性阻塞性肺病的主要目標。然而，該些急性症狀的調控機制、以及其對肺臟組織發炎症狀與重塑情況的影響仍尚未得到充分的研究證據。
近期研究顯示，呼吸道微生物群(airway microbiota)與慢性阻塞性肺病患者持續性地慢性呼吸道發炎相關，且在病情加重中扮演重要的角色並會導致此疾病的惡化。此外，先前研究亦顯示，動態的呼吸道微生物群的生態失調以及微生物組成的變化可能會影響慢性阻塞性肺病的發展與病程。目前的研究指出，在「健康的」(即未患有慢性阻塞性肺病)吸煙者中，其糞便微生物群之擬桿菌(Prevotella)的豐度會增加，且與非吸煙者相比，其厚壁菌門/擬桿菌(Firmicutes/Bacteroidetes)的比率會降低；而吸煙者的雙歧桿菌(Bifidobacterium spp.)數量也會減少，因此個體可能會失去該菌屬相關的抗發炎作用。然而，迄今為止並沒有關於慢性阻塞性肺病患者之腸道微生物群的變化之相關研究。
本發明之一目的在提供一種戈氏副擬桿菌(Parabacteroides goldsteinii)、其代謝產物、或其細菌成份之用途，藉由戈氏副擬桿菌的作用，調整受施用者個體之生理作用，達到抑制或治療慢性阻塞性肺病之目的。
為了達成前述的目的，本發明提供一種戈氏副擬桿菌(Parabacteroides goldsteinii)、該代謝產物、或該細菌成份用於製備預防及/或治療慢性肺阻塞性疾病之醫藥組成物的用途，其中該戈氏副擬桿菌之寄存編號為DSM 32939。藉由對患有慢性阻塞性肺病個體施用該醫藥組成物，改善因慢性肺阻塞性疾病導致之體重下降、促炎細胞因子積聚、呼吸道平滑肌增生、改善肺氣腫、改善肺纖維化、改善惡化之肺功能、及/或粒線體功能障礙，而達到抑制或治療慢性阻塞性肺病之目的；且該戈氏副擬桿菌係藉由降低肺臟細胞中IL-1β基因、TNF-α基因、COL3A1基因、及/或PGC-1α基因的表現量，以降低肺臟細胞發炎、肺纖維化及/或氧化壓力過高之情況，並可同時藉由提升肺臟細胞中Cytb
基因、NRF-1基因、RNR-1基因、RNR-2基因、SIRT1基因、及/或TFAM基因的表現量，以提升肺臟細胞中粒線體之活性。
在本發明的一實施例中，該戈氏副擬桿菌係一活菌；且該醫藥組成物可進一步包含除該戈氏副擬桿菌之外的它種細菌。
在本發明的一實施例中，該戈氏副擬桿菌之有效劑量係每一個體每日至少給予5×109CFUs/kg，且其給藥期間可為12週。
利用本發明實施例之戈氏副擬桿菌於預防或治療慢性阻塞性肺病時，可為但不限於以口服方式給藥。其給藥時可與一般食物一同食用，因此製備包含戈氏副擬桿菌醫藥組成物時，該醫藥組成物可進一步包括蛋白質、單醣、雙醣、寡醣、低聚醣、多醣、碳水化合物、胺基酸、脂質、維他命或其任意組合的成分。
此外，於製備包含本發明實施例之戈氏副擬桿菌之醫藥組成物時，亦可進一步加入所屬技術領域所熟知之賦形劑、載劑、輔劑及/或食品添加劑。且其劑型可為但不限於一噴霧氣體、一溶液、一半固態、一固態、一明膠膠囊、一軟膠囊、一錠劑、一口含片、一口香糖及/或一冷凍乾燥粉末製劑。同時，本發明實施例之戈氏副擬桿菌或包含其他成分的醫藥組成物，亦可進一步用於製備食品、保健食品、膳食補充品或疫苗組合物。
藉由本發明之戈氏副擬桿菌用於製備預防或治療慢性阻塞性肺病之醫藥組成物的用途，該戈氏副擬桿菌具有改善動物或人類因慢性阻塞性肺病導致之體重下降以及肺氣腫的現象、肺臟組織中發炎細胞的浸潤現象、氣管壁變厚增生的現象、肺纖維化的現象、以及肺功能異常的現象，以減少促炎細胞因子積聚、呼吸道平滑肌增生、肺氣腫等肺部發炎反應、以及減輕惡化的肺功能；該戈氏副擬桿菌亦可有效降低肺臟組織中IL-1β基因、TNF-α基因、COL3A1基因、及PGC-1α基因的表現量，以降低肺臟細胞發炎、肺纖維化及/或氧化壓力過高之情況，並同時可有效提升肺臟組織中Cytb基因、NRF-1基因、RNR-1基因、RNR-2基因、SIRT1基因、及TFAM基因的表現量，以提升肺臟細胞中粒線體之活
性，並修復因慢性阻塞性肺病所造成的粒線體功能障礙。因此，利用本發明之戈氏副擬桿菌的特性提供一種創新的預防或治療慢性阻塞性肺病得策略。
以下將進一步說明本發明的實施方式，下述所列舉的實施例係用以闡明本發明，並非用以限定本發明之範圍，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
圖1係本發明之一實施例的戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)改善慢性阻塞性肺病小鼠體重下降克數之長條圖。
圖2係本發明之一實施例的戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)改善慢性阻塞性肺病小鼠體重下降百分比之長條圖。
圖3係本發明之一實施例的戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)改善慢性阻塞性肺病小鼠肺氣腫之組織學影像圖。
圖4係本發明之一實施例的戈氏副擬桿菌(P.goldsieinii)改善慢性阻塞性肺病小鼠肺臟組織中發炎細胞的浸潤、氣管壁變厚增生、以及肺纖維化之組織學影像圖。
圖5係本發明之一實施例的戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)改善慢性阻塞性肺病小鼠吸氣容積異常之長條圖。
圖6係本發明之一實施例的戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)改善慢性阻塞性肺病小鼠肺部順應性異常之長條圖。
圖7係本發明之一實施例的戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)改善慢性阻塞性肺病小鼠功能性肺餘容積異常之長條圖。
圖8係本發明之一實施例的戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)改善慢性阻塞性肺病小鼠肺總量異常之長條圖。
圖9係本發明之一實施例的戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)改善慢性阻塞性肺病小鼠第100毫秒的用力呼氣量/用力肺活量比例之異常之長條圖。
圖10係本發明之一實施例的戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)降低慢性阻塞性肺病小鼠肺臟組織中IL-1β基因表現量之結果圖。* p值<0.05。
圖11係本發明之一實施例的戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)降低慢性阻塞性肺病小鼠肺臟組織中TNF-α基因表現量之結果圖。* p值<0.05。
圖12係本發明之一實施例的戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)降低慢性阻塞性肺病小鼠肺臟組織中COL3A1基因表現量之結果圖。*** p值<0.001。
圖13係本發明之一實施例的戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)提升慢性阻塞性肺病小鼠肺臟組織中Cytb基因表現量之結果圖。*** p值<0.001。
圖14係本發明之一實施例的戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)提升慢性阻塞性肺病小鼠肺臟組織中NRF-1基因表現量之結果圖。* p值<0.05；** p值<0.01。
圖15係本發明之一實施例的戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)降低慢性阻塞性肺病小鼠肺臟組織中PGC-1α基因表現量之結果圖。* p值<0.05；** p值<0.01。
圖16係本發明之一實施例的戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)提升慢性阻塞性肺病小鼠肺臟組織中RNR-1基因表現量之結果圖。* p值<0.05；** p值<0.01。
圖17係本發明之一實施例的戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)提升慢性阻塞性肺病小鼠肺臟組織中RNR-2基因表現量之結果圖。* p值<0.05；** p值<0.01。
圖18係本發明之一實施例的戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)提升慢性阻塞性肺病小鼠肺臟組織中SIRT1基因表現量之結果圖。* p值<0.05；** p值<0.01。
圖19係本發明之一實施例的戈氏副擬桿菌(P.goldsteinii)提升慢性阻塞性肺病小鼠肺臟組織中TFAM基因表現量之結果圖。* p值<0.05；** p值<0.01。
本文所述之「有效劑量」係表示能改善哺乳動物或人類因慢性阻塞性肺病導致之體重下降以及肺氣腫現象、肺臟組織中發炎細胞的浸潤現象、氣管壁變厚增生現象、肺纖維化現象、肺功能異常的現象，或可有效降低肺臟組織中IL-1β基因、TNF-α基因、COL3A1基因、及PGC-1α基因的表現量，以及有效提升Cytb基因、NRF-1基因、RNR-1基因、RNR-2基因、SIRT1基因、及TFAM基因的表現量所需戈氏副擬桿菌的數量。有效劑量依所治療的生物種類或個體差異而可能不同，但可藉由例如劑量遞增試驗(dose escalation)以實驗決定其有效劑量。
本文中所使用數值為近似值，所有實驗數據皆表示在20%的範圍內，較佳為在10%的範圍內，最佳為在5%的範圍內。
依據本發明，有關細菌培養的操作程序與參數條件等是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
如本文中所使用的，用語「代謝產物」意為培養細菌時，經該細菌代謝後所分泌至細菌培養液中之物質，包含培養該菌的培養液。
如本文中所使用的，用語「細菌成分」意為培養細菌時，該菌直接或間接相關之衍生物質，包括但不限於該細菌之代謝產物、該細菌之結構、細菌相關活性及非活性成分等。
本發明提供一種以戈氏副擬桿菌用於製備預防或治療慢性阻塞性肺病之醫藥組成物的用途。以下實驗顯示本發明之戈氏副擬桿菌對改善哺乳動物或人類因慢性阻塞性肺病導致之體重下降以及肺氣腫現象、肺臟組織中發炎細胞的浸潤現象、氣管壁變厚增生現象、肺纖維化現象、肺功能異常的現象，或可有效降低肺臟組織中IL-1β基因、TNF-α基因、COL3A1基因、及PGC-1α基因的表現量，以及有效提升Cytb基因、NRF-1基因、RNR-1基因、RNR-2基因、SIRT1基因、及TFAM基因的表現量之效用。一般而言，每日給予一哺乳動物或一人類本發明之戈氏副擬桿菌之有效劑量為至少5×109CFUs/kg，詳細說明如下。
本發明實施例中所用之戈氏副擬桿菌(Parabacteroides goldsteinii,P.goldsteinii)MTS01是一種能預防或治療慢性阻塞性肺病的益生菌株(Probiotic bacteria)。該戈氏副擬桿菌係寄存於德國微生物菌種保存中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen,DSMZ)；民國107年10月29日；編號DSM 32939。且該戈氏副擬桿菌亦寄存於食品工業發展研究所；民國108年2月15日；編號BCRC 910869。戈氏副擬桿菌為絕對厭氧細菌，需於37℃之無氧培養箱培養約48小時。該菌之液態培養液為NIH thioglycollate broth(TGC II)(購自BD，美國，編號為225710)，固態培養基則為Anaerobic blood agar plate(Ana.BAP)(購自啟新生物科技公司，台灣)。該菌長期保存於-80度冰箱，保護液為25%之甘油，無須特殊降溫處理，且可經由冷凍乾燥進行保存，以穩定其活性。本發明之實施例中經由動物實驗證實餵食本發明之戈氏副擬桿菌活菌株能夠改善因慢性阻塞性肺病導致之體重下降以及肺氣腫現象、改善慢性阻塞性肺病導致之肺臟組織中發炎細胞的浸潤現象、氣管壁變厚增生、以及肺纖維化的現象、改善慢性阻塞性肺病導致之肺功能異常現象，其亦可有效降低肺臟組織中IL-1β基因、TNF-α基因、COL3A1基因、及PGC-1α基因的表現量，以降低肺臟細胞發炎、肺纖維化及/或氧化壓力過高之情況，並同時可有效提升肺臟組織中Cytb基因、NRF-1基因、RNR-1基因、RNR-2基因、SIRT1基因、及TFAM基因的表現量，以提升肺臟細胞中粒線體之活性，並修復因慢性阻塞性肺病所造成的粒線體功能障礙。顯示本發明之戈氏副擬桿菌可用於製備預防或治療慢性阻塞性肺病之醫藥組成物的用途。
益生菌株(Probiotic或Probiotic bacteria)係為一微生物，其菌體、混合菌株、萃取物或代謝產物對於宿主本身係具有正面影響，通常源自於人體內、有益於腸道健康的活菌，亦可指外來補充、對身體可能有益的某些微生物。
依據本發明，有關細菌培養的操作程序與參數條件等是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
本發明實施例中使用8至10週齡且無特定病原體的C57BL/6雌性小鼠，該小鼠係購自Jackson Laboratory(Bar Harbor，美國)，且該所有小鼠隨意餵食食物和水。該小鼠係飼養在無特定病原體的設施中，並按照美國國立衛生研究院的指導原則進行治療。
本發明之一實施例為測試本發明之戈氏副擬桿菌改善慢性阻塞性肺病小鼠之體重下降的功效，首先將8-10週齡的C57BL/6Narl雌性小鼠分為以下三組(各組n=10)：(1)暴露於室內空氣中且每日一次以胃內灌食方式給予100μL之PBS持續共12週之控制組、(2)每天兩次暴露於12支3R4F捲菸(肯塔基大學)的煙霧中且每日一次以胃內灌食方式給予PBS持續共12週之比較組、及(3)每天兩次暴露於12支3R4F捲菸(肯塔基大學)的煙霧中且每日一次以胃內灌食方式給予1x108CFU/20g之P.goldsteinii(CS+MTS01)持續共12週之實驗組；其中，每天兩次暴露於12支3R4F捲菸(肯塔基大學)的煙霧中持續12週係為以香菸煙霧(CS)誘導小鼠為慢性阻塞性肺疾病模型。
於餵食之12週中，每週監測各組小鼠之體重，並將第12週之最終體重減去第0週之起始體重，以作為體重增加的數值，其結果如圖1所示；再將體重增加的數值除以起始體重並以百分比表示，以計算出各組中各隻小鼠的體重變化率，其結果如圖2所示。實驗結果之數據以平均值±標準差顯示，並以單變量變異數分析(One-way ANOVA)進行統計分析(*p值<0.05；**p值<0.01；***p值<0.001)。
本發明之戈氏副擬桿菌改善以CS誘導之慢性阻塞性肺病小鼠體重下降的實驗結果如圖1及圖2所示。由圖中可知，相較於暴露於室內空氣中的控制組小鼠，經CS誘導為慢性阻塞性肺病之比較組小鼠之體重增加的數值會顯著地降低，且體重變化率亦會顯著地降低；而若在以CS誘導小鼠為慢性阻塞性肺病時，同時餵食本發明之戈氏副擬桿菌，相較於比較組小鼠，體重增加的數值則可顯著地提高，且體重變化率亦會顯著地提高。此些結果顯示，本發明之戈氏副擬桿菌可有效改善慢性阻塞性肺病導致之個體體重下降的問題。
本發明之一實施例為觀察本發明之戈氏副擬桿菌改善慢性阻塞性肺病小鼠之肺氣腫、以及氣管壁重塑增生與肺纖維化的功效。首先，如前述實施例1將小鼠分組進行實驗，並於餵食12週後，將各組小鼠的肺臟組織取出，並以福馬林液進行固定後包埋於石蠟中，接著以4mm的厚度製作組織切片，並以蘇木精(Hematoxylin)及曙紅(Eosin,H&E)進行染色，再以光學顯微鏡(Olympus，日本)觀察與記錄各組小鼠肺臟組織染色切片，並使用Image J軟體(National Institutes of Health，美國)分析各組組織學影像，其中該影像是選自各組中10-15個切片中2個隨機的區域。
本發明之戈氏副擬桿菌改善慢性阻塞性肺病小鼠之肺氣腫的實驗結果如圖3所示。由圖中可知，相較於暴露於室內空氣中的正控制組小鼠，經CS誘導為慢性阻塞性肺病之比較組小鼠之肺泡壁變薄且破壞較嚴重；而若在以CS誘導小鼠為慢性阻塞性肺病時，同時餵食本發明之戈氏副擬桿菌，相較於比較組小鼠，其肺氣腫現象則顯著降低。此結果顯示，本發明之戈氏副擬桿菌可有效改善慢性阻塞性肺病導致之肺氣腫現象。
本發明之戈氏副擬桿菌改善慢性阻塞性肺病小鼠之氣管壁重塑增生與肺纖維化的實驗結果如圖4所示。由圖中可知，相較於暴露於室內空氣中的正控制組小鼠，經CS誘導為慢性阻塞性肺病之比較組小鼠的肺臟組織中，發炎細胞的浸潤現象、氣管壁變厚增生、以及肺纖維化的情況較為嚴重；而若在以CS誘導小鼠為慢性阻塞性肺病時，同時餵食本發明之戈氏副擬桿菌，相較於比較組小鼠，其發炎、氣管壁變厚增生、以及肺纖維化現象則顯著降低。此結果顯示，本發明之戈氏副擬桿菌可有效改善慢性阻塞性肺病所導致肺臟組織中，發炎細胞的浸潤現象、氣管壁變厚增生、以及肺纖維化的現象。
本發明之一實施例為觀察本發明之戈氏副擬桿菌改善慢性阻塞性肺病小鼠之肺功能的功效。首先，如前述實施例1將小鼠分組進行實驗，並於餵食12週後，將所有小鼠進行麻醉以執行氣管造口，並將該些小鼠置於強制肺動作系統(Buxco Research Systems，美國，以下簡稱Buxco系統)中。首先，對麻醉的小鼠施加100次呼吸/分鐘的平均呼吸頻率，使用Buxco系統進行3次半自動機動，其中包括波以耳定律測定功能性肺餘容積(Functional residual capacity,FRC)、準靜態P-V(Quasistatic P-V)、及快速流量驅動(Fast flow volume maneuver)；其中，該FRC係由波以耳定律所決定。
進行準靜態P-V的操作係為測量肺總量(Total lung capacity,TLC)、殘氣量(Residual volume,RV)、吸氣容量(Inspiratory capacity,IC)、肺活量(Vital capacity,VC)、呼氣儲備容積(Expiratory reserve volume,ERV)、及肺部順應性(Chord compliance,Cchord)。
進行快速流量驅動操作係為記錄用用力呼氣流量(Forced expiratory flows,FEFs)、平均呼氣時間(Times of expiration,Te)與平均吸氣時間(Times of inspiration,Ti)、以及用力呼氣容積(Forced expiratory volume,FEV)；其中，該FEFs包含用力呼氣流速(Forced expiratory flow rate,FEF)、及最大呼氣流速(Peak expiratory flow rate,PEF)；而該FEVs包含用力肺活量(Forced vital capacity,FVC)、第100毫秒的用力呼氣量(FEV100)、及第200毫秒的用力呼氣量(FEV200)。
以上的所有操作及驅動皆持續執行至完成三次正確的測量為止，並將從各組中每隻小鼠所測得之以上各種參數的三次平均值，作為該隻小鼠該種參數的結果數值。接著，將該些結果數值以平均值±標準差顯示，並以單變量變異數分析(One-way ANOVA)以及Dunnett多重比較測試(GraphPad prism 6.01；GraphPad Software Inc.，美國)進行統計分析(*p值<0.05；**p值<0.01；***p值<0.001)。
本發明之戈氏副擬桿菌改善慢性阻塞性肺病小鼠之吸氣容積異常現象的實驗結果如圖5所示；改善慢性阻塞性肺病小鼠之肺部順應性異常現象
的實驗結果如圖6所示；改善慢性阻塞性肺病小鼠之功能性肺餘容積異常現象的實驗結果如圖7所示；改善慢性阻塞性肺病小鼠之肺總量異常現象的實驗結果如圖8所示；改善慢性阻塞性肺病小鼠之肺臟第100毫秒的用力呼氣量/用力肺活量比例之異常現象的實驗結果如圖9所示。
由圖7至圖9中可知，相較於暴露於室內空氣中的控制組小鼠，經CS誘導為慢性阻塞性肺病之比較組小鼠的吸氣容積、肺部順應性、功能性肺餘容積、及肺總量會顯著地增加，且肺臟第100毫秒的用力呼氣量/用力肺活量比例會顯著地下降；而若在以CS誘導小鼠為慢性阻塞性肺病時，同時餵食本發明之戈氏副擬桿菌，相較於比較組小鼠，其吸氣容積、肺部順應性、功能性肺餘容積、及肺總量則會顯著地降低，且其肺臟第100毫秒的用力呼氣量/用力肺活量比例則會顯著地上升。此結果顯示，本發明之戈氏副擬桿菌可有效改善慢性阻塞性肺病導致之吸氣容積、肺部順應性、功能性肺餘容積、肺總量、及肺臟第100毫秒的用力呼氣量/用力肺活量比例異常的現象，可有效改善慢性阻塞性肺病之肺功能。
本發明之一實施例為觀察本發明之戈氏副擬桿菌調控慢性阻塞性肺病小鼠肺臟中與肺臟纖維化及粒線體活性相關之基因表現量的功效。首先，如前述實施例1將小鼠分組進行實驗，並於餵食12週後，自各組小鼠之肺臟組織中以RNeasy®MiniKit(Qiagen,Valencia,CA,USA)萃取出總核醣核酸(Total RNA)，接著利用Quant II快速反轉錄酶試劑套組(Tools，台灣)，以萃取之Total RNA作為模板及表1之引子進行反轉錄，以產生該些特定基因之mRNA所相應的cDNA產物，再將1μL所得到的cDNA與1μL之特定基因的引子、5μL之2xqPCRBIO SyGreen Blue Mix Lo-ROX(PCR Biosystems，英國)、以及3μL之雙倍蒸餾水混合均勻後後進行定量即時聚合酶連鎖反應(Quantitative real-time polymerase chain reaction,qPCR)，該PCR條件為在95℃預培養3分鐘的初始步驟後，以95℃反應10秒，60℃反應20秒，72℃反應5秒，總共重複50個迴圈後，再進行1個熔化曲
線循環，以偵測與肺臟纖維化、及粒線體活性相關之基因的表現量。其中，以18S核醣體(18S ribosome)作為qPCR測定的內部對照。
本發明之戈氏副擬桿菌降低慢性阻塞性肺病小鼠之IL-1β基因表現量的實驗結果如圖10所示；降低慢性阻塞性肺病小鼠之TNF-α基因表現量的實驗結果如圖11所示；降低慢性阻塞性肺病小鼠之COL3A1基因表現量的實驗結果如圖12所示；提升慢性阻塞性肺病小鼠之Cytb基因表現量的實驗結果如圖13所示；提升慢性阻塞性肺病小鼠之NRF-1基因表現量的實驗結果如圖14所示；降低慢性阻塞性肺病小鼠之PGC-1α基因表現量的實驗結果如圖15所示；提升慢性阻塞性肺病小鼠之RNR-1基因表現量的實驗結果如圖16所示；提升慢性阻塞性肺病小鼠之RNR-2基因表現量的實驗結果如圖17所示；提升慢性阻塞性肺病小鼠之SIRT1基因表現量的實驗結果如圖18所示；提升慢性阻塞性肺病小鼠之TFAM基因表現量的實驗結果如圖19所示。
其中，IL-1β基因及TNF-α基因為促進發炎之重要基因；COL3A1基因為導致肺臟纖維化的重要基因；Cytb基因為影響細胞粒線體功能的重要基因；NRF-1基因、PGC-1α基因、RNR1基因、RNR2基因、SIRT1基因、及TFAM基因為影響細胞粒線體功能及抗氧化壓力的重要基因，其中研究已知在慢性阻塞性肺病小鼠中PGC-1α基因的表現量會上升。
由圖10至圖19中可知，相較於暴露於室內空氣中的無吸菸控制組小鼠，經CS誘導為慢性阻塞性肺病之比較組小鼠肺臟組織細胞中的IL-1β基因、TNF-α基因、COL3A1基因、及PGC-1α基因的表現量會顯著地提升；而Cytb基因、NRF-1基因、RNR-1基因、RNR-2基因、SIRT1基因、及TFAM基因的表現量則會顯著地降低。若在以CS誘導小鼠為慢性阻塞性肺病時，同時餵食本發明之戈氏副擬桿菌，相較於比較組小鼠，其肺臟組織細胞中的IL-1β基因、TNF-α基因、COL3A1基因、及PGC-1α基因的表現量會顯著地降低；而Cytb基因、NRF-1基因、RNR-1基因、RNR-2基因、SIRT1基因、及TFAM基因的表現量則會顯著地提升。此結果顯示，本發明之戈氏副擬桿菌可有效降低與肺臟纖維化相關之IL-1β基因、TNF-α基因、COL3A1基因、及PGC-1α基因的表現量，以及有效提升與粒線體活性相關之Cytb基因、NRF-1基因、RNR-1基因、RNR-2基因、SIRT1基因、及TFAM基因的表現量。
利用本發明實施例之戈氏副擬桿菌於預防或治療慢性阻塞性肺病時，可以口服方式給藥。其給藥時可與一般食物一同食用，因此製備包含戈氏副擬桿菌醫藥組成物時，該醫藥組成物可進一步包括蛋白質、單醣、雙醣、寡醣、多醣、碳水化合物、胺基酸、脂質、維他命或其任意組合的成分。
此外，於製備包含本發明實施例之戈氏副擬桿菌之醫藥組成物時，亦可進一步加入所屬技術領域所熟知之載劑或其他輔劑。而其劑型，可為但不限於溶液、明膠膠囊、軟膠囊或錠劑，以便於將本發明之戈氏副擬桿菌傳遞至腸道及/或部分或全部定殖於腸道。同時，本發明實施例之戈氏副擬桿菌或包含其他成分的醫藥組成物，亦可添加於食品、保健食品或膳食補充品中。
藉由上述試驗可知，本發明實施例所提供一種戈氏副擬桿菌用於製備預防或治療慢性阻塞性肺病之醫藥組成物的用途，該戈氏副擬桿菌具有改善動物或人類因慢性阻塞性肺病導致之體重下降以及肺氣腫現象的功效；其亦具有改善動物或人類肺臟組織中因慢性阻塞性肺病導致之發炎細胞的浸潤現象、氣管壁變厚增生、以及肺纖維化的現象的功效，可減少促炎細胞因子積聚、呼吸道平滑肌增生、及肺氣腫等肺部發炎反應；且能改善動物或人類因慢性阻塞性肺病導致之吸氣容積、肺部順應性、功能性肺餘容積、肺總量、及肺臟第100毫秒的用力呼氣量/用力肺活量比例異常的現象，以減輕惡化的肺功能；該戈氏副擬桿菌亦可有效降低肺臟組織中IL-1β基因、TNF-α基因、COL3A1基因、及PGC-1α基因的表現量，以降低肺臟細胞發炎、肺纖維化及/或氧化壓力過高之情況，並同時可有效提升肺臟組織中Cytb基因、NRF-1基因、RNR-1基因、RNR-2基因、SIRT1基因、及TFAM基因的表現量，以提升肺臟細胞中粒線體之活性，並修復因慢性阻塞性肺病所造成的粒線體功能障礙。因此，本發明之戈氏副擬桿菌可應用於慢性阻塞性肺病之預防或治療以及相關醫藥組成物的製備。
德國微生物菌種保存中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen,DSMZ)；民國107年10月29日；編號DSM 32939。食品工業發展研究所；民國108年2月15日；編號BCRC 910869。
<110> 星聚樊生物科技有限公司
<120> 戈氏副擬桿菌用於預防或治療慢性阻塞性肺病之用途
<130> 107B0528-I1
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Claims (11)
- 一種戈氏副擬桿菌(Parabacteroides goldsteinii)及其代謝產物之用途，其係用於製備預防及/或治療慢性肺阻塞性疾病之醫藥組成物的用途，其中該戈氏副擬桿菌之寄存編號為DSM 32939。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該戈氏副擬桿菌係一活菌。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該戈氏副擬桿菌之有效劑量係每一個體每日至少給予5×109CFUs/kg。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該戈氏副擬桿菌及其代謝產物係改善因慢性肺阻塞性疾病導致之體重下降、促炎細胞因子積聚、呼吸道平滑肌增生、肺氣腫、肺纖維化、惡化之肺功能、及/或粒線體功能障礙。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該醫藥組成物可進一步包含除該戈氏副擬桿菌之外的它種細菌。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該戈氏副擬桿菌及其代謝產物係降低肺臟細胞發炎、肺纖維化及/或氧化壓力過高之情況。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該戈氏副擬桿菌及其代謝產物係降低肺臟細胞中IL-1β基因、TNF-α基因、COL3A1基因、及/或PGC-1α基因的表現量。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該戈氏副擬桿菌及其代謝產物係提升肺臟細胞中粒線體之活性。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該戈氏副擬桿菌及其代謝產物係提升肺臟細胞中Cytb基因、NRF-1基因、RNR-1基因、RNR-2基因、SIRT1基因、及/或TFAM基因的表現量。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該醫藥組成物進一步包括一醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、輔劑及/或食品添加劑。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該醫藥組成物的劑型係係一噴霧氣體、一溶液、一半固態、一固態、一明膠膠囊、一軟膠囊、一錠劑、一口含片、一口香糖及/或一冷凍乾燥粉末製劑。
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