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TWI679205B - 吡唑并噻唑化合物及醫藥 - Google Patents

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TWI679205B
TWI679205B TW104128865A TW104128865A TWI679205B TW I679205 B TWI679205 B TW I679205B TW 104128865 A TW104128865 A TW 104128865A TW 104128865 A TW104128865 A TW 104128865A TW I679205 B TWI679205 B TW I679205B
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柴佳伸
秋山聡志
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日商日本新藥股份有限公司
Nippon Shinyaku Company, Limited
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Abstract

本發明之目的在於提供一種具有優異之JAK1抑制作用之化合物。
作為本發明，例如可列舉下述通式[I]所表示之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽。
Figure TWI679205B_A0001
本發明化合物具有JAK1抑制活性。又，本發明化合物由於具有JAK1抑制活性，因此具有免疫抑制作用(例如，類風濕性關節炎、炎症性腸病、牛皮癬、血管炎)、抗炎症作用(例如，支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病、嗜酸性鼻竇炎、鼻息肉)、增殖抑制作用等。

Description

吡唑并噻唑化合物及醫藥
本發明係關於一種含有新穎之吡唑并噻唑化合物、或其醫藥上容許之鹽、或者其溶劑合物作為有效成分之醫藥組合物。
酪胺酸激酶係將蛋白質之酪胺酸殘基特異性磷酸化之酶，於細胞內訊號傳遞系統中發揮重要之作用，參與細胞之生存、分化、增殖、分泌等廣範之生物功能。作為與細胞激素訊號相關之細胞內酪胺酸激酶，已知有詹納斯激酶(Janus Kinase)(亦稱為JAK)家族。於JAK家族中存在JAK1、JAK2、JAK3、酪胺酸激酶2(Tyrosine Kinase 2)(亦稱為Tyk2)之4種酶。推測藉由細胞激素與細胞激素受體結合，而將JAK磷酸化，並將受體之酪胺酸殘基磷酸化。其後，存在於細胞內之訊號轉換及轉錄活化因子(signal transducer and activator of transcription)(亦稱為STAT)與經磷酸化之受體之酪胺酸殘基聚集，藉由JAK將STAT之酪胺酸殘基磷酸化。經磷酸化之STAT形成二聚物，轉移至核內作為轉錄因子而誘導目標基因之轉錄活化，藉此產生細胞之活化。JAK/STAT系統係免疫活性細胞中之細胞激素之最主要之細胞內訊號傳遞系統(非專利文獻1)，藉由4種JAK與7種STAT之組合，進行約40種細胞激素之訊號傳遞，因此認為細胞激素之產生異常或細胞激素訊號異常不僅深刻關係到自體免疫疾病、過敏等各種免疫疾病或炎症疾病，而且深刻關係到癌等具有各種不同之病理之疾病。抑制該等JAK/STAT系統之活化之化學物質作為該等疾病之新治療藥而受 到關注，事實上，在美國或日本等，JAK抑制劑作為骨髓纖維化症、真性紅細胞增多症及類風濕性關節炎之治療藥已受到批准。又，業界期待對治療其他自體免疫疾病(例如，牛皮癬性關節炎、幼年性關節炎、卡斯爾曼氏病(Castleman's disease)、全身性紅斑狼瘡、修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)、多發性硬化症、炎症性腸病、貝西氏病(Behcet's disease)、重症肌無力症、I型糖尿病、免疫球蛋白腎病、自體免疫性甲狀腺疾病、牛皮癬、硬皮病、狼瘡性腎炎、乾眼症、血管炎(例如，高安氏動脈炎、巨細胞性動脈炎、顯微性多血管炎、肉芽腫性多血管炎、嗜酸性肉芽腫性多血管炎)、皮肌炎、多發性肌炎、視神經脊髓炎)、炎症性疾病(例如，異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、搔癢症、食物過敏、支氣管哮喘、嗜酸性肺炎、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、嗜酸性鼻竇炎、鼻息肉、過敏性結膜炎、變形性關節病、強直性脊椎炎、川崎病、伯格氏病(Buerger's disease)、結節性多動脈炎、IgA血管炎)、增殖性疾病(例如，實體癌、血液癌、淋巴系統惡性腫瘤、骨髓增殖性疾病、多發性骨髓瘤、肺纖維化症、嗜酸性球增多症)、突發性失聰、糖尿病性腎病、斑禿、骨髓移植排斥、或器官移植排斥等之效果，目前，於日本以及美國或歐州正對上述疾病中之若干種疾病實施臨床試驗。
其中，根據各種生物學研究而明確JAK1之與較多之細胞激素之訊息傳遞相關之重要之作用(參照非專利文獻2、3、4)，該情況表現出JAK1抑制劑對治療例如自體免疫疾病：牛皮癬性關節炎(例如，參照非專利文獻5)、幼年性關節炎(例如，參照非專利文獻6)、Castleman氏病(例如，參照非專利文獻6)、全身性紅斑狼瘡(例如，參照非專利文獻7)、修格蘭氏症候群(例如，參照非專利文獻8)、多發性硬化症(例如，參照非專利文獻9)、炎症性腸病(例如，參照非專利文獻10)、貝西氏病(例如，參照非專利文獻11)、重症肌無力症(例如， 參照非專利文獻12)、I型糖尿病(例如，參照非專利文獻9)、免疫球蛋白腎病(例如，參照非專利文獻13)、自體免疫性甲狀腺疾病(例如，參照非專利文獻14)、牛皮癬(例如，參照非專利文獻15)、硬皮病(例如，參照非專利文獻16)、狼瘡性腎炎(例如，參照非專利文獻17)、乾眼症(例如，參照非專利文獻18)、血管炎(例如，參照非專利文獻19、20、21、22、23)、皮肌炎(例如，參照非專利文獻24)、多發性肌炎(例如，參照非專利文獻24)、視神經脊髓炎(例如，參照非專利文獻25)、炎症性疾病：異位性皮膚炎(例如，參照非專利文獻26)、接觸性皮膚炎(例如，參照非專利文獻27)、濕疹(例如，參照非專利文獻28)、搔癢症(例如，參照非專利文獻29)、食物過敏(例如，參照非專利文獻30)、支氣管哮喘(例如，參照非專利文獻31)、嗜酸性肺炎(例如，參照非專利文獻32)、慢性阻塞性肺病(例如，參照非專利文獻33)、過敏性鼻炎(例如，參照非專利文獻31)、慢性鼻竇炎(例如，參照非專利文獻34)、嗜酸性鼻竇炎、鼻息肉(例如，參照非專利文獻35)、過敏性結膜炎(例如，參照非專利文獻36)、變形性關節病(例如，參照非專利文獻37)、強直性脊椎炎(例如，參照非專利文獻6)、川崎病(例如，參照非專利文獻38)、伯格氏病(例如，參照非專利文獻39)、結節性多動脈炎(例如，參照非專利文獻40)、IgA血管炎(例如，參照非專利文獻41)等、增殖性疾病：實體癌、血液癌、淋巴系統惡性腫瘤、骨髓增殖性疾病、多發性骨髓瘤(例如，參照非專利文獻42、43、44)、突發性失聰(例如，參照非專利文獻45)、糖尿病性腎病(例如，參照非專利文獻46)、斑禿(例如，參照非專利文獻47)、骨髓移植排斥、或器官移植排斥等疾病有用，例如實施有以下之臨床試驗。類風濕性關節炎(https：//clinicaltrials.gov/NCT01888874、NCT02049138)、克隆氏病(https：//clinicaltrials.gov/NCT02365649)、非小細胞肺癌(https：//clinicaltrials.gov/NCT02257619)、胰腺癌 (https：//clinicaltrials.gov/NCT01858883)、骨髓纖維化症(https：//clinicaltrials.gov/NCT01633372)、牛皮癬(https：//clinicaltrials.gov/NCT02201524)。
又，JAK1相關之細胞激素訊號中，以下細胞激素之抑制劑已上市。
(1)IL-6(亦稱為介白素-6)：類風濕性關節炎、幼年性關節炎及Castleman氏病治療藥(參照非專利文獻48、49、50)。
(2)IL-2：腎移植後之急性排斥反應之治療藥(參照非專利文獻51)。
進而，目前正實施以下之細胞激素抑制劑臨床試驗。
(3)IL-4及IL-13：支氣管哮喘、異位性皮膚炎、嗜酸性鼻竇炎、鼻息肉及嗜酸性食道炎治療藥(參照非專利文獻31)。
(4)IL-13：肺纖維化症治療藥(https：//clinicaltrials.gov/NCT02036580)。
(5)IL-5：支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病、嗜酸性球增多症、嗜酸性肉芽腫性多血管炎、嗜酸性食道炎、嗜酸性鼻竇炎、鼻息肉、及異位性皮膚炎治療藥(參照非專利文獻31、非專利文獻52)。
(6)IFNα(亦稱為干擾素-α)：全身性紅斑狼瘡治療藥(參照非專利文獻7)。
(7)IL-31：異位性皮膚炎治療藥(https：//clinicaltrials.gov/NCT01986933)。
(8)TSLP(Thymic stromal lymphopoietin，亦稱為胸腺間質淋巴球增殖因子)：支氣管哮喘(https：//clinicaltrials.gov/NCT02054130)、異位性皮膚炎治療藥(https：//clinicaltrials.gov/NCT00757042)。
因此，JAK1訊號之抑制係預防或治療自體免疫疾病、炎症性疾病及增殖性疾病等由JAK1之訊號異常引起之疾病之較理想之方法。
作為具有JAK抑制活性之化合物，報告有[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶化合物(例如，參照專利文獻1、2)、三環性吡
Figure TWI679205B_D0001
酮化合物(例如，參照專利文獻3)、吡咯并嘧啶化合物(例如，參照專利文獻4~7)、酞
Figure TWI679205B_D0002
化合物(例如，參照專利文獻8)、咪唑吡咯并吡啶化合物(例如，參照專利文獻9、非專利文獻53)、二胺基-1,2,4-三唑化合物(例如，參照非專利文獻54)、吡唑并[1,5-a]吡啶(例如，專利文獻10)、咪唑并[1,2-a]吡啶(例如，參照專利文獻11、12)、苯并咪唑化合物(例如，參照專利文獻13)、7-氮雜吲哚化合物(例如，參照專利文獻14)等，但該等文獻中均為揭示如本發明化合物之吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑化合物。
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[專利文獻6]WO2012/022045號
[專利文獻7]WO2012/054364號
[專利文獻8]WO2012/037132號
[專利文獻9]WO2011/086053號
[專利文獻10]WO2011/101161號
[專利文獻11]WO2011/076419號
[專利文獻12]JP2011/136925號
[專利文獻13]WO2005/066156號
[專利文獻14]WO2007/084557號
本發明之目的在於提供一種具有優異之JAK1抑制作用之化合物。
本發明者等人銳意研究之結果，發現下述通式(I)所表示之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其溶劑合物(於說明書中，有時稱為本發明化合物)具有優異之JAK1抑制作用，從而完成本發明。
即，本發明可列舉以下之發明(I)~(XVII)。
(I)一種吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其溶劑合物，該吡唑并噻唑化合物係以下述通式[I]表示。
Figure TWI679205B_D0003
式中，R1表示氫、烷基、或烷氧基，Z表示-OR3、或-NR4R5，該R3表示烷基、經環烷基取代之烷基、環烷基、芳基、或雜芳基，該R4表示氫、或烷基，該R5表示烷基、環烷基、或飽和雜環式基，R5之烷基、環烷基可經選自由以下之(1)~(6)所組成之群中之1個或2個基所取代：(1)羥基、(2)烷氧基、及二氟烷氧基、(3)環烷基、經(二氟烷氧基)烷基取代之環烷基、及經烷氧基烷基取代之環烷基、(4)可經(二氟烷氧基)烷基取代之飽和雜環式基、(5)芳基、經鹵素取代之芳基、及經烷氧基取代之芳基、以及(6)腈基，R5之飽和雜環式基可經選自由以下之(1)~(3)所組成之群中之任一個基所取代：(1)烷基、(2)烷基羰基、及(3)烷氧基羰基，R2表示羥基、或-NHR8，該R8表示雜芳基、經鹵素取代之雜芳基、經烷基取代之雜芳基、-COL1、-COOL2、或-SO2L3，該L1為選自由以下之(1)~(5)所組成之群中之任一個基： (1)烷基、單鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、及經烷氧基取代之烷基、(2)環烷基、(3)芳基、(4)雜芳基、以及(5)二烷基胺基、及環烷基胺基，該L2為選自由以下之(1)~(3)所組成之群中之任一個基：(1)烷基、單鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、及經烷氧基取代之烷基、(2)環烷基、及(3)二烷基胺基烷基，該L3表示烷基、或環烷基。
(II)
如(I)記載之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其溶劑合物，其中R1為氫。
(III)
如(II)記載之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其溶劑合物，其中Z為-NR4R5，該R4為氫，該R5為烷基、或環烷基，R5之烷基、環烷基可經選自由以下之(1)~(3)所組成之群中之1個基所取代，(1)羥基；(2)烷氧基；及(3)環烷基，R2為羥基、或-NHR8， 該R8為雜芳基、經鹵素取代之雜芳基、經烷基取代之雜芳基、-COL1、或-COOL2，該L1為選自由以下之(1)~(4)所組成之群中之任一個基：(1)烷基、單鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、及經烷氧基取代之烷基、(2)環烷基、(3)芳基、以及(4)雜芳基，該L2為烷基、單鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、經烷氧基取代之烷基、或環烷基。
(IV)
如(III)記載之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其溶劑合物，其中R5為烷基、經羥基取代之烷基、經環丙基取代之烷基、或經烷氧基取代之烷基，R2為-NHR8。
(V)
如(III)記載之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其溶劑合物，其中R5係碳數為2個~6個之烷基、或經環丙基取代之烷基，R2為-NHR8，R8為-COL1、或-COOL2，該L1係碳數為2個~6個之烷基、或環丙基，該L2為烷基、或環丙基。
(VI)
如(I)記載之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其溶劑合物，其中吡唑并噻唑化合物為以下(1)~(135)中任一項記載之化合物。
(1)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(2)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙醯胺、(3)N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(4)N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙醯胺、(5)N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(6)N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙醯胺、(7)N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(8)N-[1-({6-[({1-[(二氟甲氧基)甲基]環丙基}甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(9)N-[1-({6-[({1-[(二氟甲氧基)甲基]環丁基}甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(10)N-[1-({6-[({1-[(二氟甲氧基)甲基]環戊基}甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(11)N-[1-({6-[({4-[(二氟甲氧基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(12)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(13)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1- b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙醯胺、(14)N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(15)N-[1-({6-[(2,2-二甲基丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(16)N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(17)N-(1-{[6-{[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(18)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2,2-二氟乙醯胺、(19)N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-甲氧基環戊基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(20)[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮、(21)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸1-氟-2-甲基丙烷-2-酯、(22)(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(23)[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮、(24)(1-{[6-{[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(25)(1-{[6-{[(2S)-3-甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(26)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑- 7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(27)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯、(28)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙烷-2-酯、(29)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)苯甲醯胺、(30)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)吡啶-3-羧醯胺、(31)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)噻吩-2-羧醯胺、(32)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(33)1-環丙基-3-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)脲、(34)[6-{[(1S)-1-環丙基乙基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮、(35)N-(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(36)N-[1-({6-[(1-甲基環丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(37)N-[1-({6-[(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(38)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(39)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1- b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯、(40)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙烷-2-酯、(41)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)苯甲醯胺、(42)N-(1-{[6-(環丙基甲氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(43)N-[1-({6-[(3,3-二甲基丁烷-2-基)氧]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(44)N-(1-{[6-(環丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(45)N-(1-{[6-(環戊氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(46)N-(1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(47)N-[1-({6-[(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(48)[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(1,2-
Figure TWI679205B_D0004
唑-3-基胺基)哌啶-1-基]甲酮、(49)[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(1,3-噻唑-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮、(50)[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(3-甲基-1,2-
Figure TWI679205B_D0005
唑-5-基)胺基]哌啶-1-基}甲酮、(51)N-(1-{[6-{[(2S)-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(52)[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4- 基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮、(53)(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(54)(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙烷-2-酯、(55)[1-({6-[(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(56)[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮、(57)(1-{[6-{[(2S)-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(58)[1-({6-[(3,3-二甲基丁烷-2-基)氧]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(59)(1-{[6-(環丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(60)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲磺醯胺、(61)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙磺醯胺、(62)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙磺醯胺、(63)N-(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲基丙醯胺、(64)N-(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]-噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2,2-二氟乙醯胺、(65)(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶- 4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯、(66)[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(吡啶-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮、(67)(1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯、(68)[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(1,3-噻唑-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮、(69)[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮、(70)[1-({6-[(2-甲基丁烷-2-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(71)(4-羥基哌啶-1-基)[6-(戊烷-3-基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮、(72)(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙酯、(73)(1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙酯、(74)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙酯、(75)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙酯、(76)(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙酯、(77)[1-({6-[(2,2-二甲基丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(78)(1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑 -7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯、(79)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯、(80)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯、(81)(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯、(82)N-(1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲氧基乙醯胺、(83)N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲氧基乙醯胺、(84)[1-({6-[{[1-(甲氧基甲基)環丙基]甲基}(甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(85)(1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2-二氟乙酯、(86)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2-二氟乙酯、(87)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2-二氟乙酯、(88)(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2-二氟乙酯、(89)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯、(90)(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯、(91)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1- b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-(二甲胺基)乙酯、(92)(1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯、(93)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯、(94)2-甲氧基-N-(1-{[6-(戊烷-3-基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙醯胺、(95)N-(1-{[6-(2-乙基丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(96)(1-{[6-(戊烷-3-基氧)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(97)(1-{[6-(戊烷-3-基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(98)N-[1-({6-[(2-乙基丁基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(99)N-(1-{[6-(戊烷-3-基氧)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(100)[1-({6-[甲基(戊烷-3-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(101)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(102)N-(1-{[6-(2-乙基丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)丙醯胺、(103)N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基](甲基)胺基}-2-(吡唑 并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)丙醯胺、(104)N-[1-({6-[甲基(戊烷-3-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙醯胺、(105)[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(3-氟吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-基}甲酮、(106)N-[1-({6-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙醯胺、(107)(4-羥基哌啶-1-基){6-[甲基(戊烷-3-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}甲酮、(108)N-(1-{[6-{[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)丙醯胺、(109)N-(1-{[6-{[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(110)N-(1-{[6-{[(2S)-3-甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(111)N-(1-{[6-(戊烷-3-基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(112)[1-({6-[(2S)-丁烷-2-基胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(113)[1-({6-[(2R)-丁烷-2-基胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(114)N-[1-({6-[(1-甲基環丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙醯胺、(115)[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(5-氟吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-基}甲酮、(116)2-甲基-N-[1-({6-[(2-甲基丁烷-2-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1- b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙醯胺、(117)N-[1-({6-[(2S)-丁烷-2-基胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙醯胺、(118)[1-({6-[第三丁基(甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(119)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸環丙酯、(120)(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸環丙酯、(121)2,2-二氟-N-(1-{[6-{[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙醯胺、(122)3-[1-({6-[(2,2-二甲基丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]-1,1-二甲基脲、(123)3-(1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-1,1-二甲基脲、(124)[1-({6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸丙烷-2-酯、(125)[1-({6-[(二環丙基甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(126)(1-{[6-苯氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(127)4-{[6-({4-[(甲氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}羰基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯、(128)(1-{[6-(哌啶-4-基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(129)[1-({6-[(1-氰基環丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7- 基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(130)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(131)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(132)[1-({6-[(2S)-丁烷-2-基胺基]-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(133)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(134)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(135)(1-{[2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-6-(吡啶-3-基氧)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯。
(VII)
如(I)記載之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其溶劑合物，其中吡唑并噻唑化合物為以下(1)~(58)中任一項記載之化合物。
(1)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(2)N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(3)N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(4)N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(5)N-[1-({6-[({1-[(二氟甲氧基)甲基]環丙基}甲基)胺基]-2-(吡唑 并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(6)N-[1-({6-[({1-[(二氟甲氧基)甲基]環丁基}甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(7)N-[1-({6-[({1-[(二氟甲氧基)甲基]環戊基}甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(8)N-[1-({6-[({4-[(二氟甲氧基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(9)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(10)N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(11)N-[1-({6-[(2,2-二甲基丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(12)N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(13)N-(1-{[6-{[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(14)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(15)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯、(16)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)苯甲醯胺、(17)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、 (18)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙烷-2-酯、(19)N-(1-{[6-(環丙基甲氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(20)N-[1-({6-[(3,3-二甲基丁烷-2-基)氧]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(21)N-(1-{[6-(環丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(22)N-[1-({6-[(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(23)[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(1,3-噻唑-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮、(24)N-(1-{[6-{[(2S)-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(25)(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(26)(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙烷-2-酯、(27)[1-({6-[(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(28)[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮、(29)(1-{[6-{[(2S)-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(30)[1-({6-[(3,3-二甲基丁烷-2-基)氧]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、 (31)(1-{[6-(環丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(32)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙磺醯胺、(33)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙磺醯胺、(34)(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯、(35)[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(吡啶-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮、(36)(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙酯、(37)N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲氧基乙醯胺、(38)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2-二氟乙酯、(39)(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2-二氟乙酯、(40)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯、(41)(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯、(42)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-(二甲胺基)乙酯、(43)(1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑 -7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯、(44)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯、(45)(1-{[6-(戊烷-3-基氧)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(46)N-[1-({6-[(2-乙基丁基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(47)N-(1-{[6-(戊烷-3-基氧)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(48)[1-({6-[(2S)-丁烷-2-基胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(49)[1-({6-[(2R)-丁烷-2-基胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(50)N-[1-({6-[(1-甲基環丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙醯胺、(51)[1-({6-[第三丁基(甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(52)(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸環丙酯、(53)[1-({6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸丙烷-2-酯、(54)[1-({6-[(1-氰基環丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(55)[1-({6-[(2S)-丁烷-2-基胺基]-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、 (56)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(57)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(58)(1-{[2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-6-(吡啶-3-基氧)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯。
(VIII)
如(I)記載之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其溶劑合物，其中吡唑并噻唑化合物為以下(1)~(8)中任一項記載之化合物。
(1)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(2)N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(3)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(4)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯、(5)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(6)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙烷-2-酯、(7)[1-({6-[(2S)-丁烷-2-基胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(8)[1-({6-[(2R)-丁烷-2-基胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯。
(IX)
一種醫藥組合物，其含有如(I)至(VIII)中任一項記載之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其溶劑合物作為有效成分。
(X)
一種JAK1抑制劑，其含有如(I)至(VIII)中任一項記載之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其溶劑合物作為有效成分。
(XI)
一種炎症性疾病之治療劑，其含有如(I)至(VIII)中任一項記載之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其溶劑合物作為有效成分。
(XII)
如(XI)記載之治療劑，其中炎症性疾病為異位性皮膚炎、濕疹、支氣管哮喘、嗜酸性肺炎、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、嗜酸性鼻竇炎、鼻息肉、強直性脊椎炎、或嗜酸性食道炎。
(XIII)
一種自體免疫疾病之治療劑，其含有如(I)至(VIII)中任一項記載之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其溶劑合物作為有效成分。
(XIV)
如(XIII)記載之治療劑，其中自體免疫疾病為類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年性關節炎、Castleman氏病、全身性紅斑狼瘡、修格蘭氏症候群、炎症性腸病、牛皮癬、硬皮病、乾眼症、高安氏動脈炎、巨細胞性動脈炎、顯微性多血管炎、肉芽腫性多血管炎、嗜酸性肉芽腫性多血管炎、或視神經脊髓炎。
(XV)
一種增殖性疾病之治療劑，其含有如(I)至(VIII)中任一項記載之 吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其溶劑合物作為有效成分。
(XVI)
如(XV)記載之治療劑，其中增殖性疾病為實體癌、血液癌、淋巴系統惡性腫瘤、骨髓增殖性疾病、多發性骨髓瘤、肺纖維化症、或嗜酸性球增多症。
(XVII)
一種糖尿病性腎病、斑禿、骨髓移植排斥、或器官移植排斥之治療劑，其含有如(I)至(VIII)中任一項記載之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其溶劑合物作為有效成分。
以下，對本說明書所使用之各用語之定義進行詳細說明。
所謂「鹵素」係表示氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。尤佳為氟原子。
作為「烷基」，例如，可列舉直鏈或支鏈之具有1個~10個碳原子、較佳為1個~8個碳原子、更佳為1個~6個碳原子之烷基。具體而言，例如可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、第二戊基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、第三戊基、2-甲基丁基、異戊基、新戊基、正己基、第二己基、1-乙基丁基、異己基、新己基、1,1-二甲基丁基、第三己基、2-乙基丁基、1,2,2-三甲基丙基、2,2-二甲基丁基、庚基、異庚基、辛基、異辛基等。
作為「(二氟烷氧基)烷基」、「烷氧基烷基」、「二烷基胺基」、「二烷基胺基烷基」、「烷基羰基」、「單鹵烷基」、「二鹵烷基」、「三鹵烷基」之烷基部分，可列舉與上述同樣之「烷基」。
「單鹵烷基」表示於上述「烷基」上取代有1個上述「鹵素」之基。具體而言，例如，可列舉單氟甲基、單氯甲基、單氟乙基等。
「二鹵烷基」表示於上述「烷基」上取代有2個上述「鹵素」之基。具體而言，例如，可列舉二氟甲基、二氟乙基、1,2-二氟丙基等。
「三鹵烷基」表示於上述「烷基」上取代有3個上述「鹵素」之基。具體而言，例如，可列舉三氟甲基、三氯甲基、三氟乙基。
作為「烷氧基」，例如，可列舉直鏈或支鏈之具有1個~8個碳原子、較佳為1個~6個碳原子之烷氧基。具體而言，可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基等。
作為「(二氟烷氧基)烷基」、「烷氧基烷基」之烷氧基部分，可列舉與上述同樣之「烷氧基」。
作為「環烷基」，例如，可列舉碳數為3個~10個、且為一~三環性之飽和烴基。較佳為碳數為3個~6個、且為單環之環烷基。具體而言，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[2.1.0]戊基、雙環[2.2.1]庚基、及雙環[2.2.2]辛基等。
L1之「環烷基」更佳為具有3個~6個碳原子之單環之環烷基，進而較佳為環丙基。
作為「環烷基胺基」之「環烷基」部分，較佳為環丙基。
作為「芳基」，例如，可列舉為一~三環性、且碳數為6~14個之芳香族烴基。具體而言，可列舉：苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、10-菲基等。其中，較佳為苯基。
作為「雜芳基」，例如，可列舉環內具有1個~4個自氮原子、硫原子、氧原子中選擇之雜原子、成環原子包含5個~10個之一~二環性芳香族雜環式基。具體而言，可列舉：呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例如，2-吡咯 基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如，3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例如，1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如，5-四唑基)、
Figure TWI679205B_D0006
唑基(例如，2-
Figure TWI679205B_D0007
唑基、4-
Figure TWI679205B_D0008
唑基、5-
Figure TWI679205B_D0009
唑基)、異
Figure TWI679205B_D0010
唑基(例如，3-異
Figure TWI679205B_D0011
唑基、4-異
Figure TWI679205B_D0012
唑基、5-異
Figure TWI679205B_D0013
唑基)、
Figure TWI679205B_D0014
二唑基(例如，1,3,4-
Figure TWI679205B_D0015
二唑-2-基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、異噻唑基(例如，3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嗒
Figure TWI679205B_D0016
基(例如，3-嗒
Figure TWI679205B_D0017
基、4-嗒
Figure TWI679205B_D0018
基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、吡
Figure TWI679205B_D0019
基(例如，2-吡
Figure TWI679205B_D0020
基)、苯并咪唑基(例如，2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基)、吲唑基(例如，3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、異喹啉基(例如，1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹啉基)。較佳為呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(例如，2-咪唑基、4-咪唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嗒
Figure TWI679205B_D0021
基(例如，3-嗒
Figure TWI679205B_D0022
基、4-嗒
Figure TWI679205B_D0023
基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、吡
Figure TWI679205B_D0024
基(例如，2-吡
Figure TWI679205B_D0025
基)。
作為R3之「雜芳基」，較佳為3-吡啶基。
作為R8之「雜芳基」，較佳為異
Figure TWI679205B_D0026
唑基(例如，3-異
Figure TWI679205B_D0027
唑基、4-異
Figure TWI679205B_D0028
唑基、5-異
Figure TWI679205B_D0029
唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)，更佳為3-異
Figure TWI679205B_D0030
唑基、5-異
Figure TWI679205B_D0031
唑基、2-噻唑基、2-嘧啶基、2-吡啶基。
作為L1之「雜芳基」，更佳為噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)。
作為「飽和雜環式基」，例如，可列舉具有選自由氮原子、硫原子、氧原子所組成之群中之1~3個雜原子、成環原子包含3個~8個之飽和雜環式基。具體而言，可列舉：氧雜環丁基(例如，2-氧雜環丁基、3-氧雜環丁基)、氮雜環丁基(例如，2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基)、四氫吡喃基(例如，2-四氫吡喃基、3-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基)、吡咯啶基(例如，1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基)、哌啶基(例如，2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、哌
Figure TWI679205B_D0032
基(例如，2-哌
Figure TWI679205B_D0033
基、3-哌
Figure TWI679205B_D0034
基)、
Figure TWI679205B_D0035
啉基(例如，2-
Figure TWI679205B_D0036
啉基、3-
Figure TWI679205B_D0037
啉基)、硫代
Figure TWI679205B_D0038
啉基(例如，2-硫代
Figure TWI679205B_D0039
啉基、3-硫代
Figure TWI679205B_D0040
啉基)、或四氫呋喃基(2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基)。更佳可列舉哌啶基(例如，2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、四氫呋喃基(2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基)、四氫吡喃基(2-四氫吡喃基、3-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基)等。
本發明化合物例如可依照以下所述之方法、下文所述之實施例或公知之方法，由公知化合物或可容易地合成之中間物製造。在本發明化合物之製造中，於原料具有影響到反應之取代基之情形時，通常預先藉由公知之方法，以適當之保護基對原料進行保護後進行反應。保護基可於反應後藉由公知之方法去除。
製法1
[化2]
Figure TWI679205B_D0041
(上述反應式中，Z、R1、R2與上述含義相同。R11表示烷基，R21表示氫、或烷基，R22表示烷基，X表示鹵素等脫離基)
步驟1
本步驟係使用N-胺化劑2將化合物1(例如，可依照Heterocycles,2008,75,2005-2012.所記載之方法合成)N-胺化而獲得N-胺基噻唑鎓鹽3之步驟。
N-胺化劑視所使用之溶劑而不同，並無特別限定，例如可使用O-(均三甲苯磺醯基)羥胺等。
N-胺化劑較佳為相對於化合物1而使用1~5倍莫耳當量。
作為本反應所使用之溶劑，只要不參與反應，則無特別限定，例如可列舉：四氫呋喃(以下稱為「THF」)、二乙醚、1,4-二
Figure TWI679205B_D0042
烷、二甲氧基乙烷(以下稱為「DME」)等醚類；乙腈、丙腈等腈類；丙酮等酮類；苯、甲苯等烴類；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴類；或該等之混合溶劑。
反應溫度為-78℃~100℃，較佳為-78℃~50℃。
反應時間視反應溫度等而有所不同，通常為10分鐘~24小時。
步驟2
本步驟係藉由使N-胺基噻唑鎓鹽3與原酸酯化合物4於適當之溶劑中反應而獲得化合物5之步驟。
作為本反應中所使用之溶劑，只要不參與反應，則無特別限定，例如可列舉：THF、二乙醚、1,4-二
Figure TWI679205B_D0043
烷、DME等醚類；乙腈、丙腈等腈類；丙酮等酮類；苯、甲苯等烴類；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴類；或該等之混合溶劑。或本反應亦可使用原酸酯化合物4作為溶劑。
反應溫度為0℃~200℃，較佳為0℃~150℃。
反應時間視反應溫度等而有所不同，通常為10分鐘~24小時。
原酸酯化合物4較佳為相對於N-胺基噻唑鎓鹽3而使用1~50倍莫耳當量。
步驟3
本步驟係將腈轉換為脒之步驟，例如可依照Slee等人、J.Med.Chem.2008,51,1719-1729.所記載之方法合成。即為如下步驟：藉由於鹼金屬烷氧化物之類之鹼之存在下，在適當之溶劑中進行攪拌而將 化合物5製成醯亞胺酯，並使所獲得之醯亞胺酯與氨、或銨鹽進行反應，藉此導向脒化合物6。
作為本反應中所使用之鹼，可列舉甲醇鈉、乙醇鈉等烷氧化物類。
烷氧化物類較佳為相對於化合物5而使用1~5倍莫耳當量。
作為所使用之溶劑，只要不參與反應，則無特別限定，通常使用甲醇、乙醇等醇類。
於醯亞胺酯之製造中，反應溫度為0℃~150℃，較佳為0℃~100℃。
於醯亞胺酯之製造中，反應時間視反應溫度等而有所不同，通常為30分鐘~24小時。
於脒化合物6之製造中，作為所使用之銨鹽，可列舉氯化銨、乙酸銨等。
所使用之銨鹽、或氨較佳為相對於醯亞胺酯而使用1~10倍莫耳當量。
作為所使用之溶劑，只要不參與反應，則無特別限定，通常使用甲醇、乙醇等醇類。
反應溫度為-78℃~150℃，較佳為0℃~150℃。
反應時間視反應溫度等而有所不同，通常為30分鐘~24小時。
本反應亦可藉由於製備醯亞胺酯之反應系統中直接添加銨鹽而製造。
步驟4
本步驟係藉由於氫氧化鉀等鹼存在下，使脒化合物6與草醯乙酸化合物7或其鹽在適當之溶劑中反應而獲得嘧啶化合物8之步驟，例如可依照WO2009/138712所記載之方法合成。
作為所使用之鹼，可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、 碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等無機鹼；甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等烷氧化物類。
所使用之鹼較佳為相對於脒化合物6而使用1~50倍莫耳當量。
作為本反應中所使用之溶劑，只要不參與反應，則無特別限定，例如可使用：THF、1,4-二
Figure TWI679205B_D0044
烷、DME等醚類；甲醇、乙醇等醇類；丙酮等酮類；水；或該等之混合溶劑。
於本反應中，反應溫度為0℃~200℃，較佳為0℃~150℃。
於本反應中，反應時間視反應溫度等而有所不同，通常為30分鐘~24小時。
步驟5
本步驟係於鹵化劑存在下，在0℃~180℃下使嘧啶化合物8於適當之溶劑中進行反應而將其鹵化後，將產生之醯鹵化物酯化而獲得化合物9之步驟。
於本鹵化反應中，作為所使用之鹵化劑，可列舉氧氯化磷、氧溴化磷、五氯化磷。本反應可單獨、或混合使用該等鹵化劑。
於本鹵化反應中，可視需要而使用鹼。作為所使用之鹼，可列舉：二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N,N-二異丙基乙基胺(以下稱為「DIPEA」)、三乙胺(以下稱為「TEA」)。
鹵化劑、及鹼之使用量相對於嘧啶化合物8為1~100倍莫耳量為宜。
作為所使用之溶劑，只要不參與反應，則無特別限定，例如可列舉：THF、二乙醚、1,4-二
Figure TWI679205B_D0045
烷、DME等醚類；N,N-二甲基甲醯胺(以下稱為「DMF」)、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮(以下稱為「NMP」)等醯胺類；乙腈、丙腈等腈類；丙酮等酮類；苯、甲苯等烴類；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴類；二甲基亞碸(以下稱為「DMSO」)等亞碸類；或該等之混合溶劑。
反應溫度為0℃~200℃，較佳為0℃~150℃。
反應時間視反應溫度等而有所不同，通常為10分鐘~48小時。
於本酯化反應中，可藉由常規方法進行，作為所使用之醇(R22-OH)，可列舉甲醇、乙醇。
於本酯化反應中，可視需要而使用鹼。作為所使用之鹼，可列舉：二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DIPEA、TEA等有機鹼；碳酸氫鈉等無機鹼。
醇、及鹼之使用量相對於醯鹵化物為1~100倍莫耳量為宜。
於本酯化反應中，作為所使用之溶劑，只要不參與反應，則無特別限定，例如可列舉：THF、二乙醚、1,4-二
Figure TWI679205B_D0046
烷、DME等醚類；DME、N,N-二甲基乙醯胺、NMP等醯胺類；乙腈、丙腈等腈類；丙酮等酮類；苯、甲苯等烴類；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴類；DMSO等亞碸類；或該等之混合溶劑。又，可使用進行反應之醇本身作為溶劑。
反應溫度為-78℃~200℃，較佳為0℃~50℃。
反應時間視反應溫度等而有所不同，通常為10分鐘~48小時。
步驟6
本步驟係使化合物9與化合物10(醇化合物R3OH、或胺化合物NHR4R5)在適當之溶劑中進行反應而製成化合物11之步驟。
於本反應中，化合物10之使用量相對於化合物9為1~10倍莫耳量為宜。
於本反應中，可視需要而於酸、或鹼存在下進行反應。作為所使用之酸，例如，可列舉鹽酸、硫酸等無機酸，作為所使用之鹼，例如可列舉：TEA、DIPEA、N,N-二甲基苯胺、吡啶、DMAP、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯等有機鹼；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等無機鹼；甲醇鈉、乙醇 鈉、第三丁醇鉀等烷氧化物類；及氫化鈉、氫化鉀等氫化鹼金屬。
作為所使用之溶劑，只要不參與反應，則無特別限定，例如可列舉：THF、二乙醚、1,4-二
Figure TWI679205B_D0047
烷、DME等醚類；乙腈、丙腈等腈類；丙酮等酮類；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴類；甲苯、苯、環己烷等烴類；甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等醇類；DMF、N,N-二甲基乙醯胺、NMP等醯胺類；DMSO等亞碸類；或該等之混合溶劑。
於本反應中，反應溫度為0℃~200℃，較佳為0℃~150℃。視需要亦可利用微波、或於密封條件下進行。
反應時間視原料及鹼之種類、反應溫度等而有所不同，通常為30分鐘~48小時之範圍為宜。
步驟7
本步驟係藉由於適當之酸或鹼之存在下，在適當之溶劑中將酯化合物11水解而獲得羧酸12之步驟。
於本反應中，作為所使用之酸，可列舉：鹽酸、硫酸之類之無機酸；三氟乙酸(以下稱為「TFA」)、甲磺酸、甲苯磺酸之類之有機酸。作為鹼，可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等無機鹼。
於本反應中，酸、或鹼之使用量相對於酯化合物11為1~10倍莫耳量為宜。
作為所使用之溶劑，只要不參與反應，則無特別限定，例如可列舉：水；甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；THF、二乙醚、1,4-二
Figure TWI679205B_D0048
烷、DME等醚類；乙腈、丙腈等腈類；丙酮等酮類；或該等之混合溶劑。
於本反應中，反應溫度為-78℃~200℃，較佳為0℃~100℃。
反應時間視反應溫度等而有所不同，通常為30分鐘~48小時。
步驟8
本步驟係使羧酸12與化合物13於適當之溶劑中進行縮合而獲得化合物[I]之反應。藉由使以羧酸12所表示之羧酸或其反應性化合物、與化合物13進行反應，可製造化合物[I]。
作為羧酸12之反應性化合物，例如，可列舉醯鹵(例如，醯氯、醯溴)、混合酸酐、醯基咪唑(imidazolide)、活性醯胺等通常用於醯胺縮合形成反應中者。
於使用羧酸12之情形時，作為縮合劑，例如可使用：1,1'-羰基二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺(以下稱為「WSCD(Water Soluble Carbodiimide，水溶性碳二醯亞胺)」)、N,N'-二環己基碳二醯亞胺(以下稱為「DCC」)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(以下稱為「HATU」)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(以下稱為「HBTU」)、氰基膦酸二乙酯、疊氮基磷酸二苯酯、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽。
於本反應中，縮合劑之使用量相對於羧酸12為1~3倍莫耳量為宜。
於本反應中，可視需要而於鹼存在下進行反應。作為所使用之鹼，例如可列舉：TEA、DIPEA、N,N-二甲基苯胺、吡啶、DMAP、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯等有機鹼。
進而，於本反應時，亦可添加1-羥基苯并三唑(以下稱為「HOBt」)、N-羥基丁二醯亞胺等添加劑。
作為所使用之溶劑，只要不參與反應，則無特別限定，例如可列舉：THF、二乙醚、1,4-二
Figure TWI679205B_D0049
烷、DME等醚類；DME、N,N-二甲基乙醯胺、NMP等醯胺類；乙腈、丙腈等腈類；丙酮等酮類；苯、甲苯等烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵化烴類；或該等之混合溶劑。
反應溫度為-78℃~200℃，較佳為-20℃~50℃。
反應時間視原料、及縮合劑之種類、反應溫度等而有所不同，通常為10分鐘~24小時。
化合物[I]亦可藉由以下所示之製法2進行製造。
製法2
Figure TWI679205B_D0050
(上述反應式中，Z、R1、R2與上述含義相同。X表示鹵素)
步驟9
本步驟係使用氧氯化磷等鹵化劑，於適當之溶劑中進行反應，將化合物8之羥基部分鹵化而獲得醯鹵化物14之步驟，可與步驟5同樣地進行。
步驟10
本步驟係藉由使化合物14之醯鹵化物與胺化合物13於適當之溶劑中進行反應而獲得醯胺化合物15之步驟。
於本反應中，化合物13之使用量相對於化合物14為1~3倍莫耳量為宜。
於本反應中，可視需要而於鹼存在下進行反應。作為所使用之鹼，例如可列舉：TEA、DIPEA、N,N-二甲基苯胺、吡啶、DMAP、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯等有機鹼；碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等無機鹼。
作為所使用之溶劑，只要不參與反應，則無特別限定，例如可列舉：THF、二乙醚、1,4-二
Figure TWI679205B_D0051
烷、DME等醚類；乙腈、丙腈等腈類；丙酮等酮類；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴類；甲苯、苯、環己烷等烴類；DMF、N,N-二甲基乙醯胺、NMP等醯胺類；DMSO等亞碸類；或該等之混合溶劑。
於本反應中，反應溫度為-50℃~100℃，較佳為0℃~50℃。
反應時間視原料及鹼之種類、反應溫度等而有所不同，通常為5分鐘~48小時之範圍為宜。
步驟11
本步驟係使化合物15與化合物10(醇體R3OH、或胺體R4R5NH)於適當之溶劑中進行反應而獲得化合物[I]之步驟，可與上述步驟6同樣地進行。
本發明之吡唑并噻唑化合物可直接用作醫藥，亦可藉由公知之方法製成醫藥上容許之鹽、溶劑合物、或鹽之溶劑合物之形式而使用。作為醫藥上容許之鹽，例如可列舉：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等礦酸之鹽；乙酸、檸檬酸、酒石酸、順丁烯二酸、丁二酸、反丁烯二酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等有機酸之鹽。
溶劑合物含有與有機溶劑之溶劑合物、水合物。作為醫藥上容許之溶劑合物，例如，可列舉醇合物(例如可列舉乙醇合物)、水合物。作為水合物，例如，可列舉一水合物、二水合物。於形成溶劑合 物時，可與任意種類及數量之溶劑進行配位，亦可醫藥上容許之鹽形成溶劑合物。
例如，於本發明化合物為鹽酸鹽之情形時，可藉由將本發明之吡唑并噻唑化合物溶解於氯化氫之醇溶液、氯化氫之乙酸乙酯溶液、氯化氫之1,4-二
Figure TWI679205B_D0052
烷溶液、或氯化氫之二乙醚溶液中而獲得。
本發明化合物中，具有不對稱碳者之各立體異構物及該等之混合物均包含於本發明中。立體異構物例如可利用外消旋體之鹼性，使用光學活性之酸(酒石酸、二苯甲醯酒石酸、苦杏仁酸、10-樟腦磺酸等)，藉由公知之方法由外消旋體進行光學離析，或者亦可使用預先製備之光學活性之化合物作為原料進行製造。除此以外，亦可藉由使用手性管柱之光學離析或不對稱合成進行製造。又，可形成互變異構物者之各互變異構物及該等之混合物均包含於本發明中。
本發明化合物如下述之試驗例所示，具有JAK1抑制活性。又，本發明化合物由於具有JAK1抑制活性，因此具有抗炎症作用、免疫抑制作用、增殖抑制作用等。
因此，本發明化合物例如可用作與JAK1相關之疾病、藉由抗炎症作用、免疫抑制作用、增殖抑制作用等而可期待有效性之疾病之預防劑或治療劑。
作為可應用本發明化合物之具體之疾病，可列舉：自體免疫疾病(例如，類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年性關節炎、Castleman氏病、全身性紅斑狼瘡、修格蘭氏症候群、多發性硬化症、炎症性腸病、貝西氏病、重症肌無力症、I型糖尿病、免疫球蛋白腎病、自體免疫性甲狀腺疾病、牛皮癬、硬皮病、狼瘡性腎炎、乾眼症、血管炎(例如，高安氏動脈炎、巨細胞性動脈炎、顯微性多血管炎、肉芽腫性多血管炎、嗜酸性肉芽腫性多血管炎)、皮肌炎、多發性肌炎、視神經脊髓炎等)、炎症性疾病(例如，異位性皮膚炎、接 觸性皮膚炎、濕疹、搔癢症、食物過敏、支氣管哮喘、嗜酸性肺炎、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、嗜酸性鼻竇炎、鼻息肉、過敏性結膜炎、變形性關節病、強直性脊椎炎、川崎病、伯格氏病、結節性多動脈炎、IgA血管炎等)、增殖性疾病(例如，實體癌、血液癌、淋巴系統惡性腫瘤、骨髓增殖性疾病、多發性骨髓瘤、肺纖維化症、嗜酸性球增多症等)、突發性失聰、糖尿病性腎病、斑禿、骨髓移植排斥、或器官移植排斥等。
於將本發明化合物作為醫藥而投予之情形時，可將本發明化合物直接或以於醫藥學上容許之無毒性且惰性之載體中例如含有0.001%~99.5%、較佳為0.1%~90%之醫藥組合物之形式投予至包括人在內之哺乳動物。
作為載體，可使用一種以上固體、半固體、或液狀之稀釋劑、填充劑、及其他配方用之助劑。本發明之醫藥組合物較理想為以投予單位形態進行投予。醫藥組合物可組織內投予、經口投予、靜脈內投予、局部投予(經皮投予、滴眼、腹腔內、胸腔內等)或經直腸進行投予。當然以適於該等投予方法之劑型進行投予。
以醫藥形式之用量較理想為考慮年齡、體重、疾病之種類、程度等患者之狀態、投予路徑、本發明化合物之種類、是否為鹽、鹽之種類等之後進行調整，通常對於成人而言，以本發明化合物或其醫藥上容許之鹽之有效成分量計，於經口投予之情形時，為每天0.01mg~5g/成人之範圍內、較佳為1mg~500mg/成人之範圍內為宜。視情況不同，存在即便為其以下亦足夠之情況，或亦存在相反地需要其以上之用量之情況。通常1天1次或分數次投予，或者於靜脈內投予之情形時，可急速投予，或可於24小時以內持續投予。
本發明化合物之一個以上之氫、碳及/或其他原子可分別經氫、碳及/或其他原子之同位素所取代。作為此種同位素之例，分別如 2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123I及36Cl般，包含氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯。該經同位素取代之化合物作為醫藥品亦有用，包含本發明化合物之全部放射性標記物。
[實施例]
以下，揭示實施例、試驗例及製劑例，對本發明進一步進行詳細說明，但本發明並不僅限定於該等。
實施例中，使用以下代號。
DMF：二甲基甲醯胺
DMSO：二甲基亞碸
DIPEA：N,N-二異丙基乙基胺
TEA：三乙胺
THF：四氫呋喃
TFA：三氟乙酸
NMP：N-甲基吡咯啶酮
HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽
CDCl3：氘氯仿
DMSO-d6：氘化二甲基亞碸
MS：質譜分析
LCMS：高速液相層析質譜分析
ESI：電子衝擊離子化法(Electron Spray Ionization)
M：莫耳濃度
MS係藉由LCMS進行測定。作為離子化法，係使用ESI法。以m/z表示觀測而得之質譜分析之值。
LCMS之測定條件如以下所述。
分析機器：ACQUITY UPLC MS/PDA系統(Waters公司製造)
質譜儀：Waters 3100 MS檢測器
光電二極體陣列檢測器：ACQUITY PDA檢測器(UV檢測波長：210~400nm)
管柱：Acquity BEH C18，1.7μm、2.1×50mm
流速：0.5mL/min
管柱溫度：40℃
溶劑：
A液：0.1%甲酸/H2O(v/v，以下相同)
B液：0.1%甲酸/乙腈
微波實驗係使用Biotage Initiator 60(註冊商標)而實施。可達成40~250℃之溫度，且可達到20巴之壓力。
本說明書中，比旋光度([α]D)意指例如使用旋光度計(堀場製作所，高速自動旋光計，SEPA-200)等所測定之比旋光度。
參考例1 吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-甲腈
[步驟1]2-(噻唑-2-基)乙腈之製造
於冰浴冷卻下，向氰基乙酸第三丁酯(28g)之DMF(100mL)溶液中逐量添加60%氫化鈉(7.9g)，並攪拌10分鐘。於其中添加2-溴噻唑(25g)，於室溫下攪拌15分鐘，繼而於120℃下攪拌2小時。向反應混合液中添加1M鹽酸水溶液後，以乙酸乙酯對水層進行萃取。藉由水將有機層洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥並進行減壓濃縮。將對所得之殘渣藉由己烷進行洗淨而獲得之固形物懸浮於甲苯(200mL)中，添加對甲苯磺酸一水合物(2.0g)，並於105℃下攪拌2小時。藉由乙酸乙酯將反應液稀釋後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液。進一步以乙酸乙酯對水層進行萃取，藉由無水硫酸鎂將合併之有機層加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(7.0g)。
MS(m/z)：125[M+H]+
[步驟2]吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-甲腈之製造
於冰浴冷卻下，向步驟1所獲得之2-(噻唑-2-基)乙腈(5g)之二氯甲烷(50mL)溶液中添加O-(
Figure TWI679205B_D0053
基磺醯基)羥胺(例如依照Organic Process Research & Development,2009,13,263-267.所記載之方法而合成)之二氯甲烷(20mL)溶液，於室溫下攪拌2小時。濾取於冰浴冷卻下向反應混合物中添加二乙醚而析出之固形物。將所得之固形物懸浮於原甲酸三乙酯(35mL)中，於120℃下攪拌1小時。藉由矽膠管柱層析法對將反應溶液減壓濃縮所獲得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(2.5g)。
MS(m/z)：150[M+H]+
參考例2 6-羥基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸
於參考例1所獲得之吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-甲腈(6g)之甲醇(150mL)溶液中添加28%甲醇鈉甲醇溶液(24.6mL)，於室溫下攪拌3小時。繼而添加氯化銨(12.9g)，於90℃下攪拌1小時。向將反應液減壓濃縮所獲得之殘渣中添加草醯乙酸二乙酯鈉(33.8g)之5M氫氧化鈉水溶液(200mL)，於100℃下進行徹夜攪拌。向反應混合液中添加濃鹽酸而設為酸性，濾取析出之固形物。將所得之固形物溶解於5M氫氧化鉀水溶液中，並以氯仿洗淨。向水層中添加濃鹽酸而設為酸性，濾取析出之固形物並加以乾燥，而獲得標題化合物(10g)。
MS(m/z)：263[M+H]+
參考例3 6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯
將參考例2所獲得之6-羥基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(1.4g)懸浮於氧氯化磷(20mL)中，添加二乙基苯胺(1.6g)，並於130℃下攪拌2小時。將反應溶液減壓濃縮，於冰浴冷卻下向反應混合物中添加甲醇(100mL)，並攪拌10分鐘。藉由氯仿將反應液稀釋 後，添加水進行分液，進一步藉由氯仿對水層進行萃取。藉由無水硫酸鎂將合併之有機層加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(910mg)。
MS(m/z)：297[M+H]+
參考例4 6-羥基-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸
向參考例1所獲得之吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-甲腈(300mg)之甲醇(6mL)溶液中添加28%甲醇鈉甲醇溶液(0.41mL)，於室溫下攪拌1小時。繼而添加氯化銨(215mg)，於70℃下攪拌2小時。將對反應液進行減壓濃縮所獲得之殘渣溶解於5M氫氧化鈉水溶液(1.2mL)、水(7mL)中，添加甲基草乙酸二乙酯(611mg)，並於90℃下攪拌45分鐘。向反應混合液中添加濃鹽酸而設為酸性，濾取析出之固形物並加以乾燥，而獲得標題化合物(166mg)。
MS(m/z)：277[M+H]+
參考例5 6-氯-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯
依照參考例3之方法，使用參考例4所獲得之6-羥基-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸代替6-羥基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：311[M+H]+
參考例6 (2S)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-胺鹽酸鹽
[步驟1]N-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基]胺基甲酸苄酯之製造
於氬氣環境下，向[(1S)-1-(羥基甲基)乙基]胺基甲酸苄酯(2g)之乙腈溶液(40mL)中添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(2.6g)與碘化銅(364mg)，於50℃下攪拌1小時30分鐘。藉由乙酸乙酯將反應液稀釋後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步以乙酸乙酯對水層進行萃取。以無水硫酸鎂對合併之有機層加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(1.3 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H,d),3.75-3.90(2H,m),4.00(1H,bs),4.82(1H,bs),5.11(2H,s),6.22(1H,t),7.30-7.40(5H,m)
[步驟2](2S)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-胺鹽酸鹽之製造
於步驟1所獲得之N-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基]胺基甲酸苄酯(1.3g)之乙醇(40mL)溶液中添加20%氫氧化鈀(活性碳擔載，300mg)，進行中壓接觸還原。對反應液進行過濾而去除鈀後，於母液中添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(2mL)，並對溶劑進行減壓濃縮，而獲得標題化合物(668mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.19(3H,d),3.40-3.50(1H,m),3.86(1H,dd),3.97(1H,dd),6.77(1H,t),8.06(3H,bs)
參考例7 (1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊烷胺鹽酸鹽
[步驟1]N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]胺基甲酸苄酯之製造
於(1S,2S)-2-苄氧基環戊烷胺(5.0g)之乙醇(40mL)溶液中添加20%氫氧化鈀(活性碳擔載，1.0g)，進行中壓接觸還原。將鈀過濾後，對溶劑進行減壓濃縮。於所得之殘渣中添加水(100mL)及碳酸鈉(7.0g)，於冰浴冷卻下添加氯甲酸苄酯(6.7g)，於室溫下進行徹夜攪拌。藉由氯仿對反應混合物進行萃取，並以飽和食鹽水洗淨有機層，藉由無水硫酸鎂加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(5.9g)。
MS(m/z)：236[M+H]+
[步驟2]N-[(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊基]胺基甲酸苄酯之製造
依照參考例6步驟1之方法，使用步驟1所獲得之N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]胺基甲酸苄酯代替[(1S)-1-(羥基甲基)乙基]胺基甲酸苄酯，而獲得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-1.50(1H,m),1.62-1.88(3H,m),1.91- 2.05(1H,m),2.10-2.25(1H,m),3.95-4.00(1H,m),4.40(1H,bs),4.72(1H,bs),5.10(2H,dd),6.33(1H,t),7.30-7.41(5H,m)
[步驟3](1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊烷胺鹽酸鹽之製造
依照參考例6步驟2之方法，使用步驟2所獲得之N-[(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊基]胺基甲酸苄酯代替N-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基]胺基甲酸苄酯進行合成，而獲得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.50-1.78(4H,m),2.01-2.10(2H,m),3.48(1H,bs),4.55(1H,bs),6.78(1H,t),8.28(3H,bs)
參考例8 {1-[(二氟甲氧基)甲基]環丙基}甲烷胺
於[1-(胺基甲基)環丙基]甲醇(720mg)之二氯甲烷(15mL)溶液中添加DIPEA(2.5mL)，於冰浴冷卻下添加氯甲酸苄酯(1.46g)，並於室溫下進行徹夜攪拌。藉由矽膠管柱層析法對將反應溶液減壓濃縮所獲得之殘渣進行純化，而獲得油狀物(348mg)。於該油狀物(348mg)之乙腈(10mL)溶液中添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(395mg)與碘化銅(56mg)，於50℃下攪拌1小時。向反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步以乙酸乙酯對水層進行萃取。以飽和食鹽水洗淨合併之有機層，並且以無水硫酸鎂加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得油狀物(129mg)。於該油狀物(129mg)之甲醇(8.0mL)溶液中添加20%氫氧化鈀(活性碳擔載，43mg)，進行中壓接觸還原。對反應液進行過濾而去除鈀後，將母液減壓濃縮，而獲得標題化合物(68mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.51-0.52(4H,m),2.69(2H,s),3.79(2H,s),6.25(1H,t)
參考例9 {1-[(二氟甲氧基)甲基]環丁基}甲烷胺
依照參考例8之方法，使用[1-(胺基甲基)環丁基]甲醇(例如，依照Journal of Medicinal Chemistry,1972,15,1003-1006.所記載之方法 進行合成)代替[1-(胺基甲基)環丙基]甲醇進行合成，而獲得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.78-1.91(6H,m),2.78(2H,s),3.86(2H,s),6.23(1H,t)
參考例10 {1-[(二氟甲氧基)甲基]環戊基}甲烷胺
依照參考例8之方法，使用[1-(胺基甲基)環戊基]甲醇(例如，依照Journal of Medicinal Chemistry,1972,15,1003-1006.所記載之方法進行合成)代替[1-(胺基甲基)環丙基]甲醇進行合成，而獲得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42-1.46(4H,m),1.58-1.64(4H,m),2.69(2H,s),3.72(2H,s),6.24(1H,t)
參考例11 {4-[(二氟甲氧基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲烷胺
於4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(1.3g)之二氯甲烷(10mL)溶液中添加TFA(5.0mL)，於室溫下攪拌4小時。將反應溶液減壓濃縮，於所得之殘渣之二氯甲烷(10mL)溶液中添加DIPEA(3.1mL)，於冰浴冷卻下添加氯甲酸苄酯(1.1g)，並於室溫下進行徹夜攪拌。藉由矽膠管柱層析法對將反應溶液減壓濃縮所獲得之殘渣進行純化，而獲得油狀物(1.4g)。於冰浴冷卻下，向該油狀物(1.3g)之乙醇(20mL)溶液中添加硼氫化鈉(382mg)，並於室溫下攪拌2.5天。繼而添加硼氫化鈉(382mg)，於室溫下攪拌4小時，於50℃下攪拌3小時，進而於室溫下進行徹夜攪拌。於冰水冷卻下向反應液中添加水，並藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得油狀物(484mg)。於該油狀物(484mg)之乙腈(10mL)溶液中添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(463mg)與碘化銅(66mg)，於50℃下攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並 藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得油狀物(209mg)。於該油狀物(200mg)之甲醇(8.0mL)溶液中添加20%氫氧化鈀(活性碳擔載，80mg)，進行中壓接觸還原。對反應液進行過濾而去除鈀後，將母液減壓濃縮，而獲得標題化合物(108mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-1.53(4H,m),2.76(2H,s)、3.64-3.71(4H,m),3.84(2H,s),6.24(1H,t)
參考例12 (2R)-N,3,3-三甲基丁烷-2-胺鹽酸鹽
於(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺(5.0g)之二氯甲烷(100ml)溶液中添加TEA(15ml)，於冰浴冷卻下滴加氯甲酸苄酯(9.3g)並進行徹夜攪拌。以氯仿對反應混合物進行稀釋後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步藉由氯仿對水層進行萃取，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨合併之有機層後，藉由無水硫酸鈉加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得粗產物(4.0g)。於所獲得之粗產物(4.0g)之DMF(15ml)溶液中添加碘甲烷(4.8g)，於冰浴冷卻下添加60%氫化鈉(748mg)。於室溫下攪拌1小時後，添加冰水並藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨有機層後，以無水硫酸鎂加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得粗產物(4.2g)。於所獲得之粗產物(4.2g)之乙醇(20mL)溶液中添加20%氫氧化鈀(活性碳擔載，1.0g)，進行中壓接觸還原。對反應液進行過濾而去除鈀後，於母液中添加2M氯化氫-乙醇溶液(9.0ml)，並進行減壓濃縮，而獲得標題化合物(2.0g)。
MS(m/z)：116[M-Cl]+
參考例13 1-[1-(甲氧基甲基)環丙基]-N-甲基甲烷胺鹽酸鹽
[步驟1]{[1-(羥基甲基)環丙基]甲基}胺基甲酸苄酯之製造
於[1-(胺基甲基)環丙基]甲醇(1.5g)(例如，依照Journal of Medicinal Chemistry,1972,15,1003-1006.所記載之方法進行合成)之二氯甲烷(30mL)溶液中添加DIPEA(3.7g)，於冰浴冷卻下添加氯甲酸苄酯(3.5g)，於室溫下進行徹夜攪拌。藉由矽膠管柱層析法對將反應溶液減壓濃縮所獲得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(3.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.46(4H,s),2.78(1H,t),3.20(2H,d),3.40(2H,d),5.12(2H,s),5.23(1H,s),7.35-7.37(5H,m)
[步驟2]{[1-(甲氧基甲基)環丙基]甲基}甲基胺基甲酸苄酯之製造
於步驟1所獲得之{[1-(羥基甲基)環丙基]甲基}胺基甲酸苄酯(350mg)之DMF(3.0mL)溶液中添加碘甲烷(1.0g)、氧化銀(1.7g)，於室溫下進行徹夜攪拌。於冰浴冷卻下向反應混合液中添加飽和氯化銨水溶液，並藉由二乙醚進行萃取。藉由無水硫酸鎂對有機層加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(189mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.46-0.60(4H,m),2.99(3H,s),3.15-3.36(7H,m),5.13(2H,s),7.28-7.39(5H,m)
[步驟3]1-[1-(甲氧基甲基)環丙基]-N-甲基甲烷胺鹽酸鹽之製造
於步驟2所獲得之{[1-(甲氧基甲基)環丙基]甲基}甲基胺基甲酸苄酯(165mg)之乙醇(6.0mL)溶液中添加氫氧化鈀(活性碳擔載，80mg)，進行中壓接觸還原。對反應液進行過濾而去除鈀後，於母液中添加2M氯化氫-乙醇溶液(27μL)，並對溶劑進行減壓濃縮，而獲得標題化合物(95mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.53(2H,t),0.66(2H,t),2.51(3H,s),2.88(2H,s),3.26(3H,s),3.27(2H,s),8.52(2H,br)
參考例14 (1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
[步驟1]哌啶-4-基胺基甲酸甲酯之製造
於1-苄基哌啶-4-胺(5.0g)之二氯甲烷(100mL)溶液中添加TEA(9.2mL)，於冰浴冷卻下滴加氯甲酸甲酯(2.6g)並攪拌1小時。藉由氯仿將反應液稀釋後，添加水進行分液，進一步藉由氯仿對水層進行萃取。藉由無水硫酸鎂將合併之有機層加以乾燥後，進行減壓濃縮而獲得油狀物(3.4g)。於所得之油狀物(3.4g)之乙醇(50mL)溶液中添加20%氫氧化鈀(活性碳擔載，1g)，進行中壓接觸還原。對反應液進行過濾而去除鈀後，將母液減壓濃縮，而獲得標題化合物(1.9g)。
MS(m/z)：159[M+H]+
[步驟2](1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯之製造
將參考例2所獲得之6-羥基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(700mg)懸浮於氧氯化磷(5.0mL)中，添加二乙基苯胺(0.4g)，並於110℃下攪拌2小時。對反應溶液進行減壓濃縮，於冰浴冷卻下溶解於二氯甲烷(40mL)中，添加DIPEA(2.3mL)與步驟1所獲得之哌啶-4-基胺基甲酸甲酯(443mg)，並於室溫下攪拌30分鐘。藉由氯仿將反應液稀釋後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步藉由氯仿對水層進行萃取。藉由無水硫酸鎂將合併之有機層加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(570mg)。
MS(m/z)：421、423[M+H]+
參考例15 N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
依照參考例14步驟2之方法，使用N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺(例如，依照Jornal of Medicinal Chemistry,2010,53,6386-6397.所記載之方法進行合成)代替哌啶-4-基胺基甲酸甲酯進行合成，而獲得標題化 合物。
MS(m/z)：431、433[M+H]+
參考例16 N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲基丙醯胺
依照參考例14步驟2之方法，使用2-甲基-N-(4-哌啶基)丙醯胺(例如，依照Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2012,22,3157-3162所記載之方法進行合成)代替哌啶-4-基胺基甲酸甲酯進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：433、435[M+H]+
參考例17 (1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
依照參考例14步驟2之方法，使用N-(4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯代替哌啶-4-基胺基甲酸甲酯進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：463、465[M+H]+
參考例18 [6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(吡啶-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮
於氬氣環境下，於-78℃下向1-苄基哌啶-4-胺(980mg)及2-氟吡啶(500mg)之THF(3.0mL)溶液中添加1M雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(THF溶液，10.3mL)。於室溫下攪拌1小時，繼而於70℃下進行徹夜攪拌。以氯仿對反應混合物進行稀釋後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步藉由氯仿對水層進行萃取。藉由無水硫酸鎂將合併之有機層加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得油狀物(155mg)。於所得之油狀物(150mg)之乙醇(10mL)溶液中添加20%氫氧化鈀(活性碳擔載，50mg)與TFA(1滴)，於40℃下進行中壓接觸還原。對反應液進行過濾而去除鈀後，將母液減壓濃縮，獲得固形物(110mg)。將參考例2所獲得之6-羥基-2-(吡唑 并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(150mg)懸浮於氧氯化磷(1.1mL)中，添加二乙基苯胺(85mg)，並於110℃下攪拌2小時。對反應溶液進行減壓濃縮，於冰浴冷卻下溶解於二氯甲烷(10mL)中，添加DIPEA(0.5mL)及上述固形物(101mg)，並於室溫下攪拌30分鐘。藉由氯仿將反應液稀釋後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步藉由氯仿對水層進行萃取。藉由無水硫酸鎂將合併之有機層加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(36mg)。
MS(m/z)：400、402[M+H]+
參考例19 [6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(1,3-噻唑-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮
於氬氣環境下，在冰浴冷卻下向N-噻唑-2-基胺基甲酸第三丁酯(1.9g)及4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.8g)之THF(20mL)溶液中添加偶氮二羧酸二乙酯(2.2M甲苯溶液，5.1mL)，並於室溫下攪拌16小時。將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得固形物1(2.2g)。於所得之固形物1(2.2g)之二氯甲烷(5mL)溶液中添加TFA(5mL)，於室溫下攪拌1小時30分鐘。對反應液進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得固形物2(796mg)。將參考例2所獲得之6-羥基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(100mg)懸浮於氧氯化磷(1.1mL)中，添加二乙基苯胺(57mg)，並於110℃下攪拌2小時。將反應溶液減壓濃縮後，於冰浴冷卻下溶解於二氯甲烷(10mL)中，添加DIPEA(0.33mL)及上述固形物2(136mg)，並於室溫下攪拌30分鐘。藉由氯仿將反應液稀釋後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步藉由氯仿對水層進行萃取。藉由無水硫酸鎂將合併之有機層加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(70 mg)。
MS(m/z)：446、448[M+H]+
參考例20 [6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮
於4-(嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(251mg)之二氯甲烷(3.0mL)溶液中添加TFA(1.0mL)，於室溫下攪拌30分鐘。將溶劑減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得固形物(248mg)。將參考例2所獲得之6-羥基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(100mg)懸浮於氧氯化磷(1.1mL)中，添加二乙基苯胺(57mg)，並於110℃下攪拌1小時。將反應溶液減壓濃縮後，於冰浴冷卻下溶解於二氯甲烷(10mL)中，添加DIPEA(0.33mL)與上述固形物(134mg)，並於室溫下攪拌30分鐘。藉由氯仿將反應液稀釋後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步藉由氯仿對水層進行萃取。藉由無水硫酸鎂將合併之有機層加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(104mg)。
MS(m/z)：441、443[M+H]+
參考例21 (1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸環丙酯
[步驟1]4-(環丙烷基羰基胺基)哌啶-1-羧酸苄酯之製造
於1-苄氧基羰基哌啶-4-羧酸(400mg)之甲苯(3mL)溶液中添加TEA(0.85mL)及疊氮磷酸二苯酯(627mg)，並於90℃下攪拌3小時。繼而，添加環丙醇(132mg)(例如，依照US2012/0010183所記載之方法進行合成)，於80℃下進行徹夜攪拌。藉由乙酸乙酯將反應混合物稀釋後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步以乙酸乙酯對水層進行萃取。藉由無水硫酸鎂將合併之有機層加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物 (190mg)。
MS(m/z)：319[M+H]+
[步驟2]哌啶-4-基胺基甲酸環丙酯之製造
於步驟1所獲得之4-(環丙烷基羰基胺基)哌啶-1-羧酸苄酯(190mg)之乙醇(10mL)溶液中添加20%氫氧化鈀(活性碳擔載，50mg)，進行中壓接觸還原。對反應液進行過濾而去除鈀後，將母液減壓濃縮，而獲得標題化合物(110mg)。
MS(m/z)：185[M+H]+
[步驟3](1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸環丙酯之製造
依照參考例14步驟2之方法，使用參考例21步驟2所獲得之哌啶-4-基胺基甲酸環丙酯代替哌啶-4-基胺基甲酸甲酯進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：447、449[M+H]+
參考例22 (1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙烷-2-酯
依照參考例14步驟2之方法，使用哌啶-4-基胺基甲酸丙烷-2-酯(例如依照US5082847所記載之方法進行合成)代替哌啶-4-基胺基甲酸甲酯進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：449、451[M+H]+
參考例23 (1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙酯
依照參考例14步驟2之方法，使用哌啶-4-基胺基甲酸丙酯(例如，依照US5082847所記載之方法進行合成)代替哌啶-4-基胺基甲酸甲酯進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：449、451[M+H]+
參考例24 (1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯
[步驟1]哌啶-4-基胺基甲酸2-甲氧基乙酯之製造
於1-苄氧基羰基哌啶-4-羧酸(300mg)之甲苯(2mL)溶液中添加TEA(556μL)、疊氮磷酸二苯酯(320μL)、2-甲氧基乙醇(2mL)，並於100℃下攪拌4小時。對反應液進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得油狀物(189mg)。於所得之油狀物(189mg)之甲醇(10mL)溶液中添加5%鈀(活性碳擔載，30mg)，進行中壓接觸還原。對反應液進行過濾而去除鈀後，將母液減壓濃縮，而獲得標題化合物(111mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32-1.37(2H,m),1.94-1.97(2H,m),2.60-2.74(2H,t),3.08(2H,d),3.40(3H,s),3.57-3.59(3H,m),4.20-4.22(2H,m),4.75-4.77(1H,m)
[步驟2](1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯之製造
依照參考例14步驟2之方法，使用步驟1所獲得之哌啶-4-基胺基甲酸2-甲氧基乙酯代替哌啶-4-基胺基甲酸甲酯進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：465、467[M+H]+
參考例25 (1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2-二氟乙酯
[步驟1]哌啶-4-基胺基甲酸2,2-二氟乙酯之製造
於冰浴冷卻下，向2,2-二氟乙醇(100mg)之二氯甲烷(1.0mL)溶液中添加TEA(255μL)、三光氣(145mg)。攪拌30分鐘後，添加4-胺基-1-苄基哌啶(497μL)，並進一步攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鎂對有機層 加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得油狀物(185mg)。於所得之油狀物(185mg)之甲醇(10mL)溶液中添加5%鈀(活性碳擔載，30mg)，進行中壓接觸還原。對反應液進行過濾而去除鈀後，將母液減壓濃縮，而獲得標題化合物(123mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.34(2H,m),1.94-1.97(2H,m),2.60-2.71(2H,m),3.04-3.08(2H,m),3.55-3.68(1H,m),4.20-4.35(2H,m),4.77(1H,br),5.78-6.08(1H,m)
[步驟2](1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2-二氟乙酯之製造
依照參考例14步驟2之方法，使用步驟1所獲得之哌啶-4-基胺基甲酸2,2-二氟乙酯代替哌啶-4-基胺基甲酸甲酯進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：471、473[M+H]+
參考例26 (1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯
依照參考例25之方法，使用2,2,2-三氟乙醇代替2,2-二氟乙醇進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：489、491[M+H]+
參考例27 N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲氧基乙醯胺
[步驟1]2-甲氧基-N-(4-哌啶基)乙醯胺之製造
於冰浴冷卻下，向1-苄基哌啶-4-胺(10g)及TEA(15.9mL)之二氯甲烷(200mL)溶液中滴加甲氧基乙醯氯(6.3g)，並攪拌3小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉將合併之有機層加以乾燥後進行減壓濃縮，而獲得油狀物。藉 由矽膠管柱層析法對所得之油狀物進行純化，而獲得油狀物(13.8g)。於所得之油狀物之乙醇(100mL)溶液中添加20%氫氧化鈀(活性碳擔載，1.0g)，進行中壓接觸還原。對反應液進行過濾而去除鈀後，將母液減壓濃縮，而獲得標題化合物(8.0g)。
MS(m/z)：173[M+H]+
[步驟2]N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲氧基乙醯胺之製造
依照參考例14步驟2之方法，使用步驟1所獲得之2-甲氧基-N-(4-哌啶基)乙醯胺代替哌啶-4-基胺基甲酸甲酯進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：435、437[M+H]+
參考例28 N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2,2-二氟乙醯胺
[步驟1]2,2-二氟-N-(4-哌啶基)乙醯胺之製造
於二氟乙酸(2.3g)之二氯甲烷(100mL)溶液中添加DMF(0.1mL)，於冰浴冷卻下滴加添加乙二醯氯(2.6g)，並攪拌1小時。繼而，添加1-苄基哌啶-4-胺(3.0g)，於冰浴冷卻下滴加TEA(6.1g)，並於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉將有機層加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得油狀物(500mg)。於所得之油狀物之乙醇(5.0mL)溶液中添加20%氫氧化鈀(活性碳擔載，300mg)，進行中壓接觸還原。對反應液進行過濾而去除鈀後，將母液減壓濃縮，而獲得標題化合物(200mg)。
MS(m/z)：179[M+H]+
[步驟2]N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2,2-二氟乙醯胺之製造
依照參考例14步驟2之方法，使用步驟1所獲得之2,2-二氟-N-(4-哌啶基)乙醯胺代替哌啶-4-基胺基甲酸甲酯進行合成，而獲得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-1.65(4H,m),2.04-2.15(2H,m),3.03-3.06(1H,m),3.28-3.30(1H,m),4.72-4.75(1H,m),5.91(1H,t),6.22-6.24(1H,m),7.09(1H,d),7.30(1H,s),7.90(1H,d),8.50(1H,s)
參考例29 [6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮
依照參考例14步驟2之方法，使用哌啶-4-醇代替哌啶-4-基胺基甲酸甲酯進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：364、366[M+H]+
參考例30 (4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}哌啶-1-基)[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮
依照參考例14步驟2之方法，使用4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}哌啶(例如，依照WO2004/006926所記載之方法進行合成)代替哌啶-4-基胺基甲酸甲酯進行合成，而獲得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.07(6H,d),0.91(9H,s),1.56-1.75(2H,m),1.79-1.91(2H,m),3.40-3.50(IH,m),3.63-3.92(3H,m),4.02-4.11(1H,m),7.07(1H,d),7.26(1H,s),7.88(1H,d),8.51(1H,s)
參考例31 N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)丙醯胺
依照參考例14步驟2之方法，使用N-(4-哌啶基)丙醯胺(例如依照Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2003,13,2303-2306.所記載之方法進行合成)代替哌啶-4-基胺基甲酸甲酯進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：419、421[M+H]+
參考例32 [6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(3-氟吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-基}甲酮
[步驟1]N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-氟吡啶-2-胺之製造
於1-苄基哌啶-4-胺(100mg)之DMSO(2.0mL)溶液中添加2,3-二氟吡啶(25μL)、DIPEA(95μL)，使用微波反應裝置於130℃下攪拌2小時。藉由乙酸乙酯將反應液稀釋後，添加水進行分液，進一步以乙酸乙酯對水層進行萃取。藉由無水硫酸鎂將合併之有機層加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(74mg)。
MS(m/z)：286[M+H]+
[步驟2]3-氟-N-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺之製造
於步驟1所獲得之N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-氟吡啶-2-胺(970mg)之乙醇(15mL)溶液中添加20%氫氧化鈀(活性碳擔載，300mg)、觸媒量之TFA，進行中壓接觸還原。對反應液進行過濾而去除鈀後，將母液減壓濃縮，而獲得標題化合物(770mg)。
MS(m/z)：196[M+H]+
[步驟3][6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(3-氟吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-基}甲酮之製造
依照參考例14步驟2之方法，使用步驟2所獲得之3-氟-N-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺代替哌啶-4-基胺基甲酸甲酯進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：458、460[M+H]+
參考例33 3-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-1,1-二甲基脲
[步驟1]3-(1-苄基哌啶-4-基)-1,1-二甲基脲之製造
於1-苄基哌啶-4-胺(2.0g)之二氯甲烷(50mL)溶液中添加TEA(4.4 mL)，繼而於冰浴冷卻下緩慢滴加N,N-二甲基胺甲醯氯(1.2mL)，於室溫下進行徹夜攪拌。於反應混合液中添加水後，藉由氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鎂對有機層加以乾燥後進行減壓濃縮，而獲得標題化合物(2,7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(2H,q),1.94(2H,d),2.13(2H,t),2.80(2H,d),2.88(6H,s),3.50(2H,s),3.67(1H,m),4.17(1H,d),7.22-7.32(5H,m)
[步驟2]1,1-二甲基-3-哌啶-4-基脲之製造
依照參考例21步驟2之方法，使用步驟1所獲得之3-(1-苄基哌啶-4-基)-1,1-二甲基脲代替4-(環丙烷基羰基胺基)哌啶-1-羧酸苄酯進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：172[M+H]+
[步驟3]3-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-1,1-二甲基脲之製造
依照參考例14步驟2之方法，使用步驟2所獲得之1,1-二甲基-3-哌啶-4-基脲代替哌啶-4-基胺基甲酸甲酯進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：434、436[M+H]+
參考例34 [6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(5-氟吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-基}甲酮
[步驟1]N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-氟吡啶-2-胺之製造
依照參考例32步驟1之方法，使用2,5-二氟吡啶代替2,3-二氟吡啶進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：286[M+H]+
[步驟2]5-氟-N-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺之製造
依照參考例32步驟2之方法，使用步驟1所獲得之N-(1-苄基哌啶- 4-基)-5-氟吡啶-2-胺代替N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-氟吡啶-2-胺進行合成，而獲得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.75(2H,d),2.24(2H,d),2.99(2H,t),3.40(2H,d),3.97(1H,s),4.28(2H,d),6.36(1H,d),7.19(1H,t),7.93(1H,d)
[步驟3][6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(5-氟吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-基}甲酮之製造
依照參考例14步驟2之方法，使用步驟2所獲得之5-氟-N-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺代替哌啶-4-基胺基甲酸甲酯進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：458、460[M+H]+
參考例35 (1-{[6-氯-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
[步驟1]6-羥基-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸乙酯之製造
於甲氧基乙酸(1.0g)與草酸二乙酯(1.24g)之THF(10mL)溶液中添加60%氫化鈉(372mg)及乙醇(1滴)，於室溫下攪拌6小時。將反應液減壓濃縮而獲得固形物。另一方面，於參考例1所獲得之吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-甲腈(10g)之甲醇(300mL)溶液中添加28%甲醇鈉甲醇溶液(41mL)，並於室溫下攪拌1小時。繼而添加氯化銨(21.5g)，於80℃下攪拌2小時。將對反應液進行減壓濃縮所獲得之殘渣溶解於乙醇(5mL)中，添加上述固形物之乙醇(5mL)溶液、乙醇鈉(576mg)，並於80℃下進行徹夜攪拌。於反應混合液中添加少量乙酸並進行減壓濃縮，藉由乙酸乙酯將所得之殘渣稀釋後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液。進一步以乙酸乙酯對水層進行萃取，藉由無水硫酸鎂將合併之有機層加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對 所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(119mg)。
MS(m/z)：321[M+H]+
[步驟2]6-羥基-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸之製造
於步驟1所獲得之6-羥基-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸乙酯(115mg)之THF(2mL)、水(1mL)溶液中添加氫氧化鋰一水合物(60mg)，並於60℃下攪拌6小時。於反應混合液中添加1M鹽酸水溶液進行中和後，進行減壓濃縮，以水洗淨所得之殘渣並進行濾取，於減壓下加熱乾燥，而獲得標題化合物(73mg)。
MS(m/z)：293[M+H]+
[步驟3](1-{[6-氯-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯之製造
依照參考例14步驟2之方法，使用步驟2所獲得之6-羥基-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸代替6-羥基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：451、453[M+H]+
參考例36 (1-{[6-氯-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
[步驟1]6-羥基-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸之製造
於2-乙氧基乙酸乙酯(1g)之THF(10mL)溶液中添加草酸二乙酯(1.1g)及60%氫化鈉(333mg)，繼而添加觸媒量之乙醇，於室溫下進行徹夜攪拌。對反應混合液進行減壓濃縮，將所得之殘渣懸浮於氫氧化鈉(762mg)及水(10mL)中。
於參考例1所獲得之吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-甲腈(406mg)之甲醇(10mL)溶液中添加28%甲醇鈉甲醇溶液(1.7mL)，並於室溫下攪拌 1小時。繼而添加氯化銨(873mg)，於80℃下攪拌2小時。對反應混合物進行減壓濃縮，於所得之殘渣中添加上述懸浮液，並於100℃下攪拌10小時。向反應混合物中添加濃鹽酸設為酸性，濾取析出之固形物並加以乾燥，而獲得標題化合物(217mg)。
MS(m/z)：307[M+H]+
[步驟2](1-{[6-氯-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯之製造
依照參考例14步驟2之方法，使用步驟1所獲得之6-羥基-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸代替6-羥基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：465、467[M+H]+
參考例37 6-{[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸
[步驟1]6-{[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯之製造
於參考例3所獲得之6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(30mg)之DMF(0.5mL)溶液中添加參考例6所獲得之(2S)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-胺鹽酸鹽(21mg)及DIPEA(0.1mL)，並於100℃下攪拌3小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(22mg)。
MS(m/z)：384[M+H]+
[步驟2]6-{[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸之製造
於步驟1所獲得之6-{[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(15mg)之THF(3mL)、水(1mL)溶液中添加氫氧化鋰一水合物(5mg)，並於50℃下攪拌2小時。 於反應混合液中添加1M鹽酸水溶液而設為酸性後，藉由氯仿與甲醇之混合溶劑對水層進行萃取，以無水硫酸鎂對有機層加以乾燥並進行減壓濃縮，而獲得標題化合物(17mg)。
MS(m/z)：370[M+H]+
參考例38 6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸
[步驟1]6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯之製造
於參考例3所獲得之6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(50mg)之DMF(2mL)溶液中添加DIPEA(88μL)、(1S)-1-環丙基乙烷胺(16mg)，並於80℃下攪拌3小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(40mg)。
MS(m/z)：344[M+H]+
[步驟2]6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸之製造
於步驟1所獲得之6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(40mg)之THF(9mL)、水(3mL)溶液中添加氫氧化鋰一水合物(10mg)，於室溫下攪拌1小時。於反應混合液中添加1M鹽酸水溶液而設為酸性後，將THF減壓蒸餾去除，並藉由氯仿對水層進行萃取。藉由無水硫酸鈉對有機層加以乾燥並進行減壓濃縮，而獲得標題化合物(36mg)。
MS(m/z)：330[M+H]+
參考例39 6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸
依照參考例38步驟1、2之方法，使用(1R)-1-環丙基乙烷胺代替(1S)-1-環丙基乙烷胺進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：330[M+H]+
參考例40 6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸
依照參考例38步驟1、2之方法，使用(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-胺代替(1S)-1-環丙基乙烷胺進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：346[M+H]+
參考例41 6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸
依照參考例38步驟1、2之方法，使用(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺代替(1S)-1-環丙基乙烷胺進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：346[M+H]+
參考例42 6-{[(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸
依照參考例38步驟1、2之方法，使用參考例7所獲得之(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊烷胺鹽酸鹽代替(1S)-1-環丙基乙烷胺進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：396[M+H]+
參考例43 6-{[(1S)-1-環丙基乙基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯
於室溫下向參考例38步驟1所獲得之6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(820mg)之DMF(8.0mL)溶液中添加60%氫化鈉(115mg)，並攪拌3分鐘。繼而添加碘甲烷(1.4g)並攪拌5分鐘。進一步追加60%氫化鈉(11mg)並攪拌5分鐘。藉由氯仿將反應液稀釋後，添加水進行分液，進一步藉由氯仿對水層進行萃取，以無水硫酸鎂對合併之有機層加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合 物(665mg)。
MS(m/z)：358[M+H]+
參考例44 6-{[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸
依照參考例38步驟1、2之方法，使用(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙烷胺代替(1S)-1-環丙基乙烷胺進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：396[M+H]+
參考例45 6-{[(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸
[步驟1]6-{[(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯之製造
於室溫下向參考例7步驟2所獲得之[(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊基]胺基甲酸苄酯(710mg)之DMF(5mL)溶液中逐量添加60%氫化鈉(149mg)，並攪拌10分鐘。繼而添加碘甲烷(530mg)並攪拌2小時。藉由乙酸乙酯將反應混合物稀釋後，添加水進行分液，進一步以乙酸乙酯對水層進行萃取。以無水硫酸鎂對合併之有機層加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得油狀物(338mg)。於所得之油狀物(300mg)之乙醇(6mL)溶液中添加20%氫氧化鈀(活性碳擔載，100mg)，進行中壓接觸還原。添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(2mL)，並對反應液進行過濾而去除鈀後，將母液減壓濃縮，而獲得固形物(271mg)。於所得之固形物(75mg)及參考例3所獲得之6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(100mg)之DMF(2mL)溶液中添加DIPEA(0.18mL)，於100℃下攪拌3小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(102mg)。
MS(m/z)：424[M+H]+
[步驟2]6-{[(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸之製造
依照參考例38步驟2之方法，使用步驟1所獲得之6-{[(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯代替6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：410[M+H]+
參考例46 6-{[(1S,2S)-2-甲氧基環戊基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸
[步驟1]6-{[(1S,2S)-2-甲氧基環戊基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯之製造
於冰浴冷卻下向N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]胺基甲酸第三丁酯(4.0g)之DMF(20mL)溶液中逐量添加60%氫化鈉(870mg)，並於室溫下攪拌10分鐘。繼而於冰浴冷卻下添加碘甲烷(3.1g)，並於室溫下進行攪拌。藉由乙酸乙酯將反應混合物稀釋後，添加水進行分液，進一步以乙酸乙酯對水層進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨合併之有機層後，藉由無水硫酸鈉加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得固形物1(2.3g)。於所得之固形物1之二氯甲烷(10mL)溶液中添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(5.3mL)，並於室溫下攪拌4小時。將溶劑減壓濃縮，而獲得固形物2(1.5g)。於所得之固形物2(93mg)及參考例3所獲得之6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(150mg)之DMF(2.0mL)溶液中添加DIPEA(0.26mL)，並於100℃下攪拌3小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(112mg)。
MS(m/z)：374[M+H]+
[步驟2]6-{[(1S,2S)-2-甲氧基環戊基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3] 噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸之製造
依照參考例38步驟2之方法，使用步驟1所獲得之6-{[(1S,2S)-2-甲氧基環戊基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯代替6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：360[M+H]+
參考例47 6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸
[步驟1]6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯之製造
於參考例5所獲得之6-氯-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(50mg)之NMP(1mL)溶液中添加(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-胺(33mg)及DIPEA(56μL)，並於110℃下攪拌2小時30分鐘。藉由乙酸乙酯進行稀釋後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步以乙酸乙酯對水層進行萃取，以無水硫酸鎂對合併之有機層加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(39mg)。
MS(m/z)：374[M+H]+
[步驟2]6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸之製造
於步驟1所獲得之6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(35mg)之THF(5.0mL)、水(2.0mL)溶液中添加氫氧化鋰一水合物(12mg)，並於50℃下攪拌1小時。於反應混合液中添加1M鹽酸水溶液而設為酸性後，藉由氯仿與甲醇之混合溶劑對水層進行萃取。以無水硫酸鎂對有機層加以乾燥並進行減壓濃縮，而獲得標題化合物(35mg)。
MS(m/z)：360[M+H]+
參考例48 6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸
依照參考例47步驟1、步驟2之方法，使用(1S)-1-環丙基乙烷胺代替(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-胺進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：344[M+H]+
參考例49 6-[(2,2-二甲基丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸
依照參考例38步驟1、步驟2之方法，使用2,2-二甲基丙烷-1-胺代替(1S)-1-環丙基乙烷胺進行合成，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：332[M+H]+
參考例50 1-環丙基-3-哌啶-4-基脲鹽酸鹽
於環丙烷羧酸(300mg)之甲苯(3mL)溶液中添加TEA(0.5mL)與疊氮磷酸二苯酯(1.1g)，於80℃下攪拌3小時。繼而，於室溫下添加4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(600mg)並攪拌1小時。藉由矽膠管柱層析法對將反應溶液減壓濃縮所獲得之殘渣進行純化，而獲得固形物(234mg)。於所得之固形物(230mg)之二氯甲烷(5mL)溶液中添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.6mL)，於室溫下進行徹夜攪拌。將反應溶液減壓濃縮，而獲得標題化合物(200mg)。
MS(m/z)：184[M-Cl]+
參考例51 哌啶-4-基胺基甲酸1-氟-2-甲基丙烷-2-酯
於1-苄基哌啶-4-胺(4.0g)及1-{[(1-氟-2-甲基丙烷-2-基)氧]羰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓碘化物(7.6g)(例如，依照Bioorganic Medicinal Chemistry,2011,19,1580-1593.所記載之方法進行合成)之乙腈(20mL)溶液中添加TEA(5.9mL)並於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加水，並藉由氯仿進行萃取。以無水硫酸鎂對有機層加以乾燥並進 行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得固形物(2.0g)。於所得之固形物(2.0g)之乙醇(20mL)溶液中添加20%氫氧化鈀(活性碳擔載，1.0g)，進行中壓接觸還原。對反應液進行過濾而去除鈀後，將母液減壓濃縮，藉由乙酸乙酯洗淨所得之殘渣而獲得標題化合物(306mg)。
MS(m/z)：219[M+H]+
參考例52 哌啶-4-基胺基甲酸2-(二甲胺基)乙酯
依照參考例25步驟1之方法，使用2-二甲胺基乙醇代替2,2-二氟乙醇進行合成，而獲得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.35(2H,m),1.90-2.00(2H,m),2.28(6H,s),2.51-2.59(2H,m),2.62-2.70(2H,m),3.00-3.10(2H,m),3.52-3.64(1H,m),4.14(2H,t),4.74(1H,br)
實施例1 N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽
[步驟1]N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺之製造
於參考例38所獲得之6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(15mg)之DMF(1.0mL)溶液中添加N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺(11mg)、DIPEA(24μL)、HATU(26mg)，於室溫下攪拌1小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(9mg)。
MS(m/z)：480[M+H]+
[步驟2]N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽之製造
於步驟1所獲得之N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并 [5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺(540mg)之二氯甲烷溶液中添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.5mL)。將反應溶液減壓濃縮而獲得標題化合物(580mg)。
MS(m/z)：480[M-Cl]+
比旋光度[α]D 25=-45.2(c=1.00，DMSO)
實施例2 N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙醯胺
依照實施例1步驟1之方法，使用N-(4-哌啶基)乙醯胺代替N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：454[M+H]+
實施例3 N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
於參考例40所獲得之6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(15mg)之DMF(1.0mL)溶液中添加N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺(11mg)、DIPEA(23μL)、HATU(25mg)，並於室溫下攪拌1小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(7mg)。
MS(m/z)：496[M+H]+
實施例4 N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙醯胺
依照實施例3之方法，使用N-(4-哌啶基)乙醯胺代替N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：470[M+H]+
實施例5 N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
於參考例45所獲得之6-{[(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊基](甲基)胺 基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(15mg)之DMF(1.0mL)溶液中添加N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺(9.0mg)、DIPEA(19μL)、HATU(21mg)，並於室溫下攪拌3小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(16mg)。
MS(m/z)：560[M+H]+
實施例6 N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙醯胺
於參考例47所獲得之6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(15mg)及N-(4-哌啶基)乙醯胺(9.0mg)之DMF(1.0mL)溶液中添加DIPEA(14μL)、HATU(24mg)，並於室溫下攪拌1小時30分鐘。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(15mg)。
MS(m/z)：484[M+H]+
實施例7 N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
依照實施例6之方法，使用N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺代替N-(4-哌啶基)乙醯胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：510[M+H]+
實施例8 N-[1-({6-[({1-[(二氟甲氧基)甲基]環丙基}甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺
於參考例3所獲得之6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(200mg)之DMF(1.5mL)溶液中添加參考例8所獲得之{1-[(二氟甲氧基)甲基]環丙基}甲烷胺(113mg)及DIPEA(236μL)，並於80℃下攪拌1小時30分鐘。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取，並藉由飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得固形物 1(233mg)。於所得之固形物1(210mg)之THF(4.0mL)、水(1.0mL)溶液中添加氫氧化鋰一水合物(32mg)，並於40℃下攪拌20分鐘。藉由1M鹽酸水溶液中和反應溶液，並進行減壓濃縮而獲得固形物2(246mg)。於所得之固形物2(40mg)之DMF(0.5mL)溶液中添加N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺(26mg)、DIPEA(35μL)、HATU(58mg)，並於室溫下進行徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(25mg)。
MS(m/z)：546[M+H]+
實施例9 N-[1-({6-[({1-[二氟甲氧基甲基]環丁基}甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺
依照實施例8之方法，使用參考例9所獲得之{1-[(二氟甲氧基)甲基]環丁基}甲烷胺代替{1-[(二氟甲氧基)甲基]環丙基}甲烷胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：560[M+H]+
實施例10 N-[1-({6-[{1-[(二氟甲氧基)甲基]環戊基}甲基胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺
依照實施例8之方法，使用參考例10所獲得之{1-[(二氟甲氧基)甲基]環戊基}甲烷胺代替{1-[(二氟甲氧基)甲基]環丙基}甲烷胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：574[M+H]+
實施例11 N-[1-({6-[({4-[(二氟甲氧基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺
依照實施例8之方法，使用參考例11所獲得之{4-[(二氟甲氧基)甲 基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲烷胺代替{1-[(二氟甲氧基)甲基]環丙基}甲烷胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：590[M+H]+
實施例12 N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
於參考例48所獲得之6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(20mg)之DMF(1mL)溶液中添加N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺(15mg)、DIPEA(20μL)、HATU(33mg)，並於室溫下攪拌1小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(21mg)。
MS(m/z)：494[M+H]+
實施例13 N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙醯胺
依照實施例12之方法，使用N-(4-哌啶基)乙醯胺代替N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：468[M+H]+
實施例14 N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
於參考例42所獲得之6-{[(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(20mg)之DMF(1mL)溶液中添加N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺(13mg)、DIPEA(26μL)、HATU(29mg)，並於室溫下攪拌1小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(7mg)。
MS(m/z)：546[M+H]+
實施例15 N-[1-({6-[(2,2-二甲基丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺
於參考例3所獲得之6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(30mg)之DMF(0.1mL)溶液中添加2,2-二甲基丙烷-1-胺(9.0mg)與DIPEA(50μL)，並於100℃下攪拌3小時。將反應溶液減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得固形物1(28mg)。於所得之固形物1(28mg)之二
Figure TWI679205B_D0054
烷(5.0mL)、水(1.0mL)溶液中添加氫氧化鋰一水合物(7mg)，並於50℃下攪拌1小時。藉由2M鹽酸水溶液進行中和，並將反應溶液減壓濃縮，而獲得固形物2。於所得之固形物2之DMF(1.5mL)溶液中添加N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、DIPEA(0.2mL)、HATU(62mg)，並於室溫下攪拌3小時。對反應混合物進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(27mg)。
MS(m/z)：482[M+H]+
實施例16 N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
於氬氣環境下，向參考例15所獲得之N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺(550mg)之第三丁醇(20mL)溶液中添加TEA(534μL)、(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺(258mg)，並於90℃下進行徹夜攪拌。對反應混合物進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(570mg)。
MS(m/z)：496[M+H]+
比旋光度[α]D 25=+14.0(c=1.00，DMSO)
實施例17 N-(1-{[6-{[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
於參考例37所獲得之6-{[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(20mg)之DMF(0.5mL)溶液 中添加N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺(11mg)、DIPEA(10μL)、HATU(40mg)，並於室溫下攪拌3小時。對反應混合物進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(13mg)。
MS(m/z)：520[M+H]+
實施例18 N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2,2-二氟乙醯胺
依照實施例12之方法，使用參考例28步驟1所獲得之2,2-二氟-N-(4-哌啶基)乙醯胺代替N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：504[M+H]+
實施例19 N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-甲氧基環戊基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
於參考例46所獲得之6-{[(1S,2S)-2-甲氧基環戊基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(20mg)之DMF(1mL)溶液中添加N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺(14mg)、DIPEA(29μL)、HATU(32mg)，並於室溫下攪拌30分鐘。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(13mg)。
MS(m/z)：510[M+H]+
實施例20 [6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮鹽酸鹽
於參考例38所獲得之6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(420mg)之DMF(5mL)溶液中添加哌啶-4-醇(194mg)、DIPEA(662μL)、HATU(727mg)，並於室溫下攪拌1小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得固形物(530mg)。於所得之固形物之乙酸乙酯溶液中添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.6mL)。將反應溶液減壓濃縮而獲得標題化合物(560 mg)。
MS(m/z)：413[M-Cl]+
元素分析值(以C19H24N6O2S‧HCl+0.3H2O+0.2CH3CO2C2H5計)
計算值(%)C：52.93，H：5.81，N：17.81
實測值(%)C：52.68，H：5.78，N：17.78
實施例21 (1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸1-氟-2-甲基丙烷-2-酯鹽酸鹽
依照實施例20之方法，使用參考例51所獲得之哌啶-4-基胺基甲酸1-氟-2-甲基丙烷-2-酯代替哌啶-4-醇，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：530[M-Cl]+
實施例22 (1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
依照實施例3之方法，使用參考例14步驟1所獲得之哌啶-4-基胺基甲酸甲酯代替N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：486[M+H]+
實施例23 [6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮
依照實施例3之方法，使用哌啶-4-醇代替N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：429[M+H]+
實施例24 (1-{[6-{[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯鹽酸鹽
[步驟1](1-{[6-{[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯之製造
於氬氣環境下，向參考例14所獲得之(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1- b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(20mg)之DMF(1mL)溶液中添加DIPEA(16μL)、(2R)-3-甲基丁烷-2-胺(6mg)，並於100℃下攪拌3小時30分鐘。藉由乙酸乙酯將反應液稀釋後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步以乙酸乙酯對水層進行萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨合併之有機層後，以無水硫酸鎂加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(19mg)。
MS(m/z)：472[M+H]+
[步驟2](1-{[6-{[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯鹽酸鹽之製造
於步驟1所獲得之(1-{[6-{[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(56mg)之乙酸乙酯溶液中添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.1mL)。將反應溶液減壓濃縮，並藉由二乙醚洗淨所得之殘渣後加以乾燥，而獲得標題化合物(50mg)。
MS(m/z)：472[M-Cl]+
元素分析值(以C22H29N7O3S‧HCl+1.0H2O計)
計算值(%)C：50.23，H：6.13，N：18.64
實測值(%)C：50.47，H：6.08，N：18.52
實施例25 (1-{[6-{[(2S)-3-甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯鹽酸鹽
依照實施例24步驟1、2之方法，使用(2S)-3-甲基丁烷-2-胺代替(2R)-3-甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：472[M-Cl]+
元素分析值(以C22H29N7O3S‧HCl+H2O計)
計算值(%)C：50.23，H：6.13，N：18.64
實測值(%)C：50.50，H：6.10，N：18.27
實施例26 (1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
依照實施例24步驟1之方法，使用(1S)-1-環丙基乙烷胺代替(2R)-3-甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：470[M+H]+
比旋光度[α]D 25=-53.0(c=1.00，DMSO)
實施例27 (1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯鹽酸鹽
於實施例26所獲得之(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(2.26g)之乙酸乙酯(100mL)溶液中添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(2.4mL)。將反應溶液減壓濃縮而獲得標題化合物(2.35g)。
MS(m/z)：470[M-Cl]+
元素分析值(以C22H27N7O3S‧HCl+H2O)
計算值(%)C：50.42，H：5.77，N：18.71
實測值(%)C：50.53，H：5.66，N：18.97
實施例28 (1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯
依照實施例1步驟1之方法，使用哌啶-4-基胺基甲酸乙酯(例如，依照US1990/4918073所記載之方法進行合成)代替N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：484[M+H]+
比旋光度[α]D 25=-44.2(c=1.00，DMSO)
實施例29 (1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1- b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙烷-2-酯
於參考例22所獲得之(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙烷-2-酯(200mg)之DMF(3mL)溶液中添加DIPEA(0.3mL)、(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺(90mg)，於密封管中在120℃下攪拌4小時。藉由乙酸乙酯將反應液稀釋後，藉由飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步以乙酸乙酯對水層進行萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨合併之有機層後，以無水硫酸鎂加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(160mg)。
MS(m/z)：514[M+H]+
實施例30 N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)苯甲醯胺
[步驟1](1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯之製造
依照實施例1步驟1之方法，使用N-(4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯代替N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：512[M+H]+
[步驟2](4-胺基哌啶-1-基)[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮之製造
於步驟1所獲得之(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(75mg)之二氯甲烷(2mL)溶液中添加TFA(0.5mL)，並於室溫下攪拌1小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(65mg)。
MS(m/z)：412[M+H]+
[步驟3]N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1- b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)苯甲醯胺之製造
於步驟2所獲得之(4-胺基哌啶-1-基)[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮(20mg)之二氯甲烷(1mL)溶液中添加DIPEA(25μL)、苯甲醯氯(10mg)，並於室溫下攪拌30分鐘。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(18mg)。
MS(m/z)：516[M+H]+
實施例31 N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)吡啶-3-羧醯胺
依照實施例30步驟3之方法，使用吡啶-3-甲醯氯鹽酸鹽代替苯甲醯氯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：517[M+H]+
實施例32 N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)噻吩-2-羧醯胺
依照實施例30步驟3之方法，使用噻吩-2-甲醯氯代替苯甲醯氯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：522[M+H]+
實施例33 N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽
[步驟1]N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺之製造
於參考例43所獲得之6-{[(1S)-1-環丙基乙基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(25mg)之THF(3mL)、水(1mL)溶液中添加氫氧化鋰一水合物(9mg)，並於室溫下攪拌30分鐘。於將反應溶液減壓濃縮所獲得之固形物之DMF(2mL)溶液中添加N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺(18mg)、DIPEA(74μL)、HATU(40mg)，並 於室溫下攪拌1小時。藉由氯仿將反應液稀釋後，添加水進行分液，進一步藉由氯仿對水層進行萃取。以無水硫酸鎂對有機層加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(30mg)。
MS(m/z)：494[M+H]+
[步驟2]N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽之製造
依照實施例27之方法，由步驟1所獲得之N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺獲得標題化合物。
MS(m/z)：494[M-Cl]+
比旋光度[α]D 25=-35.7(c=0.42，DMSO)
實施例34 1-環丙基-3-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)脲
依照實施例1步驟1之方法，使用參考例50所獲得之1-環丙基-3-哌啶-4-基脲鹽酸鹽代替N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：495[M+H]+
實施例35 [6-{[(1S)-1-環丙基乙基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮
於參考例43所獲得之6-{[(1S)-1-環丙基乙基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(665mg)之THF(10mL)、水(5mL)溶液中添加氫氧化鋰一水合物(234mg)，並於室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液減壓濃縮，於所得之殘渣中添加1M鹽酸水溶液而設為酸性後，藉由氯仿與甲醇之混合溶劑對水層進行萃取。以無水硫酸 鎂對有機層加以乾燥並進行減壓濃縮，而獲得固形物(600mg)。於所得之固形物(15mg)之DMF(1mL)溶液中添加N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(例如，依照WO2005/105779所記載之方法進行合成)(12mg)、DIPEA(15μL)、HATU(25mg)，並於室溫下攪拌1小時30分鐘。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(14mg)。
MS(m/z)：504[M+H]+
實施例36 N-(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
[步驟1]6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯之製造
於參考例3所獲得之6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(30mg)之DMF(0.5mL)溶液中添加DIPEA(50μL)、第三丁基胺(7mg)，並於100℃下攪拌3小時。將反應溶液減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(15mg)。
MS(m/z)：332[M+H]+
[步驟2]N-(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺之製造
於步驟1所獲得之6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(15mg)之THF(5mL)-水(1mL)溶液中添加氫氧化鋰一水合物(6mg)，並於40℃下攪拌1小時。藉由2M鹽酸水溶液進行中和，並將反應溶液減壓濃縮，而獲得固形物。於所得之固形物之DMF(0.5mL)溶液中添加N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺(11mg)、DIPEA(16μL)、HATU(26mg)，並於室溫下攪拌3小時。對反應混合物進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(8mg)。
MS(m/z)：468[M+H]+
實施例37 N-[1-({6-[(1-甲基環丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺
依照實施例36步驟1、2之方法，使用1-甲基環丙烷胺鹽酸鹽代替第三丁基胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：466[M+H]+
實施例38 N-[1-({6-[(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺
依照實施例36步驟1、2之方法，使用1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺鹽酸鹽(例如，依照WO2011/087837所記載之方法進行合成)代替第三丁基胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：498[M+H]+
實施例39 (1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
依照實施例24步驟1之方法，使用(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺代替(2R)-3-甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：486[M+H]+
實施例40 (1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯
於參考例41所獲得之6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(30mg)之DMF(1mL)溶液中添加哌啶-4-基胺基甲酸乙酯(例如，依照US1990/4918073所記載之方法進行合成)(19mg)、DIPEA(34mg)、HATU(50mg)，並於室溫下攪拌1小時。藉由乙酸乙酯將反應混合物稀釋後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步以乙酸乙酯對水層進行萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨合併之有機層後，以無水硫酸鎂加以乾燥並進行減壓濃縮。藉 由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(41mg)。
MS(m/z)：500[M+H]+
實施例41 (1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙烷-2-酯
依照實施例29之方法，使用(1S)-1-環丙基乙烷胺代替(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：498[M+H]+
比旋光度[α]D 25=-35.4(c=0.74，DMSO)
實施例42 N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)苯甲醯胺
[步驟1](1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯之製造
依照實施例35之方法，使用N-(4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯代替N-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：526[M+H]+
[步驟2](4-胺基哌啶-1-基)[6-{[(1S)-1-環丙基乙基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮之製造
於步驟1所獲得之(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(150mg)之二氯甲烷(2mL)溶液中添加TFA(1mL)，並於室溫下攪拌30分鐘。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(117mg)。
MS(m/z)：426[M+H]+
[步驟3]N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)苯甲醯胺之製造
於步驟2所獲得之(4-胺基哌啶-1-基)[6-{[(1S)-1-環丙基乙基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮(20mg)之二氯甲烷(1mL)溶液中添加DIPEA(24μL)、苯甲醯氯(10mg)，並於室溫下攪拌30分鐘。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(13mg)。
MS(m/z)：530[M+H]+
實施例43 N-(1-{[6-(環丙基甲氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
於冰浴冷卻下向參考例15所獲得之N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺(20mg)與環丙基甲醇(33mg)之THF(3.0mL)溶液中添加60%氫化鈉(2mg)，並於70℃下攪拌1小時。藉由乙酸乙酯將反應液稀釋後，添加水進行分液，進一步藉由乙酸乙酯對水層進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨合併之有機層後，藉由無水硫酸鈉加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(15mg)。
MS(m/z)：467[M+H]+
實施例44 N-[1-({6-[(3,3-二甲基丁烷-2-基)氧]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺
依照實施例43之方法，使用3,3-二甲基丁烷-2-醇代替環丙基甲醇，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：497[M+H]+
實施例45 N-(1-{[6-(環丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
依照實施例43之方法，使用環丁醇代替環丙基甲醇，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：467[M+H]+
實施例46 N-(1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
依照實施例16之方法，使用(1R)-1-環丙基乙烷胺代替(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：480[M+H]+
實施例47 N-(1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽
於參考例15所獲得之N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺(50mg)之DMF(1mL)溶液中添加DIPEA(60μL)、(1R)-1-環丙基乙烷胺(12mg)，並於70℃下攪拌1小時40分鐘。繼而添加(1R)-1-環丙基乙烷胺(11mg)，並於70℃下攪拌4小時。藉由乙酸乙酯將反應液稀釋後，添加水進行分液，進一步以乙酸乙酯對水層進行萃取。以無水硫酸鎂對合併之有機層加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得固形物(50mg)。於所得之固形物之乙酸乙酯溶液中添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(52μL)。將反應溶液減壓濃縮，藉由二乙醚洗淨所得之殘渣而獲得標題化合物(35mg)。
MS(m/z)：481[M-Cl]+
實施例48 N-[1-({6-[(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺
於參考例15所獲得之N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺(20mg)之NMP(1mL)溶液中添加DIPEA(16μL)、2-胺基-2-甲基丙烷-1-醇(6mg)，並於100℃下攪拌2小時。追加2-胺基-2-甲基丙烷-1-醇(6mg)，於110℃下攪拌2小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(8mg)。
MS(m/z)：484[M+H]+
實施例49 [6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(1,2-
Figure TWI679205B_D0055
唑-3-基胺基)哌啶-1-基]甲酮
於氬氣環境下向4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(250mg)與異
Figure TWI679205B_D0056
唑-3-胺(106mg)之甲醇(5mL)溶液中添加乙酸(75mg)與硼烷-2-甲基吡啶錯合物(134mg)，並於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。以無水硫酸鎂對有機層加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得油狀物(109mg)。將所得之油狀物溶解於2M氯化氫-甲醇溶液(5mL)中，於室溫下進行徹夜攪拌。對反應混合物進行減壓濃縮，藉由二乙醚洗淨所得之殘渣後，加以乾燥而獲得固形物(90mg)。於所得之固形物(9mg)與參考例38所獲得之6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(10mg)之DMF(1mL)溶液中添加DIPEA(11μL)、HATU(17mg)，並於室溫下攪拌1小時30分鐘。對反應混合物進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(14mg)。
MS(m/z)：479[M+H]+
實施例50 [6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(1,3-噻唑-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮
依照實施例49之方法，使用噻唑-2-胺代替異
Figure TWI679205B_D0057
唑-3-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：495[M+H]+
實施例51 [6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(3-甲基-1,2-
Figure TWI679205B_D0058
唑-5-基)胺基]哌啶-1-基}甲酮
依照實施例49之方法，使用3-甲基異
Figure TWI679205B_D0059
唑-5-胺代替異
Figure TWI679205B_D0060
唑-3-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：493[M+H]+
實施例52 N-(1-{[6-{[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
於參考例44所獲得之6-{[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(20mg)之DMF(1mL)溶液中添加N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺(12mg)、DIPEA(26μL)、HATU(29mg)，並於室溫下攪拌1小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(16mg)。
MS(m/z)：546[M+H]+
實施例53 (1-{[6-{[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
依照實施例52之方法，使用參考例14步驟1所獲得之哌啶-4-基胺基甲酸甲酯代替N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：536[M+H]+
實施例54 N-(1-{[6-{[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)苯甲醯胺
依照實施例52之方法，使用N-(4-哌啶基)苯甲醯胺代替N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：582[M+H]+
實施例55 N-(1-{[6-{[(2S)-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
依照實施例48之方法，使用(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁烷-1-醇代替2-胺基-2-甲基丙烷-1-醇，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：512[M+H]+
實施例56 (4-羥基哌啶-1-基)[6-{[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮
依照實施例52之方法，使用哌啶-4-醇代替N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：479[M+H]+
實施例57 (1-{[6-{[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸1-氟-2-甲基丙烷-2-酯
依照實施例52之方法，使用參考例51所獲得之哌啶-4-基胺基甲酸1-氟-2-甲基丙烷-2-酯代替N-(哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：596[M+H]+
實施例58 [6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮
於參考例29所獲得之[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮(2.2g)之第三丁醇(10mL)溶液中添加第三丁基胺(1.3g)，並於密封管中在130℃下攪拌10小時。將反應溶液減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(2.1g)。
MS(m/z)：401[M+H]+
實施例59 (1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
依照實施例24步驟1之方法，使用第三丁基胺代替(2R)-3-甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：458[M+H]+
實施例60 (1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙烷-2-酯
依照實施例29之方法，使用第三丁基胺代替(2R)-3,3-二甲基丁烷 -2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：486[M+H]+
實施例61 [1-({6-[(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯
依照實施例24步驟1之方法，使用2-胺基-2-甲基丙烷-1-醇代替(2R)-3-甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：474[M+H]+
實施例62 [6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮鹽酸鹽
[步驟1][6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮之製造
於參考例29所獲得之[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮(5g)之2-丙醇(50mL)溶液中添加DIPEA(9.5mL)、(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺(2.8g)，並於100℃下進行徹夜攪拌。將反應溶液減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(6.0g)。
MS(m/z)：429[M+H]+
[步驟2][6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮鹽酸鹽之製造
依照實施例27之方法，由步驟1所獲得之[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮獲得標題化合物。
MS(m/z)：429[M-Cl]+
元素分析值(以C21H28N6O2S‧HCl+0.5H2O計)
計算值(%)C：52.22，H：6.14，N：18.27
實測值(%)C：52.09，H：6.06，N：18.26
實施例63 (1-{[6-{[(2S)-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
依照實施例24步驟1之方法，使用(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁烷-1-醇代替(2R)-3-甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：502[M+H]+
實施例64 [1-({6-[(3,3-二甲基丁烷-2-基)氧]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯
於冰浴冷卻下，向參考例14所獲得之(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(25mg)與3,3-二甲基丁烷-2-醇(61mg)之THF(2mL)溶液中添加60%氫化鈉(4mg)，並於室溫下進行徹夜攪拌。藉由乙酸乙酯將反應液稀釋後，添加水進行分液，進一步以乙酸乙酯對水層進行萃取。藉由無水硫酸鈉對合併之有機層加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(6mg)。
MS(m/z)：487[M+H]+
實施例65 (1-{[6-(環丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
依照實施例64之方法，使用環丁醇代替3,3-二甲基丁烷-2-醇，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：457[M+H]+
實施例66 N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲磺醯胺
依照實施例30步驟3之方法，使用甲磺醯氯代替苯甲醯氯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：490[M+H]+
實施例67 N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻 唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙磺醯胺
依照實施例30步驟3之方法，使用環丙磺醯氯代替苯甲醯氯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：516[M+H]+
實施例68 N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙磺醯胺
依照實施例30步驟3之方法，使用乙磺醯氯代替苯甲醯氯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：504[M+H]+
實施例69 N-(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲基丙醯胺
於實施例36步驟1所獲得之6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(280mg)之1,4-二
Figure TWI679205B_D0061
烷(3mL)溶液中添加2M氫氧化鈉水溶液(1.27mL)，並於50℃下攪拌1小時。藉由2M鹽酸水溶液進行中和，並將反應溶液減壓濃縮，而獲得固形物(50mg)。於所得之固形物之DMF(0.3mL)溶液中添加DIPEA(41mg)、2-甲基-N-(4-哌啶基)丙醯胺(例如，依照Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2012,22,3157-3162.所記載之方法進行合成)(52mg)、HATU(87mg)，並於室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，並藉由氯仿加以稀釋後，藉由矽膠管柱層析法進行純化，而獲得標題化合物(28mg)。
MS(m/z)：470[M+H]+
實施例70 N-(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2,2-二氟乙醯胺
依照實施例69之方法，使用參考例28步驟1所獲得之2,2-二氟-N-(4-哌啶基)乙醯胺代替2-甲基-N-(4-哌啶基)丙醯胺，而獲得標題化合 物。
MS(m/z)：478[M+H]+
實施例71 (1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯
依照實施例69之方法，使用哌啶-4-基胺基甲酸乙酯(例如，依照US19904918073所記載之方法進行合成)代替2-甲基-N-(4-哌啶基)丙醯胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：472[M+H]+
實施例72 [6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(吡啶-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮
於參考例18所獲得之[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(吡啶-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮(25mg)之NMP(0.5mL)溶液中添加DIPEA(20μL)、第三丁基胺(8mg)，並於120℃下攪拌2小時。追加第三丁基胺(8mg)，進一步於120℃下攪拌1小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(8mg)。
MS(m/z)：477[M+H]+
實施例73 (1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯
於參考例39所獲得之6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(50mg)之DMF(0.3mL)溶液中添加哌啶-4-基胺基甲酸乙酯(例如，依照US1990/4918073所記載之方法進行合成)(52mg)、DIPEA(59mg)、HATU(87mg)，並於室溫下攪拌3小時。對反應混合物進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(30mg)。
MS(m/z)：484[M+H]+
實施例74 (1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻 唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯鹽酸鹽
依照實施例27，由實施例73所獲得之(1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯獲得標題化合物。
MS(m/z)：484[M-Cl]+
元素分析值(以C23H29N7O3S‧HCl+1.1H2O計)
計算值(%)C：51.17，H：6.01，N：18.16
實測值(%)C：50.92，H：6.12，N：17.95
實施例75 [6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(1,3-噻唑-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮
依照實施例72之方法，使用參考例19所獲得之[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(1,3-噻唑-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮代替[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(吡啶-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：483[M+H]+
實施例76 [6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮
依照實施例72之方法，使用參考例20所獲得之[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮代替[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(吡啶-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：478[M+H]+
實施例77 (1-{[6-{[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
於氬氣環境下，向參考例14所獲得之(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(20mg)之 DMF(1mL)溶液中添加DIPEA(25μL)、(1R)-1-(4-氟苯基)乙烷胺(18μL)，並於80℃下攪拌4小時。藉由乙酸乙酯將反應液稀釋後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步以乙酸乙酯對水層進行萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨合併之有機層後，以無水硫酸鎂加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(24mg)。
MS(m/z)：524[M+H]+
實施例78 N-[1-({6-[(吖丁啶-3-基甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺
於參考例15所獲得之N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺(30mg)之DMF(1mL)溶液中添加DIPEA(48μL)、3-(胺基甲基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(19mg)，並於120℃下攪拌2小時。藉由乙酸乙酯將反應液稀釋後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步以乙酸乙酯對水層進行萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨合併之有機層後，以無水硫酸鎂加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得固形物(40mg)。於所得之固形物(35mg)之二氯甲烷(1mL)溶液中添加TFA(1mL)，並於室溫下攪拌1小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(29mg)。
MS(m/z)：481[M+H]+
實施例79 N-(1-{[6-{[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]環基}哌啶-4-基)-2-甲基丙醯胺
依照實施例77之方法，使用參考例16所獲得之N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲基丙醯胺代替(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：536[M+H]+
實施例80 [1-({6-[(2-甲基丁烷-2-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯
依照實施例24步驟1之方法，使用2-甲基丁烷-2-胺代替(2R)-3-甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：472[M+H]+
實施例81 (4-羥基哌啶-1-基)[6-(戊烷-3-基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮鹽酸鹽
[步驟1](4-羥基哌啶-1-基)[6-(戊烷-3-基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮之製造
於參考例30所獲得之(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}哌啶-1-基)[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮(840mg)之1-丁醇(10mL)溶液中添加DIPEA(1.2mL)、戊烷-3-胺(459mg)，並於80℃下攪拌4小時。將反應溶液減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得固形物(792mg)。於所得之固形物(790mg)之THF(5mL)溶液中添加1M四丁基氟化銨(THF溶液，6.0mL)，並於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加飽和氯化銨水，藉由氯仿進行萃取，以無水硫酸鎂對有機層加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(474mg)。
MS(m/z)：415[M+H]+
[步驟2](4-羥基哌啶-1-基)[6-(戊烷-3-基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮鹽酸鹽之製造
於步驟1所獲得之(4-羥基哌啶-1-基)[6-(戊烷-3-基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮(474mg)之乙酸乙酯(10mL)溶液中添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.57mL)。將反應溶液減壓濃縮而獲得標題化合物(517mg)。
MS(m/z)：415[M-Cl]+
元素分析值(以C20H26N6O2S‧HCl+0.5H2O計)
計算值(%)C：52.22，H：6.14，N：18.27
實測值(%)C：52.09，H：6.06，N：18.26
實施例82 (1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙酯
將參考例23所獲得之(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙酯(30mg)溶解於NMP(0.5mL)中，添加DIPEA(17mg)、第三丁基胺(14mg)，並於密封管中在130℃下攪拌3小時。將反應溶液減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(25mg)。
MS(m/z)：486[M+H]+
實施例83 (1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙酯
依照實施例82之方法，使用(1R)-1-環丙基乙烷胺代替第三丁基胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：498[M+H]+
實施例84 (1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙酯
依照實施例82之方法，使用(1S)-1-環丙基乙烷胺代替第三丁基胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：498[M+H]+
實施例85 (1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙酯
依照實施例82之方法，使用(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺代替第三丁基胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：514[M+H]+
實施例86 (1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙酯
依照實施例82之方法，使用(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-胺代替第三丁基胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：514[M+H]+
實施例87 [1-({6-[(2,2-二甲基丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯鹽酸鹽
[步驟1][1-({6-[(2,2-二甲基丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯之製造
依照實施例24步驟1之方法，使用2,2-二甲基丙烷-1-胺代替(2R)-3-甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：472[M+H]+
[步驟2][1-({6-[(2,2-二甲基丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯鹽酸鹽之製造
於步驟1所獲得之[1-({6-[(2,2-二甲基丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯(48mg)之乙酸乙酯(3mL)溶液中添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(50μL)。將反應溶液減壓濃縮，並加以乾燥，而獲得標題化合物(51mg)。
MS(m/z)：472[M-Cl]+
元素分析值(以C22H29N7O3S‧HCl+1.6H2O計)
計算值(%)C：49.22，H：6.23，N：18.26
實測值(%)C：49.03，H：6.03，N：18.35
實施例88 (1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯
於參考例24所獲得之(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧 啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯(20mg)之乙醇(1mL)溶液中添加DIPEA(30μL)、(1R)-1-環丙基乙烷胺(14μL)，並於80℃下進行徹夜攪拌。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(15mg)。
MS(m/z)：514[M+H]+
實施例89 (1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯
依照實施例88之方法，使用(1S)-1-環丙基乙烷胺代替(1R)-1-環丙基乙烷胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：514[M+H]+
實施例90 (1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯
依照實施例88之方法，使用(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺代替(1R)-1-環丙基乙烷胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：530[M+H]+
實施例91 (1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯
依照實施例88之方法，使用(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-胺代替(1R)-1-環丙基乙烷胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：530[M+H]+
實施例92 N-(1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲氧基乙醯胺
於參考例27所獲得之N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲氧基乙醯胺(50mg)之2-丙醇(1mL)溶液中添加DIPEA(60μL)、(1R)-1-環丙基乙烷胺(49mg)，並於90℃下攪拌3小時。將反應溶液減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘 渣進行純化，而獲得標題化合物(42mg)。
MS(m/z)：484[M+H]+
實施例93 N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲氧基乙醯胺
依照實施例92之方法，使用(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺代替(1R)-1-環丙基乙烷胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：500[M+H]+
實施例94 {6-[(2,2-二甲基丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}(4-羥基哌啶-1-基)甲酮
於參考例49所獲得之6-[(2,2-二甲基丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(27mg)之DMF(0.5mL)溶液中添加哌啶-4-醇(16mg)、DIPEA(28μL)、HATU(62mg)，並於室溫下進行徹夜攪拌。繼而添加HATU(15mg)，於室溫下攪拌3小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(16mg)。
MS(m/z)：415[M+H]+
實施例95 [1-({6-[{[1-(甲氧基甲基)環丙基]甲基}(甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯
依照實施例24步驟1之方法，使用參考例13所獲得之1-(1-(甲氧基甲基)環丙基)-N-甲基甲烷胺鹽酸鹽代替(2R)-3-甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：514[M+H]+
實施例96 (1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2-二氟乙酯鹽酸鹽
[步驟1](1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2-二氟乙酯之製造
於參考例25所獲得之(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧 啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2-二氟乙酯(20mg)之乙醇(1mL)溶液中添加DIPEA(29μL)、(1R)-1-環丙基乙烷胺(14μL)，並於80℃下進行徹夜攪拌。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(14mg)。
MS(m/z)：520[M+H]+
[步驟2](1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2-二氟乙酯鹽酸鹽之製造
於步驟1所獲得之(1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2-二氟乙酯(490mg)之乙酸乙酯溶液中添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.47mL)。將反應溶液減壓濃縮，藉由二乙醚洗淨所得之殘渣後加以乾燥，而獲得標題化合物(455mg)。
MS(m/z)：520[M-Cl]+
元素分析值(以C23H27F2N7O3S‧HCl+2.5H2O計)
計算值(%)C：45.96，H：5.53，N：16.31
實測值(%)C：46.19，H：5.34，N：16.08
實施例97 (1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2-二氟乙酯鹽酸鹽
依照實施例96步驟1、2之方法，使用(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺代替(1R)-1-環丙基乙烷胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：536[M-Cl]+
元素分析值(以C24H31F2N7O3S‧HCl+1.1H2O計)
計算值(%)C：48.70，H：5.82，N：16.56
實測值(%)C：48.50，H：5.69，N：16.49
實施例98 (1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2-二氟乙酯
依照實施例96步驟1之方法，使用(1S)-1-環丙基乙烷胺代替(1R)-1-環丙基乙烷胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：520[M+H]+
實施例99 (1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2-二氟乙酯
依照實施例96步驟1之方法，使用(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-胺代替(1R)-1-環丙基乙烷胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：536[M+H]+
實施例100 (1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
於參考例17所獲得之(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(200mg)之1-丁醇(1mL)溶液中添加(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺(131mg)、DIPEA(0.3mL)，並於80℃下攪拌4小時。將反應溶液減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(183mg)。
MS(m/z)：528[M+H]+
實施例101 (1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯
於參考例24所獲得之(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯(20mg)之乙醇(0.5mL)溶液中添加DIPEA(45μL)、第三丁基胺(23μL)，並於密封管中在130℃下攪拌4小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(2.4mg)。
MS(m/z)：502[M+H]+
實施例102 (1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-(二甲胺基)乙酯
依照實施例40之方法，使用參考例52所獲得之哌啶-4-基胺基甲酸2-(二甲胺基)乙酯代替哌啶-4-基胺基甲酸乙酯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：543[M+H]+
實施例103 (1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯
於參考例26所獲得之(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯(15mg)之DMF(1mL)溶液中添加DIPEA(21μL)、(1R)-1-環丙基乙烷胺(10μL)，並於90℃下攪拌3小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(5mg)。
MS(m/z)：538[M+H]+
實施例104 (1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯
依照實施例103之方法，使用(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺代替(1R)-1-環丙基乙烷胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：554[M+H]+
實施例105 N-(1-{[6-(環戊氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
依照實施例43之方法，使用環戊醇代替環丙基甲醇，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：481[M+H]+
實施例106 2-甲氧基-N-(1-{[6-(戊烷-3-基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3] 噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙醯胺
依照實施例92之方法，使用戊烷-3-胺代替(1R)-1-環丙基乙烷胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：486[M+H]+
實施例107 N-(1-{[6-(2-乙基丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
於氬氣環境下，向60%氫化鈉(4mg)之THF(1.0mL)懸浮液中依序添加2-乙基丁烷-1-醇(29μL)、參考例15所獲得之N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺(20mg)，並於室溫下進行徹夜攪拌。於反應混合物中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取，藉由飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨有機層後，以無水硫酸鎂加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(16mg)。
MS(m/z)：496[M+H]+
實施例108 (1-{[6-(戊烷-3-基氧)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
於氬氣環境下，向60%氫化鈉(4mg)之THF(1mL)懸浮液中依序添加戊烷-3-醇(29μL)、參考例14所獲得之(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(20mg)，並於室溫下攪拌3小時。追加60%氫化鈉(4mg)，進而於室溫下進行徹夜攪拌。向反應混合物中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨有機層後，以無水硫酸鎂加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(15mg)。
MS(m/z)：473[M+H]+
實施例109 (1-{[6-(戊烷-3-基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧 啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
依照實施例24步驟1之方法，使用戊烷-3-胺代替(2R)-3-甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：472[M+H]+
實施例110 N-[1-({6-[(2-乙基丁基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺
依照實施例16之方法，使用2-乙基丁烷-1-胺代替(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：496[M+H]+
實施例111 N-(1-{[6-(戊烷-3-基氧)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
依照實施例107之方法，使用戊烷-3-醇代替2-乙基丁烷-1-醇，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：483[M+H]+
實施例112 [1-({6-[甲基(戊烷-3-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯
依照實施例24步驟1之方法，使用N-甲基戊烷-3-胺鹽酸鹽代替(2R)-3-甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：486[M+H]+
實施例113 (1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
依照實施例24之方法，使用參考例12所獲得之(2R)-N,3,3-三甲基丁烷-2-胺鹽酸鹽代替(2R)-3-甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：500[M+H]+
實施例114 N-(1-{[6-(2-乙基丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)丙醯胺
於氬氣環境、冰浴冷卻下，向60%氫化鈉(8.0mg)之THF(1.0mL)懸浮液中添加2-乙基丁烷-1-醇(49mg)，並於室溫下攪拌5分鐘。繼而，添加參考例31所獲得之N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)丙醯胺(40mg)，並於室溫下進行徹夜攪拌。於反應混合物中添加水，藉由乙酸乙酯進行分液。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨有機層後，以無水硫酸鎂加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(33mg)。
MS(m/z)：485[M+H]+
實施例115 N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)丙醯胺
於參考例31所獲得之N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)丙醯胺(20mg)之1-丁醇(1mL)溶液中添加DIPEA(50μL)、參考例12所獲得之(2R)-N,3,3-三甲基丁烷-2-胺鹽酸鹽(14mg)，並於80℃下攪拌7小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(9mg)。
MS(m/z)：498[M+H]+
實施例116 N-[1-({6-[甲基(戊烷-3-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙醯胺
依照實施例115之方法，使用N-甲基戊烷-3-胺鹽酸鹽代替(2R)-N,3,3-三甲基丁烷-2-胺鹽酸鹽，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：484[M+H]+
實施例117 1-({6-[(4-羥基哌啶-1-基)羰基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}胺基)環丙烷甲腈鹽酸鹽
於參考例29所獲得之[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮(20mg)之乙醇(0.2mL)溶液中添加 DIPEA(12μL)、1-胺基-環丙烷甲腈鹽酸鹽(65mg)，並使用微波反應裝置於130℃下反應1小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得固形物(16mg)。於所得之固形物(16mg)之乙酸乙酯(0.5mL)溶液中添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(16μL)，並將溶劑減壓蒸餾去除。將殘留物自乙酸乙酯與己烷中粉末化並濾取、乾燥，而獲得標題化合物(12mg)。
MS(m/z)：410[M-Cl]+
實施例118 [6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(3-氟吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-基}甲酮
於參考例32所獲得之[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(3-氟吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-基}甲酮(10mg)之1-丁醇(1mL)溶液中添加DIPEA(15μL)、(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺(7mg)，並於80℃下攪拌5小時。對反應液進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(11mg)。
MS(m/z)：523[M+H]+
實施例119 N-[1-({6-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙醯胺
依照實施例115之方法，使用2-甲氧基-2-甲基丙烷-1-胺代替(2R)-N,3,3-三甲基丁烷-2-胺鹽酸鹽，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：486[M+H]+
實施例120 (4-羥基哌啶-1-基){6-[甲基(戊烷-3-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}甲酮鹽酸鹽
依照實施例117之方法，使用N-甲基戊烷-3-胺鹽酸鹽代替1-胺基-環丙烷甲腈鹽酸鹽，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：429[M-Cl]+
實施例121 N-(1-{[6-{[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1- b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)丙醯胺
依照實施例115之方法，使用(2R)-3-甲基丁烷-2-胺代替(2R)-N,3,3-三甲基丁烷-2-胺鹽酸鹽，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：470[M+H]+
實施例122 N-(1-{[6-{[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
依照實施例16之方法，使用(2R)-3-甲基丁烷-2-胺代替(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：482[M+H]+
實施例123 N-(1-{[6-{[(2S)-3-甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
依照實施例16之方法，使用(2S)-3-甲基丁烷-2-胺代替(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：482[M+H]+
實施例124 N-(1-{[6-(戊烷-3-基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
依照實施例16之方法，使用戊烷-3-胺代替(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：482[M+H]+
實施例125 [1-({6-[(2S)-丁烷-2-基胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯鹽酸鹽
依照實施例24步驟1、2之方法，使用(2S)-丁烷-2-胺代替(2R)-3-甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：458[M-Cl]+
元素分析值(以C21H27N7O3S‧HCl計)
計算值(%)C：51.06，H：5.71，N：19.85
實測值(%)C：51.00，H：5.73，N：19.74
比旋光度[α]D 25=2.2(c=2.00，DMSO)
實施例126 [1-({6-[(2R)-丁烷-2-基胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯
依照實施例24步驟1之方法，使用(2R)-丁烷-2-胺代替(2R)-3-甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：458[M+H]+
實施例127 [1-({6-[(2R)-丁烷-2-基胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯鹽酸鹽
依照實施例24步驟2之方法，使用實施例126所獲得之[1-({6-[(2R)-丁烷-2-基胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯代替(1-{[6-{[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：458[M-Cl]+
元素分析值(以C21H27N7O3S‧HCl+0.7H2O計)
計算值(%)C：49.79，H：5.85，N：19.35
實測值(%)C：49.73，H：5.75，N：19.44
比旋光度[α]D 25=-1.8(c=2.00，DMSO)
實施例128 N-[1-({6-[(1-甲基環丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙醯胺
依照實施例115之方法，使用1-甲基環丙烷胺鹽酸鹽(例如，依照Chemische Berichte,1986,119,3672-3693.所記載之方法進行合成)代替(2R)-N,3,3-三甲基丁烷-2-胺鹽酸鹽，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：454[M+H]+
實施例129 [6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3] 噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(5-氟吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-基}甲酮
依照實施例118之方法，使用參考例34所獲得之[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(5-氟吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-基}甲酮代替[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(3-氟吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-基}甲酮，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：523[M+H]+
實施例130 2-甲基-N-[1-({6-[(2-甲基丁烷-2-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙醯胺
於參考例16所獲得之N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲基丙醯胺(25mg)之DMF(1mL)溶液中添加DIPEA(50μL)、2-甲基丁烷-2-胺(25mg)，並於120℃下攪拌1小時。繼而追加2-甲基丁烷-2-胺(25mg)，於120℃下攪拌1小時。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨有機層後，以無水硫酸鎂加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(12mg)。
MS(m/z)：484[M+H]+
實施例131 N-[1-({6-[(2S)-丁烷-2-基胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙醯胺
依照實施例115之方法，使用(2S)-丁烷-2-胺代替(2R)-N,3,3-三甲基丁烷-2-胺鹽酸鹽，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：456[M+H]+
實施例132 [1-({6-[第三丁基(甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯鹽酸鹽
於參考例14所獲得之(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(50mg)之NMP(0.1mL)溶液中添加DIPEA(103μL)、N,2-二甲基丙烷-2-胺(31mg)，並於密封管中在 150℃下攪拌2小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得固形物(20mg)。於所得之固形物(20mg)之乙酸乙酯(2mL)溶液中添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(15μL)。對反應混合物進行減壓濃縮，而獲得標題化合物(18mg)。
MS(m/z)：472[M-Cl]+
實施例133 {6-[第三丁基(乙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}(4-羥基哌啶-1-基)甲酮
[步驟1](4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}哌啶-1-基){6-[第三丁基(乙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}甲酮之製造
於參考例30所獲得之(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}哌啶-1-基)[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮(150mg)之乙醇(1mL)溶液中添加DIPEA(706μL)、第三丁基胺(333μL)，並使用微波反應裝置於150℃下攪拌1小時。追加第三丁基胺(333μL)，使用微波反應裝置進一步於150℃下攪拌1小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得固形物(111mg)。於冰浴冷卻下向所得之固形物(30mg)之DMF(0.6mL)溶液中添加60%氫化鈉(12mg)，並於室溫下攪拌15分鐘後，添加碘乙烷(28μL)，於室溫下進行徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(28mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(3H,s),0.08(3H,s),0.90(9H,s),1.22-1.26(4H,m),1.57-1.63(1H,m),1.68(9H,s),1.82-1.90(2H,m),3.51-3.59(1H,m),3.63(2H,q),3.72-3.90(3H,m),4.01-4.09(1H,m),6.55(1H,s),6.97(1H,s),7.82(1H,s),8.41(1H,s)
[步驟2]{6-[第三丁基(乙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}(4-羥基哌啶-1-基)甲酮之製造
於步驟1所獲得之(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}哌啶-1-基){6-[第三丁基(乙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}甲酮(28mg)之THF(0.5mL)溶液中添加1M四丁基氟化銨(THF溶液，152μL)，並於室溫下進行徹夜攪拌。於反應液中添加水，以乙酸乙酯對水層進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(20mg)。
MS(m/z)：429[M+H]+
實施例134 (1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸環丙酯
於參考例21所獲得之(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸環丙酯(25mg)之DMF(1mL)溶液中添加DIPEA(19μL)、(1S)-1-環丙基乙烷胺(7mg)，並於100℃下攪拌1小時。藉由乙酸乙酯將反應液稀釋後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步以乙酸乙酯對水層進行萃取，以無水硫酸鎂對合併之有機層加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(23mg)。
MS(m/z)：496[M+H]+
實施例135 (1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸環丙酯
依照實施例134之方法，使用第三丁基胺代替(1S)-1-環丙基乙烷胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：484[M+H]+
實施例136 2,2-二氟-N-(1-{[6-{[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙醯胺
於參考例28所獲得之N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基) 嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2,2-二氟乙醯胺(30mg)之2-丙醇(2mL)溶液中添加DIPEA(47μL)、(2R)-3-甲基丁烷-2-胺(18mg)，並於80℃下攪拌3小時。將反應溶液減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(32mg)。
MS(m/z)：492[M+H]+
實施例137 3-[1-({6-[(2,2-二甲基丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]-1,1-二甲基脲
於參考例33所獲得之3-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-1,1-二甲基脲(20mg)之DMF(1mL)溶液中添加DIPEA(32μL)、2,2-二甲基丙烷-1-胺(12mg)，並於60℃下攪拌4小時。對反應混合物進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(21mg)。
MS(m/z)：485[M+H]+
實施例138 3-(1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-1,1-二甲基脲
依照實施例137之方法，使用(1R)-1-環丙基乙烷胺代替2,2-二甲基丙烷-1-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：483[M+H]+
實施例139 [1-({6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸丙烷-2-酯
依照實施例29之方法，使用3-甲基氧雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽代替(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：500[M+H]+
實施例140 [1-({6-[(二環丙基甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯
依照實施例24步驟1之方法，使用二環丙基甲烷胺代替(2R)-3-甲 基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：496[M+H]+
實施例141 (1-{[6-苯氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
於冰浴冷卻下向苯酚(34mg)之THF(3mL)溶液中添加60%氫化鈉(6mg)，並攪拌5分鐘。繼而，添加參考例14所獲得之(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(30mg)，於70℃下進行徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(19mg)。
MS(m/z)：479[M+H]+
實施例142 4-{[6-({4-[(甲氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}羰基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯
於參考例14所獲得之(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(100mg)之2-丙醇(2.0mL)溶液中添加DIPEA(144μL)、4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(143mg)，並使用微波反應裝置於150℃下反應1小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(105mg)。
MS(m/z)：585[M+H]+
實施例143 (1-{[6-(哌啶-4-基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯二鹽酸鹽
於實施例142所獲得之4-{[6-({4-[(甲氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}羰基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯(98mg)中添加2M氯化氫-甲醇溶液，並於室溫下進行徹夜攪拌。對反應液進行減壓濃縮，藉由乙酸乙酯將所得之殘留物粉末化， 並進行濾取、乾燥，而獲得標題化合物(91mg)。
MS(m/z)：485[M-2Cl-H]+
實施例144 [1-({6-[(1-氰基環丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯
依照實施例142之方法，使用1-胺基環丙烷甲腈鹽酸鹽代替4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：467[M+H]+
實施例145 (1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
於氬氣環境下，向參考例35所獲得之(1-{[6-氯-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(15mg)之2-丙醇(1mL)溶液中添加TEA(19μL)、(1S)-1-環丙基乙烷胺(6mg)，並於100℃下進行徹夜攪拌。對反應液進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(16mg)。
MS(m/z)：500[M+H]+
實施例146 (1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
依照實施例145之方法，使用(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺代替(1S)-1-環丙基乙烷胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：516[M+H]+
實施例147 (3S)-3-{[6-({4-[(甲氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}羰基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]胺基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
依照實施例142之方法，使用(S)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯代替4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：571[M+H]+
實施例148 (3R)-3-{[6-({4-[(甲氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}羰基)-2-(吡唑 并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]胺基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
依照實施例142之方法，使用(R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯代替4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：571[M+H]+
實施例149 [1-({2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-6-[(3S)-吡咯啶-3-基胺基]嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯二鹽酸鹽
依照實施例143之方法，由實施例147所獲得之(3S)-3-{[6-({4-[(甲氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}羰基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]胺基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯獲得標題化合物。
MS(m/z)：471[M-2Cl-H]+
實施例150 [1-({2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-6-[(3R)-吡咯啶-3-基胺基]嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯二鹽酸鹽
依照實施例143之方法，由實施例145所獲得之(3R)-3-{[6-({4-[(甲氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}羰基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]胺基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯獲得標題化合物。
MS(m/z)：471[M-2Cl-H]+
實施例151 (1-{[6-{[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
於實施例150所獲得之[1-({2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-6-[(3R)-吡咯啶-3-基胺基]嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯二鹽酸鹽(20mg)之甲醇(0.2mL)溶液中添加2-甲基吡啶硼烷錯合物(40mg)、37%甲醛水溶液(30μL)、乙酸(20μL)，並於室溫下進行徹夜攪拌。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(7mg)。
MS(m/z)：485[M+H]+
實施例152 (1-{[6-{[(3R)-1-乙醯基吡咯啶-3-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1- b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
於冰浴冷卻下，向實施例150所獲得之[1-({2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-6-[(3R)-吡咯啶-3-基胺基]嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯二鹽酸鹽(20mg)之THF(0.5mL)溶液中添加三乙胺(51μL)、乙醯氯(26μL)，並於室溫下攪拌3小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(8mg)。
MS(m/z)：513[M+H]+
實施例153 [1-({6-[(2S)-丁烷-2-基胺基]-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯
依照實施例145之方法，使用(2S)-丁烷-2-胺代替(1S)-1-環丙基乙烷胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：488[M+H]+
實施例154 (1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
於氬氣環境下向參考例36所獲得之(1-{[6-氯-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(10mg)之2-丙醇(1mL)溶液中添加TEA(12μL)、(1S)-1-環丙基乙烷胺(4mg)，並於100℃下進行徹夜攪拌。對反應液進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(5mg)。
MS(m/z)：514[M+H]+
實施例155 (1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
依照實施例154之方法，使用(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺代替(1S)-1-環丙基乙烷胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：530[M+H]+
實施例156 (1-{[2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-6-(吡啶-3-基氧)嘧啶- 4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
於冰浴冷卻下向吡啶-3-醇(34mg)之DMF(1.5mL)溶液中添加60%氫化鈉(9.0mg)，並攪拌5分鐘。繼而，添加參考例14所獲得之(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(30mg)，於室溫下攪拌30分鐘。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(23mg)。
MS(m/z)：480[M+H]+
實施例157 N-(1-{[6-(2-乙基哌啶-1-基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
於參考例15所獲得之N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺(15mg)之1-丁醇(1mL)溶液中添加DIEPA(151μL)、2-乙基哌啶(79mg)，並使用微波反應裝置於170℃下反應1小時。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(18mg)。
MS(m/z)：508[M+H]+
實施例158 (1-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-6-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]嘧啶-4-羰基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
依照實施例24步驟1之方法，使用2,2,2-三氟乙烷胺鹽酸鹽代替(2R)-3-甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：484[M+H]+
實施例159 N-1-[2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-6-[(噻吩-2-基)甲基]胺基嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環丙烷羧醯胺
依照實施例16之方法，使用2-噻吩基甲烷胺代替(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：508[M+H]+
實施例160 N-1-[6-[(呋喃-2-基)甲基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑- 7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環丙烷羧醯胺
依照實施例16之方法，使用2-呋喃基甲烷胺代替(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：492[M+H]+
實施例161 1-[6-[(1R)-1-環己基乙基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基胺基甲酸甲酯
依照實施例24步驟1之方法，使用(1R)-1-環己基乙烷胺代替(2R)-3-甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：512[M+H]+
實施例162 1-[2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-6-[1-(吡啶-4-基)乙基]胺基嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基胺基甲酸甲酯
依照實施例24步驟1之方法，使用1-(4-吡啶基)乙烷胺代替(2R)-3-甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：507[M+H]+
實施例163 (1-6-[(2-環丙基乙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
依照實施例24步驟1之方法，使用2-環丙基乙烷胺代替(2R)-3-甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：470[M+H]+
實施例164 3-([6-4-[(甲氧基羰基)胺基]哌啶-1-羰基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]氧甲基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
依照實施例64之方法，使用3-(羥基甲基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯代替3,3-二甲基丁烷-2-醇，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：572[M+H]+
實施例165 N-1-[6-[(1S)-1-環丙基乙基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環丁烷羧醯胺
依照實施例30步驟3之方法，使用環丁烷甲醯氯代替苯甲醯氯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：494[M+H]+
實施例166 N-1-[6-[(1S)-1-環丙基乙基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環戊烷羧醯胺
依照實施例30步驟3之方法，使用環戊烷甲醯氯代替苯甲醯氯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：508[M+H]+
實施例167 N-1-[6-[(1S)-1-環丙基乙基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環己烷羧醯胺
依照實施例30步驟3之方法，使用環己烷甲醯氯代替苯甲醯氯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：522[M+H]+
實施例168 N-(1-6-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
依照實施例16之方法，使用反式-4-胺基環己醇代替(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：510[M+H]+
實施例169 N-1-[6-[(1R)-1-環己基乙基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環丙烷羧醯胺
依照實施例16之方法，使用(1R)-1-環己基乙烷胺代替(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：522[M+H]+
實施例170 N-1-[2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-6-[1-(吡啶-4-基)乙基]胺基嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環丙烷羧醯胺
依照實施例16之方法，使用1-(4-吡啶基)乙烷胺代替(2R)-3,3-二 甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：517[M+H]+
實施例171 4-[6-4-[(環丙烷基羰基)胺基]哌啶-1-羰基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯
依照實施例16之方法，使用4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：595[M+H]+
實施例172 N-(1-6-[(
Figure TWI679205B_D0062
烷-4-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
依照實施例16之方法，使用四氫吡喃-4-胺代替(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：496[M+H]+
實施例173 N-(1-6-[(氧雜環丁烷-3-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
依照實施例16之方法，使用氧雜環丁烷-3-胺代替(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：468[M+H]+
實施例174 (1-6-[(3-環丙基-2,2-二甲基丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
依照實施例24步驟1之方法，使用3-環丙基-2,2-二甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽代替(2R)-3-甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：512[M+H]+
實施例175 1-[6-([1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]甲基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基胺基甲酸甲酯
[步驟1]4-([6-4-[(甲氧基羰基)胺基]哌啶-1-羰基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]胺基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之製造
依照實施例24步驟1之方法，使用4-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替(2R)-3-甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：599[M+H]+
[步驟2]1-[6-([1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]甲基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基胺基甲酸甲酯之製造
於步驟1所獲得之4-([6-4-[(甲氧基羰基)胺基]哌啶-1-羰基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]胺基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(115mg)中添加2M氯化氫-甲醇溶液(2mL)，並於40℃下攪拌5小時。對反應液進行減壓濃縮，藉由醚洗淨所得之殘留物，進行濾取、乾燥，而獲得固形物(105mg)。將所得之固形物(25mg)懸浮於二氯甲烷中，添加DIPEA(38μL)，甲磺醯氯(8mg)，並於冰浴冷卻下攪拌15分鐘。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(17mg)。
MS(m/z)：577[M+H]+
實施例176 N-1-[6-[(1R)-雙環[2.2.1]庚烷-2-基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環丙烷羧醯胺
依照實施例16之方法，使用降
Figure TWI679205B_D0063
烷-2-胺鹽酸鹽代替(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：506[M+H]+
實施例177 (1-6-[(順式-4-羥基環己基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
依照實施例24步驟1之方法，使用順式-4-胺基環己醇代替(2R)-3-甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：500[M+H]+
實施例178 (1-6-[(反式-4-羥基環己基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
依照實施例24步驟1之方法，使用反式-4-胺基環己醇代替(2R)-3-甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：500[M+H]+
實施例179 1-[6-(環戊基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基胺基甲酸甲酯
依照實施例24步驟1之方法，使用環戊烷胺代替(2R)-3-甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：470[M+H]+
實施例180 1-[6-(環己基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基胺基甲酸甲酯
依照實施例24步驟1之方法，使用環己烷胺代替(2R)-3-甲基丁烷-2-胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：584[M+H]+
實施例181 N-(1-6-[(哌啶-4-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺二鹽酸鹽
於實施例171所獲得之4-[6-4-[(環丙烷基羰基)胺基]哌啶-1-羰基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(55mg)中添加2M氯化氫-甲醇溶液(3mL)，並於室溫下攪拌2小時。對反應液進行減壓濃縮，藉由醚洗淨所得之殘留物，進行濾取、乾燥，而獲得標題化合物(52mg)。
MS(m/z)：495[M-2Cl-H]+
實施例182 N-1-[6-[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環己烷羧醯胺
依照實施例40之方法，使用N-(哌啶-4-基)環己烷羧醯胺鹽酸鹽代替哌啶-4-基胺基甲酸乙酯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：538[M+H]+
實施例183 N-1-[6-[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基苯甲醯胺
依照實施例40之方法，使用N-(4-哌啶基)苯甲醯胺代替哌啶-4-基胺基甲酸乙酯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：532[M+H]+
實施例184 N-1-[6-[(1S)-1-環丙基乙基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基-2-甲基苯甲醯胺
依照實施例30步驟3之方法，使用2-甲基苯甲醯氯代替苯甲醯氯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：530[M+H]+
實施例185 N-1-[6-[(1S)-1-環丙基乙基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基吡啶-2-羧醯胺
依照實施例30步驟3之方法，使用吡啶-2-甲醯氯鹽酸鹽代替苯甲醯氯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：517[M+H]+
實施例186 N-1-[6-[(1S)-1-環丙基乙基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基-2-甲氧基苯甲醯胺
依照實施例30步驟3之方法，使用2-甲氧基苯甲醯氯代替苯甲醯氯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：546[M+H]+
實施例187 N-1-[6-[(1S)-1-環丙基乙基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基吡啶-4-羧醯胺
依照實施例30步驟3之方法，使用吡啶-4-甲醯氯鹽酸鹽代替苯甲醯氯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：517[M+H]+
實施例188 N-(1-6-[(1-乙醯基哌啶-4-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻 唑-7-基)嘧啶-4-羰基哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺
於氬氣環境下，向參考例15所獲得之N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺(30mg)之2-丙醇(2mL)溶液中添加DIPEA(48μL)、1-(4-胺基-1-哌啶基)乙酮(15mg)，並於90℃下攪拌1小時。繼而添加NMP(0.5mL)，於120℃下攪拌2小時。對反應混合物進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(30mg)。
MS(m/z)：537[M+H]+
實施例189 N-1-[6-[1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環丙烷羧醯胺
將實施例181所獲得之N-(1-6-[(哌啶-4-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺二鹽酸鹽(20mg)懸浮於二氯甲烷(2mL)中，添加DIPEA(30μL)、甲磺醯氯(6mg)，並於冰浴冷卻下攪拌15分鐘。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(12mg)。
MS(m/z)：573[M+H]+
實施例190 N-1-[6-[(1S)-1-環丙基乙基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基戊烷醯胺
依照實施例30步驟3之方法，使用戊醯氯代替苯甲醯氯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：496[M+H]+
實施例191 N-1-[6-[(3R)-1-(氰基乙醯基)吡咯啶-3-基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環丙烷羧醯胺
於氬氣環境下，向N-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(500mg)之THF(5mL)溶液中添加2-氰基乙酸乙酯(607mg)與1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(204mg)，並於40℃下攪拌2小時。藉由乙酸乙酯 將反應液稀釋後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，以乙酸乙酯對水層進行萃取。藉由無水硫酸鎂將合併之有機層加以乾燥後進行減壓濃縮。將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得固形物1(530mg)。將所得之固形物1(530mg)溶解於2M氯化氫-甲醇溶液(8mL)中，於室溫下進行徹夜攪拌。將於反應混合物中添加二乙醚所析出之固體濾取、乾燥，而獲得固形物2(331mg)。於參考例15所獲得之N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺(30mg)之NMP(1mL)溶液中添加DIEPA(48μL)、上述固形物2(26mg)，並於120℃下攪拌3小時。藉由乙酸乙酯將反應液稀釋後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，並藉由飽和食鹽水洗淨後，以乙酸乙酯對水層進行萃取。藉由無水硫酸鎂將合併之有機層加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(22mg)。
MS(m/z)：548[M+H]+
實施例192 4-([6-4-[(甲氧基羰基)胺基]哌啶-1-羰基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]胺基甲基)哌啶-1-羧酸甲酯
依照實施例175步驟2之方法，使用氯甲酸甲酯代替甲磺醯氯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：557[M+H]+
實施例193 N-1-[6-[1-(丙烷-2-磺醯基)哌啶-4-基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環丙烷羧醯胺
依照實施例189之方法，使用丙烷-2-磺醯氯代替甲磺醯氯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：601[M+H]+
實施例194 4-[6-4-[(環丙烷基羰基)胺基]哌啶-1-羰基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]胺基哌啶-1-羧酸甲酯
依照實施例189之方法，使用氯甲酸甲酯代替甲磺醯氯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：553[M+H]+
實施例195 N-1-[6-[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基庚烷醯胺
[步驟1](4-胺基哌啶-1-基)[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮之製造
於實施例100所獲得之(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(305mg)之二氯甲烷(1mL)溶液中添加TFA(1mL)，並於室溫下攪拌1小時。藉由氯仿將反應液稀釋後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和，並藉由氯仿對水層進行萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨合併之有機層後，以無水硫酸鎂加以乾燥並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(180mg)。
MS(m/z)：428[M+H]+
[步驟2]N-1-[6-[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基庚烷醯胺之製造
於冰浴冷卻下，向步驟1所獲得之(4-胺基哌啶-1-基)[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮(10mg)之二氯甲烷(1mL)溶液中添加DIPEA(16μL)、庚醯氯(4mg)，並於室溫下攪拌15分鐘。藉由矽膠管柱層析法對反應混合物進行純化，而獲得標題化合物(18mg)。
MS(m/z)：540[M+H]+
實施例196 2-氯-N-1-[6-[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基苯甲醯胺
依照實施例195步驟2之方法，使用2-氯苯甲醯氯代替庚醯氯，而 獲得標題化合物。
MS(m/z)：566、568[M+H]+
實施例197 N-1-[6-[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基-4-氟苯甲醯胺
依照實施例195步驟2之方法，使用4-氟苯甲醯氯代替庚醯氯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：550[M+H]+
實施例198 [1-({6-[(1-丙醯基哌啶-4-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯
於實施例143所獲得之(1-{[6-(哌啶-4-基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯二鹽酸鹽(15mg)之THF(0.5mL)溶液中添加TEA(38μL)、丙醯氯(17mg)，並於室溫下攪拌2小時。藉由乙酸乙酯將反應液稀釋後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，以乙酸乙酯對水層進行萃取。藉由無水硫酸鎂將合併之有機層加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(9mg)。
MS(m/z)：541[M+H]+
實施例199 (1-{[6-{[1-(氰基乙醯基)哌啶-4-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
於實施例143所獲得之(1-{[6-(哌啶-4-基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯二鹽酸鹽(15mg)之DMF(0.5mL)溶液中添加氰基乙酸(5mg)、DIEPA(14μL)、HATU(15mg)，並於室溫下進行徹夜攪拌。藉由乙酸乙酯將反應液稀釋後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，以乙酸乙酯對水層進行萃取。藉由無水硫酸鎂將合併之有機層加以乾燥後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，而獲得標題化合物(3mg)。
MS(m/z)：552[M+H]+
實施例200 (1-{[6-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯
依照實施例198之方法，使用甲磺醯氯代替丙醯氯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：563[M+H]+
實施例201 1-[6-[(3R)-1-(氰基乙醯基)吡咯啶-3-基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基胺基甲酸甲酯
依照實施例191之方法，使用(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯代替N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：538[M+H]+
實施例202 N-1-[6-[(3R)-1-(氰基乙醯基)吡咯啶-3-基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基丙醯胺
依照實施例191之方法，使用N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)丙醯胺代替N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：536[M+H]+
實施例203 1-[6-[(3R)-1-(氰基乙醯基)吡咯啶-3-基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基胺基甲酸乙酯
依照實施例191之方法，使用(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯代替N-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：552[M+H]+
實施例204 N-1-[6-[(3S)-1-(氰基乙醯基)吡咯啶-3-基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環丙烷羧醯胺
依照實施例191之方法，使用N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯代替N-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：548[M+H]+
實施例205 1-[6-[(3R)-1-(環丙烷基羰基)吡咯啶-3-基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基胺基甲酸甲酯
依照實施例152之方法，使用環丙烷甲醯氯代替乙醯氯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：539[M+H]+
實施例206 1-[6-[(3R)-1-(環丁烷基羰基)吡咯啶-3-基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基胺基甲酸甲酯
依照實施例152之方法，使用環丁烷甲醯氯代替乙醯氯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：553[M+H]+
實施例207 1-[6-[(3R)-1-丁醯基吡咯啶-3-基]胺基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基胺基甲酸甲酯
依照實施例152之方法，使用丁醯氯代替乙醯氯，而獲得標題化合物。
MS(m/z)：541[M+H]+
試驗例1 JAK酪胺酸激酶抑制作用 1.被試驗物質之製備
被試驗物質係藉由二甲基亞碸(DMSO)製備為10mM，進而以濃度成為1000、100、10、1、0.1、0.01μM之方式藉由DMSO分別進行 稀釋。JAK1係使用10mM、1000μM、100μM、10μM、1μM、0.1μM之6種濃度之DMSO溶液，JAK2及JAK3係使用1000μM、100μM、10μM、1μM、0.1μM、0.01μM之6種濃度之DMSO溶液，製備藉由檢定緩衝液稀釋為20倍之被試驗物質溶液。陰性對照組係使用藉由檢定緩衝液將DMSO稀釋為20倍而得之溶液。檢定緩衝液係使用15mM之Tris-HCl(pH值7.5)、0.01(v/v)%之Tween-20、1mM之二硫蘇糖醇。
2.1mM之ATP(adenosine triphosphate，三磷酸腺苷)下之JAK酪胺酸激酶抑制活性之測定
活性之測定係使用ELISA(enzyme linked immunosorbent assay，酶聯免疫吸附分析)法。以每次10μL之方式將被試驗物質溶液添加至抗生蛋白鏈菌素塗覆96孔板(Streptavidine coated 96 well plate)(DELFIA Strip Plate 8×12孔，PerkinElmer公司)(n=2)上，並以每次20μL之方式添加受質溶液(生物素標記肽受質1250nM(JAK1)、625nM(JAK2、JAK3)、2.5mM之ATP(最終濃度1mM)、25mM之MgCl2、15mM之Tris-HCl(pH值7.5)、0.01(v/v)%之Tween-20、1mM之二硫蘇糖醇)進行攪拌。最後以每次20μL之方式添加JAK酪胺酸激酶(Carna Biosciences公司)(已藉由檢定緩衝液稀釋為7.5nM(JAK1)、0.75nM(JAK2、JAK3))並進行攪拌，於30℃下反應1小時。藉由洗淨緩衝液(50mM之Tris-HCl(pH值7.5)、150mM之NaCl、0.02(v/v)%之Tween-20)將板洗淨4次後，以每次150μL之方式添加封閉緩衝液(0.1%之牛血清白蛋白(Bovine Serum Albumin)、50mM之Tris-HCl(pH值7.5)、150mM之NaCl、0.02(v/v)%之Tween-20)，於30℃下封閉1小時。去除封閉緩衝液，以每次100μL之方式添加山葵過氧化酶(Horseradish Peroxidase)標記抗磷酸化酪胺酸抗體(BD Biosciences公司)(已藉由封閉緩衝液稀釋為10000倍)，並於30℃下培養30分鐘。藉由洗淨緩衝液將板洗淨4次，以每次100μL之方式添加3,3',5,5'-四甲基 聯苯胺溶液(Nacalai Tesque公司)，並使其顯色10分鐘。以每次100μL之方式添加0.1M硫酸而使反應停止。藉由微盤讀取器(BIO-RAD公司)測定450nm之吸光度。
3.測定結果之解析
對於所測定之吸光度，藉由SAS(Statistics Analysis System，統計分析系統)系統(SAS Institute Inc.)進行非線性回歸分析，推算出將各酪胺酸激酶活性抑制50%之被試驗物質之濃度(IC50)。將其結果示於以下之表1~6。
試驗例2 麴菌誘發氣管炎症模型中的抑制作用
以於PBS(Phosphate Buffered Saline，磷酸鹽緩衝鹽水)溶液中成 為400μg/mL之方式製備Aspergillus fumigatus(熏煙色麴菌)萃取物(Greer laboratories公司)。於Day0(第0天)、Day1(第1天)、Day7(第7天)及Day8(第8天)對小鼠滴鼻投予所製備之Aspergillus fumigatus溶液50μL。滴鼻投予係於早晨投予被試驗物質1小時後進行。被試驗物質投予係自Day0(第0天)至Day9(第9天)每天早晚各進行1次。被試驗物質係以10mg/mL之濃度懸浮於0.5%甲基纖維素中，以10mL/kg之用量經口投予。於Day10(第10天)將支氣管肺泡洗淨液(bronchoalveolar lavage fluid：BALF)回收，使用Celltac(日本光電公司)計測BALF中的總白血球數。繼而，使用ADVIA 120(Siemens Healthcare Diagnostics公司)，算出總白血球數中的嗜酸性球數之比例，並與總白血球數相乘，藉此算出BALF中的嗜酸性球數。將經Aspergillus fumigatus萃取物處理+0.5%甲基纖維素投予組之嗜酸性球數設為抑制率0%，將未經Aspergillus fumigatus萃取物處理+0.5%甲基纖維素投予組之嗜酸性球數設為抑制率100%，算出各被試驗物質之抑制率並示於表7。
根據表7明確，實施例之各本發明化合物對活體內(in vivo)炎症模型具有顯著之效果。
以上述表7之實施例化合物作為被試驗物質，進行以下之試驗(試驗例3、及試驗例4)。
試驗例3 由IL-4刺激引起之STAT6磷酸化之抑制作用 1.被試驗物質之製備
藉由二甲基亞碸(DMSO)將被試驗物質製備為10mM，進而以濃度成為300、100μM之方式，藉由DMSO進行稀釋。進而以於RPMI1640培養基中稀釋為100倍之溶液作為被試驗物質溶液。陰性對照組係使用於RPMI1640中將DMSO稀釋為100倍之溶液。
2.磷酸化STAT6活性之測定
將被試驗物質溶液或陰性對照組溶液50μL與DND39細胞液400μL(細胞數：105cells)混合，並於37℃下振盪30分鐘。添加介白素-4(10ng/mL)50μL作為刺激物質，振盪15分鐘。添加固定試劑固定緩衝液(Fixation buffer)(BD Biosciences公司)500μL，振盪10分鐘而使反應停止。進行離心並去除上清液後，添加膜透過試劑破膜緩衝液(Perm buffer)III(BD Biosciences公司)500μL，於4℃下培養30分鐘。藉由染色緩衝液(Stain buffer)(BD Biosciences公司)進行2次之洗淨操作後，添加Alexa Fluor 647 Mouse Anti-Stat6(pY641)(BD Biosciences公司)，於陰冷處培養30分鐘。將所得之細胞溶液供於流式細胞儀。將介白素-4刺激陰性對照組螢光強度之GEOMEAN(幾何平均)值設為抑制率0%，將無刺激陰性對照組螢光強度之GEOMEAN值設為抑制率100%，算出各被試驗物質之抑制率，結果為確認到該等被試驗物質會抑制IL-4之訊號。
試驗例4 由IL-7刺激引起之STAT5磷酸化之抑制作用 1.被試驗物質之製備
藉由二甲基亞碸(DMSO)將被試驗物質製備為10mM。進而，以於RPMI1640培養基中稀釋為100倍之溶液作為被試驗物質溶液。陰性對照組係使用於RPMI1640中將DMSO稀釋為100倍之溶液。
2.磷酸化STAT5活性之測定
於人類新鮮血液100μL中添加受檢物質溶液或陰性對照組溶液10 μL，於37℃下振盪30分鐘。以每次10μL之方式添加介白素-7(100ng/mL)作為刺激物質，並振盪15分鐘。藉由蒸餾水將裂解/固定緩衝液(Lyse/fix buffer)(BD Biosciences公司)稀釋5倍，並添加1.4mL。其後，振盪10分鐘後進行離心，而將細胞分離。去除上清液後，添加1mL之PBS。進行離心而去除PBS後，添加Perm buffer III(BD Biosciences公司)500μL，於4℃下培養30分鐘。藉由Stain buffer(BD Biosciences公司)進行2次之洗淨操作後，添加Alexa Fluor 647 Mouse Anti-Stat5抗體(pY694)(BD Biosciences公司)，於陰冷處培養30分鐘。將所得之細胞溶液供於流式細胞儀。將IL-7刺激陰性對照組螢光強度之GEOMEAN值設為抑制率0%，將無刺激陰性對照組螢光強度之GEOMEAN值設為抑制率100%，算出各被試驗物質之抑制率，結果確認到該等被試驗物質會抑制IL-7之訊號。
如試驗例1~試驗例4所記載般，本發明化合物顯示出JAK1抑制活性，對in vivo炎症模型而言有效。
產業上之可利用性
由於本發明化合物或其醫藥上容許之鹽顯示出JAK1抑制活性，因此作為針對如下疾病之治療劑而有用：自體免疫疾病(例如，類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年性關節炎、Castleman氏病、全身性紅斑狼瘡、修格蘭氏症候群、多發性硬化症、炎症性腸病、貝西氏病、重症肌無力症、I型糖尿病、免疫球蛋白腎病、自體免疫性甲狀腺疾病、牛皮癬、硬皮病、狼瘡性腎炎、乾眼症、血管炎(例如，高安氏動脈炎、巨細胞性動脈炎、顯微性多血管炎、肉芽腫性多血管炎、嗜酸性肉芽腫性多血管炎)、皮肌炎、多發性肌炎、視神經脊髓炎)等)、炎症性疾病(異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、搔癢症、食物過敏、支氣管哮喘、嗜酸性肺炎、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、嗜酸性鼻竇炎、鼻息肉、過敏性結膜炎、變形性關 節病、強直性脊椎炎、川崎病、伯格氏病、結節性多動脈炎、IgA血管炎等)、增殖性疾病(例如，實體癌、血液癌、淋巴系統惡性腫瘤、骨髓增殖性疾病、多發性骨髓瘤、肺纖維化症、嗜酸性球增多症等)、突發性失聰、糖尿病性腎病、斑禿、骨髓移植排斥、或器官移植排斥等。
製劑例1
片劑(內服錠)
配方1錠80mg中
藉由通常之方法將該比例之混合粉末打錠成形而製成內服錠。

Claims (17)

  1. 一種吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其水合物，該吡唑并噻唑化合物係以下述通式[1]表示，式中，R1表示氫、烷基、或烷氧基，Z表示-OR3、或-NR4R5，該R3表示烷基、經環烷基取代之烷基、環烷基、芳基、或雜芳基，該R4表示氫、或烷基，該R5表示烷基、環烷基、或飽和雜環式基，R5之烷基、環烷基可經選自由以下之(1)~(6)所組成之群中之1個或2個基所取代：(1)羥基、(2)烷氧基、及二氟烷氧基、(3)環烷基、經(二氟烷氧基)烷基取代之環烷基、及經烷氧基烷基取代之環烷基、(4)可經(二氟烷氧基)烷基取代之飽和雜環式基、(5)芳基、經鹵素取代之芳基、及經烷氧基取代之芳基、以及(6)腈基，R5之飽和雜環式基可經選自由以下之(1)~(3)所組成之群中之任一個基所取代：(1)烷基、(2)烷基羰基、及(3)烷氧基羰基，R2表示羥基、或-NHR8，該R8表示雜芳基、經鹵素取代之雜芳基、經烷基取代之雜芳基、-COL1、-COOL2、或-SO2L3，該L1為選自由以下之(1)~(5)所組成之群中之任一個基：(1)烷基、單鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、及經烷氧基取代之烷基、(2)環烷基、(3)芳基、(4)雜芳基、以及(5)二烷基胺基、及環烷基胺基，該L2為選自由以下之(1)~(3)所組成之群中之任一個基：(1)烷基、單鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、及經烷氧基取代之烷基、(2)環烷基、以及(3)二烷基胺基烷基，該L3表示烷基、或環烷基。
  2. 如請求項1之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其水合物，其中R1為氫。
  3. 如請求項2之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其水合物，其中Z為-NR4R5，該R4為氫，該R5為烷基、或環烷基，R5之烷基、環烷基可經選自由以下之(1)~(3)所組成之群中之1個基所取代：(1)羥基、(2)烷氧基、及(3)環烷基，R2為羥基、或-NHR8，該R8為雜芳基、經鹵素取代之雜芳基、經烷基取代之雜芳基、-COL1、或-COOL2，該L1為選自由以下之(1)~(4)所組成之群中之任一個基：(1)烷基、單鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、及經烷氧基取代之烷基、(2)環烷基、(3)芳基、以及(4)雜芳基，該L2為烷基、單鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、經烷氧基取代之烷基、或環烷基。
  4. 如請求項3之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其水合物，其中R5為烷基、經羥基取代之烷基、經環丙基取代之烷基、或經烷氧基取代之烷基，且R2為-NHR8。
  5. 如請求項3之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其水合物，其中R5為碳數為2個~6個之烷基、或經環丙基取代之烷基，R2為-NHR8，R8為-COL1、或-COOL2，該L1為碳數為2個~6個之烷基、或環丙基，且該L2為烷基、或環丙基。
  6. 如請求項1之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其水合物，其中吡唑并噻唑化合物為以下(1)~(135)中任一項記載之化合物：(1)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(2)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙醯胺、(3)N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(4)N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙醯胺、(5)N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(6)N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙醯胺、(7)N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(8)N-[1-({6-[({1-[(二氟甲氧基)甲基]環丙基}甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(9)N-[1-({6-[({1-[(二氟甲氧基)甲基]環丁基}甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(10)N-[1-({6-[({1-[(二氟甲氧基)甲基]環戊基}甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(11)N-[1-({6-[({4-[(二氟甲氧基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(12)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(13)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙醯胺、(14)N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(15)N-[1-({6-[(2,2-二甲基丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(16)N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(17)N-(1-{[6-{[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(18)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2,2-二氟乙醯胺、(19)N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-甲氧基環戊基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(20)[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮、(21)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸1-氟-2-甲基丙烷-2-酯、(22)(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(23)[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮、(24)(1-{[6-{[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯(25)(1-{[6-{[(2S)-3-甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(26)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(27)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯、(28)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙烷-2-酯、(29)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)苯甲醯胺、(30)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)吡啶-3-羧醯胺、(31)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)噻吩-2-羧醯胺、(32)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(33)1-環丙基-3-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)脲、(34)[6-{[(1S)-1-環丙基乙基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮、(35)N-(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(36)N-[1-({6-[(1-甲基環丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(37)N-[1-({6-[(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(38)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(39)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯、(40)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙烷-2-酯、(41)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)苯甲醯胺、(42)N-(1-{[6-(環丙基甲氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(43)N-[1-({6-[(3,3-二甲基丁烷-2-基)氧]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(44)N-(1-{[6-(環丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(45)N-(1-{[6-(環戊氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(46)N-(1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(47)N-[1-({6-[(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(48)[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(1,2-唑-3-基胺基)哌啶-1-基]甲酮、(49)[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(1,3-噻唑-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮、(50)[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(3-甲基-1,2-唑-5-基)胺基]哌啶-1-基}甲酮、(51)N-(1-{[6-{[(2S)-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(52)[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮、(53)(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(54)(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙烷-2-酯、(55)[1-({6-[(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(56)[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮、(57)(1-{[6-{[(2S)-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(58)[1-({6-[(3,3-二甲基丁烷-2-基)氧]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(59)(1-{[6-(環丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(60)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲磺醯胺、(61)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙磺醯胺、(62)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙磺醯胺、(63)N-(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲基丙醯胺、(64)N-(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2,2-二氟乙醯胺、(65)(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯、(66)[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(吡啶-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮、(67)(1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯、(68)[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(1,3-噻唑-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮、(69)[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮、(70)[1-({6-[(2-甲基丁烷-2-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(71)(4-羥基哌啶-1-基)[6-(戊烷-3-基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮、(72)(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙酯、(73)(1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙酯、(74)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙酯、(75)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙酯、(76)(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙酯、(77)[1-({6-[(2,2-二甲基丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(78)(1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯、(79)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯、(80)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯、(81)(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯、(82)N-(1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲氧基乙醯胺、(83)N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲氧基乙醯胺、(84)[1-({6-[{[1-(甲氧基甲基)環丙基]甲基}(甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(85)(1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2-二氟乙酯、(86)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2-二氟乙酯、(87)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2-二氟乙酯、(88)(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2-二氟乙酯、(89)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯、(90)(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯、(91)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-(二甲胺基)乙酯、(92)(1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯、(93)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯、(94)2-甲氧基-N-(1-{[6-(戊烷-3-基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙醯胺、(95)N-(1-{[6-(2-乙基丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(96)(1-{[6-(戊烷-3-基氧)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(97)(1-{[6-(戊烷-3-基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(98)N-[1-({6-[(2-乙基丁基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(99)N-(1-{[6-(戊烷-3-基氧)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(100)[1-({6-[甲基(戊烷-3-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(101)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(102)N-(1-{[6-(2-乙基丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)丙醯胺、(103)N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)丙醯胺、(104)N-[1-({6-[甲基(戊烷-3-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙醯胺、(105)[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(3-氟吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-基}甲酮、(106)N-[1-({6-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙醯胺、(107)(4-羥基哌啶-1-基){6-[甲基(戊烷-3-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}甲酮、(108)N-(1-{[6-{[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)丙醯胺、(109)N-(1-{[6-{[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(110)N-(1-{[6-{[(2S)-3-甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(111)N-(1-{[6-(戊烷-3-基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(112)[1-({6-[(2S)-丁烷-2-基胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(113)[1-({6-[(2R)-丁烷-2-基胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(114)N-[1-({6-[(1-甲基環丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙醯胺、(115)[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(5-氟吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-基}甲酮、(116)2-甲基-N-[1-({6-[(2-甲基丁烷-2-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙醯胺、(117)N-[1-({6-[(2S)-丁烷-2-基胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙醯胺、(118)[1-({6-[第三丁基(甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(119)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸環丙酯、(120)(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸環丙酯、(121)2,2-二氟-N-(1-{[6-{[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙醯胺、(122)3-[1-({6-[(2,2-二甲基丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]-1,1-二甲基脲、(123)3-(1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-1,1-二甲基脲、(124)[1-({6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸丙烷-2-酯、(125)[1-({6-[(二環丙基甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(126)(1-{[6-苯氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(127)4-{[6-({4-[(甲氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}羰基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯、(128)(1-{[6-(哌啶-4-基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(129)[1-({6-[(1-氰基環丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(130)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(131)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(132)[1-({6-[(2S)-丁烷-2-基胺基]-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(133)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(134)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(135)(1-{[2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-6-(吡啶-3-基氧)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯。
  7. 如請求項1之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其水合物，其中吡唑并噻唑化合物為以下(1)~(58)中任一項記載之化合物：(1)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(2)N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(3)N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(4)N-(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(5)N-[1-({6-[({1-[(二氟甲氧基)甲基]環丙基}甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(6)N-[1-({6-[({1-[(二氟甲氧基)甲基]環丁基}甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(7)N-[1-({6-[({1-[(二氟甲氧基)甲基]環戊基}甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(8)N-[1-({6-[({4-[(二氟甲氧基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(9)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(10)N-(1-{[6-{[(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(11)N-[1-({6-[(2,2-二甲基丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(12)N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(13)N-(1-{[6-{[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(14)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(15)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯、(16)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)苯甲醯胺、(17)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(18)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙烷-2-酯、(19)N-(1-{[6-(環丙基甲氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(20)N-[1-({6-[(3,3-二甲基丁烷-2-基)氧]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(21)N-(1-{[6-(環丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(22)N-[1-({6-[(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(23)[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(1,3-噻唑-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮、(24)N-(1-{[6-{[(2S)-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(25)(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(26)(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙烷-2-酯、(27)[1-({6-[(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(28)[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮、(29)(1-{[6-{[(2S)-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(30)[1-({6-[(3,3-二甲基丁烷-2-基)氧]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(31)(1-{[6-(環丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(32)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙磺醯胺、(33)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙磺醯胺、(34)(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯、(35)[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(吡啶-2-基胺基)哌啶-1-基]甲酮、(36)(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙酯、(37)N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲氧基乙醯胺、(38)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2-二氟乙酯、(39)(1-{[6-{[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2-二氟乙酯、(40)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯、(41)(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯、(42)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2-(二甲胺基)乙酯、(43)(1-{[6-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯、(44)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯、(45)(1-{[6-(戊烷-3-基氧)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(46)N-[1-({6-[(2-乙基丁基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環丙烷羧醯胺、(47)N-(1-{[6-(戊烷-3-基氧)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(48)[1-({6-[(2S)-丁烷-2-基胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(49)[1-({6-[(2R)-丁烷-2-基胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(50)N-[1-({6-[(1-甲基環丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙醯胺、(51)[1-({6-[第三丁基(甲基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(52)(1-{[6-(第三丁基胺基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸環丙酯、(53)[1-({6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸丙烷-2-酯、(54)[1-({6-[(1-氰基環丙基)胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(55)[1-({6-[(2S)-丁烷-2-基胺基]-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(56)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(57)(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(58)(1-{[2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-6-(吡啶-3-基氧)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯。
  8. 如請求項1之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其水合物，其中吡唑并噻唑化合物為以下(1)~(8)中任一項記載之化合物：(1)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(2)N-(1-{[6-{[(2R)-3,3-二甲基丁烷-2-基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(3)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸甲酯、(4)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯、(5)N-(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基](甲基)胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環丙烷羧醯胺、(6)(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)胺基甲酸丙烷-2-酯、(7)[1-({6-[(2S)-丁烷-2-基胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯、(8)[1-({6-[(2R)-丁烷-2-基胺基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]胺基甲酸甲酯。
  9. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至8中任一項之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其水合物作為有效成分。
  10. 一種如請求項1至8中任一項之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其水合物之用途，其係用於製造JAK1抑制劑。
  11. 一種如請求項1至8中任一項之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其水合物之用途，其係用於製造炎症性疾病之治療劑。
  12. 如請求項11之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其水合物之用途，其中炎症性疾病為異位性皮膚炎、濕疹、支氣管哮喘、嗜酸性肺炎、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、嗜酸性鼻竇炎、鼻息肉、強直性脊椎炎、或嗜酸性食道炎。
  13. 一種如請求項1至8中任一項之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其水合物之用途，其係用於製造自體免疫疾病之治療劑。
  14. 如請求項13之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其水合物之用途，其中自體免疫疾病為類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年性關節炎、卡斯爾曼氏病、全身性紅斑狼瘡、修格蘭氏症候群、炎症性腸病、牛皮癬、硬皮病、乾眼症、高安氏動脈炎、巨細胞性動脈炎、顯微性多血管炎、肉芽腫性多血管炎、嗜酸性肉芽腫性多血管炎、或視神經脊髓炎。
  15. 一種如請求項1至8中任一項之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其水合物之用途，其係用於製造增殖性疾病之治療劑。
  16. 如請求項15之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其水合物之用途，其中增殖性疾病為實體癌、血液癌、淋巴系統惡性腫瘤、骨髓增殖性疾病、多發性骨髓瘤、肺纖維化症、或嗜酸性球增多症。
  17. 一種如請求項1至8中任一項之吡唑并噻唑化合物或其醫藥上容許之鹽、或其水合物之用途，其係用於製造糖尿病性腎病、斑禿、骨髓移植排斥、或器官移植排斥之治療劑。
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