[go: up one dir, main page]

TWI678362B - 用於製備５-氟-１ｈ-吡唑之方法（二） - Google Patents

用於製備５-氟-１ｈ-吡唑之方法（二） Download PDF

Info

Publication number
TWI678362B
TWI678362B TW103140711A TW103140711A TWI678362B TW I678362 B TWI678362 B TW I678362B TW 103140711 A TW103140711 A TW 103140711A TW 103140711 A TW103140711 A TW 103140711A TW I678362 B TWI678362 B TW I678362B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
group
iii
Prior art date
Application number
TW103140711A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201609663A (zh
Inventor
謝爾 帕傑諾克
Sergii Pazenok
諾伯特 路易
Norbert Lui
Original Assignee
德商拜耳動物保健有限公司
Bayer Animal Health Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 德商拜耳動物保健有限公司, Bayer Animal Health Gmbh filed Critical 德商拜耳動物保健有限公司
Publication of TW201609663A publication Critical patent/TW201609663A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI678362B publication Critical patent/TWI678362B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一種用於製備如本說明書中所述通式(I)之5-氟-1H-吡唑的新穎方法，其包括將烯烴與肼反應。

Description

用於製備5-氟-1H-吡唑之方法(二)
5-氟-1H-吡唑，尤其是5-氟-1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑，是製備WO 2010051926中說明的作物保護化學品的重要建材。
吾人已知5-氟-1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑可在-50℃使用不含水之溶在二乙醚的N,N-二甲基肼處理六氟丙烯的二聚體，接著在120℃加熱中間體來製備，I.L.Knunyants等人，《Izv.Akad.Nauk SSSR》，(1990年)，2583-2589頁。
Figure TWI678362B_D0001
然而這兩步驟轉形作用在第一步驟需要低溫並且在第二步驟的除熱期間使CH3F形成，這種需求使得此方法昂貴、不環保、並且對於工業化尤為困難。
從全氟-2-甲基-2-戊烯和苯肼開始，在-50℃三乙胺存在下，研究已顯示1-苯基吡唑可以90%的產率獲得(SU 1456419)。Furin等人，《氟化學期刊》(J.Fluor.Chem.)，第98期(1999年)，第29頁報導全氟-2-甲基-2-戊烯和苯肼在CH3CN中反應，產生比率為4：1之 異構物吡唑3和4。
Figure TWI678362B_D0002
雖然，商業上可以低成本購得(尤其是呈水溶液形 式)的單烷基肼，但其用於立體選擇性合成該吡唑的用途在先前技藝中則尚未知。本發明之待解決的問題是要鑑別出簡單和具選擇性之從氟烯類和經單一取代的肼製備5-氟-1H-吡唑的方法，該方法尤應經得起工業規模製法的考驗。作為另一項好處，此方法在關於安全性和產生出不想要的廢材方面應具有較佳的概廓圖。
令人驚訝的是，通式(I)的5-氟-1H-吡唑
Figure TWI678362B_D0003
 可以高純度和時間短而簡單的方法藉著將通式(a)的烯烴
Figure TWI678362B_D0004
 與親核劑反應，接著與式(b)的肼反應R1-NH-NH2 (b)其中R1係選自C1-C6烷基、環烷基、C5-C10芳基，較佳是C1-C6烷基，更 佳是甲基；R2是具有至少一個氟原子的三鹵甲基基元(moiety)；並且R3係選自C1-C5鹵烷基，較佳是選自CF3、CF2Cl、C2F5、C3F7、CF2CF2Cl、CFClCF3，且親核劑不是水。
令人驚奇的是吾人已發現第一步驟中式(a)的氟烯類與非水親核劑-較佳是選自醇類、硫醇類、胺類的組成的群組，並且視該親核劑的鹼性而定，視需要與鹼作用，接著使所形成的式(c)或(d)中間體與式(b)的肼以高度特定立體選擇性進行反應，以高產率形成僅一種異構形式之式(I)吡唑。
根據本發明的實驗中使用之較佳親核劑可分類如下：
步驟1：：與醇類或硫醇和鹼的反應
Figure TWI678362B_D0005
其中Y可為氧或硫且R1、R2、R3殘基具有以上定義的意義。
某些式(c’)和式(c”)的化合物可根據V.Snegirev等人在《Izvestiya Akademii Nauk SSR、Seriya Khimicheskaya》，第一期，第106-119頁，1986年的方法製備。較佳的式(c)化合物選自：
Figure TWI678362B_D0006
 I. 與二級胺和視需要鹼反應：
Figure TWI678362B_D0007
 其中R4係獨立選自C1-12烷基、C3-8-環烷基、C6-12-芳基或C6-12-芳基-C1-4-烷基，較佳是C1-4-烷基和環丙基；或兩個R4共同與其所連結的形成N形成一個五或六員環，該環除了兩個R4與其連結的N以外，還包含選自C、O、N和S群組的環原子，較佳是選自形成例如：較佳是哌啶、吡咯啶或嗎啉基元，較佳嗎啉基元的C和O。R1、R2、R3殘基具有以上定義的意義。
式(d’)和(d”)化合物可根據V.Snegirev等人在 《Izestiya Akademii nauk、SSSR、Seriya Khimicheskaya》，第11期，第2561-2568頁，1982年的方法製備。較佳之式V化合物係選自：
Figure TWI678362B_D0008
較佳是，親核劑選自(Alkyl)4NOH、醇類(例如：甲醇、乙醇、異丙醇、苯甲醇)、甲胺、乙胺、二甲胺。相異之親核劑的組合亦可能。
對於如醇類或硫醇類在本性上並不夠鹼的親核劑，典型上需要添加鹼到步驟1的反應中。對於胺類而言，較佳是不添加另外的鹼。
該反應可在有機或無機鹼存在下進行。實行該發明之較佳有機鹼為：甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、甲基二異丙胺、N-甲基嗎啉、嗎啉、吡啶、烷基吡啶、三甲基苯甲基銨氫氧化物、四丁基銨氫氧化物、胡尼氏鹼(Hünig base)，較佳鹼是三乙胺。
實行該反應之較佳無機鹼為：NaHCO3、K2CO3、NaOH、NaHCO3、KF、LiOH、CsOH、CS2CO3。
鹼量是在1到7當量的範圍，較佳是介於1.5到4當量，更佳是介於1.5到3當量/每當量式(a)化合物。
一般而言，實行步驟1的反應時間並不具關鍵重要性，且尤其可視反應體積、採用之鹼的本性，以及式(a)烯烴的反應活性而定。較佳是在1到5小時的範圍，更佳是在1到3小時的範圍。
根據本發明之一項更佳的具體實例，用於反應之親核劑的量是在1到5當量的範圍，較佳是1.2到3當量的範圍，更佳是介於1到3當量/每一當量式(a)化合物。
步驟2：式(c’)或(c”)的化合物與式(b)之肼的反應
Figure TWI678362B_D0009
該環化反應(步驟2)可在選自以下之不同溶劑中進行：a)烷類，像是己烷類，例如：環己烷或甲基環己烷；b)鹵烷類，較佳是二氯甲烷、二氯甲烷；c)醇類，較佳是甲醇、乙醇或異丙醇；d)腈類，較佳是乙腈、或丁腈；e)醯胺類，較佳是二甲基甲醯胺，或二甲基乙醯胺；f)醚類像是二乙醚、甲基三級丁基醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲 g)苯、甲苯、二氯苯、氯苯。
環化反應之尤佳溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈和丁腈，此反應的最佳溶劑為二氯甲烷、乙腈和丁腈。
根據本發明的另一項具體實例，環化反應是在-5℃到50℃的溫度範圍進行的，更佳是從0℃到30℃的溫度範圍，最佳是從0℃到室溫的溫度範圍。
一般而言，實行步驟1的反應時間並不具關鍵重要性並且可視反應體積而定，較佳是是在3到20小時的範圍，更佳是在1到5小時的範圍。
式(III)化合物和式(c’,c”)或(d’,d”)化合物的比率可在很大的範圍內變化，較佳其在0.9到5當量的範圍，更佳是介於1到2.5當量的範圍，甚至更佳是介於1到1.5當量的範圍，且最佳是1當量(b)/每當量式(c’,c”)或(d’,d”)的化合物。本發明之較佳具體實例係關於製備式(Ia)吡唑的方法，
Figure TWI678362B_D0010
 其中R1係選自C1-C6烷基，較佳是甲基，且其包含全氟-2-甲基-2-戊烯
Figure TWI678362B_D0011
 與通式(b)之肼反應.
R1-NH-NH2 (b)
本發明的一項尤佳的具體實例係關於製備式(Ib)之吡唑的方法，
Figure TWI678362B_D0012
全氟-2-甲基-2-戊烯是可購得的(Fa.Daikin和P&M Invest公司(俄國))或可經由六氟丙烯之二聚體化製備，請參考美國專利案第5,254,774號；R.Haszeldiner等人，《化學學會會誌》(Journal of the Chemical Society)[段落]D：化學通訊(1970年)，(第21期)，第1444-5頁。
單烷基肼類和單芳基肼類是可購得的。
較佳R1係選自烷基，尤佳者為甲基。
較佳R2係選自CF3、CF2Cl，尤佳者為CF3。
較佳R3係選自CF3、C2F5、C3F7、CF2CF2Cl、CFClCF3，尤佳者為C2F5。
最佳的是R1=甲基、R2=CF3、R3=C2F5的組合。
步驟3
在步驟3中，式(I)化合物，較佳是化合物(Ia)可被轉形成其CN類似物，分別為式(6)或(6a)：
Figure TWI678362B_D0013
 其中R1是(C1-C4)-烷基，較佳是式(6)化合物為式(6a)之化合物：
Figure TWI678362B_D0014
 藉著將化合物(I)，較佳是化合物(Ia)，與一個CN-予體如鹼性氰化物(例如NaCN、KCN、CsCN、或CuCN)反應。
典型的溶劑為乙腈、DMF、DMA、N-甲基吡咯酮 (NMP)、環丁碸、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚。較佳的溶劑為乙腈、DMF或DMA。
典型上，此反應的溫度係介於30℃和120℃之間， 較佳是介於40℃和110℃之間，更佳是高於60℃如介於60℃和120℃之間或介於60℃和100℃之間。
一般而言，反應時間並不具關鍵重要性並且可視反 應體積而定。較佳是，該反應時間介於2小時和8小時之間，更佳是介於4小時和8小時之間。
步驟4
在步驟4中，式(6)的化合物，較佳是(6a)，可根據本技藝中已知步驟水解，分別轉形成其式(7)的羧酸類似物，較佳是式(7a)：
Figure TWI678362B_D0015
 其中R1是C1-C4-烷基，較佳是式(7)的化合物是式(7a)化合物：
Figure TWI678362B_D0016
一般而言使氰基(-CN)轉變成羧基(-COOH)是在酸性或鹼性條件下進行的。
對於酸水解而言，較佳者當屬礦物酸，例如H2SO4、 HCl、HSO3Cl、HF、HBr、HI、H3PO4或有機酸，例如CF3COOH、對-甲基苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。該反應可藉由添加催化劑使其加速，例如添加FeCl3、AlCl3、BF3、SbCl3、NaH2PO4。該反應同樣可不添加酸而僅在水中進行。
鹼水解是在無機鹼，如鹼金屬氫氧化物例如：氫氧 化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼土金屬碳酸鹽例如：Na2CO3、K2CO3，和鹼金屬乙酸鹽例如NaOAc、KOAc、LiOAc，和鹼金屬烷氧化物例如：NaOMe、NaOEt、NaOt-Bu、KOt-Bu，有機鹼如三烷基胺類、烷基吡啶類、磷腈和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一烯(DBU)存在下實行的。 較佳者當屬無機鹼，例如：NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3。為了分別產生式(7)或(7a)之質子化的酸形式，必須遵照以下酸化步驟。
典型上，適當之完成鹼水解之後用於實行酸化的無 機酸是任何分別比式(7)或(7a)化合物的去質子形式更強的酸。較佳者當屬礦物酸，例如：H2SO4、HCl、HF、HBr、HI、H3PO4或有機酸，例如：CF3COOH、對-甲基苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。用於此酸化作用之較佳酸為HCl或H2SO4。
該反應步驟可在物質或在溶劑中進行。較佳者當屬 在一種溶劑中進行反應。較佳的溶劑為例如選自以下群組的溶劑，包括：醇類如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇，脂肪烴或芳香烴例如正-己烷、苯或甲苯，其可經氟和氯取代，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚類，例如二乙醚、二苯醚、甲基三級丁基醚、異丙醚、環氧己烷、二甘醇二甲醚、二甲基二醇、二甲氧基乙烷(DME)或THF；腈類如甲腈、丁腈或苯腈；醯胺類如二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯酮或此種溶劑的混合物，尤佳者當屬水、乙腈、二氯甲烷和醇類(乙醇)。較佳是該反應在水中進行。本發明之方法的步驟一般而言是在標準壓力下進行。然而，或者其亦可在真空或在提高的壓力下進行(例如反應在一個有HCl水溶液的加壓釜中進行)。
反應時間可根據批量大小和溫度選擇，在介於1小時 和數小時，如介於1小時和30小時，較佳是介於3小時和20小時之間。
較佳者當屬用鹼水解，接著以酸化作用進行轉換。
本發明之方法步驟較佳是在20℃到150℃，更佳是 30℃到110℃，最佳是30℃到80℃的溫度範圍進行。
一般而言該反應時間可根據批量大小和溫度選擇， 在介於1小時和數小時如介於1小時和30小時，較佳是介於3小時和20小時的範圍。
式(II)化合物
本發明亦關於生產式(II)，較佳是式(II’)，更佳是式(IIa)之殺蟲化合物的方法，其係根據式(I)，更佳是式(Ib)化合物製備。式(II)化合物為例如WO 2010/051926中已知者。
Figure TWI678362B_D0017
 其中R1 是C1-C4-烷基，較佳是甲基；且A1 是C-R2；且R2 是氫、氟、氯、溴、CN、NO2、視需要經鹵化的C1-C6-烷基、視需要經鹵化的C1-C4-烷氧基、視需要經鹵化的C1-C4-烷基磺醯基、視需要經鹵化的C1-C4-烷基亞磺醯基或N-環丙胺基羰基(-C(=O)-NH-環丙基)；較佳是氫、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、甲基磺醯基、甲基亞磺醯基、三氟甲基磺醯基、三氟甲基亞磺醯基或N-環丙胺基羰基，更佳是氫、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、 或五氟乙氧基，較佳是氫、氟、氯、溴，最佳是氯；且A2 是C-R3或氮；且R3 是氫、甲基、氟或氯，較佳是氫；且Q 是氫、氰基、羥基、甲醯基或以下群組之一：C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C9-環烷基、C3-C9-雜環烷基、C1-C4-烷氧基、C4-C15-烷基環烷基、C4-C15-環烷基烷基、C1-C6-羥基烷基、C6-芳基-C1-C3-烷基、C5-C6-雜芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-胺基烷基、胺基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基-胺基-C1-C4-烷基，視需要經一個、二個、三個、四個或五個，較佳是一個或二個，更佳是一個獨立選自以下群組的取代基取代：羥基、硝基、胺基、鹵基、C1-C3-烷氧基、氰基、羥基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基胺甲醯基、C4-C6-環烷基胺甲醯基以及視需要經一個兩個或三個獨立選自以下群組包括：鹵基、氰基、硝基、羥基羰基、C1-C2-烷基胺甲醯基、C1-C2-烷基、鹵化的C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基的取代基取代的苯基；較佳Q是C3-C6-環烷基，或經至少一個選自以下群組：氯、氟、溴、碘、氰基和羥基的取代基取代之C3-C6-環烷基，或C6-芳基-C1-C3-烷基；更佳是環丙基、1-氰基-環丙基或苄基(-CH2-C6H5)；較佳是，式(II)的化合物是式(II’)：
Figure TWI678362B_D0018
 其中A1和A2和Q如對於式(II)化合物定義者，特徵在於該方法包括如【0006】到【0030】段落中所說明的步驟1和2。
在一項較佳的具體實例中，式(II)的化合物是經以下取代基定義之化合物(IIa)：
製備式(II)較佳是(II’)，更佳是(IIa)化合物之新穎的 本發明方法特徵在於該方法包括【0006】到【0030】段落中所說明的步驟1和2。在一項較佳的具體實例中，該方法的特徵包括【0006】到【0030】段落中所說明的步驟1和2。在另一項較佳的具體實例中，該方法除了包括【0006】到【0030】段落中所說明的步驟1和2之外，視需要還包括【0031】到【0044】段落中所說明的步驟3和4且視需要藉著緊接於以下說明之步驟6達成。視需要步驟6中的化合物(8)可藉由步驟5中指示的反應產生，說明如下：
Figure TWI678362B_D0020
 其中R1和A1和A2和Q具有式(II)化合物說明的意義，LG是任何想要的離去基例如鹵基或無水化合物。
典型上，式(8)的胺衍生物不僅指胺亦指其鹽形式(8)H+ W-，其中W-係選自、Cl-、Br-、J-、HSO4 -、CH3COO-、BF4 -、CH3SO3 -、甲基苯磺酸、CF3COO-或CF3SO3 -。
Figure TWI678362B_D0021
 其中W-係選自Cl-、Br-、J-、HSO4 -、CH3COO-、BF4 -、CH3SO3 -、甲基苯磺酸、CF3COO-或CF3SO3 -。
因此，一項較佳具體實例係指步驟6的反應，其中式(8)化合物係以其鹽形式(8)H+ W-存在，其W-係選自、Cl-、Br-、J-、HSO4 -、CH3COO-、BF4 -、CH3SO3 -、甲基苯磺酸、CF3COO-或CF3SO3 -。
在一項更佳的具體實例中，式(8)化合物是化合物(8a)和/或其鹽(8a’)：
Figure TWI678362B_D0022
 其中W-(在化合物(8a’)的情形中)係選自F-、Cl-、Br-、J-、HSO4-、CH3COO-、BF4 -、CH3SO3 -、甲基苯磺酸、CF3COO-或CF3SO3 -的群組。
步驟6
在步驟6中，根據本發明之第(II)型化合物，較佳是(II’)，更佳是(IIa)可藉著將一般結構(8)的胺(或其鹽類)與中間體(7’)反應而合成，(7’)是式(7)較佳是式(7a)之羧酸衍生物的活化形式。該反應 可在有或無溶劑下進行。在此步驟中，同樣可用適當的鹼。
Figure TWI678362B_D0023
 其中R1是氫，視需要經鹵化的C1-C4-烷基或視需要經鹵化的環丙基，較佳是甲基。
式7之羧酸衍生物的活化形式，較佳是式(7a)，在以 上步驟6的反應流程圖中被指出在-C(=O)LG基團中具有任何離去基LG，其涵蓋a)分別是(7)或(7a)類似物，其中COOH中的OH基被適當的離去基如鹵基置換；b)分別是式(7)或(7a)化合物的無水化合物；或c)分別是偶合劑存在下的式(7)或(7a)化合物，該偶合劑的存在分別活化式(7)或(7a)化合物，就本發明的意義而言，如二環己基碳二醯亞胺或1-羥基苯并三唑。熟習本技藝者知道羧酸無水化合物之適當離去基製備物或用於酸/胺反應的適當偶合劑以及此種化合物的製備。較佳的離去基是羧酸鹵化物如羧酸氯化物或氟化物。
環羧酸鹵化物，尤其以一般結構(7’)為代表者可簡單地藉著將化合物(7)的雜環羧酸與鹵化劑如硫醯氯、硫醯溴、磷醯氯、草醯氯、三氯化磷等反應而製備出來(Houben-Weyl(1952)第八卷，第463 ff.頁).
式(7)的胺衍生物及其鹽在本技藝中已知，其可購得或可用已知方式製備(請參考例如WO 2010/051926)。
然而，以式(II)，較佳是(II’)，更佳是(IIa)代表的羧醯胺類的合成亦可利用偶合劑如二環己基碳二醯亞胺和添加物如1-羥基苯并三唑來實行(König等人，《德國化學學報》(Chem.Ber.)，(1970年)，第788-798頁)。亦可使用偶合劑如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺、1,1’-羰基-1H-咪唑和相似的化合物。
用於實行合成的偶合劑是所有適用於製備酯類或醯 胺鍵者(請參照例如Bodansky等人，《肽合成》，第二版，位於紐約的Wiley & Sons公司出版，1976年；Gross,Meienhofer，《肽：分析、合成、生物學》(Academic Press公司出版，紐約，1979年)。
而且，混合的酸酐亦可被用於合成(II)，較佳是(II’)， 更佳是(IIa)(請參考例如：Anderson等人，《美國化學會誌》(J.Am.Chem.Soc)，(1967年)，第5012-5017頁)。在此方法中可使用各種氯甲酸酯，例如：氯甲酸異丁酯、氯甲酸異丙酯。相似地，二乙基乙醯氯、三甲基乙醯率和相似者亦可用於此用途。
一般而言，步驟6可視需要/若適當時在適當的稀釋 劑/溶劑存在下，且視需要/若適當時在適當的鹼反應輔助劑存在下實行。
根據本發明的方法可在稀釋劑/溶劑存在下進行。用 於此目的之有用的稀釋劑包括所有惰性有機溶劑，較佳是脂肪族、脂環族或芳香烴類，例如：石油醚、己烷、丁烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘；鹵化烴類，例如：氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚類如二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚、甲基三級戊基醚、環氧己烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；酮類如丙酮、丁酮、甲基異丁基酮或環己酮；腈類如乙腈、丙腈、正或異丁腈或苯甲腈；醯胺類如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺、N-甲基吡咯酮或六甲基磷醯胺，更佳是使用氯苯和甲苯。
較佳的稀釋劑是脂肪族、脂環族或芳香烴類，例如： 石油醚、己烷、丁烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘；以及鹵化烴類，例如：氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；例如：甲苯或氯苯。
該溶劑可使用任何不會負向影響反應的溶劑，例 如：水。適當者為芳香烴如苯或甲苯；鹵化烴如二氯甲烷、氯仿或四氯甲烷；開鏈或環狀醚，如：二乙醚、環氧己烷、四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷；酯類如乙酸乙酯和丁酸乙酯；酮類，例如：丙酮、甲基異丁基酮和環己酮；醯胺類如二甲基甲醯胺和二甲基乙醯胺；腈類， 如乙腈；和其它惰性溶劑如1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮；該溶劑可單獨或與兩種或更多溶劑合併使用。
所使用的鹼(鹼性反應輔助劑)可為酸受體如有機 鹼，如三乙胺、乙基二異丙胺、三-正丁胺、吡啶和4-二甲基胺基吡啶；而且，以下鹼可被使用，例如：氫氧化鈉和氫氧化鉀；碳酸鹽如碳酸氫鈉和碳酸鉀；磷酸鹽如磷酸氫二鉀和磷酸二鈉鹽；鹼金屬氫化物，如氫化鈉；鹼金屬的醇鹽類，如甲醇鈉和乙醇鈉。這些鹼可根據(8)和(7’)以0.01到5.0莫耳當量的比率使用。而且，氰化銀(I)亦可被用作為鹼和活化劑(請參考例如《有機化學期刊》，1992年，第57期，第4394-4400頁；《醫藥化學期刊》，1992年，第35期，第3905-3918頁；《有機化學期刊》，2003年，第68期，第1843-1851頁)。
然而，在本發明之一項較佳的具體實例中，步驟6 是在沒有酸受體且離去基是Cl或F，更佳是Cl的條件下實行的。
在本發明的內容中，『沒有酸受體』意指沒有除了 胺反應劑(8)以外的酸受體，或者換句話說『沒有另外的酸受體』，其中『另外』意指除了作為反應之一部分的式(8)胺衍生物(或其鹽(8’)以外的。一項『另外的酸受體』就本發明的意義而言，可為除了根據本發明的胺以外的鹼或降低所形成的酸強度之化合物如鹽，例如氰化銀(AgCN)，其能將反應所形成的強酸(離去基陰離子加上氫陽離子)轉變成不溶的鹽類和弱酸(例如：形成的HCl(若該離去基是氯)與AgCN反應形成不溶性AgCl和弱鹼HCN)。
令人驚奇的是，式(II)的羧醯胺可在沒有酸受體的條 件下製備，有良好的產率與高純度和選擇性。根據本發明的方法還有一項好處就是產物回收較簡單，因為不需要酸受體。這造成較少或根本不產生廢水、較簡單的純化過程而毋須再分離之前添加脂肪醇在同一反應容器中，該方法可在較高的濃度下進行。從而所產生的產物係以令人驚奇之優於90%或甚至接近100%的純度，使用較少的試劑和勞力，而先前有酸受體的條件一般而鹽導致接近或少於90%的純度。根據本發明的方法變得較不具經濟學上的可實行性。
因而，一項較佳的具體實例係關用於生產式(IIa)化 合物的反應。
Figure TWI678362B_D0024
 其中離去基LG係指F、Cl、Br或I，較佳是F或Cl，且除了化合物(8a)以外就沒有酸受體。
適當的反應溫度是在-20℃到高達特別溶劑的沸點。一般而言，該反應溫度係介於70℃到150℃，較佳是介於80℃到140℃，例如：100℃或是100℃左右，如80℃到130℃或80℃到120℃。
反應時間介於1分鐘和96小時，視所選擇的體積、反應物、溶劑與反應溫度而定。
對於步驟6的方法而言，一般係以介於0.8和1.5莫耳，較佳是0.8到1.4莫耳，0.9到1.4莫耳，相等莫耳量或1到1.2莫耳式(8)的胺衍生物或其鹽，較佳是(8a)或(8a’)使用於每一莫耳吡唑羧醯胺衍生物(7’)。
一項較佳的具體實例係關於化合物(8a)或其鹽(8a’)分別與其中X是Cl之化合物(7’)的反應，且其中化合物(8a)(或其鹽(8a’))與其中X是Cl之化合物(7’)的比率係介於1：1或1：1.3，較佳是介於1：1到1：2，如介於1：1到1：1或甚至就是1：1。
視所選擇的體積、反應物、溶劑與反應溫度而定，反應時間在1分鐘和96小時之間變化。典型上，反應時間高達15小時，但若已完全轉變則亦可甚至較早就使反應終止。較佳者當屬5-10小時的反應時間。
步驟6的反應一般而言是在標準壓力下進行的。然而，其可在升壓或減壓下進行，一般而言係介於0.1巴和10巴的壓力之 間。較佳是在減壓下進行以便從反應容量中將HCl移除。
步驟6的反應一般而言可在大氣壓力下進行。然而，該方法較佳是在保護性的氣體如氬氣或氮氣下進行。
甚而熟習本技藝者會瞭解亦可將式(7’)的化合物與式(8*)化合物反應，在式(8*)化合物之中式(8)化合物的-C(=O)-NH-Q基元經C(=O)-OH或C(=O)-PG基元置換，其中PG代表任何羧基的保護基(例如：甲酯，亦即PG代表-O-甲基)。與化合物(8*)的反應所產生之化合物(II*)之羧酸基元的脫保護基和/或將該羧酸基元活化和/與胺偶合以達成式(II)的化合物是熟習本技藝者所詳知的。一般結構(II*)的化合物可藉著使一般結構(7)的胺與一般結構(8*)之經活化的羧酸衍生物反應合成出來。關於此點，同樣的條件適用溶劑、反應條件、反應時間和試劑選擇，如同適用於合成以上步驟6中說明之(II)者。
步驟5
一般結構(8)的化合物可藉著將一般結構(10)的胺與一般結構(9)之經活化的羧酸衍生物反應合成出來。關於此點，相同的條件適用在以上步驟6中說明的(II)，較佳是(II’)，更佳是(IIa)之合成的溶劑、反應條件、反應時間和試劑之挑選上。
式(III)化合物
本發明亦關於依據式(I)化合物的製備來產生式(III)或(III’)殺蟲化合物的方法。
Figure TWI678362B_D0025
 其中R1 是(C1-C4)-烷基，較佳是甲基；且 A1 是C-R2；R2 是氫、氟、氯、溴、CN、NO2、視需要經鹵化的C1-C6-烷基、視需要經鹵化的C1-C4-烷氧基、視需要經鹵化的C1-C4-烷基磺醯基、視需要經鹵化的C1-C4-烷基亞磺醯基或N-環丙胺基羰基(-C(=O)-NH-環丙基)；較佳是氫、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、甲基磺醯基、甲基亞磺醯基、三氟甲基磺醯基、三氟甲基亞磺醯基或N-環丙胺基羰基，更佳是氫、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基或五氟乙氧基，較佳是氫、氟、氯、溴，最佳是氯；且A2是C-R3或氮；R3 是氫、甲基、氟或氯，較佳是氫；且Q是氫、氰基、羥基、甲醯基或選自以下群組的基團之一：C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C9-環烷基、C3-C9-雜環烷基、C1-C4-烷氧基、C4-C15-烷基環烷基、C4-C15-環烷基烷基、C1-C6-羥基烷基、C6-芳基-C1-C3-烷基、C5-C6-雜芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-胺基烷基、胺基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基-胺基-C1-C4-烷基，視需要經一個、二個、三個、四個或五個，較佳是一個或二個，更佳是一個獨立選自以下群組的取代基取代：羥基、硝基、胺基、鹵基、C1-C3-烷氧基、氰基、羥基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基胺甲醯基、C4-C6-環烷基胺甲醯基以及視需要經一個兩個或三個獨立選自以下群組：鹵基、氰基、硝基、羥基羰基、C1-C2-烷基胺甲醯基、C1-C2-烷基、鹵化的C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基的取代基取代的苯基；較佳Q是C3-C6-環烷基，或經至少一個選自以下群組：氯、氟、溴、碘、氰基和羥基的取代基取代之C3-C6-環烷基，或C6-芳基-C1-C3-烷基；更佳是環丙基、1-氰基-環丙基或苄基(-CH2-C6H5)；T代表以下表列T1-T8的五員雜芳香基之一，其中連接到吡唑頭端的化學鍵以星號*標示，
Figure TWI678362B_D0026
 其中R6 彼此獨立代表鹵基、氰基、硝基、胺基或視需要經取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基(alkylsulphanyl)、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基，且n代表0-2的值，較佳是0，但在T5、T6和T8之中n是0或1並且在T7之中n是0；較佳是式(III)化合物為一種式(III’)化合物
Figure TWI678362B_D0027
 其中A1和A2和T和Q具有以上對於式(III)化合物說明的意義，特徵在於該方法包括如在段落【0006】到【0030】中說明的步驟1和2。
為了清楚起見，若n在任何本說明書中說明的化學式中為0(零)，則具有自由價(free valence)的碳環原子會被氫取代。
在一項較佳的具體實例中，式(III)化合物是由以下取代基定義之化合物(IIIa)：
製備式(III)，較佳是(III’)，更佳是(IIIa)化合物之新發明的方法特徵在於步驟1和2如段落【0006】到【0030】中所說明。在一項更佳的具體實例中，該方法包括除段落【0006】到【0030】中所說明的步驟1和2之外，尚包括緊接的步驟7和步驟8：
Figure TWI678362B_D0029
A1、A2、R1和Q官能基具有對化合物(III)所說明的意 義。較佳R1是甲基。E1-E3、碳和氮之五員碳環代表T之下定義的五員雜環。U代表溴、碘或三氟甲磺酸鹽，若M代表硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽。U代表硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽，若M代表溴、碘或三氟甲磺酸鹽。
步驟7
一般結構(12)的化合物可藉由文獻中已知的方法，例如藉著從適當的式(I)起始物，較佳是(Ia)，更佳是(Ib)，和(11)以親核性方式取代芳香環上的氟(WO2007-107470；Sakya等人《四面體通信》，2003年，第44期，第7629-7632頁)製備出來。
步驟8
式(III)或(III’)的化合物，較佳是化合物(IIIa)，可利 用鈀催化反應與反應伴體(12)和(13)製備出來(請參考例如WO 2005/040110或WO 2009/089508)。一般結構(13)的化合物可以購得或可藉由熟習本技藝者以知的方法製備。
而且，熟習本技藝者知道可選擇性地將式(12)的化 合物與式(13*)的化合物反應，其中式(13)化合物的-C(=O)-NH-Q基元被式(13*)化合物中的C(=O)-OH或C(=O)-PG基元置換，其中PG代表任何羧酸基團的保護基(例如，烷基酯如甲酯，亦即PG代表-O-甲基)。 將與化合物(13*)反應所得到的化合物(III*)之羧酸基元脫去保護基和/或活化羧酸基元和/與胺偶合以產生式(III)的化合物對熟習本技藝者是詳知的。
綜合來說，一般結構(III)的化合物可藉由一般結構 (10)的胺與一般結構(III*)之經活化羧酸衍生物反應合成出來。關於此點，同樣的條件適用溶劑、反應條件、反應時間和試劑選擇，如同適用於合成以上步驟6中說明之(II)者。
式(III”)化合物
在另一項較佳的具體實例中，本發明係指製備式(III”)化合物，較佳是式(III''')化合物，例如從WO 2012/107434已知者的方法
Figure TWI678362B_D0030
 較佳是其中R1、R6、n、A1、A2及Q係如對化合物(III)所定義者；較佳是式(III”)化合物即是式(III''')化合物
Figure TWI678362B_D0031
 (III''') 其中R6、n、A1、A2和Q係如對式(III)化合物所定義者，較佳其中n是0，特徵在於該方法包括段落【0006】到【0030】所說明的步驟1和2。
在一項較佳的具體實例中，式(III''')化合物是藉由以下取代基定義的化合物(IIIb)：
製備式(III”)，較佳是(III''')，更佳是(IIIb)化合物之方法特徵在於該方法包括【0006】到【0030】段落所說明的步驟1和2。在一項更佳的具體實例中，該方法除了包括【0006】到【0030】段落所說明的步驟1和2之外，視需要還包括【0031】到【0044】段落所說明的步驟3和4，視需要還包括【0081】到【0084】段落中說明緊接的步驟7和步驟8或視需要緊接的步驟9和步驟10。步驟11和12是本技藝中已知的(請參考例如WO 2012/107434)。
步驟9
在步驟9中，式(I)的化合物，較佳是式(Ia)化合物可分別轉形成其式(14)或(14a)之疊氮化物類似物：
Figure TWI678362B_D0033
 其中R1是氫、視需要經鹵化的C1-C4-烷基或視需要經鹵化的環丙基，較佳是甲基，較佳是，式(14)化合物即是化合物(14a)
Figure TWI678362B_D0034
 其藉著使化合物(I)，較佳是化合物(Ia)，更佳是化合物(Ib)與疊氮化物予體如鹼金屬的疊氮化物(例如：NaN3)反應。
較佳是，該反應是在極性的非質子溶劑如四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈或二甲亞碸(DMSO)。一項較佳的溶劑是DMSO。
典型上，該反應溫度係0℃和60℃之間，較佳是介於10℃和30℃之間，更佳是介於20℃和30℃之間。
該反應時間尤其可視反應體積而定且通常介於0.5小時和30小時之間。
步驟10
在步驟10中，式(14)的中間體，較佳是式(14a)與式(15)的中間體反應產生式(III”*)的中間體或較佳是式(III'''*)化合物，其中R1分別為甲基。
Figure TWI678362B_D0035
 其中R1、R6、A1、和A2係如對化合物(III)所定義者，n是0或1且PG是羧酸基團的任何保護基，如C1-C6-烷基(例如：甲基)。較佳是，式(III”*)化合物中的R1是甲基(式(III'''*)化合物)。更佳是，式(III”*)化合物中的R1是甲基且式(III”*)中的n是0。
式(15)化合物可購得或可根據本技藝已知的方法製 備。
典型上，步驟10的反應溶劑是極性質子溶劑如水、 甲酸、正丁醇、異丙醇、硝基甲烷、乙醇、甲醇、乙酸或其組合。較佳是該溶劑為正丁醇、異丙醇、乙醇、水或其組合。
該反應是在銅或銅催化劑如硫酸銅或碘化銅(I)存在 下實行，視需要在鹼如N-乙基二異丙胺存在下進行。然而，其他有機鹼亦適合。在Cu(II)催化劑的情形中，還原劑如抗壞血酸鈉可被使用，在Cu(0)催化劑如胺鹽的情形中，可使用氧化劑(請參考例如，《Angewandte Chemie》國際版(2009年)，第48期(27)，第4900-4908頁以及被引用的文獻；Lutz.，《Angew.Chem.》國際版，2008年，第47期，第2182-2184頁以及被引用的文獻；和Bock等人，《歐洲有機化學期刊》，(2006年)，第51-68頁以及被引用的文獻)。
從式(III”*)化合物開始，式(III)、(III’)、(III”)、 (III''')、(IIIb)、(III'''')、(IV)或(IV’)可以很容易地根據本技藝中已知的方法(請參考例如WO 2012/107434)被製備出來。
步驟11
式(III'''')化合物可藉著使式(III”*)化合物，其中O-PG為C1-C6-烷氧基者藉由水解製備出來。例如，在其中之-O-PG為甲氧基或乙氧基的情形中，水解可藉著用水和鹼如氫氧化鉀或氫氧化鋰，在溶劑如四氫呋喃或甲醇不存在或存在的狀況下完成。在R是例如三級-、四級丁氧基的情形中，水解是在酸如三氟乙酸或鹽酸存在下完成的。該反應是120℃到130℃，較佳是-100℃到100℃的溫度下進行。
Figure TWI678362B_D0036
 其中R1、R6、n、A1、和A2係如對化合物(III)所定義者，較佳R1是甲基且n是0。
一般結構(III)的化合物可藉著將一般結構(10)的胺 與一般結構(III'''')之經活化的羧酸衍生物反應合成出來。關於此點，同樣的條件適用溶劑、反應條件、反應時間和試劑選擇，如同適用於合成以上步驟6中說明之(II)者。
式(IV)化合物
本發明的一態樣係關於製備式(IV)化合物，較佳是式(IV’)化合物的方法：
Figure TWI678362B_D0037
 其中R1 是C1-C4-烷基，較佳是甲基；且A1 是C-R2；且R2 是氫、氟、氯、溴、CN、NO2、視需要經鹵化的C1-C6-烷基、視需要經鹵化的C1-C4-烷氧基、視需要經鹵化的C1-C4-烷基磺醯基、視需要經鹵化的C1-C4-烷基亞磺醯基或N-環丙胺基羰基(-C(=O)-NH-環丙基)；較佳是氫、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、甲基磺醯基、甲基亞磺醯基、三氟甲基磺醯基、三氟甲基亞磺醯基或N-環丙胺基羰基、更佳是氫、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、 氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、或五氟乙氧基、較佳是氫、氟、氯、溴、最佳是氯；且A2 是C-R3或氮；且R3 是氫、甲基、氟或氯、較佳是氫；且T代表以下表列之T1-T9的五員雜芳香基之一，其中與吡唑頭端連結的鍵係以星號*標示，
Figure TWI678362B_D0038
 *-C(=O)-NH- T9 ；且R6 彼此獨立代表鹵基、氰基、硝基、胺基或視需要經取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基，且n代表0-2的值，較佳是0，但在T5、T6和T8之中n是0或1且在T7之中n是0；Q是氫、氰基、羥基、甲醯基或以下群組之一：C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C9-環烷基、C3-C9-雜環烷基、C1-C4-烷氧基、C4-C15-烷基環烷基、C4-C15-環烷基烷基、C1-C6-羥基烷基、C6-芳基-C1-C3-烷基、C5-C6-雜芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-胺基烷基、胺基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基-胺基-C1-C4-烷基，視需要經一個、二個、三個、四個或五個，較佳是一個或二個，更佳是一個獨立選自以下群組的取代基取代：羥基、硝基、胺基、鹵基、C1-C3-烷氧基、氰基、羥基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基胺甲醯基、C4-C6-環烷基胺甲醯基以及視需要經一個兩個或三個獨立選自以下群組：鹵基、氰基、 硝基、羥基羰基、C1-C2-烷基胺甲醯基、C1-C2-烷基、鹵化的C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基的取代基取代的苯基；較佳Q是C3-C6-環烷基，或經至少一個選自以下群組：氯、氟、溴、碘、氰基和羥基的取代基取代之C3-C6-環烷基，或C6-芳基-C1-C3-烷基；更佳是環丙基、1-氰基-環丙基或苄基(-CH2-C6H5)；較佳式(IV)的化合物是式(IV’)化合物：
Figure TWI678362B_D0039
 其中T、A1、A2和Q如對式(IV)化合物所定義，較佳是其中T係選自T3、T8或T9，其中該方法之特徵在於該方法包括如段落【0006】到【0030】中所說明的步驟1和2。
一項較佳的具體實例係關於製備化合物(IV)的方法，其中R1代表甲基-在所有本說明書揭示的化學式其中有R1存在之處。
另一項較佳的具體實例係關於製備化合物(IV)的方法，其中n代表0-在所有本說明書揭示的化學式中有R1存在之處。
另一項較佳的具體實例係關於製備化合物(IV)的方法，其中A1代表C-R2-在所有本說明書揭示的化學式中有A1存在之處，其中R2代表氫、氟、氯或溴，最佳其中R2代表氯。
另一項較佳的具體實例係關於製備化合物(IV)的方法，其中A2代表C-R3-在所有本說明書揭示的化學式中有A2存在之處，其中R3代表氫。
另一項較佳的具體實例係關於製備化合物(IV)的方 法，其中T代表T3、T8或T9-在式(IV)以及所有更多本說明書所揭示的化學式中。
另一項較佳的具體實例係關於製備化合物(IV)的方 法，其中Q-在所有本說明書揭示的化學式中有Q存在之處-代表視需要經氰基取代的C3-C6-環烷基或C6-芳基-C1-C3-烷基，甚至更佳是Q代表視需要經氰基取代的C3-環烷基或苄基，甚至更佳是Q代表經氰基取代的環丙基(例如：1-氰基-環丙基)或苄基。
另一項較佳的具體實例係關於製備化合物(IV)的方 法，其中R1-在所有本說明書揭示的化學式中有R1存在之處-代表甲基，且n-在所有本說明書揭示的化學式中有n存在之處-代表0，且A1-在所有本說明書揭示的化學式中有A1存在之處-代表C-Cl，且A2-在所有本說明書揭示的化學式中有A2存在之處-代表C-H，且其中T-在式(IV)和所有更多本說明書中揭示的化學式中有T存在之處-代表T3、T8或T9，且Q-在所有本說明說接式的化學式中有Q存在之處-代表視需要經氰基取代的C3-C6-環烷基或C6-芳基-C1-C3-烷基。
另一項較佳的具體實例係關於製備化合物(IV)的方 法，其中R1-在所有本說明書揭示的化學式中有R1存在之處-代表甲基，且T-在所有本說明書揭示的化學式中有T存在之處-代表T3、T8或T9，且n-在所有本說明書揭示的化學式中有n存在之處-代表0，且A1-在所有本說明書揭示的化學式中有A1存在之處-代表C-Cl，且A2-在所有本說明書揭示的化學式中有A2存在之處-代表C-H，且Q-在所有本說明說接式的化學式中有Q存在之處-代表視需要經氰基取代的環丙基(例如：1-氰基-環丙基)或苄基。
本發明亦關於製備式(6)，較佳是式(6a)化合物的方法，其包括段落【0006】到【0030】中說明的步驟1和2，視需要包括段落【0031】到【0044】中說明的步驟3和步驟4。
本發明亦關於製備式(6)，較佳是式(6a)化合物的方法，其包括段落【0006】到【0030】中說明的步驟1和2，視需要包括段落【0031】到【0044】中說明的步驟3和步驟4或包括段落【0006】到【0030】中說明的步驟1和2以及段落【0031】到【0044】中說明的 步驟3。
本發明亦關於製備式(7)，較佳是式(7a)化合物的方法，其包括段落【0006】到【0030】中說明的步驟1和2。
本發明亦關於製備式(7)，較佳是式(7a)化合物的方法，其包括段落【0006】到【0030】中說明的步驟1和2；或關於製備式(I)，較佳是式(7a)化合物的方法，其包括段【0006】到【0030】中說明的步驟1和2以及段落【0031】到【0044】中說明的步驟3和步驟4。
在一態樣，本發明亦關於以包括段落【0006】到【0030】中說明的步驟1和2之方法製備的式(I)化合物製備式(II)較佳是式(IIa)化合物的用途。
再者，本發明亦關於以包括段落【0006】到【0030】中說明的步驟1和2之方法製備的式(I)化合物製備式(III)，較佳是式(III’)，更佳是式(IIIa)化合物的用途。
再者，本發明亦關於以包括至少段落【0006】到【0030】中說明的步驟1和2之方法製備的式(I)化合物製備式(III”)，較佳是式(III''')，更佳是式(IIIb)化合物的用途。
再者，本發明亦關於以包括至少段落【0006】到【0030】中說明的步驟1和2之方法製備的式(I)化合物製備式(IV)，較佳是式(IV’)化合物的用途。
發明之簡要說明
本發明的一態樣係關於通式(I)之5-氟-1H-吡唑的合成方法
Figure TWI678362B_D0040
 藉著將通式(a)的烯烴
Figure TWI678362B_D0041
 與親核劑，且視需要與鹼反應，接著與式(b)的肼反應R1-NH-NH2 (b)其中R1係選自C1-C6烷基、環烷基、C5-C10芳基；R2是具有至少一個氟原子的鹵基甲基基元(moiety)；且R3係選自C1-C5鹵烷基，如CF3、CF2Cl、C2F5、C3F7、CF2CF2Cl、CFClCF3，且該親核劑不是水。
一項較佳的具體實例係關於根據段落【0116】的方法，其中該親核劑係選自醇類、硫醇類或二級胺，並且在親核劑為醇類或硫醇，亦在鹼存在下進行。
一項較佳的具體實例係關於根據段落【0116】或【0117】的方法，其中R1是甲基，R2是CF3，R3是C2F5。
一項較佳的具體實例係關於根據段落【0016】到【0018】【0017】之任何一者的方法，其中該親核劑是甲醇且該鹼為三乙胺。
另一態樣係關於製備式(IV)化合物的方法
Figure TWI678362B_D0042
 其中R1 是C1-C4-烷基；且A1 是C-R2；且R2 是氫、氟、氯、溴、CN、NO2、視需要經鹵化的C1-C6-烷基、視需要經鹵化的C1-C4-烷氧基、視需要經鹵化的C1-C4-烷基磺醯基、視需要經鹵化的C1-C4-烷基亞磺醯基或N-環丙胺基羰基(-C(=O)-NH-環丙基)；較佳是氫、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、甲基磺醯基、甲基亞磺醯基、三氟甲基磺醯基、三氟甲基亞磺醯基或N-環丙胺基羰基，更佳是氫、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、或五氟乙氧基、較佳是氫、氟、氯、溴，最佳是氯；且A2 是C-R3或氮；且R3 是氫、甲基、氟或氯，較佳是氫；且T 代表以下表列之T1-T9基團之一，其中與吡唑頭端連結的鍵係以星號*標示，
Figure TWI678362B_D0043
 *-C(=O)-NH- T9 ；且R6 彼此獨立代表鹵基、氰基、硝基、胺基或視需要經取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基，且n 代表0-2的值，較佳是0，但在T5、T6和T8之中n是0或1並且在T7之中n是0；且Q 是氫、氰基、羥基、甲醯基或以下群組之一：C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C9-環烷基、C3-C9-雜環烷基、C1-C4-烷氧基、C4-C15-烷基環烷基、C4-C15-環烷基烷基、C1-C6-羥基烷基、C6-芳基-C1-C3-烷基、C5-C6-雜芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-胺基烷基、胺基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基-胺基-C1-C4-烷基，視需要經一個、二個、三個、四個或五個，較佳是一個或二個，更佳是一個獨立選自以下群組的取代基取代，包括：羥基、硝基、胺基、鹵基、C1-C3-烷氧基、氰基、羥基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基胺甲醯基、C4-C6-環烷基胺甲醯基以及視需要經一個兩個或三個獨立選自以下群組：鹵基、氰基、硝基、羥基羰基、C1-C2-烷基胺甲醯基、C1-C2-烷基、鹵化的C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基之取代基取代的苯基；較佳Q是C3-C6-環烷基，或經至少一個選自以下群組包括：氯、氟、溴、碘、氰基和羥基的取代基取代之C3-C6-環烷基，或C6-芳基-C1-C3-烷基；更佳是環丙基、1-氰基-環丙基或苄基(-CH2-C6H5)；其包括根據申請專利範圍第1項到申請專利範圍第4項之任一項的步驟。
一項較佳的具體實例係關於根據段落【0120】的方法，其中式(IV)的化合物是式(II)化合物，較佳是式(II’)化合物。
一項較佳的具體實例係關於根據段落【0120】到【0121】的方法，其中式(IV)的化合物是化合物(IIa)。
一項較佳的具體實例係關於根據段落【0120】到【0122】之任一者的方法，其尚包括以下步驟：-使化合物(I)與一種氰基-予體反應以製備式(6)中間體，
Figure TWI678362B_D0044
 其中R1為(C1-C4)-烷基；且-使化合物(6)與無機強鹼在第一水解步驟中反應，接著添加無機酸在第二水解步驟以製備式(7)的中間體
Figure TWI678362B_D0045
 其中R1是(C1-C4)-烷基；且-使式(8)的化合物或其鹽(8’)與化合物(7)的活化形式(7’)反應
Figure TWI678362B_D0046
 其中R1、A1、A2、和Q係如申請專利範圍第5項所定義且LG是任何離去基，以製備式(II)的化合物。
一項較佳的具體實例係關於根據【0120】段落的方法，其中式(IV)的化合物是式(III)化合物
Figure TWI678362B_D0047
 其中R1 是(C1-C4)-烷基；且A1 是C-R2；R2 是氫、氟、氯、溴、CN、NO2、視需要經鹵化的C1-C6-烷基、視需要經鹵化的C1-C4-烷氧基、視需要經鹵化的C1-C4-烷基磺醯基、視需要經鹵化的C1-C4-烷基亞磺醯基或N-環丙胺基羰基(-C(=O)-NH-環丙基)；較佳是氫、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧 基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、甲基磺醯基、甲基亞磺醯基、三氟甲基磺醯基、三氟甲基亞磺醯基或N-環丙胺基羰基、更佳是氫、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、或五氟乙氧基，較佳是氫、氟、氯、溴、最佳是氯；且A2 是C-R3或氮；R3 是氫、甲基、氟或氯，較佳是氫；且Q 是氫、氰基、羥基、甲醯基或以下群組之一：C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C9-環烷基、C3-C9-雜環烷基、C1-C4-烷氧基、C4-C15-烷基環烷基、C4-C15-環烷基烷基、C1-C6-羥基烷基、C6-芳基-C1-C3-烷基、C5-C6-雜芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-胺基烷基、胺基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基-胺基-C1-C4-烷基，視需要經一個、二個、三個、四個或五個，較佳是一個或二個，更佳是一個獨立選自以下群組的取代基取代，包括：羥基、硝基、胺基、鹵基、C1-C3-烷氧基、氰基、羥基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基胺甲醯基、C4-C6-環烷基胺甲醯基以及視需要經一個兩個或三個獨立選自以下群組：鹵基、氰基、硝基、羥基羰基、C1-C2-烷基胺甲醯基、C1-C2-烷基、鹵化的C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基之取代基取代的苯基；較佳Q是C3-C6-環烷基，或經至少一個選自以下群組包括：氯、氟、溴、碘、氰基和羥基的取代基取代之C3-C6-環烷基，或C6-芳基-C1-C3-烷基；更佳是環丙基、1-氰基-環丙基或苄基(-CH2-C6H5)；T 代表以下表列之T1-T8的五員雜芳香基之一，其中與吡唑頭端連結的鍵係以星號*標示，
Figure TWI678362B_D0048
 其中R6 彼此獨立代表鹵基、氰基、硝基、胺基或視需要經取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基，且n 代表0-2的值，較佳是0，但在T5、T6和T8之中n是0或1且在T7之中n是0。
一項較佳的具體實例係關於根據段落【0124】的方法，其中式(III)化合物是式(III’)化合物，更佳是化合物(IIIa)或化合物(IIIb)。
一項較佳的具體實例係關於段落【0124】到【0125】之任一者的方法，其尚包括以下步驟：-使式(I)化合物與式(11)中間體藉著親核性取代在式(I)化合物之環位置上的氟進行反應(本說明書中稱之為步驟9)
Figure TWI678362B_D0049
 其中R1是視需要經鹵化的(C1-C4)-烷基或視需要經鹵化的環丙基；且U代表溴、碘、三氟甲磺酸鹽、硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽；且E1-E3、碳和氮的五員環係代表選自以下群組的五員雜環：
Figure TWI678362B_D0050
 其中R6 彼此獨立代表鹵基、氰基、硝基、胺基或視需要經取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基，且n 代表0-2的值，較佳是0，但在T5、T6和T8之中n是0或1且在T7之中n是0；以製備式(12)中間體；且-使式(12)化合物與式(13)化合物反應(本書明書中稱之為步驟10)
Figure TWI678362B_D0051
 其中R1、A1、A2、和Q係如對式(III)化合物所定義者，且U代表溴、碘、三氟甲磺酸鹽、硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽；且E1-E3的五員環、碳與氮代表選自以下群組的五員雜環：
Figure TWI678362B_D0052
 其中R6 彼此獨立代表鹵基、氰基、硝基、胺基或視需經取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基，且n 代表0-2的值，較佳是0，但在T5、T6和T8之中n是0或1且但T7之中n是0；且 M 代表溴、碘或三氟甲磺酸鹽，當U代表硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽；或M 代表硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽；當U代表溴、碘或三氟甲磺酸鹽以製備式(III)化合物。
一項較佳的具體實例係關於根據段落【0120】的方法，其中式(IV)化合物是式(III”)化合物，較佳是式(III''')化合物。
一項較佳的具體實例係關於根據段落【0127】的方法a)尚包括如申請專利範圍第11項所說明的步驟；或b)尚包括以下步驟：-使式(I)化合物與疊氮化物予體反應以製備中間體(14)
Figure TWI678362B_D0053
 其中R1係如對式(III)化合物定義者；以及-使中間體(14)與式(15)中間體反應已產生中間體(III”*)(在本說明書中稱之為步驟12)
Figure TWI678362B_D0054
 其中R1、R6、A1、和A2係如對化合物(III)定義者，n是0或1且PG是任何羧酸基團的保護基，如C1-C6-烷基(例如：甲基)。
根據段落【0116】到【0128】之任一者的方法，其中R1是甲基
實例1 N-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-5-氟-1H-吡唑
在一個裝配有冷凝器、溫度計和一個分液漏斗的2公升的三頸燒瓶中放入1300毫升二氯甲烷和全氟-2-甲基-2-戊烯(197g,0.65mol)，然後添加25g甲醇。將混合物冷卻到-0℃並且在-5°到5℃的溫度範圍添加Et3N(164g,1.62mol)。將混合物在此溫度攪拌15分鐘並在5℃於兩小時內緩緩添加100毫升N-甲基肼水溶液(40%重量比)到此混合物中。將反應混合物在20℃攪拌15-20小時。用水沖洗混合物，用Na2SO4使有機層乾燥並在一大氣壓下將溶劑蒸餾掉。將粗製產物用真空蒸餾法純化。產生N-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-5-氟-1H-吡唑為140公克(產率80%)。在15-20毫巴下的沸點為62-67℃。
19F NMR δ：53.7(3F),83.9(3F),112.1(2F),125.1(1F)ppm.
實例2 N-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-5-氟-1H-吡唑
在一個裝配有冷凝器、溫度計和一個分液漏斗的2公升的三頸燒瓶中放入1300毫升二氯甲烷和全氟-2-甲基-2-戊烯(197g,0.65mol)，然後添加46公克乙醇。將混合物冷卻到-0℃並且在-5到5℃的溫度範圍添加Et3N(164g,1.62mol)。將混合物在此溫度攪拌15分鐘並在5℃於兩小時內緩緩添加100毫升N-甲基肼水溶液(40%重量比)到此混合物中。將反應混合物在20℃攪拌15-20小時。用水沖洗混合物，用Na2SO4使有機層乾燥並在一大氣壓下將溶劑蒸餾掉。將粗製產物用真空蒸餾法純化。產生N-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-5-氟-1H-吡唑為139公克(產率75%)。在15-20毫巴下的沸點為62-67℃。
實例3 N-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-5-氟-1H-吡唑
在一個裝配有冷凝器、溫度計和一個分液漏斗的2公升的三頸燒瓶中放入1300毫升二氯甲烷和全氟-2-甲基-2-戊烯(197g,0.65mol)，然後添加48公克二乙胺。將混合物冷卻到-0℃並且在-5到5℃的溫度範圍添加Et3N(164g,1.62mol)。將混合物在此溫度攪拌15分鐘並在5℃ 於兩小時內緩緩添加100毫升N-甲基肼水溶液(40%重量比)到此混合物中。將反應混合物在20℃攪拌15-20小時。用水沖洗混合物，用Na2SO4使有機層乾燥並在一大氣壓下將溶劑蒸餾掉。將粗製產物用真空蒸餾法純化。產生N-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-5-氟-1H-吡唑為145公克(產率78%)。在15-20毫巴下的沸點為62-67℃。
實例4 N-乙基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-5-氟-1H-吡唑
根據實例2得自全氟-2-甲基-2-戊烯和N-乙基肼。
產率為83%，在18-20毫巴下的沸點為70℃。
實例5(步驟3) 5-氰基-1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑(中間體(6a))的製備
Figure TWI678362B_D0055
將28.6公克(0.1mol)5-氟-1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基吡唑(化合物(Ia))和9.7公克(0.15mol)氰化鉀懸浮在150毫升乙腈中，然後在保護性氣壓下加熱迴流5小時。冷卻之後，將沉澱物(KCN、KF)過濾出來，並將溶劑在真空300毫巴下移除已產生褐色油液(27.8公克，95%)，其被用在接下來的步驟而不經任何純化。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=4.11(s,3H,CH3)ppm
19F-NMR(400MHz,CDCl3)：δ=-56.7(3F),-111.4(3F),-111.6(2F)ppm.
GC-MS：滯留時間2.67分鐘；質譜分析(m/z)：224(M)+。
實例6(步驟4) 1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑-5-羧酸(中間體(7a))的製備
Figure TWI678362B_D0056
將29.3公克(0.1M)5-氰基-1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基吡唑(化合物(6a))與110公克10% NaOH在100℃油浴加熱6小時直到形成澄清溶液。待冷卻至5℃之後，將反應混合物藉由添加37% HCl緩緩酸化至pH 1以產生白色晶體，將之濾出，用40毫升冷水沖洗並乾燥產生28公克1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基吡唑-5-羧酸(7a)，呈白色固體，熔點120-122℃。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)δ=4.08(s,3H,CH3)ppm，HPLC-MS a)：logP=1.86；質譜分析(m/z)：313.0(M+H)+.
實例7(步驟7) 4-溴-2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-1,3'-二吡唑(中間體(12))的製備
將2.00公克(6.99mmol)5-氟-1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(化合物(Ia))、1.03公克(6.99mmol)4-溴-1H-吡唑(式(11)化合物)和1.93公克碳酸鉀懸浮在50毫升四氫呋喃p.a.中。迴流加熱反應混合物經16小時。將冷卻的反應混合物過濾並將溶劑減壓移除。用管柱層析術在矽膠上純化殘留物。迴流加熱反應混合物經16小時。將冷卻的反應混合物過濾並將溶劑減壓移除。用管柱層析術在矽膠上純化殘留物。
這樣產生0.69公克4-溴-2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三 氟甲基)-2'H-1,3'-二吡唑，呈無色固體。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=8.00(s,1H),7.91(s,1H),3.71(s,3H)。
HPLC-MSa)：logP=4.14，質譜分析(m/z)=413[M+H]+。
實例8(步驟8) 2-氯-N-1-氰基-環丙基-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-1,3'-二吡唑-4-基]苯甲醯胺(化合物(IIIa))的製備
Figure TWI678362B_D0057
將150毫克(0.36mmol)4-溴-2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-1,3'-二吡唑、126毫克(0.36mmol)2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺、21毫克(0.01mmol)四-(三苯膦基)鈀和1.1ml 1M碳酸氫鈉水溶液與10.5毫升異丙醇混合並迴流加熱三小時。將溶劑減壓移除並將殘留物溶解在乙酸乙酯中。用水沖洗有機相兩次，用Na2SO4乾燥並予過濾。將溶劑減壓移除。將殘留物用管柱層析術以矽膠純化，產生98毫克2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-1,3'-二吡唑-4-基]苯甲醯胺，呈無色固體。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=8,27(s,1H),8,25(s,1H),7,75(d,1H),7,70(dd,1H),7,62(s,1H),7,51(d,1H),3,75(s,3H),1,56-1,60(m,2H),1,33-1,36(m,2H).
HPLC-MSa)：logP=3.72，質譜分析(m/z)=553.1[M+H]+.
實例9(步驟9) 5-疊氮基-1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑(中間體(14)，R1=甲基)的製備
將5-氟-1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑(根據步驟1到4；7mmol)添加到二甲亞碸(DMSO)(10ml)之中。然後將疊氮化鈉(0.5公克；7.7mmol)添加到該混合物中，將其保持在室溫中。將該混合物在室溫下攪拌至隔夜。反應完成後，添加水(100mL)和二乙醚(100mL)的混合物。把兩相分開並用二乙醚萃取水液相兩次。此種化合物未經額外的純化即被使用。
實例10(步驟10) 2-氯-5-[1-(2-甲基-5-五氟乙基-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-苯甲酸甲酯(請參考中間體(III”*))的製備
將2-氯-5-乙炔基-苯甲酸甲酯(1.13公克，5.8mmol)和5-疊氮基-1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑(1.80g,5.8mmol)懸浮在水和三級丁醇的混合物中(30ml)。將抗壞血酸鈉(0.600ml 1M水溶液，新鮮配製的)添加到該混合物中，接著添加硫酸銅(II)五水合物(0.015公克)。劇烈攪拌所產生之不均質混合物經96小時。用水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯對產物進行萃取。用鹽水沖洗有機相，用硫酸鎂乾燥並予蒸發。用矽膠管柱層析術處理殘留物(c-HEX/EtOAc=3：1)產生所希望的產物2-氯-5-[1-(2-甲基-5-五氟乙基-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-苯甲酸甲酯(產率53%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ=8.47(s,1H),8.12(Is,1H),8.0(d,1H),7.62(d,1H),3.98(s,3H),3.87(s,3H)ppm。
LC-MS RT 2.12,504(M+H+),545(M+CH3CN+H+)。
實例11(步驟11) 2-氯-5-[1-(2-甲基-5-五氟乙基-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-[L2,3]三唑-4-基]-苯甲酸(請參考式(III'''')化合物)的製備
Figure TWI678362B_D0058
將2-氯-5-[1-(2-甲基-5-五氟乙基-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-苯甲酸甲酯(1.53g,3.0mmol)懸浮在水與四氫呋喃(1：3，50毫升)的混合物中，並添加氫氧化鋰(0.22公克，9.1mmol)。將所產生的混合物在60℃劇烈攪拌5小時。用水稀釋反應混合物並且用鹽酸(2N)予以酸化。用AcOEt萃取水液相兩次，用MgSO4乾燥並真空乾燥產生所想要的產物2-氯-5-[1-(2-甲基-5-五氟乙基-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-苯甲酸。該化合物不經額外純化即被使用。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ=8.52(s,1H),8.18(Is,1H),8.09(d,1H),7.66(d,1H),3.88(s,3H)ppm.
LC-MS RT 2.08,488(M+H+).
實例12(步驟6) N-[4-氯-3-(苄基胺甲醯基)苯基]-1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(化合物(IIa))的製備
Figure TWI678362B_D0059
將560毫克(1.79mmol)1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基吡唑-5-羧酸懸浮在10毫升二氯甲烷中。將該懸浮液冷卻至0℃，然後緊接著與0.02毫升N,N-二甲基甲醯胺和188微升(2.15mmol；1,2當量)草醯氯混合。將反應混合物先在0℃攪拌0.5小時，然後在室溫攪拌3小時。將溶劑用旋轉式蒸發儀減壓移除。所得到的1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羰基氯被用於緊接的步驟而不經進一步純化。
將88.7毫克(0.34mmol)5-胺基-N-苄基-2-氯苯甲醯胺，2.77毫克(0.02mmol)N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMPA)溶解在2.5毫升乙酸乙酯。利用冰浴將溶液冷卻到0℃並且與119微升(0.68mmol)N-乙基二異丙胺混合。將75.0毫克(0.22mmol)1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羰基氯懸浮在2.5毫升乙酸乙酯中，然後添加到冷卻的反應溶液中。該反應混合物在50℃加熱四小時，然後再於室溫攪拌16小時。將反應溶液用10.0毫升乙酸乙酯稀釋。用1M鹽酸沖洗有機相三次，並且用飽和食鹽水溶液沖洗一次。用硫酸鈉使有機相乾燥並過濾，並使溶劑在旋轉式蒸發儀上減壓移除。這樣產生140毫克(0.17mmol)N-[4-氯-3-(苄基胺甲醯基)苯基]-1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧醯胺(97%)，呈白色固體。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=9.29(bs,1H),7.78(d,1H),7.67(dd,1H),7.48(d,1H),7.21-7.52(m,6H),4.54(d,2H),3.97(s,3H)ppm.
HPLC-MSa)：logP=3.90質譜分析(m/z)=555.1[M+H]+.
1所提出的質譜分析是具最高強度之[M+H]+離子之同位素形式尖峰。
a)關於logP值測定與質量監測的註解：所提供的logP值是依照EEC指導的79/831Annex V.A8藉由HPLC(高壓液相層析術)在相逆轉管柱(C18)上測定的。Agilent 1100 LC系統；50*4.6 Zorbax Eclipse Plus C18 1.8微米；溶離劑A：乙腈(0.1%甲酸)；溶離劑B：水(0.09%甲酸)；線性梯度於4.25分鐘內從10%乙腈到95%乙腈，然後再經1.25分鐘的95%乙腈溶離；烤箱溫度是55℃；流速是2.0毫升/分鐘。質量監測係藉由Agilend MSD系統實行。

Claims (11)

  1. 一種合成通式(I)之5-氟-1H-吡唑的方法，藉著將通式(a)的烯烴與親核劑，且視需要與鹼反應，接著與式(b)的肼反應R1-NH-NH2 (b)其中R1 係選自C1-C6烷基、環烷基、C5-C10芳基；R2 是具有至少一個氟原子的三鹵甲基基元(moiety)；且R3 係選自C1-C5鹵烷基，且親核劑不為水，其中該親核劑係選自醇類、硫醇類或二級胺，且若該親核劑是醇或硫醇，亦在鹼存在下進行。
  2. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中R1是甲基R2是CF3 R3是C2F5。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項的方法，其中該親核劑是甲醇且該鹼是三乙胺。
  4. 一種製備式(II)化合物的方法，其中R1 是C1-C4-烷基；且A1 是C-R2；且R2 是氫、氟、氯、溴、CN、NO2、視需要經鹵化的C1-C6-烷基、視需要經鹵化的C1-C4-烷氧基、視需要經鹵化的C1-C4-烷基磺醯基、視需要經鹵化的C1-C4-烷基亞磺醯基或N-環丙胺基羰基(-C(=O)-NH-環丙基)；且A2 是C-R3’或氮；且R3’ 是氫、甲基、氟或氯；且Q 是氫、氰基、羥基、甲醯基或以下群組之一：C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C9-環烷基、C3-C9-雜環烷基、C1-C4-烷氧基、C4-C15-烷基環烷基、C4-C15-環烷基烷基、C1-C6-羥基烷基、C6-芳基-C1-C3-烷基、C5-C6-雜芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-胺基烷基、胺基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基-胺基-C1-C4-烷基，視需要經一個、二個、三個、四個或五個獨立選自以下群組的取代基取代，包括：羥基、硝基、胺基、鹵基、C1-C3-烷氧基、氰基、羥基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基胺甲醯基、C4-C6-環烷基胺甲醯基以及視需要經一個、兩個或三個獨立選自以下群組：鹵基、氰基、硝基、羥基羰基、C1-C2-烷基胺甲醯基、C1-C2-烷基、鹵化的C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基之取代基取代的苯基；其包括根據申請專利範圍第1項至申請專利範圍第3項之任一項的步驟；並且進一步包括下列步驟：- 將化合物(I)與氰基-予體反應以製備式(6)的中間體其中R1是(C1-C4)-烷基；且- 將化合物(6)與無機強鹼在第一個水解步驟中反應，接著添加無機酸在第二個水解步驟中以製備式(7)的中間體，其中R1是(C1-C4)-烷基；且- 將式(8)化合物或其鹽(8’)與式(7)的活化形式(7’)反應其中R1、A1、A2和Q如上所定義且LG是任何離去基，以製備出式(II)化合物。
  5. 根據申請專利範圍第4項的方法，其中式(II)化合物是式(II’)化合物，其中A1、A2和Q如(II)化合物中所定義。
  6. 根據申請專利範圍第4項或申請專利範圍第5項的方法，其中R1為CH3、A1為C-Cl、A2為C-H和Q為苄基。
  7. 一種製備式(III)化合物之方法，其中R1 是(C1-C4)-烷基；且A1 是C-R2；R2 是氫、氟、氯、溴、CN、NO2、視需要經鹵化的C1-C6-烷基、視需要經鹵化的C1-C4-烷氧基、視需要經鹵化的C1-C4-烷基磺醯基、視需要經鹵化的C1-C4-烷基亞磺醯基或N-環丙胺基羰基(-C(=O)-NH-環丙基)；且A2 是C-R3’或氮；R3’ 是氫、甲基、氟或氯；且Q 是氫、氰基、羥基、甲醯基或以下群組之一：C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C9-環烷基、C3-C9-雜環烷基、C1-C4-烷氧基、C4-C15-烷基環烷基、C4-C15-環烷基烷基、C1-C6-羥基烷基、C6-芳基-C1-C3-烷基、C5-C6-雜芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-胺基烷基、胺基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基-胺基-C1-C4-烷基，視需要經一個、二個、三個、四個或五個獨立選自以下群組的取代基取代，包括：羥基、硝基、胺基、鹵基、C1-C3-烷氧基、氰基、羥基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基胺甲醯基、C4-C6-環烷基胺甲醯基以及視需要經一個、兩個或三個獨立選自以下群組：鹵基、氰基、硝基、羥基羰基、C1-C2-烷基胺甲醯基、C1-C2-烷基、鹵化的C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基之取代基取代的苯基；T 代表以下表列T1-T8的五員雜芳香基之一，其中連接到吡唑頭端的化學鍵以星號*標示，其中R6 彼此獨立代表鹵基、氰基、硝基、胺基或視需要經取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基，且n 代表0-2的值，但在T5、T6和T8之中n是0或1且在T7之中n是0，其包括根據申請專利範圍第1項至申請專利範圍第3項之任一項的步驟；並且更包括以下步驟：- 藉著親核劑將式(I)化合物的環位置上的氟親核取代，使式(I)化合物與式(11)中間體反應其中R1 是視需要經鹵化的(C1-C4)-烷基或視需要經鹵化的環丙基；且U 代表溴、碘、三氟甲磺酸鹽、硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽；且E1-E3、碳和氮的五員環係代表選自以下群組的五員雜環：其中R6 彼此獨立代表鹵基、氰基、硝基、胺基或視需要經取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基，且n 代表0-2的值，但在T5、T6和T8之中n是0或1且在T7之中n是0；以製備式(12)的中間體；且- 使式(12)化合物與式(13)化合物反應其中R1、A1、A2、和Q如對式(III)化合物所定義的，且U代表溴、碘、三氟甲磺酸鹽、硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽；且E1-E3、碳和氮的五員環代表選自以下群組的五員雜環：其中R6 彼此獨立代表鹵基、氰基、硝基、胺基或視需要經取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基，且n 代表0-2的值，但在T5、T6和T8之中n是0或1且在T7之中n是0；且M 代表溴、碘或三氟甲磺酸鹽，當U代表硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽；或M 代表硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽，當U代表溴、碘或三氟甲磺酸鹽以製備式(III)化合物。
  8. 根據申請專利範圍第7項的方法，其中式(III)化合物是式(III’)化合物，其中R1、A1及T和Q具有如申請專利範圍第7項中對式(III)化合物之定義。
  9. 根據申請專利範圍第7項的方法，其中式(III)的化合物是式(III”)化合物，其中R1、R6、n、A1、A2和Q具有如申請專利範圍第7項中對式(III)化合物之定義。
  10. 根據申請專利範圍第9項的方法，其中更包括以下步驟- 使式(I)化合物與一種疊氮化物予體反應以製備中間體(14)其中R1如對式(III)化合物所定義的；且- 使中間體(14)與式(15)中間體反應以產生中間體(III”*)其中R1、R6、A1、和A2如對化合物(III)所定義者，n是0或1且PG是任何羧酸基團的保護基。
  11. 根據申請專利範圍第1、2、4、5及7至10項中任一項的方法，其中R1是甲基。
TW103140711A 2013-11-27 2014-11-25 用於製備５-氟-１ｈ-吡唑之方法（二） TWI678362B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13194560.2 2013-11-27
EP13194560 2013-11-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201609663A TW201609663A (zh) 2016-03-16
TWI678362B true TWI678362B (zh) 2019-12-01

Family

ID=49674199

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103140711A TWI678362B (zh) 2013-11-27 2014-11-25 用於製備５-氟-１ｈ-吡唑之方法（二）

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9845312B2 (zh)
EP (1) EP3083565B1 (zh)
JP (1) JP6613234B2 (zh)
KR (1) KR102367289B1 (zh)
CN (1) CN105934428B (zh)
BR (1) BR112016011899B1 (zh)
ES (1) ES2861507T3 (zh)
IL (1) IL245476B (zh)
MX (1) MX386134B (zh)
TW (1) TWI678362B (zh)
WO (1) WO2015078847A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2885277T1 (sl) * 2012-07-19 2016-12-30 Bayer Cropscience Ag Postopek priprave 5-fluoro-1H-pirazolov
CN114698369A (zh) 2019-08-14 2022-07-01 威隆股份公司 用于防治寄生虫的包含替戈拉纳的组合物
EP4059927A4 (en) * 2019-11-14 2023-10-04 Unimatec Co., Ltd. FLUORINE-CONTAINING PYRAZOLE COMPOUND AND PRODUCTION PROCESS THEREOF
JP7797419B2 (ja) 2020-05-27 2026-01-13 ヴェトキノール サ ２－クロロ－ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－５－［２’－メチル－５’－（ペンタフルオロエチル）－４’－（トリフルオロメチル）－２’ｈ－１，３’－ビピラゾール－４－イル］ベンズアミドを調製するための方法
KR20230028268A (ko) 2020-05-29 2023-02-28 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 구충성 헤테로시클릭 화합물
EP4332092A4 (en) * 2021-04-27 2025-07-16 Unimatec Co Ltd FLUORINE-CONTAINING PYRAZOLE COMPOUND AND PROCESS FOR PRODUCTION THEREOF

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201029573A (en) * 2008-11-05 2010-08-16 Bayer Cropscience Ag Novel halogen-substituted compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1456419A1 (ru) 1987-06-18 1989-02-07 Институт элементоорганических соединений им.А.Н.Несмеянова Способ получени 1-замещенных 3-пентафторэтил-4-трифторметил-5-фторпиразолов
JP2817863B2 (ja) * 1992-02-21 1998-10-30 宇部興産株式会社 含フッ素ピラゾール化合物、その製法及び有害生物防除剤
US5254774A (en) 1992-12-28 1993-10-19 Minnesota Mining And Manufacturing Company Preparation of hexafluoropropene oligomers
ATE430729T1 (de) * 2003-10-08 2009-05-15 Lilly Co Eli Pyrrol- und pyrazolderivate als potentiatoren von glutamatrezeptoren
GB0403155D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Vernalis Res Ltd Chemical compounds
HUE026011T2 (en) 2006-03-22 2016-05-30 Hoffmann La Roche Pyrazoles as 11-beta-HSD-1
EP2673270A1 (en) 2011-02-09 2013-12-18 Syngenta Participations AG Insecticidal compounds
CN105934429B (zh) * 2013-11-27 2022-03-04 拜耳动物保健有限责任公司 制备5-氟-1h-吡唑的方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201029573A (en) * 2008-11-05 2010-08-16 Bayer Cropscience Ag Novel halogen-substituted compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M. D. Bargamova et al.,"5-Fluoro-substituted pyrazoles", Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR, Division of chemical science , Vol.39, No.11, November 1990, pages 2338~2344. *

Also Published As

Publication number Publication date
US9845312B2 (en) 2017-12-19
ES2861507T3 (es) 2021-10-06
US20160289213A1 (en) 2016-10-06
CN105934428B (zh) 2019-07-19
MX386134B (es) 2025-03-18
BR112016011899B1 (pt) 2021-03-23
IL245476A0 (en) 2016-06-30
JP6613234B2 (ja) 2019-11-27
BR112016011899A2 (pt) 2017-08-08
IL245476B (en) 2019-07-31
EP3083565A1 (en) 2016-10-26
MX2016006977A (es) 2016-09-07
KR20160091355A (ko) 2016-08-02
EP3083565B1 (en) 2020-12-23
JP2016539945A (ja) 2016-12-22
WO2015078847A1 (en) 2015-06-04
KR102367289B1 (ko) 2022-02-23
TW201609663A (zh) 2016-03-16
CN105934428A (zh) 2016-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI678362B (zh) 用於製備５-氟-１ｈ-吡唑之方法（二）
TWI688557B (zh) 用於製備５-氟-１ｈ-吡唑之方法（一）
JP6676038B2 (ja) ヘキサフルオロプロペンから出発する５−フルオロ−１ｈ−ピラゾール類の調製のための方法
JP7013501B2 (ja) ヘキサフルオロプロペンから出発する５－フルオロ－１ｈ－ピラゾール類の調製のための方法
JP2024543219A (ja) イソオキサゾリン－５，５－ビニルカルボン酸誘導体の製造方法
BR112017002773B1 (pt) Processos para a preparação de 5-fluoro-1h-pirazóis e derivados e uso do intermediário 3-perfluoroetil-4-perfluorometil-5-fluoro-pirazol