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TWI647449B - 一種自一流體樣本測定一分析物濃度的系統及方法，以及在具有複數個電極之一生物感測器中測定電流暫態輸出錯誤的方法 - Google Patents

一種自一流體樣本測定一分析物濃度的系統及方法，以及在具有複數個電極之一生物感測器中測定電流暫態輸出錯誤的方法 Download PDF

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TWI647449B
TWI647449B TW103130694A TW103130694A TWI647449B TW I647449 B TWI647449 B TW I647449B TW 103130694 A TW103130694 A TW 103130694A TW 103130694 A TW103130694 A TW 103130694A TW I647449 B TWI647449 B TW I647449B
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electrodes
signal
sampling time
test
electrode
Prior art date
Application number
TW103130694A
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史蒂芬 麥金托什
Original Assignee
英商來富肯蘇格蘭有限公司
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Publication date
Application filed by 英商來富肯蘇格蘭有限公司 filed Critical 英商來富肯蘇格蘭有限公司
Publication of TW201522961A publication Critical patent/TW201522961A/zh
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/001—Enzyme electrodes
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    • C12Q1/006—Enzyme electrodes involving specific analytes or enzymes for glucose
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    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
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Abstract

本發明揭示一種能使一生物感測器得到更準確的分析物濃度之方法的各種實施例，該方法係藉由以下進行：測定樣本之至少一個物理特性；以及藉由監控生物感測器並在生物感測器之訊號輸出不符合某些標準時標記一錯誤來判定生物感測器的至少一個輸出暫態訊號是否錯誤。

Description

一種自一流體樣本測定一分析物濃度的系統及方法，以及在具有複數個電極之一生物感測器中測定電流暫態輸出錯誤的方法
本發明是關於由含分析物之樣本已偵測物理特性之特定取樣時間所決定之分析物量測的異常訊號錯誤捕捉，更具體地，本發明是關於可測定生物感測器之輸出訊號暫態錯誤的系統及方法。
電化學葡萄糖測試條(例如可購自LifeScan,Inc.之OneTouch® Ultra®全血測試組合中所使用者)，係被設計為量測來自糖尿病患者之生理流體樣本中的葡萄糖濃度。葡萄糖之量測可以酵素葡萄糖氧化酶(GO)對葡萄糖的選擇性氧化反應為基礎。可發生於葡萄糖測試條中之反應被歸納為下列式1及2。
式1 葡萄糖+GO(ox)→葡糖酸(Gluconic Acid)+GO(red)
式2 GO(red)+2 Fe(CN)6 3-→GO(ox)+2 Fe(CN)6 4-
如式1所示，葡萄糖被氧化態之葡萄糖氧化酶(GO(ox))氧化為葡糖酸。須注意的是，GO(ox)亦可被稱為「氧化態酵素」。在式1中的反應期間，氧化態酵素GO(ox)被轉換成其還原態，其以GO(red)表示(即「還原態酵素」)。接著，如式2所示，還原態酵素GO(red)藉由與 Fe(CN)6 3-(稱為氧化態媒介物亦或鐵氰化物)之反應而再氧化回GO(ox)。在GO(red)被再產生回其氧化態GO(ox)的過程中，Fe(CN)6 3-被還原回Fe(CN)6 4-(稱為還原媒介物亦或亞鐵氰化物)。
當以一測試訊號施加於兩個電極間而進行上述反應時，可藉由還原媒介物在電極表面處的電化學再氧化作用，而產生一測試電流。因此，既然在理想環境下，在前述化學反應過程中產生的亞鐵氰化物的量與置於兩個電極間樣本中葡萄糖的量成正比，則所產生的測試電流也會與樣本的葡萄糖含量成正比。媒介物(如鐵氰化物)為一種從酵素(如葡萄糖氧化酶)接收電子然後將電子提供給電極的化合物。當樣本中的葡萄糖濃度增加，所形成還原媒介物的量也會增加；因此測試電流(自還原態媒介物再氧化的結果)與葡萄糖濃度之間具有直接的關係。特別是跨越電介面之電子轉移會導致測試電流流動(每莫耳氧化的葡萄糖有2莫耳電子)。因此，因葡萄糖導入而產生之測試電流可被稱為葡萄糖訊號。
電化學生物感測器可能因某些血液組分存在而受到不良影響，該些血液組分可能不利地影響量測並導致偵測訊號不準確。該不準確性可能導致不準確的葡萄糖讀值，例如，讓該病患未能察覺潛在的危險血糖濃度。舉例來說，血液的血容比值(即血液中紅血球所佔的量之百分比)會錯誤地影響分析物濃度量測結果。
紅血球細胞在血液中的體積變化可造成可拋式電化學測試條所量測之葡萄糖讀值的差異。一般而言，高血容比可觀察到負偏差(即計算的分析物濃度較低)，而低血容比可觀察到正偏差(即計算的分析物濃度相對於參考分析物濃度為高)。當血容比高時，紅血球舉例來說可能妨礙酵素與電化學媒介物的反應、降低化學溶解速率因為可溶解化學反應物的血漿體積較低、以及延緩媒介物的擴散。這些因素可導致低於預期的葡萄糖讀值，因為在電化學反應期間產生較少訊號。相反的，在低血容比時，可能影響電化學反應的紅血球數目比預期的少，並可產生較高的量測訊號。此外，生理流體樣本阻抗也同樣取決於血容比，其可影響電壓及/或電流的量測。
許多策略已被用來降低或避免血容比造成的血糖值差異。例如，將測試條設計為含有篩孔以去除樣本中的紅血球、或加入數種化合物或配方以增加紅血球的黏度並減少低血容比對濃度測定的影響。其他測試條包括經組態以測定血紅素濃度的溶解劑及系統，以試圖校正血容比。此外，生物感測器已被組態為藉由以交替電流訊號量測流體樣本的電反應或量測以光照射生理流體樣本後的光學差異改變來量測血容比，或根據樣本室填滿時間的函數來量測血容比。這些感測器具有某些缺點。涉及偵測血容比之策略的共同技術為利用測得的血容比值來校正或更改測得的分析物濃度，該技術大致被揭示且詳述於下列各個美國專利申請公開案第2010/0283488、2010/0206749、2009/0236237、2010/0276303、2010/0206749、2009/0223834、2008/0083618、2004/0079652、2010/0283488、2010/0206749、2009/0194432號、或美國專利第7,972,861及7,258,769號，上述所有皆已藉由參照方式併入此案。
申請人已發明出可測定生物感測器之輸出訊號暫態錯誤的系統及方法。在一態樣中，申請人發明一種分析物量測系統，其包括測試條及分析物測試計。測試條包括基板及複數個連接至各自電極連接器的電極。分析物測試計包括殼體，且具有測試條埠連接器(經組態用來連接測試條的各自電極連接器)及與測試條埠連接器電氣連通的微處理器(用來施加電訊號或感測來自複數個電極的電訊號)。在測試計中，微處理器係經組態以：施加第一訊號至複數個電極以測定流體樣本之物理特性；在一測試序列期間於一預定取樣時間以一訊號輸出為基礎，估計分析物濃度；在測試序列期間由所測定的物理特性而決定的特定取樣時間點或間隔，施加一第二訊號至該複數個電極之一第一電極及一第二電極；在複數個時間點(包括特定取樣時間)，量測第一及第二電極各者之一訊號輸出；在預定取樣時間針對第一及第二電極之各者，量測一訊號輸出；針對第一及第二電極之各者，評估訊號輸出在特定取樣時間及預定取樣時間的各自大小之間的差值是否小於一預定臨限；若每一電 極的差值等於或大於預定臨限，則自第一及第二電極在特定取樣時間的訊號輸出，測定或計算出分析物濃度，並告示分析物濃度；以及若每一電極之大小中的差值小於預定臨限，則告示錯誤。
在又一第二態樣中，申請人已發明出一種分析物量測系統，其包括測試條及分析物測試計。測試條包括基板及複數個連接至各自電極連接器的電極。分析物測試計包括殼體，且具有測試條埠連接器(經組態用來連接測試條的各自電極連接器)及與測試條埠連接器電氣連通的微處理器(用來施加電訊號或感測來自複數個電極的電訊號)。在測試計中，微處理器係經組態以：施加第一訊號至複數個電極以測定流體樣本之物理特性；在一測試序列期間以一預定取樣時間為基礎，估計分析物濃度；在測試序列期間由所測定的物理特性而決定的特定取樣時間點或間隔，施加一第二訊號至複數個電極之一第一電極及一第二電極；在複數個時間點(包括特定取樣時間及預定取樣時間)針對第一及第二電極之各者，量測一訊號輸出；針對第一及第二電極之各者，評估訊號輸出在特定取樣時間及預定時間之大小中的差值是否小於一預定臨限；若每一電極之大小中的差值小於預定臨限，則將一錯誤旗標設定為啟用(active)；在特定取樣時間自第一及第二電極之訊號輸出，測定或計算分析物濃度；若是錯誤旗標被設定，則終止程序；以及若每一電極之大小中的差值大於預定臨限，則告示分析物值。
在第三態樣中，申請人已發明出一種分析物量測系統，其包括測試條及分析物測試計。測試條包括基板及複數個連接至各自電極連接器的電極。分析物測試計包括殼體，且具有測試條埠連接器(經組態用來連接測試條的各自電極連接器)及與測試條埠連接器電氣連通的微處理器(用來施加電訊號或感測來自複數個電極的電訊號)。在測試計中，微處理器係經組態以：施加第一訊號至複數個電極以測定流體樣本之物理特性；在一測試序列期間以一預定取樣時間為基礎，估計分析物濃度；在測試序列期間由所測定的物理特性而決定的特定取樣時間點或間隔，施加一第二訊號至複數個電極之一第一電極及一第二電極；在複數個時間點(包括特定取樣時間及預定取樣時間)針對第一及第二電極之各者，量測一訊號輸出；評估各工作電極之輸出訊號在特定取樣 時間及預定取樣時間之間的差值在大小上是否大於一預定臨限，且若為真，則計算樣本之分析物濃度，反之若為假，則告示一錯誤或設定一錯誤旗標；以及測定各工作電極之輸出訊號在特定取樣之前的偏移時間間隔的大小是否小於工作電極在特定取樣時間的大小，且若為真，則告示一錯誤或設定一錯誤旗標為啟用。
在一第四態樣中，申請人已發明出在具有複數個電極(其具有第一、第二、第三及第四電極)之一生物感測器中測定電流暫態輸出錯誤的方法。該方法可以藉由以下來實現：施加第一訊號至第一及第二電極；將流體樣本放置在接近第一、第二、第三及第四電極之處；施加第二訊號至第三及第四電極；自第三及第四電極的輸出訊號，測定流體樣本的一物理特性；根據流體樣本的物理特性，界定一特定取樣時間；起始第一及第二電極與一流體樣本中之一分析物間的電化反應，以開始一測試序列用於使分析物轉化為一酵素副產物；在電化反應期間，於特定取樣時間以及自一預定取樣，量測來自第一及第二電極之各者的訊號輸出；針對第一及第二電極之各者，評估訊號輸出在特定取樣時間以及訊號輸出在預定取樣時間之各自差值在大小上是否小於一預定臨限；若評估為真，則告示一輸出暫態錯誤並終止測試序列；若評估步驟為假，則自訊號輸出，計算出代表流體樣本中分析物之量的分析物濃度並告示分析物濃度。
在又一第五態樣中，申請人已發明出一種測定生物感測器中之暫態輸出錯誤的方法。生物感測器具有複數個電極，其中第一、第二、第三及第四電極上具有酵素。該方法可以藉由以下來實現：將一流體樣本放置在一生物感測器上；引起樣本中的分析物進行酵素反應並開始一測試序列；估計樣本中的分析物濃度；量測樣本之至少一種物理特性；基於估計步驟中所估計的分析物濃度及量測步驟中的至少一物理特性，界定一自測試序列開始後之特定取樣時間來取樣生物感測器的輸出訊號；在複數個時間點(包括特定取樣時間)，取樣來自生物感測器之第一電極及第二電極之輸出訊號；針對第一及第二電極之各者，評估訊號輸出在特定取樣時間以及訊號輸出在預定取樣時間之各自差值在大小上是否小於一預定臨限；若評估步驟為真，則告示一錯誤並終止進 一步程序；若評估步驟為假，則自第一及第二電極在複數個時間點(包括特定取樣時間)取樣之各自輸出訊號，測定分析物濃度。
在又一第六態樣中，申請人已發明出一種測定生物感測器中之暫態輸出錯誤的方法。生物感測器具有複數個電極，其中第一、第二、第三及第四電極上具有酵素。該方法可以藉由以下來實現：將一流體樣本放置在一生物感測器上；引起樣本中的分析物進行酵素反應並開始測試序列；估計樣本中的分析物濃度；量測樣本之至少一種物理特性；基於估計步驟中所估計的分析物濃度及量測步驟中的至少一物理特性，界定一自測試序列開始後之特定取樣時間來取樣生物感測器的輸出訊號；在複數個時間點(包括特定取樣時間)，取樣來自生物感測器之第一電極及第二電極之輸出訊號；針對第一及第二電極之各者，評估訊號輸出在特定取樣時間以及訊號輸出在預定取樣時間之各自差值在大小上是否小於一預定臨限，且若對至少一個工作電極為真，則告示一錯誤或設定一錯誤旗標為啟用，反之若訊號輸出在特定取樣時間以及訊號輸出在預定取樣時間之各自差值在大小上等於或大於預定臨限，則根據在特定取樣時間量測到之訊號輸出的大小，計算分析物濃度。
在又一第七態樣中，申請人已發明出一種測定生物感測器中之暫態輸出錯誤的方法。生物感測器具有複數個電極，其中第一、第二、第三及第四電極上具有酵素。該方法可以藉由以下來實現：將一流體樣本放置在一生物感測器上；引起樣本中的分析物進行酵素反應並開始一測試序列；估計樣本中的分析物濃度；量測樣本之至少一種物理特性；基於估計步驟中所估計的分析物濃度及量測步驟中的至少一物理特性，界定一自測試序列開始後之特定取樣時間來取樣生物感測器的輸出訊號；在複數個時間點(包括特定取樣時間)，取樣來自生物感測器之第一電極及第二電極之輸出訊號；針對第一及第二電極之各者，評估訊號輸出在特定取樣時間以及訊號輸出在預定取樣時間之各自差值在大小上是否小於一預定臨限；若是評估步驟為真，則設定一錯誤旗標為啟用；若是評估步驟為假，則自第一及第二電極在特定取樣時間的訊號輸出，計算分析物濃度；測定錯誤旗標是否為啟用，且若錯誤旗標非為 啟用，則告示分析物濃度，反之若錯誤旗標為啟用，則禁止告示分析物濃度。
因此，在任何前述的實施例中，下列特徵也可以與先前揭露的實施例以各種組合來利用。例如，複數個電極可包括四個電極，其中第一及第二電極用來量測分析物濃度且第三及第四電極用來量測物理特性；第一、第二、第三及第四電極係設置於基板上提供的相同腔室中；第一及第二電極與第三及第四電極係分別設置於基板上提供的兩個不同腔室中；所有電極係設置在基板所界定的同一平面上；一試劑係設置於接近至少兩個其他電極之處，且沒有試劑被設置於第三及第四電極上；分析物濃度係在測試序列開始後約10秒內自第二訊號來測定且預定臨限可包括約10至約30的任何值；特定取樣時間係從查找表中選擇，該查找表包括一矩陣，其中所估計分析物之不同定性分類係呈現在矩陣最左邊的欄且測得或估計出的物理特性之不同定性分類係呈現在矩陣最上方的列，且取樣時間係提供於矩陣之剩餘格子中；該預定臨限約為100nA；微控制器以如下式的方程式測定分析物濃度：
其中G0代表分析物濃度；IT代表在特定取樣時間測得的輸出訊號；斜率代表得自一批測試條之校準測試的值，該特定測試條係來自該批測試條；以及截距代表得自一批測試條之校準測試的值，該特定測試條係來自該批測試條。
另外，在任何前述的實施例中，下列特徵也可以與先前揭露的實施例以各種組合來利用。例如，微控制器以如下式的方程式估計分析物濃度：
其中Gest表示所估計的分析物濃度； I E 為以預定取樣時間量測到的訊號；x 1 可包括特定批次之生物感測器的校準斜率； x 2 可包括特定批次的生物感測器的校準截距；以及其中微控制器以如下式的方程式來決定分析物濃度：
其中：G O 表示分析物濃度； I S 可包括在特定取樣時間量測到的訊號；x 3 可包括特定批次的生物感測器的校準斜率；以及 x 4 可包括特定批次的生物感測器的截距。
此外，在前述的各個方法中，下列步驟也可以與先前揭露的實施例以各種組合來利用。例如，量測步驟可包括施加第一訊號至樣本，以量測樣本之物理特性；引起步驟可包括驅動第二訊號至樣本；量測步驟可包括在測試序列開始後的時間點評估來自生物感測器之至少兩個電極之輸出訊號，其中時間點係設定為至少被量測或估計的該物理特性之函數；及測定步驟可包括從該時間點量測到的輸出訊號計算分析物濃度；基於自測試序列開始後的預定取樣時間點來估計分析物濃度；界定步驟可包括根據被量測或估計的物理特性及被估計的分析物濃度來選擇界定的時間點；根據在預定時間量測到的輸出訊號來估計分析物濃度；該預定時間可包括從該測試序列開始後的該預定取樣時間；估計步驟可包括將被估計的該分析物濃度及被量測或估計的該物理特性與查找表對照，該查找表具有以不同的樣本量測時間為索引之樣本的分析物濃度及物理特性之各自不同範圍，以得到用於計算步驟之第二訊號之樣本輸出之量測時間點；施加第一訊號以及驅動第二訊號係為接續的；施加第一訊號與驅動第二訊號係為重疊的；施加第一訊號可包括導 入交流訊號至樣本，使得樣本之物理特性可由來自樣本之交流訊號之輸出來測定；第一訊號的施加可包括導入電磁訊號至樣本，使得樣本之物理特性可由電磁訊號之輸出來測定；物理特性可包括黏度、血容比、溫度和密度中至少一種；物理特性可包括血容比且分析物可包括葡萄糖；導入可包括驅動具有各自不同頻率之第一及第二交流訊號，其中該第一交流訊號之第一頻率係低於該第二交流訊號之第二頻率；第一頻率至少低於第二頻率一個數量級；第一頻率可包括範圍在約10kHz至約250kHz的任何頻率；取樣可包括在測試序列開始時連續取樣訊號輸出直到開始後至少約10秒且預定閾值可包括約10至約30的任何值；計算步驟可包括使用如下式的方程式：
其中G0代表分析物濃度；IT代表在特定取樣時間Tss測得的訊號；斜率代表得自一批測試條之校準測試的值，該特定測試條係來自該批測試條；以及截距代表得自一批測試條之校準測試的值，該特定測試條係來自該批測試條。
在本揭露之前述態樣中，測定、估計、計算、運算、推衍及/或使用(可能結合方程式)步驟可以藉由電路或處理器進行。這些步驟也可以作為儲存於電腦可讀媒體上之可執行指令來實施；當以電腦執行時，該等指令可以執行前述方法中任一者之步驟。
在本揭露之另外的態樣中，有多個電腦可讀媒體，每一媒體包含可執行指令，當以電腦執行時，該等指令執行前述方法中任一者之步驟。
在本揭露之另外的態樣中，有多個裝置，如測試計或分析物測試裝置，每個裝置或測試計包含經組態以執行前述方法中任一者之步驟的電路或處理器。
當參考下列本發明例示性實施例中更詳細的敘述，並配合簡單描述之附圖時，該領域中熟諳此技藝者將清楚可知這些和其它的實施例、特徵及優點。
3‧‧‧遠端部分
4‧‧‧近端部分
5‧‧‧基板
7‧‧‧參考電極軌
8‧‧‧第一工作電極軌
9‧‧‧第二工作電極軌
10‧‧‧電極
10a‧‧‧附加電極
11‧‧‧參考接觸墊
12‧‧‧電極
13‧‧‧接觸墊
14‧‧‧電極
15‧‧‧接觸墊
16‧‧‧絕緣層
16'‧‧‧絕緣層
17‧‧‧測試條偵測桿
19a‧‧‧物理特性感測電極
19b‧‧‧電極軌
20a‧‧‧物理特性感測電極
20b‧‧‧電極軌
22‧‧‧試劑
22'‧‧‧試劑層
22a‧‧‧試劑層
22b‧‧‧試劑層
24‧‧‧黏附部分
26‧‧‧黏附部分
28‧‧‧黏附部分
29‧‧‧間隔層
32‧‧‧遠端親水部分
34‧‧‧親水膜層
38‧‧‧頂層
50‧‧‧第一導電層
60‧‧‧黏附層
70‧‧‧親水層
80‧‧‧頂層
92‧‧‧樣本接收室
92a‧‧‧入口
94‧‧‧封蓋
95‧‧‧生理流體樣本
100‧‧‧測試條
102‧‧‧顯示器
104‧‧‧使用者介面按鈕
106‧‧‧測試條埠連接器
108‧‧‧USB介面
112‧‧‧微控制器區塊
114‧‧‧物理特性量測區塊/血容比量測區塊
116‧‧‧顯示器控制區塊
118‧‧‧記憶體區塊
120‧‧‧訊號產生子區塊
122‧‧‧低通濾波器子區塊
124‧‧‧生物感測器樣本槽介面子區塊
126‧‧‧校準負載區塊
128‧‧‧轉阻抗放大器子區塊
130‧‧‧相位偵測器子區塊
200‧‧‧測試計
204‧‧‧顯示器
206‧‧‧使用者介面輸入
208‧‧‧第一標記
210‧‧‧使用者介面輸入
212‧‧‧第二標記
214‧‧‧使用者介面輸入
216‧‧‧第三標記
218‧‧‧資料埠
220‧‧‧測試條埠連接器
221‧‧‧測試條偵測線
300‧‧‧處理器
302‧‧‧記憶體
304‧‧‧特定應用積體電路
306‧‧‧介面
308‧‧‧核心
310‧‧‧ROM
312‧‧‧RAM
314‧‧‧I/O埠
316‧‧‧A/D轉換器
318‧‧‧時鐘
320‧‧‧顯示驅動器
401‧‧‧電壓
600‧‧‧步驟
602‧‧‧步驟
604‧‧‧步驟
606‧‧‧步驟
608‧‧‧步驟
610‧‧‧步驟
612‧‧‧步驟
614‧‧‧步驟
616‧‧‧步驟
617‧‧‧步驟
618‧‧‧步驟
620‧‧‧步驟
622‧‧‧步驟
623‧‧‧步驟
624‧‧‧步驟
626‧‧‧步驟
628‧‧‧步驟
702‧‧‧電流暫態
704‧‧‧電流暫態
706‧‧‧點
708‧‧‧間隔
800‧‧‧第一振盪輸入訊號
802‧‧‧第一振盪輸出訊號
1000‧‧‧訊號暫態
併入本文及組成本發明部分之附圖，繪示目前本發明較佳的實施例，且結合上述提供的概要說明及下文提供的詳細說明，即可解釋本發明的特徵(其中類似的號碼表示類似的元件)，其中：圖1A繪示一種分析物量測系統，包括測試計及生物感測器。
圖1B繪示另一種分析物量測系統，包括測試計及生物感測器。
圖2A以簡化的示意形式繪示測試計200之組件。
圖2B以簡化的示意形式繪示測試計200之變化形式之較佳的實施。
圖2C為圖1A及圖1B之手持測試計的各個區塊的簡化方塊圖；圖2D為物理特性量測區塊的簡化方塊圖，其可在本揭示內容之實施例中使用；圖2E為雙低通濾波器子區塊的簡化註解示意圖，其可在本揭示內容之實施例中使用；圖2F為轉阻抗放大器(TIA)子區塊的簡化註解示意圖，其可在本揭示內容之實施例中使用；圖2G的簡化註解示意圖繪示雙低通濾波器子區塊、校準負載子區塊、生物感測器樣本槽介面子區塊、轉阻抗放大器子區塊、XOR相位位移量測子區塊以及Quadratur DEMUX相位位移量測子區塊，其可在本揭示內容之實施例中的物理特性量測區塊使用。
圖3A(1)繪示圖1系統中之測試條100，其具有兩個位於量測電極上游之物理特性感測電極。
圖3A(2)繪示圖3A(1)之測試條之變化形式，其中屏蔽或接地電極係提供於接近測試室的入口； 圖3A(3)繪示圖3A(2)之測試條之變化形式，其中試劑區域被往上游延伸以覆蓋至少一個物理特性感測電極；圖3A(4)繪示圖3A(1)、3A(2)及3A(3)之測試條100之變化形式，其中測試條的某些組件被整合成一個單一單元；圖3B繪示圖3A(1)、3A(2)或3A(3)之測試條之變化形式，其中一個物理特性感測電極係配置在接近入口處，且另一個物理特性感測電極係配置在測試槽的末端，而量測電極係配置於成對的物理特性感測電極之間。
圖3C及3D繪示圖3A(1)、3A(2)或3A(3)之變化形式，其中物理特性感測電極係彼此相鄰配置於測試室的末端，且量測電極位於物理特性感測電極的上游。
圖3E及3F繪示物理特性感測電極的排列，其類似於圖3A(1)、3A(2)或3A(3)中的排列，其中成對物理特性感測電極係接近測試室的入口。
圖4A繪示對圖3A(1)、3A(2)、3A(3)及3B至3F之生物感測器施加之電位與時間的關係圖。
圖4B繪示來自圖3A(1)、3A(2)、3A(3)及3B至3F之生物感測器的輸出電流與時間的關係圖。
圖4C繪示來自各自的第一及第二工作電極之正常輸出暫態及異常輸出暫態；圖5繪示施加至測試室的例示性波形與自測試室所測得的波形以顯示該些波形之間的時間延遲。
圖6A繪示用以達成更準確的分析物測定的例示性方法的邏輯圖，其可偵測生物感測器的樣本填充不足錯誤。
圖6B繪示圖6A之一替代邏輯。
圖7繪示生物感測器之訊號輸出暫態以及用來測定分析物及估計分析物濃度之時間點範圍。
圖8繪示以本文的例示性技術進行測試量測所得之資料，該資料顯示當血容比範圍在約30%至約55%時，偏差低於約±10%。
必須參考圖式來閱讀以下的詳細說明，其中不同圖式中的類似元件係以相同方式編號。圖式不一定按比例繪製，其等描繪選定的實施例且不旨在限制本發明的範圍。此詳細說明是以範例方式而非以限制方式來說明本發明的理論。本說明能明確地使所屬技術領域中具有通常知識者得以製造並使用本發明，且其敘述本發明之若干實施例、適應例、變化例、替代例與使用，包括當前咸信為實行本發明之最佳模式者。
如本文中所使用，用於任何數值或範圍上之用語「約」或「大約」係指合適的尺寸容差，其允許部件或組件之集合能夠針對其所欲之目的(如本文中所述者)發揮作用。更具體的說，「約」或「大約」係指所述數值±10%的數值範圍，例如「約90%」可指81%~99%之數值範圍。此外，本文所使用之術語「病患」、「宿主」、「使用者」及「對象」係指任何人類或動物對象，且無意將這些系統及方法限制於人類用途，雖然將本發明用於人類病患代表較佳的實施例。本文中所使用的「振盪訊號」包括分別地改變極性或交替電流方向或為多方向性的電壓訊號或電流訊號。亦在本文中使用的詞組「電訊號」或「訊號」係旨在包括直流電訊號、交流訊號或電磁頻譜內的任何訊號。術語「處理器」、「微處理器」或「微控制器」係旨在具有同樣含意且可被互換使用。本文中使用的術語「告示」(annunciated)及其根詞的變形表示可以經由文字、聲音、視覺或所有與使用者通訊的模式或媒體之組合提供的通告。
圖1A繪示用於測試個體之血液分析物(例如葡萄糖)的量的測試計200，其具有由本文說明及敘述的方法與技術所製造的生物感測器。測試計200可包括使用者介面輸入(206、210、214)，其可為按鈕形式，用以輸入資料、瀏覽選單及執行指令。資料可包括代表分析物濃度的數值及/或與個體日常生活型態相關的資訊。與日常生活型態相關之資訊可包括個體的食物攝取、藥物使用、健康檢查事件、整體健康狀態及運動程度。測試計200亦可包括顯示器204，其可用來報告測得之葡萄糖濃度及用來便於輸入生活型態相關資訊。
測試計200可包括第一使用者介面輸入206、第二使用者介面輸入210及第三使用者介面輸入214。使用者介面輸入206、210及214便於輸入及分析儲存於測試裝置中的資料，讓使用者能瀏覽顯示於顯示器204之使用者介面。使用者介面輸入206、210及214包括第一標記208、第二標記212及第三標記216，其有助於讓使用者介面輸入與顯示器204上的字符產生相關。
測試計200可藉由下列方式開啟：將生物感測器100(或其變化形式)插至測試條埠連接器220、按壓或短暫長壓第一使用者介面輸入206、或偵測通過資料埠218的資料流量。測試計200可藉由下列方式關閉：移除生物感測器100(或其變化形式)、按壓或短暫長壓第一使用者介面輸入206、瀏覽並選擇主選單螢幕中的測試計關閉選項、或不按壓任何按鈕一段預定時間。顯示器204可選擇性地包括背光。
在一實施例中，測試計200可經組態成當從第一測試條批次轉換成第二測試條批次時不接收例如來自任何外部來源的校準輸入。因此，在一例示性實施例中，測試計係組態成不接收來自外部來源之校準輸入，外部來源如使用者介面(如輸入206、210、214)、插入的測試條、單獨的碼鍵或碼條、資料埠218。當所有生物感測器批次具有實質上一致的校準特性時，這樣的校準輸入即非必要。校準輸入可為特定生物感測器批次所賦予之一組數值。例如，校準輸入可包括特定生物感測器批次的批次「斜率」值及批次「截距」值。校準輸入(如批次斜率及截距值)可如下文所述預設至測試計中。
參照圖2A，其顯示測試計200之例示性內部布置。測試計200可包括處理器300，其在本文敘述或說明的一些實施例中係32位元RISC微處理器。在本文描述或說明之較佳實施例中，處理器300較佳係選自由Texas Instruments of Dallas,Texas所製造的超低功率微處理器MSP 430系列。處理器可透過I/O埠314雙向連接至記憶體302，記憶體在本文敘述或說明的一些實施例中係EEPROM。處理器300亦透過I/O埠314連接資料埠218、使用者介面輸入206、210及214、及顯示驅動器320。資料埠218可連接至處理器300，讓資料可在記憶體302與外部裝置(如個人電腦)之間傳遞。使用者介面輸入 206、210及214係直接連接至處理器300。處理器300透過顯示驅動器320控制顯示器204。在製造測試計200的期間可預先將記憶體302裝載校準資訊，例如批次斜率及批次截距值。處理器300一旦透過測試條埠連接器220從測試條接收到適當的訊號(如電流)，便可存取及使用這些預先裝載的校準資訊，以利用訊號與校準資訊來計算對應的分析物濃度(如血糖濃度)，而不需接收來自任何外部來源之校準輸入。
在本文敘述或說明的實施例中，測試計200可包括特定應用積體電路(ASIC)304，以提供用於量測血液中葡萄糖濃度的電路，該血液已施加到插入測試條埠連接器220之測試條100(或其變化形式)。類比電壓可藉由類比介面306傳入或傳出ASIC 304。來自類比介面306的類比訊號可利用A/D轉換器316轉換成數位訊號。處理器300進一步包括核心308、ROM 310(含有電腦碼)、RAM 312及時鐘318。在一實施例中，例如在分析物量測後的一段時間，處理器300係組態(或程式化)成關閉所有使用者介面輸入，除了顯示器元件所顯示的分析物數值的單一輸入。在一替代的實施例中，處理器300係組態(或程式化)成忽略來自所有使用者介面輸入的任何輸入，除了顯示器元件所顯示的分析物數值的單一輸入。測試計200的詳細敘述與說明係顯示並敘述於國際專利申請案公開號WO2006070200，其係以參照方式併入本文如同將其全文完整揭露在此。
參照圖2B及2C至2G，彼等提供了手持測試計200的另一實施例。這個版本的測試計200包括顯示器102、複數個使用者介面按鈕104、測試條埠連接器106、USB介面108及殼體。特別參照圖1B及2C，手持測試計200也包括微控制器區塊112、物理特性量測區塊114、顯示器控制區塊116、記憶體區塊118以及其他電子組件(未顯示)，用以施加測試電壓至生物感測器，並且也用於量測電化學反應(例如複數個測試電流值)以及根據電化學反應來測定分析物。為了簡化目前的說明，圖式中並未繪示所有此類電路。
顯示器102可例如為經組態以顯示螢幕影像之液晶顯示器或雙穩態顯示器。螢幕影像的一個實例可包括葡萄糖濃度、日期時間、錯誤訊息及指示終端使用者如何施行測試之使用者介面。
測試條埠連接器106經組態為可操作地與生物感測器100介接，例如經組態成用於測定全血樣本中之葡萄糖之以電化學為基礎的生物感測器。因此，生物感測器係組態為可操作地插入測試條埠連接器106，且透過例如適合之電接點，來可操作地與根據相位位移之血容比量測區塊114介接。
USB介面108可為熟悉此項技術者已知的任何適合之介面。USB介面108基本上為被動組件，其係組態成供電並提供資料線至手持測試計200。
在生物感測器與手持測試計200介接之後(或之前)，將體液樣本(例如全血樣本)導入生物感測器之樣本室中。生物感測器可包括酵素試劑，其選擇性並定量地將分析物轉變成另一預定的化學形式。例如，生物感測器可包括具有鐵氰化物和葡萄糖氧化酶之酶試劑，使得葡萄糖可實際被轉變成氧化形式。
手持測試計200之記憶體區塊118包括合適的演算法，且可經組態為與微處理器區塊112一起測定分析物，該測定係依據生物感測器之電化學反應及導入樣本之血容比進行。例如，在測定分析物血糖時，該血容比可被用來補償血容比對於以電化學方式測定之血糖濃度的影響。
微控制器區塊112被配置於殼體中並可包括該領域中熟諳此技藝者習知之任何合適的微控制器及/或微處理器。一個此種合適的微控制器為可從Texas Instruments,Dallas,TX USA購得之微控制器，零件編號MSP430F5138。此微控制器可產生25kHz至250kHz之方波及相同頻率的90度相移波，因此可作為訊號產生s區塊，其在下面有進一步的描述。MSP430F5138也具有類比轉數位(A/D)處理能力，適用於量測本揭露之實施例中所使用的基於相移的血容比量測區塊所產生的電壓。
特別參照圖2C及2D，根據相位位移的血容比量測區塊114(在圖2C中)包括訊號產生子區塊120、低通濾波器子區塊122、生物感測器樣本槽介面子區塊124、可選的校準負載區塊126(位於圖2D的虛線內)、轉阻抗放大器子區塊128及相位偵測器子區塊130。
如下面進一步敘述，根據相位位移之血容比量測區塊114以及微控制器區塊112係經組態為藉由例如量測一或多個被驅動通過體液樣本之高頻電子訊號的相位位移，來量測被插入手持測試計的生物感測器之樣本槽中的體液樣本之相位位移。此外，微控制器區塊112經組態為根據測得之相移來計算體液之血容比。微控制器區塊112可藉由例如使用A/D轉換器來量測接收自相位偵測器子區塊之電壓，轉換電壓成相位位移，然後使用合適之演算法或查找表來轉換相位位移成血容比值，以計算血容比。當獲悉本揭露時，所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解到此種演算法及/或查找表將經組態以考量各種因素，像是測試條幾何形狀(包括電極區域以及樣本室容量)以及訊號頻率。
已確定全血樣本之電抗與該樣本之血容比之間存在有一關係。體液樣本(即全血樣本)作為相對應的電容與電阻組件的電學模型化指出，當使交流電(AC)訊號通過體液樣本，交流電訊號之相位位移將取決於交流訊號電壓之頻率與樣本之血容比兩者。此外，模型化顯示當訊號之頻率範圍在約10kHz至25kHz時，血容比對於相移具有相對較弱的影響，而當訊號之頻率範圍在約250kHz至500KHz時，血容比對相移有最強的影響。因此體液樣本之血容比可以以例如驅動已知頻率之交流電訊號通過體液樣本並偵測該些訊號之相位位移的方式來量測。例如，頻率範圍在10kHz至25kHz的一訊號之相移可在此種血容比量測中被用做為一參考讀值，而頻率範圍在250kHz至500kHz的一訊號之相移可用做為主要量測值。
特別參照圖2C至2G，訊號產生子區塊120可為任何合適的訊號產生區塊，且被組態以產生具期望頻率之方波(0V至Vref)。若需要，此一訊號產生子區塊可被整合進微控制器區塊112。
訊號產生子區塊120產生之訊號被傳達至雙低通濾波器子區塊122，其係經組態以轉換方波訊號成預定頻率之正弦波訊號。圖2E中之雙LPF被組態為提供具第一頻率(例如範圍在10kHz至25kHz的頻率)之訊號以及具第二頻率(例如範圍在250kHz至500kHz的頻率)之訊號兩者至生物感測器樣本槽介面子區塊以及生物感測器之樣本室(也被稱為HCT量測槽)。使用圖2E中的開關IC7來選擇第一以及 第二頻率。圖2E中的雙LPF包括使用兩個合適的運算放大器(IC4以及IC5)，例如可從美國德州達拉斯的德州儀器公司(Texas Instruments,Dallas,Texas,USA)購得之運算放大器，其為高速、電壓回授、CMOS運算放大器，零件編號OPA354。
參照圖2E，F-DRV代表低頻率或高頻率(例如25kHz或250kHz)之方波輸入且被連接至IC4以及IC5兩者。訊號Fi-HIGH/LOW(來自微控制器)透過開關IC7來選擇雙低通濾波器子區塊122之輸出。圖2E中的C5係經組態而用來阻隔來自HCT量測槽的雙低通濾波器子區塊122的操作電壓。
雖然圖2E繪示特定的雙LPF，雙低通濾波器子區塊122可為該領域中熟諳此技藝者習知之任何合適的雙低通濾波器子區塊，例如任何合適的多回授低通濾波器或Sallen與Key低通濾波器。
低通濾波器子區塊122產生之正弦波被傳達至生物感測器樣本槽介面子區塊124，其於該處被驅動穿越生物感測器之樣本槽(也稱為HCT量測槽)。生物感測器樣本槽介面子區塊124可為任何合適的樣本槽介面區塊，包括例如經組態為透過生物感測器配置於樣本槽中的第一電極以及第二電極來可操作地介接生物感測器之樣本槽之介面區塊。在如此的組態中，訊號可(自低通濾波器子區塊)經由第一電極被驅動到樣本槽，並從樣本槽(藉由轉阻抗放大器子區塊)經由第二電極被拾取，如圖2G中所繪示。
藉由驅動訊號穿越樣本槽所產生之電流被轉阻抗放大器子區塊128拾取，且被轉換為電壓訊號以傳達至相位偵測器子區塊130。
轉阻子區塊128可為所屬技術領域中具有通常知識者習知之任何合適的轉阻子區塊。圖2F為一種這類轉阻抗放大器子區塊(依據兩種OPA354運算放大器IC3以及IC9)的簡化註解方塊示意圖。TIA子區塊128之第一階段是以例如400mV來操作，其限制該AC振幅至+/-400mV。TIA子區塊128之第二階段是以Vref/2來操作，其組態為允許微控制器A/D輸入之全跨距(full span)輸出的產生。TIA子區塊128之C9係作為阻隔元件，其只容許AC正弦波訊號通過。
相位偵測器子區塊130可為任何合適的相位偵測器子區塊，其產生能被微控制器區塊112使用擷取功能來回讀之數位頻率，或能被微控制器區塊112使用類比/數位轉換器來回讀之類比電壓。圖2G繪示之示意圖包括兩個該相位偵測器子區塊，亦即XOR相位偵測器(在圖2G之上半部且包括IC22及IC23)以及Quadrature DEMUX相位偵測器(在圖2G之下半部且包括IC12及IC13)。
圖2G也繪示校準負載子區塊126，其包括開關(IC16)及虛擬負載R7及C6。校準負載子區塊126被組態為用於針對由電阻器R7產生之已知的零度相移進行相位偏移之動態量測，因而提供相位偏移供校準使用。C6係經組態以強制預定的些微相移來用以，例如補償由至樣本槽的訊號跡線中的寄生電容所造成之相位延遲，或補償在電子電路(LPF及TIA)中之相位延遲。
圖2G之Quadrature DEMUX相位偵測器電路包括兩部分，一部分用於量測輸入AC訊號之電阻成分，以及一部分用於量測輸入AC訊號之電抗成分。使用此兩部分能同時量測AC訊號之電阻與電抗成分兩者，且量測範圍涵蓋0度至360度。圖2G之Quadrature DEMUX電路產生兩個分離之輸出電壓。這些輸出電壓的其中之一代表「同相量測」且與AC訊號之「電阻」成分成正比，另一輸出電壓代表「正交量測」且與訊號之「電抗」成分成正比。相移係由下式計算而得：Φ=tan-1(VQUAD-PHASE/VIN-PHASE)
此Quadrature DEMUX相位偵測器電路亦可用來量測樣本槽中之體液樣本之阻抗。吾人假定(但不受其束縛)阻抗可與相移一起被用來(或單獨被用來)測定體液樣本的血容比。被強制穿過樣本槽之訊號的振幅可用Quadrature DEMUX電路之兩個電壓輸出而計算出，如下式：振幅=SQR((VQUAD-PHASE)2+(VIN-PHASE)2)
可接著將此振幅與對校準負載區塊126之已知電阻所量測之振幅相比較，以判定阻抗。
XOR相位偵測器部分之量測範圍為0°至180°，或替代地量測範圍為-90°至+90°，取決於「來自μC之方波輸入」是與正弦波同相或是被設為90°相移。不論工作週期如何改變，XOR相位偵測器產生的輸出頻率總是輸入頻率的兩倍。若兩輸入完全同相，則輸出為LOW，若兩輸入為180°位移則輸出總是為HIGH。藉由積分輸出訊號(例如經由簡單RC元件)，可產生與兩輸入之間相移直接成正比的電壓。
如本文所示，該領域中熟諳此技藝者將瞭解到本揭示內容之實施例中使用的相位偵測器子區塊可為任何合適的形式，且包括例如使用上升邊緣擷取技術、雙邊緣擷取技術、XOR技術以及同步解調技術之形式。
由於低通濾波器子區塊122、轉阻抗放大器子區塊128以及相位偵測器子區塊130可引進殘餘的相位位移至根據相位位移之血容比量測區塊114，校準負載區塊126可被選擇性地包含於根據相位位移之血容比量測區塊。校準負載區塊126係經組態為性質基本上為電阻性(如33k歐姆之負載)，因此不會在激發電壓與產生的電流之間誘導出相位位移。校準負載區塊126經組態為跨整個電路接通(switched in)以給出一「零點」之校準讀值。一旦校準後，手持測試計可量測體液樣本之相位位移，減去「零」讀值以計算經校正的相位位移，接著根據該校正的相位位移來計算樣本的物理特性。
圖3A(1)為測試條100之例示性分解透視圖，其可包括配置於基板5上的七個層。配置於基板5上的七個層可為第一導電層50(亦可稱為電極層50)、絕緣層16、兩個重疊試劑層22a與22b、黏附層60(其包括黏附部分24、26及28)、親水層70，以及形成測試條100之封蓋94的頂層80。測試條100可由一系列步驟製造，其中使用例如一網版印刷製程，將第一導電層50、絕緣層16、試劑層22a及22b、及黏附層60依序放置於基板5之上。需注意電極10、12及14係設置用於接觸試劑層22a及22b，而物理特性感測電極19a及20a係被隔開 且不與試劑層22a及22b接觸。親水層70及頂層80係可由捲材料配置並層疊至基板5之上，作為整合疊層(integrated laminate)或個別的層。測試條100如圖3A(1)所示具有遠端部分3及近端部分4。
測試條100可包括樣本接收室92，其使生理流體樣本95可流通或被放置於其中(圖3A(2))。本文所述之生理流體樣本可為血液。樣本接收室92可包括位於測試條100近端的入口及位於測試條100側邊緣的出口，如圖3A(1)所示。一流體樣本95可沿著軸L-L(圖3A(2))被施加至入口來填充樣本接收室92以量測葡萄糖。與試劑層22(其可包括22a及22b)相鄰的第一黏附墊24及第二黏附墊26的側邊緣，各自界定樣本接收室92的一個壁，如圖3A(1)所示。樣本接收室92的底部或「底板」可包括一部分的基板5、導電層50及絕緣層16，如圖3A(1)所示。樣本接收室92的頂部或「頂板」可包括遠端親水部分32，如圖3A(1)所示。關於測試條100，如圖3A(1)所示，基板5可用作為幫助支撐後續放置的層的基座。基板5可為聚酯片的形式，如聚對苯二甲酸乙二酯(PET)材料(Mitsubishi提供之Hostaphan PET)。基板5可為捲形式，標稱尺寸為350微米厚370毫米寬且約60公尺長。
構成可用於電化學量測葡萄糖之電極需要一導電層。第一導電層50可由網版印刷至基板5上的碳墨製成。在網版印刷程序中，將碳墨裝載到網版上，接著使用刮刀轉印通過網版。印刷的碳墨可利用約140℃的熱風烘乾。碳墨可包括VAGH樹脂、碳黑、石墨(KS15)及一或多種用於樹脂、碳及石墨混合物的溶劑。更具體而言，碳墨可合併碳黑：VAGH樹脂約2.90：1之比例，及一石墨：碳黑約2.62：1之比例於碳墨中。
關於測試條100，如圖3A(1)所示，第一導電層50可包括參考電極10、第一工作電極12、第二工作電極14、第三及第四物理特性感測電極19a及20a、第一接觸墊13、第二接觸墊15、參考接觸墊11、第一工作電極軌8、第二工作電極軌9、參考電極軌7、及測試條偵測桿17。物理特性感測電極19a及20a具有各自的電極軌19b及20b。導電層可由碳墨所形成。第一接觸墊13、第二接觸墊15及參考接觸墊11可被調適成電性連接到一測試計。第一工作電極軌8提供一 個從第一工作電極12到第一接觸墊13的連續導電通路。相似地，第二工作電極軌9提供一個從第二工作電極14到第二接觸墊15的連續導電通路。相似地，參考電極軌7提供一個從參考電極10到參考接觸墊11的連續導電通路。測試條偵測桿17係與參考接觸墊11電性連接。將第三及第四電極軌19b及20b連接到各自的電極19a及20a。測試計可藉由量測參考接觸墊11與測試條偵測桿17之間的連續性來偵測測試條100是否被正確插入，如圖3A(1)所示。
測試條100的變化形式(圖3A(1)、3A(2)、3A(3)或3A(4))係顯示於圖3B至3F。簡言之，關於測試條100的變化形式，這些測試條包括設置於工作電極上的酵素試劑層、圖案化間隔層(設置於第一圖案化導電層上並經組態而用來界定生物感測器中的樣本室)及設置於第一圖案化導電層上的第二圖案化導電層。第二圖案化導電層包含第一相移量測電極及第二相移量測電極。此外，第一及第二相移量測電極係配置於樣本室中且經組態以在生物感測器使用期間與手持測試計一起量測被迫通過導入樣本室中的體液樣本的電訊號之相移。該相移量測電極在本文亦稱為體液相移量測電極。本文所述各種實施例的生物感測器係咸信為有利在於，例如，第一及第二相移量測電極係配置於工作及參考電極之上，因此使得有利的低容量樣本室成為可能。與此相反的組態為，第一及第二相移量測電極係配置於與工作及參考電極有共平面關係，因此需要較大的體液樣本體積與樣本室以使體液樣本能覆蓋第一及第二相移量測電極與工作及參考電極。
在圖3A(2)之實施例(其係圖3A(1)之測試條的變化形式)中，提供附加電極10a作為複數個電極19a、20a、14、12及10中任一的延伸。需注意的是，內建的屏蔽或接地電極10a係用以減少或消除任何使用者之手指或身體與特性量測電極19a和20a之間的電容耦合。接地電極10a可讓任何電容被導離感測電極19a及20a。為做到這一點，可將接地電極10a連接至其他五個電極中的任何一個，或是連接至其自己獨立的接觸墊(及軌)以連接至測試計上之接地，而非透過各自的軌7、8及9連接至一或多個接觸墊15、17、13。在一較佳實施例中，接地電極10a係連接至三個其上配置有試劑22的電極之一。在最 佳實施例中，接地電極10a係連接至電極10。接地電極的優點在於，連接接地電極至參考電極(10)不會對工作電極的量測產生任何額外的電流(其可能來自樣本中的背景干擾化合物)。此外，藉由連接屏蔽或接地電極10a至電極10，被認為可有效增加相對電極10的尺寸，尤其是在高訊號時其可能受到限制。在圖3A(2)的實施例中，試劑被安排成不與量測電極19a及20a接觸。或者，在圖3A(3)之實施例中，試劑22係安排成使試劑22接觸感測電極19a及20a中至少一個。
如圖3A(4)所示之測試條100的另一個版本，頂層38、親水膜層34及間隔層29結合在一起以形成整合總成，以用於安裝至有試劑層22’配置於鄰近絕緣層16’之基板5。
在圖3B之實施例中，分析物量測電極10、12及14係大致上配置為與圖3A(1)、3A(2)或3A(3)中之組態相同。然而，感測物理特性(如血容比)位準的電極19a及20a係以間隔組態設置，其中電極19a係鄰近測試室92的入口92a，且另一電極20a係在測試室92的另一端。電極10、12及14係設置為與試劑層22接觸。
在圖3C、3D、3E及3F中，物理特性(如血容比)感測電極19a及20a係設置成彼此鄰接且可放置於測試室92的入口92a之相反端(圖3C與3D)或鄰近入口92a(圖3E及圖3F)。在所有該些實施例中，物理特性感測電極係與試劑層22間隔開，使得當含有葡萄糖的流體樣本(例如血液或間質液)存在時，物理特性感測電極不會被試劑的電化學反應所影響。
在生物感測器之各種實施例中，對於放置在生物感測器上之流體樣本進行兩種量測。其中一種量測的是流體樣本中分析物(例如葡萄糖)的濃度，而另一種量測的是相同樣本的物理特性(例如，血容比)。物理特性(例如，血容比)的量測係用來修正或校正葡萄糖量測，以移除或減少紅血球對葡萄糖量測的影響。兩種量測(葡萄糖及血容比)可以依序、同時或以期間有所重疊之方式執行。例如，可以先執行葡萄糖量測，接著進行物理特性(例如，血容比)量測；可以先執行物理特性(例如，血容比)量測，接著進行葡萄糖量測；兩種量測同時 進行；或一量測的期間可與另一量測的期間重疊。各個量測係根據圖4A、4B及5詳細討論如下。
圖4A係施加至測試條100及其於本文中所示的變化形式之測試訊號的例示性圖表。在流體樣本被施加至測試條100(或其變化形式)之前，測試計200係處於流體偵測模式，其中約400毫伏的第一測試訊號被施加於第二工作電極與參考電極之間。約400毫伏的第二測試訊號較佳地被同時施加於第一工作電極(例如，測試條100的電極12)與參考電極(例如，測試條100的電極10)之間。或者，第二測試訊號亦可在同時段(contemporaneously)施加以使施加第一測試訊號之時間間隔與施加第二測試電壓之時間間隔重疊。測試計可在起始時間為零的生理流體之偵測之前，在流體偵測時間間隔 T FD 期間處於一流體偵測模式。在流體偵測模式中，當流體被施加至測試條100(或其變化形式)使得流體相對於參考電極10濕潤第一工作電極12或第二工作電極14(或兩個工作電極)時，測試計200會進行測定。一旦測試計200因為，例如，在第一工作電極12與第二工作電極14之一或兩者所測得的測試電流有足夠增加而辨識生理流體已被施加，測試計200在時間「0」特定零秒標記並開始測試時間間隔 T S 。測試計200可以合適的取樣速率取樣電流暫態輸出，舉例來說取樣速率為每1毫秒到每100毫秒一次。在測試時間間隔 T S 完成後，測試訊號會被除去。為了簡化，圖4A僅顯示施加至測試條100(或其變化形式)的第一測試訊號。
以下說明如何由已知的訊號暫態(例如，測得的電訊號反應(單位為nA)與時間之函數)來測定分析物(例如葡萄糖)的濃度，該訊號暫態係在圖4A的測試電壓被施加至測試條100(或其變化形式)時測得。
在圖4A中，施加至測試條100(或本文所述的變化形式)的第一及第二測試電壓一般約為+100毫伏至約+600毫伏。在一實施例中，其中電極包括碳墨且媒介物包含鐵氰化物，該測試訊號係約+400毫伏。其他媒介物及電極材料組合將需要不同的測試電壓，如所屬技術領域中具有通常知識者所習知。測試電壓的持續時間通常為反應期間之後約1至約5秒，典型地為反應期間後約3秒。一般而言，測試序列時 間 T S 係相對於時間 t 0 所量測。當電壓401於圖4A中之 T S 期間被維持時，輸出訊號被產生，如圖4B所示第一工作電極12的電流暫態702在時間零開始產生，同樣地第二工作電極14的電流暫態704也在時間零產生。需注意的是，雖然訊號暫態702及704被置於相同參考零點以達解釋該過程之目的，以物理術語來說，該兩個訊號之間具有微小的時間差，因為腔室中的流體係沿著軸L-L流向各工作電極12及14。然而，電流暫態係經取樣並於微控制器中組態以具有相同起始時間。在圖4B中，電流暫態逐漸增加直到在接近峰值時間 Tp 時達到峰值，此時電流慢慢降低直到零時間後大約2.5秒或5秒其中之一。在點706(大約為5秒時)，可以量測各工作電極12及14的輸出訊號並將其相加在一起。或者，可將來自工作電極12及14中僅一者的訊號加倍。
參照回圖4B，在複數個時間點或時間位置T1、T2、T3、...、TN的任一時間點，系統驅動訊號以量測或取樣來自至少一個工作電極(12及14)的輸出訊號 I E 。如圖4B中可見，時間位置可為在測試序列TS中任何的時間點或間隔。例如，測得輸出訊號的時間位置可為在1.5秒的單一時間點T1.5或為與接近2.8秒的時間點T2.8重疊的間隔708(例如，間隔約10毫秒或更多，取決於系統的取樣速率)。
得知特定測試條100及其變化形式的生物感測器參數(例如批次校準碼偏移及批次斜率)可計算分析物(例如葡萄糖)的濃度。可取樣輸出暫態702及704以導出在測試序列期間各個時間位置的訊號IE(藉由加總各個電流IWE1及IWE2或是將IWE1或IWE2的其中之一加倍)。得知特定測試條100的批次校準碼偏移及批次斜率可計算分析物(例如葡萄糖)的濃度。
需注意的是，「截距」和「斜率」是藉由量測來自一批生物感測器的校準資料所得的數值。一般自該批或該批次隨機選擇大約1500個生物感測器。來自捐贈者的生理流體(例如血液)被添加各種分析物量，通常為六個不同的葡萄糖濃度。通常，來自12個不同供者的血液經添加六種濃度中的每一種。將來自相同捐贈者之各濃度的血液加至八個生物感測器(或此實施例中的測試條)，以使該批生物感測器進行總共12×6×8=576次測試。這些測試結果與利用標準實驗室分 析器如Yellow Springs Instrument(YSI)來量測所得到的實際分析物量(例如，血糖濃度)比較。繪製測得葡萄糖濃度對實際葡萄糖濃度(或測得電流對YSI電流)的圖，且式y=mx+c最小平方擬合該圖以得到該批或該批次其餘測試條之批次斜率m及批次截距c的值。申請人還提供了在測定分析物濃度期間導出批次斜率的方法和系統。「批次斜率」或「斜率」因此可被定義為葡萄糖濃度量測值對葡萄糖濃度實際值(或測得電流對YSI電流)繪製圖的最佳配適線(line of best fit)之測得或導出的梯度。「批次截距」或「截距」因此可被定義為葡萄糖濃度量測值對葡萄糖濃度實際值(或測得電流對YSI電流)繪製圖的最佳配適線與y軸的交叉點。
在此值得的注意的是，前面所述的的各個組件、系統和步驟使申請人能提供本領域中迄今未有的分析物量測系統。特別是，該系統包括生物感測器，其具有基板和複數個連接到各自電極連接器的電極。該系統進一步包括分析物測試計200，其具有殼體、測試條埠連接器(經組態而用來連接至測試條之各個電極連接器)及微控制器300，如圖2B所示。微控制器300係與測試條埠連接器220電氣連通以施加電訊號或感測來自複數個電極的電訊號。
參照圖2B，其為測試計200的較佳具體實施細節，其中圖2A和2B中的相同數字具有共同的說明。在圖2B中，測試條埠連接器220係由五條線連接至類比介面306，該五條線包括接收來自物理特性感測電極的訊號之阻抗感測線EIC、驅動訊號至物理特性感測電極的交流訊號線AC、參考電極的參考線，以及分別來自工作電極1及工作電極2的訊號感測線。一測試條偵測線221亦可供用於連接器220以指示測試條的插入。類比介面306提供四個輸入至處理器300：(1)實阻抗Z’；(2)虛阻抗Z”；(3)由生物感測器之工作電極1取樣或測得的訊號或I we1 ；(4)由生物感測器之工作電極2取樣或測得的訊號或I we2 。從處理器300到介面306有一輸出，以驅動頻率為任何25kHz至約250kHz或更高之數值的振盪訊號AC至物理特性感測電極。一相位差動(phase differential)P(以度表示)可自實阻抗Z’及虛阻抗Z”判定，其中： P=tan-1{Z”/Z’} 式3.1
且可量測來自介面306之線Z’及Z”的大小M(以歐姆表示，常被寫為｜Z｜)，其中：
在此系統中，微處理器係經組態以：(a)施加第一訊號到複數個電極，以導出由流體樣本的物理特性所定義的批次斜率，及(b)施加第二訊號到複數個電極，以根據該導出之批次斜率來測定分析物濃度。在這個系統中，測試條或生物感測器之複數個電極包括至少兩個電極用以量測物理特性，及至少兩個其他電極用以量測分析物濃度。舉例來說，該第三及第四電極及該至少兩個其他電極係設置於該基板上所提供的相同腔室中。或者，該第三及第四電極及該至少兩個其他電極係分別設置於基板上所提供的兩個不同腔室中。應注意到在一些實施例中，所有電極係設置在基板所界定的相同平面上。尤其是在本文所述的一些實施例中，試劑係設置為靠近該至少兩個其他電極，且沒有試劑被設置於該第三及第四電極上。本系統中值得注意的一個特徵係能夠在放置流體樣本(其可為生理樣本)至生物感測器上約10秒內提供準確的分析物量測做為測試序列的一部分。
以測試條100(圖3A(1)、3A(2)或3A(3)及其在本文中的變化形式之分析物(例如，葡萄糖)計算為例，其假設在圖4B中，第一工作電極12在706的取樣訊號值約為1600nA，而第二工作電極14在706的訊號值約為1300nA，且測試條之校準碼表示截距約為500nA且斜率約為18nA/mg/dL。之後即可使用如下式之方程式3.3來測定葡萄糖濃度G0：G0=[(IE)-截距]/斜率 方程式3.3
其中 IE係一訊號(與分析物濃度成正比)，其為來自生物感測器中所有電極之全部訊號(例如，以感測器100而言包括電極12及14兩者(或I we1 +I we2 ))；I we1 係第一工作電極在設定取樣時間測得之訊號；I we2 係第二工作電極在設定取樣時間測得之訊號；斜率係得自一批測試條之校準測試的值，該特定測試條係來自該批測試條；截距係得自一批測試條之校準測試的值，該特定測試條係來自該批測試條。
從方程式3.3；G0=[(1600+1300)-500]/18，因此G0=133.33 nanoamp~133mg/dL。
在這裡應注意到，雖然已提供關於具有兩個工作電極(圖3A(1)中的12及14)之生物感測器100的實例，以使各個工作電極測得的電流加總在一起以提供總測得電流 I E )，但在只有一個工作電極(不是電極12就是14)的測試條100的變化形式中，可將產生自兩個工作電極中僅一個電極的訊號乘以二。除了總量測訊號外，來自各工作電極的訊號平均也可用來做為本文所述方程式3.3、6及5至7的總量測訊號 I E ，且當然須經操作係數(如該領域中熟諳此技藝者所習知)之適當修改以考量到相較於測得訊號加總之實施例為低的總量測電流 I E 。或者，測得訊號的平均值可以乘以二，並用來作為方程式3.3、6及5至7中的 I E ，而不需要如先前實例去導出操作係數。值得注意的是這裡的分析物(例如葡萄糖)濃度未經任何物理特性(例如，血容比值)校正，因此訊號值Iwe1及Iwe2可能有某些偏移而導致測試計200之電路中的誤差或延遲時間。也可用溫度補償來確保結果會以參考溫度(像是例如約攝氏20度的室溫)做校準。
由於分析物(例如葡萄糖)的濃度(G0)可從訊號IE測定，用來測定流體樣本之物理特性(例如血容比)的申請人技術的描述係參考圖5提供。在圖5中，系統200(圖2)施加具有第一頻率(例 如約25千赫)的第一振盪輸入訊號800至一對感測電極。系統亦被設定來量測或偵測來自第三及第四電極的第一振盪輸出訊號802，其特別包含在第一輸入及輸出振盪訊號之間量測第一時間差△t1。同時間或者在重疊時間期間，系統亦可施加具有第二頻率(例如約100千赫至約1兆赫或更高，且較佳為約250千赫)的第二振盪輸入訊號(為了簡潔起見而未顯示)至一對電極，並接著量測或偵測來自第三及第四電極的第二振盪輸出訊號，其可包含在第一輸入及輸出振盪訊號之間量測第二時間差△t2(未顯示)。從這些訊號中，系統根據第一及第二時間差△t1及△t2來估計流體樣本的物理特性(例如血容比)。之後，系統能夠推導出葡萄糖濃度。物理特性(例如血容比)的估計可利用如下式之方程式來完成
其中各個C1、C2及C3係測試條之操作常數；及m1表示由回歸分析資料所得之參數。
此例示性技術的詳細內容可見於美國專利臨時申請案案號61/530,795，申請日為2011年9月2日，發明名稱為「Hematocrit Corrected Glucose Measurements for Electrochemical Test Strip Using Time Differential of the Signals」，代理人檔案編號為DDI-5124USPSP，其在此以參照方式被併入本文中。
另一種測定物理特性(例如血容比)的技術可藉由兩次獨立量測物理特性(例如血容比)進行。其可透過測定以下來達成：(a)在第一頻率的流體樣本之阻抗和(b)在第二頻率(高於第一頻率很多)的流體樣本之相位角。在此技術中，流體樣本被模型化為具有未知電抗和未知阻抗的電路。在此模型中，用於量測(a)的阻抗(以符號「｜Z｜」表示)可以從所施加的電壓、通過已知電阻器(例如內在的測試條電阻)的電壓及通過未知阻抗Vz的電壓來測定；及同樣地，對於量測(b)來 說，相位角可由所屬技術領域中具有通常知識者從輸入及輸出訊號之間的時間差來測得。這些技術的詳細內容顯示及敘述於美國專利臨時申請案案號61/530,808，申請日為2011年9月2日(代理人檔案編號DDI5215PSP)，其在此以參照方式併入本文中。亦可使用其他用來測定該液體樣本之物理特性(例如，血容比、黏度、溫度或密度)的合適技術，像是例如美國專利第4,919,770號、美國專利第7,972,861號、美國專利申請公開案第2010/0206749號、第2009/0223834號或者「Electric Cell-Substrate Impedance Sensing(ECIS)as a Noninvasive Means to Monitor the Kinetics of Cell Spreading to Artificial Surfaces」，作者為Joachim Wegener、Charles R.Keese及Ivar Giaever，公開於Experimental Cell Research 259，第158至166頁(2000)doi：10.1006/excr.2000.4919，可於網路取得：http：//www.idealibrary.coml；「Utilization of AC Impedance Measurements for Electrochemical Glucose Sensing Using Glucose Oxidase to Improve Detection Selectivity」由Takuya Kohma、Hidefumi Hasegawa、Daisuke Oyamatsu及Susumu Kuwabata發表於Bull.Chem.Soc.Jpn.Vol.80,No.1,158-165(2007)，所有這些文件皆以參照方式併入本文中。
另一測定物理特性(例如，血容比、密度或溫度)之技術可藉由知道相位差(例如相位角)及樣本之阻抗的大小而獲得。在一實例中，提供下述關係用於估計樣本之物理特性或阻抗特性(「IC」)：IC=M 2 * y 1+M * y 2+y 3+P 2 * y 4+P * y 5 方程式4.2
其中：M代表測得阻抗的大小｜Z｜，單位為歐姆；P表示在輸入及輸出訊號之間的相位差(以角度為單位)；y 1 係約-3.2e-08及±此處提供數值之10%、5%或1%(並取決於該輸入訊號的頻率，可為零)；y 2 係約4.1e-03及此處提供數值之±10%、5%或1%(並取決於該輸入訊號的頻率，可為零)； y 3 係約-2.5e+01及此處提供數值之±10%、5%或1%；y 4 係約1.5e-01及此處提供數值之±10%、5%或1%(並取決於該輸入訊號的頻率，可為零)；以及y 5 係約5.0及此處提供數值之±10%、5%或1%(並取決於該輸入訊號的頻率，可為零)。
這裡應注意到，當輸入的AC訊號之頻率是高的(例如，大於75kHz)，則與阻抗M之大小相關的參數項y 1 及y 2 可為本文給定之例示性數值的±200%，以致每一參數項可包括零或甚至是負值。另一方面，當AC訊號的頻率是低的(例如，小於75kHz)，則與相位角P有關的參數項y 4 及y 5 可為本文給定之例示性數值的±200%，以致每一參數項可包括零或甚至是負值。這裡應注意到，如本文中所使用的H或HCT的大小係大致相等於IC的大小。在一個例示性實施例中，H或HCT係等於IC，H或HCT係如本申請案文中所使用。
在另一個替代實施例中提供了方程式4.3。方程式4.3可精確導出二次曲線關係(quadratic relationship)，而不需要使用如方程式4.2中的相位角。
其中：IC是阻抗特性[%]；M是阻抗的大小[歐姆]；y1係約1.2292e1及±此處提供數值之10%、5%或1%；y2係約-4.3431e2及±此處提供數值之10%、5%或1%；y3係約3.5260e4及±此處提供數值之10%、5%或1%。
憑藉本文中所提供的各種組件、系統及見解，參照圖6可瞭解達到在分析物量測中捕捉輸出暫態錯誤的技術。此技術包含在步驟604放置流體樣本(其可為生理樣本或對照溶液樣本)到生物感測器 上(例如為圖3A(1)、3A(2)、3A(3)到3F所示的測試條的形式)，該生物感測器已插入至測試計中(步驟602)。一旦測試計200開啟，訊號係施加至測試條100(或其變化形式)且當樣本被放置於測試室時，由於分析物與測試室中的試劑的酵素反應，該施加的訊號(與適當試劑一起)將樣本中的分析物(例如葡萄糖)物理轉換成不同的物理形式(例如葡萄糖酸)。當樣本流進測試槽的毛細管通道，從被驅動進樣本的另一訊號的輸出取得樣本之至少一種物理特性(步驟608)，並估計分析物濃度(步驟610)。從取得的物理特性(步驟608)以及估計的分析物濃度(步驟610)來界定特定取樣時間Tss(在步驟612)，在該特定取樣時間量測在測試序列期間來自樣本(因為方程式1及2所示的電子轉移)的訊號輸出(在步驟614)並將其用於在步驟616中計算分析物濃度。特別是，獲得物理特性的步驟(步驟608)可包括施用第一訊號至樣本以量測樣本之物理特性，而啟動酵素反應的步驟606可包含驅動第二訊號至樣本，且量測步驟(步驟614)可能需要在測試序列開始後的一時間點評估來自第三及第四電極的輸出訊號，其中該時間點係設定(在步驟612)為至少該量測或估計的物理特性(步驟608)以及估計的分析物濃度(步驟610)的函數。
在測試序列TS期間合適時間點(或時間間隔)Tsst的決定(作為該測得或估計的物理特性的函數)(在步驟612)可藉由使用編程進該系統之微處理器之一查找表來決定。例如，可提供查找表，使系統可利用樣本被測得或已知的物理特性(例如血容比或黏度)來選擇分析物(例如葡萄糖或丙酮)的合適取樣時間Tsst。
尤其，合適取樣時間點可能基於分析物的早期估計以及測得或已知的物理特性，以達到合適取樣時間，其能給予與參考值相比最低的誤差或偏差。在本技術中提供查找表，其中界定的取樣時間點係與下列相關：(a)估計的分析物濃度以及(b)樣本之物理特性。例如，可將表1程式化進測試計以提供矩陣，其中估計的分析物的定性分類(低、中及高葡萄糖)構成主欄，且測得或估計的物理特性的定性分類(低、中及高)構成標題列。在第二欄，t/Hct係實驗測定的數值，為每%血容比與標稱血容比42%的差異的時偏移。如一實例所示，在「中 葡萄糖」的55%血容比係表示時偏移為(42-55)*90=-1170ms。將-1170毫秒的時間加入約5000毫秒的原始測試時間會得出(5000-1170=3830毫秒)~3.9秒。
系統應取樣或量測生物感測器輸出訊號的時間Tsst(即特定取樣時間)係基於估計的分析物及量測或估計的物理特性兩者之定性分類，並根據實際生理流體樣本的大樣本量之迴歸分析被預先決定。申請人指出適當的取樣時間係自測試序列開始後量測，但可利用任何適當的資料以決定何時取樣輸出訊號。就實務上來說，系統可經程式化設計，以在整個測試序列期間在適當的時間取樣間隔取樣輸出訊號，舉例來說，每100毫秒或甚至少到約1毫秒取樣一次。藉由在測試序列期間取樣整個訊號輸出暫態，系統可在測試序列的終點附近執行所有需要的計算，而非試圖同步取樣時間與設定時間點(其可能因為系統延遲而導入定時誤差)。
申請人之後將討論查找表1，其係關於在生理流體樣本中的特定葡萄糖分析物。血糖的定性分類被界定在表1的第一欄，其中低於約70mg/dL的低血糖濃度被表示為「低血糖」；高於約70mg/dL但低於約250mg/dL的血糖濃度被表示為「中血糖」；以及高於約250mg/dL的血糖濃度被表示為「高血糖」。
在測試序列期間，藉由在方便的時間點取樣訊號可獲得「估計的分析物」，該時間點一般為在典型10秒的測試序列期間的第五秒。在此五秒時間點取樣的量測可準確地估計分析物(在此情況中為血糖)。系統接著可參考查找表(例如表1)，並根據下面兩個標準來決定 何時量測測試室在特定取樣時間Tsst的訊號輸出：(a)估計的分析物及(b)樣本之物理特性的定性值。關於標準(b)，物理特性的定性值被分為低Hct、中Hct及高Hct三個子分類。因此，在測得或估計的物理特性(例如血容比)為高(例如高於46%)且估計的葡萄糖亦為高的情況下，則根據表1，系統量測測試室訊號輸出的測試時間會是約3.6秒。另一方面，若是測得的血容比為低(例如低於38%)且估計的葡萄糖為低，則根據表1，系統量測測試室訊號輸出的特定取樣時間Tsst會是約5.5秒。
一旦在特定取樣時間Tss(其由量測或估計的物理特性決定)量測測試室之訊號輸出IT後，使用訊號IT在下面的方程式5中計算分析物濃度(在此情況中為葡萄糖)。
其中G0代表分析物濃度；IT代表訊號(與分析物濃度成正比)，其係由在特定取樣時間Tsst測得的終了訊號的總和來決定，其可能為在特定取樣時間Tsst測得的總電流；斜率代表取得自一批測試條(此特定測試條係來自該批測試條)之校準測試的數值，一般為約0.02；以及截距代表取得自一批測試條(此特定測試條係來自該批測試條)之校準測試的數值，一般為約0.6至約0.7。
應注意的是，施加第一訊號及驅動第二訊號的步驟是依序進行，其順序為第一訊號接著第二訊號或是兩個訊號依序重疊；或者，先是第二訊號接著才是第一訊號，或是兩個訊號依序重疊。或者，施加第一訊號及驅動第二訊號可同時發生。
在該方法中，施加第一訊號的步驟包含將由適當的電源(例如，測試計200)所提供的交流訊號導入至樣本，以由來自樣本的 交流訊號的輸出來測定樣本之物理特性。被偵測的物理特性可為黏度、血容比或密度中的一或多種。導入步驟可包括驅動具有各自不同頻率之第一及第二交流訊號，其中第一頻率係低於第二頻率。較佳地，第一頻率至少低於第二頻率一個數量級。在一實例中，第一頻率可為範圍在約10kHz至約100kHz之任何頻率，且第二頻率可為約250kHz至約1MHz或更高。如本文所述，用語「交流訊號」或「振盪訊號」可具有極性交替的訊號的一些部份，或所有交流電流訊號，或具有直流偏移的交流電流，甚或結合直流訊號的多方向訊號。
申請人根據該技術其他的研究對表1進一步改造，設計出表2，如下所示。
如同表1，表2中使用量測或估計的物理特性與估計的分析物濃度來導出時間Tsst，樣本將在該時間被量測。例如，如果測得的物理特性係約30%且估計的葡萄糖(例如係取樣於約2.5至3秒)係約350，則微處理器應取樣流體之該時間係約7秒。在另一實例中，當估計的葡萄糖係約300mg/dL且量測或估計的物理特性係60%，該特定取樣時間將會是約3.1秒。
對於利用表2的實施例，估計的葡萄糖濃度係以下面方程式提供：
其中Gest代表估計的葡萄糖濃度； I E 為以預定取樣時間量測到的訊號；x 1 係斜率(例如x 1 =1.3e01)； x 2 係截距(例如，x 2 =6.9e02)從估計的葡萄糖，葡萄糖濃度可由以下測定：
其中：G O 代表葡萄糖濃度； I S 係在表2中之特定取樣時間Tsst量測到的訊號； x 3 為斜率(例如，x 3 =9.6)；以及 x 4 為截距(例如，x 4 =4.8e02)。
雖然申請人的技術可能僅特定一個取樣時間點，該方法可包括依需求在多個時間點取樣，舉例來說，從測試序列開始直到開始後至少約10秒連續取樣訊號輸出(例如在特定的取樣時間Tsst，像是每1毫秒至100毫秒)且在接近測試序列的終點儲存用於處理的結果。在此變化形式中，在特定取樣時間Tsst(其可能與預定的取樣時間點不同)取樣的訊號輸出係用來計算分析物濃度之數值。
值得注意的是在較佳的實施例中，量測與分析物(例如葡萄糖)濃度在某個程度上成正比的值之訊號輸出，係於估計血容比之前進行。或者，血容比位準可在量測初步的葡萄糖濃度之前估計。不管在哪一種情況，估計的葡萄糖量測值GE係以方程式3.3獲得，其中IE係取樣於約2.5秒或5秒其中之一(如圖7所示)，物理特性(例如Hct)係以方程式4取得，且葡萄糖量測值G係利用訊號暫態1000在特定取樣時間點測得的訊號輸出ID(例如，在3.5秒或6.5秒取樣測得之訊號輸出ID)獲得。
其他用於測定分析物濃度或數值的技術係被揭示且描述於2012年12月28日申請的PCT/GB2012/053276(代理人案號為DDI 5220WOPCT)，2012年12月28日申請的PCT/GB2012/053279(代理人案號為DDI5246WOPCT)；2012年12月28日申請的PCT/GB2012/053277(代理人案號為DDI5228WOPCT)，所有該些申請案均在此以參照方式併入本文中，如同在本文中完整陳述，其副本係附於本申請案之附件中。
在本文所述之生物感測器中，吾人已識別異常輸出訊號暫態，據信其係由有問題的相對電極或參考電極所導致。具體來說，已判定若相對電極之碳表面在其表面輪廓、面積、覆蓋域、或幾何方面有缺陷(亦即，「積垢」)，則生物感測器將針對每一工作電極產生這些異常輸出訊號暫態(WE1用於第一工作電極而WE2用於第二工作電極)，如圖4C之實例所示。在圖4C中，可見到每一工作電極的正常暫態遵循一階曲線，其具有明顯峰值，且大小約為1200nA至1600nA，而異 常暫態通常具有較平坦的曲線，並具有自約400nA至約700nA之低上許多的大小。
如表3所示，識別出三個異常量測值：L53、L60及L113量測值。在這些異常量測值中，可見到這些量測值所具有的共通特性在於，每當在特定取樣時間及預定取樣時間取得每一輸出訊號的差值△I時，有缺陷之生物感測器的真陽性大小之差值△I傾向小於100nA。對L53、L60及L113的第二工作電極量測值而言，第二工作電極之所有差值在大小上均小於100nA。對L53及L113的第一電極量測值而言，差值大小△I係低於100nA。雖然第一工作電極量測值(亦即，量測值L60)之差值△I的大小大於100nA(為151nA)，仍決定僅需對一個工作電極(亦即，在61nA的第二工作電極)觸發此錯誤旗標或陷阱。吾人已進行測試來測定觸發此錯誤旗標或陷阱的最佳臨限。在將臨限定義為大於100nA的情況下，假陽性的數量開始與真陽性的數量相匹配，且在某一臨限，亦即，150nA下，假陽性超過真陽性幾乎12倍(亦即，36個真陽性對比於431個假陽性)。雖然100nA顯示為此處所述之生物感測器組態的較佳臨限，但只要假陽性的數量為真陽性的70%或更少，則可使用其他臨限。
為了確保這些異常輸出訊號均已被識別以提供錯誤發信給使用者，吾人已發明出一種技術，其比較在預定取樣時間(例如，開始後2.5秒)及稍早所述之特定取樣時間時，每一工作電極上之電流間的差值。若(在兩個取樣時間針對每一電極的大小之)此差值小於預定臨限或值，則啟用錯誤標記或設陷。如上文所提及，預定臨限係基於如 下之實驗來選定：該等實驗可保證捕捉到在兩工作電極上皆具有低電流之數個先前已識別之暫態，但限制在標稱測試條件下產生之額外假陽性的數量。
回頭參照圖6中的步驟616，系統評估來自第一及第二工作電極之各者的訊號輸出，以判定相對或參考電極10是否有問題。會觸發錯誤的評估之數學表示式係顯示於方程式8.1及8.2：M 1=I we1@Tpst -I we1@Tsst 方程式8.1
M 2=I we2@Tpst -I we2@Tsst 方程式8.2
其中M1包括針對第一工作電極之輸出訊號大小中的差值；M2包括針對第二工作電極之輸出訊號大小中的差值；Iwe1@Tpst為第一工作電極接近預定取樣時間Tpst的輸出訊號；Iwe1@Tsst為第一工作電極接近特定取樣時間Tsst的輸出訊號；Iwe2@Tpst為第二工作電極接近預定取樣時間Tpst的輸出訊號；以及Iwe2@Tsst為第二工作電極接近特定取樣時間Tsst的輸出訊號；若m1<PredTH或m2<PredTH，則為錯誤；Tsst係以阻抗量測值或估計的葡萄糖量測值為基礎來決定，且Tpst為預定取樣時間(例如，自約2秒至約7秒之任何時間點或間隔)。
申請人指出該技術被設計為若是在步驟616偵測到此類輸出暫態錯誤，系統將會快速地告示錯誤(從步驟616直接到步驟620)並返回到主常式(步驟626)或終止分析程序。
申請人亦已發明出一種替代技術，其容許系統設定錯誤旗標(步驟617之~1狀態)，同時允許繼續獲得分析物濃度，且僅在其後才終止分析。具體來說，此技術可參照用來評估來自工作電極之輸出暫態訊號的步驟616來達成。若步驟616回報為真，則程序移動至步驟617(而非步驟620)以使系統設定錯誤旗標。在錯誤旗標於步驟617 被設定後，系統繼續前進至步驟618以利用在Tsst測得的輸出訊號計算分析物濃度。在步驟623，系統檢查是否有一或多個錯誤旗標(除了來自步驟617的暫態輸出錯誤旗標以外)被設定。若為真，則系統移動至步驟620以告示錯誤，反之則在步驟624告示分析物濃度。雖然替代技術並未像其他技術般提供立即的反饋，但其使系統可在實際宣稱錯誤已發生之前評估被設定的錯誤旗標數量。
圖6A中所述的技術亦可具有其他臨限。例如，吾人已判定在接近生物感測器處所測得的溫度低於攝氏16度之情況下，應略過或避開預期的錯誤訊息，以確保吾人之錯誤捕捉技術不會剔除低於攝氏16度之大量的準確葡萄糖量測值。此可見於圖6B之步驟620至步驟624，在測得溫度低於16度時，邏輯直接移動至葡萄糖值(先前在步驟618所測定)的告示。同樣地，在測得或估計的葡萄糖Ge等於或大於275mg/dL的情況下，亦應略過預期的錯誤訊息，以在步驟622至步驟624中給定葡萄糖結果，反之，若估計的葡萄糖Ge小於275mg/dL，則對使用者給出預期的錯誤訊息。
雖然本文中所描述的技術係關於葡萄糖的測定，但該技術(經所屬技術領域中具有通常知識者作適當的修改後)亦可應用於其他在流體樣本中且會被流體樣本之物理特性所影響的分析物。舉例來說，生理流體樣本的物理特性(如：血容比、黏度或密度及類似特性)可影響流體樣本中的酮或膽固醇的測定，流體樣本可為生理性的流體、校準或對照流體。亦可利用其他生物感測器組態。舉例來說，於以下美國專利所揭示及描述的生物感測器可與本文所述之各種實施例一起利用：美國專利第6179979；6193873；6284125；6413410；6475372；6716577；6749887；6863801；6860421；7045046；7291256；7498132號，以上全部案件之全文皆以參照方式併入本文中。
如習知，物理特性的偵測不需要透過交流訊號來完成，但可利用其他的技術來完成。舉例來說，可利用適當的感測器(如美國專利申請公開第20100005865號或EP1804048 B1)來測定黏度或其他物理特性。或者，可測定黏度且根據習知的血容比及黏度之間的關係用以推導出血容比，如Oguz K.Baskurt,M.D.,Ph.D.,l及Herbert J. Meiselman,Sc.D.發表的「Blood Rheology and Hemodynamics」，Seminars in Thrombosis and Hemostasis,volume 29,number 5,2003。
如先前描述，微控制器或相同的微控制器(及允許微控制器在預期的環境中以其預期的目的運作的相關組件，像是如圖2B中的處理器300)可用電腦碼或軟體指令來操作使用以實施本文中所描述的方法及技術。申請人指出，圖2B中的示範性微控制器300(與可功能性操作處理器300的適當組件)嵌有韌體或裝載有圖6之邏輯圖代表的電腦軟體，且微控制器300與相關聯的連接器220和介面306及其均等物係用於下列之手段：(a)根據感測或估計的物理特性來決定特定取樣時間，該特定取樣時間係參照自該測試條上放置樣本所起始測試序列後的至少一時間點或間隔，以及(b)根據特定取樣時間來測定分析物濃度。或者，用於測定的手段可包括用於施加第一訊號至複數個電極以導出由流體樣本之物理特性所界定之批次斜率的手段，以及用於施加第二訊號至複數個電極以根據導出的批次斜率及特定取樣時間來測定分析物濃度的手段。此外，用於測定的手段可包括用於根據自測試序列開始後的預定取樣時間點來估計分析物濃度的手段，以及用於從估計的分析物濃度與感測或估計的物理特性之矩陣來選擇特定取樣時間的手段。更進一步地，用於測定的手段可包括用於根據感測或估計的物理特性來選擇批次斜率的手段，以及用於從批次斜率確定特定取樣時間的手段。
再者，雖然本發明已根據特定的變化形式及說明性圖式來描述，所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解到本發明不限定於所描述的變化形式或圖式。此外，雖然先前描述的方法與步驟指出某些情況會以某些順序發生，其應意指某些步驟不需要以所描述之順序來執行，而可以任何順序來執行，只要該步驟能使實施例以其預期目的來運行。因此，在本發明具有變異且該些變異落在本揭示之精神內或均等於申請專利範圍中的發明的情形下，本專利也意圖涵蓋這些變異。
本申請案主張對2013年9月10日提出申請之先前提出申請的專利臨時申請案序號61/875,785的優先權，其中該先前提出申請之專利申請案的全文併入本文中此專利申請案以供參照。

Claims (21)

  1. 一種分析物量測系統，其包含：一測試條，其包括：一基板；複數個電極，其等連接至各自電極連接器；以及一分析物測試計，其包括：一殼體；一測試條埠連接器，其經組態以連接至該測試條的該等各自電極連接器；以及一微處理器，其與該測試條埠連接器電氣連通，以施加電訊號或感測來自該複數個電極的電訊號，其中該微處理器經組態以：(a)施加一第一訊號至該複數個電極以測定一流體樣本之一物理特性，該物理特性是該流體樣本的一血容比值；(b)在一測試序列期間於一預定取樣時間以一訊號輸出為基礎，來估計一分析物濃度，該分析物濃度是該流體樣本的一葡萄糖濃度；(c)在該測試序列期間由所測定之該物理特性所決定的一特定取樣時間，施加一第二訊號至該複數個電極的一第一電極及一第二電極；(d)在該特定取樣時間量測該等第一及第二電極之各者的一訊號輸出；(e)在該預定取樣時間，量測該等第一及第二電極之各者的一訊號輸出；(f)針對該等第一及第二電極之各者，評估在該特定取樣時間及該預定取樣時間該訊號輸出各自的大小間之一差值是否小於一預定臨限；(g)若各電極的該差值等於或大於該預定臨限，則自該等第一及第二電極在該特定取樣時間的該等訊號輸出，測定或計算出該分析物濃度，並告示該分析物濃度；以及 (h)若各電極的該差值在大小上小於該預定臨限，則告示一錯誤。
  2. 一種分析物量測系統，其包含：一測試條，其包括：一基板；複數個電極，其等連接至各自電極連接器；以及一分析物測試計，其包括：一殼體；一測試條埠連接器，其經組態以連接至該測試條的該等各自電極連接器；以及一微處理器，其與該測試條埠連接器電氣連通，以施加電訊號或感測來自該複數個電極的電訊號，其中該微處理器經組態以：(a)施加一第一訊號至該複數個電極以測定一流體樣本之一物理特性，該物理特性是該流體樣本的一血容比值；(b)在一測試序列期間以一預定取樣時間為基礎，來估計一分析物濃度，該分析物濃度是該流體樣本的葡萄糖濃度；(c)在該測試序列期間由所測定之該物理特性所決定的一特定取樣時間，施加一第二訊號至該複數個電極的一第一電極及一第二電極；(d)在該特定取樣時間量測該等第一及第二電極之各者的一訊號輸出；(e)針對該等第一及第二電極之各者，評估在該特定取樣時間及該預定取樣時間該訊號輸出的一差值在大小上是否小於一預定臨限；(f)若各電極的該差值在大小上小於該預定臨限，則將一錯誤旗標設定為啟用(active)； (g)自該等第一及第二電極在該特定取樣時間之該等訊號輸出，測定或計算該分析物濃度；(h)若該錯誤旗標被設定，則終止程序；以及(i)若各電極的該差值在大小上大於該預定臨限，則告示該分析物值。
  3. 一種分析物量測系統，其包含：一測試條，其包括：一基板；複數個電極，其等連接至各自電極連接器；以及一分析物測試計，其包括：一殼體；一測試條埠連接器，其經組態以連接至該測試條的該等各自電極連接器；以及一微處理器，其與該測試條埠連接器電氣連通，以施加電訊號或感測來自該複數個電極的電訊號，其中該微處理器經組態以：(a)施加一第一訊號至該複數個電極以測定一流體樣本之一物理特性，該物理特性是該流體樣本的一血容比值；(b)在一測試序列期間以一預定取樣時間為基礎，估計一分析物濃度，該分析物濃度是該流體樣本的葡萄糖濃度；(c)在該測試序列期間由該所測定之物理特性所決定的一特定取樣時間，施加一第二訊號至該複數個電極的一第一電極及一第二電極；(d)在該特定取樣時間量測該等第一及第二電極之各者的一訊號輸出；(e)評估各工作電極之輸出訊號在該特定取樣時間及該預定取樣時間之間的一差值之大小是否大於一預定臨限，且若為真，則計算該樣本之一分析物濃度，反之若為假，則告示一錯誤或設定一錯誤旗標；以及 (f)測定在該特定取樣前之一偏移時間間隔各工作電極之該輸出訊號之大小是否小於在該特定取樣時間該工作電極，且若為真，則告示一錯誤或設定一錯誤旗標為啟用。
  4. 如申請專利範圍第2項之系統，進一步包含觸發錯誤的一數學表示式，其包含：M 1=I we1@Tpst -I we1@Tsst M 2=I we2@Tpst -I we2@Tsst 其中M1包含針對該第一工作電極之該等輸出訊號之大小的一差值；M2包含針對該第二工作電極之該等輸出訊號之大小的一差值；Iwe1@Tpst為該第一工作電極接近一預定取樣時間Tpst的該輸出訊號；Iwe1@Tsst為該第一工作電極接近該特定取樣時間Tsst的該輸出訊號；Iwe2@Tpst為該第二工作電極接近一預定取樣時間Tpst的該輸出訊號；以及Iwe2@Tsst為該第二工作電極接近該特定取樣時間Tsst的該輸出訊號。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之系統，其中該複數個電極包含第一至第四電極及參考電極，其中該等第一及第二電極係用以量測該分析物濃度，該等第三及第四電極係用以量測該物理特性，且該預定臨限包含約100nA之大小。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之系統，其中該複數個電極包含第一至第五電極，該等第一至第五電極係設置於該基板上所提供的相同腔室中，且該預定臨限包含約100nA之大小。
  7. 如申請專利範圍第5項之系統，其中該等第一及第二電極與第三及第四電極係分別設置於該基板上所提供的兩個不同腔室中。
  8. 如申請專利範圍第5項之系統，其中所有該等電極係設置於由該基板所界定的相同平面上。
  9. 如申請專利範圍第5項之系統，其中一試劑係設置於接近該至少兩個其他電極之處，且沒有試劑設置於該等第三及第四電極上。
  10. 如申請專利範圍第5項之系統，其中該分析物濃度係在該測試序列開始後約10秒內自該第二訊號所測定，且該預定取樣時間包含自該測試量測序列開始後的一預定取樣時間點。
  11. 如申請專利範圍第5項之系統，其中該特定取樣時間係選擇自一查找表，該查找表包括一矩陣，其中該所估計分析物之不同定性分類係呈現在該矩陣最左邊的欄中，且該所測得或估計的物理特性之不同定性分類係呈現在該矩陣最上方的列中，且該等取樣時間係提供於該矩陣之剩餘格子中。
  12. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之系統，其中該微控制器以下列形式的方程式判定該分析物濃度： 其中G0代表一分析物濃度；IT代表在該特定取樣時間測得的該等輸出訊號； 斜率代表得自一批測試條之校準測試的值，此特定測試條係來自該批測試條；以及截距代表得自一批測試條之校準測試的值，此特定測試條係來自該批測試條。
  13. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之系統，其中該微控制器以下列形式的方程式估計該分析物濃度： 其中Gest表示該所估計的分析物濃度； IE 為在該預定取樣時間所測得的訊號；x 1 包含一特定批次的生物感測器之一校準斜率； x 2 包含一特定批次的生物感測器之一校準截距；以及其中該微控制器以下列形式的方程式判定該分析物濃度： 其中：G O 表示該分析物濃度； I S 包含在該特定取樣時間所測得的該訊號；x 3 包含一特定批次的生物感測器之一校準斜率；以及 x 4 包含一特定批次之生物感測器的該截距。
  14. 如申請專利範圍第5項之系統，其中該預定臨限包含約100nA。
  15. 如申請專利範圍第14項之系統，其中該微控制器經組態以判定在接近該微控制器處所測得之溫度是否大於一預定溫度，以及該葡萄糖濃度之一估計值是否等於或大於一預定葡萄糖臨限。
  16. 如申請專利範圍第15項之系統，其中若該測得的溫度小於該預定溫度，且任何該等差值在大小上皆小於該預定臨限，則該微控制器告示該葡萄糖濃度。
  17. 如申請專利範圍第15項之系統，其中若任何該等差值在大小上皆小於該預定臨限，且該測得溫度等於或高於該預定溫度，且該葡萄糖估計值小於一預定值，則該微控制器告示一錯誤。
  18. 如申請專利範圍第15項之系統，其中若任何該等差值在大小上皆小於該預定臨限，且該測得溫度小於該預定值，則該微控制器告示該葡萄糖濃度；以及若任何該等差值在大小上皆小於該預定臨限，且該測得溫度等於或大於該預定溫度，且該葡萄糖估計值等於或大於該預定值，則該微控制器告示該葡萄糖濃度。
  19. 一種在具有複數個電極之一生物感測器中測定電流暫態輸出錯誤的方法，該複數個電極具有第一、第二、第三及第四電極，該方法包含以下步驟：施加第一訊號至該等第一及第二電極；將一流體樣本放置在接近該等第一、第二、第三及第四電極之處；施加一第二訊號至該等第三及第四電極；自該等第三及第四電極的一輸出訊號，測定該流體樣本的一物理特性；根據該流體樣本的該物理特性，界定一特定取樣時間；起始該等第一及第二電極與一流體樣本中之一分析物間的電化反應，該分析物為葡萄糖，以開始一測試序列用於使該分析物轉化為一酵素副產物； 在該電化反應期間，於該特定取樣時間以及自一預定取樣時間量測來自該等第一及第二電極之各者的訊號輸出；針對該等第一及第二電極之各者，評估在該特定取樣時間之該訊號輸出與在該預定取樣時間之該訊號輸出之各自大小的一差值是否小於一預定臨限；若該評估為真，則告示一輸出暫態錯誤並終止該測試序列；若該評估步驟為假，則自該等訊號輸出，計算出代表該流體樣本中分析物之量的一分析物濃度，該分析物濃度是該流體樣本的葡萄糖濃度，並告示該分析物濃度。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該計算步驟包含：基於自該測試序列開始後的一預定取樣時間點，估計一分析物濃度；從一查找表中選定一特定取樣時間，該查找表具有以不同的取樣時間點為索引之該所估計的分析物之不同定性分類以及該等測得或估計的物理特性之不同定性分類；在包括該選定取樣時間點之複數個時間點，取樣來自該樣本之訊號輸出；根據下列形式的方程式，自在該選定的特定取樣時間所取樣之測得輸出訊號，計算一分析物濃度： 其中G0代表一分析物濃度；IT代表在該選定取樣時間T所測得的一訊號；斜率代表得自一批測試條之校準測試的值，此特定測試條係來自該批測試條；以及 截距代表得自一批測試條之校準測試的值，此特定測試條係來自該批測試條。
  21. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該計算步驟包含：基於自該測試序列開始後的一預定取樣時間點，估計一分析物濃度；基於該所測得或估計的物理特性及該估計的分析物濃度，選擇一特定取樣時間。
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