TWI636783B

TWI636783B - 含匹伐他汀（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）穩定配方的醫藥組合物

Info

Publication number: TWI636783B
Application number: TW102113436A
Authority: TW
Inventors: 蕭裕鍵; 張啓泰; 林澤青
Original assignee: 友霖生技醫藥股份有限公司
Priority date: 2012-04-18
Filing date: 2013-04-16
Publication date: 2018-10-01
Also published as: JP2013221029A; US20130310420A1; TW201343163A

Abstract

本發明揭示一種醫藥組合物，其包含匹伐他汀(Pitavastatin)或其鹽類化合物或酯類化合物及氧化鎂，該醫藥組合物之水溶液或分散液之酸鹼值介於10.0與10.8之間。該組合物具良好之時間穩定度且在長期保存下外觀仍能維持不變。

Description

含匹伐他汀(pitavastatin)穩定配方的醫藥組合物

在酸性或鹼性環境中無法穩定存在之醫藥組合物，可加入鹼性或酸性的稀釋劑以增強其保存穩定度。但，組合物中之活性成分可能包含對酸性或鹼性環境敏感的功能基(functional group)，在此種情況下，就需維持中性環境。

HMG-CoA還原酶抑製劑具有如下結構式：R-CH=CH-CH(OH)-CH 2-CH(OH)-CH 2-COOH，此結構被認為在低pH值條件下呈不穩定狀態。呈游離酸狀態之氟伐他汀(fluvastatin)並不穩定，因此先前研究曾加入鹼性介質，如碳酸鈣或碳酸鈉，做成pH值為8或更高的製劑(美國專利證號5,356,896)。目前認為庚烯酸(heptenoic acid)鏈上的β-δ-羥基基團(β-δ-hydroxyl groups)與其所含的雙鍵結構非常不穩定，即使是在中性至酸性pH值條件下，此化合物仍會進行分解反應。然而，研究已發現，高pH值製劑中的匹伐他汀(其中包含庚烯酸鏈上的β-δ-羥基基團)仍然極不穩定，而pH值介6.8至7.8的匹伐他汀製劑則呈現穩定狀態(見美國專利第6,465,477號)。

本發明之目的在提供一種基本的醫藥組合物，此醫藥組合物含有匹伐他汀(Pitavastatin)且具有優異的保存穩定性。

於一方面，本發明提供之醫藥組合物主要包含匹伐他汀(Pitavastatin)或其鹽類化合物、溶劑化合物或酯類化合物，還有重量比係約為3%至20%的氧化鎂(magnesium oxide,MgO)，以及一藥學上可接受之載體。

於另一方面，本發明提供之醫藥組合物包含匹伐他汀(Pitavastatin)或其鹽類化合物、溶劑化合物或酯類化合物，還有重量比係約為3%至20%的氧化鎂(magnesium oxide,MgO)，以及一藥學上可接受之載體，其中，該醫藥組合物之水溶液或懸浮液的酸鹼值(pH)介於10.0與10.8之間。

本發明意外發現匹伐他汀之穩定的高pH值配方。在一些實施例中，亦提供了數個醫藥物組合物，其基本成分主要含有匹伐他汀，或其鹽類化合物，溶劑化合物或酯類化合物，還有重量比係約為3%至20%的氧化鎂，以及一藥學上可接受之載體。在某些實施例中，所述醫藥物組合物的水溶液或分散液具有10.0至10.8的pH值。而在另一些實施例中，所述組合物並不包括pH值調節劑，如L-精氨酸(L-arginine)、磷酸鈉(sodium phosphate)、磷酸氫二鈉(disodium hydrogen phosphate)、磷酸二氫鈉(sodium dihydrogen phosphate)、磷酸鉀(potassium phosphate)、磷酸氫二鉀(dipotassium hydrogen phosphate)、磷酸二氫鉀(potassium dihydrogen phosphate)、檸檬酸二鈉(disodium citrate)、琥珀酸鈉(sodium succinate)、氯化銨(ammonium chloride)、和苯甲酸鈉(sodium benzoate)。

本發明所述組合物還進一步包括至少一種選自以下群組中的物質：賦形劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。該賦形劑包括微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、乳糖(lactose)、甘露糖醇(mannitol)、澱粉(starch)、或以上物質之組合。所述之崩解劑則包含羥基乙酸澱粉鈉(sodium starch)、交聯聚維酮(kollidon CL)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、或上述物質之組合。而粘合劑則包括聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone)，如PVP K30。

此外，本發明的醫藥組合物包含匹伐他汀或其鹽類化合物，溶劑化合物或酯類化合物，還有重量比係約為3%至20%的氧化鎂，以及一藥學上可接受之載體。其中，所述醫藥物組合物的水溶液或分散液，其pH值介於10.0至10.8。在某些實施例中，所述組合物還進一步包括至少一種選自以下群組中的物質：賦形劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。該賦形劑包括微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、乳糖(lactose)、甘露糖醇(mannitol)、澱粉(starch)、或上述物質之組合。崩解劑則包含羥基乙酸澱粉鈉(sodium starch)、交聯聚維酮(kollidon CL)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、或上述物質之組合。而粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone)，如PVP K30。

本發明的醫藥組合物可以配製成各種形式的劑型。例如，該組合物可以配製成錠劑、顆粒劑、粉劑、口含錠、膠囊、咀嚼片、或是以上製劑之薄膜包衣、甚至是糖包衣的劑型。

本發明的醫藥組合物配製成口服固體製劑時，可以加入任何賦形劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑。任何本領域技術人員都可輕易辨識所需的或合適的賦形劑、粘合劑、崩解劑和/或潤滑劑。

另外，本發明所述之賦形劑包括乳糖、澱粉(例如玉米澱粉)、變性玉米澱粉、甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、木質纖維素、微晶纖維素、或上述物質之組合、或其類似物。而賦形劑則包含微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇、澱粉、或上述物質之組合。

再者，本發明所述之粘合劑包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇-和以上物質之部分皂化物(saponificates)，同時，上述粘合劑可以單獨或合併使用。在某些實施例中，該粘合劑則可包括聚乙烯吡咯烷酮，如PVP K30。

而本發明所述之崩解劑包含低替代性羥丙基纖維素、羧甲纖維素、羧基澱粉鈉、羧甲纖維素鈣、羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚維酮(Kollidon CL)、玉米澱粉、部分水解之澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、交聯聚維酮(如交聯聚維酮XL-10)、或上述物質之組合等。在某些實施例中，該崩解劑包括羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚維酮(Kollidon CL)、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、或上述物質之組合。

本發明所述之潤滑劑包括硬脂酸鎂(magnesium stearate)、硬脂酸(stearic acid)、棕櫚酸(palmitic acid)、硬脂酸鈣(calcium stearate)、滑石粉(talc)、以及上述物質之組合或相似物等。

本發明的組合物所含的匹伐他汀之劑量並無特別限定。匹伐他汀、其鹽類化合物、溶劑化合物、或酯類化合物的量，可以從0.01至40%(重量比)、0.03~30%(重量比)、0.05~20%(重量比)、0.5~10%(重量比)、或0.5~5%(重量比)，而加入該組合物中的氧化鎂的量則以維持該組合物之水溶液或分散液的pH值於10.0~11.0、10.0~10.8或10.2~10.6之間來決定。在一些實施例中，本發明的組合物包含約3%~30%(重量比)、3%~20%(重量比)、或約5%~15%(重量比)的氧化鎂。

在一些實施例中，本發明的組合物配製為口服使用，該組合物所包含賦形劑的量為30~95%(重量比)、粘合劑的量為1~20%(重量比)、崩解劑的量為1~30%(重量比)，而潤滑劑的量則為0.5~10%(重量比)。

在一些實施例中，任何其他成分，如甜味劑、調味劑和著色劑也可被加入到本發明的組合物之中。

在一些實施例中，

特定藥學與醫學術語

本發明所使用的“可接受的”劑型、組合物或成份一般應意指，對接受治療者的一般健康狀況不具有持久且不利影響的劑型、組合物或成份。

本發明所使用的“載體”一般應意指，能促進化合物進入到細胞或組織中的相對無毒的化學化合物或試劑。

本發明所使用的“共同給藥”或其相似用語一般應意指，包括針對單一病人給予治療之給藥方式，也同時包含在相同或不同的時間、經由相同或不同的途徑給藥之各種療程。

本發明所使用的“稀釋劑”一般應意指，在給藥之前用來稀釋目標化合物之化學化合物。稀釋劑也可用於穩定化合物，因為它們可以提供更穩定的環境。溶解在緩衝溶液(可調控或維持pH值)中的鹽類在本領域中亦可被用作稀釋劑，其包括，但不限於，磷酸鹽緩衝溶液。

本發明所使用的“有效量”或“治療有效量”一般應意指，給予足量的製劑或化合物，以在一定程度上減輕一個或多個被治療的疾病或問題之症狀。其結果為減少和/或減輕疾病表徵、症狀、或成因、或是達到預期的其它生物系統方面的改變。例如，用於治療用途的“有效量”指的是包含本發明所披露之化合物的任何組合物可顯著減少某種臨床疾病的症狀所需的劑量。對任何個案而言，所謂適當的“有效”量可利用各種技術決定，例如劑量遞增實驗。

本發明所使用的“提高”或“加強”一般應意指，增加或延長該治療之效力或作用時間以達到所需要的效果。因此，在提高治療物品的效果方面，“提高”一般應意指，無論是在效力或作用時間上，在系統中增加或延長該治療物品的能力。而本發明所述之“加強之有效量”一般應意指，在目標系統中增強另一種治療物品之作用所需要的劑量。

本發明所使用的“醫藥組合物”一般應意指，含有一化合物(例如本發明所描述的匹伐他汀)及其他化學成分，例如崩解劑、粘合劑、潤滑劑、載體、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、和/或賦形劑的混合物。對生物體投予該化合物時，該醫藥物組合物可提高或促進其效果。目前已有多種化合物給藥之技術，其方法包含但不限於靜脈注射、口服、吸入、腸胃外、眼外、肺部、及局部給藥。

本發明所使用的“對象”或“病人”一般應意指，哺乳動物。哺乳動物的例子包括，但不限於，任何哺乳動物類的成員像是人類、非人類靈長類動物，如黑猩猩和其他猿類和猴子物種；農場動物，如牛、馬、綿羊、山羊、豬；本土動物如兔、狗、貓；囓齒類動物，如大鼠、小鼠、豚鼠和其他相似的實驗室動物等。在一實施例中，該哺乳動物是人類。

本發明所使用的“治療”一般應意指，減輕、緩和或改善至少一種疾病或問題的症狀；防止其他症狀產生；以及抑制疾病或問題，例如，遏止疾病或問題惡化，減輕疾病或問題，促使疾病或問題好轉，緩解因疾病或症狀所引起的問題，或停止疾病或問題的症狀及預防和/或治療。

本發明所描述的醫藥物組合物配製適用於口服給藥。在各種實施方式中，本發明中的組合物可配製成口服劑型，包括但不限於，錠劑、粉劑、丸劑、糖錠劑、膠囊、液體、凝膠劑、糖漿劑、酏劑、淤漿、懸浮液和其他相似劑型。

本發明描述的口服醫藥物組合物是由匹伐他汀與一種或多種固體賦形劑混合製成，該混合物亦可進一步研磨，經加工處理該顆粒混合物後，再加入適當的輔助劑以製成錠劑或糖衣藥丸芯。在本技術領域中的一般技術人員皆可使用適當的賦形劑，特別是填充劑，例如糖，其中包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；以及纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他物質，如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。在特定實施例中，可選擇性地加入崩解劑。所述崩解劑包括，但不限於，交聯的交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或是藻酸或其鹽類，例如藻酸鈉。

另外，所述劑型，如糖衣丸芯和錠劑，具有一個或多個合適的外層包覆。而濃縮的糖溶液亦可用於塗覆所製成的劑型外部。該糖溶液，還可選擇性地含有附加成分，例如(但不限於)阿拉伯樹膠(gum arabic)、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇、和/或二氧化鈦、漆溶液和合適的有機溶劑或溶劑混合物。染料和/或顏料也可以選擇性添加做為塗料用於識別的目的。此外，染料和/或顏料還可依需求選擇性地使用，用來辨識不同組合之活性化合物的劑量。

本發明組合物之治療有效劑量可做成其他口服劑型。口服劑型包括由明膠製成的推入型(push-fit)膠囊以及由明膠和增塑劑(如甘油或山梨糖醇)混合製成的軟性、密封型膠囊。所述推入型膠囊包含之混合物除了活性成分以外，還含有一種或多種填充劑。所述填充劑包括(但不限於)乳糖、粘合劑(如澱粉)、和/或潤滑劑(如滑石粉或硬脂酸鎂)，亦可選擇性加入穩定劑。此外，軟膠囊劑可含有溶解或懸浮於合適的液體中的一種或多種活性化合物，所述合適的液體包括(但不限於)一個或多個的脂肪油類(fatty oil)，液體石蠟(liquid paraffin)或液體聚乙二醇(liquid polyethylene glycol)，亦可選擇性加入穩定劑。

本發明的醫藥物組合物可利用一種或多種生理上可接受的載體，配製成任何藥學上可常規使用之劑型，所述之載體包括賦形劑及便於加工處理活性化合物(例如匹伐他汀)之輔助成份。所謂適當之製劑是取決於所選擇的給藥途徑。任何藥學上可接受的技術、載體及賦形劑皆可依據其適當性與本領域中可理解的方式選擇性地使用。本發明的醫藥物組合物含有匹伐他汀，可用下列常規的方式製造(但不限於)：混合、溶解、製粒、製成糖衣丸、水飛研磨(levigating)、乳化、製成膠囊、包埋或壓縮處理。

另外，本發明的醫藥物組合物可配製成水懸浮液，該水懸浮液包含一種或多種聚合物作為懸浮劑。該聚合物包括水溶性聚合物，例如纖維素聚合物(如羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose))和不溶水性聚合物，如交聯的含羧基聚合物(carboxyl-containing polymers)。本發明所述之某些醫藥組合物還可包含粘膜粘附性聚合物，該粘膜粘附性聚合物則可選自羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose)、卡波姆(carbomer)(丙烯酸系聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(poly(methylmethacrylate))、聚丙烯酰胺(polyacrylamide)、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物(acrylic acid/butyl acrylate copolymer)、藻酸鈉(sodium alginate)及葡聚醣(dextran)。

而另有其他的醫藥物組合物包含一種或多種表面活性劑(surfactant)，以增強其物理穩定性或用於其他目的。合適的非離子型表面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(polyoxyethylene fatty acid glycerides)、植物油(例如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油(polyoxyethylene(60)hydrogenated castor oil))、聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylene alkylethers)、以及烷基苯基醚(alkylphenyl ethers)，如辛苯昔醇10(octoxynol 10)和辛苯昔醇40(octoxynol 40)。

再者，藥物之水懸浮液組合物可被包裝在單劑量的不可再密閉的容器中，亦可使用多劑量的可再密閉的容器，在這種情況下，通常在組合物中會加入防腐劑。

本文所描述的各種實施例或選項可與任何及所有的變化方式結合使用。下列實施例的作用只是用來說明本發明，並不以任何方式限制本發明。

實施例實施例1 匹伐他汀製劑實例

將匹伐他汀、氧化鎂和一小部分的賦形劑(例如乳糖)在適當的混合器中混合約2~10分鐘。所得到的混合物以一個# 12到# 40大小的篩網過篩。加入微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和剩餘的乳糖至過篩後之混合物中，混合2~10分鐘，再加入硬脂酸鎂(潤滑劑)，並繼續混合1~3分鐘。將所得之均勻混合物製成分別含5毫克、10毫克、20至40毫克的匹伐他汀錠劑。該錠劑之水分散液的pH值約為10。

製劑實例如下所述

實施例2穩定性(雜質)測試的高效液相色譜(HPLC)之條件

以HPLC的方法對本發明中含有匹伐他汀之製劑的穩定性進行分析。高效液相色譜的條件如下：

稀釋劑。將20mL水加入到100 mL容量瓶中，以甲醇(methanol)稀釋至容量瓶之體積。

標準溶液製備。準確稱取約25.0毫克之匹伐他汀鈣至25 mL棕色容量瓶中。加入5 mL的水，並以超音波處理1分鐘之後，加入約17 mL甲醇，再以超音波處理1分鐘，之後以甲醇稀釋至容量瓶之體積並混合均勻。取0.5 mL此溶液置於25 mL的棕色容量瓶中，以稀釋劑稀釋至容量瓶之體積(20.0微克匹伐他汀鈣/mL)並混合均勻。

系統適用性。注入稀釋劑，以確認有無干擾峰。注入標準溶液，並依照程序記錄波峰反應：管柱效能不低於3000理論板數，拖尾係數不超過2.0，而5次注射的相對標準偏差(RSD)不可大於2.0%。

測試溶液製備。隨機選取20片錠劑，秤重後磨成細粉末。準確秤取含有約20毫克匹伐他汀鈣之粉末置入一100 mL棕色容量瓶中並加入20 mL的水，以超音波處理5分鐘之後，再加入約70 mL甲醇，以超音波處理10分鐘，以甲醇稀釋至容量瓶之體積，並混合均勻。取5 mL此混合液置入一50 mL的棕色容量瓶中，以稀釋液稀釋至容量瓶之體積(20.0微克匹伐他汀鈣/mL)，並混合均勻。

程序。所有的樣品溶液在HPLC分析之前皆先以O.4S LLM聚丙烯過濾網過濾，第一毫升的濾液丟棄不使用。

分別注入等量(50 uL)之稀釋液、標準溶液及測試溶液至色譜儀，記錄匹伐他汀鈣的色譜圖，運行時間(run time)約為滯留時間(retention time)的2.5倍左右，並測量所有尖峰(peak)反應，除稀釋液所對應之尖峰。匹伐他汀鈣的樣本中各雜質的百分比以下列等式計算：雜質(%)=(C_S/C_U)(R_I/R_S)×100%C_S和C_U分別為標準溶液及測試溶液中匹伐他汀鈣的濃度(微克/毫升，μg/ml)，而R_I是從測試溶液中所得之個別雜質反應尖峰的數值；Rs則為從標準溶液獲得之主要反應尖峰的數值。

實施例3 各種基本配方的穩定性試驗

依照實施例1中記載的方法製備數種錠劑，並在55℃或40℃及75%相對濕度(75%RH)之狀態下進行穩定性試驗。所得之結果總結於下列表格中。

為驗證先前實驗結果，依照先前實驗發表之方法在鹼性條件下製備數種配方(見表一)，樣品031、樣品032、樣品033和樣品038的製備皆按照先前之技術方法並於55℃，75%RH的條件下進行穩定性測試。穩定性試驗結果列於表二。

實驗結果清楚顯示含有這些配方之組合物(例如含有鈣或碳酸鈉、或是有機鹼如TRIS(氨丁三醇))在pH值介於8.38到9.0之間時並不穩定。

本發明中亦準備了具有高pH值的氧化鎂之配方(如表三所述之樣品041、042及066)，並同時與具相似pH值且含有鎂鹼基(氫氧化鎂)的樣品044(pH 10.46)一起進行測試。另外還製備了一種pH 7.04含有鎂鹼基的配方(樣品043)做為測試參考。

測試後意外發現與先前的研究結果相反之結論：本發明中含有氧化鎂之配方在鹼性條件下依然穩定，結果請見表四。在55℃/75%相對濕度的環境下保存兩個星期後，樣品041、042和066個別最高雜質均小於0.06%。另一方面，在相同條件下，樣品043的個別最高雜質(pH值為7.04，鎂鋁氧化物)在兩週後卻高於2.7%。

實施例4 本發明之配方與已知中性配方之穩定性的比較

本發明實例中的配方(樣品041、042及066)，進一步與已知的配方做穩定性的比較測試。Livalo之膜衣錠於55℃及75%相對濕度的環境下，其pH為6.8~7.8。長達2個月的穩定性試驗結果總結於表五。表六為穩定性試驗及其HPLC之分析結果。

實施例5 本發明配方實例之穩定度檢測結果

為確認本發明含有氧化鎂之配方具有預期外之效益，根據實施例一所述之方法調配F005、F006及F007組合物(其中包含5%氧化鎂、乳糖、微晶纖維素、聚維酮、交聯聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉、硬脂酸鎂及白色歐巴代II，如表七述)。樣品進一步以水稀釋製備成濃度為5%之樣品懸浮液，於40℃及75%RH之加速條件下，對樣品懸浮液進行穩定性測試，其結果整理歸納於表八。

本實驗結果清楚證明本發明提供之配方在強鹼環境下仍非常穩定。

上列詳細說明係針對本發明之一可行實施例之具體說明，然該實施例並非用以限制本發明之專利範圍，凡未脫離本發明技藝精神所為之等效實施或變更，均應包含於本案之專利範圍中。本發明之專利範圍只受限於本說明書中所述之申請專利範圍。

Claims

一醫藥組合物，其主要包含匹伐他汀(Pitavastatin)或其鹽類化合物，還有重量比係約為5%至20%的氧化鎂(magnesium oxide,MgO)，以及一藥學上可接受之載體，其中該醫藥組合物之水溶液或分散液之酸鹼值介於10.0與10.8之間。
如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物不包含酸鹼值調控劑。
如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物進一步包含至少一種選自下列群組中之物質：稀釋劑、崩解劑、結合劑、及潤滑劑。
如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係口服使用。
如申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該稀釋劑包含微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇、澱粉、或上述物質之組合。
如申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該崩解劑包含羥基乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)、交聯聚維酮(Kollidon CL)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、或上述物質之組合。
如申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該結合劑含有聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)。
如申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中，該聚乙烯吡咯烷酮為聚維酮K30(PVP K30)。
一醫藥組合物，其包含匹伐他汀(Pitavastatin)或其鹽類化合物、溶劑化合物或酯類化合物，還有重量比係約為5%至20%的氧化鎂(magnesium oxide,MgO)，以及一藥學上可接受之載體，其中該醫藥組合物之水溶液或懸浮液之酸鹼值介於10.0與10.8之間。