CN119302978A - 一种复方降糖药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种具有制药前景的化合物A和/或其药学上可接受的盐与恩格列净的复方降糖药物组合物，该药物组合物可以降低糖尿病患者尿路感染的风险，有利于提高降糖效果，降低药品不良反应。

Description

一种复方降糖药物组合物

技术领域

本发明属于医药发明领域，具体涉及一种治疗哺乳动物包括人II型糖尿病的复方药物组合物，特别是含有化合物A和/或其药学上可接受的盐和恩格列净的固定剂量组合的药物组合物，制备所述药物组合物的方法和所述药物组合物治疗哺乳动物包括人II型糖尿病的用途。

背景技术

糖尿病影响全世界数百万人，被认为是21世纪人类死亡的主要威胁之一。随着时间推移，不被控制的糖尿病能损坏身体系统，包括心脏、血管、眼、肾和神经。在全世界范围，糖尿病的社会经济负担很沉重。

有两种主要类型的糖尿病，命名为I型和II型，其中II型糖尿病(T2DM)占全世界所有糖尿病的超过90％。I型糖尿病特征为胰岛素缺乏，主要由自身免疫介导的胰岛β细胞破坏引起，II型糖尿病特征为胰岛素分泌异常和随之而来的胰岛素耐受。为预防引起酮酸中毒，患有I型糖尿病的患者必须摄取外源胰岛素以存活。尽管II型糖尿病患者不像I型糖尿病患者那样依赖于外源胰岛素，他们可能需要外源胰岛素以控制血糖水平。

恩格列净(Empagliflozin)，属于钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂类药物，能够阻断肾脏中葡萄糖的再吸收作用，将过多的葡萄糖排泄到体外，从而达到降低血糖水平的效果，而且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。

二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂表示一类开发用于治疗或者改进患有II型糖尿病患者中的血糖生成控制的新试剂。口服生物可利用的DPP-4抑制剂，可以通过截断DPP-4的生物活性来保留GLP-1的生物学功能。因此，这些口服有效的抑制剂逐渐成为T2DM患者的主要干预措施，其主要代表药物有以下几种：Sitagliptin，Vildagliptin，Saxagliptin，Linagliptin，Alogliptin和Trelagliptin等。

二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂和恩格列净(Empagliflozin)组合的上市产品如GLYXAMBI：恩格列净EMPAGLIFLOZIN；利格列汀LINAGLIPTIN，比例如25MG；5MG(1:0.2)。

PCT/CN2010/080370描述了一系列的全新母核结构的DPP-IV抑制剂，与其他DPP-IV抑制剂相比，该系列化合物具有有效性更高、选择性更高的优点。其中，包括化合物A，其化学名称为：(R)-2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈，分子式：C₁₇H₁₉FN₆O，分子量：342，化学结构式为下式(I)：

发明内容

本发明的目的在于提供一种抑制二肽基肽酶IV活性化合物A和/或其化学上可接受的盐与恩格列净的复方组合，该药物组合物可以降低糖尿病患者尿路感染的风险，有利于提高降糖效果，降低药品不良反应。

通过实验研究，本发明人惊奇地发现：化合物A和/或其化学上可接受的盐与恩格列净复方药效显著地高于单独用药，尤其是当化合物A和/或其盐和恩格列净，分别以化合物A和恩格列净计的配比为0.2：1至3.0：1时效果更好。因此，化合物A或者其盐与恩格列净组成的组合物在临床上具有重大意义。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种含有化合物A的降糖药物组合物，所述药物组合物由化合物A和/或其药学上可接受的盐与恩格列净组成，其中，分别以化合物A和恩格列净计，化合物A与恩格列净的重量比为0.2：1至3.0：1。

前述化合物A和/或其药学上可接受的盐为降糖药物组合物中含有化合物A、或含有化合物A其药学上可接受的盐、或含有化合物A与化合物A其药学上可接受的盐以任意比例混合所得的混合物。

具体的，所述化合物A和/或其盐与恩格列净分别以化合物A和恩格列净计质量比可为0.2：1至3.0：1之间的任意具体值，如：分别以化合物A和恩格列净计，化合物A与恩格列净的重量比为0.2：1、0.24：1、0.3：1、0.36：1、0.4：1、0.48：1、0.5：1、0.6：1、0.72：1、0.8：1、0.84：1、0.96：1、1.0：1、1.2：1、1.4：1、1.6：1、1.8：1、2.0：1、2.4：1、3.0：1等；优选的，质量比为0.24：1、0.48：1、0.6：1、0.96：1、1.2：1、1.6：1、2.4：1。

前述的化合物A和/或其药学上可接受的盐以化合物A计，人日用量为6-24mg，恩格列净的人日用量为5-30mg。

进一步的，可将前述药物组合物含有化合物A和/或其药学上可接受的盐6mg、或12mg、或18mg、或24mg，以化合物A计；含有恩格列净5mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg。

更具体的，当所述药物组合物中含有的化合物A和/或其药学上可接受的盐以化合物A计为6mg时，其含有的恩格列净可为5mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg；当所述药物组合物中含有的化合物A和/或其药学上可接受的盐以化合物A计为12mg时，其含有的恩格列净可为5mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg；当所述药物组合物中含有的化合物A和/或其药学上可接受的盐以化合物A为18mg时，其含有的恩格列净可为5mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg；当所述药物组合物中含有的化合物A和/或其药学上可接受的盐以化合物A为24mg时，其含有的恩格列净可为5mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg。

本发明的另一目的在于提供一种前述药物组合物的制备方法，采用该方法步骤简单可操作性强，可以实现工业化生产制备前述药物组合物。

以上发明目的采用如下技术方案得以实现：

一种前述药物组合物的制备方法，包含将化合物A和/或其盐与恩格列净混合的步骤。

所述化合物A和/或其盐与恩格列净混合为将二者直接物理混合；所述物理混合的方法包括但不限于直接混合法和等量递增法；所述物理混合使用的设备可为常规的粉体混合设备，优选V型混合机。

本发明提供了化合物A和/或其药学上可接受的盐和恩格列净的固定剂量组合的药物组合物。本发明的药物组合物的两种活性药物成分是立即释放或缓慢释放。本发明的药物组合物可以是片剂形式，并且特别是涂膜片剂，也可以是其他口服剂型例如胶囊剂等。

本发明的一方面涉及用于医学给药化合物A和/或其药学上可接受的盐和恩格列净的固定剂量组合的剂型。所述剂型可以为粉剂或者固体形式，并且包括片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服溶液剂、缓释剂、滴丸剂、冲剂、颗粒剂、缓释微丸或其他口服剂型等等。具体的固体剂型涉及含有化合物A或者其药学上可接受的盐和恩格列净的固定剂量组合的片剂。

本发明还提供了通过干法粒化法和湿法粒化法制备化合物A和/或其盐和恩格列净的固定剂量组合的药物组合物的方法。

本发明的另一方面提供了本发明药物组合物在治疗哺乳动物包括人2型糖尿病的用途，该用途包括给予需要所述治疗的主体治疗有效量的本发明药物组合物。

化合物A药学上可接受的盐包括但不限于，对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、棕榈酸盐、萘磺酸盐、羟基萘甲酸盐、月桂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、樟脑磺酸盐、乙烷磺酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙磺酸盐、扁桃酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、粘酸盐和泛酸盐。

在本发明的具体实施方案中，药物组合物包含(1)化合物A和/或者其药学上可接受的盐，为第一种活性药物成分；(2)恩格列净，为第二种活性药物成分；和(3)一种或多种可药用辅料。

所述的可药用辅料包含粘合剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、增塑剂、防腐剂、矫味剂、增溶剂、着色剂、分散剂、遮光剂、释放速度调节剂等中的一种或两种以上上述物质的混合物。

所述粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、淀粉浆(如玉米淀粉浆)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇(如PEG4000、PEG6000)、明胶溶液、蔗糖溶液。

所述的填充剂包括但不限于微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉(如可压性淀粉)、糊精、蔗糖、碳酸氢钙、硫酸钙、二水硫酸钙。填充剂可以单独使用，也可以两种混合使用。

所述的崩解剂可以是常规的崩解剂，如交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉等，也可以是新型的崩解剂。崩解剂可以单独使用，也可以两种或两种以上不同崩解剂混合使用。

所述的表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。

所述润滑剂包括但不限于硬脂酸、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁等硬脂酸盐、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、氢化植物油(如氢化蓖麻油)、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁、预胶化淀粉(starch1500)。

所述增塑剂包括但不限于聚乙二醇、丙二醇、甘油。

所述防腐剂包括但不限于苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钾钠、丙酸钙、丙酸钠、对羟苯甲酸、对羟苯甲酸异丙酯。

所述的矫味剂包括甜味剂、芳香剂、胶浆剂和泡腾剂，其中甜味剂可以是蔗糖、甜菊苷、单糖浆、芳香糖浆、甘油、山梨醇、糖精钠、蛋白糖；胶浆剂可以是海藻酸钠、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；泡腾剂可以是有机酸如枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠。

所述增溶剂包括但不限于脂肪酸山梨坦类、聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、磷脂、胆固醇、硬脂酸盐(如硬脂酸钠)、油酸盐(如油酸钠)、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠。

所述的着色剂包括但不限于甜菜红、胭脂红、胡萝卜素、柠檬黄、松叶兰、叶绿酸铜钠盐、焦糖、铝色淀、黄氧化铁、亮蓝。

所述的分散剂包括但不限于三聚磷酸钠、六偏磷酸钠、焦磷酸钠、硅酸盐类、三乙基己基磷酸、甲基戊醇、纤维素衍生物、聚丙烯酰胺、古尔胶、脂肪酸聚乙二醇酯。

所述的遮光剂包括但不限于二氧化钛、氧化锌、黄氧化铁。

所述的释放速度调节剂选自蔗糖、氯化钠、表面活性剂、聚乙二醇(PEG)。

为了使具体制剂剂型的效果更加完善，本发明会适当增加上述的一种或两种以上的辅料。对于本领域普通技术人员来说，依据其掌握的普通技术知识和公知常识可以适当的使用上述辅料，本发明不再做进一步说明。

所述的药物组合物可以制备成适合口服给药的剂型，如：片剂(包括普通片剂、包衣片剂)，口含片，润喉剂，水性或油性混悬剂，分散粉剂或颗粒剂，乳剂，硬胶囊或软胶囊，糖浆剂、丸剂、冻干粉或酊剂。也可以制备成注射剂及适合局部给药的乳膏剂，凝胶剂，软膏剂，乳剂，溶液剂，洗剂，悬液，酊剂，糊剂，泡沫剂，气雾剂，灌肠剂，喷雾剂，栓剂等。

本发明的恩格列净既可以是立即释放也可以是缓慢释放，化合物A或其盐可以是立即释放，也可以是缓慢释放。

本发明还提供了通过口服给药需要所述治疗的主体治疗有效量的一种本发明固定剂量组合药物组合物治疗哺乳动物包括人2型糖尿病的方法。在一种实施方案中，需要所述治疗的主体是人类。在另一实施方案中，药物组合物为片剂的形式，也可以是胶囊剂形式。

含有固定剂量组合的药物组合物可以每日一次(QD)、每日两次(BID)或者每日三次(TID)给药。

本发明化合物A的合成方法

化合物A的合成方法按照PCT/CN2010/080370实施例3所述的方法制备，因此将该公开内容作为参考文献。化合物A的苯甲酸盐，根据CN201510034007.X制备。

本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：

1、提供一种具有制药前景的化合物A和/或其盐与恩格列净的复方组合，该组合通过限定化合物A和/或其盐与恩格列净的质量比可以降低糖尿病患者尿路感染的风险，有利于提高降糖效果，降低药品不良反应；

2、提供一种具有制药前景的化合物A和/或其盐与恩格列净的复方组合，化合物A和/或其盐+恩格列净复方优于利格列汀+恩格列净复方，降低小鼠OGTT的葡萄糖的AUC_0-120min作用，有利于提高降糖效果；

3、提供一种前述药物组合物的制备方法，采用该方法步骤简单可操作性强，可以实现工业化生产制备前述药物组合物。

因此，本发明药物组合物更适合开发成为一种优良的治疗II型糖尿病药物组合物，表现出协同效果，对用药安全性和有效性提供了良好的保障。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

本发明所使用的化合物A苯甲酸盐，其剂量均以化合物A计。

实施例1制备化合物A-恩格列净复方组合物

将化合物A苯甲酸盐(1.2公斤，以化合物A计)加入V型混合筒中，加入恩格列净(1公斤)，混合30分钟后得到质量比为1.2：1的化合物A-恩格列净复方药物组合物。

采用相同方法即可制备得到其余质量比的化合物A-恩格列净复方药物组合物，如质量比0.12：1、0.24：1、0.48：1、0.6：1、2.4：1等的化合物A-恩格列净复方药物组合物。

采用相同方法，取利格列汀，恩格列净，制备质量比为0.2：1的利格列汀\恩格列净复方药物组合物。

实施例2药效学实验研究

2.1、实验动物及仪器

雄性C57BL/6J小鼠，9-10周龄，动物来源：购自北京维通利华实验动物技术有限公司。

2.2、动物分组及处理

100只C57BL/6J小鼠，适应性饲养一周后开始实验，根据小鼠体重及健康状况，筛选出88只用于本实验。随机分为11组，每组8只，分组及给药信息如下表2-1。

表2-1动物实验分组及给药表

备注：给药体积均为10mL/kg，以上剂量以游离碱计算。

2.3、实验方法

给药前一天禁食过夜，给药当天，各组小鼠按照表2-1对应的受试物进行给药，给药完成后，将各组动物分别放入代谢笼，每笼8只，自由摄食与饮水，分段收集尿液，给药24小时后，将尿液转移至15ml离心管中记录尿液总量，混匀后取出1ml放入离心机中离心(3000rpm，10min)去除杂质，统计各组的收集的尿量，并检测尿液中的葡萄糖浓度。

2.4、尿液检测

尿液检测方法详见表2-2。

表2-2.尿液检测方法

检测项目	样本类型	样本体积(ml)	分析方法
				尿糖检测	尿液	0.2ml	葡萄糖氧化酶法

2.5、实验结果

尿葡萄糖浓度如表2-3所示。

表2-3.尿葡萄糖浓度

结果显示，相比单药恩格列净，化合物A+恩格列净复方能降低小鼠的排糖量，表示化合物A+恩格列净复方能降低尿道感染的风险。

3口服葡萄糖耐量实验(OGTT)研究

3.1、实验动物及仪器

雄性C57BL/6J小鼠，9-10周龄，动物来源：购自北京维通利华实验动物技术有限公司。

3.2、动物分组及处理

40只C57BL/6J小鼠，适应性饲养一周后开始实验，根据小鼠体重及健康状况，筛选出24只用于本实验。随机分为3组，每组8只，补充3组，每组6只，分组及给药信息如下表3-1。

表3-1动物实验分组及给药表

备注：给药体积均为10mL/kg，以上剂量以游离碱计算。

3.3、实验方法

给药前一天禁食过夜，尾静脉采血测血糖后，各组小鼠按照表3-1对应的受试物进行给药，给药0.5h后，给予小鼠2.5g/kg葡萄糖溶液，然后使用手持式罗氏血糖仪(Roche，Accu-chek)测量小鼠尾尖血糖值。切除小鼠尾尖约1mm，从尾根部向尾尖挤压静脉采血测量血糖值，血糖测量时间点为：给糖前(0点)，给糖后15、30、60和120分钟。测量给糖后2小时以内的动物血糖变化。通过计算葡萄糖的曲线下面积(AUC)来评估实验各组的糖耐量。

3.4、实验结果

小鼠血葡萄糖下降率和血葡萄糖浓度详见表3-2。

表3-2.小鼠口服葡萄糖耐量实验结果

注：单因素方差分析，**P<0.01vs空白溶媒组。

口服葡萄糖耐量结果显示，与空白溶媒相比，给药组动物的AUC显著降低，说明化合物A+恩格列净、利格列汀+恩格列净、沙格列汀+恩格列净动物的糖耐受能力明显提高。

其中，化合物A+恩格列净复方相对于利格列汀+恩格列净复方、上市产品沙格列汀5mg规格和恩格列净10mg组合，表现更优的降低小鼠OGTT的葡萄糖的AUC_0-120min作用。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种含有化合物A的降糖药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由化合物A和/或其药学上可接受的盐与恩格列净组成，其中，以化合物A计，化合物A与恩格列净的重量比为0.2：1至3.0：1。

2.根据权利要求1所述的含有化合物A的降糖药物组合物，其特征在于，所述化合物A和/或其药学上可接受的盐为降糖药物组合物中含有化合物A、或含有化合物A其药学上可接受的盐、或含有化合物A与化合物A其药学上可接受的盐以任意比例混合所得的混合物。

3.根据权利要求1或2所述的含有化合物A的降糖药物组合物，其特征在于，所述的化合物A和/或其药学上可接受的盐和恩格列净组成，其中，以化合物A计，化合物A与恩格列净的重量比为0.2：1、0.24：1、0.3：1、0.36：1、0.4：1、0.48：1、0.5：1、0.6：1、0.72：1、0.8：1、0.84：1、0.96：1、1.0：1、1.2：1、1.4：1、1.6：1、1.8：1、2.0：1、2.4：1、3.0：1。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的含有化合物A的降糖药物组合物，其特征在于，所述的化合物A和/或其药学上可接受的盐以化合物A计，人日用量为6-24mg，恩格列净的人日用量为5-30mg。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的含有化合物A的降糖药物组合物，其特征在于，将所述降糖药物组合物含有化合物A和/或其药学上可接受的盐6mg、或12mg、或18mg、或24mg，以化合物A计；含有恩格列净5mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg、或30mg。

6.根据权利要求1-5任意一项所述的含有化合物A的降糖药物组合物，其特征在于，当所述药物组合物中含有的化合物A和/或其药学上可接受的盐以化合物A计为6mg时，其含有的恩格列净可为5mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg；当所述药物组合物中含有的化合物A和/或其药学上可接受的盐以化合物A计为12mg时，其含有的恩格列净可为5mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg；当所述药物组合物中含有的化合物A和/或其药学上可接受的盐以化合物A为18mg时，其含有的恩格列净可为5mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg；当所述药物组合物中含有的化合物A和/或其药学上可接受的盐以化合物A为24mg时，其含有的恩格列净可为5mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg。

7.根据权利要求1-6任一项所述的含有化合物A的降糖药物组合物，其中所述化合物A药学上可接受的盐选自对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、棕榈酸盐、萘磺酸盐、羟基萘甲酸盐、月桂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、樟脑磺酸盐、乙烷磺酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙磺酸盐、扁桃酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、粘酸盐或泛酸盐。

8.根据权利要求1-7任一项所述的含有化合物A的降糖药物组合物，其中所述降糖药物组合物为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服溶液剂、缓释剂、滴丸剂、冲剂、颗粒剂、缓释微丸或其他口服剂型。

9.根据权利要求1-8任一项所述的含有化合物A的降糖药物组合物，其中所述的恩格列净是立即释放或缓慢释放；化合物A和/或其药学上可接受的盐是立即释放或缓慢释放。

10.如权利要求1-9任一项所述的含有化合物A的降糖药物组合物在制备治疗哺乳动物包括人糖尿病的药物中的用途。