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TWI624271B - 包含低黏度混合物之預調配物及其形成方法，及該低黏度混合物或預調配物之用途 - Google Patents

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TWI624271B
TWI624271B TW101118843A TW101118843A TWI624271B TW I624271 B TWI624271 B TW I624271B TW 101118843 A TW101118843 A TW 101118843A TW 101118843 A TW101118843 A TW 101118843A TW I624271 B TWI624271 B TW I624271B
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費德烈克 提柏
卡特林 尼斯托
馬克斯 強森
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凱慕路斯公司
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Publication date
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Abstract

本發明係關於組合物，其形成下列之低黏度混合物：a)20wt.%至80wt.%至少一種二醯基甘油及/或生育酚；b)20wt.%至80wt.%至少一種磷脂醯膽鹼(PC)；c)5wt.%至20wt.%至少一種生物相容性有機一元醇溶劑；d)至多20wt.%極性溶劑e)至少一種肽活性劑；f)視情況至少一種抗氧化劑；其中組份之比率a：b係在40：60至54：46範圍內；其中預調配物在與過量水性流體接觸時形成或能夠形成至少一種液晶相結構。
本發明進一步係關於包含投與該等組合物之治療方法，且係關於含有該等調配物之預填充投與裝置及套組。

Description

包含低黏度混合物之預調配物及其形成方法，及該低黏度混合物或預調配物之用途
本發明係關於原位產生用於肽活性劑之受控釋放之組合物之調配物前體(預調配物)及使用該等調配物之治療方法。具體而言，本發明係關於非經腸施用之兩親性組份與至少一種肽活性劑之高負載預調配物，其在暴露於水性流體(例如體液)時經歷相變，由此形成受控釋放組合物。
許多生物活性劑(包括藥物、營養素、維生素等)具有「作用窗」。換言之，可觀察到此等試劑在一系列濃度內提供一些生物學作用。當在身體適當部分中之濃度(例如局部地或如藉由血清濃度所證實)低於某一水準時，該試劑不會產生有益作用。同樣，通常在高於上限濃度水準時增加濃度不會產生其他益處。在一些情形下，將濃度增加至高於具體水準產生不合意或甚至危險的作用。
一些生物活性劑具有長的生物半衰期及/或寬的作用窗且因此可不定期投與，藉此在相當長時間段(例如6小時至數天)內維持作用生物濃度。在其他情形下，清除率高及/或作用窗窄且因此需要少量定期(或甚至連續)劑量以將生物濃度維持在此窗內。此在非經口投與途徑(例如非經腸投與)為合意或必需時尤其困難，此乃因可能很難自投與且因此導致不便及/或依從性差。在該等情形下，在需要活性之整個時間段內提供治療水準之活性劑將有利於單一投與。
使用肽(包括蛋白)來治療各種疾病狀態以及預防及改良個體之一般健康及幸福感存在巨大可能性。然而，所投與肽試劑之性能通常因生物利用度差而受限，而生物利用度差係因肽及蛋白在生物流體內快速降解所致。此會增加必須投與之劑量且在許多情形下限制有效投與途徑。此等影響因肽及蛋白穿過生物膜之滲透性通常受限而進一步擴大。
投與哺乳動物體(例如經口、肌內等)之肽及蛋白經受全身各處存在之各種蛋白水解酶及系統降解。熟知之肽酶活性部位包括胃(例如胃蛋白酶)及腸道(例如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶及其他)，而其他肽酶(例如胺基肽酶、羧肽酶等)可見於全身各處。在經口投與時，胃及腸降解使可潛在地經由腸表面內襯吸收之肽或蛋白之量降低且由此減小其生物利用度。同樣，哺乳動物血流中之游離肽及蛋白亦經受酶降解(例如藉由血漿蛋白酶等)。
一些經歷治療之患者通常將需要維持治療劑量相當長時間段及/或進行多個月或多年治療。因此，允許在較長時期內負載及受控釋放較大劑量之長效系統將提供優於習用遞送系統之相當大的優點。
可藉由諸如由可生物降解聚合物微球組成之Alkermes Medisorb®遞送系統等系統來遞送肽。該等聚合物微球調配物通常必須借助大號針(通常為20號或更寬)投與。此係必需的，此乃因所用聚合物給藥系統(其通常係聚合物懸浮液)之性質所致。
顯然，將有利地提供可經由窄針容易地投與之低黏度系統(例如均勻溶液、細粒懸浮液或L2相)，藉此減少患者在該程序期間之不適。在患者將進行自投與方案且可能已進行每日數次自投與時，此投與簡便性尤其重要。提供持續時間為幾天但投與十分複雜以致需要藉由健康照護專業人員來實施治療之持續調配物對於所有患者而言在超過每日兩次或每日自投與時將不利且成本可能較高。所有重要問題係提供產生足夠長持續時間以調整對健康專業人員關於投與之拜訪之調配物及/或可自投與之製劑，及降低健康照護專業人員或患者在實際投與前的準備時間。
通常用於降解緩釋調配物之聚乳酸酯、聚乙醇酸酯及聚乳酸酯-共-乙醇酸酯聚合物亦會對至少一些患者產生一些刺激。具體而言，此等聚合物通常含有某一比例之乙酸雜質，在投與時其將刺激注射部位。當聚合物隨後分解時，降解產物係乳酸及乙醇酸，從而產生進一步刺激。由於寬針投與與刺激性內含物之組合作用，故投與部位之不適及結締瘢痕組織之形成大於預期。
從藥物遞送觀點看，聚合物長效組合物通常具有僅接受相對較低藥物負載且具有「爆發(brust)/滯後」釋放曲線之缺點。在第一次投與組合物時，聚合物基質(尤其當以溶液或預聚物形式施用時)之性質導致藥物釋放之初始爆發。此後為低釋放期，同時基質開始降解，最後釋放速率增加至期望持續曲線。此爆發/滯後釋放曲線會導致投與後活性劑之活體內濃度立即爆發高於作用窗，且然後在滯 後期期間跌回作用窗底部中，之後達到持續作用濃度並保持一段時間。顯然，從作用及毒理學觀點看，此爆發/滯後釋放曲線不合意且可能係危險的。由於在「峰」點之不利影響之危險，亦可能限制可提供之平衡濃度。此外，滯後期之存在可能在長效治療啟動階段期間需要補充給藥以及重複注射，以在由長效劑所提供之活性劑濃度低於作用濃度時維持治療劑量。尤其對於某些多肽而言，最小化投與組合物時的立即「爆發」作用將有利於避免諸如低血糖症等副作用。
尤其受益於極「低爆發」穩定活體內濃度之一類肽激素係抑體素(Somatostatin)類似物。活體內測試表明此等肽維持在穩態血漿濃度時尤其有益。此不僅表明長效組合物將有利於在投與及/或重複每日給藥時避免濃度「尖峰」，且此外表明在治療期期間此長效組合物應盡可能具有平坦釋放曲線。
受控釋放調配物通常由呈(例如)移植物或可注射珠粒形式之生物相容性聚合物產生。聚合物微球調配物通常必須借助大號針(通常為20號或更寬)投與。此係必需的，此乃因所用聚合物給藥系統(其通常係聚合物懸浮液)之性質所致。將有利地提供可經由窄針容易地投與之低黏度系統(例如均勻溶液、細緻微粒懸浮液或L2相)，藉此減少患者在該程序期間之不適。在糖尿病患者之情形下，無論白天或夜晚使用，由於大多數患者將頻繁地自投與，故此投與簡便性尤其重要。提供可預防或降低低血糖症(尤其夜間 低血糖症)之風險但投與十分複雜(其需要藉由健康照護專業人員來實施治療)之持續調配物不可能成功，此乃因與該等複雜投與有關之生活方式破壞以及相關成本將過大。該等情況極大地需要提供可自投與且投與足夠簡單且無痛而不會對患者依從性產生不利影響的調配物。
另外，利用某些現有長效系統製造PLGA微珠粒及懸浮液相當困難。具體而言，由於珠粒係顆粒且聚合物堵塞膜，故其通常無法經無菌過濾，且此外，由於PLGA共聚物在約40℃下熔融，故其無法經加熱處理滅菌。因此，在高滅菌情況下必須完全實施複雜製程。
可生物降解聚合物微球之其他問題包括在注射前重構複雜及儲存穩定性有限，此乃因遞送系統及/或活性劑之聚集及降解二者所致。
GLP-1及其類似物之基於脂質之緩釋組合物闡述於WO 2006/131730中。此係極為有效之調配物，但可納入調配物中之活性劑之濃度受其溶解度限制。顯然，較高濃度之活性劑可能達成較長持續時間之長效產物、維持較高系統濃度之產物及具有較小注射體積之產物，在適當情況下，所有該等因素皆具有相當大優點。因此，確定可將較高濃度之活性劑納入基於脂質之長效調配物中之方式將具有相當大有價值。
本發明者現已確定藉由提供呈諸如分子溶液或L2(反相膠束)相等低黏度相且包含下列之預調配物：至少一種中性二醯基甘油及/或生育酚、至少一種磷脂醯膽鹼、至少 一種生物相容性有機一元醇溶劑、至少一種極性溶劑、至少一種肽活性劑及視情況至少一種抗氧化劑，可產生解決已知長效調配物之許多缺點且可適用於提供肽活性劑之受控釋放的預調配物。藉由以經仔細選擇之比率使用特定組份，且具體而言使用醇與極性溶劑之混合物，可產生性質組合甚至超越已知脂質受控釋放組合物之性能的長效調配物。
具體而言，該預調配物顯示極為有利之釋放曲線，易於製造，可經無菌過濾，具有低黏度(允許通常經由窄針容易投與且疼痛較小)，允許納入高含量之生物活性劑(因此潛在地允許使用較小量之組合物及/或活性劑)，需要淺注射及/或在活體內形成具有「非爆發」釋放曲線之期望非薄層長效組合物。該等組合物亦由無毒、生物耐受且可生物降解材料形成，其可藉由肌內或皮下投與且適於自投與。另外，該預調配物在注射時可具有極低程度之刺激且在較佳情形下在注射部位不產生刺激(包括瞬時刺激)。
本發明之某些調配物在投與後產生非薄層液晶相。現已相對充分確定非薄層相結構(例如液晶相)在生物活性劑遞送中之用途。最有效之脂質長效系統闡述於WO 2005/117830中，且極佳之脂質長效劑亦闡述於該文件中。然而，仍有望達成在若干方面具有改良之性能之長效調配物。
本發明組合物優於諸如PLGA球等聚合物調配物之優點包括便於製造(包括滅菌)、處理及使用簡便之性質與活性劑之低初始釋放(「非爆發曲線」)。此可經界定以使得在1 個月給藥期最初24小時期間血漿濃度對時間曲線下面積小於整個曲線之曲線下面積(經量測或自時間0外推至無窮大或自時間0外推至最後一次取樣時間點)的20%，更佳小於15%且最佳小於10%。此尤其適用於本發明之醯基糖及脂質態樣且更詳細論述於WO 2005/117830中。此外，其可經界定以使得在注射預調配物後活體內活性劑之最大血漿濃度(Cmax)不超過在治療期期間平均血漿濃度(Cave)的10倍，較佳不超過8倍且最佳不超過5倍。
本發明提供醫藥調配物，其包含脂質賦形劑、有機醇溶劑、極性溶劑、肽活性劑及某些可選組份之適當組合，其可用作長效前體調配物(本文簡稱為預調配物)以滿足上文所述需要中之一或多者。
在第一態樣中，本發明因此提供預調配物，其包含下列之低黏度混合物：a. 20 wt.%至80 wt.%至少一種二醯基甘油及/或生育酚；b. 20 wt.%至80 wt.%至少一種磷脂醯膽鹼(PC)；c. 5 wt.%至20 wt.%至少一種生物相容性有機一元醇溶劑；d. 至多20 wt.%極性溶劑e.至少一種肽活性劑；f.視情況至少一種抗氧化劑；其中組份之比率a：b係在40：60至54：46範圍內； 其中該預調配物在與過量水性流體接觸時形成或能夠形成至少一種液晶相結構。
該等組合物將較佳包含GDO、乙醇、水/丙二醇及/或EDTA分別作為組份a)、c)、d)及f)。組份e)較佳為至少一種如本文所述之抑體素類似物。
在第二實施例中，本發明相應地提供形成適於向(較佳地哺乳動物)個體投與肽生物活性劑之預調配物之方法，該方法包含形成下列之低黏度混合物：a)20 wt.%至80 wt.%至少一種二醯基甘油及/或生育酚；b)20 wt.%至80 wt.%至少一種磷脂醯膽鹼(PC)；c)5 wt.%至20 wt.%至少一種生物相容性有機一元醇溶劑；d)至多20 wt.%極性溶劑e)至少一種肽活性劑；f)視情況至少一種抗氧化劑；其中組份之比率a：b係在40：60至54：46範圍內；及將至少一種肽活性劑(較佳地抑體素類似物)溶解或分散於低黏度混合物中，或在形成低黏度混合物之前將其溶解或分散於組份a)、b)、c)、d)及視情況f)中之至少一者中。此預調配物通常將為如本文所述者。
該等預調配物極適用於肽活性劑、尤其彼等在投與時需要或受益於極平坦釋放曲線及/或最小「爆發」者之受控及持續釋放。在相應實施例中，本發明因此提供下列之低 黏度混合物之用途：a)20 wt.%至80 wt.%至少一種二醯基甘油及/或生育酚；b)20 wt.%至80 wt.%至少一種磷脂醯膽鹼(PC)；c)5 wt.%至20 wt.%至少一種生物相容性有機一元醇溶劑；d)至多20 wt.%極性溶劑e)至少一種肽活性劑；f)視情況至少一種抗氧化劑；其中組份之比率a：b係在40：60至54：46範圍內；其用於製造用於持續投與該肽活性劑之預調配物。此低黏度混合物將較佳為本文所述者。
本發明調配物中之肽活性劑較佳具有醫藥活性。換言之，其在投與適宜個體(通常為需要治療、姑息及/或預防作用者)時提供此作用。在另一實施例中，本發明因此提供治療人類或非人類哺乳動物個體之方法，其包含向該個體投與如本文所述之預調配物。
此方法可用於治療有需要的人類或非人類哺乳動物個體以抵抗至少一種選自下列之病況(例如治癒、改良、預防或改善其症狀)：肢端肥大症、癌症、癌瘤、黑色素瘤、表現至少一種抑體素受體之腫瘤、sst(2)-陽性腫瘤、sst(5)-陽性腫瘤、前列腺癌、胃-腸-胰神經內分泌(GEP NE)腫瘤、類癌腫瘤、胰島素瘤、胃泌素瘤、血管活性腸肽(VIP)腫瘤及升糖素瘤、生長激素(GH)升高、胰島素樣 生長因子I(IGF-I)升高、靜脈曲張出血(尤其食道)、化學療法誘發之胃腸問題(例如腹瀉)、淋巴溢、糖尿病視網膜病變、甲狀腺眼病、肥胖症、胰腺炎及相關病況。該等方法在組份e)為至少一種如本文所述之抑體素類似物時尤其適用。用於該等方法之如本文所述之預調配物形成本發明之另一態樣。
相應地，在另一態樣中，本發明提供下列之低黏度混合物之用途：a)20 wt.%至80 wt.%至少一種二醯基甘油及/或生育酚；b)20 wt.%至80 wt.%至少一種磷脂醯膽鹼(PC)；c)5 wt.%至20 wt.%至少一種生物相容性有機一元醇溶劑；d)至多20 wt.%極性溶劑e)至少一種肽活性劑；f)視情況至少一種抗氧化劑；其中組份之比率a：b係在40：60至54：46範圍內；其用於製造用於在活體內形成長效劑以治療至少一種選自下列之病況之低黏度預調配物藥劑：肢端肥大症、癌症、癌瘤、黑色素瘤、表現至少一種抑體素受體之腫瘤、sst(2)-陽性腫瘤、sst(5)-陽性腫瘤、前列腺癌、胃-腸-胰神經內分泌(GEP NE)腫瘤、類癌腫瘤、胰島素瘤、胃泌素瘤、血管活性腸肽(VIP)腫瘤及升糖素瘤、生長激素(GH)升高、胰島素樣生長因子I(IGF-I)升高、靜脈曲張出血(尤 其食道)、化學療法誘發之胃腸問題(例如腹瀉)、淋巴溢、糖尿病視網膜病變、甲狀腺眼病、肥胖症、胰腺炎及相關病況。該等用途在組份e)為至少一種如本文所述之抑體素類似物時尤其適用。
某些肽活性劑在本質上具有美容而非治療(或除治療外)之益處。該等作用包括體重減輕及/或饑餓抑制以及控制皮膚或頭髮色素沉著、頭髮生長等，本發明因此另外提供人類或非人類哺乳動物個體之美容治療方法，其包含向該個體投與如本文所述之預調配物。此美容方法通常將不為療法方法(即將不具有治療或醫療益處)。
本發明調配物優於許多其他受控釋放組合物之一個優點係其以其最終形式儲存穩定且因此幾乎不需或無需在投與時製備。此允許預調配物為現成投與且亦允許以方便現成投與形式供應。在另一態樣中，本發明因此提供含有如本文所述預調配物之預填充投與裝置。此裝置通常將提供組合物之單一投與或多次投與，該組合物將以(例如)在1 μg/天至5 mg/天範圍內之劑量遞送活性劑。
在另一態樣中，本發明提供包含本發明之該投與裝置之套組。
該套組可視情況含有關於皮下或肌內投與該組合物之說明書。本文所述所有組合物均適用於此套組且因此可納入其中。
本發明套組可視情況包括諸如針、拭子及諸如此類等額外投與組件且將視情況含有投與說明書。
本發明調配物在投與後產生非薄層液晶相。現已相對充分確定非薄層相結構(例如液晶相)在生物活性劑遞送中之用途。最有效之脂質長效系統闡述於WO 2005/117830中，且適用於本發明之脂質基質亦闡述於彼文件中，其全部揭示內容特此以引用方式併入本文中。關於該等調配物之最有利相結構之說明，應注意WO 2005/117830中之論述且尤其其第29頁。
除非另有說明，否則在本文通篇中所有%均指定為以重量計。此外，重量%指示佔包括所有本文所指示組份之總預調配物的%。預調配物可視情況基本上僅由本文所指示組份組成(若適當，包括下文及隨附申請專利範圍中所指示之額外可選組份)且在一態樣中完全由該等組份組成。
本文所述基於脂質之系統包含脂質組份a)及b)加上有機一元醇溶劑(c)、極性溶劑(d)、肽活性劑(e)及可選抗氧化劑(f)組份。
較佳地，本發明預調配物具有L2相結構。較佳地，預調配物在投與後形成非薄層(例如液晶)相。
本發明者具有現已驚奇地確定藉由適當選擇脂質組份之類型、絕對量及比率以及肽活性劑及至少兩種溶劑(包括醇及至少一種極性溶劑)可極有利於由本發明預調配物形成之長效組合物之釋放性質。具體而言，藉由使用醇與極性溶劑之混合物(尤其以本文所述接近1：1之比率)，可維持醇溶劑關於釋放曲線之優點，同時可改良其他性質，例如 投與舒適度及/或調配物黏度。另一選擇為或除此之外，活性劑之釋放曲線可達成顯著水準，其中在給藥期期間活體內最大血漿濃度僅為平均或甚至最小濃度的少數倍。該等優點甚至在與其他脂質長效組合物比較時亦適用，其自身在受控釋放中提供先前難以獲得之標準。
尤其使用某些肽活性劑(例如抑體素類似物)時，將血漿中藥物之峰濃度(Cmax)控制在等於或小於個體可耐受之水準甚為重要，舉例而言，以避免諸如潮紅或嚴重噁心等副作用，同時在期望釋放期內提供或達成治療有效水準。通常，在投與下一劑量之前在釋放期期間平均濃度Cave在治療範圍內。為隨時間達成期望治療，控制最大(Cmax)及最小(Cmin)濃度亦甚為重要。在一實施例中，初始爆發並非釋放曲線之Cmax。
不論初始爆發亦是否為Cmax，較佳地，Cmax/Cave比率小於50，較佳小於或等於15，更佳小於或等於10，甚至更佳小於或等於5。此外，Cave/Cmin比率較佳不超過50，較佳小於或等於15，更佳小於或等於10，甚至更佳小於或等於5。業內已知Cmax定義為在投與下一劑量之前在釋放期期間所觀察到的峰濃度或最大血漿濃度且Cave定義為在彼釋放期期間之平均血漿濃度。Cmin相應地為在彼期間期間之最小濃度。可藉由將血漿中所存在之藥物計算為在所選時間段(通常在投與下一劑量之前整個釋放期)內之曲線下面積(AUC)並除以彼時間段來計算Cave。
組份a)-二醯基甘油
組份a)之較佳範圍為20 wt.%至80 wt.%，較佳為30-70 wt.%，更佳為33-60%(例如43-60%)，尤其38-43%。組份b)之較佳範圍為20 wt.%至80 wt.%，較佳為30-70 wt.%，更佳為33-55%(例如35-55%)，尤其38-43%。
a：b之比率通常為40：60至70：30，較佳為45：55至55：45且更佳為40：60至54：46。比率為約50：50(例如±2)時極為有效。
本文所指示之組份「a」較佳為至少一種二醯基甘油(DAG)且因此具有兩個非極性「尾」基。該兩個非極性基團可具有相同或不同數量碳原子且可各自獨立地為飽和或不飽和的。非極性基團之實例包括C6-C32烷基及烯基，其通常以長鏈羧酸之酯形式存在。此等通常係藉由參考碳鏈中之碳原子數量及不飽和鍵數量來闡述。因此，CX：Z指示具有X個碳原子及Z個不飽和鍵之烴鏈。實例尤其包括月桂醯基(C12：0)、肉豆蔻醯基(C14：0)、棕櫚醯基(C16：0)、植烷醯基(C16：0)、棕櫚油醯基(C16：1)、硬脂醯基(C18：0)、油醯基(C18：1)、反油醯基(C18：1)、亞油醯基(C18：2)、亞麻醯基(C18：3)、花生四烯醯基(C20：4)、山萮醯基(C22：0)及二十四醯基(C24：9)。因此，典型非極性鏈係基於天然酯脂質之脂肪酸，包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、植烷酸、棕櫚炔酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、山萮酸或二十四烷酸或相應醇。較佳非極性鏈係棕櫚酸、硬脂酸、油酸及亞油酸，尤其油酸。
可使用任一數量之二醯基脂質之混合物作為組份a)。較佳地，此組份將包括至少一部分C18脂質(例如具有一或多個C18：0、C18：1、C18：2或C18：3非極性基團之DAG)，例如甘油二油酸酯(GDO)及/或甘油二亞油酸酯(GDL)。極佳實例係包含至少50%、較佳至少80%且甚至包含實質上100% GDO之DAG。
由於GDO及其他二醯基甘油係衍生自天然來源之產物，故通常存在某一比例之具有其他鏈長度之「污染」脂質等。在一態樣中，本文所用GDO因此用於指示具有伴隨雜質之任一商業級GDO(即商業純GDO)。可藉由純化來分離並去除此等雜質，但很少需要提供一致的等級。然而，若需要，「GDO」可為基本上化學純GDO，例如至少80%純、較佳地至少85%純且更佳地至少90%純的GDO。
組份b)-磷脂醯膽鹼
本發明之較佳脂質基質中之組份「b」係至少一種磷脂醯膽鹼(PC)。與組份a)一樣，此組份包含極性頭基及至少一個非極性尾基。組份a)與b)之間之差異原則上在於極性基團。非極性部分因此可適宜地衍生自上文考慮用於組份a之脂肪酸或相應醇。與組份a)一樣，PC將含有兩個非極性基團。此外，C18基團較佳且可與任一其他適宜非極性基團、尤其C16基團組合。
磷脂醯膽鹼部分(甚至比任一二醯基甘油部分更適宜地)可衍生自天然來源。磷脂之適宜來源包括蛋、心臟(例如牛)、腦、肝(例如牛)及植物來源(包括大豆)。該等來源可 提供組份b之一或多種成份，其可包含磷脂之任一混合物。可使用任一來自此等或其他來源之單一PC或PC混合物，但混合物包含大豆PC或蛋PC極其適宜。PC組份較佳含有至少50%大豆PC或蛋PC，更佳至少75%大豆PC或蛋PC且最佳基本上純淨的大豆PC或蛋PC。
在一適用於本發明所有態樣之實施例中，組份b)包含PC。較佳地，PC衍生自大豆。較佳地，PC包含18：2脂肪酸作為一級脂肪酸組份與16：0及/或18：1作為二級脂肪酸組份。此等較佳以介於1.5：1與6：1之間之比率存於PC中。PC具有約60-65% 18：2、10-20% 16：0、5-15% 18：1，其餘部分主要為其他16碳及18碳脂肪酸較佳且通常為大豆PC。
在替代但同樣較佳實施例中，PC組份可包含合成二油醯基PC。據信此提供增加之穩定性且因此將尤其有利於需要長期儲存穩定及/或在活體內具有長釋放期之組合物。在此實施例中，PC組份較佳含有至少50%合成二油醯基PC、更佳至少75%合成二油醯基PC且最佳基本上純淨的合成二油醯基PC。任一其餘PC如上文較佳為大豆或蛋PC。
由於本發明預調配物擬投與個體用於肽活性劑之受控釋放，故組份具有生物相容性甚為重要。就此而言，用於本發明預調配物之較佳脂質基質極為有利，此乃因PC及DAG二者均耐受良好且在活體內分解為哺乳動物體內天然存在之組份。
合成PC(例如二油醯基磷脂醯膽鹼(DOPC))作為組份b)之全部或一部分極為適當。合成二油醯基PC最佳係1,2-二油 醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼，且其他合成PC組份包括DDPC(1,2-二癸醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；DEPC(1,2-二瓢兒菜醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；DLOPC(1,2-二亞油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；DLPC(1,2-二月桂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；DMPC(1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；DOPC(1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；DPPC(1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；DSPC(1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；MPPC(1-肉豆蔻醯基-2-棕櫚醯基-sn-甘油3-磷酸膽鹼)；MSPC(1-肉豆蔻醯基-2-硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；PMPC(1-棕櫚醯基-2-肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；POPC(1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；PSPC(1-棕櫚醯基-2-硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；SMPC(1-硬脂醯基-2-肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；SOPC(1-硬脂醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；及SPPC(1-硬脂醯基-2-棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)或其任一組合。
組份a)及b)之尤其有利組合係具有PC之GDO，尤其具有大豆PC及/或DOPC之GDO。適於組合之每一組份之適當量係彼等本文針對任一組合中之個別組份所指示之量。若上下文允許，則此亦適用於本文所指示組份之任一組合。
組份之比率a：b係在40：60至54：46範圍內。較佳地，a：b之比率係在45：55至54：46範圍內，更佳地為47：53至53：47。最佳地，a：b之比率為約50：50。
組份c)-有機一元醇溶劑
本發明預調配物之組份c)係有機一元醇溶劑。由於預調配物在投與後、通常在與過量水性流體接觸時將產生長效組合物(例如在活體內)，故合意的是，此溶劑為個體可耐受且能夠與水性流體混合及/或使預調配物擴散或溶解於水性流體中。因此，具有至少適中水溶解度之溶劑較佳。
最佳地，組份c)包含乙醇、丙醇、異丙醇或其混合物或由其組成。最佳地，組份c)包含乙醇或由其組成。
在較佳實施例中，該溶劑使得相對較少添加包含a)及b)之混合物(即較佳低於15%產生一個數量級或更大之較大黏度降低。如本文所述，對無溶劑組合物或僅含有極性溶劑(例如水或甘油)之長效劑添加10%有機一元醇溶劑可產生兩個或更多個數量級之黏度降低。
預調配物中組份c)之量將對若干特徵具有相當大影響。具體而言，黏度及釋放速率(及持續時間)將隨溶劑量顯著改變。溶劑之量因此將至少足以提供低黏度混合物，但另外將經確定以提供期望釋放速率。此可參見下文實例藉由常規方法確定。通常，溶劑之量為0.1%至35%、尤其5%至25%將提供適宜釋放及黏度性質。此將較佳為5%至16%(例如6%至14%)且約8%(例如8±2%)之量極為有效。
如上文所指示，本發明預調配物中組份c)之量將至少足以提供組份a)、b)、c)及d)及視情況f)之低黏度混合物(例如分子溶液，參見上文)且將藉由標準方法針對各組份之每一具體組合容易地確定。
相行為可藉由(例如)下列技術來分析：目測觀察結合偏 光顯微鏡、X射線散射及繞射技術、核磁共振及cryo-透射電子顯微鏡(cryo-TEM)以觀察溶液、L2或L3相或液晶相或如在cryoTEM之情形下該等相之分散碎片。黏度可藉由標準方法直接量測。如上文所述，適當實際黏度係可有效經注射且尤其經無菌過濾者。此將如本文所指示容易地評估。
適用於本發明之典型有機一元醇溶劑包括至少一種選自乙醇、丙醇、異丙醇及苄醇之溶劑，尤其乙醇。
組份a)、b)及c)之極佳組合係大豆PC、GDO及乙醇。如上文所指示，適於組合之每一組份之適當量係彼等本文針對任一組合中之個別組份所指示之量。
較佳組份c)幾乎不含或不含經鹵素取代之烴，此乃因此等易於具有較低生物相容性。
本文所用組份c)可為單一溶劑或適宜溶劑之混合物，但通常將具有低黏度。此甚為重要，此乃因本發明關鍵態樣中之一者係提供具有低黏度之預調配物且適宜溶劑之主要作用係降低此黏度。此降低將為溶劑之較低黏度之效果與溶劑與脂質組合物之間之分子相互作用效果之組合。本發明者之一個觀察結果係本文所述低黏度含氧溶劑與組合物之脂質部分具有極為有利且意外之分子相互作用，由此利用添加小體積溶劑來提供黏度之非線性降低。
在20℃下，「低黏度」溶劑組份c)(單一溶劑或混合物)之黏度應通常不超過18 mPas。在20℃下，此較佳不超過15 mPas，更佳不超過10 mPas且最佳不超過7 mPas。
組份d)-極性溶劑
意外發現之本發明組合物之一些具體益處係醇溶劑與極性溶劑(例如二醇或水)組合使用顯著改良某些基於脂質之受控釋放組合物之性能。具體而言，已觀察到添加二醇(例如丙二醇)或水降低脂質/醇/活性劑調配物之黏度而不會對活性劑之釋放曲線產生不利影響及/或允許增加醇比例而不會對釋放曲線產生不利影響及/或改良釋放曲線。
「對釋放曲線產生不利影響」欲指Cmax/Cave之比率增加及/或Cmax/Cmin之比率增加(例如增加至少1.2倍)。同樣，改良釋放曲線指示Cmax/Cave及/或Cmax/Cmin之比率減少(例如減少至少1.2倍)。
儘管先前已表明脂質受控釋放組合物應實質上在不存在水時調配以避免轉化成高黏度液晶相，但此外，現已確定小心地稍微控制極性溶劑(例如水)之量可提供相當大益處。具體而言，納入此極性溶劑(較佳包含水)使得進一步改良對活性劑之初始釋放之控制、使得一些肽活性劑具有更高穩定負載、更快地形成長效劑及/或進一步減少注射時的不適。此等因素中之任一者在治療藥物遞送、患者健康及/或患者依從性方面潛在地提供顯著改良。
本發明預調配物因此必須亦含有極性溶劑組份d)。適宜量通常將為大於預調配物的1重量%，例如1 wt.%至30 wt.%，尤其1.2 wt.%至20 wt.%，尤其2 wt.%至18 wt.%。更佳地，組份d)係在5 wt.%至15 wt.%、尤其6 wt.%至12 wt.%之範圍內存在。組份d)較佳係水、丙二醇或其混合 物。在一較佳態樣中，本發明預調配物含有乙醇作為組份c)與水及/或丙二醇作為組份d)。
在一實施例中，預調配物包含至少1.5%(例如至少4.5%)水作為組份d)之一部分(以總組合物重量計)，其餘部分為丙二醇。補足組份d)之剩餘部分為至少5%水，較佳為PG。組份d)可包含水或由其組成。
在替代實施例中，組份d)可包含丙二醇或由其組成。
較佳地，組份c)與d)之總量不超過35 wt.%，較佳不超過30 wt.%，較佳為10 wt.%至30 wt.%，最佳為12 wt.%至25%。
在本發明組合物中，組份c)與d)之比率將亦具有潛在優點。具體而言，藉由納入與一元醇組份(尤其水)相容之一些極性溶劑可實質上消除由醇含量在注射部位引起的輕微感覺。因此，在一實施例中，組份c)：d)之比率可在30：70至70：30範圍內，更佳為40：60至60：40。在一實施例中，醇組份c)之量以重量計不大於極性溶劑d)之量。因此，在此實施例中，c)：d)之比率介於30：70至50：50之間適當。約等量之組份c)及d)極為適當。
脂質基質態樣之極佳組合係大豆PC、GDO、乙醇及水/丙二醇或其混合物。如上文所指示，適於組合之每一組份之適當量係彼等本文針對任一組合中之個別組份所指示之量。
組份e)-肽活性劑
本發明預調配物含有一或多種肽活性劑。適宜肽活性劑 揭示並詳細論述於US WO 2006/075124中且彼文件之揭示內容以引用方式併入本文中。用於必需肽之適宜肽可為天然存在或衍生自天然肽者，或可為經化學修飾或完全合成肽分子。肽中可包含之任何胺基酸可包括彼等本文所述者，且該等肽可經化學或酶促修飾。
典型肽活性以分子量計將在500至100,000 amu範圍內且顯然可包括蛋白活性劑。在一實施例中，在中性及/或生理pH下，多肽可具有至少一種陽離子電荷，且最佳地，在pH 6.5或更大下、較佳在pH 7.5或更大下，將需要至少一種陰離子抗衡離子。此抗衡離子將為生理上可接受，且因此可為鹵化物或生理上可接受之酸根離子。乙酸根抗衡離子及/或氯離子尤佳且因此在本發明之一實施例中，活性劑係肽乙酸鹽及/或鹽酸鹽。
適宜類別之肽之實例包括肽激素及合成類似物(例如促黃體生成激素釋放激素(LHRH)及類似物(例如，亮丙瑞林(leuprorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tryptorelin)、地加瑞克(degarelix))、腸促胰島素及腸促胰島素模擬物(例如GLP-1及類似物或葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP))、高血糖素、胰島素及類似物、干擾素、血管增壓素、降鈣素等)、細胞因子、抗體片段(FAbs；scVFs)、抗微生物肽(例如，皮質穩定素、防禦素、富組蛋白)、特異性靶向肽(例如，如Current Opinion Genetics & Development 10,71-77(2006)中所述之實例)、毒液肽(例如，芋螺肽)及免疫原性肽(例如，用於接種目的 之蛋白片段)。
胺基酸衍生物尤其適用於肽末端，其中末端胺基或羧酸酯基團可經任一其他官能基取代，例如羥基、烷氧基、羧基(在N-末端)、酯、醯胺、硫、醯胺基、胺基(在C-末端)、烷基胺基、二-或三-烷基胺基、烷基(在本文通篇中其意指C1-C20烷基，較佳C1-C18烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基等)、芳基(例如苯基、苄基、萘基等)、雜芳基或其他官能基，較佳具有至少一個雜原子且較佳具有總計不超過20個原子，更佳不超過10個且最佳不超過6個原子(視情況不包括氫)。
在本發明之一較佳實施例中，肽活性劑將包含抑體素或其任一類似物或衍生物。
抑體素具有兩種藉由單一前蛋白原之選擇性裂解產生之活性形式：一種具有14個胺基酸，另一種具有28個胺基酸。抑體素1-14係序列為Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys之環狀肽激素，其中兩個胱胺酸殘基藉由二硫橋連接以在關鍵結合序列Phe-Trp-Lys-Thr處產生II型β轉角。抑體素係天然肽激素，亦稱為生長激素釋放抑制因子且在促體素(人類生長激素)釋放期間具有作為胰島素、糖原及某些其他激素之拮抗劑之作用。天然抑體素之生物半衰期極短(1至3分鐘)且因此其本身難以調配成可行之治療藥物。然而，本發明之脂質長效組合物對於短效活性劑極為有效且抑體素類似物之數量增加可獲 得較高活性及/或較長活體內清除時間。
在多種病況之治療中使用或指定諸如奧曲肽(Octreotide)、蘭瑞肽(lanreotide)、伐普肽(vapreotide)、帕西瑞肽(pasireotide)(SOM 230)及相關肽等抑體素類似物，其中其通常長期投與。
舉例而言，奧曲肽係序列為D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol之合成八肽(2-7二硫橋)且通常以乙酸鹽形式投與。若干臨床研究亦描述奧曲肽雙羥萘酸鹽。此衍生物保留關鍵Phe-(D)Trp-Lys-Thr β轉角，但與天然激素相比具有約1.7小時之終末半衰期。奧曲肽用於治療包括類癌腫瘤及肢端肥大症在內之病況，且在初次給藥後通常在數週或更通常多個月或多年之持續期內給與。另外，在許多癌症之治療中指定抑體素類似物，此乃因發現多種腫瘤表現抑體素受體。其中尤其令人感興趣者係彼等表現「sst(2)」及/或「sst(5)」受體者。
奧曲肽之最常見「簡單」調配物係購自Novartis之「善寧(Sandostatin)」(RTM)。此係皮下(s.c)注射溶液且100 μg劑量在注射後0.4小時達到5.2 ng/ml之峰濃度。作用持續時間可高達12小時，但通常每8小時實施皮下給藥。顯然，每日3次皮下注射持續數月或數年時間段並非理想給藥方案。
為避免每日多次注射奧曲肽之需要，可用另一調配物；亦購自Novartis之「善寧LAR」(RTM)。此係奧曲肽於聚乳酸共-乙醇酸微球中之調配物，其在重新懸浮後可藉由肌 內(i.m.)注射投與。
類癌腫瘤係由具有旁分泌功能之特殊細胞(APUD細胞)產生之腸腫瘤。原發性腫瘤通常在闌尾中，其中其為臨床上良性。繼發性轉移性腸類癌腫瘤分泌過量血管作用物質，包括血清素、緩激肽、組胺、前列腺素及多肽激素。臨床結果係類癌症候群(陣發性皮膚潮紅、發紺、腹部絞痛及腹瀉(在患有瓣膜性心臟疾病之患者中)以及哮喘及關節病(不常見)之症候群)。此等腫瘤可生長在胃腸道中(及肺中)之任何位置，其中約90%在闌尾中。其餘部分發生在回腸、胃、結腸或直腸中。目前，類癌症候群之治療從靜脈內推注開始，隨後實施靜脈內滴注。當已確定充分影響症狀時，開始利用調配於聚乳酸-共-乙醇酸(PLGA)微球中之奧曲肽長效調配物進行治療。然而，在注射長效劑後最初兩週或更多週期間，建議每日皮下注射奧曲肽以補償PLGA球之緩釋。
肢端肥大症係在垂體產生過量生長激素(GH)時發生之罕見慢性隱襲激素性病症。其最通常侵襲中年成人且可導致過早死亡。
糖尿病、高血壓及心血管疾病風險增加係肢端肥大症之最嚴重健康後果。另外，患有肢端肥大症之患者形成結腸息肉之風險增加，結腸息肉會變成癌性。肢端肥大症之患病率為約60例/百萬人群，且發病率為每年3.3例(新)/百萬。詞語肢端肥大症來自希臘詞語「四肢」(acro)及「大」(megaly)，此乃因此病況之一種最常見症狀係手及 足之異常生長。
肢端肥大症係由生長激素(GH)長期過度產生及胰島素樣生長因子-I(IGF-I)過量產生引起的。在98%病例中，GH過度產生係由垂體腺瘤引起的。患者間之GH產生速率及腫瘤侵襲性有所不同。通常，在年輕患者中看到腫瘤侵襲性較大。
肢端肥大症係通常被延誤診斷之嚴重疾病。發病率及死亡率較高，具體而言，由於相關心血管、腦血管、及呼吸病症及惡性腫瘤所致。
肢端肥大症之治療從皮下注射3次/天一段時間(最佳日劑量=300 μg奧曲肽)開始。在最後一次皮下給藥並觀察到提供適宜效果後，然後開始利用調配於聚乳酸-共-乙醇酸(PLGA)微球中之奧曲肽長效調配物進行治療。在量測生物標記物(HG及IGF-1)後(通常在約3個月後)實施劑量調整。
現有奧曲肽緩釋調配物依賴於長效調配物之經充分確定之降解聚合物類型。通常，該等調配物係基於諸如聚(乳酸)(PLA)及/或聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)等可生物降解聚合物且可呈下列形式：存於有機溶劑中之溶液、混合有起始劑之預聚物、經囊封之聚合物微粒或(如在奧曲肽之情形下)聚合物微球。
在一典型實施例中，肽活性劑(例如抑體素類似物)通常將以總調配物重量計之0.02%至12%之調配。典型值將為0.1%至10%，較佳為0.2%至8%，更佳為0.5%至6%(例如1%至3%)。若上下文允許，則此等含量可適用於本發明之 所有態樣。對於奧曲肽而言，另一較佳範圍介於0.5 wt.%至4 wt.%之間，更佳為1 wt.%至3 wt.%，且最佳為1.5 wt.%至2.5 wt.%。
在相關實施例中，肽活性劑可以在混合物中不存在極性溶劑組份時無法容易地達成之水準調配。在此實施例中，肽活性劑(例如抑體素類似物)含量通常為調配物的至少0.7重量%，較佳為至少1重量%，更佳為至少1.8重量%或至少2重量%。使用本發明可達成至少3%及至少4%之含量，負載量亦高達8%、10%或12%。本發明之該等組合物通常不僅如所指示含有極高含量之肽活性劑(尤其抑體素類似物，例如奧曲肽)，而且另外在相當長時間段內儲存穩定而無活性劑損失或降解，如本文所指示。該等時間段通常將為在25℃下至少1個月或在5℃下至少1個月，較佳至少3個月，且更佳在5℃下或另一選擇為在25℃下至少6個月。若上下文允許，則此等穩定性程度適用於本發明之所有態樣，且其與活性劑及預調配物相行為之穩定性有關。
在相關實施例中，在肽活性劑極易溶於醇組份之情況下，其可有利於限制此試劑之此溶解度。不欲受理論限制，認為當在活體內形成長效組合物時，在此醇組份中溶解度過大可導致醇將大量活性劑輸送至長效組合物外部。因此，在本發明之一實施例中，使用極性溶劑來控制活性劑在預調配物中之溶解度以幫助控制釋放曲線。
在一實施例中，肽活性劑可為雙重受體調節劑，其使抑體素類似物直接偶聯至另一受體之受體激動劑或拮抗劑。 此等在本文中稱為「雙重受體激動劑」。如本文所指示之雙重受體激動劑係具有至少兩個不同結構域之肽化合物，其中一個結構域充當抑體素受體之激動劑且另一個充當另一生物受體之激動劑或拮抗劑。該等雙重激動劑與單一非特異性激動劑之不同在於，儘管該等結構域可能且較佳將以共價方式結合在一起，但充當抑體素受體激動劑之結構域與用於影響其他受體之結構域存在於肽序列之不同部分上。換言之，雙重激動劑係如下化合物：具有抑體素受體功能且在第二受體處實質上無功能之肽序列係以化學方式連接(直接或間接)至在第二受體處具有功能且實質上無抑體素受體激動劑功能之序列。
在一實施例中，活性劑不為雙重糊精受體/GLP-1受體激動劑化合物。
在另一態樣中，本發明因此提供控制肽活性劑(例如如本文所述之抑體素類似物)在低黏度混合物中之溶解度之方法，該低黏度混合物包含：a)20 wt.%至80 wt.%至少一種二醯基甘油及/或生育酚；b)20 wt.%至80 wt.%至少一種磷脂醯膽鹼(PC)；c)5 wt.%至20 wt.%至少一種生物相容性有機一元醇溶劑；e)至少一種肽活性劑；f)視情況至少一種抗氧化劑；藉由納入極性溶劑組份d)以形成長效前體調配物。在此方 法中使用極性溶劑形成另一態樣。
該混合物之預調配物及組份以及其性能等顯然將對應於彼等本文針對其他態樣所述者。
同樣，本發明提供改良藉由注射形成之長效組合物之肽活性劑(例如如本文所述之抑體素類似物)在低黏度混合物中之釋放曲線之方法，該低黏度混合物包含：a)20 wt.%至80 wt.%至少一種二醯基甘油及/或生育酚；b)20 wt.%至80 wt.%至少一種磷脂醯膽鹼(PC)；c)5 wt.%至20 wt.%至少一種生物相容性有機一元醇溶劑；e)至少一種肽活性劑；f)視情況至少一種抗氧化劑；藉由將極性溶劑組份d)納入該低黏度混合物中以形成長效前體調配物。在此方法中使用極性溶劑形成另一態樣。
該混合物之預調配物及組份以及其性能等顯然將對應於彼等本文針對其他態樣所述者。
相應方法及用途可減少注射部位不適，降低預調配物之黏度及/或降低低黏度混合物之初始「爆發」釋放，該低黏度混合物包含：a)20 wt.%至80 wt.%至少一種二醯基甘油及/或生育酚；b)20 wt.%至80 wt.%至少一種磷脂醯膽鹼(PC)；c)5 wt.%至20 wt.%至少一種生物相容性有機一元醇溶 劑；e)至少一種肽活性劑；f)視情況至少一種抗氧化劑；藉由將極性溶劑組份d)納入該低黏度混合物中以形成長效前體調配物。在此方法中使用極性溶劑形成另一態樣。
上文所有用於改良預調配物及/或所得長效組合物之各種性質之用途及方法均較佳在不會對肽活性劑之釋放曲線產生不利影響之情況下應用。
其中肽活性劑以適於納入調配物中之劑量包含抑體素類似物(例如奧曲肽)，且因此所用調配物體積將取決於釋放速率(如藉由例如所用溶劑類型及量、抗氧化劑含量等來控制)及釋放持續時間以及期望治療水準、特定試劑之活性及所選具體活性劑之清除率。通常長效持續時間為約0.05至40 mg/週之量，較佳0.1至20 mg/週持續時間(例如1至10 mg/週)，持續時間為1至24週，較佳地2至16(例如3、4、8、10或12)週。在替代實施例中，預調配物可經調配用於每週一次給藥(例如每7±1天)。每一劑量0.05至250 mg之總劑量將適於提供治療水準達7天與168天之間。此將較佳為0.1 mg至192 mg，例如0.2 mg至160 mg、0.1 mg至1.6 mg、20至160 mg等。顯然，活性劑之穩定性及釋放速率之線性將意味著負載與持續時間可能不為線性關係。每30天投與之長效劑可具有(例如)0.2 mg至20 mg或90天長效劑具有60 mg至120 mg活性劑(例如抑體素類似物，例如奧曲肽)。亦顯然，特定活性劑之生物半衰期將尤其重 要。抑體素之半衰期小於5分鐘，且因此將需要相對大量(例如趨向於較高範圍端點)以達成持續釋放。對於具有遠遠更長半衰期之類似物(例如奧曲肽)而言，所需量顯然將更低。熟習此項技術者藉由參照已知治療水準、期望作用持續時間及擬注射體積將容易地確定其他活性劑之適當水準。有效基本計算將為用活性劑之典型日劑量乘以長效劑之持續天數。然後可測試調配物之釋放線性並視需要加以調整。
本發明調配物之顯著進步係可製備包含(例如)抑體素及其類似物之極短半衰期肽活性劑並以本發明之長效前體形式投與，並將在數天或甚至數週內提供受控釋放。此歸因於相當短之生物半衰期(例如小於1小時，較佳小於15分鐘，例如小於5分鐘)。因此，在一實施例中，活性劑具有小於1小時之半衰期，例如小於15分鐘，且預調配物形成提供至少7天、較佳至少14天、更佳至少28天持續釋放之長效劑。
基本上同所有有機分子一樣，脂質及生物活性劑在熱力學上對氧化不穩定。因此，許多脂質調配物(包括彼等包含生物活性劑、例如API者)易於在儲存時(尤其因氧化)發生降解。
在極佳實施例中，脂質基質態樣係大豆PC、GDO、乙醇及水/丙二醇或其混合物，且肽活性劑包含抑體素或抑體素類似物。如上文所指示，適於組合之每一組份之適當量係彼等本文針對任一組合中之個別組份所指示之量。
可選組份f)-抗氧化劑
組份f)係抗氧化劑。最佳地，其選自抗壞血酸、乙二胺四乙酸(EDTA)及檸檬酸。
在本發明之所有態樣中，組份f)通常以1：50至1：1500、較佳地1：100至1：1300且最佳地1：150至1：1250之抗氧化劑與肽活性劑之重量比存在。由於典型抗氧化劑之分子量低於肽活性劑，故抗氧化劑之重量比例可相對較小。舉例而言，在小分子量pH調節劑(例如小於500 amu)之情況下，抗氧化劑可為組合物的0.0001%至0.5%，較佳地0.0005%至0.2%，更佳地0.0008%至0.1%，例如0.001%至0.015%。
遺憾的是，許多常用抗氧化劑不與脂質系統高度相容。實際上，本發明者先前已確定常用於先前系統之一些抗氧化劑可增加脂質系統中之活性劑之降解。此尤其適用於肽活性劑。本發明者因此已分析多種可能與基於脂質之基質系統一起使用之抗氧化劑化合物及類別且已驚奇地發現一類具體抗氧化劑通常十分適用於此等系統。
總預調配物通常包括在0.0001重量%至0.5重量%範圍內之抗氧化劑組份。約0.0005%至0.015%抗氧化劑(尤其EDTA)尤佳，尤其與上文及下文所指示之其他較佳組份及範圍組合。
使用多種不同抗氧化劑之穩定性數據證實EDTA抗氧化劑令人驚奇地在抑制生物活性劑之氧化降解方面比其他抗氧化劑更極為有效。EDTA作為抗氧化劑與本發明之抗氧化劑組合亦可在維持肽活性劑及完整預調配物之化學及物 理穩定性方面顯示協同效應。EDTA對活性劑具有穩定化作用。
「穩定化」指示組份(尤其活性劑)在長效遞送系統中之溶解度或可分配性增加，或另一選擇為，組合物之穩定性增加，尤其就經溶解或經分散活性劑之物理及化學穩定性而言。穩定性增加因此可藉由在抗氧化劑存在下溶解、分散或懸浮之活性劑之量大於在不存在抗氧化劑時將藉由平衡、例如藉由長期攪動(例如在25℃下5天)所達成者來證實。同樣，穩定性增加可藉由肽活性劑在脂質調配物中之化學及/或物理穩定性持續時間段大於不存在抗氧化劑時將觀察到者來證實。此較佳將在典型儲存之情況下測試，例如0℃至5℃、25℃及/或環境溫度。下文將對此予以進一步闡述。
可選額外組份
在本發明之一尤佳實施例中，組合物(預調配物及所得長效劑)不包括破碎劑，例如聚氧乙烯或聚(乙二醇)(PEG)破碎劑，例如PEG接枝脂質及/或表面活性劑。
舉例而言，組合物較佳不包括破碎劑，例如聚山梨醇酯80(P80)或其他聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)；PEG化磷脂(PEG-脂質，例如DSPE-PEG(2000)、DSPE-PEG(5000)、DOPE-PEG(2000)及DOPE-PEG(5000))；Solutol HS 15；PEG化脂肪酸(例如PEG-油酸酯)；嵌段共聚物，例如Pluronic® F127及Pluronic® F68；乙氧基化蓖麻油衍生物(例如Chremophores)；PEG化脂肪酸甘油酯(例如購自 Nikko Chemicals之TMGO-15)及PEG化生育酚(例如購自Eastman之d-α生育酚聚(乙二醇)1000琥珀酸酯，稱為維生素E TPGS)。
然而，呈粉末形式之多肽活性(例如在本發明套組中)以及溶解於脂質調配物中之活性劑可藉由某些穩定化添加劑達成穩定性(儲存及活體內穩定性二者)。該等添加劑包括糖(例如蔗糖、海藻糖、乳糖等)、聚合物(例如多元醇，例如羥甲基纖維素)、胺基酸(例如甲硫胺酸、麩胺醯胺、離胺酸等)、脂質可溶性酸組份(例如HCl)、陰離子脂質及/或表面活性劑(例如二油醯基磷脂醯基甘油(DOPG)、棕櫚醯基油醯基磷脂醯基甘油(POPG)及油酸(OA))。
單一劑量形式必須在使用前儲存期間保持穩定及效力，但在單次使用後可棄。在一實施例中，單一劑量形式在冰箱條件下(例如0℃至5℃)穩定達至少12個月。此外，此預調配物可在室溫下(例如25℃)穩定達至少12個月。多次劑量形式不僅必須在使用前儲存期間保持穩定及效力，且亦必須在第一次使用後(其中已破壞密封)在多次劑量使用方案投與期內保持穩定、效力及相對無菌。出於此原因，多次劑量形式通常需要抗微生物劑或抑微生物劑，例如抑菌劑、防腐劑。
然而，含有蛋白或肽活性之保存型醫藥製劑之製造通常已證實困難，如當使用防腐劑時，此等產生穩定性問題。通常，蛋白失活且形成聚集體，從而有時可導致所報告注射部位對活性劑之不耐受或免疫原性。此可藉由額外賦形 劑或調配物組份進一步加劇。
在一態樣中，本文實施例中之每一者可視情況含有抗微生物劑或抑微生物劑，其包括抑菌劑及防腐劑。此等試劑包括苯紮氯銨、間-甲酚、苄醇或其他酚系防腐劑。可使用如業內已知之典型濃度。
然而，令人驚奇的是，已發現具有肽活性劑之本發明調配物無需額外防腐劑、抗微生物劑或抑微生物劑(例如抑菌劑或殺菌劑)或額外量之該試劑以提供可重複使用形式。如本文所述之調配物提供防腐作用以及可接受之肽穩定性及調配物穩定性。其可用於單一劑量以及用於多次劑量用途。就此而言，本文用於多用途形式之較佳調配物可如所述含有乙醇、丙二醇、檸檬酸及/或EDTA，其濃度較佳不僅足以提供本文所教示之其主要益處，而且其濃度單獨或以任一組合亦足以在維持活性劑及調配物之穩定性的同時提供防腐作用。
上文彼等作為組份a)至f)提及之額外組份(若確實存在)將較佳以0重量%至5重量%(例如0.01重量%至5重量%)、較佳不超過2重量%且更佳不超過1重量%之量存在。
在一實施例中，組份a)及b)(允許在此等組份之性質內之任一固有雜質)構成組合物之脂質組份的至少95%。較佳地，預調配物之總脂質含量的至少99%由組份a)及b)組成。較佳地，預調配物之脂質組份基本上由組份a)及b)組成。
投與
本發明預調配物通常經調配以非經腸投與。此投與通常將不為血管內方法，但較佳將為皮下(s.c.)、腔內或肌內(i.m.)。通常，將藉由注射來投與，本文所用該術語指示使調配物通過皮膚之任一方法，例如藉由針、導管或無針(needle-less,needle-free)注射器。然而，本發明調配物在經腸施用(包括局部或全身施用至皮膚、黏膜、鼻、頰及/或口腔)時可達成高負載之優點及其他有益特性。較佳地，該經腸投與用於局部使用。
較佳之非經腸投與係藉由肌內或皮下注射、最佳地藉由深皮下注射來實施。本發明組合物之重要特徵在於其可藉由肌內及皮下二者及其他途徑投與而無毒性或顯著局部效應。其亦適於腔內投與。深皮下注射較一些現有長效劑所用之(深)肌內注射具有深度較小且個體疼痛較小之優點，且在目前情形下在技術上最適宜，此乃因其結合注射簡便性與低局部副作用風險。本發明者驚奇地觀察到藉由皮下及肌內注射二者該等調配物在可預計時間段內提供活性劑之持續釋放。因此，此允許注射部位廣泛變化且允許在未詳細考慮注射部位處組織深度之情況下投與劑量。
本發明之較佳脂質預調配物尤其在活體內在暴露於水性流體時提供非薄層液晶長效組合物。本文所用術語「非薄層」用於指示正常或反相液晶相(例如立方相或六方相)或L3相或其任一組合。術語液晶指示所有六方相、所有立方液晶相及/或其所有混合物。除非另有說明，否則本文所用六方指示「正常」或「反相」六方(較佳反相)液晶相且 「立方」指示任一立方液晶相。熟習此項技術的讀者藉由參照本文所提供之說明及實例以及WO 2005/117830將不難鑑別彼等具有適當相行為之組合物，但相行為之最有利組成區係在組份a：b之比率在40：60至70：30、較佳地45：55至55：45且更佳地40：60至54：46區域內時。比率為約50：50(例如±2)極佳，最佳為約50：50。
重要的是，應瞭解本發明預調配物具有低黏度。因此，此等預調配物不必呈任一本體液晶相，此乃因所有液晶相均具有顯著高於可藉由注射器或類似注射分配器投與之黏度。本發明預調配物因此將呈非液晶態，例如溶液、L2或L3相，尤其溶液或L2。本文通篇所用L2相較佳為含有大於5 wt%、較佳大於7%且最佳大於9%有機一元醇溶劑(組份c)且具有黏度降低作用之「溶脹」L2相。呈L2相之本發明預調配物形成一組較佳預調配物且此等通常將含有至少2%水作為極性溶劑。
本文所用術語「低黏度混合物」用於指示可容易地投與個體且具體而言可借助標準注射器及針佈置容易地投與之混合物。此可藉由(例如)自1 ml可棄式注射器經由小號針分配之能力來指示。較佳地，利用手動施壓可經由19號針、較佳小於19號、更佳23號(或甚至最佳27號)針來分配低黏度混合物。在尤佳實施例中，低黏度混合物應為能夠通過標準無菌濾膜(例如0.22 μm注射器式過濾器)之混合物。在20℃下，適宜黏度之典型範圍將為(例如)0.1 mPas至5000 mPas，較佳為1至1000 mPas，更佳為10 mPas至 750 mPas且最佳為25 mPas至500 mPas。
已觀察到添加少量如本文所指示之低黏度有機一元醇溶劑可提供黏度之極顯著改變。舉例而言，僅向脂質混合物中添加5%溶劑即可使黏度降低100倍且添加10%可使黏度降低高達10,000倍。為在降低黏度方面達成此非線性協同效應，使用具有適當低黏度及適宜極性之溶劑甚為重要。該等溶劑包括彼等下文所述者。較佳之低黏度混合物包括分子溶液，包括肽活性劑在具有其他組份之分子溶液中之分散液。
在投與時，本發明之較佳基於脂質之預調配物經歷自低黏度混合物至高黏度(通常為組織黏附)長效組合物之相結構轉變。通常，此將為自分子混合物、溶脹L2及/或L3相至一或多種(高黏度)液晶相(例如正常或反相六方或立方液晶相或其混合物)之轉變。在投與後亦可發生其他相變。顯然，使本發明發揮作用無需完全相變，但至少所投與混合物之表面層將形成液晶結構。通常，此轉變對於至少所投與調配物之表面區域(與空氣、體表及/或體液直接接觸之部分)將係快速的。此將最佳在數秒或數分鐘內(例如1秒到至多30分鐘、較佳至多10分鐘、更佳5分鐘或更少)。組合物之其餘部分可藉由擴散及/或因表面區域消失更緩慢地變相為液晶相。
不欲受理論限制，據信在暴露於過量水性流體時，本發明預調配物失去其中所包括之一些或全部有機溶劑(例如藉由擴散)並吸收來自身體環境(例如活體內環境)之水性流 體。對於脂質預調配物而言，調配物之至少一部分較佳產生非薄層、尤其液晶相結構。在大多數情形下，此等非薄層結構極黏稠且不易溶解或分散於活體內環境中。結果係在活體內產生整塊「長效劑」，其中僅有限區暴露於體液。此外，由於非薄層結構具有較大極性區域、非極性區域及邊界區域，故脂質長效劑在增溶及穩定化諸如肽等活性劑及保護此等免受降解機制方面極為有效。由於由預調配物形成之長效組合物在數天、數週或數月時間段內逐漸降解，故從組合物中逐漸釋放及/或擴散出活性劑。由於長效組合物內之環境相對受保護，故本發明預調配物極適用於具有相對較低生物半衰期之活性劑(參見上文)。
藉由將至少10%極性溶劑(尤其至少5%水)納入預調配物中，據信與在實質上不存在水時含有有機溶劑之組合物相比，經注射預調配物在表面處變為非薄層(例如液晶)相之相變速率可有所提高。因此改良所得長效劑之性能並達成對活性劑釋放之進一步控制。
由本發明調配物形成之長效系統在保護活性劑免於降解方面極為有效且因此允許延長釋放期。本發明調配物因此可提供肽活性劑之活體內長效劑，其僅需每5至90天、較佳地每5至60天、更佳地每6至32天投與一次。顯然，若組合物不是自投與的，則較長之穩定釋放期對於患者舒適度及依從性以及需要健康專業人員之時間較少係合意的。當欲自投與組合物時，可藉由每週一次(例如每7天，視情況±1天)或每月一次(例如每28或30天，視情況±7天)投與來輔 助患者依從性，以便不會忘記投與需要。
本發明長效前體之相當大優點在於其為穩定均勻相。換言之，其可在室溫或冰箱溫度下儲存相當長時間段(較佳至少6個月)而無相分離。除提供有利儲存及便捷投與以外，此亦允許藉由參照個別個體之種族、年齡、性別、體重及/或身體狀況借助注射所選體積來選擇肽活性劑(例如抑體素類似物，例如奧曲肽)之劑量。
本發明因此提供包含針對個體、尤其藉由個體體重選擇給藥量之方法。此劑量選擇之方式為選擇投與體積。
在一較佳態樣種，本發明提供預調配物，其包含組份a)、b)、c)、d)、f)及至少一種如本文所指示之肽活性劑(例如抑體素類似物，例如奧曲肽)。此等組份之量通常將在30%至70% a)、30%至60% b)、5%至20% c)及0.1%至20% d)範圍內，其中肽活性劑(例如抑體素類似物，例如奧曲肽)以0.01%至10%存在(例如36%至44% a)、36%至44% b)、3%至18% c)及5%至18% d)(較佳包括至少2%水)，其中肽活性劑(例如抑體素類似物，例如奧曲肽)以1%至3%)存在，其中a：b之比率係在40：60至54：46範圍內。
通常，在抗氧化劑與肽活性劑莫耳比為1：50至1：1500、較佳地1：100至1：1300且最佳地1：150至1：1250時存在組份f)。由於典型抗氧化劑之分子量低於肽活性劑(例如抑體素類似物，例如奧曲肽)，故抗氧化劑之比例以重量計可相對較小。舉例而言，在小分子量pH調節劑(例如小於500 amu)之情況下，抗氧化劑可為組合物的0.001%至5%。較 佳為0.002%至2%，更佳為0.002%至0.15%，例如0.002%至0.015%。
本發明之預調配物極為有利之處在於其以其最終「現成投與」形式長期儲存穩定。因此，其可藉由健康專業人員或藉由患者或其護理者(其不必為經充分培訓之健康專業人員且可能不具有製作複雜製劑之經驗或技術)投與容易地供應。此在諸如糖尿病等長持續時間慢作用疾病中尤其重要。
裝置
在又一態樣中，本發明提供預先負載有經量測劑量之本發明預調配物之可棄式投與裝置(其亦將包括裝置組件)。此裝置通常將含有現成投與之單一劑量，且通常將經無菌包裝以便將組合物儲存於裝置中直至投與。適宜裝置包括具有積分針或具有適於連接適宜可棄式針之標準(例如luer)接頭之柱體、安瓿且尤其注射器及注射器筒。
本發明之預填充裝置亦可適宜地納入投與套組中，該套組亦形成本發明之另一態樣。在再一態樣中，本發明因此提供用於投與至少一種肽活性劑之套組，該套組含有經量測劑量之本發明調配物及視情況投與裝置或其組件。較佳地，將劑量固定在將適於肌內或較佳地皮下投與之裝置或組件內。該套組可包括諸如針、拭子等額外投與組件且將視情況且較佳含有投與說明書。該等說明書通常將關於藉由如本文所述途徑及/或用於治療上文所指示疾病之投與。
套組
本發明提供包含如本文所述預調配物之如本文所指示之預填充投與裝置及如本文所指示之套組。
在本發明之替代態樣中，該「套組」可含有至少兩個容器，第一個含有如本文所述之組份a)至d)之低黏度混合物，且第二個含有經量測劑量之至少一種如本文所述肽活性劑。抗氧化劑組份f)可與活性劑一起調配或更佳地調配成低黏度混合物之一部分，則該低黏度混合物將包含組份a)至d)及f)。
此「二組件套組」可在一個小瓶或預填充注射器中以粉末調配物形式包含肽活性劑且在另一小瓶或預填充注射器中包含組份a)至d)(及視情況f))。在兩個注射器之情形下，在注射前將預填充注射器連接並藉由來回移動注射器筒使包含活性劑之粉末與基質調配物混合，藉此形成注射溶液或懸浮液。另一選擇為，自一個小瓶抽出液體脂質調配物或將其預填充至注射器中，並注射至含有肽粉末之小瓶中。隨後可藉由手動搖晃或其他適宜重構方法(例如渦漩混合等)來混合此調配物。溶劑組份可存於任一或兩個容器(例如小瓶或注射器)中。當溶劑至少部分地由活性劑構成時，此通常將呈溶液或懸浮液形式。
在此態樣中，本發明因此提供二組件套組，其包含i)第一容器，其含有如本文所述組份a)至d)之低黏度混合物；ii)第二容器，其含有至少一種肽活性劑， iii)抗氧化劑組份f)，其視情況存於第三容器中，較佳存於第二容器中或最佳存於第一容器中；iv)視情況且較佳地下列中之至少一者：1)至少一個注射器(其可為該第一容器及該第二容器中之一者或兩者)；2)用於投與之針，例如彼等本文所述者；3)用於自第一容器及第二容器之內含物產生本發明組合物之說明書；4)投與說明書，由此形成如本文所述之長效劑。
較佳特徵及組合
結合本文所指示之特徵及較佳特徵，本發明預調配物可獨立地或組合具有下列較佳特徵中之一或多者：本文所指示之所有比例均可視情況變化指定量的至多10%，視情況且較佳至多5%；組份a)包含GDO，基本上由其組成或較佳由其組成；組份b)包含大豆PC，基本上由其組成或較佳由其組成；組份c)包含1個、2個、3個或4個碳之醇、較佳地異丙醇或更佳地乙醇，基本上由其組成或較佳由其組成；組份d)包含極性溶劑(例如水、丙二醇或其混合物)，基本上由其組成或較佳由其組成；組份f)包含抗壞血酸、乙二胺四乙酸(EDTA)及/或檸檬酸，基本上由其組成或較佳由其組成。
該預調配物含有至少一種肽活性劑，較佳為抑體素類似物，例如奧曲肽； 該預調配物具有如本文所指示之低黏度。
該預調配包含在活體內投與時形成之如本文所指示之液晶相。
該預調配物在活體內投與後產生長效劑，在至少7天、較佳至少21天、更佳至少28天之時間段內該長效劑以治療水準釋放至少一種活性劑。
該預調配物之肽活性劑(例如抑體素類似物，例如奧曲肽)的負載高於在不存在組份e)時相同調配物中穩定之負載。
該預調配物之肽活性劑(例如抑體素類似物，例如奧曲肽)的負載高於在不存在組份f)時相同調配物在25℃下平衡時可獲得之負載。
結合本文所指示之特徵及較佳特徵，本發明治療方法可獨立地或組合具有下列較佳特徵中之一或多者：該方法包含投與至少一種具有一或多個如上文所指示較佳特徵之調配物；該方法包含藉由肌內、皮下或較佳地深皮下注射投與至少一種如本文所指示調配物；該方法包含借助如本文所指示之預填充投與裝置投與；該方法包含經由不大於20號、較佳小於20號且最佳23號或更小之針投與；該方法包含每5至90天、較佳地每6至32天(例如每7天或每28至31天)單一投與。
結合本文所指示之特徵及較佳特徵，本文所指示之預調 配物在製造藥劑中之用途可獨立地或組合具有下列較佳特徵中之一或多者：該用途包含使用至少一種具有一或多個如上文所指示較佳特徵之調配物；該用途包含製造藉由肌內、皮下或較佳地深皮下注射投與至少一種如本文所指示之調配物之藥劑；該用途包含製造借助如本文所指示之預填充投與裝置投與之藥劑；該用途包含製造經由不大於20號、較佳小於20號且最佳23號或更小之針投與之藥劑；該用途包含製造每5至90天、較佳地每5至60天、更佳地每6至32天投與一次之藥劑。
結合本文所指示之特徵及較佳特徵，本發明之預填充裝置可獨立地或組合具有下列較佳特徵中之一或多者：其含有如本文所指示之較佳調配物；其包含小於20號、較佳不大於23號之針；其含有單一劑量為1 mg至2000 mg之肽活性劑(例如抑體素類似物，例如奧曲肽)，較佳地0.1 mg至100 mg且更佳地1 mg至50 mg、最佳地5 mg至35 mg。
其含有約1 mg至100 mg肽活性劑抑體素類似物(例如奧曲肽或依澤那太(exenatide))。
其含有呈現成注射形式之本發明組合物之均勻混合物。
其含有組份a)至c)之調配物，該調配物用於與肽活性劑組合，由此形成本發明預調配物。
其含有肽活性劑，該肽活性劑用於與組份a)至c)及視情況e)之調配物組合，由此形成本發明預調配物。
其含有不超過5 ml、較佳不超過3 ml、更佳不超過1.5 ml之總投與體積。
結合本文所指示之特徵及較佳特徵，本發明套組可獨立地或組合具有下列較佳特徵中之一或多者：其含有如本文所指示之較佳調配物；其含有如本文所指示之預填充裝置；其含有小於20號、較佳不大於23號之針；其含有單一劑量為1 mg至200 mg之肽活性劑(例如抑體素類似物，例如奧曲肽)，較佳地1 mg至100 mg且更佳地1 mg至50 mg；其含有約1 mg至100 mg之肽活性劑抑體素類似物，例如奧曲肽；其含有包含至少兩個容器之「二室套組」，該等容器分別含有本發明之脂質調配物及肽活性劑(例如抑體素類似物，例如奧曲肽)粉末。
其含有不超過5 ml、較佳不超過3 ml、更佳不超過1.5 ml之總投與體積。
其含有以如本文所指示之途徑及/或頻率投與之說明書；其含有用於如本文所述治療方法之投與之說明書。
現將藉由參照下列非限制性實例及附圖來進一步闡釋本發明。
實例 縮寫
實例1：含OCT產物之製造
具有表1中所展示組成之長效前體係藉由以下方式製造：首先藉由稱量如表2中所述成份來製備肽原料並在搖動台(250 rpm至300 rpm)上混合成均勻溶液。
對於A、B及C之製造而言，將下列量(表3)之SPC及GDO直接稱量至含有OCT(Cl)儲備液之容器中。
然後將混合物置於搖動台(250 rpm至300 rpm)上直至獲得均勻溶液。
對於調配物D之製造而言，藉由將88.58 g SPC、22.84 g EtOH及88.58 g GDO混合(搖動台(250 rpm至300 rpm))成均勻溶液來製備脂質原料。然後藉由將87.56 g脂質原料與12.44 g肽儲備液組合並混合(搖動台(250 rpm至300 rpm))至均勻來獲得最終調配物。
對於調配物E之製造而言，藉由將4.09 g SPC、1.82 g EtOH及4.09 g GDO混合(搖動台(250 rpm至300 rpm))成均勻溶液來製備脂質原料。然後藉由將8.26 g脂質原料與1.74 g肽儲備液組合並混合(搖動台(250 rpm至300 rpm))至均勻來獲得最終調配物。
實例2：含OCT產物之活體內釋放
具有表4中所展示組成之調配物係藉由以下方式製造：首先分別在EtOH、EtOH：PG混合物或水中製備相應OCT(Cl)儲備液(如上文實例1中所述)，隨後與其他組份混合直至獲得均勻溶液。
上文所展示調配物中之每一者之OCT加速IVR評價係藉由以下方式實施：取約100 mg(±20%)注射至含有5 mL磷酸鹽緩衝鹽水：乙腈85：15(v/v)混合物之玻璃小瓶中。將小瓶密封並在室溫下培育至多48 h。自實驗開始在不同時間點藉由緩慢地抽出0.2 mL水相來實施取樣，將其直接收集於0.3 mL HPLC聚丙烯小瓶中。藉由HPLC-UV使用分析管柱(ACE-5 C18,50×3.0 mm)利用梯度洗脫(移動相A：存於水中之0.1 vol.%三氟乙酸(TFA)；移動相B：0.1 vol.%存於95 vol.%甲醇中、5 vol.%水)及282 nm UV檢測來實施分析。
所獲得結果展示於圖1(a及b)中。
實例3：具有或不具有EDTA之含OCT產物之穩定性
組成為OCT(Cl)/SPC/GDO/EtOH 3.74/43.13/43.13/10.00(所有均以wt%計)之調配物(批量大小為110 g)係藉由以下方式製造：首先將4.114 g OCT(Cl)溶解於11.000 g EtOH中，隨後依次添加47.433 g SPC及47.433 g GDO並混合成均勻溶液(91)。
一個含有3.37 wt% OCT(Cl)(約2.98 wt% OCT鹼)之樣品(G)係藉由將0.9 g調配物91與存於HPLC級水中之0.1 mg含有0.1 wt% EDTA之溶液混合來製備。
一個含有3.37 wt% OCT(Cl)之樣品(H)係藉由將0.9 g調配物91與0.1 mg HPLC級水混合來製備。
將樣品各自分成兩個等份試樣(約0.4 g/小瓶)；將一個等份試樣/樣品在70℃下培育，而將另一個置於<-15℃下(參考)。在上述條件下培育7天後藉由使用正常相HPLC(LiChrospher二醇分析管柱5 μm，250×3.2 mm)UV/DAD(基於OCT定量及OCT相關物質之相對測定的分析方法)來分析所有樣品。水相中存在EDTA相當大地改良脂質基質中OCT之穩定性，如展示於圖2中之結果所顯示。
實例4：含OCT產物之注射能力
注射能力此處定義為注射器(指定其體積及設計)中經受恒力之所評價流體對抗大氣壓力經過針(指定其針號及長度)之流動速率。
出於填充目的，粗針頭較佳，例如18 G針。當注射器填 充有必需量之調配物時，將粗針頭更換為擬實施檢查之針。藉由在新針就位時按壓柱塞來排除截留空氣。用紙巾擦除過量調配物並量測經填充注射器之起始重量(克)。然後使用具有夾具之金屬支架將注射器安裝於垂直位置中並使針朝下。將所噴射流體直接收集於玻璃小瓶中。
將20 N砝碼置於活塞中心上方並在砝碼與活塞接觸時啟動計時器。然後監測排空注射器之時間(秒)。在注射器已排空後，量測其最終重量(克)。對每一樣品及針類型實施至少兩次重複量測。
藉由使用下列公式來計算注射能力：
若干含OCT產物之注射能力展示於表5中。
實例5：在大鼠中活體內PK研究 動物及來源
在研究中使用來自M&B Taconic Europe A/S(Ejby,Denmark)之雄性SPF Sprague-Dawley大鼠(NTAC：SD)。到達時大鼠為8至9週齡，其中體重在275 g至300 g範圍內。在給藥前允許至少5天之馴化期。
圈養
將大鼠成對關在地板面積為810 cm2之透明聚碳酸酯籠(Macrolon® III型；Scanbur BK A/S,Karlslunde,Denmark)中。寢具材料使用白楊木製砧板(Tapvei Aspen Bedding,Tapvei Oy,Kortteinen,Finland)。將築巢用鋸末(PM 90 L「Bobyggnads材料」，Tapvei)及木塊(「Gnagpinne介質」，Tapvei)用作環境強化。任意攝取完全丸粒化齧齒動物飼料(Labfor R70,Kimstad,Sweden)及水。
給藥
根據Camurus內部標準操作程序(SOP PK12-3)對動物實施給藥。簡言之，藉由使用1-mL Luer鎖注射器及25-mm 23 G針在輕度異氟烷麻醉下皮下注射於肩胛之間來實施給藥。
血液取樣
藉由舌下取血自清醒動物收集血樣。取樣時間點為給藥前及給藥後1小時、6小時、1天、2天、5天、8天、14天、21天、28天及35天。將血液收集於經EDTA處理之測試管(Capiject 3T-MQK,Terumo Medical公司)中，在收集後立即置於冰上。在離心(約1500×g，在5℃下保持10 min)後，將血漿轉移至新測試管中並儲存在-70℃以下直至分析。
生物分析
OCT之分析-利用適用於分析大鼠EDTA血漿中之OCT之ELISA套組S-1275(Bachem/Peninsula實驗室)「奧曲肽-EIA套組，宿主：兔，高敏感性」來分析血漿樣品。
結果
調配物91、911及912之藥物動力學(PK)曲線顯示於圖3中。
實例6：含有亮丙瑞林乙酸鹽(LEU(Ac))之調配物之製造
製備具有如表6中所指示組成之本發明亮丙瑞林組合物。該等調配物係藉由以下方式製備：首先將LEU(Ac)溶解於EtOH、WFI及/或PG組份中，然後依次添加脂質組份(從SPC開始且隨後GDO)。在搖動臺上以250 rpm至300 rpm混合最終調配物直至獲得透明均勻液體溶液。最後在2巴氮壓力下對調配物實施無菌過濾(購自Millipore之0.2 μm無菌PVDF過濾器)。
1)當對肽純度及含量及調配物密度進行校正時相當於25 mg亮丙瑞林乙酸鹽/mL。
2)當對肽純度及含量及調配物密度進行校正時相當於15 mg亮丙瑞林乙酸鹽/mL。
實例7：含有曲普瑞林乙酸鹽(TTA)及曲普瑞林雙羥萘酸鹽(TTP)之調配物之製造
製備具有如表7中所指示組成之本發明曲普瑞林乙酸鹽及雙羥萘酸鹽組合物。該等調配物係藉由以下方式製備：首先將TTA或TTP混入EtOH及PG組份中，然後依次添加脂質組份(從SPC開始且隨後GDO)。在搖動臺上以250 rpm至300 rpm混合最終調配物直至獲得透明均勻液體溶液。最後在2巴氮壓力下對調配物實施無菌過濾(購自Millipore之0.2 μm無菌PVDF過濾器)。
實例8：其他含有奧曲肽鹽酸鹽(OCT(Cl))之調配物之製造
製備具有如表8中所指示組成之本發明奧曲肽組合物。該等調配物係藉由以下方式製備：首先將OCT(Cl)溶解於EtOH、WFI及/或PG組份中，然後依次添加脂質組份(從 SPC開始且隨後GDO)。在搖動臺上以250 rpm至300 rpm混合最終調配物直至獲得透明均勻液體溶液。最後在2巴氮壓力下對調配物實施無菌過濾(購自Millipore之0.2 μm無菌PVDF過濾器)。
當對肽純度及含量及調配物密度進行校正時對應於1)30 mg、2)20 mg及3)12 mg奧曲肽游離鹼/mL。
實例9：含有抑體素1-14乙酸鹽(SOM(Ac))及抑體素1-14鹽酸鹽(SOM(Cl))之調配物之製造
製備具有如表9中所指示組成之本發明抑體素(1-14)乙酸鹽(SOM(Ac))及鹽酸鹽(SOM(Cl))組合物。該鹽酸鹽SOM(Cl)係自乙酸鹽經由離子交換層析法隨後藉由凍乾對肽溶液實施冷凍乾燥來製備。藉由HPLC來證實完全抗衡離子交換。該等調配物係藉由以下方式製備：首先將脂質組份、SPC及GDO與EtOH及PG組份混合，隨後在搖動臺上以250 rpm至300 rpm混合以形成均勻脂質溶液。向脂質溶液中添加所需量之各別SOM(Ac)及SOM(Cl)藥物粉末。藉由在環境室溫下翻滾(eud-over-end)旋轉來混合最終調配物直至獲得透明均勻液體溶液。最後在2巴氮壓力下對調配物實施無菌過濾(購自Millipore之0.2 μm無菌PVDF過濾 器)。
實例10：在大鼠中亮丙瑞林調配物之活體內研究
對於一般態樣，參見實例5。分別藉由皮下注射調配物49及50(參見表6)對大鼠實施給藥。
用於藥物動力學之血樣
在給藥前及給藥後1小時、4小時、10小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天及21天收集用於藥物動力學之血液。將取樣實際時間點計算為取樣時間與給藥時間之間之時間差。對標稱時間接受±10%偏差。
生物分析
使用適用於分析大鼠EDTA血漿中之LEU之(Des-Gly10、D-LEU6、Pro-NHEt9)-LHRH(亮丙瑞林)高敏感性EIA套組(S-1174，Bachem/Peninsula實驗室)來實施亮丙瑞林分析。
結果
調配物49及50之藥物動力學(PK)曲線顯示於圖4中。
圖1a.調配物911至918之IVR曲線。
圖1b.調配物1006、1007及1010之IVR曲線。
圖2：調配物G及H在70℃下儲存7天後的肽含量及純度 (針對儲存於<-15℃下之參考樣品獲得之相應值以%表示)。
圖3. PK-11-413，正規化劑量。
圖4：PK-11-425，調配物49及50在21天內之亮丙瑞林血漿濃度對時間之曲線。

Claims (38)

  1. 一種預調配物，其包含下列之低黏度混合物：a)20wt.%至80wt.%之至少一種二醯基甘油及/或生育酚；b)20wt.%至80wt.%之至少一種磷脂醯膽鹼(PC)；c)5wt.%至20wt.%之至少一種生物相容性有機一元醇溶劑，其係包含乙醇或由乙醇構成；d)2至18wt.%之丙二醇；及e)至少一種肽活性劑；其中該預調配物在20℃下具有1至1000mPas之黏度；其中組份之比率a：b係在40：60至54：46範圍內；及其中該預調配物在與過量水性流體接觸時形成或能夠形成至少一種液晶相結構。
  2. 如請求項1之預調配物，其中該肽活性劑非為胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)。
  3. 如請求項1之預調配物，其中該活性劑係肽抑體素(somatostatin)類似物。
  4. 如請求項1之預調配物，其包含1.8wt.%或更多之該至少一種肽活性劑。
  5. 如請求項1之預調配物，其中組份a)包含甘油二油酸酯(GDO)。
  6. 如請求項1之預調配物，其中組份b)包含大豆PC。
  7. 如請求項1之預調配物，其中組份c)包含乙醇與丙醇或異丙醇中之一或多者之混合物。
  8. 如請求項1之預調配物，其中該肽活性劑包含至少一種抑體素類似物，其選自抑體素14、抑體素28、奧曲肽(octreotide)、蘭瑞肽(lanreotide)、帕西瑞肽(pasireotide)及伐普肽(vapreotide)。
  9. 如請求項1之預調配物，其中該肽活性劑係奧曲肽(octreotide)。
  10. 如請求項1之預調配物，其進一步包含至少一種抗氧化劑f)。
  11. 如請求項10之預調配物，其中該抗氧化劑係抗壞血酸、EDTA或檸檬酸。
  12. 如請求項11之預調配物，其中該抗氧化劑係EDTA。
  13. 如請求項1之預調配物，其中該預調配物不包括破碎劑。
  14. 如請求項13之預調配物，其中該破碎劑係聚氧乙烯。
  15. 如請求項13之預調配物，其中該破碎劑係P80。
  16. 如請求項1之預調配物，其中組份a)係以33重量%至60重量%之量存在。
  17. 如請求項1之預調配物，其中組份b)係以33重量%至55重量%之量存在。
  18. 如請求項1之預調配物，其中組份c)係以5wt.%至18wt.%之量存在。
  19. 如請求項18之預調配物，其中組份c)係以5wt.%至16wt.%之量存在。
  20. 如請求項18之預調配物，其中組份c)係以8wt.%至15wt.%之量存在。
  21. 如請求項1之預調配物，其中組份d)係以5重量%至20重量%之量存在。
  22. 如請求項1之預調配物，其中組份d)係以5重量%至18重量%之量存在。
  23. 如請求項1之預調配物，其中組份d)係以5重量%至15重量%之量存在。
  24. 如請求項1之預調配物，其中組份d)係以8重量%至15重量%之量存在。
  25. 如請求項1之預調配物，其中組份之比率a：b係在45：55至54：46範圍內。
  26. 如請求項1之預調配物，其中組份之比率c：d較佳在40：60至70：30範圍內。
  27. 如請求項1之預調配物，其中組份之比率d：f係在1：50至1：1500範圍內。
  28. 如請求項1之預調配物，其中該預調配物具有反相膠束(L2)相結構。
  29. 如請求項1之預調配物，其包含至少一種選自表1中所列示者之調配物。
  30. 一種形成適於向個體投與肽生物活性劑之預調配物之方法，該方法包含形成下列之低黏度混合物：a)20wt.%至80wt.%至少一種二醯基甘油及/或生育酚；b)20wt.%至80wt.%至少一種磷脂醯膽鹼(PC)；c)5wt.%至20wt.%至少一種生物相容性有機一元醇溶劑，其係包含乙醇或由乙醇構成；d)2至18wt.%之丙二醇；e)至少一種肽活性劑；f)視情況至少一種抗氧化劑；其中組份之比率a：b係在40：60至54：46範圍內；及將至少一種肽活性劑溶解或分散於該低黏度混合物中，或在形成該低黏度混合物之前將其溶解或分散於組份a)、b)、c)、d)及視情況f)中之至少一者中；其中該預調配物係如請求項1所請求之預調配物。
  31. 如請求項30之方法，其中該肽活性劑係抑體素類似物。
  32. 如請求項30之方法，其中該個體係哺乳動物。
  33. 一種如請求項3之預調配物於製造藥物之用途，該藥物係用於治療有需要的人類或非人類哺乳動物個體，以抵抗至少一種選自下列之病況：肢端肥大症、癌症、癌瘤、黑色素瘤、表現至少一種抑體素受體之腫瘤、sst(2)-陽性腫瘤、sst(5)-陽性腫瘤、前列腺癌、胃-腸-胰神經內分泌(GEP NE)腫瘤、類癌腫瘤、胰島素瘤、胃泌素瘤、血管活性腸肽(VIP)腫瘤及升糖素瘤、生長激素(GH)升高、胰島素樣生長因子I(IGF-I)升高、靜脈曲張出血、化學療法誘發之胃腸問題及淋巴溢。
  34. 一種下列各組份於製造如請求項3之低黏度預調配物藥物之用途，a)20wt.%至80wt.%至少一種二醯基甘油及/或生育酚；b)20wt.%至80wt.%至少一種磷脂醯膽鹼(PC)；c)5wt.%至20wt.%至少一種生物相容性有機一元醇溶劑，其係包含乙醇或由乙醇構成；d)2至18wt.%之丙二醇；e)至少一種肽活性劑；f)視情況至少一種抗氧化劑；其中組份之比率a：b係在40：60至54：46範圍內；該低黏度預調配物藥劑係在活體內形成長效劑以治療至少一種選自下列之病況：肢端肥大症、癌症、癌瘤、黑色素瘤、表現至少一種抑體素受體之腫瘤、sst(2)-陽性腫瘤、sst(5)-陽性腫瘤、前列腺癌、胃-腸-胰神經內分泌(GEP NE)腫瘤、類癌腫瘤、胰島素瘤、胃泌素瘤、血管活性腸肽(VIP)腫瘤及升糖素瘤、生長激素(GH)升高、胰島素樣生長因子I(IGF-I)升高、靜脈曲張出血、化學療法誘發之胃腸問題及淋巴溢。
  35. 如請求項33或34之用途，其中該藥物係用於治療食道出血或腹瀉。
  36. 一種預填充投與裝置，其含有如請求項1之預調配物。
  37. 如請求項36之裝置，其中該預調配物係以1mg/週至10mg/週範圍內之劑量遞送。
  38. 一種套組，其包含如請求項36或37之投與裝置。
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