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TWI583380B - 免疫抑制性調配物 - Google Patents

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TWI583380B
TWI583380B TW104142389A TW104142389A TWI583380B TW I583380 B TWI583380 B TW I583380B TW 104142389 A TW104142389 A TW 104142389A TW 104142389 A TW104142389 A TW 104142389A TW I583380 B TWI583380 B TW I583380B
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菲利普 波洛特
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諾華公司
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Description

免疫抑制性調配物
本發明係關於一種免疫抑制性化合物之調配物，及特定言之係S1P受體調節劑之調配物。更特定言之，本發明關於1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸、醫藥上可接受的鹽、及相關化合物之調配物。
S1P受體係密切相關之脂質活性G蛋白耦合受體家族成員。S1P1、S1P3、S1P2、S1P4、及S1P5(亦分別稱為EDG-1、EDG-3、EDG-5、EDG-6、及EDG-8)被確認為針對鞘胺醇-1-磷酸(S1P)受體。某些S1P受體與藉由淋巴細胞相互作用介導的疾病(例如移植排斥反應、自體免疫疾病、炎症性疾病、傳染病及癌症)有關。
WO 2004/103306揭示適用於治療與S1P受體介導信號轉導有關的疾病之免疫抑制性化合物。WO 2004/103306揭示的該免疫抑制性化合物藉由改變S1P受體活性來影響該等疾病的病理及/或症狀。特定言之，WO 2004/103306及US 2009/0036423揭示1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸：
及製備此化合物之方法。所揭示的該化合物適用於治療及/或預防受到淋巴細胞相互作用介導的疾病及失調症(例如，自體免疫疾病(例如：類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎及多發性硬化症、及其他許多疾病))。WO 2004/103306及US 2009/0036423係以全文引用的形式併入本文中，其非限制性實例包括US 2009/0036423之段落[0041]-[0054]及其各實例。
WO 2010/020610揭示S1P受體激動劑(例如，1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸)在治療周邊神經病變(例如格-巴二氏症候群(GBS)、慢性炎症性疾病性脫髓鞘性多神經根神經病(CIDP)、多灶性運動神經病傳導阻滯(MMN)、及蛋白異常性脫髓鞘性周邊神經病變(PDN))中的用途。
WO 2007/021666揭示包含S1P受體激動劑、丙二醇及視需要選用的甘油之供稀釋後使用的濃縮液，其中所描述的濃縮液具有長期穩定性。其中提及作為S1P受體激動劑的一種化合物係1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸。WO 2007/021666揭示的該稀釋液係呈液態，因此尤其適合有吞服固體藥物障礙的患者。
WO 2009/048993揭示包含S1P受體調節劑(例如2-經取代之2-胺基-丙烷-1,3二醇或2-胺基-丙醇衍生物)之組合物，其適用為口服劑型。所揭示的該組合物包含活性組分及一種或多種不同的特定賦形劑。實例10提及二十二烷酸甘油酯係不適宜的賦形劑，似乎由於該活性組分(FTY720)會降解。其中提及的一種S1P調節劑係1-{4-[1-(4-環己基-3- 三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸。
WO 2010/072703揭示一種用於治療罹患自體免疫疾病(例如多發性硬化症)患者之S1P受體調節劑之給藥方案。該給藥方案包括於治療初期給予比標準日常劑量更低劑量的S1P受體調節劑。隨後將該劑量逐步增加至S1P受體調節劑之標準日常劑量。提及的一種S1P調節劑係1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸。
本發明至少部分基於與本說明書下文描述的活性藥劑成分有關之發現：具有特定賦形劑之醫藥組合物中該活性藥劑成分的降解性比具有相同活性藥劑成分之另一種組合物降低。
本發明亦至少部分基於發現：提供呈相對較大尺寸顆粒之活性藥劑成分時可提高穩定性，同時保持適度均勻含量之均一性。
與本申請案有關之化合物係如WO 04/103306及US 2009/0036423中所揭示的化合物(特定言之具有以下式A1或A2之化合物)、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或水合物： 其中A係COOR5、OPO(OR5)2、PO(OR5)2、SO2OR5、POR5OR5或1H-四唑-5-基，R5係H或酯形成基團(例如：C1-6烷基)，及在本發明一項實施例中係H；W係一個鍵結、C1-3伸烷基或C2-3伸烯基； Y係C6-10芳基或C3-9雜芳基，其可視需要經1至3個選自鹵素、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基團取代；鹵取代之C1-6烷基及鹵取代之C1-6烷氧基；Z係選自： 其中Z中的星號分別意指在-C(R3)(R4)-與具式Ia或Ib之A之間的連接點；R6係選自氫及C1-6烷基；且J1及J2分別獨立為亞甲基或選自S、O及NR5之雜原子；其中R5係選自氫及C1-6烷基；及Z中的任何伸烷基可進一步經一至三個選自鹵素、羥基、C1-6烷基的基團取代；或R6可連接至Y中的碳原子以形成5-7員環；R1係C6-10芳基或C3-9雜芳基，其可視需要經C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C3-9雜芳基、C3-9雜芳基C1-4烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-4烷基、C3-8雜環烷基或C3-8雜環烷基C1-4烷基取代；其中R1中的任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷 基可經1至5個選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基及鹵取代之C1-6烷基或鹵取代之C1-6烷氧基的基團取代；R2係H、C1-6烷基、鹵取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；及各R3或R4分別獨立為H、鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵取代之C1-6烷基或鹵取代之C1-6烷氧基。
在上述式中，標示「C1-6」意指「具有1、2、3、4、5或6個碳原子」及標示「C3-8」意指「具有3、4、5、6、7或8個碳原子」。標示「C1-4」意指「具有1、2、3或4個碳原子」。標示「C3-9」意指「具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子」。
特定言之，本發明包括(但不限於)具有式A1或A2之化合物，其中R5係H，例如，部分體A係呈其酸形式的-COOH(因此非呈其鹽型)。
具式A1或A2之示例性化合物係1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸及其醫藥上可接受的鹽(例如，其半富馬酸鹽)。
在一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含選自具式A1及A2之化合物之活性醫藥成分(「API」)、及一種或多種醫藥上可接受的賦形劑，其中該API不曝露於鹼性化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含選自具式A1及A2之化合物之活性醫藥成分(「API」)，其中該API係呈顆粒態且其X90直徑為至少8μm及可視需要為至少10μm。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含選自具式A1及A2之化合物之活性醫藥成分(「API」)，其中該API係呈顆粒態並具有80%或以上的結晶度。
本發明進一步包括選自具式A1及A2之化合物之活性醫藥成分(「API」)之醫藥組合物，其中該API係呈顆粒態且其X90直徑為至少8 μm及視需要為至少10μm，及具有80%或以上的結晶度。
本發明包括一種醫藥組合物，其包含選自具式A1及A2之化合物之活性醫藥成分(「API」)、及一種或多種醫藥上可接受的賦形劑，其中該API係呈顆粒態及其X90直徑為至少8μm及視需要為至少10μm，且其不曝露於鹼性化合物。在一實施例中，該組合物係不含鹼性化合物。
本發明包括一種醫藥組合物，其包含選自具式A1及A2之化合物之活性醫藥成分(「API」)、及一種或多種醫藥上可接受的賦形劑，其中該API係呈顆粒態且其具有80%或以上的結晶度且其不曝露於鹼性化合物。
除了上述以外，本發明並提供一種醫藥組合物，其包含選自具式A1及A2之化合物之活性醫藥成分(「API」)、及一種或多種醫藥上可接受的賦形劑，其中該API係呈顆粒態及其X90直徑為至少8μm及視需要為至少10μm，且具有80%或以上的結晶度，且其不曝露於鹼性化合物。
特定言之，該組合物係固相組合物(例如，錠劑或膠囊，特定言之錠劑)。該組合物可塗覆一層防水層，且其組合物實例係塗覆防水層之錠劑。
因此，該醫藥組合物可包含至少一種API及一種或多種非鹼性賦形劑，或由其組成。該一或多種非鹼性賦形劑可選自黏合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、填充劑、稀釋劑、及/或吸收劑。該等錠劑可包含一種或多種錠劑潤滑劑，其中該錠劑潤滑劑係僅選自硬脂酸、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇4000-6000、棕櫚酸硬脂酸甘油酯及二十二烷酸甘油酯。
在一實施例中，該醫藥組合物包含非鹼性持續釋放劑，例如非鹼性水凝膠形成體(例如：羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素))。
一項特定實施例中的錠劑包含一種壓縮混合物，其由1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸或其製藥上可接受的鹽(例如，半富馬酸鹽)及一種或多種非鹼性賦形劑組成。一項特定實施例中的1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸或鹽係呈顆粒態，且其X90直徑為10μm至200μm及/或具有至少80%的結晶度。該壓縮混合物可包括一種乾燥劑及/或塗覆防水層(例如，兩者都包括乾燥劑且具有防水塗層)。
本發明之醫藥組合物可用於治療自體免疫疾病，例如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎及多發性硬化症、及其他許多疾病(例如WO 2004/103306及US 2009/0036423(例如：US 2009/0036423的段落[0041]-[0042])所揭示)。本發明之醫藥組合物可用於治療周邊神經病變，例如運動神經元病、格-巴二氏症候群(GBS)、慢性炎症性脫髓鞘性多神經根神經病(CIDP)、出現傳導阻滯之多灶性運動神經病(MMN)、及蛋白異常性脫髓鞘性周邊神經病變(PDN)。在特定實施例中，本發明之組合物係用於治療多發性硬化症。因此本發明包括一種用於為有此需要之個體(例如罹患或疑似罹患一種前述疾病(例如：多發性硬化症)之個體)治療之方法，其包括對患者投與本發明組合物。希望投與有效量之該組合物。亦揭示以本發明組合物用於治療至少一種前述疾病(例如，多發性硬化症)。
圖1係說明藥物顆粒尺寸對包含5mg(鹼當量)1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸之半富馬酸鹽之含量均一性影響之盒型圖。
圖2係說明藥物顆粒尺寸對包含0.25mg(鹼當量)1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸之 半富馬酸鹽之含量均一性影響之盒型圖。
圖3係比較四種不同組合物之降解產物總和之線形圖，其中每種組合物包含0.25mg(鹼當量)1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸之半富馬酸鹽與潤滑劑之混合物。
為避免疑惑，在此說明本說明書中在「先前技術」標題下所提出過去揭示的資訊係與本發明相關，且咸理解其為本發明的部份揭示內容。
在本說明書的整個描述及請求項中，字詞「包含」及「包括」及其變化形式意指「包括(但不限於)」，且其無意(且不會)排除其他部分體、添加劑、組分、整數或步驟。
除非本文另有其他要求，否則本說明書的整個描述及請求項中的單數均包括複數。特定言之，除非本文另有其他要求，否則應瞭解本說明書(即包括說明書及申請專利範圍兩者)所使用的不定冠詞與單數一樣意指包括複數。
除非另有說明，否則應瞭解與本發明之特定態樣、實施例或實例有關的特徵、整數、特性、化合物、化學部份或基團之說明可應用於文中描述的任何其他態樣、實施例或實例。除了其中至少有些該等特徵及/或步驟係相互排斥之組合外，本說明書(包括任何附錄之申請專利範圍、摘要及圖示)揭示的所有特徵，及/或所揭示的任何方法或操作之所有步驟，均可依任何組合形式組合。本發明並不受限於任何前述實施例之細節。本發明延伸至本說明書(包括任何附錄之申請專利範圍、摘要及圖示)揭示的任何新穎特徵或任何新穎特徵之組合，或延伸至所揭示的任何方法或操作中任一新穎步驟或任何步驟之新穎組合。
術語「治療」包括：(1)預防或延遲在動物中(特別是哺乳類，尤其人類)發展的症候、失調症或病症之臨床症狀之出現，該等動物可能已罹患或容易罹患該症候、失調症或病症但還未經歷或顯示該等症候、失調症或病症之臨床或亞臨床症狀；(2)抑制症候、失調症或病症(例如遏阻、降低或延遲疾病之發展，或在維持治療時疾病之復發，至少一種臨床或亞臨床症狀的發展)；及/或(3)消除病症(即引起症候、失調症或病症或其至少一種臨床或亞臨床症狀消退)。對於欲治療患者的效益係統計上顯著或至少患者或醫生可以察覺。然而，應瞭解，當藥物施用於患者以治療疾病時，結果可能不總是有效治療。
「有效量」意指足以導致所需治療反應之API或醫藥組合物之量。該治療反應可為任何讓使用者(例如臨床醫生或患者)認為對治療之有效反應。
本發明係關於包含S1P受體調節劑或激動劑(例如上述式A1或A2之化合物)作為API之口服醫藥組合物。本揭示描述固相劑量單位，其可為錠劑或膠囊，特別是錠劑。例示性組合物(例如錠劑)含有10mg或以下API(鹼當量)，例如7.5mg或以下API，例如5mg或以下API。某些固相劑量單位(例如錠劑)含有0.1mg或以上API(鹼當量)，例如0.2mg或以上API，例如0.25mg或以上API。因此，本發明包括劑量單位，例如錠劑，含有0.1mg至10mg API(鹼當量)，例如0.2mg至7.5mg API；特別劑量單位，例如錠劑，含有0.25mg至5mg API(鹼當量)，例如2.5mg至5mg API。
本發明之一項實施例中，劑量單位(例如錠劑)含有不超過4mg的API(鹼當量)(例如0.2mg或0.25mg至4mg API)。某些劑量單位含有2mg或2.5mg至4mg的API(鹼當量)。
在一項實施例中，劑量單位(例如錠劑)含有4mg的API。在一項實施例中，本段落提及的劑量單位(例如錠劑)包含或其組成為由API 及非鹼性賦形劑組成之固相混合物，其中該等非鹼性賦形劑包括纖維素賦形劑(例如選自微晶纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素及其組合)。在另一實施例中，本段落提及的劑量單位(例如錠劑)包含或其組成為由API及非鹼性賦形劑組成之固相混合物，該等非鹼性賦形劑包括控制釋放之原料(例如諸如非鹼性水凝膠形成體(例如，羥丙甲纖維素))。該固相混合物可具有至少一層塗層。
在一實施例中，該化合物係具有式A1。應瞭解：如同文中提及的所有實施例，該實施例可應用於本發明的整個範圍(包括本文揭示的所有其他實施例，包括下列段落揭示的彼等實施例)。
在一實施例中，R5係H。
在一實施例中，A係COOR5，及特定言之係COOH。
在一實施例中，Z係
在一實施例中，A-Z係
在一實施例中，Y係視需要經1、2或3個選自鹵素、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基團取代的苯基；鹵取代之C1-6烷基及鹵取代之C1-6烷氧基，及特定言之Y係經單一個該基團(例如，單一個C1-6烷基)取代的苯基。標示「C1-6」意指「具有1、2、3、4、5或6個碳原子」，且C1-6烷基實例係乙基。
在一實施例中，A-Z-C(R4)(R3)-Y-係 其中R7係H、鹵素、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基；鹵取代之C1-6烷基及鹵取代之C1-6烷氧基，及特定言之係C1-6烷基(例如乙基)。
在一實施例中，W係C1、C2或C3伸烷基，特定言之亞甲基。由於本文所揭示的各實施例均可應用於本發明之全部揭示內容，應瞭解在該實例(W係C1、C2或C3伸烷基，特定言之亞甲基)中，該化合物可具有式A1及/或Y可係如本文中先前描述的視需要經取代的苯基，特定言之其中A-Z-C(R4)(R3)-Y-可係
在一實施例(例如可應用至前一段提及的實施例)中，R1係經苯基或經C3-C8環烷基(例如環己基)取代的苯基，其中各苯基及環己基分別獨立可視需要經1或2個選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基及鹵取代之C1-6烷基或鹵取代之C1-6烷氧基的取代基取代。因此，R1可係經C3-C8環烷基取代的苯基，其分別可如上述視需要經取代；在一子實施例中，R1之苯基係經單一個取代基(例如，氟或特定言之三氟甲基)取代，及R1之環烷基係未取代的環己基。在一具有式A1之化合物之實施例中，苯基係經W及環烷基(例如未取代的環己基)1,4-取代。標示「C3-C8」意指具有3、4、5、6、7或8個碳原子(例如5或6個碳原子)。
在一實施例中，該化合物係具式A1；W係C1、C2或C3伸烷基；Y係視需要經1、2或3個選自鹵素、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基團 取代的苯基；鹵取代之C1-6烷基及鹵取代之C1-6烷氧基；及R1係經C3-C8環烷基取代的苯基，其中苯基及環己基分別獨立可視需要經1或2個選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基及鹵取代之C1-6烷基或鹵取代之C1-6烷氧基的取代基取代。
醫藥組合物
本發明不同態樣中，一部分係基於發現：上文揭示的活性化合物(即1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸之半富馬酸鹽)在某些條件中具有弱穩定性，且可藉由採用一種、兩種或三種下列措施來改善該化合物在醫藥組合物中之穩定性：避免該活性化合物曝露於鹼性化合物，例如排除組合物中之鹼性化合物(當該活性化合物本身呈鹼性形式時除外)；使該活性化合物呈具有80%或以上結晶度之顆粒態；使該活性化合物呈具有至少8μm(例如至少10μm)X90直徑之顆粒態。
應瞭解1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸之半富馬酸鹽係上述具式A1或A2之化合物之代表，因此剛剛提及的措施可有效應用於任何作為組合物之活性醫藥成分(API)之該等化合物。
該組合物宜實質上呈乾物，例如其實質上由無水組分製得，及提供防水保護層作為防水屏障及/或包括乾燥劑。
在本發明一實施例中，該組合物(例如以錠劑的形式)包含乾燥劑。在本發明另一實施例中，該組合物(例如以錠劑的形式)係具有防水保護層。在一特定實施例中，該組合物(例如以錠劑的形式)包含乾燥劑及具有防水保護層。
宜組合其中兩種或多種以上措施。例如，本發明實施例基於具 有下列特徵(1)至特徵(6)中一種特徵之固相組合物(例如膠囊或錠劑，特定言之錠劑)：(1)該API不曝露於鹼性化合物(例如排除該組合物中之鹼性化合物)，及該API呈具有80%或以上結晶度之顆粒態；(2)該API不曝露於鹼性化合物(例如排除該組合物中之鹼性化合物)，及該API呈X90直徑為至少8μm(例如至少10μm)之顆粒態；(3)該API呈具有至少8μm(例如至少10μm)X90直徑及具有80%或以上結晶度之顆粒態；(4)該API不曝露於鹼性化合物(例如排除該組合物中之鹼性化合物)，且該API呈X90直徑為至少8μm(例如至少10μm)及具有80%或以上結晶度之顆粒態；(5)(1)、(2)、(3)及(4)中任一項與在組合物中包含乾燥劑之組合；(6)(1)、(2)、(3)、(4)及(5)中任一項與提供防水保護層或包衣之組合。
特定言之，上述API在與一種或多種下列化合物混合時具有不良之穩定性：澱粉羥乙酸鈉(以商品名稱Primojel®出售)、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、硬脂基富馬酸鈉及碳酸氫鈉。上述API與明膠混合時亦具有不良穩定性。
藉由避免將活性化合物與鹼性化合物混合，即不讓該活性化合物曝露於鹼性化合物。因此，在一實施例中，該API係含在沒有鹼性化合物之物質混合物中。因此，該組合物宜不含鹼性化合物。然而，本發明包括(例如)提供兩部分或更多部分組合物，其中一部分包含具有式A1或A2之化合物，但不含任何鹼性化合物，及第二部分沒有式A1或A2之化合物，但包含鹼性化合物。應瞭解，「不含任何鹼性化合物」及類似說法並非意指組合物中不可存在鹼，反而可容許存在極低 量鹼，因此其含量應在不會產生促進API降解之實際目的之濃度下。例如，鹼性化合物可能為雜質，其無法(或不可行)完全移除或達到無法檢測的濃度。
在實施例中，部份A不呈鹽形式，但R5係H或酯形成基團。R5特別是H(即，部份A係呈酸形式，非鹽型)。
在一個實施例中，醫藥組合物包含一種固相混合物，其可能呈錠劑形式，且其由式A1或A2之化合物與一種或多種非鹼性化合物混合組成。該一或多種非鹼性化合物可包含例如選自以下非鹼性賦形劑或由其組成：黏合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、填充劑、稀釋劑、控制釋放劑及吸收劑。該組合物(例如錠劑)可具有一層或多層包衣層及/或可具有一種鹼性組分藉由屏障與該固相混合物隔離。該固相混合物除式A1或A2之一種或多種API之外，可包含一種或多種非鹼性API。該組合物(例如錠劑)可具有包衣層(防水屏障)，例如以商標Opadry® amb出售。WO 1996/001874(以引用的形式併入本文中)描述一種防水膜組合物，其包含聚乙烯醇、大豆卵磷脂，及視需要助流劑、著色劑、及/或懸浮劑。該組合物宜包括乾燥劑(例如膠態矽石)。
在一個實施例中，該醫藥組合物包含固相混合物，其可呈錠劑形式，且其係由式A1或A2之化合物與賦形劑混合組成，該賦形劑選自乳糖(例如乳糖單水合物)、微晶纖維素、非鹼性聚合物(例如交聯之N-乙烯基-2-吡咯啶酮之均聚物(交聯聚維酮)、羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素)、及乙基纖維素)、蠟類、膠體二氧化矽、硬脂酸、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇(例如聚乙二醇4000-6000)、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、及二十二烷酸甘油酯。在該調配物中，乳糖作為填充劑，微晶纖維素作為黏合劑，交聯聚維酮作為崩解劑，羥丙甲纖維素及乙基纖維作為控制釋放劑，膠體二氧化矽作為助流劑，及其餘物質作為潤滑劑；在實施例中，組合物中只包括一種潤滑劑(例如二十二烷酸甘 油酯)。膠體二氧化矽亦作為乾燥劑。氫化植物油可作為控制釋放劑。
在一實施例中，該醫藥組合物包含或其組成為由API及非鹼性賦形劑組成之固相混合物，其中該非鹼性賦形劑包括纖維素賦形劑(例如選自微晶纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素及其組合)。在另一實施例中，該醫藥組合物包含或其組成為由API及非鹼性賦形劑組成之固相混合物，其中該非鹼性賦形劑包括控制釋放劑，例如：非鹼性水凝膠形成體(如，例如：羥丙甲纖維素)。該固相混合物可具有至少一層包衣。
因此，本發明一實施例包括一種固相混合物，其可呈錠劑形式，且其由具式A1或A2之化合物與以下組分混合組成：乳糖(例如，呈乳糖單水合物)；微晶纖維素；選自交聯N-乙烯基-2-吡咯啶酮之均聚物(交聯聚維酮)、羥丙甲纖維素及乙基纖維素之聚合物；蠟類；膠體二氧化矽；及選自硬脂酸、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇(例如聚乙二醇4000-6000)、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、及二十二烷酸甘油酯之潤滑劑、及前述潤滑劑化合物之組合。例如，該實施例可包含一種固相混合物，其可呈錠劑形式，且其係由具式A1或A2之化合物與以下組分混合組成：乳糖(例如，呈乳糖單水合物)；微晶纖維素；選自交聯N-乙烯基-2-吡咯啶酮之均聚物(交聯聚維酮)及羥丙甲纖維素之聚合物；膠體二氧化矽；及選自氫化植物油、礦物油、聚乙二醇(例如聚乙二醇4000-6000)、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、及二十二烷酸甘油酯之潤滑劑、及前述潤滑劑化合物之組合。在實施例中，固相混合物中包含單一種潤滑劑，特定言之二十二烷酸甘油酯。
顆粒尺寸
如上述，本發明之一態樣係部分基於發現：可藉由相對較大顆粒尺寸之活性化合物來改善上述所揭示活性化合物(即1-{4-[1-(4-環己 基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸之半富馬酸鹽)於固相組合物(特定言之錠劑)中之穩定性，但在多數實例中，該顆粒尺寸並未大至使該組合物無法符合USP、EP及JP統一含量均一性要求(例如2011年1月1日生效)。
應瞭解，1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸之半富馬酸鹽係上述具式A1或A2之化合物之代表，因此剛剛提及的有關顆粒尺寸的措施可有效應用於任何該等作為組合物中活性醫藥成分(API)之化合物。因此，本發明提供一種固相調配物(特定言之錠劑)，其包含具式A1或A2之相對較大顆粒尺寸之化合物，例如X90直徑係至少8μm及通常為10μm或以上(例如20μm或25μm或以上，視需要為100μm或以上，及進一步視需要為150μm或以上)。該顆粒尺寸(X90直徑)可至高達300μm(例如至高達250μm，及視需要至高達200μm(例如至高達195μm))。在一些實施例中，該X90直徑係10μm至300μm(例如10μm至250μm或10μm至200μm)。亦包括顆粒尺寸(X90直徑)係25μm至300μm(例如25μm至250μm或25μm至200μm)之實施例。另外包括X90直徑係100μm至300μm(例如100μm至250μm或100μm至200μm)之實施例。在一特定實施例中，該X90顆粒直徑係至少10μm且低於191μm(例如低於180μm、低於170μm、低於160μm、低於150μm、低於140μm或低於130μm(例如不超過125μm，如：不超過121μm))；在一子實施例中，該X90顆粒直徑係至少25μm且低於191μm，例如低於180μm、低於170μm、低於160μm、低於150μm、低於140μm或低於130μm(例如不超過125μm，例如不超過121μm))。在某些實例中，該X90顆粒直徑係至少10μm或25μm，但不超過100μm(例如不超過90μm、不超過80μm、不超過70μm、不超過60μm、不超過50μm或不超過40μm(例如不超過30μm))。在其他實施例中，該X90顆粒直徑係 121μm至191μm。在另一實施例中，該X90顆粒直徑係11μm至29μm。
本發明之一態樣係部分基於發現：就具式A1或A2之API而言，文中提及的至少8μm之API顆粒尺寸可調配成錠劑，其中該等錠劑具有符合USP、EP及JP統一含量均一性要求(特別於2011年1月1日生效)之錠劑含量均一性。本發明之醫藥組合物可符合(及期望符合)USP、EP及JP所統一之含量均一性要求(參考第2.9.40章，EP之劑量單位均一性(Uniformity of dosage unit in the EP))。由於最大可能顆粒尺寸會隨劑量單位之藥物含量變化，所以不能規定符合要求的最大顆粒尺寸。例如，以含有0.25mg(鹼當量)API的錠劑為例，X90直徑為121μm之API顆粒符合統一之含量均一性要求，而X90直徑為191μm之API顆粒則不符合。反之，以含有5mg(鹼當量)API的錠劑為例，X90直徑為至高達191μm之API顆粒則符合統一之含量均一性要求。可由經驗決定能使任何特定錠劑組合物符合統一之含量均一性要求之最大顆粒尺寸。
可使用雷射繞射測量工具(例如Sympatec Helos裝置(可自德國Sympactec GmbH公司購得))及使用比色管分散裝置(Cuvette Dispersion device)測量顆粒尺寸分佈(以體積計)。該X90直徑係其相當於X90體積之球形直徑。
進行測量時，藉由使用渦轉混合藥物成分與分散助劑(例如Octastat 5000(Octel corp))，直至形成平滑均勻漿物，可製備儲備分散液。接著使用石油溶劑油稀釋該漿物並混合至最終3至6ml體積。該最終溶液之光學濃度應保持低於5%。藉由Sympatec儀器軟體，自平均累積體積尺寸曲線計算百分值。X90意指顆粒尺寸總體的90%係低於指定體積值。
使用SEM(掃描式電子顯微鏡)可獲得有關顆粒尺寸之其他證實資訊。
採用含量均一性試驗來測試單一單位在製造後的活性劑含量(例如壓縮後單一錠劑中活性劑含量)。
藉由藥物之顆粒尺寸影響含量均一性。顆粒尺寸中值以Xm表示，其中m係顆粒尺寸分佈的百分比。
本發明包括下列實施例(視需要組合文中揭示的其他實施例的特徵)：1)一種呈單位劑型的固相醫藥組合物，其包含一種或多種醫藥上可接受的賦形劑(特定言之非鹼性賦形劑)，及文中描述的API，且該固相醫藥組合物符合美國藥典、歐洲藥典及日本藥典統一含量均一性要求(2011年1月1日生效)；2)一種錠劑，其包含一種或多種醫藥上可接受的賦形劑(特定言之非鹼性賦形劑)，及文中描述的4mg至6mg API含量(鹼當量)之API，該API係X90直徑為至少100μm，但不超過300μm的顆粒，例如：100μm至250μm、100μm至200μm、100μm至190μm、100μm至180μm、100μm至170μm、100μm至160μm或100μm至150μm；3)一種錠劑，其包含一種或多種醫藥上可接受的賦形劑(特定言之非鹼性賦形劑)，及文中描述的0.2mg至1mg API含量(鹼當量)之API，該API係X90直徑為至少10μm，但不超過100μm的顆粒，例如：10μm至90μm、10μm至80μm、10μm至70μm、10μm至60μm、10μm至50μm、10μm至40μm或10μm至30μm。
本發明態樣為呈顆粒態並具有文中揭示的X90直徑之式A1或A2化合物，及包含該等顆粒化合物之產物或物質之組合物。
結晶度
本發明亦部分基於發現：可藉由活性化合物呈相對較高結晶度(例如，80%或以上的結晶度；例如85%或以上及視需要為90%或以上)之顆粒來增強上述揭示的活性化合物(即1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲 基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸之半富馬酸鹽)於固相調配物(特定言之錠劑)中之穩定性。
應瞭解，上述1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸之半富馬酸鹽係上述具式A1或A2化合物之代表，因此剛剛提及的措施可有效應用於任何作為組合物之活性醫藥成分(API)之化合物。因此，本發明提供一種固相調配物(特定言之錠劑)，其包含一種具有80%或以上結晶度(例如85%或以上及視需要為90%或以上)之式A1或A2化合物。
本發明態樣為具有80%或以上結晶度(例如85%或以上及視需要為90%或以上)之式A1或A2化合物，及包含具該結晶度之化合物之產物或物質之組合物。
宜藉由具式A1或A2且X90直徑為10μm或以上，特定言之11μm或以上(例如20μm或25μm或以上)，視需要為100μm或以上，及進一步視需要為150μm或以上之顆粒化合物達成80%或以上之結晶度。該X90直徑係如前文中標題「顆粒尺寸」之描述。
可使用任何適宜設備(例如使用X光粉末繞射(XRPD)，例如使用Bruker D8裝置)測量結晶度。
應瞭解，固相組合物(例如錠劑)可有利組合文中揭示的顆粒尺寸及/或結晶度之特徵與未讓API曝露於鹼性化合物之特徵。
製備醫藥組合物之方法
可藉由組合呈乾燥粉末之組分適當製得本發明組合物，例如由錠劑混合物組分採用乾式造粒化製得錠劑，及視需要在壓縮錠劑上塗覆膜衣(例如防水膜)。
可藉由適宜研磨技術製備API顆粒，例如此項技藝中熟知的技術(例如濕式噴射研磨機、角柱式研磨機、濕式球磨機)。
若API顆粒係獲自API粗顆粒結晶體，可使用任何適宜的方法獲 得該等粗結晶體。例如WO 2010/071794、WO 2010/080455或WO 2010/080409中實施的任何一種方法。
本發明之關注點係以下編號段落。
1.一種固相醫藥組合物，其包含一種或多種醫藥上可接受的賦形劑及活性醫藥成分(「API」)，其係具有下列式A1或A2之化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中該API不曝露於鹼性化合物： 其中A係COOR5、OPO(OR5)2、PO(OR5)2、SO2OR5、POR5OR5或1H-四唑-5-基，R5係H或酯形成基團；W係一個鍵結、C1-3伸烷基或C2-3伸烯基；Y係C6-10芳基或C3-9雜芳基，其可視需要經1至3個選自鹵素、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基團取代；鹵取代之C1-6烷基及鹵取代之C1-6烷氧基；Z係選自： 其中Z中的星號分別意指在-C(R3)(R4)-與具式Ia或Ib之A之間的連接點；R6係選自氫及C1-6烷基；及J1及J2分別獨立為亞甲基或選自S、O及NR5之雜原子；其中R5係選自氫及C1-6烷基；及任何Z的伸烷基可進一步經一至三個選自鹵素、羥基、C1-6烷基的基團取代；或R6可連接至Y的碳原子以形成5-7員環；R1係C6-10芳基或C3-9雜芳基，其可視需要經C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C3-9雜芳基、C3-9雜芳基C1-4烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-4烷基、C3-8雜環烷基或C3-8雜環烷基C1-4烷基取代；其中R1中的任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可經1至5個選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基及鹵取代之C1-6烷基或鹵取代之C1-6烷氧基的基團取代；R2係H、C1-6烷基、鹵取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；及各R3或R4分別獨立為H、鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵取代之C1-6烷基或鹵取代之C1-6烷氧基。
2.如編號段落1之組合物，其中A係COOH。
3.如編號段落1或2之組合物，其中該組合物係具有式A1。
4.如編號段落3之組合物，其中：W係C1、C2或C3伸烷基；Y係視需要經1、2或3個選自鹵素、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基團取代的苯基；鹵取代之C1-6烷基及鹵取代之C1-6烷氧基；及R1係經C3-C8環烷基取代的苯基，其中苯基及環己基係分別獨立視需要經1或2個選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基及鹵取代之C1-6烷基或鹵取代之C1-6烷氧基的取代基取代。
5.如編號段落1之組合物，其中該API係1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸或其醫藥上可接受的鹽。
6.如編號段落1之組合物，其中該API係1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸或其半富馬酸鹽。
7.如先前編號任一段落之組合物，其中該API係不含鹼性化合物之物質混合物。
8.如先前編號任一段落之組合物，其中該組合物係錠劑。
9.如編號段落8之組合物，其中該錠劑已塗覆防水層。
10.如編號段落8或9之組合物，其中該錠劑包含由API與以下組分混合組成之固相混合物：乳糖、微晶纖維素、選自交聯N-乙烯基-2-吡咯啶酮之均聚物(交聯聚維酮)及羥丙甲纖維素之聚合物、膠體二氧化矽、及選自氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、及二十二烷酸甘油酯之潤滑劑。
11.一種固相醫藥組合物，其包含一種或多種醫藥上可接受的賦形劑及選自編號段落1至6中任一段落中所定義的化合物之活性醫藥成分(「API」)，其中該API係呈X90直徑為至少8μm之之顆粒態。
12.如編號段落11之組合物，其中該等顆粒之X90直徑為10μm至300μm。
13.如編號段落12之組合物，其中該等顆粒之X90直徑為10μm，但不超過100μm。
14.如編號段落12之組合物，其中該等顆粒之X90直徑為100μm，但不超過250μm。
15.如編號段落11至14中任一段落之組合物，其呈單位劑型且符合美國藥典、歐洲藥典及日本藥典統一含量均一性要求(2011年1月1日生效)。
16.如編號段落15之組合物，其呈錠劑形式，其包含4mg至6mg API(鹼當量)且顆粒之X90直徑為至少100μm，但不超過200μm。
17.如編號段落15之組合物，其呈錠劑形式，其包含0.2mg至1mg API(鹼當量)且顆粒之X90直徑為至少10μm，但不超過50μm。
18.如編號段落11至17中任一段落之組合物，其另外包括編號段落1至10中任一段落之特徵或其相關性容許之任何組合。
19.一種固相醫藥組合物，其包含一種或多種醫藥上可接受的賦形劑及一種選自編號段落1至6中任一段落所定義的化合物之活性醫藥成分(「API」)，其中該API具有80%或以上之結晶度。
20.如編號段落19之組合物，其中該API具有85%或以上之結晶度。
21.如編號段落19或20之組合物，其係錠劑。
22.如編號段落18至21中任一段落之組合物，其另外包括編號段落1至10及11至17中任一段落之特徵或其相關性容許之任何組合。
23.一種包含壓縮混合物之錠劑，其中該壓縮混合物係由1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸或其醫藥上可接受的鹽及一種或多種非鹼性賦形劑組成，其中 該1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸或其醫藥上可接受的鹽係呈X90直徑為具有10μm至200μm之顆粒態。
24.如編號段落23之錠劑，其中該醫藥上可接受的鹽係半富馬酸鹽。
25.如編號段落23或24之錠劑，其中該等顆粒係至少80%結晶度。
26.如編號段落23、24或25之錠劑，其中該壓縮混合物包括乾燥劑且塗覆防水層。
實例 實例1
下列實例說明1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸之半富馬酸鹽在各種化合物存在下之穩定性。將此API與各種化合物之混合物置於密封瓶中並曝露於50℃溫度及75%相對濕度的條件下4周。4周後，該API降解，並分析降解產物總和。結果示於表1中。
分析方法：使用agilent 11000及Phenomenex Gemini C18柱進行HPLC。在260nm下進行UV檢測。使用的移動相係含有0.2%(v/v)甲酸及10%(v/v)三乙胺之水-乙腈梯度。
表1中之1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸之半富馬酸鹽係以「NVS-A」表示。
實例2
下列實例證實硬脂酸鎂對1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸之半富馬酸鹽(NVS-A)的有害作用。
開發一種包含NVS-A之膜衣錠劑，其中包含微粉化藥物成分、乳糖單水物、微晶纖維素、交聯聚維酮、膠體二氧化矽、及硬脂酸鎂。施用防水保護Opadry® AMB膜衣。下表2出示所製造的0.25mg至5mg(游離鹼當量)錠劑強度。
該等錠劑在2-8℃下僅穩定持續一段時間。在25℃下，該0.25mg強度錠劑之穩定期僅6個月，及該5mg錠劑之穩定期僅12個月。0.25及5mg錠劑於25℃下6個月及12個月以上之穩定性數據無法符合人體使用藥品註冊技術法規國際協調會議(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)(ICH)之穩定性規定。
實例3
研究藥物顆粒尺寸對包含5mg(游離鹼當量)1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸之半富馬酸鹽(NVS-A)之錠劑之含量均一性的影響。
使用雷射繞射測量工具(例如Sympatec Helos裝置(自德國Sympactec GmbH公司購得))及比色管分散裝置(Cuvette Dispersion device)測量X90顆粒尺寸分佈(以體積計)。進行測量時，渦轉混合藥物成分與分散助劑(例如Octastat 5000(Octel corp))直至形成平滑均勻漿物為止，製成儲備分散液。接著使用石油溶劑油稀釋該漿物，並混合至最終3至6ml體積。該最終溶液之光學濃度保持低於5%。藉由Sympatec儀器軟體，自平均累積體積尺寸曲線計算百分比值。使用SEM(掃描式電子顯微鏡)獲得有關顆粒尺寸之其他證實資訊。
藉由使用噴射研磨機(Hosokawa Alpine AFG100)，採用2至5巴的壓力微粉化，獲得更細粒之API原料(X90<10μm(4及7μm))。在此例中，採用角柱式研磨機，分別將相對角柱速度自115m/sec調整至75m/sec至40m/sec，研磨獲得X90為11、29μm及121μm之原料。最後，於457μm篩網上過篩，獲得X90 μm為191um之較粗粒原料。該等結果示於圖1中。
所提及的該等藥物成分顆粒尺寸顯示對5mg錠劑之平均含量均一性值及其變異性之影響降低：
●當X90=191μm，含量均一性範圍為約97.3%至約104.0%。
●當X90=121μm，含量均一性範圍為約92.8%至約99.7%。
●當X90=29μm，含量均一性範圍為約97.2%至約102.9%。
●當X90=11μm，含量均一性範圍為約97.3%至約100.1%。
●當X90=7μm，含量均一性範圍為約94.1%至約98.9%。
●當X90=4μm，含量均一性範圍為約93.3%至約99.1%。
該研究證實儘管低錠劑強度，該微粉化藥物成分(其中X90=4μm至7μm)基本上仍無法符合USP、EP及JP所統一之含量均一性要求。當使用經研磨之藥物成分(其中X90=11μm至29μm)，並意外地發現當使用較粗粒藥物成分(其中當X90=121μm至191μm)時，亦可達到該要求。
實例4
研究藥物顆粒尺寸對包含0.25mg(游離鹼當量)1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸之半富馬酸鹽(NVS-A)之錠劑之含量均一性的影響。如實例3獲得及測量API藥物顆粒。
該等結果示於圖2中。
X90直徑為121μm及191μm之粗粒藥物成分會顯著提高含量均一性之變異性：
●當X90=191μm，含量均一性範圍為約81.2%至約113.9%。
●當X90=121μm，含量均一性範圍為約87.6%至約106.5%。
X90為11μm或29μm之之經研磨藥物成分產生之中心平均含量均一性較佳，且其含量變異性略低於微粉化藥物成分(X90=4至7μm)之觀察結果：
●當X90=29μm，含量均一性範圍為約98.5%至約101.6%。
●當X90=11μm，含量均一性範圍為約98.9%至約101.8%。
●當X90=7μm，含量均一性範圍為約95.9%至約102.2%。
●當X90=4μm，含量均一性範圍為約94%至約101.3%。
該研究證實儘管低錠劑強度，該微粉化藥物成分(其中X90=4μm至7μm)基本上仍無法符合USP、EP及JP所統一之含量均一性要求。當使用經研磨之藥物成分(其中X90=11μm至29μm)時則意外地達到該要求。達到USP、EP及JP所統一之含量均一性要求之上限係其顆粒尺寸特徵為X90=121μm之0.25mg錠劑。
實例5
下列實例比較四種不同組合物之降解產物總和，其分別包含0.25mg(游離鹼當量)1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸之半富馬酸鹽(NVS-A)與潤滑劑之混合物。如實例3製得及測量API藥物顆粒。每種組合物之潤滑劑及 顆粒尺寸如下表。下表概述組合物中以硬脂酸鎂及二十二烷酸甘油酯作為潤滑劑製得的錠劑組合物之間差異。應注意，為了進一步證實穩定性效益，以二十二烷酸甘油酯及以不同藥物成分顆粒尺寸製得的錠劑並沒有塗覆防水保護膜opadry AMB。如實例3製得及測量API藥物顆粒。
1.硬脂酸鎂(微粉化藥物成分X90<8μm)。
2.二十二烷酸甘油酯(微粉化藥物成分X90<8μm)。
3.二十二烷酸甘油酯(研磨藥物成分X90=11μm)。
4.二十二烷酸甘油酯(研磨藥物成分X90=29μm)。
4種組合物分別儲存於40℃ 75%相對濕度條件下。追蹤每種組合物之降解產物變化，歷時六個月。結果示於圖3中。
●儲存3個月後，組合物1顯示約16%的降解產物。
●儲存3個月後，組合物2顯示約4%的降解產物。
●儲存3個月後，組合物3顯示約2%的降解產物。
●儲存3個月後，組合物4顯示約1%的降解產物。
該等結果證實，改用二十二烷酸甘油酯替代硬脂酸鎂時，可減少降解產物總和。此外，將藥物成分品質自微粉化(低於80%結晶度)改成研磨(高於80%結晶度)時，亦減少降解產物總和。

Claims (3)

  1. 一種固相醫藥組合物，其包含一種或多種醫藥上可接受的賦形劑及活性醫藥成分(「API」)，該API係1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧亞胺基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮雜環丁烷-3-羧酸或其醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中該API係呈X90直徑至少8μm之顆粒。
  2. 如請求項1之組合物，其中該顆粒之X90直徑為10μm至300μm。
  3. 如請求項1或2之組合物，其呈口服單位劑型。
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