TWI536999B - 製備持續釋放生長激素抑制素類似物之醫藥組成物之方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種製備持續釋放生長激素抑制素類似物之醫藥組成物之方法，以及依照該方法製備的醫藥組成物。
本發明更關於一種持續釋放生長激素抑制素類似物蘭瑞肽之醫藥組成物。
許多胜肽治療法需要對於病患連續或重複投予一段長時間。由於重複的注射會帶來病患的不便及不適，因此希望有持續釋放的製備物，且已是開發時致力的目標。
已知有各種方法用來製備持續釋放胜肽。然而，該等方法時常相當複雜且不能夠一致地產生相同的產物。
國際專利申請案公開號WO 2004/030650揭示一種用於持續釋放GnRH拮抗劑的製備物。相對於該申請案，為gozarelix(INN名稱)，其為黃體生成激素釋放因子的拮抗劑，使用在罹患良性攝護腺肥大(BPH)的病患，以前以其開發碼D-63153而為人所知。該出版品揭示將經冷凍乾燥的胜肽以低濃度的無機鹽溶液復水成濃度為每毫升有5mg至50mg胜肽。獲得的製備物據考量需在復水後最多2個小時內投予。
美國專利5,595,760敘述用於持續釋放胜肽的固體及半固體的醫藥組成物，該等組成物由可成膠且水溶性的胜肽鹽構成，視需要可組合適當的單體型的賦形劑。該等組成物凝膠當對於病患投予後可持續釋放至少3天。
國際專利申請案公開號WO 99/48517揭示一種固體或半固體醫藥組成物，係包含一可成膠且水溶性的胜肽鹽。該製備該組成物的方法涉及2個冷凍乾燥步驟，且未揭示添加酸以調整最終pH。
本案申請人現在已發現到可以採用涉及單一冷凍乾燥步驟的較簡單的方法，來生產本發明的組成物。
本發明的一個目的在於提供一種較簡單的方法，係製備持續釋放生長激素抑制素類似物之可注射醫藥組成物。本發明又一目的在於生產pH一直落在相當窄範圍內的組成物。
因此本發明之一主題為一種製備持續釋放之可注射醫藥組成物之方法，包含以下步驟：使可成膠的生長激素抑制素類似物鹽與酸水溶液結合；將獲得的混合物僅進行一次冷凍乾燥；及使該冷凍乾燥物水合；其中，該組成物的最終pH在pH5至7之間。
除非有特別指明，以下的定義係便於理解及定義用於敘述本發明的各種用語的意義及範疇。
用語「醫藥上可接受」意指在上下文中哺乳動物或人類在生理上相當可忍受。
用語「可成膠」意指化合物當與純水、含有適於調整pH之酸或鹼試劑的水溶液或其他適用於人類的非經口投予的溶劑混合時，形成具有適於非經口投予的黏度的半固體產物的能力。
生長激素抑制素類似物，如歐洲專利EP 215171所述，係理解為意指生長激素抑制素衍生物或類似物，例如蘭瑞肽，或者如敘述於美國專利US 5,552,520，理解為生長激素抑制素類似物(該篇專利本身包括列出其他敘述生長激素抑制素的表格，將其納入本申請案中作為參考)。
本發明使用的生長激素抑制素類似物可選自由蘭瑞肽[BIM 23014]、奧曲肽(octreotide)及BIM-23244，生長激素抑制素受體次型2-及5-選擇性類似物所構成的群組。
可在本發明使用的生長激素抑制素類似物的鹽，係較佳為醫藥上可接受的有機酸的鹽，其有機酸例如乙酸、乳酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、苯甲酸；甲磺酸或甲苯磺酸；或醫藥上可接受的無機酸的鹽，其無機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸或磷酸。尤其，可為該生長激素抑制素類似物的乙酸鹽。
該生長激素抑制素類似物蘭瑞肽，也以開發碼BIM 23014知名，係以乙酸蘭瑞肽的形式以商品名販售。乙酸蘭瑞肽為天然荷爾蒙生長激素抑制素的合成的環狀八胜肽類似物。乙酸蘭瑞肽在化學上已知為[cycloS-S]-3-(2-萘基)-D-丙胺醯基-L-半胱胺醯基-L-酪胺醯基-D-色胺醯基-L-離胺醯基-L-纈胺醯基-L-半胱胺醯基-L-蘇胺醯胺乙酸鹽。其分子量為1096.34(鹼)，且開發式為：
該生長激素抑制素類似物BIM 23244為化合物Dphe-c(Cys-3I Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys)-Thr-NH2(C50H66IN11O10S2)。
於一較佳具體例，本發明使用的生長激素抑制素類似物選自由蘭瑞肽[BIM 23014]及奧曲肽所構成的群組。
於一較佳具體例，該生長激素抑制素類似物為蘭瑞肽。於一較佳具體例，該生長激素抑制素類似物為奧曲肽。
於一較佳具體例，該酸為乙酸。
於一較佳具體例，該生長激素抑制素類似物為蘭瑞肽且該酸為乙酸。
本發明的較佳具體例使用的乙酸可為冰醋酸的形式，且純度可為95%至99.7%或更高，較佳為純度為95%、98%、99%、99.7%或更高，又更佳為99.7%或更高。
於一較佳具體例，在發明方法的最終步驟視需要可添加酸，以生產pH相當一致的組成物。因此，用於將該冷凍乾燥物水合的水較佳為含有適於提供所需要的最終pH的濃度的酸。較佳為，用於將該冷凍乾燥物水合的水含有乙酸，其濃度適於提供需要的最終pH，及/或使該醫藥組成物的無水乙酸鹽含量為9±2重量%，較佳為9.7±0.3重量%。
本發明的態樣具有對於pH的控制更好的優點，可提供最終pH更為一致的組成物。減少最終pH的實驗偏差係屬重要。由於pH影響一些關鍵的參數，包括在醫藥組成物當中的API(有效醫藥成分)的溶解度。因此，製備物的黏度也取決於pH且因而影響注射該組成物所需之力以及藥物物質在該醫藥組成物中的溶解度。減輕注射所需之力有助於使用更小直徑的注射針，可改善使用的方便性。藥物物質的溶解度影響在注射部位形成儲藏位(depot)。一旦形成儲藏位，則API(有效醫藥成分)會從該儲藏位利用溶解作用及被動擴散緩慢釋放到周圍的組織。
於又一較佳具體例，該混合物在冷凍乾燥步驟期間的溫度依序為：步驟a：先從室溫降溫到2℃±1℃，然後維持不變；步驟b：再從2℃±1℃降溫到-40℃±5℃，然後維持不變；步驟c：先從-40℃±5℃升溫到25℃±5℃，然後維持不變；及步驟d：再升溫到35℃±5℃(步驟d)，然後維持不變。
關於冷凍乾燥期間的壓力，當該混合物的溫度降低後，較佳為將大氣壓力降低至20±5μbar，且當該混合物的溫度升高時較佳為維持該大氣壓力為不變。
關於時間，該冷凍乾燥處理的持續時間，較佳為至少60小時。更具體而言，在該冷凍乾燥步驟期間，該混合物的溫度較佳為：在步驟a期間：先降溫最多30分鐘，較佳為最多10分鐘，然後維持不變3±1小時；在步驟b期間：再降溫最多15分鐘，較佳為最多10分鐘，然後維持不變3.5±1小時；在步驟c期間：先升溫最多20±5小時，然後維持不變至少40小時；及在步驟d期間：再升溫最多1±0.5小時，然後維持不變至少16小時。
在另一較佳具體例中，於該第1步驟中係將25±2g/L蘭瑞肽鹼與15±2重量%乙酸結合。
於又另一較佳具體例，該組成物包含的水量少於為了完全溶解該蘭瑞肽鹽所需的量的50%，且該比例的水係用於使得該組成物呈現半固體的稠度。若可能，較佳為水量少於為了完全溶解該生長激素抑制素類似物所需的量的30%，又更佳為少於10%。
於一較佳具體例，該組成物的最終pH介於pH5至7的範圍。更佳為介於pH5.5至6.5的範圍。更佳為介於pH5.8至6.4的範圍。又更佳為介於pH5.9至6.1的範圍。
本發明的另一主題在於依照上述方法製備的醫藥組成物。
本發明之組成物較佳為無水乙酸鹽含量為7.5±2.5重量%。較佳為，該組成物的無水乙酸鹽含量為9±2重量%，更佳為該組成物的無水乙酸鹽含量為9.7±0.3重量%。更佳為，該組成物的無水乙酸鹽含量為9.1至10.5重量%。
於一較佳具體例，該組成物能在至少15天的期間釋放蘭瑞肽。較佳為，該組成物能在至少28天的期間釋放蘭瑞肽。於一較佳具體例，該組成物能在至少1個月的期間釋放蘭瑞肽，且更佳為約2個月(56天)，又更佳為2個月。
於另一較佳具體例，該組成物包含15至35重量%，較佳為20至35重量%的蘭瑞肽鹼。較佳為，該組成物包含25±5%的蘭瑞肽鹼。又更佳為，該組成物包含約24.6重量%的蘭瑞肽鹼，且較佳為24.6±2.5%的蘭瑞肽鹼。
該組成物較佳為適於在2至8℃保存超過12個月後，較佳為超過24個月後使用。該組成物較佳為適於在25℃保存6個月後使用。
如上所述，本發明於一態樣係關於製備持續釋放之可注射醫藥組成物的方法，包含可成膠的生長激素抑制素類似物鹽及酸水溶液。用於製備本發明之醫藥組成物的方法，涉及單一冷凍乾燥。
已有人發現：組成物的pH會影響其可注射性及其釋放速率兩者。可注射性能利用黏度(較高黏度造成可注射性減低)或流速(較高流速造成可注射性增加)測量。釋放速率可藉由實行體外釋放測試，以決定經時釋放的生長激素抑制素類似物的百分比而測量。
探討含有既定生長激素抑制素類似物的組成物的黏度、流速及釋放速率，可決定針對該生長激素抑制素類似物的可接受的pH範圍。
如前述，於一具體例中，該生長激素抑制素類似物為蘭瑞肽且該酸水溶液為乙酸水溶液。於此具體例中，已發現組成物的pH直接與乙酸濃度成比例。結果，可從最適pH計算最適的乙酸濃度。
本發明的較佳方法涉及結合該蘭瑞肽鹼與乙酸、將所得的混合物冷凍乾燥一次，及將該冷凍乾燥物水合。該方法可實施的條件的細節如下，然而當例如採用不同的生長激素抑制素類似物，該條件可改變。
該蘭瑞肽鹼及乙酸可以在預冷凍乾燥集合物中結合，然後放入淺盤中。該淺盤的較佳態樣為厚度1.5或2mm，且溶液在淺盤中的深度為1.2mm或更淺。溶液在淺盤中的深度必需受控制，原因為其對於該醫藥組成物的最終乙酸鹽濃度有影響。
在冷凍乾燥之前，蘭瑞肽鹼的濃度較佳為介在20與30g/l之間，更佳為介於23與27g/l之間，最佳為25g/l，且乙酸的濃度較佳為小於20%，更佳為介於13與17%之間，最佳為15%。
該冷凍乾燥可在熟悉該技術領域的人士已知的習知條件下實施。
於一較佳具體例，該冷凍乾燥處理可開始於將該溶液在淺盤中冷卻至介於室溫與該溶液凍結的溫度，較佳為介於1與5℃，更佳為2℃。然後該溫度可維持不變至少1小時，較佳為介於2至4小時，最佳為3小時。該初步的冷卻步驟能使後續的凍結步驟更快發生，因而確保結凍的冰晶更為均質。
然後可將冷凍乾燥機的儲架進一步冷卻，較佳為冷卻至低於-20℃，更佳為低於-30℃，最佳為低於-40±5℃。該冷卻步驟應儘快完成，較佳為最多15分鐘，更佳為最多10分鐘或更短。獲得的固體較佳為保持定溫至少2小時，較佳為介於2.5與4.5小時，最佳為3.5小時。該混合物必需冷卻足夠的時間，以使得全部的混合物在昇華前凍結。
該昇華過程可開始於施加一真空，較佳為介於15至25μbar，或更佳為至20μbar。該等儲架的溫度可在起初升高，較佳為至少10小時，更佳為介於15至25小時，最佳為20小時，較佳為介於20與30℃，更佳為25℃。該溶液的溫度之後可維持不變，較佳為至少20小時，更佳為至少40小時。該初步的乾燥階段移除未結合的水及乙酸。
然後可進一步升高該混合物的溫度，較佳為至少15分鐘，更佳為介於0.5與1.5小時，最佳為1小時，至較佳為介於30與40℃的溫度，更佳為35℃。欲完成該冷凍乾燥階段，可維持該混合物的溫度不變，較佳為至少10小時，更佳為至少16小時。該第2乾燥階段移除吸附的水分及乙酸。
由該較佳方法獲得的冷凍乾燥物為乙酸蘭瑞肽的無水乙酸鹽含量少於10重量%，較佳為少於9.6%者。
該方法的最終階段涉及將該冷凍乾燥物以水進行水合，較佳為注射用水。
可採用利用三向閥連接的2個注射器(缸筒)所構成的設備，來混合視情形使用的注射用的酸化水及乙酸蘭瑞肽。就該裝置而言，熟習該技術領域之人士也可參考國際專利申請案公開WO 96/07398。若採用如此的設備，係經由三向閥對含有乙酸蘭瑞肽粉末冷凍乾燥物的注射器(缸筒)施加真空以減少粉末中的空氣含量。然後，將在該第二活塞中的水經由該三向閥引入含有該乙酸蘭瑞肽的注射器(缸筒)中。然後該乙酸蘭瑞肽可進行靜態的水合，較佳為至少2小時。為了將獲得的分散物均質，將該注射器(缸筒)的內容物經由該閥通到另一注射器(缸筒)，且該過程可以藉由電動混合器的幫助的2個活塞之往返運動而重複。在混合過程期間隨著該溶液變得更為飽和，係可增加壓抑各活塞的力。
如前述，若冷凍乾燥物的pH在目標pH以上，則可在水合前將酸加至注射用水，其量為適於提供該醫藥組成物的必要pH。此用途的酸較佳為使用乙酸。
本發明之一重要態樣為選擇對於該組成物最合適的目標pH。實驗已顯示pH直接關連乙酸濃度，且此等相關的因子會影響可注射性及該藥物物質在醫藥組成物中的溶解度兩者。關於可注射性，pH的增加會導致流速降低及在注射器注射力(SIF)的增加，此兩者會造成可注射性降低。關於釋放速率，乙酸蘭瑞肽的濃度(及必然地pH值)會影響該藥物物質在該組成物中的溶解度。該藥物物質的溶解度會決定在注射部位的儲藏位形成。pH值增加會導致更快形成該儲藏位且因而能較佳地控制pK曲線中的突發效應。再者，pH對於有效物質的溶解度的作用會影響開發進行藥品例行品質控制的體外釋放測試。pH的增加會導致該組成物的釋放曲線降低。
由此可得為了製造容易注射且在延長的期間釋放有效成份的組成物，則必需選擇pH，以使得在競爭的因子(即可注射性與釋放速率)之間獲得適當的妥協方案。於該生長激素抑制素為蘭瑞肽且該酸為乙酸的具體例中，實驗已決定最適當的pH範圍為5.8至6.4，其對應於該醫藥組成物的無水乙酸鹽含量為9.1至10.5重量%。當固體冷凍乾燥物中的乙酸鹽濃度會使該醫藥組成物的pH在可接受的pH範圍以上時，可利用上述方法將水便利地酸化。將乙酸加入水中能使無水乙酸鹽的含量增加到目標濃度。
依照本發明的組成物中，生長激素抑制素類似物的比例可由欲達到的釋放時間決定，但不能超過一最大值，該最大值對應於該固體或半固體組成物能利用裝有慣例直徑的針的注射器注射時的極限濃度。
較佳為，本發明的組成物，包括18.3至42.7重量%，較佳為25至35重量%，更佳為25至30重量%的乙酸蘭瑞肽，對應於20.5至24.6重量%的純蘭瑞肽。於一較佳具體例中，本發明的組成物包含30±3重量%的乙酸蘭瑞肽，對應於24.6±2.5%的蘭瑞肽鹼。本發明的半固體組成物係用於醫藥領域。本發明的組成物可以對於病患投予，投予方式例如使用例如在美國專利6,953,447中敘述的裝置進行注射。依照本發明的組成物可輕易地利用標準規格為約17或18的針注射，其對應於內徑約1mm。
除非有定義，否則所有在此使用的技術及科學用語具有與屬於本發明技術領域中具有普通知識之人士理解之普通含意。所有提及的出版品、專利申請案、專利及其他參考文獻在此納入做為參考。
以下提供實施例以供理解上述程序，但絕不應認為係限制本發明的範圍。
以下列出實施例中採用的一般步驟。並非所有的該等步驟在所有的實施例中均採用。在該等一般步驟後，會有對於各實施例的詳細資訊。
結合乙酸蘭瑞肽及乙酸水溶液後進行第1次冷凍乾燥
藉由調整純蘭瑞肽[BIM 23014]溶解在15%乙酸水溶液中的濃度至25±2g/l以製備預冷凍乾燥集合物。將該集合物裝載於金屬淺盤中，並置於冷凍乾燥機，該冷凍乾燥機的儲架已於10分鐘的期間由室溫降溫至2℃並在該溫度維持3小時。然後將已冷卻的混合物在10分鐘的期間冷凍至-40℃，然後於該溫度維持2.75小時。
為了達成冷凍乾燥，施加真空至20μbar並於將該冷凍乾燥機儲架於20小時的期間從-40℃加熱至25℃的同時維持該真空，再於該溫度維持63.3小時，再加熱至35℃維持23小時。
視情形的酸化
將注射用水以冰醋酸酸化。
冷凍乾燥物之水合
使用以下步驟，將乙酸蘭瑞肽冷凍乾燥物粉末與注射用的酸化水結合使成為特定的純蘭瑞肽濃度。稱重乙酸蘭瑞肽及水並放置於兩個分開的缸筒，安裝活塞且經一個三相閥而連結在一起。於水合之前，經該三向閥對於含有該乙酸蘭瑞肽粉末的缸筒施以介於100至600μbar的真空。然後將水再次經該三向閥通入該含有乙酸蘭瑞肽的缸筒。接著，該乙酸蘭瑞肽進行靜態水合至少2小時。然後使用該等活塞，使內容物經由該三向閥來回在該兩個缸筒之間通過，使分散均質化。該方法可獲得乙酸蘭瑞肽超飽和凝膠。
實施例1至9之匯總表
下表1顯示各實施例的特定條件的匯總表。
「AcOH」的標題下有三欄，各係關於乙酸的重量百分比。「API」欄代表水合前在冷凍乾燥物(也稱為有效主成分)中的乙酸量。「添加」欄代表在水合過程使用的水中添加的乙酸量(若有的話)。API欄中為零則代表未採用選用的酸化步驟。全體欄則提供在組成物中的乙酸總量，係將API及添加欄加總而獲得。
蘭瑞肽欄則代表在最終的組成物中的蘭瑞肽胜肽的重量百分比。pH欄則提供最終組成物中的pH值。
實施例1至6對應於依照本發明的方法製備的且包括單一的冷凍乾燥步驟之組成物；實施例7至9對應於依照PCT申請案WO 99/48517敘述的方法製備的且包括兩個冷凍乾燥步驟的組成物。
實施例1至9製備的組成物的特性
下表2列示依照實施例1至9製備的組成物的性質，且製圖於第1至6圖。
該等組成物的可注射性係依據需要排出該注射器的液體(注射器注射力或SIF)的強度及該等組成物依據流速測量的黏性測定。
該流速方法，係依據參考文獻NF EN ISO 1133:”Determination of the melt mass flοw rate(MFR) and the melt volume flow rate(MVR) οf thermοplastics”的原理而開發。於該技術中，溶液的黏度係在溫度受控制的條件下，藉由測量施加一固定壓力時在標準化的不銹鋼測試注射器中的流速而間接地決定。通過該注射器(與黏度成比例)的超飽和凝膠的流動，係受測量並以流速(μl/min)表示。
注射器注射力(SIF)測試方法係開發以評估在固定的排水速率(200mm/min)、在最終藥品注射器中的製備物維持於垂直的姿勢時，排出液體需要的最大力。
有效成分的釋放係使用體外測試(IVT)測量，其中釋放的有效組分(Q)的百分比，係於2.75h、9.25h及24.25h後測量。該體外釋放測試係由於該製備物的特殊特性而開發，該製備物無法適用在習知的體外溶離裝置。結果，開發出小型藥品固持裝置，該裝置將製備物保持在透析膜。體外溶離曲線，係使用USP test<711>Dissolution,apparatus 1及歐洲藥典2.9.3專刊敘述的藥典溶離(籃式)裝置於鹽液中獲得。
第1圖中，將注射器注射力(SIF)對pH作圖。該圖證明當pH增加，SIF也增加，且SIF增加的程度非依存於採用單一冷凍乾燥步驟或雙重冷凍乾燥步驟。
於第2圖中，以流速對pH作圖。流速與pH成反比例，當pH增加，流速下降。如同乙酸濃度及SIF，該流速參數不受是否採用單一冷凍乾燥步驟或雙重冷凍乾燥步驟所影響。
於第3、4或5圖中，將該等組成物的體外測試期間，在2.75小時後、9.25小時後及24.25小時後，釋放的有效成分比例對pH作圖。該圖證明當濃度維持固定時，隨pH增加，則釋放速率降低。
將25g/L純蘭瑞肽[BIM 23014]溶解於15%乙酸水溶液中以製備預冷凍乾燥的集合物。將該集合物裝載於空的金屬淺盤，並在10分鐘的期間從室溫冷卻到2℃，然後於該溫度維持3小時。然後將該已冷卻的混合物在10分鐘的期間冷卻至-40℃，並於該溫度維持2.75小時。施以真空至20μbar，並於將該混合物於20小時的期間從-40℃加熱至25℃的同時維持該真空，再加熱至35℃持續16.75小時。
將注射用水以冰醋酸酸化使得足以提供最終無水乙酸鹽含量9.6%至10%。將該經酸化的水及乙酸蘭瑞肽合併成濃度為24.6%純蘭瑞肽及9.6%至10%的無水乙酸鹽，做法如下：稱重乙酸蘭瑞肽及水，並放置於兩個分開的缸筒中，安裝活塞並經由三向閥連結在一起。於水合前，經該三向閥對於該含有乙酸蘭瑞肽粉末的缸筒施加介於100與600μbar間的真空。然後也是經由該三向閥將水通入該含有乙酸蘭瑞肽的缸筒內。然後使該乙酸蘭瑞肽進行至少2小時靜態水合。使用活塞使內容物來回通過兩個缸筒之間，使分散均質化。該過程產生pH6.2的乙酸蘭瑞肽超飽和凝膠。
以上雖已參照一特定的具體例敘述本發明，但應瞭解在不偏離本發明的範圍下，可進行各種修飾與改變。
第1圖顯示針對依照本發明的方法製備的包括單一冷凍乾燥步驟(以實心圓形表示)的組成物與包括兩次冷凍乾燥步驟(以實心方形表示)製備的組成物，其注射器注射力(SIF)(牛頓)對pH的圖。
第2圖顯示針對依照本發明的方法製備的包括單一冷凍乾燥步驟(以實心圓形表示)的組成物與包括兩次冷凍乾燥步驟(以實心方形表示)製備的組成物，其流速(μL/min)對pH的圖。
第3圖顯示針對依照本發明的方法製備的包括單一冷凍乾燥步驟(以實心圓形表示)的組成物與包括兩次冷凍乾燥步驟(以實心方形表示)製備的組成物，在2.75小時後釋放的乙酸蘭瑞肽百分比對體外試驗期間的pH的圖。
第4圖顯示針對依照本發明的方法製備的包括單一冷凍乾燥步驟(以實心圓形表示)的組成物與包括兩次冷凍乾燥步驟(以實心方形表示)製備的組成物，在9.25小時後釋放的乙酸蘭瑞肽百分比對體外試驗期間的pH的圖。
第5圖顯示針對依照本發明的方法製備的包括單一冷凍乾燥步驟(以實心圓形表示)的組成物與包括兩次冷凍乾燥步驟(以實心方形表示)製備的組成物，在24.25小時後釋放的乙酸蘭瑞肽百分比對體外試驗期間的pH的圖。
第6圖顯示該組成物的乙酸鹽含量(AcOH水平)與pH間的關係。pH的數據係對在該有效物質中的乙酸鹽含量%(w/w)作圖。
Claims (21)
- 一種製備注射用持續釋放的蘭瑞肽(lanreotide)之醫藥組成物之方法，係包含以下步驟：．使蘭瑞肽鹽與乙酸水溶液結合；．將獲得的混合物僅進行一次冷凍乾燥；及．使該冷凍乾燥物水合；其中，該組成物的最終pH在pH5至7之間；以及在該冷凍乾燥步驟中，該混合物的溫度係：- 起初自室溫降低至1至5℃之間的溫度，然後維持不變至少1小時，- 進一步自1至5℃降低至低於-30℃的溫度最多15分鐘，然後維持不變至少2小時，- 然後升高至20與30℃之間至少10小時，該方法包含只有一個冷凍乾燥。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該組成物的最終pH在pH5.8至6.4之間。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該乙酸水溶液含有濃度適於提供所需的最終pH之乙酸。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中使用水以使該冷凍乾燥物水合。
- 如申請專利範圍第4項之方法，其中使該冷凍乾燥物水合所用的該水進一步含有酸。
- 如申請專利範圍第4項之方法，其中使該冷凍乾燥物水 合所用的該水進一步含有合適濃度之乙酸，以提供該組成物之9±2重量%的無水乙酸鹽含量。
- 如申請專利範圍第4項之方法，其中使該冷凍乾燥物水合所用的該水進一步含有合適濃度之乙酸，以提供該組成物之9.7±0.3重量%的無水乙酸鹽含量。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該蘭瑞肽鹽為乙酸鹽。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中於該第1步驟中係將25±2g/L蘭瑞肽與15±2重量%乙酸結合。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中在該冷凍乾燥步驟中，該混合物的溫度為：先從室溫降溫到2℃±1℃，然後維持不變；再從2℃±1℃降溫到-40℃±5℃，然後維持不變；先從-40℃±5℃升溫到25℃±5℃，然後維持不變；及再升溫到35℃±5℃，然後維持不變。
- 如申請專利範圍第9項之方法，其中該冷凍乾燥步驟的持續時間至少為40小時。
- 如申請專利範圍第9項之方法，其中在該冷凍乾燥步驟的持續時間至少為60小時。
- 如申請專利範圍第9項之方法，其中在該冷凍乾燥步驟中，該混合物的溫度為：先降溫最多30分鐘，然後維持不變3±1小時；再降溫最多15分鐘，然後維持不變3.5±1小時； 先升溫最多20±5小時，然後維持不變至少40小時；及再升溫最多1±0.5小時，然後維持不變至少16小時。
- 如申請專利範圍第9項之方法，其中在該冷凍乾燥步驟中，該混合物的溫度為：先降溫最多10分鐘，然後維持不變3±1小時；再降溫最多10分鐘，然後維持不變3.5±1小時；先升溫最多20±5小時，然後維持不變至少40小時；及再升溫最多1±0.5小時，然後維持不變至少16小時。
- 如申請專利範圍第9項之方法，其中當該混合物的溫度降低後，將大氣壓力降低至20±5μbar，且當該混合物的溫度升高時維持該大氣壓力為不變。
- 如申請專利範圍第1至15項中任一項之方法，其中該冷凍乾燥物溶解在當中的水量少於完全溶解該蘭瑞肽鹽所需的量的50%，以使得該組成物呈現半固體的稠度。
- 如申請專利範圍第1至15項中任一項之方法，其中該冷凍乾燥物溶解在當中的水量少於完全溶解該蘭瑞肽鹽所需的量的30%，以使得該組成物呈現半固體的稠度。
- 如申請專利範圍第1至15項中任一項之方法，其中該持續釋放的醫藥組成物包含15至35重量%的蘭瑞肽 鹼。
- 如申請專利範圍第18項之方法，其中該持續釋放的醫藥組成物包含25±5重量%的蘭瑞肽鹼。
- 如申請專利範圍第18項之方法，其中該持續釋放的醫藥組成物包含24.6±2.5重量%的蘭瑞肽鹼。
- 如申請專利範圍第1至15項中任一項之方法，其中該持續釋放的醫藥組成物適於在2至8℃保存超過12個月後。
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