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TWI534126B - 用於製備吡唑羧酸醯胺之方法 - Google Patents

用於製備吡唑羧酸醯胺之方法 Download PDF

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TWI534126B
TWI534126B TW101102374A TW101102374A TWI534126B TW I534126 B TWI534126 B TW I534126B TW 101102374 A TW101102374 A TW 101102374A TW 101102374 A TW101102374 A TW 101102374A TW I534126 B TWI534126 B TW I534126B
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米羅斯拉夫 特瑞那克
多明尼克 法伯
史戴方 庫尼格
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先正達合夥公司
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Description

用於製備吡唑羧酸醯胺之方法
本發明涉及製備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺的方法。
化合物3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺還有其殺菌屬性描述於例如WO 2007/048556中。
依據WO 2011/015416，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺三氯甲氧基可藉由以下方式製備：a)在催化劑存在下，在適當的有機溶劑中，將以下化學式II的化合物： 與以下化學式III的化合物反應： 以得出化學式IV的化合物： b)在金屬催化劑存在下，將化學式IV的化合物氫化成以下化學式V的化合物： c)在還原劑存在下，將化學式V的化合物還原成以下化學式VI的化合物： d)在酸存在下，將化學式VI的化合物脫水成以下化學式VII的化合物： e)將化學式VII的化合物與羥胺進行反應，以得出以下化學式VIII的化合物： 而且f)在溶劑與醯基氯(acid chloride)(例如乙醯氯、特戊醯氯、苯甲醯氯或氯乙醯氯)或醯基酐(如乙酸酐或三甲基乙酸酐)存在下，將化學式VIII化合物的肟氧進行醯化，然後最後將所獲得的產物與以下化學式IX的化合物進行反應：
令人驚訝的是，現在已經發現醯化反應(步驟f)的產率，能夠藉由選用某特定的醯化試劑而大幅改善。
因此，根據本發明，已提供了以下化學式I之化合物的製備方法： 而該方法包含在溶劑與以下化學式XI之醯化劑存在下：R1-C(X)-Cl(XI)，其中X為氧或硫；如果X為氧或硫，則R1為氯；或是如果X為氧，則R1為C1-C6烷氧基、CH3-C(=CH2)-O-、苯氧基或三氯甲氧基；將以下化學式VIII之化合物的肟氧進行醯化： 而且a)如果R1為氯，而且化學式XI的化合物已加至化學式VIII的化合物；將所獲得之以下化學式XIIa的產物： (其中X為氧或硫)，與以下化學式IX的化合物進行反應： b)如果R1為氯而且化學式VIII的化合物已加至化學式XI的化合物中；或是如果X為氧，則R1為C1-C6烷氧基、CH3-C(=CH2)-O-、苯氧基或三氯甲氧基；將所獲得之以下化學式XII的產物： 其中X為氧或硫；如果X為氧或硫，則R1為氯；或是如果X為氧，則R1為C1-C6烷氧基、CH3-C(=CH2)-O-、苯氧基或三氯甲氧基；與以下化學式IX的化合物進行反應：
取代基的定義中所出現的烷氧基可以為直鏈或支鏈，並且 例如為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基。
依據本發明之方法的較佳具體實例包含了在溶劑與以下化學式XI之醯化劑存在下：R1-C(X)-Cl(XI)，其中X為氧；R1為C1-C6烷氧基、CH3-C(=CH2)-O-、苯氧基或三氯甲氧基；較佳為C1-C6烷氧基、苯氧基或三氯甲氧基；將以下化學式VIII之化合物的肟氧進行醯化： 並且將所獲得之以下化學式XII的產物： 其中X為氧；R1為C1-C6烷氧基、CH3-C(=CH2)-O-、苯氧基或三氯甲氧基與以下化學式IX的化合物進行反應：
較佳的化學式XI的醯化劑係其中R1為甲氧基、乙氧基、異 丙氧基、苯氧基或異丙烯氧基(isopropenyloxy)而X為氧，更佳的是R1為甲氧基、乙氧基、異丙氧基或苯氧基而X為氧，特別是R1為乙氧基。
化學式XII的化合物為新型的，並且是特別針對依據本發明之方法所開發的，因此構成了本發明進一步的目標。化學式XII的化合物較佳其中R1為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苯氧基或異丙烯氧基，而X為氧，更佳的是R1為甲氧基、乙氧基、異丙氧基或苯氧基，而X為氧，特別是R1為乙氧基。
依據本發明之方法包含了兩個化學轉換：肟氧與醯化劑進行反應；接著，讓醯化衍生物原位轉換為化學式I的化合物，其方法是藉由和1.0至1.3(較佳為1.05)當量的化學式IX化合物產生反應來進行，而且若是在存在酸(較佳為HCl、H2SO4或CH3SO3H，最佳者為CH3SO3H)的情況下，會相當有利。酸的加入可加速化學式I之化合物的形成，因此能顯著地縮短反應時間。
醯化反應有利地係在鹼存在下進行。以化學式VIII化合物之1至1.5(特別是1.2)當量的量來使用鹼。用於醯化反應的適當的鹼為吡啶或叔胺(如三乙胺)。鹼若為三乙胺則尤佳。較佳的方法反應溫度係自60至150℃，特別是85-125℃，最佳的為95至115℃。本發明另一個較佳的具體實例，係在130至135℃的溫度範圍下，與化學式XI的醯化劑(其中R1為乙氧基而X為氧)進行反應。
合適的溶劑為甲苯、二、四氫呋喃、二甲苯、氯苯或乙腈。最佳的溶劑為二甲苯。
如果醯化劑為光氣或硫光氣，則從化學式VIII的肟與光氣或硫光氣的反應中，所獲得的化合物結構，將視加入反應物的順序而定。
如果化學式XI的化合物(其中R1為氯且X為氧或硫)已加至化學式VIII的化合物；則獲得以下化學式XIIa的化合物 (其中X為氧或硫)。
如果化學式VIII的化合物已加至化學式XI的化合物(其中R1為氯且X為氧或硫)中；則獲得以下化學式XII的化合物 (其中X為氧或硫，R1為氯)。
對於化學式XI的化合物(其中如果X為氧，則R1為C1-C6烷氧基、CH3-C(=CH2)-O-、苯氧基或三氯甲氧基)；已從加入反應物的順序中獨立獲得化學式XII的化合物。
化學式XIIa的化合物為新型的，並且是特別針對依據本發明之方法所開發的，因此構成了本發明進一步的目標。在較佳的化學式XII化合物中，X為氧。
也發現到CH3SO3H的加入可加速化學式I之化合物的形 成，因此能顯著地縮短反應時間。
化學式IX的化合物已為人所知，並在市面上販售。該化合物已揭露於例如US-5,093,347中。
製備實施例：
依據WO 2011/015416，化學式VIII的化合物能依以下方式 進行製備： 實施例P1：化學式IV化合物的製備：
催化劑溶液：
在惰性環境(氮)下，在溶於甲苯(200 g)的AlCl3(60.0 g，0.45 mol)攪拌懸浮液中，於20-25℃滴加了四氫呋喃(46.0 g，0.64 mol)。將催化劑的透明溶液存放於室溫下。
Diels-Alder環加成反應：
在一個玻璃反應器內，裝入了溶於甲苯(858 g，0.479 mol，8.2%)及1,4-苯醌(56.9 g，0.526 mol)的6,6-二氯富烯冷溶液。將反應器內容物冷卻至-9℃，同時在惰性環境(氮)下進行攪拌。在30分鐘內，於-9℃下將催化劑溶液(40 g，內含7.8 g AlCl3)加入了反應器中，然後在60分鐘內加入另外量的催化劑溶液(10 g，內含2.0 g AlCl3)。於-9℃下攪拌了3.5小時後，在-9℃下滴加乙醇(70 ml)，以讓反應混合物進行淬火。反應物料於-9℃下攪拌了30分鐘，然後予以過濾。 將產物以冷的乙醇/甲苯混合物(2：1，360 ml)洗滌，然後在真空下乾燥。產率102 g(83%)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 3.40(m,2H),4.09(m,2H),6.21(t,J=2.0 Hz,2H),6.66(s,2H)。13C NMR(CDCl3，75 MHz)δ 47.5,49.6,103.4,134.8,142.6,147.6,196.6。
化學式II的6,6-二氯富烯已為人所知，並且揭露於例如《Chemical Communications》(化學通訊，20，1293(1971))中。化學式II的6,6-二氯富烯能以例如下列方式製備：在有選自釕、銅、鐵、鈀及銠複合物之金屬催化物的情況下，將環戊二烯與CCl4進行反應，以得出以下化學式X的化合物： 然後在適當的溶劑中，將化學式X的化合物與鹼進行反應，以得出6,6-二氯富烯。
1,4-苯醌已為人所知，並在市面上販售。
實施例P2：化學式V化合物的製備：
在11雙頸燒瓶中，放入了化學式IV的化合物(36.6 g，0.143 mol)與5%-Rh/C(3.0 g，0.42 mol% Rh，含水量58.0%)。將燒瓶排空，並重新填滿了氮氣兩次，之後加入了四氫呋 喃(600 ml)。然後排空了反應混合物，直到四氫呋喃沸騰為止，並重新填滿了來自氣球中的氫氣兩次。使用計泡器(bubble counter)監控了氫氣的消耗情況。為了快速氫化，一定要密集地攪拌反應混合物。此轉化過程由1H NMR所監控，並於7小時後完成。此時，氫的消耗變得非常緩慢。以燒結玻璃濾器過濾了反應混合物。濾餅(內含未溶解的產物)以四氫呋喃清洗了幾次，以將其溶解。蒸發結合的濾液，剩下的結晶殘餘物則於室溫下，以甲醇(150 ml)攪拌了大約15分鐘，接著以冰浴進行冷卻，再攪拌15分鐘、過濾、以甲醇清洗，然後風乾。產率32.7 g(88%)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 1.47-1.53(m,2H),1.72-1.79(m,2H),2.51-2.60(m,2H),2.82-2.92(m,2H),3.20(m,2H),3.37(m,2H)。13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ 23.7,38.8,43.9,50.5,106.9,144.0,207.8。
實施例P3：化學式VI化合物的製備：
將化學式V化合物(47.3 g，0.183 mol)、甲醇(300 ml)與四氫呋喃(300 ml)的混合物，以冰浴的方式冷卻至0-5℃。在1.5小時的期間內，一部分一部分地加入了硼氫化鈉(2.17 g，0.0573 mol)。讓反應混合物加熱至室溫，然後用旋轉蒸發的方式移除了溶劑。在甲基叔丁基醚(1000 ml)與0.5N HCl(300 ml)之間分配了殘餘物。將有機相分離、過濾並蒸 發。在真空中乾燥了殘餘物。產率46.9 g(98%，於羥基的同分異構體9：1混合)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(主要同分異構體)1.58-1.72(m,3H),1.84(bs,1H),2.04(m,2H),2.20-2.35(m,2H),2.48-2.55(m,1H),2.74(m,2H),3.12(m,1H),3.28(m,1H),4.41(m,1H)。
實施例P4：化學式VII化合物的製備：
在10分鐘內將細末狀的化學式VI化合物(26.25 g，0.1005 mol)，在室溫下加至密集攪拌的96%硫酸(80 ml)中(以水浴進行冷卻)。在相同的溫度下將反應混合物攪拌了30分鐘，然後一邊用力攪拌，一邊慢慢地將其倒入冰塊(200 g)、冰水(200 ml)及甲基叔丁基醚(250 ml)混合物中。有機相被分離，並用甲基叔丁基醚(70 ml)萃取了水相。結合的萃取物以3%碳酸氫鈉溶液(150 ml)清洗，然後用鹽水(100 ml)清洗。有機相被分離，並以旋轉蒸發的方式移除了溶劑。殘餘物被萃取至沸騰的己烷(100+10+10 ml)中。以燒結玻璃濾器過濾(稍微排空)了高溫溶液，然後將此溶液放置在室溫下結晶。1小時之後，進一步將結晶混合物冷卻至0℃(冰浴)並維持於此溫度30分鐘。形成的大型結晶被過濾、以己烷(30 ml)清洗並風乾。母液被濃縮至15 ml的量，並收集了額外的量(crop)。產率20.7 g(85%)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(主要同分異構體)1.23-1.32(m,2H),1.88-2.14(m,4H),2.23-2.30(m,1H),2.35-2.57(m,3H),3.49(m,1H),3.87(m,1H)。13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ 23.3,24.2,25.0,25.7,37.4,42.2,49.6,102.3,140.7,149.2,167.1,193.7。
實施例P5：化學式VIII化合物的製備：
化學式VII化合物(24.6 g，0.101 mol)、鹽酸羥胺(8.43 g，0.121 mol)、吡啶(12.0 g，0.152 mol)及純乙醇的混合物在室溫下攪拌了4個小時。反應混合物在乙酸乙酯(500 ml)及水(500 ml)之間分配。將有機相分離、以水(500 ml)清洗兩次並蒸發。在真空中乾燥殘餘的結晶殘留物。產率25.6 g(99%)。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ(主要同分異構體)1.17(m,1H),1.32(m,1H),1.67(m,2H),1.77-1.92(m,2H),2.14-2.31(m,3H),2.50(m,1H),3.36(d,J=3.4 Hz,1H),3.64(d,J=3.3 Hz,1H),10.70(s,1H)。
實施例P6：化學式XIIb化合物的製備：
將化學式VIII化合物(104.2 g,0.40 mol)與三乙胺(44.7 g，0.44 mol)於甲苯(400 g)中的混合物，在60分鐘內和25℃ 下，以溶於甲苯(200 g)的氯甲酸乙酯(53.2 g，0.49 mol)溶液來處理，然後於25℃下再持續攪拌了50分鐘。反應混合物並以水(150 g)進行處理。將有機層分離、以水(50 g)和鹽水(50g)清洗並蒸發至乾燥狀態。將剩餘的黃色油溶解於高溫乙醇(700 g)中，然後慢慢冷卻至5℃。將所得到的沉澱物過濾、以低溫乙醇清洗然後在真空中乾燥。產率90.1 g(68%，純度99+%，由定量1H NMR與LC分析確定之)。母液被蒸發，以獲得43g從高溫乙醇(150 g)再次結晶的材料。沉澱物被予以過濾、以低溫乙醇清洗並在真空中乾燥，以產生額外25.7 g(19%，純度99+%，由定量1H NMR與LC分析確定之)所欲的XIIb產物。
M.p.110℃。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(主要同分異構體)1.24-1.38(m,2H),1.36(t,J=7.0 Hz,3H),1.77-1.85(m,2H),1.87-2.01(m,2H),2.24(td,J=6.8及18.4 Hz,1H),2.35-2.51(m,2H),2.75(td,J=5.8及17.2 Hz,1H),3.41(dd,J=0.8及3.3 Hz,1H),3.98(d,J=3.0 Hz,1H),4.31(q,J=7.1 Hz,2H)。
13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ(主要同分異構體)14.29,21.01,23.46,23.67,25.89,26.08,43.39,49.29,64.52,101.49,134.21,149.42,153.94,156.89,157.45。
實施例P7：化學式XIIc化合物的製備：
將化學式VIII化合物(10.43 g,0.040 mol)與三乙胺(4.47 g，0.044 mol)於甲苯(50 g)中的混合物，在60分鐘內和25℃下，以溶於甲苯(10 g)的氯甲酸甲酯(4.20 g，0.044 mol)溶液來處理，然後於25℃下再持續攪拌了90分鐘。反應混合物並以水(60 g)進行處理。有機層被分離，並用甲苯(30 g)萃取了水層。結合的有機層以水(50 g)洗滌並蒸發。殘餘的黃色固體在真空中乾燥。產率5.80 g(41%，純度約90%，由LC分析確定之)。
基於分析目的，從高溫甲醇(90 g)重新結晶了原料(5.50 g)。將沉澱物過濾、以低溫甲醇洗滌兩次，然後在真空下乾燥。產率4.70 g(95%，純度99+%，由定量1H NMR與LC分析確定之)。
M.p.159℃。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(主要同分異構體)1.23-1.37(m,2H),1.77-1.85(m,2H),1.86-2.01(m,2H),2.24(td,J=6.8及18.4 Hz,1H),2.37-2.50(m,2H),2.75(td,J=5.8及17.2 Hz,1H),3.42(dd,J=1.3及3.3 Hz,1H),3.88(s,3H),3.98(d,J=3.0 Hz,1H)。
13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ(主要同分異構體)21.01,23.46,23.64,25.89,26.10,43.39,49.31,55.15,101.56,134.16,149.40,154.54,157.08,157.61。
實施例P8：化學式XIId化合物的製備：
將化學式VIII化合物(10.43 g，0.040 mol)與三乙胺(4.47 g，0.044 mol)於甲苯(50 g)中的混合物，在60分鐘內和25℃下，以溶於甲苯(18.0 g，0.044 mol)之氯甲酸異丙酯的30%(w/w)溶液來處理，然後於25℃下再持續攪拌了90分鐘。反應混合物並以水(40 g)進行處理。有機層被分離，然後蒸發至乾燥狀態。將剩餘的黃色固體(13.8 g)溶解於高溫異丙醇(150 g)中，然後慢慢冷卻至5℃。將所得到的沉澱物過濾、以低溫異丙醇洗滌然後在真空中乾燥。產率11.3 g(82%，純度99+%，由定量1H NMR與LC分析確定之)。
M.p.135℃。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(主要同分異構體)1.25-1.41(m,2H),1.37(d,J=7.3 Hz,3H),1.39(d,J=7.1 Hz,3H),1.78-1.87(m,2H),1.89-2.03(m,2H),2.25(td,J=6.8 Hz,11.6 Hz,1H),2.37-2.54(m,2H),2.77(td,J=5.8 Hz,17.2 Hz,1H),3.41(dd,J=1.3 Hz,3.0 Hz,1H),3.99(d,J=3.0 Hz,1H),5.00(sept,J=6.3 Hz,1H)。
13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ(主要同分異構體)21.04,21.77(2C),23.46,23.73,25.91,26.09,43.39,49.29,72.68,101.48,134.30,149.45,153.51,156.71,157.31。
實施例P9：化學式XIIe化合物的製備：
將化學式VIII化合物(10.43 g，0.040 mol)與三乙胺(4.47 g， 0.044 mol)於甲苯(50 g)中的混合物，在60分鐘內和25℃下，以溶於甲苯(10 g)的氯甲酸苯酯(7.10 g，0.45 mol)溶液來處理，然後於25℃下再持續攪拌了4小時。反應混合物並以水(30 g)進行處理。有機層被分離，並用甲苯(50 g)重新萃取了水層。結合的有機層被蒸發至乾燥狀態。將剩餘的黃色固體(15.5 g)溶解於高溫異丙醇(105 g)中，然後慢慢冷卻至5℃。將所得到的沉澱物過濾、以低溫異丙醇洗滌然後在真空中乾燥。產率12.9 g(85%，純度99+%，由定量1H NMR與LC分析確定之)。
M.p.143℃。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(主要同分異構體)1.27-1.41(m,2H),1.82-1.89(m,2H),1.92-2.04(m,2H),2.28(td,J=6.8及18.4 Hz,1H),2.44(td,J=5.3及18.4 Hz,1H),2.56(td,J=7.3及17.2 Hz,1H),2.84(td,J=5.8及17.1 Hz,1H),3.46(dd,J=1.0及3.5 Hz,1H),4.02(d,J=3.0 Hz,1H),7.23-7.30(m,3H),7.36-7.45(m,2H)。
13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ(主要同分異構體)21.04,23.50,23.80,25.90,26.10,43.42,49.36,101.68,120.95(2C),126.11,129.52(2C),134.05,149.37,151.05,152.24,157.65,158.25。
實施例P10：化學式XIIf化合物的製備：
將化學式VIII化合物(7.8 g，0.030 mol)與三乙胺(3.4 g，0.034 mol)於甲苯(50 g)中的混合物，在60分鐘內和25℃下，以異丙烯基氯甲酸酯(4.0 g，0.033 mol)處理，然後於25℃下再持續攪拌了100分鐘。將所得到的沉澱物過濾，並以甲苯(2 x 10 g)洗滌。結合的洗滌物被蒸發至乾燥狀態，並在真空中乾燥固體。產率10.3 g(99%，純度98+%，由定量1H NMR與LC分析確定之)。
M.p.155℃。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ(主要同分異構體)1.24-1.38(m,2H),1.78-1.86(m,2H),1.88-2.04(m,2H),2.02(s,3H),2.25(td,J=6.6及18.5 Hz,1H),2.35-2.54(m,2H),2.78(td,J=5.8及17.2 Hz,1H),3.42(dd,J=0.8及3.3 Hz,1H),3.98(d,J=3.0 Hz,1H),4.75(q,J=0.8 Hz,1H),4.87(q,J=1.5 Hz,1H)。
13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ(主要同分異構體)19.12,21.01,23.46,23.71,25.88,26.08,43.37,49.32,101.58,102.34,134.05,149.37,151.54,152.91,157.40,157.95。
實施例P11：化學式I之3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺三氯甲氧基的製備：
將化學式VIII化合物(31.2 g，0.120 mol)與三乙胺(13.4 g，0.132 mol)於二甲苯(同分異構體的混合物)(120 g)中的混合物，在30分鐘內和25℃下，以氯甲酸乙酯(15.9 g，0.147 mol)處理，然後於25℃下再持續攪拌了30分鐘。在25℃下，再依次以單份溶於二甲苯(同分異構體的混合物)(57 g)的化學式IX化合物(24.5 g，0.126 mol)溶液及MeSO3H(1.15 g，0.012 mol)處理了反應混合物。反應混合物在些微真空(300-400 mbar)的狀態下，在75分鐘內加熱至110℃，然後於110℃下再持續攪拌了2小時，其中約75 g的蒸餾物已從反應混合物中除去。混合物冷卻至60-70℃，接著依次以水(13 g)和30%(w/w)NaOH水溶液(22 g)處理，並在60-70℃下攪拌了30分鐘。在60-70℃下，將更多二甲苯(同分異構體的混合物)(40 g)與水(5 g)加至混合物中。有機層於75-80℃被分離，而且以二甲苯(同分異構體的混合物)(15 g)再次萃取了水層。結合的有機層於230 mbar下加熱至90℃，以移除約68 g的蒸餾物。混合物在85-90℃下以甲基環己烷(methycyclohexane)(57 g)處理，並予以接種，並在8小時內冷卻至5℃。將產生的沉澱物過濾、以甲基環己烷洗滌然後在真空中乾燥。產率42.2 g(87%，純度>98%，由quae 1H NMR與LC分析確定之)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 1.37(m,1H),1.49(m,1H),2.09(m,2H),3.90(s,3H),3.94(m,1H),4.07(m,1H),6.91(t,J H-F =54.2 Hz,1H),7.02(d,J=7.3 Hz,1H),7.16(t,J=7.8 Hz,1H),7.79(d,J=8.2 Hz,1H),8.01(s,1H),8.15(m, 1H)。未在最終產物中發現化合物3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-二氯亞甲基-1-羥-3-(2-羥-乙基)-茚滿-4-基]-醯胺。

Claims (8)

  1. 一種以下化學式I之化合物的製備方法 而該方法包含在溶劑與以下化學式XI之醯化劑存在下：R1-C(X)-Cl(XI)，其中X為氧或硫；如果X為氧或硫，則R1為氯；或是如果X為氧，則R1為C1-C6烷氧基、CH3-C(=CH2)-O-、苯氧基或三氯甲氧基；將以下化學式VIII之化合物的肟氧進行醯化： 而且a)如果R1為氯，而且化學式XI的化合物已加至化學式VIII的化合物；將所獲得之以下化學式XIIa的產物： 其中X為氧或硫；與以下化學式IX的化合物進行反應： b)如果R1為氯，而且化學式VIII的化合物已加至化學式XI的化合物中；或是如果X為氧，則R1為C1-C6烷氧基、CH3-C(=CH2)-O-、苯氧基或三氯甲氧基；將所獲得之以下化學式XII的產物： 其中X為氧或硫；如果X為氧或硫，則R1為氯；或是如果X為氧，則R1為C1-C6烷氧基、CH3-C(=CH2)-O-、苯氧基或三氯甲氧基；與以下化學式IX的化合物進行反應：
  2. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中該醯化劑係選自化學式XI的化合物，其中R1為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丙烯氧基(isopropenyloxy)或苯氧基，而X為氧。
  3. 根據申請專利範圍第2項的方法，其中該醯化劑為氯甲酸乙酯。
  4. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中該醯化劑在酸存 在下與化學式IX的化合物進行反應。
  5. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中該醯化劑在CH3SO3H存在下與化學式IX的化合物進行反應。
  6. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中該醯化劑為氯甲酸乙酯，而且醯化衍生物在CH3SO3H存在下與化學式IX的化合物進行反應。
  7. 一種以下化學式XII的化合物 其中X為氧或硫；如果X為氧或硫，則R1為氯；或是如果X為氧，則R1為C1-C6烷氧基、CH3-C(=CH2)-O-、苯氧基或三氯甲氧基。
  8. 一種以下化學式XIIa的化合物 其中X為氧或硫。
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