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TWI464153B - β－分泌酶之抑制劑 - Google Patents

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TWI464153B
TWI464153B TW099107245A TW99107245A TWI464153B TW I464153 B TWI464153 B TW I464153B TW 099107245 A TW099107245 A TW 099107245A TW 99107245 A TW99107245 A TW 99107245A TW I464153 B TWI464153 B TW I464153B
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alkoxy
cycloalkyl
heteroaryl
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TW099107245A
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TW201041858A (en
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Salvacion Cacatian
David A Claremon
Lawrence W Dillard
Klaus Fuchs
Niklas Heine
Lanqi Jia
Katerina Leftheris
Brian Mckeever
Angel Morales-Ramos
Suresh Singh
Shankar Venkatraman
Guosheng Wu
Zhongren Wu
Zhenrong Xu
Jing Yuan
Yajun Zheng
Original Assignee
Vitae Pharmaceuticals Inc
Boehringer Ingelheim Int
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Publication date
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Description

β-分泌酶之抑制劑
本發明提供為BACE抑制劑且可在治療、預防及改善特徵在於患者中升高的β-類澱粉沈積物或β-類澱粉水平之疾病或病症中用作治療劑的化合物。
β-類澱粉沈積物和神經纖維纏結為與阿茲海默氏症(AD)有關的二個主要病理特徵。臨床上，AD特徵在於記憶、認知、推理、判斷及方向感的喪失。隨著病情進展，也受到影響的是運動、感覺和語言能力，直到出現多重認知功能的總體損傷為止。這些認知的喪失係漸進地發生，但通常在4-12年間導致嚴重損害及最終死亡。
β-類澱粉沈積物主要是Aβ肽聚集體，其又是類澱粉前體蛋白(APP)之蛋白分解作用的產物。更具體而言，Aβ肽源自於APP在C-末端被一或多種γ-分泌酶裂解而在N-末端被之β-分泌酶酵素(BACE)(也稱為天冬胺醯基蛋白酶)裂解作為β-類澱粉前體途徑一部份。
BACE活性係與從APP產生Aβ肽直接相關，且研究日益顯示抑制BACE便抑制Aβ肽的產生。
促類澱粉變性斑塊和血管類澱粉血管病變也是患有染色體第21對三體(Trisomy 21)(唐氏症)、荷蘭型遺傳性腦出血伴類澱粉變性(HCHWA-D)及其他神經退化性病症之患者大腦的特徵。神經纖維纏結也出現在其他神經退化病症，包括癡呆症誘導之病症。
最近，類澱粉-β(Aβ)已經被報導RGC細胞凋亡在青光眼方面的發展中有所牽連，證據是半胱胺醯天冬胺酸特異性蛋白酶-3(caspase-3)媒介之異常類澱粉前體蛋白加工、在實驗性青光眼中增加的Aβ在RGC中的表現及在青光眼患者中下降的玻璃狀Aβ水平(與視網膜Aβ沈積一致)。
本發明提供為BACE抑制劑且可在治療、預防及改善特徵在於患者中升高的β-類澱粉沈積物或β-類澱粉水平之疾病或病症中用作治療劑的化合物。
在一個具體實例中，本發明係針對由下結構式所表示之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：環Het為5員單環狀雜環或6員單環狀雜環；Ra 和Rb 各獨立為-H、鹵素、(C1 -C4 )烷基、甲氧基、氟甲氧基、甲氧基(C1 -C4 )烷基及氟(C1 -C4 )烷基；各R0 係獨立選自於-H、=O、=S、=NR15 、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、-CN、-NO2 、鹵素、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-S(O)i NR12 R13 、-NR11 S(O)i R5 、-C(=O)OR5 、-OC=O)OR5 、-C(=S)OR5 、-O(C=S)R5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 (=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-NR11 C(=S)R5 、-NR11 (C=O)OR5 、-O(C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR12 R13 、-NR11 C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)NR12 R13 、-C(=S)R5 、-C(=O)R5 、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基或雜芳基(C1 -C6 )烷基，該由R0 所表示之(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基或雜芳基(C1 -C6 )烷基各係視需要經1至5個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、芳基、雜芳基、-NR6 R7 、-NR11 S(O)i R5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-S(O)i R5 -、-S(O)i NR12 R13 、-OR5 、-C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-NR11 C(=S)R5 、-C(O)OR5 、-OC(=O)OR5 、-C(=S)OR5 、-O(C=S)R5 、-O(C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=O)OR5 、-NR11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR12 R13 、-NR11 (C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)NR12 R13 及-C(=S)R5 ，其中在由R0 所表示基團上之取代基中之環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各係視需要經1至3個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；R1 為-H、-OH、-(C1 -C4 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、芳基(C1 -C6 )烷基或雜芳基(C1 -C6 )烷基；其中各烷基、芳基及雜芳基係視需要經1至5個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、(C1 -C4 )烷基、鹵(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵(C1 -C3 )烷氧基；各R2 係獨立選自於：a)-H、鹵素、-CN、-NO2 、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(O)i R5 、-S(O)i NR12 R13 、C(=O)OR5 、-OC(=O)OR5 、-C(=S)OR5 、-O(C=S)R5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-NR11 C(=S)R5 、-NR11 (C=O)OR5 、-O(C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR12 R13 、-NR11 (C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)NR12 R13 、-C(=S)R5 及-C(=O)R5 ；及b)(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基(C2 -C6 )炔基、(C4 -C8 )環烯基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C2 -C6 )炔基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基(C2 -C6 )炔基、雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷基及雜芳基(C2 -C6 )炔基，其中由R2 所表示之(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基(C2 -C6 )炔基、(C4 -C8 )環烯基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C2 -C6 )炔基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基(C2 -C6 )炔基、雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷基及雜芳基(C2 -C6 )炔基各係視需要經1至5個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-鹵素、-CN、-NO2 、-OR5 、-SR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-S(O)i NR12 R13 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=S)OR5 、-OC(=S)R5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-NR11 C(=S)R5 、-C(=O)R5 、-C(=S)R5 、-OC(=O)OR5 、-O(C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=O)OR5 、-NR11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR12 R13 、-NR11 (C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、-C(=S)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C4 -C8 )環烯基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基，其中在由R2 所表示基團上之取代基中之環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各係視需要經1至3個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；R3 和R4 各獨立為-H、鹵素、-CN、-NO2 、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(O)i R5 、-S(O)i NR12 R13 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)OR5 、-C(=S)OR5 、-O(C=S)R5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-NR11 C(=S)R5 、-NR11 (C=O)OR5 、-O(C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR12 R13 、-NR11 (C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)NR12 R13 、-C(=S)R5 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基(C2 -C6 )炔基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C2 -C6 )炔基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基(C2 -C6 )炔基、雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷基或雜芳基(C1 -C6 )炔基，其由R3 和R4 所表示之各(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基(C2 -C6 )炔基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C2 -C6 )炔基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基(C2 -C6 )炔基、雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷基或雜芳基(C1 -C6 )炔基係視需要經1至5個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(O)i R5 、-S(O)i NR12 R13 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)OR5 、-C(=S)OR5 、-O(C=S)R5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-NR11 C(=S)R5 、-NR11 (C=O)OR5 、-O(C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR12 R13 、-NR11 (C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)NR12 R13 、-C(=S)R5 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、芳基及雜芳基，其中在由R3 和R4 所表示基團上之取代基中之環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各係視需要經1至3個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；或者R3 和R4 連同它們所附接之碳形成環A，其為3-14員單環狀環、9-14員雙環狀環或9-14員多環狀環，其中環A視需要含有1至3個獨立選自於O、N及S之雜原子且當該雜原子為氮時，該氮係經-H、(C1 -C3 )烷基或鹵(C1 -C3 )烷基取代，而當該雜原子為硫時，該硫原子係視需要經單或二氧化；且環A係視需要經1至4個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-鹵素、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(O)i R5 、-S(O)i NR12 R13 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)OR5 、-C(=S)OR5 、-O(C=S)R5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-NR11 C(=S)R5 、-NR11 (C=O)OR5 、-O(C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR12 R13 、-NR11 (C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)NR12 R13 、-C(=S)R5 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基(C2 -C6 )炔基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C2 -C6 )炔基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基(C2 -C6 )炔基、雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷基及雜芳基(C2 -C6 )炔基，其中在環A上取代基中之環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各係視需要經1至3個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；R5 為-H、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基或雜芳基(C1 -C6 )烷基，在由R5 所表示之基團中之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各係視需要經1至5個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素、=O、-NR6 C(=NH)NR6 R7 、-C(=O)ORc 、-ORc 、-SRc 、-C(=O)NR6 R7 、-C(=O)Rc 、-S(O)i Rc 、-NO2 、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及-NR6 R7 ；Rc 為-H、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基；R6 和R7 各獨立為-H、(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基或雜芳基(C1 -C6 )烷基，所有該基團係視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；R8 和R9 連同它們所附接之碳形成環A，其為3-14員單環狀環、9-14員雙環狀環或9-14員多環狀環，其中環A視需要含有1至3個獨立選自於O、N及S之雜原子且當該雜原子為氮時，該氮係經-H、(C1 -C3 )烷基或鹵(C1 -C3 )烷基取代，而當該雜原子為硫時，該硫係視需要經單或二氧化；且環A係視需要經1至4個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(O)i R5 、-S(O)i NR12 R13 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)OR5 、-C(=S)OR5 、-O(C=S)R5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-NR11 C(=S)R5 、-NR11 (C=O)OR5 、-O(C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR12 R13 、-NR11 (C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)NR12 R13 、-C(=S)R5 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基(C2 -C6 )炔基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C2 -C6 )炔基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基(C2 -C6 )炔基、雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷基及雜芳基(C2 -C6 )炔基，其中在環A上取代基中之環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各係視需要經1至3個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基，或者二個附接於環A之相同環原子的取代基可連同它們所附接之該環原子形成一個3至6員環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環，其視需要經1至3個獨立選自於下列之取代基取代：-鹵素、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基(C2 -C6 )炔基、雜環烷基、雜環烷基(C1 -C6 )烷基、雜環烷基(C2 -C6 )炔基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基(C2 -C6 )炔基、雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷基及雜芳基(C2 -C6 )炔基；或當R3 和R4 連同它們所附接之碳形成環A，則R8 和R9 各獨立為-H、鹵素、-CN、-NO2 、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-S(O)i NR12 R13 、-NR11 S(O)i R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)OR5 、-C(=S)OR5 、-O(C=S)R5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-NR11 C(=S)R5 、-NR11 (C=O)OR5 、-O(C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR12 R13 、-NR11 (C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)NR12 R13 、-C(=S)R5 及-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基(C2 -C6 )炔基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C2 -C6 )炔基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基(C2 -C6 )炔基、雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷基或雜芳基(C1 -C6 )炔基，其中由R8 和R9 所表示之各(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基(C2 -C6 )炔基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C2 -C6 )炔基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基(C2 -C6 )炔基、雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷基或雜芳基(C1 -C6 )炔基係視需要經1至5個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-鹵素、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-S(O)i NR12 R13 、-NR11 S(O)i R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)OR5 、-C(=S)OR5 、-O(C=S)R5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-NR11 C(=S)R5 、-NR11 (C=O)OR5 、-O(C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR12 R13 、-NR11 (C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)NR12 R13 、-C(=S)R5 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、芳基及雜芳基，其中在由R8 和R9 所表示基團上之取代基中之環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各係視需要經1至3個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；R11 為-H或(C1 -C6 )烷基，其中(C1 -C6 )烷基係視需要經1至5個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、CN、(C1 -C6 )烷氧基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、芳基及雜芳基，其中該(C1 -C6 )烷氧基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、芳基及雜芳基各視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；R12 和R13 各獨立為-H、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C6 )烷基、二(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基或雜芳基(C1 -C6 )烷基，其中該(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基及雜芳基(C1 -C6 )烷基係視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；或者，R12 和R13 連同它們所附接之氮形成3-8員環，其視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-S(O)i NR12 R13 、-NR11 S(O)i R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)OR5 、-C(=S)OR5 、-O(C=S)R5 、-C(=O)NR6 R7 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR6 R7 、-NR11 C(=S)R5 、-NR11 (C=O)OR5 、-O(C=O)NR6 R7 、-NR11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR6 R7 、-NR11 (C=O)NR6 R7 、-NR11 (C=S)NR6 R7 、-C(=S)R5 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基，其中該3-8員環視需要含有1至3額外雜原子，其係獨立選自於O、N及S，其中當該額外雜原子為氮時，該氮係經-H、(C1 -C3 )烷基或鹵(C1 -C3 )烷基取代，而當該額外雜原子為硫時，該硫係視需要經單或二氧化；R15 為-H或視需要經1至5個-F取代之(C1 -C6 )烷基。
i為0、1或2；p為1、2、3或4；以及q為1、2或3。
在另一個具體實例中，本發明化合物係由下結構式表示：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：W為-N(R14 )-、-S-或-O-；Z為-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=NR15 )-、-O-、-C(=O)C(R16 R17 )-、-C(R16 R17 )C(=O)-、-C(=S)C(R16 R17 )-、-C(R16 R17 )C(=S)-、-N(R18 )-、-(CR16 R17 )m -、-O-C(R16 R17 )-或-C(R16 R17 )-O-；但前提是當W為-S-或-O-時，Z不為-O-；R14 係獨立選自於-H、=O、=S、-NR6 R7 、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基或雜芳基(C1 -C6 )烷基，由R14 所表示之各(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基或雜芳基(C1 -C6 )烷基係視需要經1至5個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-S(O)i NR12 R13 、-NR11 S(O)i R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)OR5 、-C(=S)OR5 、-O(C=S)R5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-NR11 C(=S)R5 、-NR11 (C=O)OR5 、-O(C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR12 R13 、-NR11 (C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)NR12 R13 、-C(=S)R5 及-C(=O)R5 ；R16 和R17 各獨立為-H或視需要經1至5個-F取代之(C1 -C3 )烷基；R18 為-H或視需要經1至5個-F取代之(C1 -C3 )烷基；以及m為1或2。
其餘變數係如上文就結構式(A)所述者。
在另一個具體實例中，本發明化合物係由結構式(I’)所表示，其中：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：X為-O-、-CH2 -C(R3 R4 )-或-C(R3 R4 )-；W為-N(R14 )-、-S-、-O-；Z為-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=NR15 )-、-O-、-C(=O)C(R16 R17 )-、-C(=S)C(R16 R17 )-、-C(=NR15 )C(R16 R17 )-、-N(R18 )-、-(CR16 R17 )m -或-O-(CR16 R17 )-；但前提是當W為-S-或-O-時，Z不為-O-；R1 為-H、(C1 -C6 )烷基、芳基(C1 -C6 )烷基或雜芳基(C1 -C6 )烷基；各R2 係獨立選自於：a)-H、鹵素、-CN、-NO2 、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 及-C(=O)R5 ；及b)(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、芳基、雜芳基、苯氧基及苄氧基，各視需要經1至3個選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-SR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基.、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基；R3 和R4 各獨立為-H、鹵素、-CN、-NO2 、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、芳基或雜芳基，其中各(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、芳基或雜芳基係視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基；或者，R3 和R4 連同它們所附接之碳形成環A，其為3-14員單環狀環、9-14員雙環狀環或9-14員多環狀環，其中環A係視需要經1至4個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基；R5 為-H、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環雜烷基、芳基、雜芳基或苄基，其各係視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；R6 和R7 各獨立為-H、(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基，各視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；R8 和R9 連同它們所附接之碳形成環A，其為3-14員單環狀環、9-14員雙環狀環或9-14員多環狀環，其中環A係視需要經1至4個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基；或當R3 和R4 連同它們所附接之碳形成環A時，則R8 和R9 各獨立為-H、鹵素、-CN、-NO2 、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、芳基或雜芳基，其中各(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、芳基或雜芳基係視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基；R11 為-H、(C1 -C6 )烷基或鹵(C1 -C6 )烷基；R12 和R13 各獨立為-H、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C6 )烷基或二(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C6 )烷基；或者，R12 和R13 連同它們所附接之氮形成3-8員環，其視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基，其中該3-8員環視需要含有1至3額外雜原子，其係獨立選自於O、N及S，其中當該額外雜原子為氮時，該氮係經-H、(C1 -C3 )烷基或鹵(C1 -C3 )烷基取代，而當該額外雜原子為硫時，該硫係視需要經單或二氧化；R14 為-H、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、環雜烷基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C3 )烷基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基(C1 -C6 )烷基，各視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基及(C1 -C3 )烷氧基；R15 為-H或(C1 -C6 )烷基；R16 和R17 各獨立為-H或(C1 -C3 )烷基；R18 為-H或(C1 -C3 )烷基；i為0、1或2；p為1或2；以及m為1或2。
本發明之一個具體實例為醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之載劑或稀釋劑及本文所揭示之化合物(例如由結構式(A)、(I)或(I’)所表示之化合物，或其醫藥上可接受之鹽)。
本發明之另一個具體實例為一種在需要這種治療之個體中抑制BACE活性之方法。該方法包括投予該個體有效量的本文所揭示之BACE抑制劑(例如由結構式(A)、(I)或(I’)所表示之化合物，或其醫藥上可接受之鹽)。
本發明之另一個具體實例為一種治療個體中BACE媒介之病症的方法。該方法包括投予該個體有效量的本文所揭示之BACE抑制劑(例如由結構式(A)、(I)或(I’)所表示之化合物，或其醫藥上可接受之鹽)。
本發明之另一個具體實例為本文所揭示之BACE抑制劑(例如由結構式(A)、(I)或(I’)所表示之化合物，或其醫藥上可接受之鹽)的用途，其係用於製造在個體中抑制BACE活性的醫藥品。
本發明之另一個具體實例為本文所揭示之BACE抑制劑(例如由結構式(A)、(I)或(I’)所表示之化合物，或其醫藥上可接受之鹽)的用途，其係用於製造在個體中治療BACE媒介之病症的醫藥品。
本發明之另一個具體實例為本文所揭示之BACE抑制劑(例如由結構式(A)、(I)或(I’)所表示之化合物，或其醫藥上可接受之鹽)的用途，其係用於在需要這種治療之個體中抑制BACE活性。
本發明之另一個具體實例為本文所揭示之BACE抑制劑(例如由結構式(A)、(I)或(I’)所表示之化合物，或其醫藥上可接受之鹽)的用途，其係用於在個體中治療BACE媒介之病症。
本發明係針對由結構式(A)、(I)或(I’)所表示之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。關於在本文所述結構式中使用之變數的值及替代值係提供在下列段落中。應瞭解的是，本發明涵蓋本文所定義之取代基變數(即R1 、R2 、R3 等等)的所有組合。變數的值及替代值如下：
1. R1 ：在一個具體實例中，R1 係如上文就結構式(A)所述者。在另一個具體實例中，R1 係如上文就結構式(I’)所述者。
或者，R1 為-H、(C1 -C6 )烷基、芳基(C1 -C6 )烷基或雜芳基(C1 -C6 )烷基。在另一個具體實例中，R1 為-H、(C1 -C6 )烷基或苄基。或者，R1 為-H或-C(O)-(C1 -C3 )烷基(例如乙醯基)。在另一個具體實例中，R1 為-H。
2. R2 ：在一個具體實例中，R2 係如上文就結構式(A)所述者。在另一個具體實例中，R2 係如上文就結構式(I’)所述者。
或者，各R2 為-H、鹵素、-CN、-OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-C(=O)OR5 、-C(O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C4 -C6 )環烯基、苯基、苯基(C1 -C3 )烷基、雜芳基、雜芳基(C1 -C3 )烷基、(C5 -C6 )雜環烷基、(C5 -C6 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基。該雜芳基係選自於吡啶基、嗒基、吡啶酮基、嗒酮基、噻唑基、唑基、二唑基、吡基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹啉基、三唑及噻吩基、該雜環烷基係選自於氧呾基、四氫呋喃、四氫哌喃、哌啶、吡咯啶基及吡咯啶酮基。由R2 所表示之(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C4 -C6 ) 環烯基、苯基、苯基(C1 -C3 )烷基、雜芳基、雜芳基(C1 -C3 )烷基、(C5 -C6 )雜環烷基及(C5 -C6 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基各係視需要經1至5個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基、(C2 -C6 )炔基、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-C(O)R5 、-OH、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵(C1 -C3 )烷氧基。
在另一個替代選擇中，各R2 係獨立選自於下列所組成之群組：-H、-F、-Br、-Cl、-I、-OH、-CN、環丙基乙基、5-丙炔基-3-吡啶基、2-氟-3-吡啶基、N,N-二甲基胺基乙氧基、環戊氧基、環丙基甲氧基、3-甲氧基丙基、3-甲氧基丙炔基、環丙基乙炔基、3-氰基苯基、三氟甲氧基、2-氯-4-吡啶基、1-甲烷磺醯基-4-哌啶基甲基、1-乙醯基-4-哌啶基甲基、3-甲烷磺醯基苯基、5-三氟甲基-3-吡啶基、2-甲氧基乙氧基、2-甲基-5-嗒3-酮基、1-環丙基-4-吡啶-2-酮基、1-甲基-2,2,2-三氟乙基、2-環丙基-5-噻唑基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、3-氯-5-氟苯基、N-甲基-4-吡啶-2-酮基、4-甲基戊基、3-甲氧基苯氧基、二甲基胺基羰基、環丙基、1-羥基-2,2,2-三氟乙基、吡咯啶基羰基、3,3,3-三氟丙基、二氟甲氧基、1,1-二羥基-2,2,2-三氟乙基、3-甲氧基苯基、2,2,2-三氟乙氧基、苯氧基、2-甲氧基-4-吡啶基、2-甲基-5-噻唑基、3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基、5-噻唑基、2-噻唑基、噻吩-3-基乙炔基、1-羥基環戊-1-基乙炔基、5-氟-3-吡啶基、吡咯啶基、5-氯-3-吡啶基、3,3-二甲基丁炔-1-基、苯基乙炔基、環戊基乙炔基、2-吡基、3-氯苯基、3-羥基環戊-1-烯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、3,5-二氰基苯基、3-氟-5-氰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-5-氰基苯基、3-嗒、3-吡啶基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基6-甲氧基吡2-基、6-吲哚基、3-氯-5-甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基、2-甲基-5-氟苯基、3-三氟甲基苯基、苯基、環戊基甲基、1-丙基、2-丙基、2-甲基丙基、苯基乙基、1-戊基、2-甲基丁基、乙基、4-甲氧基苯基甲氧基、1-甲基乙氧基、甲氧基羰基、環丙氧基、5-氰基-3-吡啶基、4-(丙炔-1-基)-2-噻吩基、4-溴-2-噻唑基、乙烯基、乙炔基、4-甲基戊炔-1-基、二甲基胺基丙基、N-甲基吡咯啶-3-基甲基、2,2-二氟環丙基甲氧基、4-溴-2-噻吩基、甲氧基、甲基、羧基、5-丙基-3-吡啶基、2-甲基-5-氟苯基、2-唑基、丙硫基、苯硫基、2,2-二甲基丙基、丁基、環丁基甲氧基、2-甲基-5-嘧啶基、吡咯啶-2-酮基、3,3-二氟吡咯啶-1-基、環丙基乙基、2-丙氧基、4-氰基-2-噻吩基、乙氧基甲基、4-甲氧基苄氧基、1-甲基乙基、環己基甲基、5-氯-3-吡啶基、5-甲基-3-吡啶基、2-甲基丙氧基及2-氯-4-吡啶基。
在一個具體實例中，各R2 係獨立選自於：a)-H、鹵素、-CN、-NO2 、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 及-C(=O)R5 ；及b)(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、芳基、雜芳基、苯氧基及苄氧基，各視需要經1至3個選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-SR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基。
在一個具體實例中，R2 為-H、-Br、-F、-Cl或-CN。
在另一個具體實例中，R2 為(C1 -C6 )烷基。在一替代選擇中，R2 為(C1 -C3 )烷基。
在另一個具體實例中，R2 為(C2 -C6 )炔基，其視需要經下列取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-SR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)N R12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基或雜芳基。或者，R2 為視需要經(C1 -C6 )烷基或(C3 -C8 )環烷基取代之(C2 -C6 )炔基。在另一個替代選擇中，R2 為視需要經環丙基取代之(C2 -C6 )炔基。在又另一個替代選擇中，R2 為環丙基乙炔基。或者，R2 視需要經-F、-Cl、-Br、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基或(C3 -C8 )環烷基取代之(C2 -C6 )炔基。
在另一個具體實例中，R2 為苯基，其視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-SR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基。或者，R2 為苯基，其視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵(C1 -C6 )烷基及鹵(C1 -C6 )烷氧基。在另一個替代選擇中，R2 為苯基，其視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-Me、-Et、-OMe、-CF3 及-OCF3 。
在另一個具體實例中，R2 為5-6員雜芳基，其視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-SR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基及雜芳基。在一替代選擇中，R2 為吡啶基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基，各視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基。
在另一個具體實例中，R2 為吲哚基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、環己基或噻唑基，其各係視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-SR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基。或者，R2 為吲哚基或吡啶基，其視需要經-F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基或鹵(C1 -C3 )烷氧基取代。在另一個替代選擇中，R2 為2-吡啶基或6-吲哚基。
在另一個具體實例中，R2 為-OR5 ，其中R5 為-H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、苯基或苯基(C1 -C3 )烷基，其中該(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、苯基或苯基(C1 -C3 )烷基各係視需要經1至5個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素、-CN、-NO2 、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基及-NR6 R7 。更具體而言，R6 和R7 各獨立選自於-H、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基。
3. R3 和R4
在一個具體實例中，R3 和R4 係如上文就結構式(A)所述者。在另一個具體實例中，R3 和R4 係如上文就結構式(I’)所述者。
或者，R3 和R4 各獨立為-H、鹵素、-CN、-NO2 、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、芳基或雜芳基，其中各(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、芳基或雜芳基係視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基。在一個具體實例中，R3 和R4 各獨立為-H、-F、-Cl、-Br或(C1 -C6 )烷基。在另一個具體實例中，R3 和R4 皆為-H。
在另一個具體實例中，R3 和R4 連同它們所附接之碳形成環A，其為3-14員單環狀環、9-14員雙環狀環或9-14員多環狀環，其中環A係視需要經1至4個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)iR5 、-N R11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基。
4.R5 ：
在一個具體實例中，R5 係如上文就結構式(A)所述者。在另一個具體實例中，R5 係如上文就結構式(I’)所述者。
或者，R5 為-H、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C3 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環雜烷基、芳基、雜芳基或苄基，其各係視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基。在另一個替代選擇中，R5 為(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基或(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基。或者，R5 為甲基、乙基、丙基、丁基或三氟甲基。
在另一個具體實例中，R5 係選自於下列所組成之群組：-H、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、苯基及苯基(C1 -C3 )烷基，其中在由R5 所表示之基團中之苯基係視需要經1至3個獨立選自於下列之取代基取代：-F、-C1、-Br、-CN、=O、-NR6 R7 、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基。
在另一個替代具體實例中，R5 係選自於下列所組成之群組：-H、甲基、乙基、2-丙基、2-甲基丙基、環戊基、-CHF2 、-CF2 CHF2 、-CH2 CF3 、-CF3 、環丙基甲基、2,2-二氟環丙基甲基、甲氧基乙基、苯基、3-甲氧基苯基、(1-胺基-2-(4-羥基苯基))乙基羰基、二甲基胺基乙基、環丁基甲基及4-甲氧基苄基。
5. R6 和R7 ：
在一個具體實例中，R6 和R7 係如上文就結構式(A)所述者。在另一個具體實例中，R6 和R7 係如上文就結構式(I’)所述者。
或者，R6 和R7 各獨立為-H、(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、各視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基。在一個替代具體實例中，R6 和R7 各獨立為-H或(C1 -C6 )烷基。在另一個替代具體實例中，R6 和R7 皆為-H。或者，R6 為-H或(C1 -C3 )烷基而R7 為-H、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基。
在另一個替代具體實例中，R6 為-H或甲基而R7 為-H、甲基或-CH2 CF3 。
6.R8 和R9 ：
在一個具體實例中，R8 和R9 係如上文就結構式(A)所述者。在另一個具體實例中，R8 和R9 係如上文就結構式(I’)所述者。
或者，R8 和R9 連同它們所附接之碳形成環A，其為3-14員單環狀環、9-14員雙環狀環或9-14員多環狀環，其中環A係視需要經1至4個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基。在一個具體實例中，環A係視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及苯基，其中該苯基係視需要經F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基取代。
或者，當R3 和R4 連同它們所附接之碳形成環A時，則R8 和R9 各獨立為-H、鹵素、-CN、-NO2 、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、芳基或雜芳基，其中各(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、芳基或雜芳基係視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基。在一個替代具體實例中，R8 和R9 皆為-H。
7.　環A：
在一個具體實例中，環A係如上文就結構式(A)所述者。在另一個具體實例中，環A係如上文就結構式(I’)所述者。
或者，環A為5-7員單環狀環或9-14員雙環狀或三環狀稠合環，其視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基，其中環A含有0至2個雜原子，其係獨立選自於O、N及S。或者，該取代基係選自於下列所組成之群組：-F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及苯基，其中該苯基係視需要經下列取代：F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基。
在另一個替代具體實例中，環A係選自於四氫呋喃、四氫哌喃、環戊烷、環己烷、環己烯、環庚烷、氧、1,3-二烷、哌啶、6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯(annulene)、2,3-二氫-1H-茚、四氫萘、十氫萘、5,6,7,8-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫異喹啉、2,3,4,5-四氫苯并[b]氧呯及2,3-二氫-1H-萉，其各係視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及苯基，其中該苯基係視需要經下列取代：F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基。或者，該取代基係選自於-F、-OMe、-OEt及-Ph所組成之群組。
在另一個具體實例中，環A係由下結構式表示：
其中：R19 和R20 各獨立選自於-H、鹵素、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基及雜芳基(C1 -C6 )烷基，其中由R19 和R20 所表示之(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基及雜芳基(C1 -C6 )烷基各係視需要經1至5個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-NR11 SO2 (C1 -C3 )烷基、-NR11 C(=O)-(C1 -C3 )烷基、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基。或者，R20 為-H而R19 為-OH、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基或(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷氧基。在另一個替代具體實例中，R19 和R20 各獨立為-H或-NR6 R7 ，其中R6 和R7 各獨立選自於-H、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基所組成之群組。
在另一個具體實例中，環A係由下結構式表示：
其中：Rg 和Rh ，就每次出現而言，係獨立為-H、鹵素、-CN、-NO2 、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、芳基、雜芳基，由Rb 所表示之各(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、芳基及雜芳基係視需要經1至3個選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-SR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基；x為1至4之整數；以及y為1至6之整數。
在一個具體實例中，就結構式(C)而言，各Rg 係獨立選自於-H、Me及F，且各Rh 係獨立為-H、鹵素、-CN、-NO2 、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵(C1 -C3 )烷氧基。或者，就結構式(C)而言，Rg 為-H而各Rh 係獨立為-H、鹵素、-CN、-NO2 、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵(C1 -C3 )烷氧基。在另一個替代具體實例中，就結構式(C)而言，Rg 和Rh 皆為-H。
8. R11 ：
在一個具體實例中，R11 係如上文就結構式(A)所述者。或者，R11 為-H、(C1 -C6 )烷基或鹵(C1 -C6 )烷基。在另一個替代具體實例中，R11 為-H。或者，R11 為-H或(C1 -C3 )烷基(例如甲基)。
9. R12 和R13 ：
在一個具體實例中，R12 和R13 係如上文就結構式(A)所述者。
或者，R12 和R13 各獨立為-H、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C6 )烷基或二(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C6 )烷基。在一個替代具體實例中、R12 和R13 係獨立為-H、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、羥基(C1 -C3 )烷基、氰基(C1 -C3 )烷基或二(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C3 )烷基。或者，R12 和R13 係獨立-H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基乙基、氰基乙基或二甲基胺基乙基。
在另一個替代具體實例中，R12 和R13 連同它們所附接之氮原子形成吡咯啶或哌啶環，其視需要經1至3個選自於下列之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基。在另一個替代具體實例中，R12 和R13 連同它們所附接之氮原子形成未經取代之吡咯啶或哌啶環。
10. R14 ：
在一個具體實例中，R14 係如上文就結構式(I)所述者。
或者，R14 為-H、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、環雜烷基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C3 )烷基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基(C1 -C6 )烷基，各視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基及(C1 -C3 )烷氧基。在另一個替代具體實例中，R14 為(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C3 )烷基或苄基。在又另一個替代具體實例中，R14 為乙基、丙基、環己基甲基、環丙基乙基、三氟乙基或苄基。在另一個替代具體實例中，R14 為甲基。
在另一個替代具體實例中，R14 係選自於下列所組成之群組：(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C7 )雜環烷基及(C3 -C7 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基，各視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、-NR6 R7 、-NR11 S(O)i R5 、-S(O)i R5 -、-OH及-C(O)OR5 。
在另一個替代具體實例中，R14 係選自於(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C7 )雜環烷基、(C3 -C7 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基，其中由R14 所表示之基團各係視需要經選自於下列之取代基取代：(C1 -C3 )烷基、-CO2 H、-SO2 -(C1 -C3 )烷基、-CN、-OH及-(C1 -C3 )烷氧基，且該(C3 -C7 )雜環烷基係選自於氧、四氫哌喃及N -(C1 -C3 )烷基哌啶。
在另一個替代具體實例中，R14 為-H、-OR5 、-NR6 R7 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C5 )雜環烷基、(C3 -C5 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基、雜芳基、苯基、苯基(C1 -C3 )烷基及雜芳基(C1 -C3 )烷基，其中該雜芳基係選自於吡啶基、嗒基、吡啶酮基、嗒酮基、噻唑基、唑基、二唑基、吡基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹啉基和噻吩基及三唑基，該(C3 -C5 )雜環烷基係選自於氧呾基、四氫呋喃、四氫哌喃、哌啶基及吡咯啶基，且由R14 所表示之(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C5 )雜環烷基、(C3 -C5 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基、雜芳基、苯基、苯基(C1 -C3 )烷基及雜芳基(C1 -C3 )烷基各係視需要經1至3個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 SO2 R5 、-OH、-COOR5 、-C(=O)R5 、-C(=O)NR12 R13 及噻唑基。
在另一個替代具體實例中，R14 (當存在時)係選自於下列所組成之群組：-H、甲基、乙基、2-丙基、1-丙基、1-丁基、苄基、2-吡啶基甲基、甲氧基乙基、1-甲氧基丙-2-基、N,N-二甲基胺基乙基、4-氰基苄基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、2-噻唑基乙基、2-噻唑基甲基、6-喹啉基甲基、1-苯基乙基、2-丙基、第三丁基、3-二甲基胺基苄基、3-甲烷磺醯胺基苄基、3-甲烷磺醯基苄基、2-唑基甲基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2-氧呾基甲基、2-乙基丁基、5-氟-2-吡啶基、3-氟苄基、4-噻唑基甲基、2,2-二氟乙基、3-四氫呋喃基甲基、2-四氫呋喃基、4-氟苄基、3-甲氧基苄基、2-氟苄基、4-甲烷磺醯基苄基、2-四氫呋喃基甲基、2,2,2-三氟乙基、5-三氟甲基-2-吡啶基甲基、3,3,3-三氟丙基、2-羥基乙基、2-氯苄基、2-甲氧基乙基、環丁基甲基、4-四氫哌喃基甲基、2-甲基丙基、苯基乙基、環丙基、環丁基、1-甲基丙基、5-嘧啶基甲基、2-羧基乙基、二甲基胺基、4-四氫哌喃基、1-甲基哌啶-4-基、2-氟乙基、2-丁基、二甲基胺基乙基、1-(3-嗒基)乙基、1-甲氧基-2-丙基、(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基、(2-甲氧基-2-苯基)乙基、(1,3,4-二唑-2-基)甲基、(喹啉-2-基)甲基、1-苯基乙基、甲烷磺醯胺基乙基、胺基羰基乙基、胺基羰基甲基、3-甲氧基丙基及(3-(2-噻唑基))苄基、羧基甲基、1-甲基乙氧基羰基甲基、5-甲基-1,3,4-噻二唑基、4-嗒、5-甲基-2-唑基乙基、2-羥基1-2-甲基丙基、2-羥基-1-甲基乙基及2-吡基甲基。
11. R15 、R16 、R17 及R18 ：
在一個具體實例中，R15 係如上文就結構式(A)所述者。或者，R15 為-H或(C1 -C6 )烷基。在另一個具體實例中，R15 為-H。
在一個具體實例中，R16 和R17 係如上文就結構式(I)所述者。或者，R16 和R17 各獨立為-H或(C1 -C3 )烷基。在另一個具體實例中，R16 和R17 皆為-H。
在一個具體實例中，R18 係如上文就結構式(I)所述者。或者，R18 為-H或(C1 -C3 )烷基。在另一個具體實例中，R18 為-H。
12. X、W、Z、i、p、m及q：
在一個具體實例中，X係如上文就結構式(A)所述者。或者，X為-O-、-CH2 -C(R3 R4 )-或-C(R3 R4 )-。在一個具體實例中，X為-O-。在另一個具體實例中，X為-CH2 -CH2 -。在另一個具體實例中，X為-CH2 -。
在一個具體實例中，W係如上文就結構式(I)所述者。或者，W為-N(R14 )-、-S-、-O-。在一個具體實例中，W為-N(CH3 )-。
在一個具體實例中，Z係如上文就結構式(I)所述者。或者，Z為-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=NR15 )-、-O-、-C(=O)C(R16 R17 )-、-C(=S)C(R16 R17 )-、-C(=NR15 )C(R16 R17 )-、-N(R18 )-、-(CR16 R17 )m -或-O-(CR16 R17 )-。在一個具體實例中，Z為-C(=O)-。在另一個具體實例中，Z為-O-。在另一個具體實例中，Z為-C(=O)CH2 -。
i為0、1或2；p為1或2。在一個具體實例中，p為1。
m為1或2。
q為1、2或3。
在第一具體實例中，本發明化合物係由結構式(II)、(III)或(IV)所表示：
或其醫藥上可接受之鹽。結構式(II)、(III)和(IV)的值及替代值係如上文就結構式(I)或(I’)所述者。
在第二具體實例中，本發明化合物係由結構式(V)-(XXV)所表示：
或其醫藥上可接受之鹽。結構式(V)-(XXV)中變數的值及替代值係如上文就結構式(I)或(I’)所述者。
在第三具體實例中，本發明化合物係由結構式(Va)-(XXVa)所表示：
或其醫藥上可接受之鹽。結構式(Va)-(XXVa)中變數的值及替代值係如上文就結構式(I)或(I’)所述者。
在一個具體實例中，環A為5-7員單環狀環或9-14員雙環狀或三環狀稠合環，其視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素(例如-F、-Cl或-Br)、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基，其中環A含有0至2個雜原子，其係獨立選自於O、N及S。其餘變數的值及替代值係如上文就結構式(I)或(I’)所述者。更具體而言，該取代基係選自於下列所組成之群組：鹵素(例如-F、-Cl或-Br)、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及苯基，其中該苯基係視需要經下列取代：F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基。甚至更具體而言，R1 為-H而R14 為-Me。
在另一個具體實例中，環A係選自於四氫呋喃、四氫哌喃、環戊烷、環己烷、環己烯、環庚烷、氧、1,3-二烷、哌啶、6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯、2,3-二氫-1H-茚、四氫萘、十氫萘、5,6,7,8-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫異喹啉、2,3,4,5-四氫苯并[b]氧呯及2,3-二氫-1H-萉，其各係視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素(例如-F、-Cl或-Br)、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及苯基，其中該苯基係視需要經下列取代：鹵素(例如-F、-Cl或-Br)、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基。其餘變數的值及替代值係如上文就結構式(I)或(I’)所述者。更具體而言，該取代基係選自於下列所組成之群組：-F、-OMe、-OEt及-Ph。甚至更具體而言，R1 為-H而R14 為-Me。
在第四具體實例中，就結構式(Va)-(XXVa)而言，R2 為-H、-Br、-F、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、芳基或雜芳基，由R2 所表示之(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、芳基及雜芳基各係視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-SR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基及雜芳基。其餘變數的值及替代值係如上文就結構式(I)或(I’)所述者。
在第五具體實例中，就結構式(Va)-(XXVa)而言，R2 為-H、-Br、-F、-Cl或-CN。結構式(Va)-(XXVa)中其餘變數的值及替代值係如上文在第三具體實例中所述者。
在第六具體實例中，就結構式(Va)-(XXVa)而言，R2 為(C1 -C6 )烷基，其視需要經下列取代：-F、-Cl、-Br、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基或(C3 -C8 )環烷基。結構式(Va)-(XXIIa)中其餘變數的值及替代值係如上文在第三具體實例中所述者。或者，R2 為(C1 -C3 )烷基。
在第七具體實例中，就結構式(Va)-(XXVa)而言，R2 為(C2 -C6 )炔基，其視需要經下列取代：鹵素(例如-F、-Cl或-Br)、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基或(C3 -C8 )環烷基。結構式(Va)-(XXVa)中其餘變數的值及替代值係如上文在第三具體實例中所述者。或者，R2 為(C2 -C6 )炔基，其視需要經環丙基取代。在另一個替代選擇中，R2 為環丙基乙炔基。
在第八具體實例中，就結構式(Va)-(XXVa)而言，R2 為苯基，其視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素(例如-F、-Cl或-Br)、-CN、-OR5 、-SR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基。結構式(Va)-(XXVa)中其餘變數的值及替代值係如上文在第三具體實例中所述者，或者，R2 為苯基，其視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素(例如-F、-Cl或-Br)、-CN、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵(C1 -C6 )烷基及鹵(C1 -C6 )烷氧基。在另一個替代選擇中，R2 為苯基，其視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素(例如-F、-Cl或-Br)、-CN、-Me、-Et、-OMe、-CF3 及-OCF3 。
在第九具體實例中，就結構式(Va)-(XXVa)而言，R2 為5-6員雜芳基，其視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素(例如-F、-Cl或-Br)、-CN、-OR5 、-SR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基。結構式(Va)-(XXVa)中其餘變數的值及替代值係如上文在第三具體實例中所述者。或者，取代基係獨立選自於下列所組成之群組：鹵素(例如-F、-Cl或-Br)、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C3 )烷氧基，鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基。在另一個替代.選擇中，R2 為吡啶基、噻吩基、吡咯基或嘧啶基，各視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基。
在第十具體實例中，就結構式(Va)-(XXVa)而言，R2 為吲哚基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、環己基或噻唑基，其各係視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素(例如-F、-Cl或-Br)、-CN、-OR5 、-SR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基。結構式(Va)-(XXVa)中其餘變數的值及替代值係如上文在第三具體實例中所述者。或者，R2 為吲哚基或吡啶基，其視需要經下列取代：-F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基或鹵(C1 -C3 )烷氧基。在另一個替代選擇中，R2 為2-吡啶基或6-吲哚基。
在第十一具體實例中，本發明化合物係由下列結構式所表示：
或其醫藥上可接受之鹽，其中R10 係獨立選自於下列所組成之群組：鹵素、-CN、-NO2 、-OR5 、-SR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-S(O)i NR12 R13 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=S)OR5 、-OC(=S)R5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-NR11 C(=S)R5 、-C(=O)R5 、-C(=S)R5 、-OC(=O)OR5 、-O(C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=O)OR5 -、-NR11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR12 R13 、-NR11 (C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、-C(=S)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C4 -C8 )環烯基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基，其中由R10 所表示基團中之環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各係視需要經1至3個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基且s為0、1、2或3。結構式(Vb)-(XXVb)中其餘變數的值及替代值係如上文在結構式(I)或(I’)中所述者。在一個具體實例中，s為1或2。或者，R10 係獨立選自於下列所組成之群組：-F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷氧基及-SO2 (C1 -C3 )烷基；且s為0、1、2或3。在另一個替代選擇中，R10 係獨立選自於下列所組成之群組：-F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵(C1 -C6 )烷基及鹵(C1 -C6 )烷氧基；且s為0、1、2或3。在又另一個替代選擇中，R10 係獨立選自於下列所組成之群組：-F、-Cl、-Br、-CN、-Me、-Et、-OMe、-CF3 、-OCF3 。在另一個替代具體實例中，R10 係獨立選自於下列所組成之群組：-F、-Cl、-Br、-CN、-Me、-Et、-OMe、-CF3 、-OCF3 及-SO2 CH3 。
在一個具體實例中，環A為5-7員單環狀環或9-14員雙環狀或三環狀稠合環，其視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素(例如-F、-Cl或-Br)、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基，其中環A含有0至2個雜原子，其係獨立選自於O、N及S。其餘變數的值及替代值係如在第十一具體實例中所述者。更具體而言，該取代基係選自於下列所組成之群組：鹵素(例如-F、-Cl或-Br)、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及苯基，其中該苯基係視需要經下列取代：鹵素(例如-F、-Clor-Br)、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基。甚至更具體而言，R1 為-H而R14 為-Me。
在另一個具體實例中，就結構式(Vb)-(XXVb)而言，環A係選自於四氫呋喃、四氫哌喃、環戊烷、環己烷、環己烯、環庚烷、氧、1,3-二烷、哌啶、6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯、2,3-二氫-1H-茚、四氫萘、十氫萘、5,6,7,8-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫異喹啉、2,3,4,5-四氫苯并[b]氧呯及2,3-二氫-1H-萉，其各係視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素(例如-F、-Cl或-Br)、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及苯基，其中該苯基係視需要經下列取代：鹵素(例如-F、-Cl或-Br)、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基。其餘變數的值及替代值係如在第十一具體實例中所述者。更具體而言，該取代基係選自於下列所組成之群組：-F、-OMe、-OEt及-Ph。甚至更具體而言，R1 為-H而R14 為-Me。
在第十二具體實例中，就結構式(A)、(I)、(I’)、(II)-(XXV)、(IIa)-(XXVa)、(IIb)-(XXVb)所表示之化合物而言，環A係由下結構式表示：
其中R19 和R20 各獨立選自於-H、鹵素、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基及雜芳基(C1 -C6 )烷基，其中由R19 和R20 所表示之(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基及雜芳基(C1 -C6 )烷基各係視需要經1至5個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-NR11 SO2 (C1 -C3 )烷基、-NR11 C(=O)-(C1 -C3 )烷基、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基。其餘變數係如上文在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一具體實例中所述者。或者，R20 為-H而R19 為-OH、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基或(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷氧基。在另一個替代選擇中，R19 和R20 各獨立為-H或-NR6 R7 ，其中R6 和R7 各獨立選自於-H、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基所組成之群組。
在第十三具體實例中，就結構式(A)、(I)、(I’)、(II)-(XXV)、(IIa)-(XXVa)、(IIb)-(XXVb)所表示之化合物而言，環A係由下結構式表示：
其中：Rg 和Rh ，就每次出現而言，係獨立為-H、鹵素、-CN、-NO2 、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、芳基、雜芳基，由Rb 所表示之各(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、芳基及雜芳基係視需要經1至3個選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-SR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基；x為1至4之整數；以及y為1至6之整數。
其餘變數係如上文在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一具體實例中所述者。或者，各Rg 係獨立選自於-H、Me及F，而各Rh 係獨立為-H、鹵素、-CN、-NO2 、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵(C1 -C3 )烷氧基。或者，各Rg 係獨立選自於-H、Me及F，而各Rh 係獨立為-H、鹵素、-CN、-NO2 、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵(C1 -C3 )烷氧基。在另一個替代具體實例中，Rg 為-H而各Rh 係獨立為-H、鹵素、-CN、-NO2 、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵(C1 -C3 )烷氧基。在又另一個替代選擇中，Rg 和Rh 皆為-H。
在第十四具體實例中，本發明化合物係由下列結構式所表示：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：R19 和R20 各獨立選自於-H、鹵素、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R1 3、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基及雜芳基(C1 -C6 )烷基，其中由R19 和R20 所表示之(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基及雜芳基(C1 -C6 )烷基各係視需要經1至5個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-NR11 SO2 (C1 -C3 )烷基、-NR11 C(=O)-(C1 -C3 )烷基、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；而其餘變數係如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一具體實例中所述者。
在一個具體實例中，就結構式(D)或(E)所表示之化合物而言：各R2 係獨立選自於下列所組成之群組：-H、鹵素、-CN、-OR5 、-S(O)iR5 、-NR6 R7 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )雜環烷基、(C3 -C7 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )炔基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基及雜芳基(C1 -C6 )烷基，該(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )雜環烷基、(C3 -C7 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )炔基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基及雜芳基(C1 -C6 )烷基各係視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-SR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基，其中在由R2 所表示基團上之取代基中之芳基及雜芳基各獨立地視需要經1至3個選自於下列之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；R14 係選自於下列所組成之群組：(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C7 )雜環烷基及(C3 -C7 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基，各視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、-NR6 R7 、-NR11 S(O)i R5 、-S(O)i R5 -、-OH及-C(O)OR5 ；以及R20 為-H而R19 為-OH、(C1 -C6 )烷氧基、鹵(C1 -C6 )烷氧基或(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷氧基。
在第十五具體實例中，就結構式(I)-(XXV)、(Va)-(XXVa)及(Vb)-(XXVb)所表示之化合物而言：R1 為-H或-C(=O)(C1 -C3 )烷基；就結構式(I)-(XXV)和(Va)-(XXVa)而言，R2 為-H、鹵素、-CN、-OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-C(=O)OR5 、-C(O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C4 -C6 )環烯基、苯基、苯基(C1 -C3 )烷基、雜芳基、雜芳基(C1 -C3 )烷基、(C5 -C6 )雜環烷基、(C5 -C6 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基，其中該雜芳基係選自於吡啶基、嗒基、吡啶酮基、嗒酮基、噻唑基、唑基、二唑基、吡基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹啉基、三唑及噻吩基，該雜環烷基係選自於氧呾基、四氫呋喃、四氫哌喃、哌啶、吡咯啶基及吡咯啶酮基，且由R2 所表示之(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C4 -C6 )環烯基、苯基、苯基(C1 -C3 )烷基、雜芳基、雜芳基(C1 -C3 )烷基、(C5 -C6 )雜環烷基及(C5 -C6 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基各係視需要經1至5個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基、(C2 -C6 )炔基、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-C(O)R5 、-OH、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵(C1 -C3 )烷氧基；以及R14 (當存在時)為-H、-OR5 、-NR6 R7 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C5 )雜環烷基、(C3 -C5 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基、雜芳基、苯基、苯基(C1 -C3 )烷基及雜芳基(C1 -C3 )烷基，其中該雜芳基係選自於吡啶基、嗒基、吡啶酮基、嗒酮基、噻唑基、唑基、二唑基、吡基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹啉基和噻吩基及三唑基，該(C3 -C5 )雜環烷基係選自於氧呾基、四氫呋喃、四氫哌喃、哌啶基及吡咯啶基，且由R14 所表示之(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C5 )雜環烷基、(C3 -C5 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基、雜芳基、 苯基、苯基(C1 -C3 )烷基及雜芳基(C1 -C3 )烷基各係視需要經1至3個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 SO2 R5 、-OH、-COOR5 、-C(=O)R5 、-C(=O)NR12 R13 及噻唑基；以及就結構式(Vb)-(XXVb)而言，各R10 獨立選自於下列所組成之群組：-F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷氧基及-SO2 (C1 -C3 )烷基；且s為0、1、2或3。
其餘變數係如上文在第一、第二、第三、第十一、第十二或第十三具體實例中所述者。
在第十六具體實例中，就結構式(I)-(XXV)、(Va)-(XXVa)及(Vb)-(XXVb)所表示之化合物而言：R1 為-H或-C(=O)CH3 。
就結構式(Va)-(XXVa)而言，各R2 係獨立選自於下列所組成之群組：-H、-F、-Br、-Cl、-I、-OH、-CN、環丙基乙基、5-丙炔基-3-吡啶基、2-氟-3-吡啶基、N,N-二甲基胺基乙氧基、環戊氧基、環丙基甲氧基、3-甲氧基丙基、3-甲氧基丙炔基、環丙基乙炔基、3-氰基苯基、三氟甲氧基、2-氯-4-吡啶基、1-甲烷磺醯基-4-哌啶基甲基、1-乙醯基-4-哌啶基甲基、3-甲烷磺醯基苯基、5-三氟甲基-3-吡啶基、2-甲氧基乙氧基、2-甲基-5-嗒-3-酮基、1-環丙基-4-吡啶-2-酮基、1-甲基-2,2,2-三氟乙基、2-環丙基-5-噻唑基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、3-氯-5-氟苯基、N-甲基-4-吡啶-2-酮基、4-甲基戊基、3-甲氧基苯氧基、二甲基胺基羰基、環丙基、1-羥基-2,2,2-三氟乙基、吡咯啶基羰基、3,3,3-三氟丙基、二氟甲氧基、1,1-二羥基-2,2,2-三氟乙基、3-甲氧基苯基、2,2,2-三氟乙氧基、苯氧基、2-甲氧基-4-吡啶基、2-甲基-5-噻唑基、3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基、5-噻唑基、2-噻唑基、噻吩-3-基乙炔基、1-羥基環戊-1-基乙炔基、5-氟-3-吡啶基、吡咯啶基、5-氯-3-吡啶基、3,3-二甲基丁炔-1-基、苯基乙炔基、環戊基乙炔基、2-吡、3-氯苯基、3-羥基環戊-1-烯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、3,5-二氰基苯基、3-氟-5-氰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氯-5-氰基苯基、3-嗒基、3-吡啶基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基6-甲氧基吡-2-基、6-吲哚基、3-氯-5-甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基、2-甲基-5-氟苯基、3-三氟甲基苯基、苯基、環戊基甲基、1-丙基、2-丙基、2-甲基丙基、苯基乙基、1-戊基、2-甲基丁基、乙基、4-甲氧基苯基甲氧基、1-甲基乙氧基、甲氧基羰基、環丙氧基、5-氰基-3-吡啶基、4-(丙炔-1-基)-2-噻吩基、4-溴-2-噻唑基、乙烯基、乙炔基、4-甲基戊炔-1-基、二甲基胺基丙基、N-甲基吡咯啶-3-基甲基、2,2-二氟環丙基甲氧基、4-溴-2-噻吩基、甲氧基、甲基、羧基、5-丙基-3-吡啶基、2-甲基-5-氟苯基、2-唑基、丙硫基、苯硫基、2,2-二甲基丙基、丁基、環丁基甲氧基、2-甲基-5-嘧啶基、吡咯啶-2-酮基、3,3-二氟吡咯啶-1-基、環丙基乙基、2-丙氧基、4-氰基-2-噻吩基、乙氧基甲基、4-甲氧基苄氧基、1-甲基乙基、環己基甲基、5-氯-3-吡啶基、5-甲基-3-吡啶基、2-甲基丙氧基及2-氯-4-吡啶基；以及R14 (當存在時)係選自於下列所組成之群組：-H、甲基、乙基、2-丙基、1-丙基、1-丁基、苄基、2-吡啶基甲基、甲氧基乙基、1-甲氧基丙-2-基、N,N-二甲基胺基乙基、4-氰基苄基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、2-噻唑基乙基、2-噻唑基甲基、6-喹啉基甲基、1-苯基乙基、2-丙基、第三丁基、3-二甲基胺基苄基、3-甲烷磺醯胺基苄基、3-甲烷磺醯基苄基、2-唑基甲基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2-氧呾基甲基、2-乙基丁基、5-氟-2-吡啶基、3-氟苄基、4-噻唑基甲基、2,2-二氟乙基、3-四氫呋喃基甲基、2-四氫呋喃基、4-氟苄基、3-甲氧基苄基、2-氟苄基、4-甲烷磺醯基苄基、2-四氫呋喃基甲基、2,2,2-三氟乙基、5-三氟甲基-2-吡啶基甲基、3,3,3-三氟丙基、2-羥基乙基、2-氯苄基、2-甲氧基乙基、環丁基甲基、4-四氫哌喃基甲基、2-甲基丙基、苯基乙基、環丙基、環丁基、1-甲基丙基、5-嘧啶基甲基、2-羧基乙基、二甲基胺基、4-四氫哌喃基、1-甲基哌啶-4-基、2-氟乙基、2-丁基、二甲基胺基乙基、1-(3-嗒)乙基、1-甲氧基-2-丙基、(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基、(2-甲氧基-2-苯基)乙基、(1,3,4-二唑-2-基)甲基、(喹啉-2-基)甲基、1-苯基乙基、甲烷磺醯胺基乙基、胺基羰基乙基、胺基羰基甲基、3-甲氧基丙基和(3-(2-噻唑基))苄基、羧基甲基、1-甲基乙氧基羰基甲基、5-甲基-1,3,4-噻二唑基、4-嗒基、5-甲基-2-唑基乙基、2-羥基1-2-甲基丙基、2-羥基-1-甲基乙基及2-吡甲基；就結構式(Vb)-(XXVb)而言，各R10 係獨立選自於下列所組成之群組：-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-Me、-Et、-OMe、-CF3 、-OCF3 及-SO2 CH3 。
其餘變數係如上文在第一、第二、第三、第十一、第十二或第十三具體實例中所述者。
在第十七具體實例中，就第一至第十六具體實例中所述之化合物而言：R5 係選自於下列所組成之群組：-H、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、苯基及苯基(C1 -C3 )烷基，其中在由R5 所表示之基團中之苯基係視需要經1至3個獨立選自於下列之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、=O、-NR6 R7 、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基；R6 為-H或(C1 -C3 )烷基；R7 為-H、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基；R11 為-H或(C1 -C3 )烷基；R12 為-H或(C1 -C3 )烷基；以及R13為-H、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基，或者R12 和R13 連同它們所附接之氮原子形成吡咯啶或哌啶環。
在第十八具體實例中，就第一至第十六具體實例中所述之化合物而言：R5 係選自於下列所組成之群組：-H、甲基、乙基、2-丙基、2-甲基丙基、環戊基、-CHF2 、-CF2 CHF2 、-CH2 CF3 、-CF3 、環丙基甲基、2,2-二氟環丙基甲基、甲氧基乙基、苯基、3-甲氧基苯基、(1-胺基-2-(4-羥基苯基))乙基羰基、二甲基胺基乙基、環丁基甲基及4-甲氧基苄基；R6 為-H或甲基，R7 為-H、甲基或-CH2 CF3 ，R11 為-H或甲基，R12 和R13 各獨立為-H或甲基，或者R12 和R13 連同它們所附接之氮原子形成吡咯啶環。
一般定義：
本文未具體定義的名詞應給予熟諳此技術者鑑於本揭示內容與上下文會給予它們的意義。然而，當用於本說明書時，除非有相反界定，否則下列名詞具有所指示之意義且服從下列常規。
在下文所定義之基團、基或部分中，碳原子數通常在基團前界定。舉例而言，(C1 -C6 )烷基意謂具有1至6個碳原子之烷基。一般而言，就包含二或多個次基團之基團而言，最後命名的次基團為基附接點。舉例而言，取代基"芳基(C1 -C3 )烷基"意謂鍵結至(C1 -C3 )烷基之芳基，其後者係鍵結至該取代基所附接之核心或基團。
當本發明化合物係以化學名稱形式且以化學式描繪時，如果有任何不一致，化學式應當優先。
當任何變數(例如芳基、雜環基、R1 、R2 等等)在一化合物中出現超過一次時，其每次出現的定義係與任何其他的出現無關。
“烷基”意謂具有所界定碳原子數之飽和脂族支鏈或直鏈單價烴基。舉例而言，“(C1 -C6 )烷基”意謂具有1-6個成直線或分支排列之碳原子的基。“(C1 -C6 )烷基”包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己基。
“烯基”意謂含有至少一個雙鍵且具有所界定碳原子數之支鏈或直鏈單價烴基。烯基可為單或多不飽和者，且可以E或Z構形存在。舉例而言，“(C2 -C6 )烯基”意謂具有2-6個成直線或分支排列之碳原子的基。
“炔基”意謂含有至少一個參鍵且具有所界定碳原子數之支鏈或直鏈單價烴基。舉例而言，“(C2 -C6 )炔基”意謂具有2-6個成直線或分支排列之碳原子的基。
“環烷基”意謂具有所界定碳原子數之飽和脂族環狀烴基。其可為單環狀、雙環狀、多環狀(例如三環狀)、稠合、橋接或螺式。舉例而言，單環狀(C3 -C8 )環烷基意謂具有3-8個排列在單環狀環中之碳原子的基。單環狀(C3 -C8 )環烷基包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛烷。
單環狀環系統具有單一環結構。它們包括具有所界定碳原子數之飽和或不飽和脂族環狀烴環或芳族烴環。單環狀環系統可視需要在環結構中含有1至3個雜原子且各雜原子係獨立選自於O、N及S所組成之群組。當該雜原子為僅藉由單鍵連接至其他環原子之環氮原子時，其可被取代。除非另外指示，否則範例取代基包括：-H、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基(較佳為-H、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基或(C1 -C3 )烷基羰基)，其各可視需要經鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷基、烷基等等取代。當該雜原子為S時，其可視需要經單或二氧化(即-S(O)-或-S(O)2 -)。單環狀環系統的例子包括但不限於：單環狀環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛烷)，部分不飽和環烷基，單環狀雜環烷基(例如氮呾、吡咯啶、哌啶、哌、六氫嘧啶、四氫呋喃、四氫哌喃、氧、四氫噻吩、四氫硫代哌喃、異唑啶、1,3-二氧、1,3-二硫、1,3-二烷、1,4-二烷、1,3-二硫、1,4-二硫、嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉1,1-二氧化物、四氫-2H-1,2-噻、四氫-2H-1,2-噻1,1-二氧化物及異噻唑啶1,1-二氧化物、四氫噻吩1-氧化物、四氫噻吩1,1-二氧化物、硫嗎啉1-氧化物、硫嗎啉1,1-二氧化物、四氫-2H-1,2-噻1,1-二氧化物及異噻唑啶1,1-二氧化物、吡咯啶-2-酮、哌啶-2-酮、哌-2-酮及嗎啉-2-酮),單環狀芳基(例如苯基)及單環狀雜芳基(見下文所述)。
雙環狀環系統具有二個環，其具有至少一個共同環原子。雙環狀環系統包括稠合、橋接及螺環系統。該二個環可皆為脂族者(例如環烷基或環雜烷基)、皆為芳族者(例如芳基或雜芳基)或其組合。雙環狀環系統可視需要在環結構中含有1至3個雜原子且各雜原子係獨立選自於O、N及S所組成之群組。當該雜原子為僅藉由單鍵連接至其他環原子之環氮原子時，其可被取代。除非另外指示，否則範例取代基包括：H、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基(較佳為-H、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基或(C1 -C3 )烷基羰基)，其各可視需要經鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷基、烷基等等取代。當該雜原子為S時，其可視需要經單或二氧化(即-S(O)-或-S(O)2 -)。
稠合雙環狀環系統具有二個環，其具有二個共同鄰接環原子。該二個環可皆為脂族者(例如環烷基或環雜烷基)、皆為芳族者(例如芳基或雜芳基)或其組合。舉例而言，第一個環可為單環狀環烷基或單環狀環雜烷基，而第二個環可為環烷基、部分不飽和碳環、芳基、雜芳基或單環狀環雜烷基。舉例而言，第二個環可為(C3 -C6 )環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。或者，第二個環可為芳基環，例如苯基。稠合雙環狀環系統的例子包括但不限於：6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯、2,3-二氫-1H-茚、八氫-1H-茚、四氫萘、十氫萘、吲哚啉、異吲哚啉、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑、2,3-二氫苯并[d]唑、2,3-二氫苯并[d]噻唑、八氫苯并[d]唑、八氫-1H-苯并[d]咪唑、八氫苯并[d]噻唑、八氫環戊并[c]吡咯、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷、5,6,7,8-四氫喹啉與5,6,7,8-四氫異喹啉及2,3,4,5-四氫苯并[b]氧呯。
螺雙環狀環系統具有二個環，其僅具有一個共同環原子。該二個環可皆為脂族者(例如環烷基或環雜烷基)。舉例而言，第一個環可為單環狀環烷基或單環狀環雜烷基，而第二個環可為環烷基、部分不飽和碳環或單環狀環雜烷基。螺雙環狀環系統的例子包括但不限於：螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[3.3]庚烷、螺[2.4]庚烷、螺[3.4]辛烷、螺[2.5]辛烷、氮雜螺[4.4]壬烷、7-氮雜螺[4.4]壬烷、氮雜螺[4.5]癸烷、8-氮雜螺[4.5]癸烷、氮雜螺[5.5]十一烷、3-氮雜螺[5.5]十一烷及3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
橋接的雙環狀環系統具有二個環其具有三個或更多共同鄰接環原子。舉例而言，第一個環可為單環狀環烷基或單環狀環雜烷基而另一個環為環烷基、部分不飽和碳環或單環狀環雜烷基。橋接雙環狀環系統的例子包括但不限於：雙環[1.1.0]丁烷、雙環[1.2.0]戊烷、雙環[2.2.0]己烷、雙環[3.2.0]庚烷、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.2.0]辛烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.1]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷、雙環[3.3.2]癸烷雙環[3.3.3]十一烷、氮雜雙環[3.3.1]壬烷、3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷、氮雜雙環[3.2.1]辛烷、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷與氮雜雙環[2.2.2]辛烷、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷及2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷。
多環狀環系統具有二個以上的環(例如三環得到三環狀環系統)且鄰接環具有至少一個共同環原子。多環狀環系統包括稠合、橋接及螺環系統。稠合多環狀環系統具有至少二個環，其具有二個共同鄰接環原子。螺多環狀環系統具有至少二個環，其僅具有一個共同環原子。橋接多環狀環系統具有至少二個環，其具有三個或更多共同相鄰環原子。多環狀環系統的例子包括但不限於：三環[3.3.1.03,7 ]壬烷(降金剛烷)與三環[3.3.1.13,7 ]癸烷(金剛烷)及2,3-二氫-1H-萉。
“雜環”意謂含有一或多個獨立選自於N、O或S之雜原子的飽和、不飽和或芳族單或多環狀環系統。當該雜原子為N時，除非另外指示，否則其可被取代。範例取代基包括：H、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基(較佳為-H、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基或(C1 -C3 )烷基羰基)，其各可視需要經下列取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷基、烷基等等。當該雜原子為S時，除非另外指示，否則其可視需要經單或二氧化(即-S(O)-或-S(O)2 -)。雜環可為雜芳基環或雜環烷基環。
“環雜烷基”或“雜環烷基”意謂具有所界定環碳原子之飽和或部分飽和4-12員環基。該環雜烷基或雜環烷基含有1至4個選自於N、O或S之環雜原子，其可相同或不同。該環雜烷基或雜環烷基環視需要含有一或多個雙鍵。其可為單環狀、雙環狀、三環狀、稠合、橋接或螺式。舉例而言，(C3 -C9 )雜環烷基意謂含有3-9個環碳原子之環基。“環雜烷基”或“雜環烷基”一詞意欲包括所有可能的異構形式。當該雜原子為僅藉由單鍵連接至其他環原子之環氮原子時，其可被取代。除非另外指示，否則範例取代基包括：H、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基(較佳為-H、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基或(C1 -C3 )烷基羰基)，其各可視需要經下列取代：鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷基、烷基等等。當該雜原子為S時，其可視需要經單或二氧化(即-S(O)-或-S(O)2 -)。
鹵烷基與鹵環烷基包括單、多及全鹵烷基，其中該鹵素係獨立選自於氟、氯及溴。
“雜芳基”、“雜芳基團”、“雜芳基環”、“雜芳族”、“雜芳族基團”和“雜芳族環”在本文中係互換地使用。“雜芳基”意謂單價雜芳族單環狀或多環狀環基。單環狀雜芳基環為含有1至4個獨立選自於N、O及S之雜原子的5及6員芳族雜環族環，且包括但不限於：呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、唑、異唑、噻唑、異噻唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,3,4-二唑、1,2,5-噻二唑、1,2,5-噻二唑1-氧化物、1,2,5-噻二唑1,1-二氧化物、1,3,4-噻二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、吡、嘧啶、嗒、1,2,4-三、1,3,5-三及四唑。雙環狀雜芳基環為含有1至4個獨立選自於N、O及S之雜原子的雙環[4.4.0]及雙環[4,3.0]稠合環系統，且包括：吲、吲哚、異吲哚、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、4H-喹、喹啉、異喹啉、啉、呔、喹唑啉、喹啉、1,8-啶及喋啶。“烷氧基”意謂經由氧鍵聯原子附接之烷基。“(C1 -C4 )-烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。
“芳族”、“芳族基團”、“芳族環”、“芳基”、“芳基團”和“芳基環”在本文中係互換使用。
“芳基”意謂芳族單環狀或多環狀烴環系統。芳基系統包括但不限於：苯基、萘基、茀基、茚基、薁基及蔥基。
“雜”係指環系統中至少一個碳原子成員被至少一個選自於N、S及O之雜原子置換。雜環可有1、2、3或4個碳原子成員被雜原子置換。
本文所使用之“鹵素”係指氟、氯、溴或碘。
“碳環”意謂3-14員飽和或不飽和脂族環狀烴環。
“環烯”意謂具有所界定碳原子數之不飽和且非芳族脂族環狀烴基。其可為單環狀、雙環狀、三環狀、稠合、橋接或螺式。因此，(C3 -C8 )環烯意謂具有3-8個排列在環中之碳原子的基。(C3 -C8 )環烯包括環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯及環辛烯。
本發明化合物可以醫藥上可接受之鹽形式存在。對於醫藥用途而言，本發明化合物之鹽係指無毒性“醫藥上可接受之鹽”。"醫藥上可接受"一詞在本文中係用來指稱在可靠醫療判斷範圍內為適合用於與人類和動物組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且符合合理效益/風險比的化合物、物質、組成物及/或劑型。
當用於本文時，"醫藥上可接受之鹽"係指所揭示化合物之衍生物，其中化合物係藉由製造其酸或鹼鹽而改質。醫藥上可接受之鹽形式包括醫藥上可接受之酸性/陰離子或鹼性/陽離子鹽。醫藥上可接受之鹽的例子包括但不限於：鹼性殘基如胺的無機或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸之鹼金屬或有機鹽；以及諸如此類。
舉例而言，這類鹽包括：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四醋酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四醋酸鹽、乙二磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(glyceptate)、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、glycolate、乙內醯胺基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、泛酸鹽、苯基乙酸酯、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式醋酸鹽、琥珀酸鹽、磺醯胺、硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、氯茶鹼酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物、銨、苄星(benzathine)、氯普羅卡因、科林(colline)、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)及普羅卡因鹽。進一步醫藥上可接受之鹽可與來自如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及諸如此類之金屬的陽離子形成。(亦參見Pharmaceutical salts,Birge,S.M. et al.,J. Pharm. Sci.,(1977),66 ,1-19)。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習知化學方法從含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。一般而言，這類鹽可藉由使這些化合物之自由酸或鹼形式與足量之適當鹼或酸在水或有機稀釋劑如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物中反應而製備。
上述者以外之其他酸的鹽為有用於純化或分離本發明化合物者(例如三氟乙酸鹽)，亦構成本發明之一部分。
本發明之化合物可藉由異構物特異性合成或自異構混合物拆分而以個別異構物製得。習知拆分技術包括使用光學活性酸形成異構對中之每一異構物之自由鹼的鹽(接著是分級結晶及自由鹼之再生)，使用光學活性胺形成異構對中之每一異構物之酸形式的鹽(接著是分級結晶及自由酸之再生)，使用光學純的酸、胺或醇形成異構對中之每一異構物的酯或醯胺(接著是層析分離及手性助劑之除去)，或使用各種不同知名層析法拆分起始物或最終產物之異構混合物。
當所揭示化合物的立體化學被命名或以結構描繪時，所命名或描繪之立體異構物相對於其他立體異構物係至少60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%或99.9重量%純。當單一對映異構物被命名或以結構描繪時，所描繪或命名之對映異構物係至少60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%或99.9重量%光學上純的。光學純度重量百分比為對映異構物之重量相對於對映異構物重量加上其光學異構物重量的比值。
當所揭示之化合物係被命名或以結構描繪而未指示立體化學且該化合物具有至少一個手性中心時，應瞭解該命名或結構涵蓋不含相對應光學異構物之化合物的一種對映異構物、該化合物之外消旋混合物及相對於其相對應光學異構物富含一種對映異構物之混合物。
當所揭示之化合物係被命名或以結構描繪而未指示立體化學且具有至少二個手性中心時，應瞭解該命名或結構涵蓋不含其他非對映異構物之非對映異構物、不含其他非對映異構對之非對映異構物對、非對映異構物之混合物、非對映異構對之混合物、其中一種非對映異構物相對於其他非對映異構物為富集之非對映異構物的混合物及其中一種非對映異構對相對於其他非對映異構對為富集之非對映異構對的混合物。
當化合物具有一或多個立體中心且係以特定立體化學就至少一個立體中心描繪時，本發明亦包括在該對應立體中心有相反立體化學的化合物及在該對應立體中心沒有特定立體化學的化合物。
所揭示之本發明化合物是治療、預防或改善個體中特徵在於升高β-類澱粉沈積物或β-類澱粉水平之病症或疾病的BACE抑制劑。本發明亦提供一種在有需要患者中治療與過度BACE活性有關或相關之病症的方法，其包括投予該患者有效量之所揭示的化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明亦提供在有需要個體中抑制BAC活性的方法，其包括投予個體有效量之至少一種所揭示的化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或使其受體與有效量之至少一種所揭示的化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。本發明亦提供在有需要個體中改善β-類澱粉沈積物的方法，其包括投予該個體有效量之至少一種所揭示的化合物或其醫藥上可接受之鹽。
因此，所揭示之BACE抑制劑可用以治療神經退化性病症、特徵在於認知衰退之病症、認知損傷、癡呆症及特徵在於產生β-類澱粉沈積物或神經纖維纏結之疾病。
可藉由所揭示抑制劑治療之例示性疾病或病症包括：阿茲海默氏症、染色體第21對三體(唐氏症)、荷蘭型遺傳性腦出血伴類澱粉變性(HCHWA-D)、老年癡呆症、大腦類澱粉血管病變、退化性癡呆症、混合血管性與退化性源的癡呆症、與帕金森氏症相關之癡呆症、與進行性核上神經麻痺症(progressive supranuclear palsy)相關之癡呆症及與皮質基底核退化症(cortical basal degeneration)相關之癡呆症、瀰漫性路易體類型阿茲海默氏症及青光眼。
據此，本發明係關於作為醫藥品之本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在進一步具體實例中，本發明係關於治療或預防上述疾病及病狀之方法，該方法包括投予有效量之本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明包括治療或改善有需要個體中BACE媒介之病症的治療方法，其包括投予該個體有效量之本文所述之式I化合物或本發明任何其他調配物或其醫藥上可接受之鹽或其組成物。
投藥方法包括在治療過程期間的不同時間或以組合形式同時投予有效量之本發明化合物或組成物。本發明方法包括所有已知的治療性處理方案。
當用於本文，名詞“個體”和“患者”可互換地使用，且意指需要治療之哺乳動物，例如伴侶動物(例如犬、貓及諸如此類)、農畜動物(例如牛、豬、馬、綿羊、山羊及諸如此類)及實驗室動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠及諸如此類)。通常，個體為需要治療之人類。
當用於本文時，名詞“治療”係指獲得所要的藥理或生理效果。該效果可為預防性或治療性，其包括部分或實質地達成一或多個下列結果：部分或完全減輕疾病、病症或症候群的程度；改善或改進與該病症相關之臨床症狀或指徵；延緩、抑制或減少該疾病、病症或症候群進展的可能性；或者部分或完全延緩、抑制或減少疾病、病症或症候群之發作或發展的可能性。
“有效量”意謂在個體中引起所要生物反應的活性化合物劑的量。這種反應包括所治療疾病或病症之症狀的緩解。本發明化合物在這種治療方法中的有效量為約0.01毫克/公斤/天至約1000毫克/公斤/天、約0.1毫克/公斤/天至約100毫克/公斤/天。
“醫藥上可接受之載劑”意謂具有用於本發明組成物調配之充分純度與品質且當適當地投予動物或人類時不會產生不利反應的化合物和組成物。
在一個具體實例中，本發明包括用於治療或改善本文所述疾病或病症之組合療法。該組合療法包括投予至少一種由結構式(A)、(I)或(I’)所表示之化合物與另一種由下列之群組選出之化合物的組合：例如，γ-分泌酶抑制劑；類澱粉聚集抑制劑(例如ELND-005)；直接或間接作用之神經保護及/或改變病情的物質；抗氧化劑(例如維生素E或銀杏內酯(ginkolide))；抗發炎物質(例如Cox抑制劑、附加或僅僅具有降低Aβ性質之NSAID)；HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)；乙醯膽鹼脂酶抑制劑(例如多奈哌齊(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)、他克林(tacrine)、加蘭他敏(galantamine)、美金剛(memantine)；他克林)；NMDA受體拮抗劑(例如美金剛)；AMPA受體促效劑；AMPA受體正向調節劑、AMPkine類、單胺受體再吸收抑制劑、調節神經傳遞質之濃度或釋放的物質；誘導生長激素分泌的物質(例如伊布莫侖甲磺酸鹽(ibutamoren mesylate)和卡普瑞林(capromorelin))；CB-1受體拮抗劑或反向促效劑；抗生素(例如米諾環素(minocyclin)或利福平(rifampicin))；PDE2、PDE4、PDE5、PDE9、PDE10抑制劑，GABAA受體反向促效劑，GABAA受體拮抗劑，菸鹼受體促效劑或局部促效劑或正向調節劑，α4β2菸鹼受體促效劑或局部促效劑或正向調節劑，α7菸鹼受體促效劑或局部促效劑或正向調節劑；組織胺H3拮抗劑，5HT-4促效劑或局部促效劑，5HT-6拮抗劑，α2-腎上腺素能受體拮抗劑，鈣離子拮抗劑，毒蕈鹼性受體M1促效劑或局部促效劑或正向調節劑，毒蕈鹼性受體M2拮抗劑，毒蕈鹼性受體M4拮抗劑，代謝型麩胺酸受體5正向調節劑，抗抑鬱劑，諸如西酞普蘭(citalopram)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)及曲唑酮(trazodone)；抗焦慮劑，諸如勞拉西泮(lorazepam)和奧沙西泮(oxazepam)；抗精神病劑，諸如阿立哌唑(aripiprazole)、氯氮平(clozapine)、氟哌啶醇(haloperidol)、奧氮平(olanzapine)、奎硫平(quetiapine)、齊拉西酮(risperidone)及利培酮(ziprasidone)，以及其他以使得本發明化合物之功效及/或安全性增加及/或使不想要的副作用降低的方式調節受體或酶的物質。根據本發明之化合物亦可與免疫療法(例如用Aβ或其部分之主動免疫或用抗Aβ抗體或奈米抗體(nanobodies)之被動免疫)組合使用以供治療上述疾病及病狀。
組合療法包括共同投予本發明化合物與該其他藥劑、連續投予化合物與該其他藥劑、投予含有化合物與該其他藥劑的組成物、或者同時投予個別含有化合物與該其他藥劑的組成物。
適合投予配方化合物的製劑對熟諳此、技術者將是顯而易見的且包括例如片劑、丸劑、膠囊、栓劑、含片、糖衣錠、溶液、糖漿、酏劑、小袋包、注射劑、吸入劑及粉劑等等。醫藥活性化合物的含量應該在組成物整體的0.005至10重量%的範圍內。
含本發明組成物之劑型含有提供治療效果所必須之有效量的活性成分。該組成物可含有約5,000毫克至約0.5毫克(較佳為約1,000毫克至約0.5毫克)之本發明化合物或其鹽形式且可構成任何適合所選擇投藥模式的形式。
舉例而言，適合的片劑可藉由將一或多種根據式I之化合物與已知賦形劑，例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、界面活性劑、黏結劑及/或潤滑劑混合而獲得。片劑可可由數層所組成。
製備方法
在下述式I之合成中間物及終產物含有可能妨礙所要反應的潛在反應性官能基，例如胺基、羥基、硫醇及羧酸基團的情況中，採用中間物的受保護形式可為有利者。保護基的選擇、引入及後續除去的方法乃熟諳此技術者所熟知者(T.W. Greene and P. G. M. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis” John Wiley & Sons,Inc.,New York 1999)。這類保護基操縱係在以下討論中擬用且通常並未明確地敘述。一般而言，反應方案中的試劑係以等莫耳量使用；然而，在某些情況下，可能需要使用過量之一種試劑來驅動反應完成。當過量試劑可容易地藉由蒸發或萃取除去時，尤其是這種情況。用來中和反應混合物中之HCl的鹼通常以稍微至實質的過量(1.05-5當量)使用。
縮寫　意義
AcCl　乙醯氯
AlCl3 　氯化鋁
Ar　氬氣
B2 H6 　二硼烷
Boc　第三丁氧基羰基
borax　硼酸鈉
鹽水　飽和NaCl水溶液
CH2 N2 　碳二亞胺
CH3 CN　乙腈
Cs2 CO3 碳酸銫
CuBr-SMe2 　溴化亞銅甲硫醚錯合物
CuI　碘化亞銅
DCM或CH2 Cl2 　二氯甲烷
DEA　二乙胺
DIBAL-H　氫化二異丁基鋁
DMAP　4-(二甲基胺基)吡啶
EtI　乙基碘
Et　乙基
Et2 O　乙醚
EtOAc,EA　乙酸乙酯
EtOH　乙醇
Et3 O+ BF4 - 　四氟硼酸三乙
h,hr　小時
HCl　鹽酸
H2 O　水
H2 O2 　過氧化氫
HCONH2 　甲醯胺
HMPA　六甲基磷醯三胺
HMPT　六甲基亞磷醯三胺
HOAc或AcOH　乙酸
HPLC　高效能液相層析法
K2 CO3 　碳酸鉀
KCN　氰化鉀
LAH　LiAlH4
勞森試劑　2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二噻
(Lawesson’s reagent)　二磷呾2,4-二硫醚
LDA　二異丙胺鋰
min　分鐘
MeOH　甲醇
MeI　甲基碘
Me　甲基
MeNHOH　甲基羥基胺
MTBA　4-(甲硫基)苯甲酸
Me2 S　甲硫醚
NaOH　氫氧化鈉
NaOMe　甲氧化鈉
Na2 S2 O3 　硫代硫酸鈉
Na2 SO4 　硫酸鈉
NHMDS　雙(三甲基矽烷基)胺化鈉
NH4 OH　氫氧化銨
(NH4 )2 CO3 　碳酸銨
NH4 I　碘化銨
Na2 CO3 　碳酸鈉
NaHCO3 　碳酸氫鈉
NaH　氫化鈉
PdCl2 dppf　[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
Pd(OH)2 　氫氧化鈀
Pd(PPh3 )2 Cl2 　二氯化雙(三苯膦)鈀(II)
Pd(PPh3 )4 　肆(三苯膦)鈀(0)
PrBr　丙基溴
PBr3 　三溴化磷
PCC　氯代鉻酸吡錠
PE　石油醚
PPA　多磷酸
PPh3 　三苯膦
SelectfluorTM 　1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)
SOCl2 　亞硫醯氯
TEA　三乙胺
TFA　三氟乙酸
THF　四氫呋喃
TLC　薄層層析法
TiCl4 　氯化鈦
TMSCl　三甲基矽烷基氯
本發明化合物可採用利用容易取得之試劑及起始物的習知方法製備。用於製備本發明化合物之試劑可為市售獲得或可藉由文獻中所述之標準程序製備。本發明之代表化合物可利用下列合成方案製備。
合成方法
實施例1,3-(螺[螺[2,3-二氫-茚-2,2'-四氫萘]-1,5'-(3-胺基-2-甲基-2 H -[1,2,4] 二唑)]-6-基)苯甲腈(化合物45)之製備
步驟1.2-(2-(羥基甲基)苯基)乙醇
向2-(羧基甲基)苯甲酸(9克，0.05莫耳)於THF(200毫升)中之溶液逐滴添加於THF(250毫升)中之LAH，將混合物回流18小時。將混合物在冰浴中冷卻並小心地逐滴添加水，接著添加50%NaOH(150毫升)，然後除去冰浴並伴隨攪拌慢慢添加水直到灰色沈澱物轉變成白色。將混合物過濾並將濾液濃縮以得到粗2-(2-(羥甲基)苯基)乙醇(6克，80%)。
步驟2. 1-(2-溴乙基)-2-(溴甲基)苯
在0℃下，向2-(2-(羥基甲基)苯基)乙醇(2.6克，17毫莫耳)、全溴甲烷(13.7克，41.8毫莫耳)於DCM(100毫升)中之溶液添加三苯膦(10.95克，41.8毫莫耳)，將混合物於室溫攪拌18小時。將混合物濃縮，以Et2 O再溶解，過濾，將有機層濃縮以得到粗1-(2-溴乙基)-2-(溴甲基)苯(4.2克，89%)。 1 H-NMR (CD3 OD)：3.69(m,2H),4.05(m,2H),4.97(m,2H),7.64-7.77(m,4H)。
步驟3. 2-(4-溴苄基)丙二酸二乙酯
向CH3 CH2 OH(240毫升)之溶液添加Na(5.82克，0.25莫耳)，攪拌混合物直到Na消失為止，然後慢慢添加1-溴-4-溴甲基-苯(37.35克，0.15莫耳)於丙二酸二乙酯(78克，0.49莫耳)中之溶液，將混合物回流過夜。將溶劑在真空中除去，將殘餘物用H2 O溶解，用乙醚萃取，將有機層用0.5N HCl水溶液洗滌，然後用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，濃縮以得到2-(4-溴苄基)丙二酸二乙酯(40克，85%)。
步驟4. 2-(4-溴苄基)丙二酸
將2-(4-溴苄基)丙二酸二乙酯(40克，13毫莫耳)和KOH(42.8克，76毫莫耳)溶解於HOAc-H2 O-THF(1：2：3，200毫升)之混合物中，將混合物回流12小時。將溶劑在真空中除去，對殘餘物添加HCl水溶液，然後用EtOAC萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，濃縮以得到2-(4-溴苄基)丙二酸(31克，95%)。
步驟5. 3-(4-溴苯基)丙酸
將2-(4-溴苯基)丙二酸(36克，11毫莫耳)於165℃加熱直到放出CO2 。將產物從石油醚結晶以得到2-(4-溴苯基)乙酸(26克，87%)。
步驟6. 6-溴-二氫茚-1-酮
將3-(4-溴苯基)丙酸(26克，12毫莫耳)於SOCl2 (50毫升)之混合物回流過夜，將混合物濃縮，然後加到AlCl3 (80克，61毫莫耳)於DCM(100毫升)中之溶液裡，將混合物於室溫攪拌過夜。混合物用HCl水溶液淬滅，用DCM萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，濃縮以得到6-溴-二氫茚-1-酮(12克，48%)。 1 H-NMR (CD3 OD)：2.65(m,2H),3.06(m,2H),7.31(m,1H),7.62(m,1H),7.80(m,1H)。
步驟7.6-溴-3',4'-二氫-1'H -螺[茚-2,2'-萘]-1(3H )-酮
在室溫下，向6-溴-二氫茚-1-酮(3.57克，17毫莫耳)、1-(2-溴-乙基)-2-溴甲基-苯(4.7克，17毫莫耳)於THF(50毫升)中之混合物添加NaH(816毫克，34毫莫耳)，將混合物回流2小時。將混合物用水淬滅，濃縮，然後用DCM萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，濃縮成6-溴-3',4'-二氫-1'H -螺[茚-2,2'-萘]-1(3H )-酮(1.8克，33%)。
步驟8.3-(1-側氧-1,3,3',4'-四氫-1'H -螺[茚-2,2'-萘]-6-基)苯甲腈
在Ar2 下，向6-溴-3',4'-二氫-1'H-螺[茚-2,2'-萘]-1(3H )-酮(163毫克，0.5毫莫耳)、3-氰基苯基硼酸(147克，1毫莫耳)於[1,4]-二烷(12毫升)中添加Cs2 CO3 (2N，3.2毫升)，然後添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (5毫克，0.01毫莫耳)，將混合物回流30分鐘。將反應混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉TLC純化以得到3-(1-側氧-1,3,3',4'-四氫-1'H -螺[茚-2,2'-萘]-6-基)苯甲腈(35毫克，6%)。
步驟9.(Z )-N -(5-(3-氰基苯基)-3',4'-二氫-1'H -亞螺[茚-2,2'-萘]-3(1H )-基)氰胺
向3-(1-側氧-1,3,3',4'-四氫-1'H -螺[茚-2,2'-萘]-6-基)苯甲腈(35毫克，0.1毫莫耳)於DCM(5毫升)中之溶液逐滴添加TiCl4 (76毫克，0.4毫莫耳)，將混合物於50℃於Ar2 在微波下攪拌5分鐘，逐滴添加N ,N '-甲二亞基雙(1,1,1-三甲基矽胺)(74毫克，0.4毫莫耳)。將混合物於60℃於Ar2 在微波下攪拌10分鐘並倒入冰水(10毫升)中。將水層用CH2 Cl2 萃取，將其與有機層合併。將有機層脫水並濃縮以得到粗(Z)-N -(5-(3-氰基苯基)-3',4'-二氫-1'H -亞螺[茚-2,2'-萘]-3(1H )-基)氰胺(50毫克，93%)。
步驟10.化合物45
向N -甲基-羥基胺鹽酸鹽(11.毫克，0.134毫莫耳)於MeOH(5毫升)中之溶液添加MeONa(0.026毫升，25%(重量)於MeOH中)，接著添加(Z)-N -(5-(3-氰基苯基)-3',4'-二氫-1'H -亞螺[茚-2,2'-萘]-3(1H )-基)氰胺(50毫克，0.13毫莫耳)。在攪拌10分鐘後，將溶劑在真空中除去。將粗產物藉製備型HPLC純化以得到標題化合物，為TFA鹽。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.05(m,1H),7.99(m,2H),7.84(m,1H),7.79-7.62(m,4H),7.66(m,1H),7.43(m,1H),7.18-7.07(m,2H),3.34(s,3H); MS ESI +ve m/z 421(M+H)+ .
實施例2.3-(螺[螺[2,3-二氫-茚-2,1'-(4-氧雜環己烷)]-1,5'-(3-胺基-2-甲基-2 H -[1,2,4] 二唑)]-6-基)苯甲腈(化合物51)之製備
步驟1：6-溴-2',3',5',6'-四氫螺[茚-2,4'-哌喃]-1(3H)-酮之製備
於室溫在N2 氣氛下，在30分鐘內向6-溴-1-二氫茚酮(1.033克，4.89毫莫耳)於無水THF(100毫升)中之溶液添加tBuOK於tBuOH(1M，10.3毫升，10.3毫莫耳)之溶液(顏色在添加一滴tBuOK溶液後轉變成深黑色)，接著添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.134克，0.62毫升，4.89毫莫耳)。將反應用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，以及用乙醚萃取二次。將合併的有機相用H2 O、鹽水洗滌及經無水Na2 SO4 脫水，然後過濾及濃縮以得到黑焦油。將其藉由急驟層析在矽膠上純化，得到300毫克的所要產物。MS ESI+ve m/z 281(M+H)+ .
步驟2：3-(1-側氧-1,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-2,4'-哌喃]-6-基)苯甲腈之製備
在10毫升CEM微波試管裝入Cs2 CO3 (232毫克，0.712毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (20毫克，0.028毫莫耳)、6-溴-2',3',5',6'-四氫螺[茚-2,4'-哌喃]-1(3H)-酮(100毫克，0.356毫莫耳)、3-氰基苯基硼酸(78毫克，0.534毫莫耳)、二烷(4毫升)及H2 O(0.4毫升)，將系統用N2 吹掃並封口，然後在CEM微波反應器中於100℃加熱10分鐘。將反應混合物用DCM稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，然後過濾及濃縮。將殘餘物藉由急驟層析在矽膠上用EA之己烷溶液(0-30%)洗提純化，以得到42毫克的3-(1-側氧-1,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-2,4'-哌喃]-6-基)苯甲腈。MS ESI +ve m/z 304(M+H)+ .
步驟3：N-(5-(3-氰基苯基)-2',3',5',6'-亞四氫螺[茚-2,4'-哌喃]-3(1H)-基)氰胺之製備
在15分鐘內，於室溫在N2 氣氛下，向3-(1-側氧-1,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-2,4'-哌喃]-6-基)苯甲腈(42毫克，0.139毫莫耳)於無水DCM(10毫升)中之溶液逐滴添加1M TiCl4 (於DCM中，0.28毫升，0.28毫莫耳)。在添加後將其攪拌另1小時。向此混合物逐滴添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(0.1毫升，0.427毫莫耳)。將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用冰水(20克)淬滅，然後攪拌20分鐘，然後將其轉移至分液漏斗，將分離的水相用DCM萃取2次。將合併的有機相經無水Na2 SO4 脫水及過濾，然後濃縮以得到44毫克的N-(5-(3-氰基苯基)-2',3',5',6'-亞四氫螺[茚-2,4'-哌喃]-3(1H)-基)氰胺，為淺棕色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS ESI +ve m/z 328(M+H)+ .
步驟4：3-(螺[螺[2,3-二氫-茚-2,1'-(4-氧雜環己烷)]-1,5'-(3-胺基-2-甲基-2H-[1,2,4]二唑)]-6-基)苯甲腈之製備
向從先前步驟獲得之粗產物於MeOH(5毫升)中之懸浮液添加N-甲基羥基胺於MeOH(0.373 M，0.40毫升，從N-甲基羥基胺HC鹽及0.9當量25wt% NaOMe/MeOH於MeOH)中製備)中之溶液。將混合物於室溫攪拌20分鐘，接著添加另一份N-甲基羥基胺之MeOH溶液(0.373M，1毫升)。在攪拌另20分鐘之後在減壓下除去溶劑。將殘餘物藉製備型PHLC純化以得到16.5毫克的標題化合物，為TFA鹽。1 HNMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.02-7.90(m,3H),7.79-7.62(m,3H),7.48(d,J=7.6 Hz,1H),4.05-3.92(m,2H),3.72-3.60(m,2H),3.37(s,3H),3.21(d,J=16.0 Hz,1H),3.11(d,J=16.0 Hz,1H),1.99(td,J=13.2,4.8 Hz,1H),1.86(td,J=13.2,4.8 Hz,1H),1.56(m,1H),1.28(dd,J=13.2,2.4 Hz,1H);MS ESI+ve m/z 375(M+H)+ .
實施例3：3-(螺[螺[2,3-二氫-茚-3,1'-(4-氧雜環己烷)]-1,5'-(3-胺基-2-甲基-2H-[1,2,4] 二唑)]-6-基)苯甲腈(化合物69)之製備
步驟1：5-溴-2',3',5',6'-四氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3(2H)-酮之製備
在N2 氣氛下，於-78℃，在30分鐘之內向6-溴-1-二氫茚酮(0.50克，2.35毫莫耳)於無水THF(40毫升)中之溶液添加NHMDS之溶液(1M於THF中，2.5毫升，2.5毫莫耳)，接著在攪拌30分鐘之後添加TMSCl(0.281克，0.327毫升，2.59毫莫耳)。在30分鐘內在此溫度下向此反應混合物添加NHMDS(1M於THF中，6.0毫升，6.0毫莫耳)。讓溫度加溫到-30至-20℃，在攪拌另30分鐘之後，添加2,2-二氯二乙醚(336毫克，0.275毫升，2.35毫莫耳)。然後讓反應溫度在未除去冷卻浴情況下加溫到室溫，然後攪拌過夜。將反應用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，然後以EA萃取二次。合併的有機相連續用1 M HCl、H2 O、鹽水洗滌，然後經無水Na2 SO4 脫水及過濾，以及濃縮以得到黑色油。將其藉由急驟層析在矽膠上純化，得到103毫克的所要產物。MS ESI+ve m/z 281(M+H)+ .
步驟2：3-(3-側氧-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-5-基)苯甲腈
在10毫升CEM微波試管裝入Cs2 CO3 (147毫克，0.45毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (20毫克，0.028毫莫耳)、5-溴-2',3',5',6'-四氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3(2H)-酮(51毫克，0.18毫莫耳)、3-氰基苯基硼酸(35毫克，0.24毫莫耳)、二烷(3毫升)及H2 O(0.1毫升)，將系統用N2 吹掃並封口，然後在CEM微波反應器中於100℃加熱10分鐘。將反應混合物用DCM稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，然後過濾及濃縮。將殘餘物藉由急驟層析在矽膠上用EA之己烷溶液(0-30%)洗提純化，以得到42毫克的3-(3-側氧-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-5-基)苯甲腈，為白色固體。MS ESI +ve m/z 304(M+H)+ .
步驟3：N-(5-(3-氰基苯基)-2',3',5',6'-亞四氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3(2H)-基)氰胺之製備
在15分鐘內，在室溫於N2 氣氛下，向3-(3-側氧-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-5-基)苯甲腈(42毫克，0.139毫莫耳)於無水DCM(10毫升)中之溶液逐滴添加1M TiCl4 (於DCM中，0.28毫升，0.28毫莫耳)。在添加後將其攪拌另1小時。向此混合物逐滴添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(0.1毫升，0.427毫莫耳)。將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用冰水(15克)淬滅，然後攪拌30分鐘，然後將其轉移至分液漏斗，將分離的水相用DCM萃取2次。將合併的有機相經無水Na2 SO4 脫水及過濾，然後濃縮以得到所要的產物，為白色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS ESI +ve m/z 328(M+H)+ .
步驟4：3-(螺[螺[2,3-二氫-茚-3,1'-(4-氧雜環己烷)]-1,5'-(3-胺基-2-甲基-2H-[1,2，4]二唑)]-6-基)苯甲腈之製備
向從先前步驟獲得之粗產物於MeOH(6毫升)中之懸浮液添加N-甲基羥基胺於MeOH之溶液(從N-甲基羥基胺HCl鹽(13毫克，0.153毫莫耳)於無水MeOH(4毫升)中之溶液與25wt% NaOMe/MeOH(31微升，0.138毫莫耳)攪拌5分鐘製備)。將混合物於室溫攪拌60分鐘。在減壓下除去溶劑。將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到2.1毫克的標題化合物，為TFA鹽。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.14-7.84(m,4H),7.74(m,1H),7.65(m,1H),7.56(d,J=8.0 Hz,1H),4.06-3.96(m,2H),3.74-3.59(m,2H),3.39(s,3H),2.34-1.48(m,6H)；MS ESI+ve m/z 375(M+H)+ .
實施例4. 2"-胺基-6-溴-1'''-甲基-1"H-螺[螺[2,3-二氫-茚-2,1'-(反-4-甲氧基環己烷)]-1,4'-嘧啶]-6"(5"H)-酮(化合物64)之製備
步驟1：N-(反-5'-溴-4-甲氧基亞螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-基)-2-甲基丙-2-亞磺醯胺之製備
向反-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(923毫克，2.99毫莫耳)與2-甲基-2-丙烷磺醯胺(1.450克，11.96毫莫耳)於無水THF(75毫升)中之溶液添加Ti(OEt)4 (5.46克，4.96毫升，23.92毫莫耳)。將所得混合物加熱至回流歷時24小時。向此反應混合物添加2-甲基-2-丙烷磺醯胺(0.725克，5.98毫莫耳)及Ti(OEt)4 (2.73克，2.48毫升，11.96毫莫耳)，然後回流另14小時。在這段時間之後，添加2-甲基-2-丙烷磺醯胺(0.725克，5.98毫莫耳)及Ti(OEt)4 (2.73克，2.48毫升，11.96毫莫耳)，將混合物回流另48小時。將反應混合物冷卻至室溫並用鹽水(3毫升)淬滅，然後劇烈攪拌30分鐘。將混合物經由矽藻墊過濾，然後用乙酸乙酯(50毫升)洗滌。將濾液濃縮，然後將殘餘物溶解於DCM中，再次過濾。將濾液濃縮，將殘餘物藉由急驟層析在矽膠上純化以提供0.968克的所要產物，為淺黃色固體。MS ESI+ve m/z 412(M+H)+
步驟2：2-(反-6'-溴-1'-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-基)乙酸甲酯之製備
在N2 氣氛下，在火焰烤乾的50毫升圓底燒瓶裝入乙酸甲酯(0.088毫升，1.11毫莫耳)和無水THF(10毫升)。將溶液伴隨攪拌冷卻至-78℃，逐滴添加2M LDA於THF中之溶液(0.551毫升，1.112毫莫耳)。在添加之後，將混合物在相同溫度下攪拌另30分鐘。向此混合物逐滴添加1 M TiCl(OiPr)3 於己烷中之溶液(1.2毫升，1.2毫莫耳)，然後於-78℃攪拌另30分鐘。在30分鐘內向此混合物逐滴添加N-(反-5'-溴-4-甲氧基亞螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-基)-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(227.6毫克，0.55毫莫耳)於無水THF(10毫升)中之溶液。將反應混合物於-78℃攪拌另1小時。LC-MS顯示10%轉化率。保持此溫度並攪拌另2小時，在轉化率方面沒有增進。
在另一個火焰烤乾的50毫升圓底燒瓶中，再次利用相同程序以較大規模與較高濃度製備烯醇鹽陰離子：乙酸甲酯(0.44毫升，1.11毫莫耳)於無水THF(4毫升)中；2M LDA於THF中之溶液(2.77毫升，5.55毫莫耳)；1M TiCl(OiPr)3 於己烷中之溶液(6.1毫升，6.1毫莫耳)。用針筒將部分的此烯醇鹽陰離子溶液(6毫升)快速地轉移到上述反應燒瓶中。在30分鐘之後達到70%轉化率。以相同方式將更多的此烯醇鹽陰離子溶液(2毫升)加至該反應系統。在攪拌另30分鐘之後將溶液淬滅。此時達到85%轉化率。將反應混合物經由矽藻土墊過濾，然後用EA洗滌。將分離的水相用EA萃取一次。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水及過濾，以及濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟層析在矽膠上純化以得到210毫克的所要產物，為白色泡沫。MS ESI +ve m/z 486(M+H)+ .
步驟3：2-(反-1'-胺基-6'-溴-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-基)乙酸甲酯之製備
將2-(反-6'-溴-1'-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-基)乙酸甲酯(190毫克，0.89毫莫耳)於MeOH(4毫升)中之溶液與4M HCl於1,4-二烷中之溶液(8毫升)於室溫攪拌30分鐘。在減壓下除去溶劑以得到所要的HCl鹽，為白色泡沫。其未經進一步純化即用於下一步驟。MS ESI +ve m/z 382(M+H)+ .
步驟4：2-(反-6'-溴-1'-異硫氰基-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-基)乙酸甲酯之製備
將上述粗產物加到於℃冷卻的NaHCO3 (328毫克，3.9毫莫耳)於H2 O(10毫升)與DCM(1毫升)中之溶液裡，對此攪拌的混合物添加硫光氣(33微升，49.5毫克，0.93毫莫耳)並於℃攪拌1.小時。將硫光氣(22微升，33毫克，0.62毫莫耳)加到反應中並攪拌另30分鐘。將反應用DCM和鹽水稀釋，然後將分離的有機相用飽和鹽水洗滌並經無水Na2 SO4 脫水及過濾，然後濃縮以產生所要產物，為油。其未經進一步純化即用於下一步驟。MS ESI +ve m/z 365(M-NCS)+ .
步驟5：6-溴-1'''-甲基-2"-側硫-2",3"-二氫-1"H-螺[螺[2,3-二氫-茚-2,1'-(反-4-甲氧基環己烷)]-1,4'-嘧啶]-6"(5"H)-酮之製備
向上述粗產物於DCM(3毫升)中之溶液添加2M MeNH2 於THF(3毫升)中之溶液。將混合物於室溫攪拌20分鐘。在減壓下除去溶劑並將殘餘物溶解於DCM(2毫升)與己烷(2毫升)中，然後蒸發以提供179毫克的粗產物，為灰白色固體。此產物未經進一步純化即用於下一步驟。MS ESI +ve m/z 423(M+H)+ .
步驟6：2"-胺基-6-溴-1'''-甲基-1"H-螺[螺[2,3-二氫-茚-2,1'-(反-4-甲氧基環己烷)]-1,4'-嘧啶]-6"(5"H)-酮之製備
向上述粗產物於MeOH(9毫升)中之溶液添加濃NH4 OH水溶液(4.5毫升)，接著氫過氧化第三丁基溶液(大約5.5M於壬烷中，1毫升)。將所得懸浮液攪拌過夜。將所得澄清溶液在真空中濃縮以產生粗產物。將10毫克的粗產物經由製備型HPLC純化以得到所要產物，為TFA鹽。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：7.54(d,J=1.6,1H),7.48(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.22(d,J=8.0 Hz,1H),3.34(s,3H),3.30(s,3H),3.20-3.07(m,3H),3.01(d,J=16.8 Hz,1H),2.83(d,J=16.8 Hz,1H),2.03(m,2H),1.74(m,1H),1.44-1.27(m,5H);MS ESI +ve m/z 406(M+H)+ .
實施例5. 3-(2"-胺基-1'''-甲基-6"-側氧-5",6"-二氫-1"H-螺[螺[2,3-二氫-茚-2,1'-(反-4-甲氧基環己烷)]-1,4'-嘧啶]-6-基)苯甲腈(化合物58)之製備
向裝在10毫升CEM微波試管內之粗產物2"-胺基-6-溴-1'''-甲基-1"H -螺[螺[2,3-二氫-茚-2,1'-(反 -4-甲氧基環己烷)]-1,4'-嘧啶]-6"(5"H )-酮(15毫克，純度70%，0.026毫莫耳)、3-氰基苯基硼酸(8毫克，0.055毫莫耳)和Cs2 CO3 (40毫克，0.12毫莫耳)於1,4-二烷(2.5毫升)與H2 O(0.2毫升)中之溶液添加PdCl2 (PPh3 )2 (3毫克，0.004毫莫耳)，然後藉由吹掃N2 將系統脫氣。將試管密封並在CEM微波反應器中加熱至110℃歷時10分鐘。將溶劑在真空中除去並將殘餘物藉製備型HPLC純化，以得到4毫克的所要產物，為TFA鹽。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.00(d,J =1.6 Hz,1H),7.95(m,1H),7.71(m,1H),7.66-7.61(m,3H),7.42(d,J =8.4,1H),3.36(s,3H),3.35(s,3H),3.21-3.17(m,3H),3.10(d,J =16.8 Hz,1H),2.93(d,J =16.8 Hz,1H),2.04(m,2H),1.79(m,1H),1.48-1.31(m,5H);MS ESI+ve m/z 429(M+H)+ .
實施例6. 2"-胺基-1'''-甲基-6-(吡啶-3-基)-1" H -螺[螺[2,3-二氫-茚-2,1'-( 反 -4-甲氧基環己烷)]-1,4'-嘧啶]-6"(5" H )-酮(化合物59)之製備
向裝在10毫升CEM微波試管內之粗產物2"-胺基-6-溴-1'''-甲基-1"H -螺[螺[2,3-二氫-茚-2,1'-(反 -4-甲氧基環己烷)]-1,4'-嘧啶]-6"(5"H)-酮(25毫克，純度70%，0.043毫莫耳)、3-吡啶硼酸(10毫克，0.08毫莫耳)和Cs2 CO3 (40毫克，0.12毫莫耳)於1,4-二烷(2毫升)與H2 O(0.2毫升)中之溶液添加PdCl2 (PPh3 )2 (4毫克，0.005毫莫耳)，然後藉由吹掃N2 將系統脫氣。將試管密封並在CEM微波反應器中加熱至110℃歷時10分鐘。將溶劑在真空中除去並將殘餘物藉製備型HPLC純化，以得到7毫克的所要產物，為TFA鹽。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：9.14(s,1H),8.82(m,2H),8.10(dd,J =8.0,1.6 Hz,1H),7.80(s,1H),7.77(dd,J =9.2,1.6 Hz,1H),7.51(d,J =8.0 Hz,1H),3.36(s,3H),3.35(s,3H),3.25-3.17(m,3H),3.08(d,J =17.2 Hz,1H),2.96(d,J =17.2 Hz,1H),2.05(m,2H),1.81(dd,J =12.0,2.8 Hz,1H),1.50-1.28(m,5H);MS ESI+ve m/z 405(M+H)+ .
實施例7. 2"-胺基-1'''-甲基-6-(3-氯-5-氟苯基)-1" H -螺[螺[2,3-二氫-茚-2,1'-( 反 -4-甲氧基環己烷)]-1,4'-嘧啶]-6"(5" H )-酮(化合物42)之製備
向裝在10毫升CEM微波試管內之粗產物2"-胺基-6-溴-1'''-甲基-1"H -螺[螺[2,3-二氫-茚-2,1'-(反 -4-甲氧基環己烷)]-1,4'-嘧啶]-6"(5"H)-酮(25毫克，純度70%，0.043毫莫耳)、3-氯-5-氟苯基硼酸(13毫克，0.07毫莫耳)和Cs2 CO3 (40毫克，0.12毫莫耳)於1,4-二烷(2毫升)與H2 O(0.2毫升)中之溶液PdCl2 (PPh3 )2 (4毫克，0.005毫莫耳)，然後藉由吹掃N2 將系統脫氣。將試管密封並在CEM微波反應器中加熱至110℃歷時10分鐘。將溶劑在真空中除去並將殘餘物藉製備型HPLC純化，以得到6毫克的所要產物，為TFA鹽。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：7.63(m,2H),7.51(d,J =1.6 Hz,1H),7.40(m,1H),7.36(m,1H),7.19(m,1H),3.36(s,3H),3.35(s,3H),3.20-3.16(m,3H),3.09(d,J =17.2 Hz,1H),2.92(d,J =16.4 Hz,1H),2.03(m,2H),1.79(m,1H),1.48-1.28(m,5H);MS ESI+ve m/z 456(M+H)+ .
實施例8. 2"-胺基-1'''-甲基-6-(環丙基乙炔基)-1" H -螺[螺[2,3-二氫-茚-2,1'-( 反 -4-甲氧基環己烷)]-1,4'-嘧啶]-6"(5" H )-酮(化合物55)之製備
在N2 氣氛下，在裝備有冷凝器的烘乾3-頸圓底燒瓶裝入粗產物2"-胺基-6-溴-1'''-甲基-1"H -螺[螺[2,3-二氫-茚-2,1'-(反 -4-甲氧基環己烷)]-1,4'-嘧啶]-6"(5"H)-酮(25毫克，純度70%，0.043毫莫耳)、TEA(3毫升)、DEA(0.3毫升)及DMF(1毫升)。對此溶液添加CuI(5.7毫克，0.026毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (5毫克，0.007毫莫耳)及PPh3 (4毫克，0.015毫莫耳)。將系統再次脫氣，然後添加環丙基乙炔(0.3毫升，過量)並將混合物伴隨攪拌加熱至53℃(油浴)。在12小時之後蒸發反應，然後將殘餘物過濾並藉製備型HPLC純化，以得到3毫克的所要產物，為TFA鹽。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：7.33(s,1H),7.30(dd,J =7.6,1.2 Hz,1H),7.21(d,J =7.6 Hz,1H),3.33(s,3H),3.32(s,3H),3.21-3.07(m,3H),2.99(d,J =17.2 Hz,1H),2.86(d,J =16.4 Hz,1H),2.04(m,2H),1.71(m,1H),1.46-1.27(m,6H),0.88(m,2H),0.69(m,2H);MS ESI+ve m/z 392(M+H)+ .
實施例9.　化合物50之製備
步驟1. 2,2-二烯丙基-6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(RXN1)之製備
在熱風機乾燥的50毫升圓底燒瓶中放入6-溴-1-二氫茚酮(500毫克，2.37毫莫耳)，並將其溶解於THF(7.9毫升)中。對此溶液添加烯丙基溴(513微升，5.93毫莫耳)並將溶液冷卻至0℃。在攪拌5分鐘之後，慢慢添加氫化鈉(237毫克，5.93毫莫耳，於礦物油中之60%分散液)。讓反應混合物於0℃攪拌2小時，加溫至室溫，然後攪拌另2小時。此時將其用乙酸乙酯(10毫升)和水(10毫升)淬滅。將相分離並將水相用乙酸乙酯(5毫升/每次)反萃取二次。將合併的有機相經Na2 SO4 脫水，過濾及在減壓下濃縮。將粗製物藉由急驟層析純化(ISCO，40g SiO2 筒，乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將對應的洗提份合併並在減壓下濃縮，得到二烯丙基產物(493毫克，1.70毫莫耳，72%產率)，為淺黃色油。
M+H=291.4
1 H NMR=(CDCl3 ,400 MHz)7.85(dd,J=2.0,0.4 Hz,1H),7.67(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.30(dd,J=8.0,0.4 Hz,1H),5.62-5.51(m,2H),5.07(ddd,J=16.8,3.2,1.2 Hz,2H),4.99(ddd,J=10.0,2.0,0.8 Hz,2H),2.97(s,2H),2.45(m,2H),2.30(m,2H)ppm.
步驟2.6'-溴螺[環戊[3]烯-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(RXN2)之製備
在熱風機乾燥的50毫升圓底燒瓶中放入2,2-二烯丙基-6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(95毫克，0.328毫莫耳)並將其溶解於甲苯(15毫升)中。對此溶液添加第一代Grubbs催化劑(40毫克，0.049毫莫耳)。將此溶液用氮氣流沖洗2分鐘。將冷凝器附接於燒瓶上並將反應加熱至回流過夜(~14小時)。在這段時間之後，將反應在減壓下濃縮。將粗製物藉由急驟層析純化(ISCO，12g SiO2 筒，乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將對應的洗提份合併並在減壓下濃縮，得到6'-溴螺[環戊[3]烯-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(72毫克，0.275毫莫耳，84%產率)，為白色固體。
M+H=262.9,264.8
1 H NMR=(CDCl3 ，400 MHz)7.89(dd,J=2.4,0.4 Hz,1H),7.68(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.30(dd,J=8.0,0.4 Hz,1H),5.71(s,2H),3.10(s,2H),2.87(m,2H),2.33(m,2H)ppm.
步驟3.3-(1'-側氧-1',3'-二氫螺[環戊[3]烯-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(RXN3)之製備
在微波小瓶中放入6'-溴螺[環戊[3]烯-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(72毫克，0.275毫莫耳)、3-氰基苯硼酸(52毫克，0.354毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (19毫克，0.027毫莫耳)及碳酸銫(224毫克，0.687毫莫耳)。將此固體混合物溶解於二烷/水混合物(2.7毫升，分別為6：1比例)中。將此溶液用N2 氣流沖洗1分鐘。將容器置於微波中並加熱至120℃歷時10分鐘。在該時間之後，將混合物經由矽藻土塞過濾。將該塞用二氯甲烷(20毫升)及水(20毫升)潤洗。將濾液中的相分離。將水相用二氯甲烷(5毫升)反萃取。合併的有機相用水、鹽水洗滌，經MgSO4 脫水，過濾及在減壓下濃縮。將粗製物藉由急驟層析純化(ISCO，12g SiO2 筒，乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將對應的洗提份合併並在減壓下濃縮，得到3-(1'-側氧-1',3'-二氫螺[環戊[3]烯-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(45毫克，0.158毫莫耳，57%產率)，為白色晶體。
M+H=286.5
1 H NMR=(CDCl3 ,400 MHz)7.97(bd,J=1.6 Hz,1H),7.88(m,1H),7.84(dt,J=6.4,1.6 Hz,1H),7.81(ddd,J=8.0,1.6,1.2 Hz,1H),7.67(ddd,J=7.6,1.6,1.2 Hz,1H),7.58(t,J=8.0 Hz,2H),5.75(s,2H),3.23(s,2H),2.93(d,J=14.8 Hz,2H),2.39(d,J=14.4 Hz,2H) ppm.
步驟4.3-(1'-側氧-1',3'-二氫螺[環戊烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(RXN4)之製備
在25毫升圓底燒瓶中放入3-(1'-側氧-1',3'-二氫螺[環戊[3]烯-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(37毫克，0.130毫莫耳)並將其溶解於THF/MeOH(2.5毫升，1:1)中。對此溶液添加KO2 CNNCO2 K(378毫克，1.95毫莫耳)，接著逐滴添加AcOH(334微升，5.83毫莫耳)。在1小時之後，添加更多的KO2 CNNCO2 K(378毫克，1.95毫莫耳)及AcOH(334微升，5.83毫莫耳)並.重複此步驟直到烯完全消耗為止。當反應完全，將其用淬滅飽和NH4 Cl水溶液(20毫升)並用乙酸乙酯(10毫升)稀釋。將相分離。將水相用乙酸乙酯反萃取二次(5毫升/每次)。合併的有機相用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及在減壓下濃縮。將粗製物藉由急驟層析純化(ISCO，12g SiO2 筒，乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將對應的洗提份合併並在減壓下濃縮，得到3-(1'-側氧-1',3'-二氫螺[環戊烷-1，2'-茚]-6'-基)苯甲腈(17毫克，0.059毫莫耳，45%產率)。
M+H=288.4
1 H NMR=(CDCl3 ,400 MHz) 7.95(bs,1H),7.88(bs,1H),7.84(d,J=8.0 Hz,1H),7.79(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.66(d,J=7.6 Hz,1H),7.56(m,2H),3.10(s,2H),2.00(m,2H),1.82(m,1H),1.65(m,1H) ppm.
步驟5.化合物50(RXN5)之製備
在20毫升小瓶中放入3-(1'-側氧-1',3'-二氫螺[環戊烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(20毫克，0.070毫莫耳)，並將其與共沸甲苯二次(2毫升/每次)。添加二氯甲烷(4毫升)，接著TiCl4 (139微升，0.139毫莫耳，1M於DCM中)。讓反應混合物於室溫下攪拌1小時。在該時間之後，添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(50微升，0.223毫莫耳)並讓溶液攪拌過夜(14小時)於室溫。將反應用冰冷的水(5毫升)淬滅。將兩相分離並將水相用二氯甲烷反萃取二次(5毫升/每次)。將合併的有機相經MgSO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮及與甲苯(2毫升)共沸。在另一個火焰烘乾的4毫升小瓶中放入MeNH(OH).HCl(7毫克，0.084毫莫耳)並將其溶解於MeOH(2毫升)中。對此溶液添加NaOMe(15微升，25%於MeOH中)並將溶液於室溫攪拌5分鐘。將此溶液經由針筒轉移到上面製備的氰基亞胺中並於室溫攪拌3小時。在該時間之後，將反應混合物在減壓下濃縮並將粗製物在HPLC上純化(Gilson，含0.1%TFA之10-90%CH3 CN/H2 O作為洗提液)。將對應的洗提份合併及濃縮，得到終產物(6.5毫克，0.018毫莫耳，26%產率)，為白色固體。
M+H=359.1
1 H NMR=(CD3 OD,400 MHz)8.02(bs,1H),7.92(m,1H),7.78-7.61(m,4H),7.42(d,1H),3.36(s,3H),2.97(d,2H),2.07-1.51(m,4H)ppm.
實施例10.化合物57和62之製備
步驟1. 6'-溴-3,4-二羥基螺[環戊烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(RXN1)之製備
在20毫升小瓶中放入6'-溴螺[環戊[3]烯-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(100毫克，0.382毫莫耳)並將其溶解於丙酮、H2 O與t-BuOH(3.8毫升，8:2:1)之混合物中。對此溶液添加NMO(89毫克，0.760毫莫耳)並接著添加OsO4 水溶液(50微升，0.153 M於H2 O中)。讓反應攪拌過夜(~14小時)。此時，將反應冷卻至0℃，然後添加亞硫酸鈉(50毫克)並將混合物攪拌30分鐘。在該時間之後，添加水(5毫升)及乙酸乙酯(5毫升)。將相分離並將水相用乙酸乙酯反萃取三次(5毫升/每次)。合併的有機相用1M HCl、水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及在減壓下濃縮。此粗製物的1 HNMR顯示6'-溴-3,4-二羥基螺[環戊烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮順式異構物的~1:1混合物。將此粗製異構物混合物原樣用於下一反應中。獲得100毫克的粗製物。
M+H=296.9,298.9
步驟2. 6'-溴-3,4-二甲氧基螺[環戊烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(RXN 2)之製備
在50毫升圓底燒瓶中放入6'-溴-3,4-二羥基螺[環戊烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(100毫克，0.338毫莫耳)並將其溶解於乙腈(2毫升)中。對此非均質溶液添加Ag2 O(470毫克，2.028毫莫耳)，接著添加現磨的Drierite(500毫克)。然後添加MeI(843微升，2.97毫莫耳)，將圓底燒瓶用塑膠蓋子封口並用parafilm封起來。讓反應於室溫攪拌。在攪拌2天之後醇消耗完。將反應混合物經由矽藻土塞過濾並將濾餅用乙酸乙酯潤洗三次(5毫升/每次)。將濾液在減壓下濃縮。將此粗製物藉由急驟層析純化(SCO，12g SiO2筒，使用乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。該順式異構物混合物在層析中輕易地分離。將各異構物的對應洗提份收集並在減壓下濃縮，得到6'-溴-3,4-二甲氧基螺[環戊烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮的二種順式異構物(51毫克第1異構物，23毫克第2異構物)。
M+H=324.9,327.0(對於二異構物)
第1異構物(51毫克)
1 H NMR=(CDCl3 ,400 MHz)7.84(d,J=2.0 Hz,1H),7.67(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.29(d,J=8.0 Hz,1H),3.96(m,2H),3.42(s,6H),3.20(s,2H),2.15(m,2H),1.86(dd,J=14.0,5.2 Hz,2H)ppm.
第2異構物(23毫克)
1 H NMR=(CDCl3 ,400 MHz)7.88(d,J=1.6 Hz,1H),7.68(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.29(d,J=8.0 Hz),3.87(m,2H),3.42(s,6H),3.01(s,2H),2.30(dd,J=13.2,6.4 Hz,2H),1.80(dd,J=13.2,6.0 Hz,2H) ppm.
步驟3. 3-(3,4-二甲氧基-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環戊烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(RXN 3)第1異構物之製備
在微波小瓶中放入6'-溴-3,4-二甲氧基螺[環戊烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮第1異構物(51毫克，0.157毫莫耳)、3-氰基苯硼酸(30毫克，0.204毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (11毫克，0.016毫莫耳)及碳酸銫(128毫克，0.393毫莫耳)。將此固體混合物溶解於二烷/水混合物(2.0毫升，分別6：1之比例)中。將此溶液用N2 氣流沖洗30秒。將容器放在微波中並加熱至110℃歷時30分鐘。在該時間之後，將混合物經由矽藻土塞過濾。將該塞用二氯甲烷(4毫升)及水(4毫升)潤洗。將濾液中的相分離。將水相用二氯甲烷(2毫升)反萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 脫水，過濾及在減壓下濃縮。將粗製物藉由急驟層析純化(ISCO，12g SiO2 筒，乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將對應的洗提份合併並在減壓下濃縮，得到3-(3,4-二甲氧基-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環戊烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈第1異構物(40毫克，0.115毫莫耳，73%產率)。
M+H=347.9
1 H NMR=(CDCl3 ,400 MHz)7.92(d,J=2.0 Hz,1H),7.87(dd,J=1.2,1.2 Hz,1H),7.83-7.78(m,2H),7.65(ddd,J=8.0,1.2,1.2 Hz,1H),7.58-7.53(m,2H),4.00(m,2H),3.44(s,6H),3.33(s,2H),2.24-2.19(m,2H),1.92(dd,J=14.0,5.2 Hz,2H) ppm.
3-(3,4-二甲氧基-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環戊烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(RXN 5)第2異構物
在微波小瓶中放入6'-溴-3,4-二甲氧基螺[環戊烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮第1異構物(23毫克，0.071毫莫耳)、3-氰基苯硼酸(14毫克，0.095毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (5毫克，0.007毫莫耳)及碳酸銫(58毫克，0.178毫莫耳)。將此固體混合物溶解於二烷/水混合物(1.0毫升，分別6：1之比例)中。將此溶液用N2 氣流沖洗30秒。將容器置於微波中並加熱至110℃歷時30分鐘。在該時間之後，將混合物經由矽藻土塞過濾。將該塞用二氯甲烷(2毫升)及水(2毫升)潤洗。將濾液中的相分離。將水相用二氯甲烷(2毫升)反萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 脫水，過濾及在減壓下濃縮。將粗製物藉由急驟層析純化(ISCO，12g SiO2 筒，乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將對應的洗提份合併並在減壓下濃縮，得到3-(3,4-二甲氧基-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環戊烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈第2異構物(24毫克，0.069毫莫耳，97%產率)。
M+H=347.9
1 H NMR=(CDCl3 ,400 MHz) 7.95(d,J=2.0 Hz,1H),7.86(m,1H),7.83-7.78(2H),7.67-7.64(m,1H),7.59-7.52(m,2H),3.91(m,2H),3.44(s,6H),3.13(s,2H),2.34(dd,J=13.2,6.8 Hz,2H),1.85(dd,J=13.2,5.6 Hz,2H) ppm.
步驟4.　化合物62(RXN 4)之製備
在20毫升小瓶中放入3-(3,4-二甲氧基-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環戊烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈第1異構物(40毫克，0.115毫莫耳)，並將其與甲苯共沸二次(2毫升/每次)。添加二氯甲烷(3毫升)，接著添加TiCl4 (231微升，0.231毫莫耳，1M於DCM中)。讓反應混合物於室溫下攪拌1小時。在該時間之後，添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(83微升，0.370毫莫耳)並讓溶液於室溫攪拌1小時。將反應用冰冷的水(5毫升)淬滅。將兩相分離並將水相用二氯甲烷反萃取二次(2毫升/每次)。將合併的有機相經MgSO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮及與甲苯(2毫升)共沸。在另一個火焰烘乾的4毫升小瓶中放入MeNH(OH)‧HCl(11毫克，0.132毫莫耳)並將其溶解於MeOH(2毫升)中。對此溶液添加NaOMe(26微升，25%於MeOH中)並將溶液於室溫攪拌5分鐘。將此溶液經由針筒轉移到上面製備的氰基亞胺中並於室溫攪拌1小時。在該時間之後，將反應混合物在減壓下濃縮。藉由HPLC純化的嘗試因為在乙腈/水中的溶解度不良而失敗。收集該白色固體且LC/MS分析顯示所要的終化合物(9.6毫克，0.023毫莫耳，20%產率)>95%純。1H NMR確認純度。
M+H=419.0
1 H NMR=(d6 -DMSO,400 MHz) 8.03(s,1H),7.90(d,J=7.6 Hz,1H),7.77(d,J=7.2 Hz,1H),7.62(t,J=8.0 Hz,1H),7.55(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.35(s,1H),7.28(d,J=7.6 Hz,1H),3.67-3.62(m,2H),3.25(s,3H),3.20(s,3H),2.88(s,3H),2.91-2.78(m,2H),2.08-1.96(m,2H),1.62(dd,J=13.6,4.0 Hz,1H),1.30(dd,J=13.2,6.4 Hz,1H) ppm.
化合物57(RXN6)之製備
在20毫升小瓶中放入3-(3,4-二甲氧基-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環戊烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈第2異構物(24毫克，0.069毫莫耳)，並將其與甲苯共沸二次(2毫升/每次)。添加二氯甲烷(2毫升)，接著添加TiCl4 (138微升，0.138毫莫耳，1M於DCM中)。讓反應混合物於室溫下攪拌1小時。在該時間之後，添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(50微升，0.223毫莫耳)並讓溶液於室溫攪拌1小時。僅觀察到50%轉化率。反應未被迫使完全且將其用冰冷的水(5毫升)淬滅。將兩相分離並將水相用二氯甲烷反萃取二次(2毫升/每次)。將合併的有機相經MgSO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮及與甲苯(2毫升)共沸。在另一個火焰烘乾的4毫升小瓶中放入MeNH(OH)‧HCl(6毫克，0.072毫莫耳)並將其溶解於MeOH(2毫升)中。對此溶液添加NaOMe(16微升，25%於MeOH中)並將溶液於室溫攪拌5分鐘。將此溶液經由針筒轉移到上面製備的氰基亞胺中並於室溫攪拌1小時。在該時間之後，將反應混合物在減壓下濃縮並將粗製物在HPLC上純化(Gilson，含0.1% TFA之10-90% CH3 CN/H2 O作為洗提液)。將對應的洗提份合併及濃縮，得到終產物(4.17毫克，0.010毫莫耳，14%產率)，為無色油。
M+H=419.0
1 H NMR=(CD3 OD,400 MHz) 8.02(bs,1H),7.97-7.94(m,1H),7.76-7.72(m,3H),7.64(t,J=8.0 Hz,1H),7.43(d,J=7.6 Hz,1H),3.90(m,2H),3.39(s,3H),3.38(s,3H),3.35(s,3H),3.10-2.99(m,2H),2.48(dd,J=14.8,4.0 Hz,1H),2.06(m,1H),1.83(dd,J=14.4,4.8 Hz,1H),1.63(dd,J=12.8,6.0 Hz,1H) ppm.
實施例11.化合物49之製備
步驟1. 6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(RXN 1)之製備
在火焰烘乾的20毫升小瓶中放入6-溴-2-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(98毫克，0.441毫莫耳)並將其溶解於二氯甲烷(4.5毫升)中。對此溶液添加2-三甲基矽烷氧基-1,3-丁二烯(98微升，0.565毫莫耳)並將溶液冷卻至-78℃。在攪拌5分鐘之後，慢慢添加BF3 ‧OEt2 (27毫升，0.219毫莫耳)。在BF3 ‧OEt2 添加5分鐘之後，TLC顯示該親二烯物的消耗。將反應用MeOH(300微升)淬滅，讓其攪拌5分鐘於-78℃，然後加溫升到室溫。一旦到室溫，添加2MHC1(7毫升)。將相分離並將水相用二氯甲烷反萃取二次(5毫升/每次)。將合併的有機相經MgSO4 脫水，過濾及在減壓下濃縮。將粗製物藉由急驟層析純化(ISCO，12gSiO2 筒，乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將對應的洗提份合併並在減壓下濃縮，得到6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(62毫克，0.212毫莫耳，48%產率)。
1 H NMR=(CDCl3 ,400 MHz)7.68(d,J=2.0 Hz,1H),7.51(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.16(d,J=8.0 Hz,1H),2.94(s,2H),2.48(dt,J=15.2,5.6 Hz,2H),2.22(ddd,J=15.2,10.8,5.6 Hz,2H),1.98(ddd,J=13.6,11.2,5.2 Hz,2H),1.65(m,2H)ppm.
步驟2.(反-6'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(RXN2)之製備
向20毫升小瓶添加6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(102毫克，0.349毫莫耳)並將其溶解於THF(3.49毫升)中。將此溶液冷卻至-78℃並於該溫度下攪拌5分鐘。然後，於-78℃添加NaBH4 (7毫克，0.184毫莫耳)。在10分鐘之後，添加更多的NaBH4 (7毫克，0.184毫莫耳)。在5分鐘之後，LC/MS顯示~70%轉化率。最後，添加最後一份NaBH4 (10毫克，0.263毫莫耳)。在5分鐘之後，TLC顯示該二酮完全消耗。將過量的NaBH4 立即用丙酮(300微升)淬滅。在於-78℃攪拌15分鐘之後，將反應加溫至室溫並添加乙酸乙酯(7毫升)及水(7毫升)。將相分離並將水相用乙酸乙酯反萃取二次(5毫升/每次)。將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 脫水，過濾及在減壓下濃縮。將粗製物藉由急驟層析純化(ISCO，12g SiO2 筒，乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將對應於流程中所示異構物的洗提份合併並在減壓下濃縮，得到反-6'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(71毫克，0.241毫莫耳，69%產率)，為無色油。
M+H=294.9,296.9
1 H NMR=(CDCl3 ,400 MHz)7.84(bs,1H),7.67(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.32(d,J=8.0 Hz,1H),3.73(m,1H),2.96(s,2H),2.04(m,2H),1.94(s,1H),1.77(m,2H),1.47-1.40(m,4H) ppm.
步驟3.反-6'-溴-4-乙氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(RXN3)之製備
在20毫升小瓶中放入反-6'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(295毫克，1.00毫莫耳)並將其溶解於乙腈(3毫升)。對此非均質溶液添加Ag2 O(690毫克，2.98毫莫耳)，接著添加現磨的Drierite(1克)。然後添加EtI(1.58毫升，19.75毫莫耳)，將該圓底燒瓶用塑膠蓋封口並將其用parafilm封起來。讓反應攪拌於40℃過夜(~14小時)。將反應混合物經由矽藻土塞過濾並將濾餅用潤洗二氯甲烷(15毫升)。將濾液在減壓下濃縮。將此粗製物藉由急驟層析純化(SCO，40g SiO2 筒，使用乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將對應的洗提份合併並在減壓下濃縮，得到反-6'-溴-4-乙氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(200毫克，0.621毫莫耳，62%產率)。
M+H=322.9,324.9
1 H NMR=(CDCl3 ,400 MHz)7.79(bs,1H),7.61(dd,J=8.0 Hz,2.0 Hz,1H),7.27(d,J=8.0 Hz,1H),3.49(四重峰,J=7.2 Hz,2H),3.28(m,1H),2.90(s,2H),2.05(m,2H),1.69(ddd,J=13.6,3.6 Hz,2H),1.44-1.27(m,4H),1.15(t,J=7.2 Hz,3H)ppm.
步驟4.3-反-4-乙氧基-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(RXN 4)之製備
在20毫升小瓶中放入反-6'-溴-4-乙氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(56毫克，0.174毫莫耳)、3-氰基苯硼酸(33毫克，0.225毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (12毫克，0.017毫莫耳)及碳酸銫(142毫克，0.436毫莫耳)。將此固體混合物溶解於二烷/水混合物(2毫升，分別為6：1比例)中。將此溶液用N2 氣流沖洗20秒。將反應小瓶封口並讓其於95℃攪拌1小時。在此時，將混合物經由矽藻土塞過濾。將該塞用二氯甲烷(10毫升)及水(10毫升)潤洗。將濾液中的相分離。將水相用二氯甲烷反萃取二次(5毫升/每次)。將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 脫水，過濾及在減壓下濃縮。將粗製物藉由急驟層析純化(ISCO，12g SiO2 筒，乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將對應的洗提份合併並在減壓下濃縮，得到3-(反-4-乙氧基-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(51毫克，0.148毫莫耳，66%產率)，為黃色固體。
M+H=346.0
1 H NMR=(CDCl3 ,400 MHz)7.92(d,J=1.6 Hz,1H),7.86(dd,J=1.6,1.6 Hz,1H),7.83-7.78(m,2H),7.65(dt,J=7.6,1.6 Hz,1H),7.58-7.54(m,2H),3.57(四重峰,J=6.8 Hz,2H),3.37(m,1H),3.08(s,2H),2.14(m,2H),1.80(ddd,J=14.0,3.6 Hz,2H),1.54-1.37(m,4H),1.22(t,J=6.8 Hz,3H)ppm.
步驟5.化合物11(RXN 5)之製備
在20毫升小瓶中放入3-(反-4-乙氧基-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(51毫克，0.148毫莫耳)，並將其與甲苯(2毫升)共沸。添加二氯甲烷(4毫升)，接著添加TiCl4 (296微升，0.296毫莫耳，1M於DCM中)。讓反應混合物於室溫下攪拌1小時。在該時間之後，添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(106微升，0.472毫莫耳)並讓溶液於室溫攪拌1小時。將反應用冰冷的水(5毫升)淬滅。將兩相分離並將水相用二氯甲烷反萃取二次(2毫升/每次)。將合併的有機相經MgSO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮及與甲苯(2毫升)共沸。在另一個火焰烘乾的4毫升小瓶中放入MeNH(OH)‧HCl(14毫克，0.167毫莫耳)並將其溶解於MeOH(3毫升)。對此溶液添加NaOMe(33微升，25%於MeOH中)並將溶液於室溫攪拌5分鐘。將此溶液經由針筒轉移到上面製備的氰基亞胺中並於室溫攪拌過夜(~14小時)。在該時間之後，將反應混合物在減壓下濃縮並將粗製物在HPLC上純化(Gilson，含0.1%TFA之5-90%CH3 CN/H2 O作為洗提液)。將對應的洗提份合併及濃縮。將獲得的油凍乾，得到終產物(14毫克，0.034毫莫耳，23%產率)，為白色固體。
M+H=417.1
1 H NMR=(CD3 OD,400 MHz)8.00(bs,1H),7.95-7.93(m,1H),7.78-7.61(m,4H),7.45(m,1H),3.57(四重峰,J=7.2 Hz,2H),3.34(s,3H),3.09-2.97(m,2H),2.17-2.03(m,2H),1.82-1.67(m,2H),1.57-1.37(m,4H),1.18(t,J=7.2 Hz,3H)ppm.
實施例12. 　化合物47和53之製備
步驟1. 3-(1'-側氧-4-苯基-1',3'-二氫螺[環戊[2]烯-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(RXN 1)之製備
在4毫升小瓶中放入3-(1'-側氧-1',3'-二氫螺[環戊[3]烯-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(99毫克,0.347毫莫耳)及PdCl2 (PPh3 )2 (12毫克,0.017毫莫耳)。將它們溶解於DMF(1毫升)中。對此溶液添加NEt3 (72微升,0.518毫莫耳),接著添加碘苯(47微升,0.420毫莫耳)。將小瓶封口並在油浴中於120℃加熱過夜(~14小時)。在該時間之後,將混合物經由矽藻土塞過濾並以二氯甲烷潤洗二次(5毫升/每次)。對濾液添加水(5毫升)。將相分離並將水相用二氯甲烷反萃取二次(2毫升/每次)。合併的有機相用水、鹽水洗滌，經MgSO4 脫水，過濾及在減壓下濃縮。將粗製物藉由急驟層析純化(ISCO，12g SiO2 筒，乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將對應的洗提份合併並在減壓下濃縮，得到3-(1'-側氧-4-苯基-1',3'-二氫螺[環戊[2]烯-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(43毫克，0.119毫莫耳，34%產率)。
1 H NMR=(CDCl3 ,400 MHz) 7.96(bs,1H),7.87(bs,1H),7.84-7.80(m,2H),7.66(dd,J=7.6,1.2 Hz,1H)7.60-7.54(m,2H),7.43-7.30(m,3H),7.26-7.21(2H),6.10(ddd,J=5.6,2.4,0.8 Hz,1H),5.69(dd,J=5.6,2.4 Hz,1H),4.37(m,1H),3.45(d,JA,B =17.6 Hz,1H),3.15(d,JA,B =17.6 Hz,1H),2.92(dd,J=12.8,8.4 Hz,1H),1.85(dd,J=12.8,6.4 Hz,1H) ppm.
步驟2.化合物47和53之製備與分離
在20毫升小瓶中放入3-(1'-側氧-4-苯基-1',3'-二氫螺[環戊[2]烯-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(43毫克，0.119毫莫耳)，並將其與共沸甲苯二次(2毫升/每次)。添加二氯甲烷(4毫升)，接著添加TiCl4 (238微升，0.238毫莫耳，1M於DCM中)。讓反應混合物於室溫下攪拌1小時。在該時間之後，添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(86微升，0.383毫莫耳)並讓溶液於室溫攪拌1小時。將反應用冰冷的水(5毫升)淬滅。將兩相分離並將水相用二氯甲烷反萃取二次(2毫升/每次)。將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮及與甲苯(2毫升)共沸。在另一個火焰烘乾的4毫升小瓶中放入MeNH(OH)‧HCl(11毫克，0.167毫莫耳)並將其溶解於MeOH(3毫升)中。對此溶液添加NaOMe(26微升，25%於MeOH中)並將溶液於室溫攪拌5分鐘。將此溶液經由針筒轉移到上面製備的氰基亞胺中並於室溫攪拌過夜(~14小時)。在該時間之後，將反應混合物在減壓下濃縮並將粗製物在HPLC上純化(Gilson，含0.1% TFA之10-90% CH3 CN/H2 O作為洗提液)。將二種非對映異構物藉HPLC分離。將各別非對映異構物之對應洗提份合併及濃縮，得到二種最終非對映異構產物(1.1毫克，0.034毫莫耳，洗提份A,1.64毫克，0.000毫莫耳，洗提份B,23%產率)。
M+H=433.0(異構物A)
M+H=433.0(異構物B)
洗提份A 1 H NMR=(CD3 OD,400 MHz) 8.03(bs,1H),7.98-7.95(m,1H),7.82-7.72(m,3H),7.65(t,J=8.0 Hz,1H),7.47(d,J=8.0 Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.23-7.19(m,3H),6.10(dd,J=5.6,1.6 Hz,1H),5.71(dd,J=5.6 Hz,2.4 Hz,1H),4.12(m,1H),3.41(s,3H),3.25(d,JA,B =16.4 Hz,1H),3.09(d,JA,B =16.4 Hz,1H),3.05(dd,J=14.0,7.6 Hz,1H),1.78(dd,J=14.0,7.6 Hz,1H) ppm.
洗提份B 1 H NMR=(CD3 OD,400 MHz) 8.03(m,1H),7.98-7.95(m,1H),7.82-7.72(m,3H),7.64(t,J=7.6 Hz,1H),7.46(t,J=7.6 Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),7.23-7.17(m,3H),6.08(m,2H),4.12(t,J=4.0 Hz,1H),3.46(d,JA,B =16.0 Hz,1H),3.34(s,3H),2.91(d,JA,B =16.0 Hz,1H),2.65(dd,J=14.0,8.4 Hz,1H),1.63(dd,J=14.0,7.6 Hz)ppm.
實 施例13.化合物34和44之製備
步驟1：6'-溴-4-氟螺[環己[3]烯-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮和6'-溴-4,4-二氟螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(RXN 1)之製備
在15毫升塑膠試管中放入6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(100毫克，0.340毫莫耳)和乾燥矽膠(50毫克)。對此混合物慢慢添加Deoxy-fluor(2毫升，50%於甲苯中)。讓反應攪拌2小時。LC/MS分析顯示氟乙烯加成物伴隨攣二氟類似物的形成。將反應混合物直接轉移到填充於100%己烷中之12g SiO2 筒並藉由急驟層析純化(ISCO，使用乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將各別化合物的對應洗提份合併並在減壓下濃縮，得到6'-溴-4-氟螺[環己[3]烯-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(14毫克，0.048毫莫耳)，為白色固體，以及6'-溴-4,4-二氟螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(37毫克，0.118毫莫耳)，為白色固體。
M+H=294.9和296.9(氟乙烯)
M+H=314.9和316.9(攣二氟化物)
6'-溴-4-氟螺[環己[3]烯-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮 1 H NMR=(CDCl3 ,400 MHz) 7.88(d,J=1.6 Hz,1H),7.70(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.33(d,J=8.0 Hz,1H),5.25(m,1H),3.00(d,JA,B =17.2 Hz,1H)2.90(d,JA,B =17.2 Hz,1H),2.52(m,1H),2.39-2.35(m,2H),2.09-2.02(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.63-1.58(m,1H)ppm.
6'-溴-4,4-二氟螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮 1 H NMR=(CDCl3 ,400 MHz) 7.88(d,J=2.0 Hz),7.70(dd,J=8.0 Hz,2.0 Hz),7.33(d,J=8.0 Hz,1H),2.99(s,2H),2.34-2.25(m,2H),2.06-1.99(m,2H),1.96-1.81(m,2H),1.63-1.58(m,2H) ppm.
步驟2. 3-(4-氟-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己[3]烯-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(RXN 2)之製備
在20毫升小瓶中放入6'-溴-4-氟螺[環己[3]烯-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(11毫克，0.037毫莫耳)、3-氰基苯硼酸(7毫克，0.048毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (3毫克，0.004毫莫耳)及碳酸銫(30毫克，0.092毫莫耳)。將此固體混合物溶解於二烷/水混合物(1毫升，分別為6：1比例)中。將反應小瓶封口並讓其於95℃攪拌1小時。在此時，將混合物經由矽藻土塞過濾。將該塞用二氯甲烷(1毫升)及水(1毫升)潤洗。將濾液用二氯甲烷(2毫升)及水(2毫升)稀釋。將濾液中的相分離。將水相用二氯甲烷反萃取二次(2毫升/每次)。將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 脫水，過濾及在減壓下濃縮。將粗製物藉由急驟層析純化(ISCO，4g SiO2 筒，乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將對應的洗提份合併並在減壓下濃縮，得到3-(4-氟-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己[3]烯-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(15毫克，0.047毫莫耳，定量的)。
M+H=318.0
1 H NMR=(CDCl3 ,400 MHz) 7.95(bs,1H),7.87(bs,1H),7.84-7.80(m,2H),7.66(d,J=8.0 Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),5.31-5.25(m,1H),3.12(d,JA,B =17.6 Hz,1H),3.03(d,JA,B =17.6 Hz,1H),2.60-2.54(m,1H),2.40(m,2H),2.14-2.06(m,1H),1.91-1.87(m,1H),1.68-1.63(m,1H) ppm.
3-(4,4-二氟-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(RXN3)之製備
在20毫升小瓶中放入6'-溴-4,4-二氟螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(35毫克，0.111毫莫耳)、3-氰基苯硼酸(23毫克，0.157毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (8毫克，0.011毫莫耳)及碳酸銫(91毫克，0.279毫莫耳)。將此固體混合物溶解於二烷/水混合物(1.1毫升，分別為6：1比例)中。將反應小瓶封口並讓其於90℃攪拌1小時。在此時，將混合物經由矽藻土塞過濾。將該塞用二氯甲烷(5毫升)及水(5毫升)潤洗。將濾液中的相分離。將水相用二氯甲烷反萃取二次(3毫升/每次)。將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 脫水，過濾及在減壓下濃縮。將粗製物藉由急驟層析純化(ISCO，12gSiO2 筒，乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將對應的洗提份合併並在減壓下濃縮，得到3-(4,4-二氟-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(30毫克，0.089毫莫耳，80%產率)，為白色固體。
M+H=338.0
1 H NMR=(CDCl3 ,400 MHz)7.94(d,J=2.0 Hz,1H),7.87(m,1H),7.84-7.80(m,2H),7.72-7.66(m,1H),7.61-7.55(m,2H),3.11(s,2H),2.34-2.28(m,2H),2.12-2.04(m,2H),1.99-1.89(m,2H),1.64(m,2H)ppm.
步驟3.化合物34之製備
在20毫升小瓶中放入3-(4-氟-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己[3]烯-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(15毫克,0.047毫莫耳)，並將其與甲苯(2毫升)共沸。添加二氯甲烷(3毫升)，接著添加TiCl4 (94微升，0.094毫莫耳，1M於DCM中)。讓反應混合物於室溫下攪拌1小時。在該時間之後，添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(34微升，0.151毫莫耳)並讓溶液於室溫攪拌1小時。將反應用冰冷的水(5毫升)淬滅。將兩相分離並將水相用二氯甲烷反萃取二次(3毫升/每次)。將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮及與甲苯(2毫升)共沸。在另一個火焰烘乾的4毫升小瓶中放入MeNH(OH).HC1(4.3毫克，0.051毫莫耳)並將其溶解於MeOH(2毫升)中。對此溶液添加NaOMe(11微升，25%於MeOH中)並將溶液於室溫攪拌5分鐘。將此溶液經由針筒轉移到上面製備的氰基亞胺中並於室溫攪拌過夜(~14小時)。在該時間之後，將反應混合物在減壓下濃縮並將粗製物在HPLC上純化(Gilson，含0.1% TFA之5-90% CH3 CN/H2 O作為洗提液)。將對應的洗提份合併及濃縮，得到終產物(0.78毫克，0.002毫莫耳，4%產率)。
M+H=389.0
1 H NMR=(CD3 OD,400 MHz) 8.02(m,1H),7.97-7.95(m,1H),7.80-7.77(m,2H),7.75-7.72(m,1H),7.68-7.63(m,1H),7.48-7.45(m,1H),5.28-5.16(m,1H),3.35(s,3H),3.07(d,JA,B =16.4 Hz,1H),2.93(d,JA,B =16.4 Hz,1H),2.57-2.32(m,3H),2.10-1.81(m,3H) ppm.
化合物44(RXN 5)之製備
在20毫升小瓶中放入3-(4,4-二氟-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(30毫克，0.089毫莫耳)，並將其與甲苯(2毫升)共沸。添加二氯甲烷(3毫升)，接著添加TiCl4 (178微升，0.178毫莫耳，1M於DCM中)。讓反應混合物於室溫下攪拌1小時。在該時間之後，添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(64微升，0.285毫莫耳)並讓溶液於室溫攪拌1小時。將反應用冰冷的水(5毫升)淬滅並用二氯甲烷(3毫升)稀釋。將兩相分離並將水相用二氯甲烷反萃取二次(3毫升/每次)。將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮及與甲苯(2毫升)共沸。在另一個火焰烘乾的4毫升小瓶中放入MeNH(OH)‧HCl(8毫克，0.096毫莫耳)並將其溶解於MeOH(2.5毫升)中。對此溶液添加NaOMe(20微升，25%於MeOH中)並將溶液於室溫攪拌5分鐘。將此溶液經由針筒轉移到上面製備的氰基亞胺中並於室溫攪拌過夜(~14小時)。在該時間之後，將反應混合物在減壓下濃縮並將粗製物在HPLC上純化(Gilson，含0.1%TFA之10-90%CH3 CN/H2 O作為洗提液)。將對應的洗提份合併及濃縮。將糖霜狀產物凍乾，得到終產物(3.01毫克，0.007毫莫耳，8%產率)。
M+H=409.0
1 H NMR=(CD3 OD,400 MHz)8.01(bs,1H),7.96-7.94(m,1H),7.79-7.76(m,2H),7.73-7.71(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.48(d,J=8.0 Hz,1H),3.36(s,3H),3.14(d,JA,B =16.0 Hz,1H),3.06(d,JA,B =16.0 Hz,1H),2.13-2.07(m,3H),2.00-1.76(m,4H),1.52(m,1H) ppm.
實施例14.化合物24之製備
步驟1.　6'-(環丙基乙炔基)-4-乙氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(RXN 1)之製備
在25毫升圓底燒瓶中放入6'-溴-4-乙氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(200毫克，0.621毫莫耳)並將其與甲苯共沸二次(5毫升/每次)。添加三乙胺(3.0毫升)及二乙胺(0.8毫升)並將此溶液用氮氣流吹泡1分鐘。然後添加PdCl2 (PPh3 )2 ((22毫克，0.031毫莫耳)和CuI(6毫克，0.032毫莫耳)並再次將此溶液用氮氣流吹泡1分鐘。然後，添加PPh3 (16毫克，0.061毫莫耳)，接著添加環丙基乙炔(600微升，過量)並再一次將此溶液用氮氣流吹泡1分鐘。將燒瓶用隔膜封口並讓其於56℃攪拌過夜(~14小時)。此時，將溶劑在減壓下除去並將粗製物藉由急驟層析純化(ISCO，40g SiO2 筒，使用乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將對應的洗提份合併並在減壓下濃縮，得到6'-(環丙基乙炔基)-4-乙氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(180毫克，0.584毫莫耳，94%產率)。
M+H=309.0
1 H NMR=(CDCl3 ,400 MHz)7.72(s,1H),7.56(d,J=8.0 Hz,1H),7.34(d,J=8.0 Hz,1H),3.55(四重峰,J=7.2 Hz,2H),3.34(m,1H),2.99(s,2H),2.11(m,2H),1.75(ddd,J=13.6,13.6,2.8 Hz,2H),1.48-1.33(m,4H),1.21(t,J=7.2 Hz,3H),0.90-0.83(m,2H),0.82-0.77(m,2H) ppm.
步驟2.　化合物24(RXN 2)之製備
在50毫升圓底燒瓶中放入6'-(環丙基乙炔基)-4-乙氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(180毫克，0.584毫莫耳)，並將其與甲苯共沸二次(2毫升/每次)。添加二氯甲烷(20毫升)，接著添加TiCl4 (1.17毫升，1.17毫莫耳，1M於DCM中)。讓反應混合物於室溫下攪拌1小時。在該時間之後，添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(420微升，1.87毫莫耳)並讓溶液攪拌過夜(~14小時)。將反應用冰冷的水(20毫升)淬滅。將兩相分離並將水相用二氯甲烷(10毫升)反萃取。將合併的有機相經MgSO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮及與甲苯(2毫升)共沸。在另一個火焰烘乾的20毫升小瓶中放入MeNH(OH)‧HCl(54毫克，0.647毫莫耳)並將其溶解於MeOH(15毫升)。對此溶液添加NaOMe(118微升，25%於MeOH中)並將溶液於室溫攪拌5分鐘。將此溶液經由針筒轉移到上面製備的氰基亞胺中並於室溫攪拌1小時。在該時間之後，將反應混合物在減壓下濃縮並將粗製物在HPLC上純化(Gilson，含0.1%TFA之10-90%MeOH/H2 O作為洗提液)。將對應的洗提份合併及濃縮。將濃縮的產物凍乾，得到終產物(90毫克，0.237毫莫耳，41%產率)。
M+H=380.1
1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：7.41(bs,1H),7.38(m,1H),7.26(d,J=7.6 Hz,1H),3.57(m,2H),3.27(s,3H),2.99(d,JA,B =16.0 Hz,1H),2.93(d,JA,B =16.0 Hz,1H),2.14-2.01(m,2H),1.71-1.62(m,2H),1.51-1.34(m,4H),1.17(t,J=7.2 Hz,3H),0.92-0.85(m,2H),0.75-0.71(m,2H) ppm.
實施例15. 　化合物26、29和56之製備
步驟1.
在10毫升微波試管裝入勞森試劑(0.0745克，0.184毫莫耳)、尿囊素(0.0758克，0.184毫莫耳)及1,4-二烷(3毫升)。將試管在CEM微波反應器中加熱三次：分別於110℃加熱30分鐘，於140℃加熱30分鐘，以及於140℃加熱30分鐘。在減壓下蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由層析在矽膠上以己烷/乙酸乙酯洗提純化，以提供0.0339克(43%)2-硫尿囊素，為固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.88分鐘，m/z 427,429(MH+ ).
步驟2.
在10毫升微波試管裝入2-硫尿囊素(0.0339克)、MeOH(3毫升)及1N NaOH(0.5毫升)。在室溫下攪拌10分鐘之後，添加MeI(0.5毫升)。將反應混合物在CEM微波反應器中於60℃加熱10分鐘，然後藉由逆相HPLC純化(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50 mm管柱，10%→90% CH3 CN/H2 O，0.1% CF3 COOH經8分鐘，然後90% CH3 CN/H2 O，0.1% CF3 COOH經2分鐘，流速20毫升/分鐘)，以提供0.0180克(50%)3-甲基-2-(甲硫基)-3,5-二氫咪唑-4-酮。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.17分鐘，m/z 455,457(MH+ ).
步驟3.　化合物56之製備
在10毫升微波試管裝入3-甲基-2-(甲硫基)-3,5-二氫咪唑-4-酮(0.0180克)、NH4 I(0.600克)、1,4-二烷(1毫升)及7M NH3 之MeOH溶液(4毫升)。將試管在CEM微波反應器中於120℃加熱1小時。將反應混合物藉由逆相HPLC純化(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50 mm管柱，10%→90% CH3 CN/H2 O，0.1% CF3 COOH經8分鐘，然後90% CH3 CN/H2 O，0.1% CF3 COOH經2分鐘，流速20毫升/分鐘)，以提供化合物56之TFA鹽。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.80分鐘，m/z 424,426(MH+ );1 H NMR(400 MHz,CD3 OD) 7.46-6.89(m,7H),5.62-5.56(m,1H),5.26-5.22(m,1H),3.11(s,3H),2.90-2.58(m,6H),1.74-1.67(m,2H).
步驟4.　化合物26和29之製備
在10毫升微波試管裝入化合物56(0.0040克)、3-氰基苯基硼酸(0.0462克)、Cs2 CO3 (0.2225克)、PdCl2 (PPh3 )2 ((0.0142克)、1,4-二烷(4毫升)及H2 O(0.5毫升)。將試管在CEM微波反應器中於110℃加熱30分鐘。將反應混合物藉由逆相HPLC純化(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50 mm管柱，10%→90% CH3 CN/H2 O，0.1% CF3 COOH經8分鐘，然後90% CH3 CN/H2 O，0.1% CF3 COOH經2分鐘，流速20毫升/分鐘)，以提供化合物29之TFA鹽。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.86分鐘，m/z 447(MH+ );1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)7.93-6.92(m,11H),5.63-5.58(m,1H),5.28-5.24(m,1H),3.13(s,3H),3.02-2.59(m,6H),1.82-1.70(m,2H).
在10毫升微波試管裝入化合物56(0.0068克)、3-氯-5-氟苯基.硼酸(0.0782克)、Cs2 CO3 ((0.2277克)、PdCl2 (PPh3 )2 (0.0127克)、1,4-二烷(4毫升)及H2 O(0.5毫升)。將試管在CEM微波反應器中於110℃加熱30分鐘。將反應混合物藉由逆相HPLC純化(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50 mm管柱，10%→90%CH3 CN/H2 O，0.1%CF3 COOH經8分鐘，然後90%CH3 CN/H2 O，0.1%CF3 COOH經2分鐘，流速20毫升/分鐘)，以提供化合物26之TFA鹽。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.27分鐘，m/z 474,476(MH+ );1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)7.62-6.75(m,10H),5.62-5.56(m,1H),5.27-5.23(m,1H),3.12(s,3H),3.00-2.56(m,6H),1.77-1.68(m,2H)；19 F NMR(376 MHz,CD3 OD)-113.11(m).
實施例16.化合物67之製備
步驟1. 2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(三甲基矽烷氧基)乙腈
在氮氣下於室溫，向5-溴-2-氟苯甲醛(2.1385克，10.53毫莫耳)與DMAP(0.0146克，0.12毫莫耳，0.011當量)於CH3 CN(20毫升)中之溶液經由針筒逐滴添加TMSCN(1.4086克，14.20毫莫耳，1.35當量)。在4小時之後，在減壓下除去溶劑。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟2. (5-溴-2-氟苯基)(7-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-7-基)甲酮
在氮氣下於-78℃，向如上述獲得之2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(三甲基矽烷氧基)乙腈(10.53毫莫耳)於THF(10毫升)中之溶液經由針筒添加LiHMDS(1.0M於THF中，11毫升，11毫莫耳，1.05當量)。在1.25小時之後，經由插管逐滴添加5,6,8,9-四氫-7H-苯并環庚烯-7-酮(1.6550克，10.33毫莫耳，0.98當量)於THF(16毫升)中之溶液。讓所得混合物於16小時期間慢慢加溫至7℃。然後用2 N HCl(25毫升)和MeOH(75毫升)處理混合物。將所得溶液於室溫劇烈攪拌22小時然後在減壓下除去溶劑。將殘餘物用CH2 Cl2 萃取二次，經Na2 SO4 脫水。在減壓下蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由層析在矽膠上以己烷/乙酸乙酯洗提純化，以提供1.6570克(44%於二步驟中)(5-溴-2-氟苯基)(7-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-7-基)甲酮，為固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.02分鐘，m/z 345,347(M-H2 O)+ ;1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ) 7.54-7.49(m,1H),7.41-7.38(m,1H),7.13(m,4H),7.01-6.97(m,1H),3.43-3.36(m,2H),3.31(s,1H),2.64-2.59(m,2H),2.00-1.88(m,4H);19 F NMR(376 MHz,CDCl3 )-113.01;13 C NMR(100 MHz,CDCl3 ) 205.59,157.47(d,J=249.2 Hz),142.18,134.95(d,J=8.4 Hz),131.18(d,J=3.8 Hz),128.93,128.24(d,J=19.9 Hz),126.40,117.89(d,J=24.5 Hz),116.81(d,J=3.1 Hz),81.65,35.21,35.19,29.25.
步驟3. 5'-溴-5,6,8,9-四氫-3'H-螺[苯并[7]輪烯-7,2'-苯并呋喃]-3'-酮
將(5-溴-2-氟苯基)(7-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-7-基)甲酮(1.3739克，3.78毫莫耳)與60% NaH(0.5900克，14.75毫莫耳)於THF(20毫升)中之混合物於100℃加熱1小時。然後將反應混合物用冰浴冷卻並用2N HCl(5毫升)淬滅，用乙酸乙酯萃取，經Na2 SO4 脫水。在蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由層析在矽膠上以己烷/乙酸乙酯洗提純化，以提供0.9170克(71%)5'-溴-5,6,8,9-四氫-3'H-螺[苯并[7]輪烯-7,2'-苯并呋喃]-3'-酮，為固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.31分鐘，m/z 343,345(MH+ );1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ) 7.79-7.78(m,1H),7.73-7.71(m,1H),7.17(m,4H),7.11-7.09(m,1H),3.41-3.35(m,2H),2.78-2.75(m,2H),1.95-1.85(m,4H);13 C NMR(100 MHz,CDCl3 ) 201.53,169.46,141.50,140.56,128.93,127.47,126.62,121.63,115.61,114.15,92.58,32.98,29.67.
步驟4.N-(5'-溴-5,6,8,9-四氫-3'H-亞螺[苯并[7]輪烯-7,2'-苯并呋喃]-3'-基)氰胺
於室溫向5'-溴-5,6,8,9-四氫-3'H-螺[苯并[7]輪烯-7,2'-苯并呋喃]-3'-酮(0.1660克，0.48毫莫耳)於CH2 Cl2 (5毫升)中之溶液逐滴添加TiCl4 (1.0M於CH2 Cl2 中，1.0毫升，1.0毫莫耳)。反應混合物在幾分鐘內轉變成橙色沈澱物。在1小時之後，經由針筒添加1,3-雙(三甲基矽烷基)碳二亞胺(0.30毫升，1.32毫莫耳)。沈澱物消失且反應混合物轉變成紅色溶液。將混合物於室溫攪拌15小時，然後用冰淬滅，用CH2 Cl2 萃取，經Na2 SO4 脫水。在減壓下除去溶劑之後，粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.27分鐘，m/z 367,369(MH+ ).
步驟5.化合物67之製備
向如上述獲得之N-(5'-溴-5,6,8,9-四氫-3'H-亞螺[苯并[7]輪烯-7,2'-苯并呋喃]-3'-基)氰胺(0.48毫莫耳)於EtOH(20毫升)中之懸浮液添加甲基羥基胺‧HCl鹽(0.0986克，1.18毫莫耳)與CH3 ONa(25 wt. %於MeOH中，0.25毫升，1.10毫莫耳)於MeOH(10毫升)中之混合物。在16小時之後，將反應混合物藉由逆相HPLC純化(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50 mm管柱，10%→90% CH3 CN/H2 O，0.1% CF3 COOH經8分鐘，然後90% CH3 CN/H2 O，0.1% CF3 COOH經2分鐘，流速20毫升/分鐘)，以提供化合物67之TFA鹽。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.43,1.58分鐘，m/z 414,416(MH+ );1 H NMR(400 MHz,CD3 OD) 7.81-6.83(m,7H),3.37-3.30(m,2H),2.70-2.64(m,2H),2.07-2.02(m,2H),1.78-1.72(m,2H).
實施例17.　化合物25之製備
實驗數據：
步驟1. 3-羥基戊二酸二甲酯
向3-側氧戊二酸二甲酯(20克，115毫莫耳)於無水MeOH(140毫升)中之混合物於10分鐘期間分成小部分添加NaBH4 (2.33克，63.18毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌1小時及濃縮。添加水和EtOAc並將有機相分離及脫水。將合併的有機層濃縮以得到粗產物，將其藉由管柱層析純化以得到3-羥基戊二酸二甲酯(9克，44%)。 1 H-NMR (CDCl3 )：2.51(m,4H),3.43(m,1H),3.70(m,6H),4.45(m,1H)。
步驟2. 3-甲氧基戊二酸二甲酯
在冰塊冷卻下，向3-羥基戊二酸二甲酯(9克，51.1毫莫耳)於DMF(70毫升)中之溶液添加Ag2 O(35.5克，154.3毫莫耳)及碘甲烷(48.2克，339.2毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌過夜。將混合物過濾並將濾液用水洗滌。添加醚並將有機層脫水並濃縮以得到粗產物，將其藉由管柱層析純化以得到3-甲氧基戊二酸二甲酯(8克，82%)。 1 H-NMR (CDCl3 )：2.48(m,4H),3.21(m,3H),3.50(m,6H),3.85(s,1H).
步驟3. 3-甲氧基戊烷-1,5-二醇
將LAH(1.77克，46.6毫莫耳)於THF(40毫升)中之攪拌的懸浮液冷卻至在N2 冷卻到0℃並對其添加3-甲氧基戊二酸二甲酯(3.7克，19.5毫莫耳)。將混合物攪拌過夜。於0℃添加NaOH水溶液(1 N，12毫升)。將混合物過濾並將濾餅用EtOAc洗滌3次。將濾液脫水及濃縮以得到3-甲氧基戊烷-1,5-二醇(1克，38%)。 1 H-NMR (CDCl3 )：1.75(m,4H),2.62(s,2H),3.37(m,3H),3.6(m,2H),3.7(m,4H)。
步驟4.1,5-二溴-3-甲氧基戊烷
於0℃下，向3-甲氧基戊烷-1,5-二醇(1克，7.46毫莫耳)於DCM(10毫升)中之溶液添加PPh3 (5.77克，22.05毫莫耳)及CBr4 (4.87克，14.7毫莫耳)。將混合物於0℃攪拌2小時。將混合物過濾並將濾液濃縮以得到殘餘物，將其藉由管柱層析純化以得到1,5-二溴-3-甲氧基戊烷(1.2克，62%)。 1 H-NMR (CDCl3 )：2.0(m,4H),3.3(m,3H),3.37(m,4H),3.5(m,1H),3.7(m,4H).
步驟5.6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H )-酮
於室溫，對6-溴-2,3-二氫-1H -茚-1-酮(1.037克，4.94毫莫耳)與1,5-二溴-3-甲氧基戊烷(1.2克，4.94毫莫耳)於THF(16毫升)中之混合物添加NaH(237.12毫克，60%，9.88毫莫耳)。將混合物回流3小時。將混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層脫水並濃縮以得到殘餘物，將其藉由管柱層析純化以得到6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H )-酮(60毫克，4%)。
步驟6. 3-(4-甲氧基-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈
在N2 下，向6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H )-酮(40毫克，0.130毫莫耳)和3-氰基苯基硼酸(30.5毫克，0.208毫莫耳)於Cs2 CO3 (2M，0.247毫升)與1,4-二烷(1.2毫升)中之溶液添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (7.5毫克)。將混合物於100℃攪拌6分鐘。在冷卻至室溫之後，將有機層脫水並濃縮以得到殘餘物，將其藉TLC純化以得到3-(4-甲氧基-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(20毫克，46%)。
步驟7.(E )-N -(5'-(3-氰基苯基)-4-甲氧基亞螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H )-基)氰胺
向3-(4-甲氧基-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(30毫克，0.09毫莫耳)於CH2 Cl2 (3毫升)中之溶液添加TiCl4 (0.2毫升)。將其在微波中於50℃攪拌5分鐘。然後添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(0.2毫升，0.146毫莫耳)。將所得混合物在微波中於60℃攪拌10分鐘。將反應混合物倒入冰水中，用DCM萃取。將合併的有機相經無水Na2 SO4 脫水及過濾。將濾液濃縮以得到(E )-N -(5'-(3-氰基苯基)-4-甲氧基亞螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H )-基)氰胺(30毫克，粗製)。
步驟8.　化合物25 之製備
向甲基羥基胺HCl鹽(7毫克，0.085毫莫耳)於無水MeOH(1毫升)中之溶液添加NaOMe(25%於MeOH中(Wt%)，0.017毫升)，接著(E )-N -(5'-(3-氰基苯基)-4-甲氧基亞螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H )-基)氰胺(30毫克，0.085毫莫耳)。在攪拌15分鐘之後，將溶劑在真空中除去。將殘餘物溶解於DCM(5毫升)。將混合物過濾，然後除去溶劑以得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以得到化合物25 (2.35毫克，7%)。 1 H-NMR (MeOD)：1.37(m,4H),1.77(m,3H),2.09(m,2H),3.03(m,1H),3.23(m,1H),3.32(m,3H),3.45(m,3H),7.45(m,1H),7.75(m,4H),8.0(m,2H)。
實施例18. 　化合物46之製備
實驗數據：
步驟1. 2-(2-羧基乙基)苯甲酸
2-(2-羧基乙烯基)苯甲酸(5克，26毫莫耳)於MeOH(45毫升)中之混合物用H2 (10 psi)於室溫吹泡過夜。將混合物過濾並將濾液濃縮以得到2-(2-羧基乙基)苯甲酸(5.2克，100%)。 1 H-NMR (CDCl3 )：2.61(m,2H),3.21(m,2H),7.22(m,2H),7.38(m,1H),7.88(m,1H)。
步驟2. 2-(3-甲氧基-3-側氧丙基)苯甲酸甲酯
在冰塊冷卻下將濃H2 SO4 (1.7毫升)滴加至2-(2-羧基乙基)苯甲酸(5克，25.9毫莫耳)於MeOH(21毫升)之混合物中。將混合物回流過夜。將混合物濃縮並添加EtOAc。將有機層脫水並濃縮以得到2-(3-甲氧基-3-側氧丙基)苯甲酸甲酯(5.75克，100%)。 1 H-NMR (CDCl3 )：2.67(m,2H),3.28(m,2H),3.57(s,3H),3.91(s,3H),7.27(m,2H),7.44(m,1H),7.92(m,1H)。
步驟3. 3-(2-(羥基甲基)苯基)丙-1-醇
將LAH(1.89克，49.77毫莫耳)於Et2 O(40毫升)中之攪拌的溶液在N2 下冷卻到0℃並添加AlCl3 (1.6克，11.8毫莫耳)。讓混合物加溫至室溫並攪拌30分鐘。逐滴添加2-(3-甲氧基-3-側氧丙基)苯甲酸甲酯(2克，9毫莫耳)於Et2 O中之混合物。將混合物攪拌過夜。於0℃添加NaOH水溶液(1N，12毫升)。將混合物過濾並將濾餅用EtOAc 洗滌3次。將濾液脫水及濃縮以得到3-(2-(羥基甲基)苯基)丙-1-醇(1.46克，98%)。 1 H-NMR (CDCl3 )：1.85(m,2H),2.77(m,2H),3.52(m,2H),4.62(s,2H),7.23(m,2H),7.27(m,2H)。
步驟4. 1-(溴甲基)-2-(3-溴丙基)苯
於0℃下，向3-(2-(羥基甲基)苯基)丙-1-醇(1.46克，8.85毫莫耳)於DCM(40毫升)中之溶液添加PPh3 (6.95克，26.5毫莫耳)及CBr4 (5.86克，17.7毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌過夜。將混合物濃縮以得到殘餘物，將其藉由管柱層析純化以得到1-(溴甲基)-2-(3-溴丙基)苯(2.27克，88%)。
步驟5. 6'-溴-5,7,8,9-四氫螺[苯并[7]輪烯-6,2'-茚]-1'(3'H )-酮
於室溫向6-溴-2,3-二氫-1H -茚-1-酮(1.2克，5.71毫莫耳)與1-(溴甲基)-2-(3-溴丙基)苯(1.66克，5.71毫莫耳)於THF(40毫升)中之混合物添加NaH(457毫克，60%，11.42毫莫耳)。將混合物回流2小時。將混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層脫水並濃縮以得到殘餘物，將其藉由管柱層析純化以得到6'-溴-5,7,8,9-四氫螺[苯并[7]輪烯-6,2'-茚]-1'(3'H )-酮(420毫克，22%)。
步驟6. 3-(1'-側氧-1',3',5,7,8,9-六氫螺[苯并[7]輪烯-6,2'-茚]-6'-基)苯甲腈
在N2 下，向6'-溴-5,7,8,9-四氫螺[苯并[7]輪烯-6,2'-茚]-1'(3'H )-酮(200毫克，0.59毫莫耳)和3-氰基苯基硼酸(130毫克，0.885毫莫耳)於Cs2 CO3 (2M，1毫升)與1,4-二烷(4.2毫升)中之溶液添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (20毫克)。將混合物於100℃攪拌0.7小時。在冷卻至室溫之後，將有機層脫水並濃縮以得到殘餘物，將其藉TLC純化以得到3-(1'-側氧-1',3',5,7,8,9-六氫螺[苯并[7]輪烯-6,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(120毫克，56%)。
步驟7.N -(5'-(3-氰基苯基)-5,7,8,9-四氫亞螺[苯并[7]輪烯-6,2'-茚]-3'(1'H )-基)氰胺
向3-(1'-側氧-1',3',5,7,8,9-六氫螺[苯并[7]輪烯-6,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(31毫克，0.086毫莫耳)於CH2 Cl2 (2毫升)中之溶液添加TiCl4 (66毫克)。將其在微波中於50℃攪拌5分鐘。然後添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(112毫克，0.6毫莫耳)。將所得混合物在微波中於60℃攪拌10分鐘。將反應混合物倒入冰水中，用DCM萃取。將合併的有機相經無水Na2 SO4 脫水及過濾。將濾液濃縮以得到N -(5'-(3-氰基苯基)-5,7,8,9-四氫亞螺[苯并[7]輪烯-6,2'-茚]-3'(1'H )-基)氰胺(50毫克，粗製)。
步驟8.　化合物46 之製備
向甲基羥基胺HCl鹽(13毫克，0.13毫莫耳)於無水MeOH(2毫升)中之溶液添加NaOMe(25%於MeOH中(Wt.%)，5滴)，接著添加N -(5'-(3-氰基苯基)-5,7,8,9-四氫亞螺[苯并[7]輪烯-6,2'-茚]-3'(1'H )-基)氰胺(50毫克，0.13毫莫耳)。在攪拌10分鐘後，將溶劑在真空中除去。將殘餘物溶解於DCM(5毫升)中。將混合物過濾，然後除去溶劑以得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以得到化合物46 (2.38毫克，4%)。 1 H-NMR (MeOD)：1.41(m,1H),1.72-2.23(m,3H),2.46(m,2H),2.81(m,3H),3.08(m,1H),3.32(m,3H),6.62(m,1H),7.02(m,3H),7.21(m,1H),7.62(m,4H),7.92(m,2H)。
實施例19.　化合物48之製備
實驗數據：
步驟1. 2-烯丙基-3,4-二氟苯甲酸
於-78℃，向TMEDA(32.2克，0.278莫耳)於無水THF(150毫升)中之溶液添加s -BuLi(1.3 M，0.278莫耳，214毫升)。將混合物於此溫度攪拌0.5小時，然後逐滴添加3,4-二氟苯甲酸(20克，0.127莫耳)於THF(100毫升)中之溶液。在攪拌1小時之後，添加CuBr.DMS(3.9克，0.019莫耳，15%莫耳)，接著添加3-溴丙-1-烯(46克，0.38莫耳)於50毫升THF中之溶液。讓反應混合物加溫至室溫並用水淬滅。將水層用Et2 O洗滌，並用4N HCl酸化。將混合物用Et2 O萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及濃縮以得到2-烯丙基-3,4-二氟苯甲酸(22克，55%)。 1 H NMR (CDCl3 )：3.91(d,2H),5.06(m,2H),6.01(m,1H),7.12(m,1H),7.90(m,1H)。
步驟2. 3,4-二氟-2-(2-羥基乙基)苯甲酸
於-78℃，將O3 氣流吹泡通過2-烯丙基-3,4-二氟苯甲酸(13克，0.065莫耳)於絕對CH2 Cl2 (200毫升)中之溶液直到混合物轉變成藍色。然後將NaBH4 (7.25克，0.196莫耳)添加至上述混合物，並將最終混合物於室溫攪拌過夜。將溶液濃縮。於0℃添加水，並將混合物藉由添加6N HCl酸化，並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及濃縮以得到3,4-二氟-2-(2-羥基乙基)苯甲酸(8.2克，粗製)。
步驟3. 2-(2,3-二氟-6-(羥基甲基)苯基)乙醇
於0℃向LiAlH4 (2.45克，0.065莫耳)於THF(30毫升)中之溶液添加3,4-二氟-2-(2-羥基乙基)苯甲酸(8.7克，0.043莫耳)於THF(60毫升)中之溶液。將混合物於室溫攪拌過夜。將反應用3毫升H2 O，接著NaOH水溶液(3毫升，10%)淬滅。將溶液過濾並將濾液濃縮以得到殘餘物，將其藉由層析純化以得到2-(2,3-二氟-6-(羥基甲基)苯基)乙醇(2.5克，31%)。 1 H NMR (CDCl3 )：2.99(m,2H),3.58(s,2H),3.83(t,2H),4.52(s,2H),7.03(m,2H)。
步驟4. 2-(2-溴乙基)-1-(溴甲基)-3,4-二氟苯
於0℃向2-(2,3-二氟-6-(羥基甲基)苯基)乙醇(2.5克，13.3毫莫耳)與CBr4 (10.9克，33毫莫耳)於DCM(100毫升)中之溶液分幾份添加PPh3 (8.65克，33毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌過夜。將溶液濃縮。將殘餘物再溶解於Et2 O中及過濾。將濾液濃縮以得到粗產物，將其藉由層析純化，以提供2-(2-溴乙基)-1-(溴甲基)-3,4-二氟苯(3.2克，77%)。 1 H NMR (CDCl3 )：3.37(t,2H),3.63(t,2H),4.53(s,2H),7.11(m,2H)。
步驟5 6-溴-5',6'-二氟-3',4'-二氫-1'H -螺[茚-2,2'-萘]-1(3H )-酮
向2-(2-溴乙基)-1-(溴甲基)-3,4-二氟苯(3克，9.62毫莫耳)與6-溴-2,3-二氫-1H -茚-1-酮(2.03毫克，9.62毫莫耳)於THF(20毫升)中之溶液添加NaH(0.58毫克，14.43毫莫耳)，並將混合物回流2小時。將反應冷卻並用冰水淬滅。將混合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化，以提供6-溴-5',6'-二氟-3',4'-二氫-1'H -螺[茚-2,2'-萘]-1(3H )-酮(1.6克，46%)。 1 H NMR (CDCl3 )：1.68(m,1H),2.01(m,1H),2.47(d,1H),2.72(m,2H),2.89(d,1H),3.07(m,2H),6.71(m,1H),6.86(m,1H),7.22(d,1H),7.63(d,1H),7.92(s,1H)。
步驟6. (Z )-N -(5-溴-5',6'-二氟-3',4'-二氫-1'H -亞螺[茚-2,2'-萘]-3(1H )-基)氰胺
在15分鐘內向6-溴-5',6'-二氟-3',4'-二氫-1'H -螺[茚-2,2'-萘]-1(3H )-酮(150毫克，0.41毫莫耳)於脫水CH2 Cl2 (1毫升)中之溶液逐滴添加TiCl4 (於DCM中之1M溶液，0.1.24毫莫耳)，然後攪拌1小時。然後向此混合物逐滴添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(234毫克，1.24毫莫耳)。將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物倒入冰水中，用CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及濃縮以得到(Z )-N -(5-溴-5',6'-二氟-3',4'-二氫-1'H -亞螺[茚-2,2'-萘]-3(1H )-基)氰胺(180毫克，粗製)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟7.化合物48a
向MeNHOH.HCl(39毫克，0.47毫莫耳)於無水MeOH(5毫升)中之溶液添加NaOMe(25重量%於MeOH中中，91毫克，0.42毫莫耳)，接著添加(Z )-N -(5-溴-5',6'-二氟-3',4'-二氫-1'H -亞螺[茚-2,2'-萘]-3(1H )-基)氰胺(180毫克，0.47毫莫耳)。在攪拌5分鐘之後，將溶劑在真空中除去。將殘餘物再溶解於CH2 Cl2 中及過濾。將濾液濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化，以提供化合物48a (50毫克，24%)。 1 H NMR (MeOD)：1.72(m,1H),2.09(m,1H),2.32(d,1H),2.53(m,1H),2.69(m,2H),2.97(m,2H),3.06(d,3H),6.76(m,1H),6.88(m,1H),6.98(m,1H),7.37(d,1H),7.43(m,1H)。
步驟8.　化合物48
將在N2 下10毫升燒瓶中之Pd(PPh3 )2 C”2 (10毫克)連續用於1,4-二烷(1毫升)中之化合物48a(50毫克，0.146毫莫耳)、Cs2 CO3 (2N，0.2毫升)及3-氰基苯基硼酸(43毫克，0.29毫莫耳)處理。將混合物在N2 下於110℃在微波下加熱20分鐘。將反應混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC及HPLC純化以得到化合物48 (6.73毫克，10%)。 1 H NMR (MeOD)：1.48(m,1H),2.03(m,1H),2.51(d,1H),2.77(m,2H),2.93-3.13(m,3H),3.37(m,3H),6.88(m,1H),7.03(m,1H),7.39(m,1H),7.62-7.83(m,4H),7.97(m,2H)。
實施例20.　化合物22之製備
實驗數據：
步驟1.2,2'-(1,2-伸苯基)二乙醇
向2,2'-(1,2-伸苯基)二乙酸(10克，51.5毫莫耳)於THF(100毫升)中之溶液逐滴添加於THF(90毫升)中之LAH，將混合物回流18小時。將混合物在冰浴中冷卻並小心地逐滴添加水(8毫升)，接著添加1N NaOH(8毫升)，然後除去冰浴，伴隨攪拌慢慢添加水直到灰色沈澱物變成白色。將混合物過濾並將濾液濃縮以得到粗2,2'-(1,2-伸苯基)二乙醇(8克，94%)。 1 H-NMR (CDCl3 )：2.02(s,3H),2.97(m,4H),3.83(m,2H),4.12(m,1H),4.24(t,1H),7.19(m,4H)。
步驟2.1,2-雙(2-溴乙基)苯
於0℃，向2,2'-(1,2-伸苯基)二乙醇(5克，30.1毫莫耳)、全溴甲烷(24.7克，75.3毫莫耳)於DCM(200毫升)中之溶液添加三苯膦(19.73克，75.3毫莫耳)，將混合物於室溫攪拌18小時。將混合物濃縮，以再溶解Et2 O，過濾，將有機層濃縮以得到粗產物，將其藉由管柱層析純化以得到1,2-雙(2-溴乙基)-苯(2.3克，26%)。 1 H-NMR (CDCl3 )：3.12(t,4H),3.47(t,4H),7.16(m,4H)。
步驟3. 6'-溴-5,6,8,9-四氫螺[苯并[7]輪烯-7,2'-茚]-1'(3'H )-酮
於室溫，向6-溴-二氫茚-1-酮(300毫克，1.43毫莫耳)，1,2-雙(2-溴乙基)-苯(414.3毫克，1.43毫莫耳)於THF(10毫升)中之混合物添加NaH(114毫克，2.86毫莫耳)，將混合物回流2小時。將混合物用水淬滅，濃縮，然後用DCM萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，濃縮成6'-溴-5,6,8,9-四氫螺[苯并[7]輪烯-7,2'-茚]-1'(3'H )-酮(20毫克，5%)。
步驟4. (Z )-N -(5'-溴-5,6,8,9-四氫亞螺[苯并[7]輪烯-7,2'-茚]-3'(1'H )-基)氰胺
向6'-溴-5,6,8,9-四氫螺[苯并[7]輪烯-7,2'-茚]-1'(3'H )-酮(20毫克,0.059毫莫耳)於DCM(2毫升)中之溶液逐滴添加TiCl4 (44.7毫克，0.235毫莫耳)，將混合物於50℃在Ar2 下在微波下攪拌20分鐘，逐滴添加N ,N '-甲二亞基雙(1,1,1-三甲基矽胺)((43.8毫克，0.235毫莫耳)。將混合物於60℃在Ar2 下在微波下攪拌10分鐘並重複相同操作一次，然後倒入冰水中(10毫升)。水層用CH2 Cl2 萃取，將其與有機層合併。將有機層脫水並濃縮以得到粗(Z )-N -(5'-溴-5,6,8,9-四氫亞螺[苯并[7]輪烯-7,2'-茚]-3'(1'H )-基)氰胺(20毫克，4%)。
步驟5.化合物22a
向N -甲基-羥基胺鹽酸鹽(4.59毫克，0.055毫莫耳)於MeOH(3毫升)中之溶液添加MeONa(0.02毫升，25%(重量)於MeOH中)，接著添加(Z )-N -(5'-溴-5,6,8,9-四氫亞螺[苯并[7]輪烯-7,2'-茚]-3'(1'H )-基)氰胺(20毫克，0.055毫莫耳)。在攪拌10分鐘之後，將溶劑在真空中除去以得到粗化合物22a (20毫克)。
步驟6.化合物22
將置於10毫升試管中在Ar2 下之Pd(PPh3 )2 Cl2 (10毫克)連續用化合物1(20毫克，0.049毫莫耳)於1,4-二烷(1毫升)中、Cs2 CO3 (2N，0.3毫升)及3-氰基苯基硼酸(14.4毫克，0.097毫莫耳)處理。將混合物在微波下於120℃加熱25分鐘。將反應混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC然後製備型HPLC純化以得到純化合物22 (1.12毫克，5%)。 1 H-NMR (MeOD)：1.53(t,0.7H),1.71(m,1H),1.89(m,1.5H),2.16(m,0.6H),2.79(m,2H),3.12(m,3H),3.27(m,3H),3.49(m,1H),3.63(s,1H),7.12(m,4H),7.52(d,0.6H),7.71(m,1.5H),7.79(m,2H),7.97(m,1H),8.03(m,1H)。
實施例21. 　化合物30之製備
步驟1：化合物30c之製備
在-60℃下，向LDA(5.2毫升，9.36毫莫耳，1.8M於THF中)於THF(10毫升)中之溶液慢慢添加化合物30a (800毫克，4.68毫莫耳)於THF(15毫升)中之溶液。將其於-60℃攪拌30分鐘。對所得之混合物慢慢添加化合物30b (1.38克，4.21毫莫耳)於THF(4毫升)中之溶液。將所得混合物於-60℃攪拌1.5小時。將反應混合物用水(10毫升)淬滅。水層用EtOAc萃取(2×30毫升)。將合併的有機層用鹽水(20毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮至乾燥以得到粗產物，將其藉由層析純化以得到化合物30c (750毫克，產率38%)，為黃色固體。
1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ 7.74(s,1H),7.58-7.73(m,1H),7.43(m,1H),7.11(m,4H),2.99-3.13(m,2H),2.97(s,2H),2.66(m,2H),2.04-2.10(m,2H),1.52-1.61(m,2H).
步驟2：化合物30d之製備
將100毫升燒瓶裝入化合物30c (0.75克，1.78毫莫耳)、Pd(OAc)2 (0.0523克，0.23毫莫耳)、Ph3 P(0.136克,0.52毫莫耳)、DMF(28毫升)及H2 O(3.13毫升)。將所得混合物脫氣然後在氮氣下添加Et3 N(0.216克，2.14毫莫耳)。將反應混合物於130℃攪拌4小時。然後將混合物冷卻至室溫，用水(10毫升)稀釋。將溶液用EtOAc萃取(2×30毫升)。將合併的有機層用鹽水(10毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮至乾燥以得到粗產物，將其藉由層析純化以得到化合物30d (30毫克，產率8%)，為白色固體。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ7.74(s,1H),7.58-7.73(m,1H),7.45(d,J =8.2 Hz,1H),7.14(m,4H),3.16(s,2H),3.04-2.97(m,2H),2.89(br s,2H),1.91-1.85(m,2H),1.69-1.63(m,2H).
步驟3：化合物30e之製備
向化合物30d (30毫克，0.102毫莫耳)於CH2 Cl2 (2毫升)中之溶液添加TiCl4 (0.408毫升，0.408毫莫耳)。將其於50℃在微波中攪拌6分鐘。對所得之混合物添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(0.05毫升，0.224毫莫耳)。將所得混合物於60℃在微波中攪拌12分鐘。TLC顯示反應完全。將反應混合物倒入冰水中(10毫升)。將溶液用CH2 Cl2 萃取(2×15毫升)。將合併的有機層用鹽水(10毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮至乾燥以得到化合物30e (30毫克，93%粗產率)，為黃色固體，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟4：化合物30之製備
向甲基羥基胺HC1鹽(7.9毫克，0.094毫莫耳)於無水MeOH(2毫升)中之溶液添加NaOMe(10重量%，0.048毫升，0.0846毫莫耳)於甲醇中之溶液，接著添加化合物30e (30毫克，0.094毫莫耳)。在被攪拌20分鐘，將溶劑在真空.中除去。將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (20毫升)中。將混合物過濾，然後在減壓下除去溶劑以得到殘餘物，將其藉由HPLC純化以得到化合物30 (4.9毫克，產率14%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.017分鐘與1.078分鐘，MS(ESI)m/z 368[M+H]+ ; 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.63-7.77(m,1H),7.51(m,1H),7.40-7.48(m,1H),7.10-7.14(m,4H)3.32(s,3H),2.97-3.12(m,3H),2.77-2.84(s,2H),2.05(m,1H),1.83-1.92(m,2H),1.55-1.69(m,2H).
實施例22.化合物61之製備
實驗數據：
步驟1.(8-羥基甲基-萘-1-基)-甲醇
將於無水THF(300毫升)中之苯并[de]異烯-1,3-二酮(30克，0.15莫耳)逐滴添加至LAH(10克，0.38莫耳)於無水THF(200毫升)之溶液中。將所得反應混合物回流3小時，然後讓其冷卻並於室溫靜置過夜。逐滴添加水和10% NaOH水溶液，過濾。將濾液在真空中濃縮以得到粗產物，其未經純化即直接使用(1.15克，粗製)。 1 H-NMR(CDCl 3 )： 5.06(m,4H),5.23(m,2H),7.42(m,2H),7.60(m,2H),7.82(m,2H)。
步驟2. 1,8-雙溴甲基-萘
將萘-1,8-二基二甲醇(1.15克，6毫莫耳)與CH2 Cl2 (10毫升)之混合物機械攪拌並於20分鐘期間逐滴添加PBr3 (1.2毫升)。在前半的添加期間同時使溶液回流。在室溫下攪拌過夜之後，伴隨攪拌於20分鐘期間逐滴添加水，再次使其回流並釋放大量HBr。在攪拌另2小時之後，添加水並將層分離，然後將有機層用水洗滌。將有機層在真空中蒸發以得到粗產物，其未經純化即直接使用(1.6克，84%)。 1 H-NMR (CDCl3 )：5.30(s,4H),7.44(m,2H),7.62(m,2H),7.87(m,2H)。
步驟3. 6-溴-1',3'-二氫螺[茚-2,2'-萉]-1(3H )-酮
於室溫下，向6-溴-2,3-二氫-1H -茚-1-酮(400毫克，1.9毫莫耳)與1,8-雙(溴甲基)萘(596毫克，1.9毫莫耳)於THF(20毫升)中之混合物添加NaH(152毫克，3.8毫莫耳)，將混合物在回流下加熱2小時。將混合物用水淬滅，濃縮，然後用CH2 Cl2 萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到6-溴-1',3'-二氫螺[茚-2,2'-萉]-1(3H )-酮(386毫克，56%)。 1 H-NMR (CDCl3 )：2.79(d,2H),3.50(d,2H),7.12(m,1H),7.18(m,2H),7.36(m,2H),7.60(m,1H),7.71(m,1H),7.92(m,1H)。
步驟4. 3-(1-側氧-1,1',3,3'-四氫螺[茚-2,2'-萉]-6-基)苯甲腈
將6-溴-1',3'-二氫螺[茚-2,2'-萉]-1(3H )-酮(200毫克，0.57毫莫耳)與3-氰基苯基硼酸(168毫克，1.17毫莫耳)溶解於1,4-二烷(5毫升)中，添加Cs2 CO3 (0.6毫升，2M)。然後在N2 下添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (10毫克)。將混合物於100℃在微波下加熱10分鐘。將溶劑在真空中除去。將粗產物藉由製備型TLC純化以得到3-(1-側氧-1,1',3,3'-四氫螺[茚-2,2'-萉]-6-基)苯甲腈(130毫克，60%)。
步驟5.(E )-N -(5-(3-氰基苯基)-1',3'-二氫亞螺[茚-2,2'-萉]-3(1H)-基)氰胺
向3-(1-側氧-1,1',3,3'-四氫螺[茚-2,2'-萉]-6-基)苯甲腈(130毫克，0.34毫莫耳)於DCM(2毫升)中之溶液添加TiCl4 (257毫克，1.35毫莫耳)，然後將混合物於50在微波下℃加熱5分鐘。然後添加試劑，並將其於60℃加熱10分鐘。將反應混合物倒入冰水中，然後用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，脫水及濃縮以得到粗產物。粗產物未經純化即直接使用(70毫克，粗製)。
步驟6.化合物61
向MeNHOH.HCl於無水MeOH中之溶液添加NaOMe(25%於MeOH中)，接著添加(E )-N -(5-(3-氰基苯基)-1',3'-二氫亞螺[茚-2,2'-萉]-3(1H )-基)氰胺(35毫克，0.085毫莫耳)。在攪拌10分鐘之後，將溶劑在真空中除去。將殘餘物溶解於DCM中。將混合物過濾並將溶劑在真空中除去。將粗產物藉製備型HPLC純化以得到化合物61 (1.02毫克，3%)。 1 H-NMR (MeOD)：2.76(m,1H),2.97(m,1H),3.06(s,2H),3.28(m,3H),3.41(m,1H),3.58(m,1H),7.18(m,1H),7.26(m,1H),7.36(m,2H),7.58(m,1H),7.68(m,2H),7.72(m,1H),7.81(m,1H),7.90(m,1H),7.98(m,1H)
實施例23.　化合物40之製備
實驗數據：
步驟1. 1,2-伸苯基二甲醇
將酞酸(9克，0.05莫耳)於無水THF(200毫升)中之溶液逐滴添加至於THF(250毫升)中之LAH(7.6克，0.2莫耳)，並將混合物回流18小時。將混合物在冰浴中冷卻並小心地逐滴添加水，接著添加50% NaOH(150毫升)，然後移除冰浴，伴隨攪拌慢慢添加水直到灰色沈澱物變成白色。將混合物過濾並將濾液濃縮以得到粗1,2-伸苯基二甲醇(7克，92%)。
步驟2. 1,2-雙(溴甲基)苯
於0℃，向1,2-伸苯基二甲醇(2.6克，17毫莫耳)、全溴甲烷(13.7克，41.8毫莫耳)於DCM(100毫升)中之溶液添加三苯膦(10.95克，41.8毫莫耳)，將混合物於室溫攪拌18小時。將混合物濃縮，以再溶解Et2 O，過濾，將有機層濃縮以得到粗1,2-雙(溴甲基)苯(4.2克，89%)。
步驟3. 6-溴-1',3'-二氫-2,2'-螺雙[茚]-1(3H )-酮
於室溫下，向6-溴-二氫茚-1-酮(1.05克，5毫莫耳)、1,2-雙(溴甲基)苯(1.31克，5毫莫耳)於THF(50毫升)中之混合物添加NaH(240毫克，10毫莫耳)，將混合物回流2小時。將混合物用水淬滅，濃縮，然後用DCM萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，濃縮至6-溴-1',3'-二氫-2,2'-螺雙[茚]-1(3H )-酮(1.8克，33%)。
步驟4.3-(1-側氧-1,1',3,3'-四氫-2,2'-螺雙[茚]-6-基)苯甲腈
在Ar2 下向6-溴-1',3'-二氫-2,2'-螺雙[茚]-1(3H )-酮(314毫克，1毫莫耳)、3-氰基苯基硼酸(294克，2毫莫耳)於[1,4]-二烷(12毫升)中之溶液添加Cs2 CO3 (2 N，3.2毫升)，然後Pd(PPh3 )2 Cl2 (5毫克，0.01毫莫耳)，將混合物於100℃在微波下攪拌5分鐘。將反應混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉TLC純化以得到3-(1-側氧-1,1',3,3'-四氫-2,2'-螺雙[茚]-6-基)苯甲腈(34毫克，10%)。 1 H-NMR (CDCl3 ):3.00(d,2H),3.33(s,2H),3.62(d,2H),7.31(m,3H),7.67(m,2H),7.78(m,1H),7.96(m,2H),8.02(m,1H),8.11(m,1H)。
步驟5. (Z )-N -(5-(3-氰基苯基)-1',3'-二氫-2,2'-亞螺雙[茚]-3(1H )-基)氰胺
向3-(1-側氧-1,1',3,3'-四氫-2,2'-螺雙[茚]-6-基)苯甲腈(34毫克，0.1毫莫耳)於DCM(5毫升)中之溶液逐滴添加TiCl4 (76毫克，0.4毫莫耳)，將混合物於50℃在Ar2 中在微波下攪拌5分鐘，逐滴添加N ,N '-甲二亞基雙(1,1,1-三甲基矽胺)(74毫克，0.4毫莫耳)。將混合物於60℃在Ar2 中在微波下攪拌10分鐘並倒入冰水(10毫升)中。將水層用CH2 Cl2 萃取，將其與有機層合併。將有機層脫水並濃縮以得到粗((Z )-N -(5-(3-氰基苯基)-1',3'-二氫-2,2'-亞螺雙[茚]-3(1H )-基)氰胺(36毫克，99%)。
步驟10.化合物40
向N -甲基-羥基胺鹽酸鹽(11.毫克，0.134毫莫耳)於MeOH(5毫升)中之溶液添加MeONa(0.026毫升，25%(重量)於MeOH中)，接著添加(Z )-N -(5-(3-氰基苯基)-3',4'-二氫-1'H -亞螺[茚-2,2'-萘]-3(1H )-基)氰胺(50毫克，0.13毫莫耳)。在攪拌10分鐘後，將溶劑在真空中除去。將殘餘物藉由製備型TLC、然後HPLC純化以得到化合物40(2.19毫克，5%)。1 H-NMR(MeOD)：2.79(m,1H),2.91(m,1H),3.02-3.19(m,3H),3.25(s,3H),3.48(m,1H),7.17(m,4H),7.45(m,1H),7.63(m,1H),7.75(m,3H),8.02(m,2H).
實施例24.化合物54之製備
實驗數據：
化合物54a之製備
於-78℃，向TMEDA(25.5克，0.22莫耳)於無水THF(150毫升)中之溶液添加s -BuLi(1.3M,0.22莫耳，169毫升)。將混合物於此溫度攪拌0.5小時，然後逐滴添加3-氟苯甲酸(14克，0.1莫耳)於THF(50毫升)中之溶液。在被攪拌1小時，添加CuBr/DMS(3.09克，0.015莫耳，15%莫耳)，接著添加於50毫升THF中之3-溴丙-1-烯(36克，0.3莫耳)。將反應混合物加溫至室溫，並用水淬滅。將水層用Et2 O洗滌，並用4 N HCl酸化。將混合物用Et2 O萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾，及濃縮以得到化合物54a(14.2克，79%)。1 H NMR(400 MHz CDCl3 ):δ 7.87(d,1H),7.35(m,2H),6.03(m,1H),5.06(d,1H),5.03(s,1H),3.87(d,2H).
化合物54b之製備
於-78℃使O3 流吹泡通過2-烯丙基-3-氟苯甲酸(8.0克，0.044莫耳)在無水甲醇(50毫升)中之溶液直到混合物變成藍色。將該臭氧化物溶液逐滴添加至NaOH(0.066莫耳，2.64克)與NaBH4 (0.22莫耳，8.2克)於50%乙醇水溶液(50毫升)中之冰冷溶液裡。將混合物於室溫攪拌過夜，以及濃縮。添加0℃的水，並將混合物藉由添加6N HCl酸化，然後用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及濃縮以得到化合物54b(6克，粗製)。
化合物54c之製備
於0℃下，向LiAlH4 (2.76克，0.072莫耳)於THF(50毫升)中之溶液添加於THF(30毫升)中之3-氟-2-(2-羥基乙基)-苯甲酸(6克，0.036莫耳)。將混合物於室溫攪拌過夜，用3毫升H2 O淬滅，接著添加3毫升10% NaOH水溶液。將溶液過濾，並將濾液濃縮，將殘餘物藉層析純化以得到化合物54c(2.5克，41%)。1 H NMR(400 MHz CDCl3 )：δ 7.24(m,1H),7.13(m,1H),7.03(m,1H),4.59(s,2H),3.86(t,2H),3.02(m,4H)。
化合物54d之製備
於0℃下，向2-(2-氟-6-(羥基甲基)苯基)乙醇(3克，17.5毫莫耳)與CBr4 (14.4克，43.9毫莫耳)於DCM(10毫升)中之溶液分幾份添加PPh3 (11.5克，43.9毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌過夜，以及濃縮。將殘餘物溶解於Et2 O及過濾。將濾液濃縮以得到粗產物，將其藉由層析純化，以提供化合物54d(2.5克，48%)。1 H NMR(400 MHz CDCl3 )：δ 7.23(m,1H),7.17(m,1H),7.04(m,1H),4.58(s,2H),3.62(t,2H),3.33(t,2H)。
化合物54e之製備
向2-(2-溴乙基)-1-(溴甲基)-3-氟苯(500毫克，1.69毫莫耳)與6-溴-2,3-二氫-1H -茚-1-酮(356毫克，1.69毫莫耳)於THF(20毫升)中之溶液添加NaH(102毫克，2.54毫莫耳)，並將混合物回流2小時。將反應冷卻，並用冰水淬滅。將混合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及濃縮，將殘餘物藉由製備型TLC純化，以提供化合物54e(210毫克，36%)。1 H NMR(400 MHz CDCl3 )：δ 7.79(s,1H),7.62(d,1H),7.24(m,1H),7.03(m,1H),6.79(m,2H),2.95-3.13(m,3H),2.76(m,2H),2.49(d,1H),2.02(m,1H),1.71(m,1H)。
化合物54f之製備
將於10毫升燒瓶中在N2 下之Pd(PPh3 )2 Cl2 (10毫克)連續用6-溴-5'-氟-3',4'-二氫-1'H -螺[茚-2,2'-萘]-1(3H )-酮(100毫克，0.29毫莫耳)於1,4-二烷(1毫升)中之溶液、Cs2 CO3 (2N，0.3毫升)及3-氰基苯基硼酸(64毫克，0.43毫莫耳)處理。將混合物於100℃在N2 下在微波中加熱10分鐘，在真空中濃縮，然後藉由製備型TLC純化以得到化合物54f(100毫克，94%)。1 H NMR(400 MHz CDCl3 )：δ7.94(s,1H),7.82(m,1H),7.77(m,2H),7.63(m,1H),7.51(m,2H),7.04(m,1H),6.82(m,2H),3.11(m,3H),2.88(d,1H),2.76(m,1H),2.52(d,1H),2.08(m,1H),1.73(m,1H).
化合物54g之製備
在15分鐘內，向3-(5'-氟-1-側氧-1,3,3',4'-四氫-1'H -螺[茚-2,2'-萘]-6-基)苯甲腈(100毫克，0.29毫莫耳)於無水CH2 Cl2 (1毫升)中之溶液逐滴添加TiCl4 (於DCM中之1M溶液，0.817毫莫耳)。將此混合物於50℃在N2 下在微波中加熱10分鐘，逐滴添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(206毫克，1.09毫莫耳)，於60℃在N2 下在微波中加熱另10分鐘，倒入冰水中，然後用CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及濃縮以得到化合物54g(105毫克，粗製)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
化合物54之製備
向MeNHOH.HCl(22.5毫克，0.269毫莫耳)於無水MeOH(5毫升)中之溶液添加NaOMe(25重量%於MeOH中，53毫克，0.242毫莫耳)和(Z )-N -(5-(3-氰基苯基)-5'-氟-3',4'-二氫-1'H -亞螺[茚-2,2'-萘]-3(1H )-基)氰胺(105毫克，0.269毫莫耳)。在被攪拌20分鐘後，將溶劑在真空中除去，然後將殘餘物溶解於CH2 Cl2 中。在過濾之後，將濾液濃縮，然後將殘餘物藉由製備型TLC與製備型HPLC純化，以提供化合物54(25毫克，21%)。1 H NMR(400 MHz CD3 OD)：δ7.92-8.01(m,2H),7.62-7.83(m,4H),7.39(m,1H),7.14(m,1H),6.88(m,2H),3.38(d,3H),3.28(m,1H),3.02(m,2H),2.48-2.84(m,3H),1.89-2.23(m,2H)；ESI MS：m/z 439[M+H]+ .
實施例25.化合物43之製備
實驗數據：
化合物43a之製備
於-78℃，向TMEDA(33毫升，0.22莫耳)於無水THF(150毫升)中之溶液添加s -BuLi(1.3M,0.22莫耳，169毫升)。將混合物於此溫度攪拌0.5小時，然後逐滴添加4-氟苯甲酸(14克，0.1莫耳)於THF(50毫升)中之溶液。在被攪拌1小時後，添加CuBr.DMS(3.09克，0.015莫耳，15%莫耳)，接著添加於50毫升THF中之3-溴丙-1-烯(36克，0.3莫耳)。將反應混合物加溫至室溫並用水淬滅。將水層用Et2 O洗滌，用4 N HC1酸化及用Et2 O萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及濃縮以得到化合物43a與化合物43aA之混合物(10克，55%)。
化合物43b之製備
於-78℃使O3 流吹泡通過2-烯丙基-4-氟-苯甲酸(5.0克，27.6毫莫耳)在無水甲醇(30毫升)中之溶液直到混合物變成藍色。添加NaBH4 (3克，82.9毫莫耳)，並將混合物於室溫攪拌過夜。將溶液濃縮，添加0℃的水，並將混合物藉由添加6N HCl酸化。將混合物用EtOAc萃取，並將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及濃縮以得到化合物43b與43bA之混合物((3.8克，粗製)。
化合物43c之製備
於0℃下，向LiAlH4 (1.2克，31毫莫耳)於THF(15毫升)中之溶液添加於THF(30毫升)中之4-氟-2-(2-羥基-乙基)-苯甲酸(3.8克，20.7毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌過夜，用1.2毫升H2 O淬滅，接著添加1.2毫升10% NaOH水溶液。將溶液過濾，並將濾液濃縮，將殘餘物藉層析純化以得到化合物43c與43cA之混合物(1.1克，31%)。1 H NMR(400 MHz CDCl3 )：δ7.21(m,0.5H),7.12(m,1H),6.94(m,0.5H),6.84(m,2H),4.53(m,1H),4.51(m,2H),3.77(m,2H),3.75(m,1H),2.87(m,2H),2.81(m,1H).
化合物43d之製備
於0℃下，向2-(5-氟-2-羥基甲基-苯基)-乙醇(1.1克，6.5毫莫耳)與CBr4 (5.3克，16.2毫莫耳)於DCM(30毫升)中之溶液分幾份添加PPh3 (4.2克，16.2毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌過夜，以及濃縮。將殘餘物溶解於Et2 O及過濾。將濾液濃縮以得到粗產物，將其藉由層析純化，以提供化合物43d與43dA之混合物(2.5克，48%)。1 H NMR(400 MHz CDCl3 )：δ7.36(m,1H),7.26(m,1H),7.04(m,0.5H),6.98(m,2H),4.54(s,2H),4.46(s,1H),3.66(t,2H),3.58(t,1H),3.29(t,2H),3.20(t,1H)。
製備化合物43e
向2-(2-溴-乙基)-1-溴甲基-4-氟-苯(500毫克，1.7毫莫耳)與6-溴-2,3-二氫-1H -茚-1-酮(360毫克，1.7毫莫耳)於THF(60毫升)中之溶液添加NaH(102毫克，2.6毫莫耳)，並將混合物回流1.5小時。將反應冷卻，用冰水淬滅，然後用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及濃縮，將殘餘物藉由製備型TLC純化，以提供化合物43e(280毫克，47%)。1 H NMR(400 MHz CDCl3 )：δ 7.89(s,1H),7.62(d,1H),7.23(m,1H),6.95(m,1H),6.76(m,2H),3.04(m,2H),2.90(m,3H),2.77(m,1H),2.42(m,1H),2.04(m,1H),1.64(m,1H).
化合物43f之製備
在15分鐘內，於室溫下，向6-溴-6'-氟-3',4'-二氫-1'H -螺[茚-2,2'-萘]-1(3H )-酮(100毫克，0.29毫莫耳)於無水CH2 Cl2 (3毫升)之溶液逐滴添加TiCl4 (0.87毫升，於DCM中之1M溶液，0.87毫莫耳)。在將混合物攪拌另1小時之後，逐滴添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(220毫克，1.16毫莫耳)。將反應混合物攪拌過夜，倒入冰水中，然後用CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及濃縮以得到化合物43f(170毫克，粗製)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
化合物43g之製備
向MeNHOH.HCl(19.5毫克，0.23毫莫耳)於無水MeOH(5毫升)中之溶液添加NaOMe(25重量%於MeOH中，45微升，0.21毫莫耳)和(E )-N -(5-溴-6'-氟-3',4'-二氫-1'H -亞螺[茚-2,2'-萘]-3(1H )-基)氰胺(85毫克，0.23毫莫耳)。在被攪拌10分鐘後，將溶劑在真空中除去。將殘餘物溶解於CH2 Cl2 中。在過濾之後，將濾液濃縮，然後將殘餘物藉由製備型TLC與製備型HPLC純化，以提供化合物43g(30毫克，32%)。1 H NMR(400 MHz CD3 OD):δ 7.92-8.01(m,2H),7.62-7.83(m,4H),7.39(m,1H),7.14(m,1H),6.88(m,2H),3.38(d,3H),3.28(m,1H),3.02(m,2H),2.48-2.84(m,3H),1.89-2.23(m,2H)。
化合物43之製備
將於10毫升燒瓶中在N2 下之Pd(PPh3 )2 Cl2 (10毫克)連續用化合物43g(30毫克，0.07毫莫耳)於二烷(1毫升)中之溶液、Cs2 CO3 (2 N，0.09毫升)及3-氰基苯基硼酸(18毫克，0.12毫莫耳)處理。將混合物於100℃在N2 下在微波中加熱10分鐘，濃縮，然後藉由製備型TLC純化以得到化合物43(4.69毫克，15%)。1 H NMR(400 MHz CDCl3 )：δ 7.94(m,2H),7.62-7.81(m,4H),7.41(m,1H),7.04(m,1H),6.86(m,2H),3.46(m,3H),3.08(m,1H),3.01(m,2H),2.67-2.81(m,2H),2.45(m,0.5H),2.12(m,0.5H),2.00(m,1H),1.84(m,1H);ESI MS：m/z 439[M+H]+ .
實施例26.　化合物33之製備
實驗數據：
化合物33a之製備
在冷卻冰浴中向AlCl3 (195克，1.48莫耳)於二氯乙烷(200毫升)中之溶液逐滴添加乙醯氯(103克，1.56莫耳)和1,2-二氟-4-甲基苯(100克，0.78莫耳)。在完成添加後，將混合物於室溫攪拌5小時，加到冰水中，用DCM萃取，用5%HCl水溶液及飽和NaHCO3 水溶液洗滌，用Na2 SO4 脫水及濃縮，以得到粗化合物33a(80克，粗製)。1 H-NMR(400 MHz CD3 OD)：δ 7.50(m,1H),6.91(m,1H),2.51(s,3H),2.48(s,3H)。
化合物33b之製備
於5℃向1-(4,5-二氟-2-甲基苯基)乙酮(44克，256毫莫耳)於二烷(500毫升)中之溶液添加NaOCl(63%，7.3毫莫耳)，然後將混合物在冰水浴中攪拌2小時。添加Na2 SO3 ，並將反應混合物用DCM萃取，用20%HCl洗滌，經Na2 SO4 脫水及過濾。將有機層濃縮以得到粗化合物33b(40克,90%)。1 H-NMR(400 MHz CD3 OD)：δ 7.86(m,1H),7.08(m,1H),2.56(s,3H),2.11(s,3H).
化合物33c之製備
於0℃向4,5-二氟-2-甲基苯甲酸(10克，0.1莫耳)於MeOH(30毫升)中之溶液逐滴添加H2 SO4 (5毫升)，然後將混合物於室溫攪拌過夜。將混合物用NaHCO3 酸化至PH=8，並將殘餘物用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物33c(8.9克，82%)。
化合物33d之製備
4,5-二氟-2-甲基苯甲酸甲酯(8.9克，48毫莫耳)、NBS(9.35克，52.8毫莫耳)與AIBN(790毫克，4.8毫莫耳)於CCl4 (100毫升)中之混合物於80℃攪拌過夜，然後過濾。將濾液用CHCl3 萃取，用NaHCO3 水溶液和鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物33d(12.8克，粗製)。1 H-NMR(400 MHz CD3 OD)：δ7.84(m,1H),7.32(m,1H),4.91(s,2H),3.95(s,3H).
化合物33e之製備
向2-(溴甲基)-4,5-二氟苯甲酸甲酯(12.8克，48毫莫耳)於MeOH(100毫升)中之溶液逐滴添加NaCN(4.2 N，11.4毫升)，並將混合物於50℃攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物溶解於EA中。將溶液用H2 O和鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物33e (5克，50%)。1 H-NMR(400 MHz CD3 OD)：δ7.95(m,1H),7.48(m,1H),4.21(s,2H),3.91(s,3H).
化合物33f之製備
將2-(氰基甲基)-4,5-二氟苯甲酸甲酯(5克，24毫莫耳)於H2 SO4 (50毫升)中之混合物於100℃在N2 下攪拌過夜，冷卻至65℃，添加MeOH(50毫升)，並攪拌4小時。將混合物冷卻，用NaHCO3 酸化至PH 7-8，用EA萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物33f(5克，87%)。
化合物33g之製備
向2-(羧基甲基)-4,5-二氟苯甲酸(5克，20毫莫耳)於醚(250毫升)中之溶液添加LAH(3.04克，82毫莫耳)，並將混合物回流過夜。將混合物在冰浴中冷卻，小心添加水(3毫升)，接著添加2N NaOH(3毫升)。將混合物過濾，並將濾液濃縮以得到粗化合物33g(3.5克，90%)。
化合物33h之製備
於0℃向2-(4,5-二氟-2-(羥基甲基)苯基)乙醇(3.5克，18.5毫莫耳)與四溴甲烷(15克，46.3毫莫耳)於DCM(100毫升)中之溶液添加三苯膦(12克，46.3毫莫耳)，並將混合物於室溫攪拌18小時。在濃縮之後，將殘餘物溶解於Et2 O中，將有機層濃縮以得到粗化合物33h(2.3充，40%)。1 H-NMR(400 MHz CD3 OD)：δ7.19(m，1H),7.05(m,1H),4.46(s,2H),3.62(t,2H),3.21(t,2H)。
化合物33i之製備
於室溫向6-溴-二氫茚-1-酮(1.6克，7.4毫莫耳)，1-(2-溴乙基)-2-(溴甲基)-4,5-二氟苯(2.3克，7.4毫莫耳)於THF(50毫升)之混合物添加NaH(360毫克，15毫莫耳)，並將混合物回流2小時。將混合物用水淬滅，濃縮，用DCM萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物33i(600毫克，22%)。1 H-NMR(400 MHz CD3 OD)：δ7.88(s,1H),7.63(s,1H),7.30(m,1H),7.21(m,1H),6.87(m,1H),6.75(m,1H),3.03(m,2H),2.85(m,2H),2.38(m,1H),2.00(m,1H),1.66(m,1H),1.55(m,1H)。
化合物33j之製備
向3-(6',7'-二氟-1-側氧-1,3,3',4'-四氫-1'H -螺[茚-2,2'-萘]-6-基)苯甲腈(150毫克，0.41毫莫耳)於DCM(2毫升)中之溶液逐滴添加TiCl4 (15.1毫克，0.83毫莫耳)。在將混合物於50℃在Ar2 下在微波下攪拌10分鐘之後，逐滴添加N ,N '-甲二亞基雙(1,1,1-三甲基矽胺)(157毫克，0.83毫莫耳)。在60℃在Ar2 下在微波中攪拌10分鐘之後，將混合物倒入冰水(10毫升)中。將水層用CH2 Cl2 萃取，將有機層脫水並濃縮以得到粗化合物33j(100毫克，63%)。
化合物33k之製備
向N -甲基-羥基胺鹽酸鹽(19毫克，0.23毫莫耳)於MeOH(5毫升)中之溶液添加MeONa(0.05毫升，25%(重量)於MeOH中)和化合物33j(100毫克，0.26毫莫耳)。在被攪拌10分鐘後，將混合物在真空中濃縮。殘餘物用DCM溶解，在過濾及濃縮之後，將粗產物藉由製備型TLC純化以得到化合物33k(58毫克，52%)。
化合物33之製備
將化合物33k(58毫克，0.13毫莫耳)、3-氰基苯基硼酸(39毫克，0.26毫莫耳)、Cs2 CO3 (2N，0.5毫升)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (5毫克，0.01毫莫耳)於二烷(2毫升)中之混合物在Ar2 下回流30分鐘。在真空中濃縮之後，將殘餘物藉由TLC與HPLC純化以得到化合物33(2.53毫克，4.15%)。1 H-NMR(400 MHz CD3 OD)：δ 7.98(m,2H),7.63-7.82(m,4H),7.40(m,1H),6.89-7.12(m,2H),3.33(s,3H),3.08(m,2H),2.96(m,2H),2.68-2.87(m,1.7H),2.44(m,0.6H),1.75-2.16(m,2H);ESI MS：m/z 457[M+H]+ .
實施例27. 　化合物4之製備
實驗數據：
化合物4a之製備
在鋼製熱壓器中裝入6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H )-酮(500毫克，1.62毫莫耳)、KCN(211毫克，3.25莫耳)及(NH4 )2 CO3 (1.67克，12.15莫耳)。添加甲醯胺(25毫升)至完全充滿試管。將混合物於80℃加熱72小時，冷卻，然後倒入冰中。在用濃HCl溶液酸化之後，將混合物過濾，將固體溶解於乙酸乙酯中，然後用水洗滌2次。將合併的有機相脫水及濃縮以得到化合物4a(500毫克，81%)，其未經純化即用於下一步驟。1 H-NMR(CDCl3 )：δ 7.32(m,1H),7.20(m,1H),7.10(m,1H),3.33(m,3H),3.00(m,3H),2.00(m,3H),1.21-1.41(m,5H).
化合物4b之製備
將化合物4a(450毫克，1.19毫莫耳)與勞森試劑(481毫克，1.19毫莫耳)於無水1,4-二烷(9毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中在120℃下加熱35分鐘。將混合物在真空中濃縮，然後將殘餘物藉管柱純化以得到化合物4b(220毫克，47%)。
化合物4c之製備
向化合物4b(150毫克，0.381毫莫耳)於MeOH(9毫升)中之溶液添加NaOH之溶液(1.143毫升，0.6 N)。在被攪拌5分鐘後，添加MeI(0.27毫升)，並將反應混合物在微波中於60℃加熱15分鐘。將混合物在真空中濃縮，然後將殘餘物藉由製備型TLC純化以得到化合物4c(50毫克，31%)。
化合物4d之製備
將化合物4c(70毫克，0.166毫莫耳)、NH4 I(60毫克，0.415毫莫耳)於NH3 /EtOH溶液(6毫升，5N)中之溶液在CEM試管中在微波反應器中於120℃加熱3小時。在被冷卻之後，將混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，過濾並將濾液在真空中濃縮以得到化合物4d(20毫克，31%)，其未經純化即用於下一步驟。1 H-NMR(CDCl3 )：δ 7.42(m,1H),7.42(m,1H),7.30(m,1H),7.22(m,1H),3.33(m,3H),3.20(m,3H),3.01(m,3H),2.00(m,3H),1.51-1.70(m,3H),1.32(m,2H).
化合物4之製備
將化合物4d(20毫克，0.051毫莫耳)、3-氰基苯基硼酸(15毫克，0.102毫莫耳)、Cs2 CO3 (2M，0.30毫升)與Pd(PPh3 )2 Cl2 (5毫克)於1,4-二烷(1毫升)中之混合物在Ar2 下在微波中於120℃攪拌35分鐘。將反應混合物在真空中濃縮，將殘餘物藉由製備型TLC與HPLC純化以得到化合物4(2.81毫克，13%)。1 H-NMR(CD3 OD)：δ 8.00(m,2H),7.61-7.71(m,4H),7.50(m,1H),3.33-3.41(m,4H),3.25(m,3H),3.21(m,2H),2.04(m,2H),1.92(m,1H),1.50(m,2H),1.30(m,3H);ESI MS：m/z=415[M+H]+ .
實施例28.化合物49之製備
實驗數據：
化合物49b之製備
於0℃向二甲基化合物49a(240克，1.37莫耳)於無水MeOH(1000毫升)中之溶液添加NaBH4 (28克，0.73毫莫耳)。使溫度上升至室溫，然後將混合物於此溫度攪拌1.5小時。將溶劑在真空中除去，將粗產物藉矽膠管柱純化以得到化合物49b(150克，60%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ4.55-4.96(m.1H),3.70-3.74(s,6H),2.60-2.55(m,4H).
化合物49c之製備
將二甲基化合物49b(20克，106毫莫耳)、Ag2 O(40克，169毫莫耳)與EtI(40克，254毫莫耳)於MeCN(15毫升)中之溶液回流過夜。將混合物過濾，在真空中濃縮，然後藉矽膠管柱純化以得到化合物49c(20.6克，30%)。
化合物49d之製備
在N2 下於0℃向LAH(13.7克，404毫莫耳)於無水THF(150毫升)中之溶液逐滴添加二甲基化合物49c(20.6克，101毫莫耳)於無水THF(50毫升)中之溶液。使溫度上升至室溫，然後將混合物攪拌過夜。逐滴添加2N NaOH(100毫升)，然後將混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。將有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到化合物49d(10.6克，71%)。1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 3.71-3.82(m,4H),3.52-3.60(m,2H),2.11-2.21(s,1H),1.69-1.75(m,4H),1.11-1.22(m,3H).
化合物5之製備
於0℃向化合物49d(10.6克，71.6毫莫耳)於DCM(6毫升)中之溶液添加SOCl2 (34.1克，296.4毫莫耳)。將混合物回流過夜，然後將溶劑在真空中除去以得到化合物49e(13克，100%)。1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ3.39-3.65(m,6H),1.70-1.95(m,4H),1.05-1.12(m,3H).
化合物49f之製備
將化合物49e(13克，70.6毫莫耳)與NaI(42.3克，282.4毫莫耳)於丙酮(130毫升)中之溶液回流過夜。將混合物過濾及濃縮以得到化合物49f(粗28克)，其係直接用於下一步驟。
化合物49g之製備
於0℃向6-溴-2,3-二氫-1H -茚-1-酮(3.5克，16.7毫莫耳)於DMF(15毫升)中之溶液添加NaH(1.2克，50.1毫莫耳)。在被攪拌15分鐘後，於0℃對混合物添加3-乙氧基-1,5-二碘戊烷(8.8克，16.7毫莫耳)，並於室溫攪拌過夜。添加水(100毫升)並將混合物用乙酸乙酯萃取(150毫升×3)。將有機層用水洗滌(50毫升×3)，然後將有機層經Na2 SO4 脫水，以及在真空中濃縮，然後藉矽膠管柱純化以得到化合物49g(700毫克，10%)。1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ7.78-7.82(s,1H),7.55-7.67(t,1H),7.25-7.29(d,1H),3.50-3.55(s,1H),3.35-3.40(m,2H),2.85-2.95(s,2H),1.89-2.15(m,4H).
化合物49g之製備
將化合物49g(120毫克，0.37毫莫耳)、3,5-二氰基苯基硼酸(110毫克，0.75毫莫耳)、Cs2 CO3 (0.5毫升)和Pd(dppf)Cl2 (25毫克)於1,4-二烷(2毫升)中之混合物於110℃加熱20分鐘。將分離的有機層在真空中濃縮並藉製備型TLC純化以得到化合物49h(108毫克,84%)。l H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ7.50-7.95(m,7H),3.50-3.55(1,H),3.39-3.45(m,2H),2.85-2.95(s,2H),1.90-2.20(m,4H).
化合物49i之製備
在15分鐘內，於室溫向化合物49h(100毫克，0.3毫莫耳)於無水DCM(2毫升)中之溶液逐滴添加TiCl4 (0.6毫升，1莫耳/升)。將混合物攪拌1小時，添加N ,N '-甲二亞基雙(1,1,1-三甲基矽胺)(123毫克，0.6毫莫耳)，並於室溫攪拌另18小時。添加乙酸乙酯(2毫升)，然後將混合物過濾並藉製備型TLC純化以得到粗化合物49i(90毫克，84%)。
化合物49之製備
向MeNHOH‧HCl(19毫克，0.23毫莫耳)於無水MeOH(1毫升)中之溶液添加NaOMe(0.21毫莫耳)和化合物9(84毫克，0.23毫莫耳)。將混合物攪拌5分鐘並藉製備型TLC與HPLC純化以得到化合物49(2.52毫克，3%)。1 H NMR(400MHz CD3 OD)：δ 7.91-8.15(m,2H),7.62-7.80(m,4H),7.42-7.48(m,1H),3.60-3.63(s,1H),3.45-3.54(m,2H),3.30-3.35(s,3H),1.40-2.25(m,7H);ESI MS：m/z=417[M+H]+ .
實施例29.　化合物11之製備
實驗數據：
在鋼製熱壓器中裝入化合物11a (700毫克，2.27毫莫耳)、KCN(294毫克，4.53毫莫耳)及(NH4 )2 CO3 (1.63克，16.98毫莫耳)。添加甲醯胺(25毫升)至完全充滿試管。將混合物於80℃加熱72小時，冷卻，然後倒入冰中。在用濃HC1溶液(30毫升)酸化之後，將混合物過濾。將固體溶解於乙酸乙酯(600毫升)中，然後用水洗滌(2×150毫升)。將有機層經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物11b (550毫克，產率61%)，為白色固體，其未經純化即直接用於下一步驟。 1 H NMR (CDCl3 300MHz)：δ7.80(s,1H),7.62(m,1H),7.25(m,1H),3.33(m,3H),3.05-3.21(m,2H),2.92(s,1H),1.91-2.26(m,3H),1.67(m,2H),1.43(m,1H),1.33(m,2H),1.21(m,3H),0.80(m,1H).
將化合物11b (1克，2.64毫莫耳)與勞森試劑(1.68克，2.64毫莫耳)於無水1,4-二烷(18毫升)中之懸浮液於在CEM微波反應器中在120℃下加熱35分鐘。將混合物在真空中濃縮，然後藉管柱純化(石油醚/EA=8/1-5/1)以得到化合物11c ，為黃色固體(390毫克，產率37%)。
向化合物11c (200毫克，0.51毫莫耳)於MeOH(20毫升)中之溶液添加NaOH溶液(1.5毫升，0.6N)。在被攪拌5分鐘後，向混合物添加MeI(0.36毫升)，並在CEM微波反應器中於室溫攪拌另10分鐘，然後於60℃攪拌15分鐘。將混合物在真空中濃縮，然後藉由製備型TLC純化(石油醚/EA=5/1)以得到化合物11d (80毫克，產率37%)，為白色固體。 1 H-NMR (CDCl3 300MHz)：δ7.31(d,J =8.1 Hz,1H),7.12(d,J =7.8 Hz,1H),6.88(s,1H),3.29(s,3H),3.13-2.92(m,6H),2.61(s,3H),1.94-1.78(m,3H),1.69(t,1H),1.51(m,1H),1.39-1.26(m,3H),1.08(m,1H).
將化合物11d (45毫克，0.107毫莫耳)與NH4 I(78毫克，0.535毫莫耳)於NH3 /EtOH(5毫升，5N)中之溶液在CEM微波反應器中於120℃加熱3小時。在被冷卻之後，將混合物在真空中濃縮，然後將殘餘物溶解於CH2 Cl2 中。在過濾之後，將濾液在真空中濃縮以得到化合物11e (25毫克，60%)，為白色固體，其未經純化即直接用於下一步驟。 1 H-NMR (CDCl3 400MHz)：δ 7.51(d,1H),7.22(m,2H),3.39(m,5H),3.15(4,2H),2.96(s,3H),2.11(m,2H),1.93(m,1H),1.55(m,2H),1.42(m,3H).
在N2 氣氛下在10毫升燒瓶中裝入化合物11e (20毫克，0.051毫莫耳)於1,4-二烷(1毫升)中之溶液、Cs2 CO3 溶液(2N,0.1毫升)、3-(三氟甲氧基)苯基硼酸(21毫克，0.102毫莫耳)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (5毫克)。將混合物在CEM微波反應器中於120℃加熱15分鐘，然後在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 /MeOH=10/1)及HPLC純化以得到化合物　11 (2.25毫克，產率9%)。 1 H-NMR (CD3 OD，400MHz)：δ7.66(m,2H),7.54(m,4H),7.27(m,1H),3.41(s,3H),3.29-3.11(m,6H),2.09(m,2H),1.94(m,1H),1.54-1.31(m,5H);ESI MS：m/z 474[M+H]+ .
實施例30.化合物14之製備
藉由使用如在實施例27中所述化合物4 之相同合成策略，獲得化合物14 ((3.5毫克，產率13%)。 1 H NMR (CD3 OD 400MHz)：δ7.68(m,1H),7.60-7.45(m,3H),7.48(m,1H),7.21(m,1H),3.49(s,3H),3.32-3.14(m,6H),2.21(m,2H),1.89(m,1H),1.53-1.26(m,5H);ESI MS：m/z=441[M+H]+ .
實施例31.化合物52之製備
實驗數據：
化合物52a之製備.
於20-30℃將MeI(4.46毫升，71.6毫莫耳)添加至1,5-二氯戊-3-醇(1.9克，12.2毫莫耳)與Ag2 O(7.5克，32.3毫莫耳)於DMF(25毫升)之溶液中。將混合物於室溫攪拌過夜，然後過濾。將濾液用Et2 O萃取3次，然後將合併的有機層用H2 O洗滌，脫水，以及濃縮以得到粗化合物52a((1.3克，63%)，其未經進一步純化即直接使用。
化合物52c之製備
於0℃向化合物52b(336毫克，1.5毫莫耳)於DMF中之溶液添加NaH(150毫克，60%，3.75毫莫耳)，然後將混合物在相同溫度下攪拌1小時。添加化合物52a(510毫克，3毫莫耳)，並將混合物於室溫攪拌過夜。將混合物用淬滅冰水，然後用EtOAc萃取。將有機層濃縮，將殘餘物藉製備型TLC純化以得到化合物52c(50毫克，10%)。
化合物52d之製備
在N2 下向化合物52c(34毫克，0.23毫莫耳)與Cs2 CO3 (2M，0.8毫升)於1,4-二烷(1.5毫升)中之溶液添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (15毫克)。將混合物於100℃攪拌6小時。在被冷卻至室溫之後，將有機層脫水，以及濃縮。將殘餘物藉TLC純化以得到化合物52d(25毫克，47%)。
化合物52e之製備
向化合物52d(25毫克，0.07毫莫耳)於CH2 Cl2 (1.5毫升)中之溶液添加TiCl4 (28毫克)。將混合物在微波反應器中於50℃攪拌6分鐘，然後添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(30毫克，0.16毫莫耳)。將所得混合物在微波反應器中於60℃攪拌10分鐘。將反應混合物倒入冰水中並用DCM萃取。將合併的有機相經無水Na2 SO4 脫水，過濾，然後將濾液濃縮以得到粗化合物52e(30毫克，116%粗製)。
化合物52之製備
向甲基羥基胺HCl鹽(7毫克，0.08毫莫耳)於無水MeOH(1毫升)中之溶液添加NaOMe(25%於MeOH中，6滴)及化合物52e(30毫克，0.08毫莫耳)。在被攪拌10分鐘後，將溶劑在真空中除去。將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物52(1.07毫克，3%)。1 H-NMR(400MHzCD3 OD)：δ7.95(m,2H),7.74(m,2H),7.64(m,2H),7.35(m,1H),3.45(d,6H),2.92(m,1H),2.13(m,1H),2.03(m,3H),1.63(m,1H),1.52(m,3H),1.43(m,1H),1.35(m,1H);ESIMS：m/z=417[M+H]+ .
實施例32 .　化合物13之製備
實驗數據：
化合物13a之製備
向化合物13a(5克，29.4毫莫耳)於丙酮(62.5毫升)中之溶液添加碘化鈉(17.64克，117.6毫莫耳)。將混合物回流過夜，然後過濾。將濾液濃縮並將殘餘物溶解於DCM(100毫升)中。在過濾之後，將濾液濃縮以得到化合物13b(9.6克，93%)。1 H-NMR(400 Hz CDCl3 )：δ 3.39(m,3H),3.22-3.30(m,5H),1.95-2.00(m,4H).
化合物13d之製備
於0℃向化合物13c(4.75克，22.6毫莫耳)與化合物13b(9.6克，27.1毫莫耳)於DMF(80毫升)中之溶液添加NaH(2.71克，60%，67.8毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌2小時，用水淬滅，然後用EtOAc萃取。將有機層脫水，以及濃縮。將殘餘物藉管柱層析純化以得到化合物13d(900毫克，12%)。1 H-NMR(CDCl3 )：δ 7.80(m,1H),7.62(m,1H),7.25(m,1H),3.34(m,3H),3.22(m,1H),2.91(m,2H),2.10(m,2H),1.75(m,2H),1.44(m,2H),1.20-1.30(m,2H).
化合物13e之製備
向化合物13d(700毫克，2.27毫莫耳)於CH2 Cl2 (18毫升)中之溶液添加TiCl4 (4.55毫升，4.55毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌1小時，然後添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(1.12毫升，5.00毫莫耳)。將反應混合物攪拌過夜，倒入冰水中，然後用DCM萃取。將合併的有機相經無水Na2 SO4 脫水及過濾。將濾液濃縮以得到粗化合物13e(700毫克，93%)。
化合物13f之製備
向甲基羥基胺HCl鹽(177毫克，2.11毫莫耳)於無水MeOH 35毫升)中之溶液添加NaOMe(10%於MeOH中，1.05毫升)及化合物13e(700毫克，2.11毫莫耳)。在被攪拌25分鐘後，除去溶劑，將殘餘物懸浮於DCM(50毫升)中，然後將沈澱物過濾除去。除去溶劑，然後將殘餘物藉TLC純化以得到化合物13f(1克，125%粗製)。1 H-NMR(400 Hz CDCl3 )：δ7.45(m,2H),7.10(m,1H),3.40(m,3H),3.20(m,1H),3.00(m,3H),2.70-2.88(m,2H),2.00(m,2H),1.75(m,1H),1.45-1.62(m,3H),1.35(m,2H).
化合物13之製備
將在Ar2 下之化合物13f(20毫克，0.053毫莫耳)、3-氯-4-氟苯基硼酸(14毫克，0.08毫莫耳)、Cs2 CO3 (2M，0.300毫升)和Pd(PPh3 )2 Cl2 (5毫克)於1,4-二烷(1毫升)中之混合物在微波反應器中於120℃攪拌18分鐘。將反應混合物在真空下濃縮，然後將殘餘物藉製備型TLC與HPLC純化以得到化合物化合物13(2.67毫克，12%)。1 H-NMR(400 Hz CD3 OD)：δ 7.90-8.00(m,0.3H),7.55-7.65(m,3H),7.50-7.60(m,1H),7.30-7.45(m,2H),3.35-3.40(m,6H),3.30-3.35(m,1H),3.15-3.25(m,1H),2.95-3.05(m,1H),2.00-2.20(m,2H),1.64-1.95(m,3H),1.30-1.55(m,3H);ESI MS：m/z=430[M+H]+ .
實施例33.　化合物5之製備
藉由使用如實施例32中所述化合物13 之相同合成策略，獲得化合物5 (1.79毫克，8%)。 1 H NMR (400 Hz CD3 OD)：δ 7.90-8.00(m,1H),7.65-7.75(m,2H),7.50-7.65(m,4H),7.35-7.50(m,1H),3.35-3.45(m,6H),3.15-3.30(m,2H),3.00-3.10(d,1H),2.00-2.20(m,2H),1.60-1.90(m,3H),1.35-1.55(m,3H);ESI MS：m/z=412[M+H]+ .
實施例34.　化合物19之製備
藉由使用如實施例32中所述化合物13 之相同合成策略，獲得化合物19 (2.16毫克，10%)。 1 H-NMR (400 Hz CD3 OD)：δ 7.90-8.00(m,1H),7.60-7.75(m,2H),7.30-7.40(m,1H),7.10-7.20(m,2H),6.95-7.05(m,1H),3.35-3.45(m,6H),3.15-3.25(m,1H),2.95-3.05(m,2H),2.30-2.45(d,6H),2.00-2.20(m,2H),1.64-1.95(m,3H),1.30-1.55(m,3H);ESI MS：m/z=406[M+H]+ .
實施例35.　化合物6之製備
藉由使用如實施例32中所述化合物13 之相同合成策略，獲得化合物6 (1.82毫克，8%)。 1 H-NMR (400 Hz CD3 OD)：δ 7.65-7.75(m,2H),7.50-7.65(m,2H),7.40-7.50(m,2H),3.35-3.45(m,6H),3.15-3.25(m,2H),2.95-3.05(m,2H),2.00-2.20(m,2H),1.64-1.95(m,3H),1.30-1.55(m,3H);ESI MS：m/z=446[M+H]+ .
實施例36.化合物20之製備
藉由使用如實施例32中所述化合物13 之相同合成策略，獲得化合物20 (2.06毫克，10%)。 1 H-NMR (400 Hz CD3 OD)：δ7.80-8.00(m,2H),7.60-7.80(m,4H),7.40-7.50(m,1H),3.35-3.45(m,6H),3.15-3.25(m,1H),2.95-3.05(m,2H),2.00-2.20(m,2H),1.64-1.95(m,3H),1.30-1.55(m,3H);ESI MS：m/z=446[M+H]+ .
實施例36a.　化合物32之製備
藉由使用如實施例35中所述化合物13 之相同合成策略，獲得化合物32(9.28毫克，42%)。 1 H-NMR (400 Hz CD3 OD)：δ7.60-7.70(m,1H),7.30-7.40(m,2H),7.20-7.30(m,1H),6.85-7.05(m,2H),3.23-3.45(m,6H),3.15-3.25(m,1H),2.95-3.05(m,2H),2.10-2.18(m,4.3H),2.00-2.10(m,1H),1.64-1.95(m,3H),1.30-1.55(m,3H);ESI MS：m/z=410[M+H]+ .
實施例37.　化合物9之製備
藉由使用如實施例32中所述化合物13 之相同合成策略，獲得化合物9 (2.46毫克，10%)。 1 H-NMR (400 Hz CD3 OD)：δ7.65-8.00(m,1H),7.50-7.65(m,2H),7.40-7.50(m,2H),7.20-7.40(m,1H),3.23-3.45(m,6H),3.15-3.25(m,1H),2.95-3.05(m,2H),2.10-2.18(m,4.3H),2.00-2.10(m,1H),1.64-1.95(m,3H),1.30-1.55(m,3H);ESI MS：m/z=462[M+H]+ .
實施例38.　化合物8之製備
將化合物13f (20毫克，0.053毫莫耳)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-dioxolan-2-基)苯甲腈(20毫克，0.08毫莫耳)、Cs2 CO3 (2M，0.300毫升)和Pd(PPh3 )2 Cl2 (5毫克)於1,4-二烷(1毫升)之混合物在Ar2 下於100℃攪拌90分鐘。將反應混合物在真空中濃縮，將殘餘物藉由製備型TLC與HPLC純化以得到化合物8 (1.85毫克，8%)。 1 H-NMR (400 Hz CD3 OD)：δ 7.85-8.00(m,1H),7.70-7.85(m,3H),7.50-7.65(m,1H),7.40-7.50(m,1H),3.23-3.45(m,6H),3.15-3.25(m,1H),2.95-3.05(m,2H),2.00-2.20(m,2H),1.64-1.95(m,2H),1.30-1.55(m,4H);ESI MS：m/z=421[M+H]+ .
實施例39.　化合物12之製備
藉由使用如實施例35中所述化合物13 之相同合成策略，獲得化合物12 (2.73毫克，12%)。 1 H-NMR (400 Hz CD3 OD)：δ 7.90-8.10(m,2H),7.70-7.80(m,2H),7.40-7.50(m,2H),3.23-3.45(m,6H),3.15-3.25(m,1H),2.95-3.05(m,2H),2.00-2.20(m,2H),1.64-1.95(m,3H),1.30-1.55(m,3H);ESI MS：m/z=421[M+H]+ .
實施例40.　化合物68之製備
實驗數據：
化合物68b之製備
於-30℃向NaH(5.4克，0.135莫耳)於無水THF(150毫升)中之溶液逐滴添加化合物68a(9.48克，0.045莫耳)於THF(20毫升)中之溶液。將混合物於-30℃攪拌0.5小時，逐滴添加1,5-二碘-3-甲氧基戊烷(15.8克，0.045莫耳)，並將混合物於周圍溫度下攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮，然後藉由製備型TLC與HPLC純化以得到化合物68b(220毫克，2%)。
化合物68c之製備
向化合物68b(100毫克，0.32毫莫耳)於DCM(10毫升)中之溶液逐滴添加TiCl4 (0.8毫升，0.8毫莫耳)。將混合物攪拌1小時，添加(TMSN)2 C(150毫克，0.8毫莫耳)，然後將混合物於周圍溫度攪拌過夜。將混合物用水淬滅，以DCM萃取，經Na2 SO4 脫水，以及在真空中濃縮以得到化合物68c(96毫克，95%)。
化合物68d之製備
向MeNHOH.HCl(24毫克，0.284毫莫耳)於無水MeOH(10毫升)中之溶液添加NaOMe(138毫克)及化合物68c (95毫克，0.284莫耳)。將混合物於周圍溫度攪拌1小時，用水淬滅，以DCM萃取，以及在真空中濃縮以得到化合物68d，無其他純化(60毫克，50%)。
化合物68之製備
藉由使用如實施例35中所述化合物13之相同合成策略，獲得化合物68(2.11毫克，3%)。1 H-NMR(400 Hz CD3 OD)：δ 8.00-8.10(m,1H),7.85-8.00(m,2H),7.70-7.80(m,2H),7.60-7.70(m,1H),7.30-7.40(m,1H),3.50-3.70(m,1H),3.30-3.40(m,6H),2.10-2.25(m,2H),2.00-2.10(m,2H),1.85-2.00(m,2H),1.65-1.75(m,2H)；ESI MS：m/z=405[M+H]+ .
實施例41.化合物38之製備
將Pd(PPh3 )2 Cl2 (10毫克，0.014毫莫耳)、Cs2 CO3 (2N,0.3毫升)及3-(三氟甲氧基)苯基硼酸(15毫克，0.073毫莫耳)添加至在10毫升試管中在Ar2 下之化合物1 (15毫克，0.036毫莫耳)於1,4-二烷(2毫升)中之溶液裡。將混合物在微波反應器中於120℃加熱20分鐘。將反應混合物在真空中濃縮，然後將殘餘物藉製備型TLC與HPLC純化以得到化合物38 (4.59毫克，28%)。 1 H NMR (400 Hz CD3 OD)：δ7.95-8.05(m,0.4H),7.70-7.80(m,2H),7.60-7.65(m,0.6H),7.45-7.60(m,3H),7.25-7.40(m,1H),7.05-7.15(m,4H),3.35-3.50(m,2H),3.20-3.30(m,3H),2.95-3.20(m,2H),2.65-2.90(m,2H),1.75-2.20(m,2H),1.50-1.75(m,2H)；ESI MS：m/z=494[M+H]+ .
實施例42.化合物39之製備
藉由使用如實施例41中所述化合物38之相同合成策略，獲得化合物39 (1.40毫克，27%)。 1 H NMR (400 Hz CD3 OD)：δ7.95-8.05(m,0.4H),7.75-7.90(m,2H),7.60-7.75(m,4H),7.40-7.50(m,0.6H),7.05-7.15(m,4H),3.30-3.50(m,2H),3.15-3.25(m,3H),2.95-3.15(m,2H),2.65-2.85(m,2H),1.75-2.20(m,2H),1.40-1.70(m,2H);ESI MS：m/z=478[M+H]+ .
實施例43.化合物17之製備
藉由使用如實施例41中所述化合物38之相同合成策略,獲得化合物17 (2.78毫克,8%)。 1 H NMR (400 Hz CD3 OD)：δ7.70-8.00(m,2H),7.50-7.70(m,2H),7.35-7.50(m,3H),7.05-7.15(m,4H),3.40-3.50(m,2H),3.20-3.30(m,3H),2.95-3.20(m,2H),2.65-2.85(m,2H),1.75-2.20(m,2.5H),1.45-1.70(m,1.6H);ESI MS：m/z=444[M+H]+ .
或者，將含有於二烷(5毫升)中之化合物17a (105毫克，0.255毫莫耳)與化合物1A(60毫克，0.384毫莫耳)及Cs2 CO3 水溶液(2M，1.8毫升)之溶液藉由使氮氣流吹泡通過反應混合物5分鐘而使其脫氧。然後，添加PdCl2 (PPh3 )2 (18毫克)。將反應小瓶密封且置於CEM微波反應器中並於120℃照射15分鐘。在被冷卻至室溫後，將混合物用EtOAc稀釋及經由短矽藻土墊過濾。將溶液在真空中濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC與HPLC純化以得到化合物17(48.2毫克，42%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR=1.178、1.241分鐘，MS(ESI)m/z 444[M+H]+;1H-NMR(CD3OD 400 MHz)：δ7.62-7.90(m,2H),7.47-7.55(m,2H),7.27-7.45(m,3H),7.00-7.27(m,4H),3.27(s,3H),2.90-3.10(m,3H),2.61-2.75(m,2H),1.77-2.08(m,3H),1.41-1.84(m,2H).
實施例44.　化合物23之製備
藉由使用如實施例41中所述化合物38之相同合成策略，獲得化合物23 (1.57毫克，10%)。 1 H NMR (400 Hz CD3 OD)：δ7.90-8.00(m,0.4H),7.65-7.80(m,2H),7.45-7.60(m,1.6H),7.30-7.40(m,1H),7.05-7.15(m,4H),3.40-3.50(m,2H),3.20-3.30(m,3H),2.95-3.20(m,2H),2.65-2.85(m,2H),1.80-2.20(m,2H),1.45-1.75(m,2H); ESI MS：m/z=462[M+H]+ .
實施例45.化合物15之製備
藉由使用如實施例41中所述化合物38之相同合成策略，獲得化合物15 (1.51毫克，10%)。 1 H NMR (400 Hz CD3 OD)：δ 7.90-8.00(m,0.3H),7.70-7.80(m,2H),7.45-7.55(m,1.6H),7.20-7.40(m,2H),7.05-7.15(m,4H),3.40-3.50(m,2H),3.20-3.30(m,3H),2.95-3.20(m,2H),2.65-2.85(m,2H),1.80-2.20(m,2H),1.50-1.75(m,2H); ESI MS：m/z=462[M+H]+ .
實施例46.化合物21之製備
藉由使用如實施例41中所述化合物38之相同合成策略，獲得化合物21 (1.51毫克，10%)。 1 H NMR (400 Hz CD3 OD)：δ 7.90-8.00(m,0.3H),7.70-7.80(m,1.7H),7.55-7.65(s,1H),7.45-7.55(m,2H),7.05-7.15(m,4H),3.40-3.50(m,1H),3.20-3.30(m,4H),2.95-3.20(m,2H),2.65-2.85(m,2H),1.80-2.20(m,2H),1.50-1.75(m,2H);ESI MS：m/z=478[M+H]+ .
實施例47.　化合物10之製備
將化合物10a (20毫克，0.049毫莫耳)、3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯甲腈(19.20毫克，0.073毫莫耳)、Cs2 CO3 (2 M，0.300毫升)與Pd(PPh3 )2 Cl2 (5毫克)於1,4-二烷(1毫升)中之混合物在Ar2 下在微波反應器中於120℃攪拌20分鐘。將反應混合物在真空中濃縮，將殘餘物藉由製備型TLC與HPLC純化以得到化合物10 (2.10毫克，9%)。 1 H NMR (400 Hz CD3 OD)：δ 7.90-8.00(m,0.3H),7.85-8.10(m,2.6H),7.75-7.85(m,2H),7.45-7.55(m,0.7H),7.05-7.15(m,4H),3.40-3.50(m,2H),3.20-3.30(m,3H),2.95-3.20(m,2H),2.65-2.85(m,2H),1.80-2.20(m,2H),1.50-1.75(m,2H);ESI MS：m/z=469[M+H]+ .
實施例48.　化合物27之製備
藉由使用如實施例41中所述化合物38之相同合成策略，獲得化合物27 (1.08毫克，3%)。 1 H NMR (400 Hz CD3 OD)：δ 7.85-7.95(m,0.5H),7.55-7.75(m,2H),7.35-7.45(m,0.6H),6.85-7.20(m,7H),3.75-3.80(s,3H),3.40-3.50(m,2H),3.20-3.30(m,3H),2.95-3.20(m,2H),2.65-2.85(m,2H),1.80-2.20(m,2H),1.50-1.75(m,2H);ESI MS：m/z=474[M+H]+ .
實施例49.　化合物1之製備
藉由使用如實施例47中所述化合物10之相同合成策略，獲得化合物1 (2.8毫克，14%)。 1 H NMR (400 Hz CD3 OD)：δ 7.85-7.95(m,0.3H),7.65-7.75(m,2H),7.20-7.55(m,3.5H),3.30-3.40(m,6H),3.15-3.25(m,1H),3.20-3.30(m,3H),2.95-3.10(m,2H),2.00-2.20(m,2H),1.65-1.95(m,2H),1.30-1.60(m,4H);ESI MS：m/z=430[M+H]+ .
實施例50. 　化合物2之製備
藉由使用如實施例41中所述化合物38之相同合成策略，獲得化合物2 (2.8毫克，14%)。 1 H NMR (400 Hz CD3 OD)：δ 7.85-7.95(m,0.3H),7.65-7.75(m,2H),7.20-7.55(m,3.5H),3.30-3.40(m,6H),3.15-3.25(m,1H),3.20-3.30(m,3H),2.95-3.10(m,2H),2.00-2.20(m,2H),1.65-1.95(m,2H),1.30-1.60(m,4H);ESI MS：m/z=430[M+H]+ .
實施例51. 　化合物7之製備
藉由使用如實施例41中所述化合物38之相同合成策略，獲得化合物7 (1.23毫克，4.1%)。 1 H NMR (400 Hz CD3 OD)：δ7.90-8.00(m,0.5H),7.65-7.75(m,2H),7.35-7.45(m,0.6H),7.10-7.20(m,1H),6.95-7.05(m,2H),3.80-3.90(s,3H),3.30-3.45(m,6H),3.00-3.25(m,3H),2.00-2.20(m,2H),1.65-1.95(m,3H),1.35-1.55(m,3H);ESIMS： m/z=442[M+H]+ .
實施例52.化合物36之製備
實驗數據：
化合物36b之製備
使化合物36a(50克，410毫莫耳)、1,2-二氯乙烷(50毫升)與KOH(25克，445毫莫耳)於H2 O(50毫升)中之混合物回流三天。將有機層分離，用CH2 Cl2 稀釋，用NaOH水溶液及用水洗滌，然後濃縮以得到化合物36b(47克，63%)。1 H NMR(400 MHz CDCl3 )：δ7.82(m,1H),7.53(m,1H),7.06(m,1H)6.94(d,1H),4.33(t,2H),3.87(t,2H)。
化合物36c之製備
於0℃向化合物36b(10毫克，54.3毫莫耳)於MeOH(50毫升)中之溶液添加NaBH4 (3.0克，81.5毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌1小時，然後濃縮。添加0℃的水(100毫升)，並將混合物用EtOAc萃取(100毫升×3)。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及濃縮以得到化合物36c(10克，99%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ7.28(m,2H),6.98(m,1H),6.83(m,1H),4.69(m,2H),4.38(t,2H),3.83(t,2H)。
化合物36d之製備
於0℃向化合物36c(10克，53.7毫莫耳)於DCM(30毫升)中之溶液逐滴添加SOCl2 (51克，430毫莫耳)，並使反應混合物回流過夜。將溶液濃縮，然後將殘餘物用NH4 OH稀釋並用EtOAc萃取。將有機層脫水，然後濃縮。將殘餘物藉急驟層析純化，以提供化合物36d(3.8克，35%)。1 H NMR(400 MHz CDCl3 )：δ 7.73(m,1H),7.36(m,1H),7.06(t,1H),6.88(d,1H),4.72(s,2H),4.33(t,2H),3.89(t,2H)。
化合物36e之製備
向化合物36d(1克，4.88 oo毫升)於丙-2-酮(25毫升)中之溶液添加NaI(2.2克，14.63毫莫耳)，然後將混合物回流2小時。將混合物過濾及濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(50毫升)中，然後將溶液用水(30毫升)洗滌。將有機層脫水及濃縮以得到化合物36e(1.5克，79%)。1 H NMR(400 MHz CDCl3 )：δ 7.34(d,1H),7.25(m,1H),6.93(t,1H),6.81(d,1H),4.51(s,2H),4.31(m,2H),3.92(t,2H)。
化合物36f之製備
於0℃向6-溴-二氫茚-1-酮(500毫克，2.37毫莫耳)於DMF(15毫升)中之溶液添加NaH(190毫克，4.74毫莫耳)。在被攪拌30分鐘後，添加化合物36e(919毫克，2.37毫莫耳)，並將混合物於室溫攪拌過夜。將反應用水淬滅，然後用TBME萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化，以提供化合物36f(145毫克，18%)。1 H NMR(400 MHz CDCl3 )：δ7.88(s,1H),7.64(m,1H),7.16(m,1H),7.01(d,4H),6.88(m,1H),4.48(m,2H),4.07(m,1H),3.69(m,2H),3.38(d,1H),3.22(m,1H),2.68-2.92(m,3H),2.51(t,1H),2.36(d,1H),1.61(d,1H)。
化合物36g之製備
將在10毫升燒瓶中在N2 下之Pd(PPh3 )2 Cl2 (10毫克)連續用化合物36f(105毫克，0.305毫莫耳)於1,4-二烷(2毫升)中之溶液、Cs2 CO3 溶液(2N，0.3毫升)及3-氰基苯基硼酸(90毫克，0.61毫莫耳)處理。將混合物在N2 下在微波中於100℃加熱10分鐘。將有機層在真空中濃縮，然後將殘餘物藉由製備型TLC純化以得到化合物36g(98毫克，96%)。1 H NMR(400 MHz CDCl3 )：δ7.95(s,1H),7.80(m,4H),7.63(m,1H),7.51(m,3H),7.16(m,1H),6.98(m,4H),4.48(m,1H),3.72(m,1H),3.43(d,2H),3.21(m,1H),2.88(m,2H),2.53(t,1H),2.41(d,1H)。
化合物36h之製備
在15分鐘內，於室溫向化合物36g(70毫克，0.19毫莫耳)於無水CH2 Cl2 (3毫升)中之溶液逐滴添加TiCl4 (於DCM中之1M溶液，0.38毫升)。將混合物攪拌1小時，逐滴添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(109毫克，0.58毫莫耳)，攪拌過夜，倒入冰水中，然後用CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及濃縮以得到化合物36h(80毫克，粗製)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
化合物36之製備
於室溫向MeNHOH.HCl(17毫克，0.206毫莫耳)於無水MeOH(3毫升)中之溶液添加NaOMe(10%於MeOH中，100毫克，0.185毫莫耳)和化合物36h(80毫克，0.206毫莫耳)。在被攪拌10分鐘後，將溶劑在真空中除去，將殘餘物溶解於CH2 Cl2 中。在過濾之後，將濾液濃縮，然後將殘餘物藉製備型TLC與HPLC純化，以提供化合物36(5.08毫克，6%)。1 H NMR(400 MHz CD3 OD)：δ 8.02(m,2H),7.52-7.93(m,4H),7.38(m,1H),7.21(m,1H),7.03(m,3H),4.48(m,1H),3.7(m,1H),3.48(m,3H),3.19(m,2H),2.52-2.78(m,2H),2.46(m,1H),1.73-2.11(m,1H);ESI MS：m/z 437[M+H]+ .
實施例53.　化合物63之製備
實驗數據：
化合物63b之製備
在冰水浴中向化合物63a(1克，4.46毫莫耳)於DMF(20毫升)之溶液添加NaH(393毫克，9.81毫莫耳)，並將混合物於室溫攪拌30分鐘，然後逐滴添加化合物1A。將混合物攪拌過夜，用水淬滅，然後用CH2 Cl2 萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物63b(100毫克，5%)。
化合物63c之製備
將在10毫升試管中之Pd(PPh3 )2 Cl2 (30毫克)在Ar2 氣氛下連續用化合物63b(100毫克，354毫莫耳)於1,4-二烷(3毫升)中之溶液、Cs2 CO3 溶液(2N，0.6毫升)及3-氰基苯基硼酸(83毫克，147毫莫耳)處理。將混合物在微波中於120℃加熱25分鐘。將反應混合物在真空中濃縮，將殘餘物藉由製備型TLC純化以得到化合物63c(20毫克，18%)。
化合物63d之製備
向化合物63c(20毫克，0.053毫莫耳)於CH2 Cl2 ，(3毫升)中之溶液逐滴添加TiCl4 (39.5毫克，0.2毫莫耳)，並將混合物於50℃於Ar2 中在微波中攪拌20分鐘，逐滴添加N ,N '-甲二亞基雙(1,1,1-三甲基矽胺)(18毫克，0.096毫莫耳)。將混合物於60℃在Ar2 下在微波中攪拌10分鐘，並倒入冰水中(10毫升)。將水層用CH2 Cl2 萃取。將有機層脫水及濃縮以得到粗化合物63d(20毫克)，其未經純化即直接用於下一步驟。
化合物63之製備
向N -甲基-羥基胺鹽酸鹽(4.2毫克，0.05毫莫耳)於MeOH(5毫升)中之溶液添加MeONa(2.43毫克，25%於MeOH中)和(E )-N -(7'-(3-氰基苯基)-3',4',5,6,8,9-六氫-1'H -亞螺[苯并[7]輪烯-7,2'-萘]-1'-基)氰胺(20毫克，0.053毫莫耳)。在被攪拌10分鐘後，將溶劑在真空中除去以得到粗化合物，將其藉由製備型TLC與HPLC純化以得到化合物63(0.41毫克，2%)。1 H-NMR(CD3 OD 400 MHz)：7.92(t,2H),7.60-7.74(m,4H),7.41(t,1H),7.09(m,4H),3.33(d,3H),3.12(m,2H),3.00(t,2H),2.69(d,2H),2.32(t,2H),1.58(t,2H),1.47(d,2H);ESIMS：m/z449[M+H]+ .
實施例54.化合物3之製備
藉由使用如實施例56中化合物76a之相同合成程序，獲得化合物3(4.5毫克，12%)，為白色固體。 1 H-NMR (400MHz CD3OD)：δ7.59(m,1H),7.42(d,J =9.6 Hz,1H),7.27(d,J =7.6 Hz,1H),3.38(d,J =12.0 Hz,3H),3.31(m,3H),3.17(m,1H),2.97(m,1H),2.16(m,2H),1.72(m,3H),1.46(m,4H),0.91(m,2H),0.76(m,2H);ESI MS：366[M+H]+ .
或者，化合物3可根據下方案製備：
將含有化合物3a (300毫克，0.789毫莫耳)與化合物3A (560毫克，1.58毫莫耳)於甲苯(20毫升)中之溶液藉由使氮氣流吹泡通過反應混合物5分鐘而使其脫氧。然後，添加PdCl2 (PPh3 )2 (5毫克)。將反應小瓶密封且置於CEM微波反應器中並於130℃照射30分鐘。在被冷卻至室溫後，將混合物分配於EtOAc(50毫升)與CsF水溶液(4.0M，50毫升)之間，然後將水層用EtOAc萃取(3×50毫升)。將合併的有機層用鹽水(50毫升)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物藉製備型HPLC純化，以提供化合物3 (93毫克，31%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.084分鐘與1.143分鐘，MS(ESI)m/z 366.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD 3 OD,400 MHz )：δ 7.22-7.26(t,J =7.6 Hz,2H),7.13-7.15(d,J =7.6 Hz,1H),3.37(s,3H),3.12-3.20(m,1H),3.03(s,3H),2.78-2.88(q,J =16.0 Hz,J =10.4 Hz,2H),1.99-2.06(m,2H),1.65-1.68(m,1H),1.52-1.60(m,2H),1.41-1.49(m,2H),1.27-1.37(m,2H),0.86-0.92(m,2H),0.70-0.75(m,2H).
實施例55.　化合物16之製備
藉由使用如實施例27中所述化合物4 之相同合成程序，獲得化合物16 (2.3毫克，產率8%)。 1 H-NMR (CD3 OD,400MHz)：δ 7.53(d,1H),7.38(m,2H),7.12(m,1H),6.99(m,1H),6.83(m,1H),3.72(s,3H),3.26(m,3H),3.05-3.12(m,6H),1.88-2.06(m,2H),1.76(d,1H),1.38(m,3H),1.22(m,2H);ESI MS：m/z 454[M+H]+ .
實施例56.　化合物76之製備
用於製備化合物76a之程序
在N2 氣氛下，將裝備有冷凝器之乾燥三頸圓底燒瓶裝入6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(1.8克，5.8毫莫耳)、TEA(30毫升)及DEA(6毫升)。對此溶液添加CuI(60毫克，0.3毫莫耳)及PdCl2 (PPh3 )2 (210毫克，0.3毫莫耳)。在再次脫氣之後，添加環丙基乙炔(3毫升，過量)，並將混合物於50℃(油浴)伴隨攪拌加熱15小時。在蒸發之後，將殘餘物用EtOAc(50毫升)及水(30毫升)分配，然後將水層用EtOAc萃取(2×30毫升)。將合併的有機層用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及在減壓下濃縮，然後將粗產物藉由在矽膠上以5%~20%EtOAc於己烷中洗提之管柱層析純化，以提供化合物76a (1.55克，87%純度)，將其藉由製備型HPLC純化以得到純化合物1 (0.88克，51%)，為白色固體。 1 H-NMR (CDCl3 ，400 MHz)：δ 7.66(s,1H),7.50(d,J =8.0 Hz,1H),7.29(d,J =8.0 Hz,1H),3.32(s,3H),3.18(m,1H),2.93(s,2H),2.08(m,2H),1.69(m,2H),1.52(s,1H),1.38(m,5H),0.82(m,2H),0.71(m,2H).
用於製備化合物76b之程序
在鋼製熱壓器中裝入6'-(環丙基乙炔基)-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H )-酮(600毫克，2.04毫莫耳)、KCN(266毫克，4.08毫莫耳)與(NH4 )2 CO3 (689毫克，15.29毫莫耳)之混合物。添加甲醯胺(20毫升)至完全充滿試管。將混合物於100℃加熱72小時，然後將反應混合物冷卻並倒至冰塊中。在用酸化濃HCl水溶液(20毫升)之後，將混合物過濾以得到固體，將其溶解於乙酸乙酯(600毫升)中並用水洗滌(150毫升×2)。將有機層經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物76b (660毫克，80%)，為白色固體，其未經純化即直接用於下一步驟。 1 H-NMR (CDCl3 400MHz)：δ 7.59(s,1H),7.23(m,1H),7.16(m,2H),3.29(s,3H),2.92-3.11(m,3H),2.06(m,1H),1.88-1.97(m,2H),1.59(m,1H),1.43(m,1H),1.32-1.38(m,2H),1.25(m,2H),0.82(m,2H),0.73(m,2H).
用於製備化合物76c之程序
將化合物76b (660毫克，1.81毫莫耳)與勞森試劑(730毫克，1.81毫莫耳)於無水1,4-二烷(60毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於120℃加熱35分鐘。將混合物在真空中濃縮,然後將殘餘物藉在用PE/EA=5/1洗提之矽膠上管柱層析純化以得到化合物76c ，為黃色固體(330毫克，47%)。 1 H-NMR (CDCl3 400MHz)：δ7.96(s,1H),7.27(m,1H),7.08-7.14(m,2H),6.92(m,1H),3.63-3.79(m,1H),3.28(s,3H),2.92-3.11(m,3H),2.04(m,1H),1.97(m,1H),1.35(m,5H),1.26(m,1H),0.81(m,2H),0.72(m,2H).
用於製備化合物76d之程序
向化合物76c (300毫克，0.786毫莫耳)於CH3 CN(30毫升)中之溶液添加K2 CO3 (434毫克，3.14毫莫耳)。在被攪拌5分鐘後，添加MeI(462毫克，3.14毫莫耳)，並將反應混合物在微波中於60℃加熱10分鐘，然後於100℃加熱另10分鐘。將混合物過濾，並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化(PE/EA=5/1)以得到化合物76d (150毫克，47%)，為白色固體。 1 H-NMR (CDCl3 400MHz)：δ7.18(m,1H),7.16(d,J =7.6 Hz,1H),6.78(s,1H),3.27(s,3H),3.14(m,1H),2.98-3.04(m,2H),2.92(s,3H),2.58(s,3H),1.78-1.92(m,3H),1.65(t,1H),1.46(m,1H),1.22-1.36(m,3H),1.08(m,1H),0.74(m,2H),0.67(m,2H).
用於製備化合物76之程序
將化合物76d (150毫克，0.37毫莫耳)、NH4 I(531毫克，3.7毫莫耳)於NH3 /EtOH(15毫升，5N)之溶液在CEM微波反應器中於120℃加熱3小時。在被冷卻之後，將混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉由製備型TLC(DCM/MeOH=10/1)及製備型HPLC純化以得到化合物76 (92毫克，66%)，為白色固體。 1 H-NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.19(m,2H),6.88(s,1H),3.32(s,3H),3.2.98-3.12(m,6H),1.91-2.04(m,2H),1.82(m,1H),1.57(m,1H),1.21-1.43(m,5H),0.82(m,2H),0.68(m,2H);ESI MS：m/z 378[M+H]+ .
實施例57.　化合物31之製備
實驗數據：
於0℃向化合物31a (2.17克，10.35毫莫耳)與化合物31A (6克，20.7毫莫耳)於DMF(17.5毫升)中之混合物添加NaH(910毫克，60%，22.75毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌過夜，用水(5毫升)淬滅，並用EtOAc萃取(3×50毫升)。將有機層脫水及濃縮。將殘餘物藉管柱層析純化以得到化合物31b (250毫克，產率7%)，為黃色固體。
向化合物31b (200毫克，0.59毫莫耳)於CH2 Cl2 (26毫升)中之溶液添加TiCl4 (2.35毫升，2.35毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌1小時，然後添加化合物31B (245.7毫克，1.3毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌過夜，倒入冰水(5毫升)中，然後用CH2 Cl2 萃取(2×20毫升)。將合併的有機相經無水Na2 SO4 脫水，過濾及濃縮以得到化合物31c (200毫克，粗製)，為黃色固體。
向甲基羥基胺HCl鹽(11.5毫克，0.137毫莫耳)於無水MeOH(2.5毫升)中之溶液添加NaOMe(10%於MeOH中，0.07毫升)和化合物31c (50毫克，0.137毫莫耳)。在被攪拌20分鐘後，將溶劑在真空中除去，並將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (10毫升)中。將混合物過濾，濃縮，以及藉由製備型TLC與HPLC純化以得到化合物31 (4.99毫克，產率9%)，為白色固體。 1 H-NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.60-7.87(m,2H),7.32(d,J =8.0 Hz,1H),7.10-7.13(m,4H),3.32(m,3H),2.97-3.11(m,3H),2.70-2.78(m,2H),2.05-2.10(m,1H),1.67-1.70(m,1H),1.47-1.68(m,3H);ESI MS：m/z 412[M+H]+ .
實施例58.　化合物35之製備
實驗數據：
於-60℃向LDA(6.5毫升，11.7毫莫耳，1.8M於THF中)於THF(12.5毫升)中之溶液慢慢添加化合物35a (1克，5.85毫莫耳)於THF(6毫升)中之溶液。將混合物於-60℃攪拌30分鐘，慢慢添加化合物35b (1.55克，5.26毫莫耳)於THF(5毫升)中之溶液。將所得混合物於-60℃攪拌1.5小時，用水(10毫升)淬滅並用EtOAc萃取(2×30毫升)。將合併的有機層用鹽水(20毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，濃縮，以及藉層析純化以得到化合物35c (1.85克，產率82%)，為黃色固體。 1 H-NMR (CDCl3 400 MHz)：δ 7.81(m,1H),7.52(m,1H),7.26-7.49(m,1H),7.19(m,4H),6.92(m,1H),2.99-3.13(m,2H),2.97(s,2H),2.66(m,2H),2.04-2.10(m,2H),1.52-1.61(m,2H).
將100毫升燒瓶裝入化合物35c (1.85克，4.77毫莫耳)、Pd(OAc)2 (0.140克，0.62毫莫耳)、Ph3 P(0.363克，1.38毫莫耳)、DMF(75毫升)及H2 O(8.33毫升)。將所得混合物脫氣，然後在氮氣下添加Et3 N(0.578克，5.72毫莫耳)。將反應混合物於130℃攪拌4小時，冷卻至室溫，用水(20毫升)稀釋，並用EtOAc萃取(2×40毫升)。將合併的有機層用鹽水(20毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，濃縮，以及藉層析純化以得到化合物35d (650毫克，產率52%)，為白色固體。 1 H-NMR (CDCl3 400 MHz)：δ 7.74(m,J =8.2 Hz,1H),7.58-7.73(m,1H),7.41-7.43(m,1H),7.31-7.33(m,1H),7.03-7.09(m,4H),3.15(s,2H),2.93-3.00(m,2H),2.80(br s,2H),1.79-1.86(m,2H),1.57-1.62(m,2H).
向化合物35d (100毫克，0.38毫莫耳)於CH2 Cl2 (7毫升)中之溶液添加TiCl4 (1.53毫升，1.53毫莫耳)。將此混合物在微波中於50℃攪拌10分鐘，然後添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(0.187毫升，0.836毫莫耳)。將所得混合物在微波中於60℃攪拌12分鐘，TLC顯示反應完全，將混合物倒入冰水(20毫升)中。將溶液用CH2 Cl2 萃取(2×30毫升)。將合併的有機層用鹽水(10毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物35e (100毫克，產率93%)，為黃色固體，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
向甲基羥基胺HCl鹽(14.5毫克，0.175毫莫耳)於無水MeOH(3毫升)中之溶液添加NaOMe(10%於MeOH中，0.090毫升，0.157毫莫耳)和化合物35e (50毫克，0.175毫莫耳)。在被攪拌25分鐘後，將溶劑在真空中除去，然後將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (20毫升)中。將混合物過濾，然後除去溶劑，將殘餘物藉由HPLC純化以得到化合物35 (3.4毫克，產率6%)，為白色固體。 1 H-NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.51-7.77(m,2H),7.47(m,1H),7.40(m,1H),7.11-7.17(m,4H)3.34(s,3H),2.97-3.12(m,3H),2.73-2.85(s,2H),2.09-2.67(m,3H),1.66-1.69(m,1H),1.49-1.56(m,1H);ESI MS：515[M+H]+ .
實施例59.　化合物18之製備
在氮氣氛下向化合物18a (25毫克，0.065毫莫耳)於1,4-二烷(2毫升)中之溶液添加3-吡啶基硼酸(12毫克，0.098毫莫耳)、Cs2 CO3 (2N，0.5毫升)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (4.3毫克，0.00065毫莫耳)。將混合物在微波中於120℃攪拌15分鐘，TLC顯示反應完全，然後將反應混合物濃縮，以及藉由製備型TLC與製備型HPLC純化以得到化合物18 (5毫克，20%)，為白色固體。 1 H-NMR ：δ 8.78(s,1H),8.51(d,1H),8.10(m,1H),7.61(m,1H),7.54(m,2H),7.39(m,1H),3.51(s,3H),3.15(s,3H),2.94(m,2H),2.09(m,2H),1.76(m,1H),1.64(m,2H),1.32-1.49(m,4H);ESI MS：379[M+H]+ .
實施例60.　化合物37之製備
藉由使用如實施例59中所述化合物18 之相同合成策略，獲得化合物37(3.9毫克，產率11%)，為白色固體。 1 H-NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.71-7.92(m,1H),7.30-7.69(m,4H),7.11-7.29(m,2H),3.25-3.36(m,6H),3.11-3.15(m,2H),2.88-2.90(d,1H),1.95-2.15(m,2H),1.57-1.85(m,3H),1.26-1.50(m,3H)；ESI MS：417[M+H]+ .
在實施例1-60中所示之特定立體化學係根據光譜數據及/或電腦模擬研究決定。
用於實施例61-409及411-433之LCMS方法：
L CMS層析方法：(2分鐘 )
管柱：Welch Xtimate C18 2.1*30 mm,3 um
LCMS層析方法：(3分鐘 )
e管柱：Welch Xtimate C18 2.1*30 mm,3 um
LCMS層析方法：(7分鐘 )
管柱：Welch Xtimate C18 2.1*30 mm,3 um
實施例61化合物94之製備
步驟1：6'-溴螺[環己[3]烯-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(94b)之製備
在火焰烘乾的50毫升圓底燒瓶中放入6-溴-2-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(500毫克，2.252毫莫耳)並將其溶解於二氯甲烷(7.5毫升)中。對此溶液以1,3-丁二烯吹泡(過量)。在攪拌5分鐘之後，慢慢添加BF3 ‧OEt2 (414微升，3.377毫莫耳)且仍然以1,3-丁二烯吹泡(每秒2-3個泡泡；歷時2分鐘)。在該2分鐘之後，將反應用飽和NaHCO3 水溶液(10毫升)淬滅，然後用DCM(10毫升)稀釋。將相分離並將水相用二氯甲烷(10毫升)反萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 脫水，過濾及在減壓下濃縮。將粗製物藉由急驟層析純化(ISCO，40g SiO2 筒，乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將對應的洗提份合併並在減壓下濃縮，得到6'-溴螺[環己[3]烯-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(317毫克，1.149毫莫耳，51%產率)。M+H=276.9,278.9(溴ion effect).1 H NMR=(CDCl3 ,400 MHz)7.88(d,J=2.0 Hz,1H),7.67(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.31(d,J=8.0 Hz,1H),5.81-5.72(m,2H),2.98(d,JA ,B =17.6 Hz,1H),2.86(d,JA,B =17.2 Hz,1H),2.48-2.42(m,1H),2.28-2.16(m,2H),1.93-1.85(m,1H),1.81-1.75(m,1H),1.51-1.46(m,1H).
步驟2：3-(1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己[3]烯-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(94c)之製備
在20毫升小瓶中放入6'-溴螺[環己[3]烯-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(155毫克，0.562毫莫耳)、3-氰基苯硼酸(107毫克，0.728毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (39毫克，0.056毫莫耳)及碳酸銫(457毫克，1.403毫莫耳)。將此固體混合物溶解於二烷/水混合物(5.6毫升，分別為6：1比例)中。將反應小瓶封口並讓其於90℃攪拌1小時。在此時，將混合物經由矽藻土塞過濾。將該塞用二氯甲烷(15毫升)及水(15毫升)潤洗。將濾液中的相分離。將水相用二氯甲烷(5毫升)反萃取。將合併的有機相經MgSO4 脫水，過濾及在減壓下濃縮。將粗製物藉由急驟層析純化(ISCO，40g SiO2 筒，乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將對應的洗提份合併並在減壓下濃縮，得到3-(1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己[3]烯-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(125毫克，0.418毫莫耳，74%產率)。M+H=299.91 H NMR=(CDCl3 ,400 MHz) 7.94(d,J=1.6 Hz,1H),7.87(s,1H),7.83-7.78(m,2H),7.65(d,J=8.0 Hz,1H),7.58-7.54(m,2H),5.83-5.75(m,2H),3.10(d,JA,B =17.6 Hz,1H),2.97(d,JA,B =17.6 Hz,1H),2.49(d,J=9.2 Hz,1H),2.25-2.20(m,2H),1.97-1.89(m,1H),1.84-1.79(m,1H),1.55-1.50(m,1H)
步驟3：3-(1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(94d)之製備
對100毫升圓底燒瓶中放入3-(1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己[3]烯-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(52毫克，0.174毫莫耳)並將其溶解於乙酸乙酯(5毫升)中。對此溶液添加Pearlmann’s催化劑(10毫克，Pd/C)。接上三向轉接頭且其中一線已經接上H2 填充的氣球。將此系統用H2 沖洗並在真空下排空3個循環。在室溫下攪拌1小時之後，起始烯已經消耗。使反應經矽藻土餅過濾並將濾餅用乙酸乙酯(5毫升)潤洗。將濾液濃縮，得到3-(1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(49毫克，0.163毫莫耳，94%產率)並將其照原樣用於下一反應M+H=302.1.1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)7.94(s,1H),7.87(s,1H),7.84-7.78(m,2H),7.65(dd,J=7.6,1.2 Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),3.08(s,2H),1.85-1.80(m,2H),1.77-1.71(m,3H),1.50-1.36(m,5H).
步驟4：化合物94之製備
在20毫升小瓶中放入3-(1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(49毫克，0.163毫莫耳)，並將其與甲苯(2毫升)共沸。添加二氯甲烷(3毫升)，接著添加TiCl4 (326微升，0.326毫莫耳，1M於DCM中)。讓反應混合物於室溫下攪拌1小時。在該時間之後，添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(117微升，0.521毫莫耳)並讓溶液於室溫攪拌過夜(~14小時.)。將反應用冰冷的水(5毫升)淬滅。將兩相分離並將水相用二氯甲烷反萃取二次(3毫升/每次)。將合併的有機相經MgSO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮及與甲苯(2毫升)共沸。在另一個火焰烘乾的4毫升小瓶中放入MeNH(OH)‧HCl(15毫克，0.180毫莫耳)並將其溶解於MeOH(3毫升)中。對此溶液添加NaOMe(35微升，25%於MeOH中)並將溶液於室溫攪拌5分鐘。將此溶液經由針筒轉移到上面製備的氰基亞胺中並於室溫攪拌1小時。在該時間之後，將反應混合物在減壓下濃縮並將粗製物在HPLC上純化(Gilson，含0.1%TFA之10-90%MeOH/H2 O作為洗提液)。將對應的洗提份合併及濃縮。將所獲得之油凍乾，得到終產物(1.65毫克，0.004毫莫耳，2%產率)，為白色固體。M+H=373.1.1 H NMR=(CD3 OD,400 MHz)8.01-7.90(m,2H),7.80-7.62(m,4H),7.45(d,J=8.4 Hz,1H),3.35(s,3H),3.09-2.96(m,2H),1.83-1.42(m,10H).
實施例62 　化合物95之製備
在4毫升小瓶中放入6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(26毫克，0.084毫莫耳)，並將其與甲苯共沸二次(1毫升/每次)。添加二氯甲烷(3毫升)，接著添加TiCl4 (177微升，0.177毫莫耳，1M於DCM中)。讓反應混合物於室溫下攪拌1小時。在該時間之後，添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(61微升，0.272毫莫耳)。讓溶液於室溫攪拌2小時。將反應用冰冷的水(5毫升)淬滅並用DCM(5毫升)稀釋。將兩相分離並將水相用二氯甲烷反萃取二次(3毫升/每次)。將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮及與甲苯(2毫升)共沸。在另一個火焰烘乾的4毫升小瓶中放入MeNH(OH)‧HCl(8毫克，0.096毫莫耳)並將其溶解於MeOH(2毫升)中。對此溶液添加NaOMe(22微升，25%於MeOH中)並將溶液於室溫攪拌5分鐘。將此溶液經由針筒轉移到上面製備的氰基亞胺中並於室溫攪拌1小時。在該時間之後，將反應混合物在減壓下濃縮並將粗製物在HPLC上純化(Gilson，以含0.1% TFA之10-90% MeOH/H2 O作為洗提液)。將對應的洗提份合併及濃縮。將所獲得之油凍乾，得到終產物(1.05毫克，0.003毫莫耳，3%產率)，為白色固體。M+H=381.9.1 H NMR=(CD3 OD,400 MHz)7.64-7.54(m,2H),7.27(d,J=8.4 Hz,1H),3.37(s,3H),3.33(s,3H),3.17(m,1H),2.94(m,2H),2.18-2.05(m,2H),1.73-1.33(m,6H).
實施例63化合物96之製備
步驟1：6'-溴-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(96b)之製備
在4毫升小瓶中放入6'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(41毫克，0.139毫莫耳)並將其與甲苯共沸二次(1毫升/每次)。將固體溶解於DMF(1.5毫升)中。對此溶液添加TBDPS-Cl(40微升，0.154毫莫耳)接著咪唑(24毫克，0.353毫莫耳)。讓反應於室溫攪拌過夜(~14小時)。將反應用H2 O(1毫升)淬滅並用二乙醚(1毫升)稀釋。將相分離並將水相用二乙醚反萃取二次(2毫升/每次)。合併的有機相用H2 O、鹽水洗滌、經Na2 SO4 脫水，過濾及濃縮。將粗製物藉由急驟層析純化(ISCO，12g SiO2 筒，乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將對應的洗提份合併並在減壓下濃縮，得到6'-溴-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(58毫克，0.109毫莫耳，78%產率)。M+H=未離子化。1 H NMR=(CDCl3 ，400 MHz)7.83(d,J=1.6 Hz 1H),7.69-7.66(m,5H),7.45-7.32(m,7H),3.73(m,1H),2.98(s,2H),1.93-1.89(m,2H),1.62-1.47(m,4H),1.37(m,2H),1.08(s,9H).
步驟2：4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(96c)
在50毫升圓底燒瓶中放入6'-溴-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(58毫克，0.109毫莫耳)、3-氰基苯硼酸(21毫克，0.143毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (8毫克，0.011毫莫耳)及碳酸銫(89毫克，0.273毫莫耳)。將此固體混合物溶解於二烷/水混合物(1.1毫升，分別為6：1比例)中。將燒瓶封口並讓其於90℃攪拌1小時。在此時，將混合物經由矽藻土塞過濾。將該塞用二氯甲烷(5毫升)及水(5毫升)潤洗。將濾液中的相分離。將水相用二氯甲烷反萃取二次(2毫升/每次)。將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 脫水，過濾及在減壓下濃縮。將粗製物藉由急驟層析純化(ISCO，12g SiO2 筒，乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將對應的洗提份合併並在減壓下濃縮，得到4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(24毫克，0.043毫莫耳，39%產率)。
M+H=556.0.1 H NMR=(CDCl3 ,400 MHz)7.90-7.78(m,4H),7.71-7.64(m,5H),7.58-7.54(m,2H),7.46-7.36(m,5H),3.75(m,1H),3.10(s,2H),1.94(m,2H),1.67-1.51(m,4H),1.41(m,2H),1.08(s,9H).
步驟3：化合物96之製備
在20毫升小瓶中放入4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(24毫克，0.043毫莫耳)，並將其與甲苯共沸二次(1毫升/每次)。添加二氯甲烷(2毫升)接著添加TiCl4 (86微升，0.086毫莫耳，1M於DCM中)。讓反應混合物於室溫下攪拌1小時。在該時間之後，添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(31微升，0.138毫莫耳)。讓溶液於室溫攪拌1小時。將反應用冰冷的水(5毫升)淬滅並用DCM(5毫升)稀釋。將兩相分離並將水相用二氯甲烷(5毫升)反萃取。將合併的有機相經MgSO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮及與甲苯(2毫升)共沸。在另一個火焰烘乾的4毫升小瓶中放入MeNH(OH)‧HCl(4毫克，0.048毫莫耳)並將其溶解於MeOH(2毫升)中。對此溶液添加NaOMe(10微升，25%於MeOH中)並將溶液於室溫攪拌5分鐘。將此溶液經由針筒轉移到上面製備的氰基亞胺中並於室溫攪拌1小時。在該時間之後，在減壓下除去溶劑。添加TBAF(1毫升，1M THF溶液)並將反應於室溫攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮並將粗製物在HPLC上純化(Gilson，以含0.1% TFA之10-90% MeOH/H2 O作為洗提液)。將對應的洗提份合併及濃縮。將所獲得的物質凍乾，得到終產物(2.1毫克，0.005毫莫耳，12%產率)，為白色固體。M+H=389.0.1 H NMR=(CD3 OD,400 MHz) 8.01-7.90(m,2H),7.77-7.62(m,4H),7.47(m,1H),3.57(m,1H),3.45(s,3H),3.04(m,2H),2.06-1.96(m,2H),1.80-1.68(m,2H),1.61-1.44(m,4H).
實施例64化合物97與98之製備
步驟1：化合物97b與98b之製備
在25毫升圓底燒瓶中放入6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(501毫克，1.716毫莫耳)並將其溶解於二氯乙烷(5.7毫升)中。對此溶液添加三氟乙胺(162微升，2.059毫莫耳)、AcOH(124微升，2.059毫莫耳)及最後NaBH(OAc)3 (582毫克，2.746毫莫耳)。將反應於室溫攪拌。當反應完全，將其用飽和NaHCO3 (aq)(20毫升)淬滅並用乙酸乙酯(20毫升)稀釋。將相分離並將水相用乙酸乙酯反萃取二次(5毫升/每次)。將合併的有機相經Na2 SO4 脫水，過濾及在減壓下濃縮。將粗製物藉由急驟層析純化(ISCO，40g SiO2 筒，乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。最後，獲得二種異構物，將其對應洗提份分開收集並在減壓下濃縮，得到6'-溴-4-(2,2,2-三氟乙胺基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(軸，97b)(420毫克，1.120毫莫耳)和6'-溴-4-(2,2,2-三氟乙胺基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(赤道，98b)(108毫克，0.288毫莫耳)(82%產率)。化合物97b：M+H=375.9,1 H NMR=(CDCl3 ,400 MHz) 7.85(d,J=1.6 Hz,1H),7.67(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.29(d,J=8.0 Hz,1H),3.21(q,J=9.2 Hz,2H),2.93(s,2H),2.90(m,1H),2.01-1.94(m,2H),1.87-1.81(m,2H),1.75-1.68(m,2H),1.38-1.29(m,2H). 化合物98b：M+H=375.8,1 H NMR=(CDCl3 ,400 MHz) 7.86(d,J=1.6 Hz,1H),7.68(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.32(d,J=8.0 Hz,1H),3.24(q,J=9.6 Hz,2H),2.95(s,2H),2.68(m,1H),2.03-1.97(m,2H),1.81-1.74(ddd,J=14.0,14.0,3.6 Hz,2H),1.46(m,2H),1.31-1.21(m,2H).
步驟2：化合物97c與98c之製備
在微波小瓶中放入6'-溴-4-(2,2,2-三氟乙胺基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(軸)(50毫克，0.133毫莫耳)、3-氰基苯硼酸(25毫克，0.170毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (5毫克，0.007毫莫耳)及碳酸銫(109毫克，0.335毫莫耳)。將此固體混合物溶解於二烷/水混合物(1.5毫升，分別為6：1比例)中。將小瓶封口並在微波中於110℃加熱10分鐘。在此時，將混合物經由矽藻土塞過濾。將該塞用二氯甲烷(5毫升)及水(5毫升)潤洗。將濾液中的相分離。將水相用二氯甲烷(2毫升)反萃取。將合併的有機相經MgSO4 脫水，過濾及在減壓下濃縮。將粗製物藉由急驟層析純化(ISCO，12g SiO2 筒，乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將對應的洗提份合併並在減壓下濃縮，得到1'-側氧-4-(2,2,2-三氟乙胺基)-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(軸，97c)(50毫克，0.126毫莫耳，74%產率)。M+H=399.0
在20毫升小瓶中放入6'-溴-4-(2,2,2-三氟乙胺基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(軸)(43毫克，0.115毫莫耳)、3-氰基苯硼酸(22毫克，0.150毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (4毫克，0.006毫莫耳)及碳酸銫(93毫克，0.285毫莫耳)。將此固體混合物溶解於二烷/水混合物(1.2毫升，分別為6：1比例)中。將小瓶封口並讓其於95℃攪拌1小時。在此時，將混合物經由矽藻土塞過濾。將該塞用二氯甲烷(10毫升)及水(10毫升)潤洗。將濾液中的相分離。將水相用二氯甲烷反萃取二次(3毫升/每次)。將合併的有機相經MgSO4 脫水，過濾及在減壓下濃縮。將粗製物藉由急驟層析純化(ISCO，12g SiO2 筒，乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將對應的洗提份合併並在減壓下濃縮，得到1'-側氧-4-(2,2,2-三氟乙胺基)-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(赤道，98c)(48毫克，0.121毫莫耳，定量的)。M+H=399.0
步驟3：6'-(3-氰基苯基)-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-4-基(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸苄酯(軸)(97d)之製備
在二個不同4毫升小瓶中放入1'-側氧-4-(2,2,2-三氟乙胺基)-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(軸)(25毫克/每瓶，0.063毫莫耳/每瓶)。對小瓶#1添加NaOH(100毫克的碎丸粒，過量)、DCM(1毫升)及H2 O(1毫升)。對小瓶#2添加K2 CO3 (270毫克，過量)、DCM(1毫升)及H2 O(1毫升)。對各小瓶添加氯甲酸苄酯(50微升，1.5當量)並讓它們於室溫攪拌過夜(~14小時)。此時，二反應皆已完全。K2 CO3 係較NaOH者更完(由LC/MS判斷)。將反應合併並用H2 O(5毫升)和DCM(5毫升)稀釋。將相分離並將水相用二氯甲烷(5毫升)反萃取。將合併的有機相經MgSO4 脫水，過濾及在減壓下濃縮。將粗製物藉由急驟層析純化(ISCO，12g SiO2 筒，乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將對應的洗提份合併並在減壓下濃縮，得到6'-(3-氰基苯基)-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-4-基(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸苄酯(軸，97d)(50毫克，0.094毫莫耳，75%產率)。M+H=533.0，1 H NMR=(CDCl3 ,400 MHz)7.86-7.75(m,4H),7.66-7.48(m,3H),7.36-7.31(m,5H),5.18(bs,2H),4.19(bs,1H),3.96(bs,2H),2.97(s,2H),2.31(m,2H),1.94(d,J=14.0 Hz,2H),1.75(m,2H),1.65(d,J=10.4 Hz,2H).
步驟4：化合物97之製備
在20毫升小瓶中放入6'-(3-氰基苯基)-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-4-基(2,2,2-三氟乙基)胺甲酸苄酯(軸)(50毫克，0.094毫莫耳)，並將其與甲苯共沸二次(2毫升/每次)。添加二氯甲烷(3毫升)，接著添加TiCl4 (188微升，0.188毫莫耳，1M於DCM中)。讓反應混合物於室溫下攪拌1小時。在該時間之後，添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(68微升，0.303毫莫耳)。讓溶液於室溫攪拌20分鐘。將反應用冰冷的水(7毫升)淬滅並用DCM(7毫升)稀釋。將兩相分離並將水相用二氯甲烷反萃取二次(3毫升/每次)。將合併的有機相經MgSO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮及與甲苯(1毫升)共沸。在另一個火焰烘乾的4毫升小瓶中放入MeNH(OH)‧HCl(9毫克，0.108毫莫耳)並將其溶解於MeOH(3毫升)中。對此溶液添加NaOMe(24微升，25%於MeOH中)並將溶液於室溫攪拌5分鐘。將此溶液經由針筒轉移到上面製備的氰基亞胺中並於室溫攪拌20分鐘。在該時間之後，在減壓下除去溶劑。將粗製物溶解於MeOH(2毫升)中並添加Pd/C(<1毫克)。將充滿H2 的氣球接到燒瓶上並將混合物攪拌5分鐘。將反應混合物經由矽藻土過濾並將濾液直接在HPLC上純化(Gilson，以含0.1%TFA之10-90%MeOH/H2 O作為洗提液)。將對應的洗提份合併及濃縮，得到終產物(0.5毫克，0.001毫莫耳，11%產率)。M+H=470.1;1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)8.00-7.89(m,2H),7.80-7.62(m,4H),7.43(d,J=7.6 Hz,1H),3.78(m,1H),3.63(m,2H),3.40(s,3H),3.06-2.90(m,2H),2.19-2.10(m,2H),2.00-1.89(m,4H),1.78(m,2H) ppm.
步驟4：化合物98之製備
在20毫升小瓶中放入1'-側氧-4-(2,2,2-三氟乙胺基)-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(赤道)(48毫克，0.121毫莫耳)並將其與乙腈共沸二次(2毫升/每次)。添加乙腈(2.5毫升)。對此溶液添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(111微升，0.494毫莫耳)，接著添加氟化銫(75毫克，0.494毫莫耳)。將小瓶緊密封口並於50℃加熱過夜(~14小時)。將反應用水(5毫升)淬滅並用DCM(10毫升)稀釋。將兩相分離並將水相用二氯甲烷反萃取二次(3毫升/每次)。將合併的有機相經MgSO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮及與甲苯(2毫升)共沸。在另一個火焰烘乾的4毫升小瓶中放入MeNH(OH)‧HCl(11毫克，0.132毫莫耳)並將其溶解於MeOH(2毫升)中。對此溶液添加NaOMe(20微升，25%於MeOH中)並將溶液於室溫攪拌5分鐘。將此溶液經由針筒轉移到上面製備的氰基亞胺中並於室溫攪拌1小時。在該時間之後，在減壓下除去溶劑。將粗製物溶解於MeOH(2毫升)中，將溶劑過濾並在HPLC上純化(Gilson，以含0.1%TFA之10-90%MeOH/H2 O作為洗提液)。將對應的洗提份合併及在減壓下濃縮。將物質凍乾，得到終產物(1.4毫克，0.003毫莫耳，2%產率)，為白色蓬鬆固體。M+H=470.1,1 H NMR=(CD3 OD,400 MHz) 8.03-7.90(m,2H),7.80-7.62(m,4H),7.47(d,J=7.6 Hz,1H),3.93(m,2H),3.36(s,3H),3.30-3.20(m,2H),3.06(m,1H),2.25-2.18(m,2H),1.94-1.80(m,2H),1.66-1.58(m,2H).
實施例65 　化合物99之製備
步驟1：6'-溴-4-(二氟甲氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(99b)之製備
在25毫升圓底燒瓶中放入6'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(368毫克，1.252毫莫耳)並將其與乙腈共沸二次(2毫升/每次)。添加CuI(24毫克，0.126毫莫耳)，接著添加乙腈(2.5毫升)。將此溶液在N2 氣流下吹洗30秒。將此溶液在氮氣氛下加熱至60℃。在60℃下5分鐘之後，添加FSO2 CF2 CO2 H(136微升，1.316毫莫耳)逐滴。在1小時之後，將反應用H2 O(10毫升)淬滅並用二乙醚(10毫升)稀釋。將相分離並將水相用二乙醚(5毫升)反萃取。將合併的有機相經Na2 SO4 脫水，過濾及在減壓下濃縮。將粗製物藉由急驟層析純化(ISCO，40g SiO2 筒，乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將對應的洗提份合併並在減壓下濃縮，得到苄基6'-溴-4-(二氟甲氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(137毫克，0.398毫莫耳，32%產率)。
M+H=344.9,1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz) 7.86(d,J=1.2 Hz,1H),7.69(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),6.26(t,J=75.2 Hz,1H),4.20(m,1H),2.98(s,2H),2.14(m,2H),1.80(m,2H),1.65-1.52(m,4H).
步驟2：6'-(環丙基乙炔基)-4-(二氟甲氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(99c)之製備
在20毫升小瓶中放入6'-溴-4-(二氟甲氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(51毫克，0.148毫莫耳)並將其與甲苯共沸二次(2毫升/每次)。添加三乙胺(1.5毫升)和二乙胺(0.4毫升)並將此溶液用氮氣流吹泡1分鐘。然後添加PdCl2 (PPh3 )2 (5毫克，0.007毫莫耳)和CuI(1.5毫克，0.008毫莫耳)並再次將此溶液用氮氣流吹泡1分鐘。然後，添加PPh3 (4毫克，0.015毫莫耳)，接著添加環丙基乙炔(300微升，過量，70%甲苯溶液)並再一次將此溶液用氮氣流吹泡1分鐘。將小瓶封口並讓其於56℃攪拌過夜(~14小時)。此時，將溶劑在減壓下除去並將粗製物藉由急驟層析純化(ISCO，12g SiO2 筒，使用乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將對應的洗提份合併並在減壓下濃縮，得到6'-(環丙基乙炔基)-4-(二氟甲氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(44毫克，0.133毫莫耳，90%產率)，為灰白色固體。M+H=331.0,1 H NMR=(CDCl3 ,400 MHz)7.71(s,1H),7.56(d,J=6.8 Hz,1H),7.34(d,J=8.0 Hz,1H),6.25(t,J=75.6 Hz,1H),4.18(m,1H),3.00(s,2H),2.12(m,2H),1.78(m,2H),1.64-1.41(m,5H),0.89-0.77(m,4H).
步驟3：化合物99之製備
在20毫升小瓶中放入6'-(環丙基乙炔基)-4-(二氟甲氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(44毫克,0.133毫莫耳)並將其與乙腈共沸二次(2毫升/每次)。添加乙腈(2毫升)。對此溶液添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(120微升，0.534毫莫耳)，接著添加氟化銫(81毫克，0.533毫莫耳)。將小瓶緊密封口並於50℃加熱3小時。將反應用水(7毫升)淬滅並用DCM(10毫升)稀釋。將兩相分離並將水相用二氯甲烷反萃取二次(5毫升/每次)。將合併的有機相經MgSO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮及與甲苯(2毫升)共沸。在另一個火焰烘乾的4毫升小瓶中放入MeNH(OH)‧HCl(12毫克，0.144毫莫耳)並將其溶解於MeOH(2毫升)中。對此溶液添加NaOMe(21微升，25%於MeOH中)並將溶液於室溫攪拌3分鐘。將此溶液經由針筒轉移到上面製備的氰基亞胺中並於室溫攪拌30分鐘。在該時間之後，在減壓下除去溶劑。將粗製物溶解於MeOH(2毫升)與H2 O(500微升)中。將溶液過濾並在HPLC上純化(Gilson，以含0.1%TFA之10-90%MeOH/H2 O作為洗提液)。將對應的洗提份合併及在減壓下濃縮。將所獲得的物質凍乾，得到終產物(1.24毫克，0.003毫莫耳，2%產率)。M+H=402.0;1 H NMR=(CD3 OD,400 MHz)7.66-7.26(m,3H),6.41(t,J=75.6 Hz,1H),4.08(m,1H),3.33(s,3H),2.99(m,2H),2.12-1.91(m,3H),1.75-1.43(m,6H),0.93-0.86(m,2H),0.77-0.71(m,2H).
實施例66化合物100之製備
步驟1：4-(二氟甲氧基)-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(100b)之製備
在20毫升小瓶中放入6'-溴-4-(二氟甲氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(51毫克，0.148毫莫耳)、3-氰基苯硼酸(28毫克，0.1910毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (5毫克，0.007毫莫耳)及碳酸銫(121毫克，0.371毫莫耳)。將此固體混合物溶解於二烷/水混合物(1.5毫升，分別為6：1比例)中。將小瓶封口並讓其於95℃攪拌1小時。在此時，將混合物經由矽藻土塞過濾。將該塞用二氯甲烷(10毫升)及水(5毫升)潤洗。將濾液中的相分離。將水相用二氯甲烷(5毫升)反萃取。將合併的有機相經MgSO4 脫水，過濾及在減壓下濃縮。將粗製物藉由急驟層析純化(ISCO，12g SiO2 筒，乙酸乙酯/己烷作為洗提液)。將對應的洗提份合併並在減壓下濃縮，得到4-(二氟甲氧基)-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(赤道)(48毫克，0.131毫莫耳，88%產率)。M+H=368.0
步驟2：化合物100之製備
在20毫升小瓶中放入4-(二氟甲氧基)-1'-側氧-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(赤道)(48毫克，0.131毫莫耳)並將其與乙腈共沸二次(1毫升/每次)。添加乙腈(1.3毫升)。對此溶液添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(118微升，0.525毫莫耳)，接著添加氟化銫(80毫克，0.526毫莫耳)。將小瓶緊密封口並於50℃加熱過夜(~14小時)。將反應用水(5毫升)淬滅並用DCM(5毫升)稀釋。將兩相分離並將水相用二氯甲烷反萃取二次(3毫升/每次)。將合併的有機相經MgSO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮及與甲苯(2毫升)共沸。在另一個火焰烘乾的4毫升小瓶中放入MeNH(OH).HC1(12毫克，0.144毫莫耳)並將其溶解於MeOH(2毫升)中。對此溶液添加NaOMe(21微升，25%於MeOH中)並將溶液於室溫攪拌5分鐘。將此溶液經由針筒轉移到上面製備的氰基亞胺中並於室溫攪拌1小時。在該時間之後，在減壓下除去溶劑。將粗製物溶解於MeOH(2毫升)與H2 O(500微升)中。將溶液過濾並在HPLC上純化(Gilson，以含0.1%TFA之10-90%MeOH/H2 O作為洗提液)。將對應的洗提份合併及在減壓下濃縮。將所獲得的物質凍乾，得到終產物(5毫克，0.011毫莫耳，9%產率)。M+H=439.1
1 H NMR=(CD3 OD,400 MHz)8.00(m,2H),7.76-7.60(m,3H),7.45(d,J=8.8 Hz,1H),6.40(t,J=75.6 Hz,1H),4.09(m,1H),3.33(s,3H),3.09(d,JA,B =16.0 Hz,1H),3.02(d，JA,B =16.4 Hz,1H),2.12-1.92(m,2H),1.79-1.51(m,6H).
實施例67　化合物101之合成
步驟1：化合物101b之製備
在氮氣下向化合物101a(4克，12.9毫莫耳)於1,4-二烷(40毫升)中之溶液添加KOAc(3.67克，37.4毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(3.6克，14.2毫莫耳)及Pd(dppf)Cl2 (1.2克，1.8毫莫耳)，將混合物在CEM微波反應器中於100℃攪拌1小時，LCMS顯示化合物101a的完全消耗。將水(20毫升)添加至混合物中，然後將沈澱物經由矽藻土墊過濾除去，然後用EtOAc洗滌(20毫升×3)。將合併的有機份用鹽水(50毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物101b(4.1克，粗90%)，其未經進一步純化即用於下一步驟，為黑色固體。1 H NMR(CDCl3 300 MHz)：δ8.15(s,1H),7.94(d,J =7.8Hz,1H),7.38(d,J =8.0 Hz,1H),3.45(s,3H),3.26-3.19(m,1H),3.07(s,2H),2.08(m,2H),1.73-1.96(m,2H),1.65-1.70(m,2H),1.42-1.65(m,2H),1.26(s,12H).
步驟2：化合物101c之製備
在氮氣下，向化合物101b(4克，11.5毫莫耳)於THF(40毫升)中之溶液添加HOAc(4毫升)和H2 O2 (20毫升)，將混合物於室溫攪拌過夜。將混合物用NaHSO3 溶液(20毫升)淬滅，然後用EtOAc萃取(10毫升×3)。將合併的有機層用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮，以提供粗產物，將其藉由在矽膠上用己烷：EtOAc(100：10至30：10)洗提之管柱層析純化以得到化合物101c(2克，71%)，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ:7.31(s,1H),7.21(d,J =8.0 Hz,2H),3.33(s,3H),3.23-3.27(m,1H),2.86(s,2H),2.05-2.09(m,2H),1.85-1.94(m,2H),1.39-1.47(m,2H),1.28-1.34(m,2H).
步驟3：化合物101d之製備
在氮氣下，向化合物101c(100毫克，0.40毫莫耳)於無水CH2 Cl2 (2毫升)中之溶液添加TiCl4 (1.2毫升)，將混合物在CEM微波反應器中於50℃攪拌15分鐘，然後添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(189毫克，1.0毫莫耳)。將混合物在CEM微波反應器中於60℃攪拌15分鐘。將混合物倒入冰水(5毫升)中並將水層用CH2 Cl2 萃取(20毫升×2)。將合併的有機層用鹽水(50毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物101d(90毫克，粗製，83%)，為黃色固體，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.198分鐘，MS(ESI)m/z =271.1[M+H]+ .
步驟4：化合物101e之製備
向化合物101A(20.6毫克，0.19毫莫耳)於MeOH(2毫升)中之溶液添加MeONa(99.9毫克，0.19毫莫耳，10%(重量)於MeOH中)，接著添加化合物101d(50毫克，0.185毫莫耳)。在攪拌10分鐘之後，LCMS顯示化合物101d的完全消耗。將溶劑在真空中除去以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用己烷：EtOAc=1：1洗提純化以提供化合物101e(26毫克，41%)，為黃色固體。
LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.016分鐘，MS(ESI)m/z =346.2[M+H]+ .
步驟5：化合物101之製備
向化合物101e(26毫克，0.075毫莫耳)於DMF(2毫升)中之溶液添加K2 CO3 (20.7毫克，0.15毫莫耳)及1,1,1-三氟-2-碘-乙烷(19.2毫克，0.082毫莫耳)，將混合物於室溫攪拌過夜。將反應添加鹽水(5毫升)，並用EtOAc萃取(10毫升×2)。將合併的有機層用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用二氯甲烷：甲醇=10：1洗提接著用製備型HPLC純化，以提供化合物101(2.0毫克，6.2%)，為白色固體。1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δ7.35(d,J =8.4 Hz,1H),7.07(d,J =6.0 Hz,1H),6.94(s,1H),4.52(dd,J =8.4,16.4 Hz,2H),3.50-3.60(m,1H),3.37(s,3H),3.09-3.19(m,1H),2.87(dd,J =15.2,31.2 Hz,2H),1.97-2.15(m,2H),1.70-1.97(m,1H),1.56-1.70(m,2H),1.56-1.20(m,3H),1.20-1.16(d,J =7.2 Hz,6H).
LCMS：在3分鐘層析中，tR =2.053分鐘，MS(ESI)m/z =428.2[M+H]+ .
19 F NMR(CD3 OD 400 MHz)δ-75.784
實施例68化合物102之製備
步驟1.5'-(3-氯-5-氟苯基)-5,6,8,9-四氫-3'H -螺[苯并[7]輪烯-7,2'-苯并呋喃]-3'-酮
在10毫升微波試管中裝入5'-溴-5,6,8,9-四氫-3'H -螺[苯并[7]輪烯-7,2'-苯并呋喃]-3'-酮(0.0573克，0.167毫莫耳)、3-氯-5-氟苯基硼酸(0.0930克，0.53毫莫耳)、Cs2 CO3 (0.2537克，0.78毫莫耳)、1,4-二烷(4毫升)、水(1毫升)及PdCl2 (PPh3 )2 (0.0118克，0.0168毫莫耳)。將試管在CEM微波反應器中於110℃加熱30分鐘。將反應混合物用CH2 Cl2 稀釋並經Na2 SO4 脫水。在減壓下蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由層析在矽膠上以己烷/乙酸乙酯洗提純化，以提供0.0607克(92%)5'-(3-氯-5-氟苯基)-5,6,8,9-四氫-3'H -螺[苯并[7]輪烯-7,2'-苯并呋喃]-3'-酮。LC-MS：在3分鐘層析中，t R =2.55分鐘，m /z 393,395(MH+ ).
步驟2.N -(5'-(3-氯-5-氟苯基)-5,6,8,9-四氫-3'H -亞螺[苯并[7]輪烯-7,2'-苯并呋喃]-3'-基)氰胺
於室溫，向5'-(3-氯-5-氟苯基)-5,6,8,9-四氫-3'H -螺[苯并[7]輪烯-7,2'-苯并呋喃]-3'-酮(0.0607克，0.155毫莫耳)於CH2 Cl2 (5毫升)中之溶液添加0.7毫升1.0M TiCl4 之CH2 Cl2 溶液。在1小時之後，將0.28毫升雙(三甲基矽烷基)碳二亞胺添加至該紅色溶液中。然後將所得混合物於室溫攪拌18小時，將混合物用冰塊淬滅，用CH2 Cl2 稀釋，然後經Na2 SO4 脫水。在減壓下除去溶劑之後，粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3.化合物102之製備
將50毫升燒瓶裝入10毫升EtOH、0.2365克甲氧化鈉(於MeOH中之25重量%溶液)及0.1050克的N -甲基羥基胺鹽酸鹽。將懸浮液經由HPLC過濾器過濾並將濾液加至如上述獲得之N -(5'-(3-氯-5-氟苯基)-5,6,8,9-四氫-3'H -亞螺[苯并[7]輪烯-7,2'-苯并呋喃]-3'-基)氰胺。將所得混合物於室溫攪拌過夜。將混合物藉由逆相HPLC純化(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50 mm管柱，10%→90% MeOH/H2 O,0.1% CF3 COOH經8分鐘，然後90% MeOH/H2 O,0.1% CF3 COOH經2分鐘，流速20毫升/分鐘)，以提供化合物102，為TFA鹽在。LC-MS：3分鐘層析中，t R =1.72,2.00分鐘，m/z 464,466(MH+ );1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)8.07-7.75(m,2H),7.48-7.08(m,8H),3.48(t,J =13.6 Hz,2H),2.80(dd,J =14.6,6.1 Hz,2H),2.18(dd,J =14.5,6.0 Hz,2H),1.90(t,J =13.5 Hz,2H);19 F NMR(376 MHz,CD3 OD)-112.40(t,J =9.2 Hz),-112.97(t,J =9.2 Hz).
實施例69　化合物103之製備
步驟1. 2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(三甲基矽烷氧基)乙腈
在氮氣下於室溫，向5-溴-2-氟苯甲醛(3.4160克，16.8毫莫耳)與DMAP(0.0256克，0.21毫莫耳，0.012當量)於CH3 CN(35毫升)中之溶液經由針筒逐滴添加TMSCN(1.8885克，19.0毫莫耳，1.13當量)。在3.75小時之後，在減壓下除去溶劑。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟2.4-(5-溴-2-氟苄基)-4-羥基環己酮
在氮氣下於-78℃，向如上述獲得之2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(三甲基矽烷氧基)乙腈(16.8毫莫耳)於THF(10毫升)中之溶液經由針筒添加LiHMDS(1.0M 於THF中，18毫升，18毫莫耳，1.07當量)。在1.25小時之後，經由插管逐滴添加1,4-環己二酮單乙二醇縮酮(2.6310克，16.8毫莫耳，1.0當量)於THF(20毫升)中之溶液。讓所得混合物經16小時期間慢慢加溫至10℃。然後將混合物用飽和NH4 Cl(10毫升)與H2 O(10毫升)淬滅，用乙酸乙酯萃取二次，然後經Na2 SO4 脫水。在減壓下蒸發溶劑之後，將殘餘物用MeOH(120毫升)和2N HCl(40毫升)處理。將所得溶液於室溫劇烈攪拌24小時，然後在減壓下除去溶劑。將殘餘物用CH2 Cl2 萃取二次，經Na2 SO4 脫水。在減壓下蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由層析在矽膠上以己烷/乙酸乙酯洗提純化'以提供2.9319克(55%於二步驟中)4-(5-溴-2-氟苄基)-4-羥基環己酮。LC-MS：在3分鐘層析中，t R =1.39分鐘，m/z 315,317(MH+ );1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )7.62-7.57(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.08-7.03(m,1H),3.41(s,1H),2.83-2.74(m,2H),2.42-2.36(m,2H),2.31-2.23(m,2H),2.14-2.09(m,2H);13 C NMR(100 MHz,CDCl3 )209.51,204.88(d,J =2.30 Hz),157.68(d,J =248.44 Hz),135.66(d,J =8.44 Hz),131.55(d,J =3.83 Hz),127.54(d,J =19.17 Hz),118.07(d,J =24.53 Hz),117.19(d,J =3.84Hz),78.07,36.37,33.89,33.87;19 F NMR(376 MHz,CDCl3 )-112.90.
步驟3. 5-溴-3H -螺[苯并呋喃-2,1'-環己烷]-3,4'-二酮
向4-(5-溴-2-氟苄基)-4-羥基環己酮(1.0055克，3.19毫莫耳，1.0當量)於THF(30毫升)中之溶液逐份添加95%t -BuOK(0.3440克，2.91毫莫耳，0.9當量)。將所得混合物於100℃加熱1小時。然後將反應混合物用冰浴冷卻並用H2 O淬滅，用乙酸乙酯萃取，經Na2 SO4 脫水。在蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由層析在矽膠上以己烷/乙酸乙酯洗提純化，以提供0.3889克(41%) 5-溴-3H -螺[苯并呋喃-2,1'-環己烷]-3,4'-二酮，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，t R =1.58分鐘，m /z 295,297(MH+ );1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )7.82-7.81(m,1H),7.76-7.73(m,1H),7.10-7.07(m,1H),2.81-2.72(m,2H),2.60-2.55(m,2H),2.29-2.21(m,2H),2.08-2.03(m,2H);13 C NMR(100 MHz,CDCl3 ) 208.25,200.80,169.71,140.99,127.47,121.58,115.55,114.81,88.10,36.68,31.86.
步驟4.　順 -5-溴-4'-羥基-3H -螺[苯并呋喃-2,1'-環己]-3-酮與反 -5-溴-4'-羥基-3H -螺[苯并呋喃-2,1'-環己]-3-酮
於-78℃向5-溴-3H -螺[苯并呋喃-2,1'-環己烷]-3,4'-二酮(0.2281克，0.77毫莫耳)於THF(15毫升)中之溶液逐份添加NaBH4 (0.0266克，0.70毫莫耳)。在15分鐘之後，於-78℃添加額外的NaBH4 (0.0138克，0.36毫莫耳)。在25分鐘之後，將反應混合物用丙酮淬滅並於室溫攪拌1小時。在蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由層析在矽膠上以己烷/乙酸乙酯洗提純化，以提供0.0108克(5%)反 -5-溴-4'-羥基-3H-螺[苯并呋喃-2,1'-環己]-3-酮和0.1424克(62%)順 -5-溴-4'-羥基-3H -螺[苯并呋喃-2,1'-環己]-3-酮。
對於反 -5-溴-4'-羥基-3H -螺[苯并呋喃-2,1'-環己]-3-酮，LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.56分鐘，m/z 297,299(MH+ ),279,281;1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )7.78-7.77(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.02-6.99(m,1H),4.18-4.17(m,1H),2.23-2.14(m,2H),2.03-1.87(m,4H),1.53-1.49(m,2H).
對於順 -5-溴-4'-羥基-3H -螺[苯并呋喃-2,1'-環己]-3-酮，LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.47分鐘，m/z 297,299(MH+ );1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )7.77-7.76(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.05-7.02(m,1H),3.83-3.78(m,1H),2.08-2.03(m,2H),1.88-1.72(m,6H);13 C NMR(100 MHz,CDCl3 )202.30,169.84,140.60,127.21,121.81,115.54,114.20,89.12,68.73,30.67,30.37.
步驟5.　順 -5-溴-4'-甲氧基-3H -螺[苯并呋喃-2,1'-環己]-3-酮
將順 -5-溴-4'-羥基-3H -螺[苯并呋喃-2,1'-環己]-3-酮(0.1424克，0.48毫莫耳)、Ag2 O(0.3800克，1.64毫莫耳)、MeI(0.85毫升，13.6毫莫耳)與Drierite(0.78克)於CH3 CN(5毫升)中之混合物於室溫劇烈地攪拌66小時。將反應混合物過濾。在蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由層析在矽膠上以己烷/乙酸乙酯洗提純化，以提供0.1232克(83%)順 -5-溴-4'-甲氧基-3H -螺[苯并呋喃-2,1'-環己]-3-酮且回收0.0220克(15%)順 -5-溴-4'-羥基-3H -螺[苯并呋喃-2,1'-環己]-3-酮。
對於順-5-溴-4'-甲氧基-3H -螺[苯并呋喃-2,1'-環己]-3-酮，LC-MS：在3分鐘層析中，t R =1.86分鐘，m/z 311,313(MH+ );1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ) 7.68-7.67(m,1H),7.63-7.60(m,1H),6.97(d,J =8.8 Hz,1H),3.33(s,3H),3.29-3.22(m,1H),2.08-2.04(m,2H),1.77-1.57(m,6H);13 C NMR(100 MHz,CDCl3 ) 202.15,169.74,140.44,127.07,121.77,115.48,114.04,89.32,55.70,30.09,26.95.
步驟6. 3-(順 -4'-甲氧基-3-側氧-3H -螺[苯并呋喃-2,1'-環己]-5-基)苯甲腈
在10毫升微波試管中裝入順 -5-溴-4'-甲氧基-3H -螺[苯并呋喃-2,1'-環己]-3-酮(0.0446克，0.143毫莫耳)、3-氰基苯基硼酸(0.1239克，0.84毫莫耳)、Cs2 CO3 (0.4314克，1.3毫莫耳)、1,4-二烷(4毫升)、水(1毫升)及PdCl2 (PPh3 )2 (0.0286克，0.04毫莫耳)。將試管在CEM微波反應器中於110℃加熱30分鐘。將反應混合物用CH2 Cl2 稀釋及經Na2 SO4 脫水。在減壓下蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由層析在矽膠上以己烷/乙酸乙酯洗提純化，以提供0.0400克(84%)3-(順 -4'-甲氧基-3-側氧-3H -螺[苯并呋喃-2,1'-環己]-5-基)苯甲腈。LC-MS：在3分鐘層析中，t R =1.86分鐘，m/z 334(MH+ ).
步驟7.N -(順 -5-(3-氰基苯基)-4'-甲氧基-3H -亞螺[苯并呋喃-2,1'-環己]-3-基)氰胺
於室溫向3-(順 -4'-甲氧基-3-側氧-3H -螺[苯并呋喃-2,1'-環己]-5-基)苯甲腈(0.0400克，0.12毫莫耳)於CH2 Cl2 (5毫升)中之溶液添加0.5毫升1.0M TiCl4 之CH2 Cl2 溶液。在1.5小時之後，將0.2毫升雙(三甲基矽烷基)碳二亞胺添加至該紅色溶液。然後將所得混合物於室溫攪拌21小時。將混合物用冰塊淬滅，用CH2 Cl2 稀釋及經Na2 SO4 脫水。在減壓下除去溶劑之後，粗產物(0.0584克)未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS：在3分鐘層析中，t R =1.90分鐘，m/z 358(MH+ ).
步驟8.化合物103之製備
將50毫升燒瓶裝入10毫升EtOH、0.2552克甲氧化鈉(於MeOH中之25重量%溶液)及0.1314克N -甲基羥基胺鹽酸鹽。將懸浮液經由HPLC過濾器過濾並將濾液加至如上述獲得之N -(順 -5-(3-氰基苯基)-4'-甲氧基-3H -亞螺[苯并呋喃-2,1'-環己]-3-基)氰胺。將所得混合物於室溫攪拌2小時。將混合物藉由逆相HPLC純化(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50 mm管柱，10%→90%Me OH/H2 O,0.1%CF3 COOH經8分鐘，然後90%MeOH/H2 O,0.1%CF3 COOH經2分鐘，流速20毫升/分鐘)，以提供化合物103，為TFA鹽。LC-MS：在3分鐘層析中，t R =1.25,1.41分鐘，m/z 405(MH+ );1 H NMR(400 MHz,CD3 OD) 8.08-7.03(m,7H),3.43-3.35(m,7H),2.22-1.65(m,8H).
實施例70 　化合物104之合成
將含有於二烷(3毫升)中之化合物104a (50毫克，0.12毫莫耳)與2,4,6-三甲基-環三硼氧烷(triboroxane)(153毫克，1.2毫莫耳)及Cs2 CO3 水溶液(2M，0.85毫升)的溶液藉由使氮氣流吹泡通過反應混合物5分鐘而使其脫氧。然後，添加PdCl2 (PPh3 )2 (8.5毫克)。將反應小瓶密封且置於CEM微波反應器中並於120℃照射15分鐘。在被冷卻至室溫後，將混合物用EtOAc稀釋及經由短矽藻土墊過濾。將溶液在真空中濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH，10:1)與HPLC純化以得到化合物104 (1.5毫克，產率4%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.016分鐘與1.066分鐘，MS(ESI)m/z 348[M+H]+ ; 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.46(m,1H),7.39(m,1H),7.18(m,1H),7.02(m,4H),3.17(s,3H),2.94-2.99(m,3H),3.65(m,2H),2.56-2.70(m,2H);2.28-2.31(m,3H),1.73-1.84(m,3H),1.56-1.70(m,1H);1.19-1.60(m,1H).
實施例71 　化合物105之合成
步驟1：化合物105b之製備
於室溫向化合物105a (200毫克，0.58毫莫耳)於無水CH2 Cl2 (14毫升)中之溶液添加TiCl4 (1 M於CH2 Cl2 中，2.36毫升，2.36毫莫耳)。在微波中於50℃攪拌15分鐘之後，添加雙(三甲基矽烷基)碳二亞胺(236毫克，1.28毫莫耳)，並將混合物在微波中於60℃攪拌另22分鐘。TLC顯示反應完全，然後將混合物倒入冰水中(20毫升)，並用CH2 Cl2 萃取(3×30毫升)。將合併的有機層用鹽水(20毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，在減壓下濃縮以得到化合物105b (200毫克，產率93%)，為黃色固體。
步驟2：化合物105c之製備
向N-甲基羥基胺鹽酸鹽(92毫克，1.08毫莫耳)於無水MeOH(28毫升)中之溶液添加NaOMe(10重量%，0.56毫升，0.972毫莫耳)於甲醇中之溶液，接著添加化合物105b (400毫克，1.08毫莫耳)。在室溫下攪拌50分鐘之後，在減壓下除去溶劑，然後將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (20毫升)中。將混合物過濾，在減壓下濃縮。將殘餘物藉由層析矽膠純化(CH2 Cl2 ：MeOH，10：1)以得到化合物105c (80毫克，產率18%)，為黃色固體。
步驟3：化合物105之製備
在N2 氣氛下，向化合物105c (30毫克，0.073毫莫耳)和CuI(10毫克，0.05)於無水Et3 N(0.5毫升)與DMF(2毫升)中之攪拌的溶液添加環丙烷乙炔(0.5毫升)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (10毫克，0.011毫莫耳)。將混合物於55℃攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (10毫升)中，然後過濾。將濾液在減壓下濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH，10:1)與製備型HPLC(鹼性)依序純化以得到化合物105 (3.5毫克，產率12%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.075分鐘與1.142分鐘，MS(ESI)m/z 398[M+H]+ ; 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ 7.25(d,J =6.4 Hz,1H),7.18(m,2H),7.05(d,J =10 Hz,2H),3.16(m,3H),2.91(m,3H),2.66(m,2H),1.94(m,2H),1.68(m,1H),1.55(t,J =26.4 Hz,2H),1.45(m,1H),0.88(m,2H),0.73(m,1H).
實施例72　化合物106之合成
步驟1：化合物108c之製備
在N2 氣氛下於-60℃，向LDA(23.4毫升，42.1毫莫耳，1.8M於THF中)於THF(150毫升)中之溶液慢慢添加化合物108a (3.6克，21.05毫莫耳)於THF(77毫升)中之溶液。在-60℃攪拌1小時之後，將化合物108b (7.05克，18.9毫莫耳)於THF(23毫升)中之溶液慢慢添加至上述溶液。將所得混合物於-60℃攪拌2小時。將反應混合物用水(.15毫升)淬滅。將水層用EtOAc萃取(3×40毫升)。將合併的有機層用鹽水(20毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯，10：1)以得到化合物108c (2.5克，產率26%)，為黃色固體。
步驟2：化合物108d之製備
在N2 氣氛下在火焰烘乾的100毫升RBF中裝入化合物108c (2.11克，4.5毫莫耳)及無水THF(80毫升)。將所得溶液攪拌並冷卻至-70℃，並逐滴添加t -BuLi(1.3M於己烷中，6.95毫升，9毫莫耳，2當量)。在添加期間觀察到深紅色。在添加之後將反應攪拌另一小時。將反應用MeOH(0.4毫升)，接著用HC1水溶液(2M，8毫升)淬滅。將所得溶液濃縮以除去有機溶劑。將殘餘物在0.5M HC1水溶液中攪拌(40毫升)。將懸浮液加熱至回流(油浴105℃)。將反應冷卻至室溫及過濾。將濾餅用H2 O洗滌。將淡黃色固體收集起來並與MeOH共蒸發二次以除去水以得到粗產物，將其藉由層析純化以得到化合物108d (450毫克，產率35%)，為白色固體。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ7.80-8.01(m,1H),7.63-7.66(m,1H),7.30-7.32(m,1H),7.00-7.18(m,4H),3.10(s,2H),2.91-2.97(m,2H),2.81(brs,2H),1.78-1.85(m,2H),1.57-1.62(m,2H).
步驟3：化合物108e之製備
向化合物108d (100毫克，0.29毫莫耳)於CH2 C,2 (7毫升)中之溶液添加TiC,4 (1.0M於CH2 Cl2 中，1.18毫升，1.18毫莫耳)。在微波中於50℃攪拌15分鐘之後。將雙三甲基矽烷基碳二亞胺(0.143毫升，0.638毫莫耳)添加至上述溶液。在微波中將所得混合物於60℃攪拌22分鐘。TLC顯示反應完全。將反應混合物倒入冰水(20毫升)中。將溶液用CH2 Cl2 萃取(2×30毫升)。將合併的有機層用鹽水(10毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及在減壓下濃縮至粗化合物108e (100毫克，產率93%)，為黃色固體，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟4：化合物108f之製備
向甲基羥基胺HC1鹽(46毫克，0.55毫莫耳)於無水MeOH(14毫升)中之溶液添加NaOMe(10重量%，0.280毫升，0.5毫莫耳)於甲醇中之溶液，接著添加化合物108e (200毫克，0.55毫莫耳)。在添加之後，將反應混合物攪拌30分鐘，然後將溶劑在真空中除去。將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (20毫升)中。將混合物過濾，並在減壓下除去溶劑以得到殘餘物，將其藉由層析純化以得到化合物108f (50毫克，產率22%)，為黃色固體。
步驟5：化合物108之製備
將含有於二烷(1.5毫升)中之化合物108f (25毫克，0.061毫莫耳)與化合物108B (11.2毫克，0.091毫莫耳)及Cs2 CO3 水溶液(2M，0.43毫升)的溶液藉由使氮氣流吹泡通過反應混合物5分鐘而使其脫氧。然後，添加PdCl2 (PPh3 )2 (4.3毫克)。將反應小瓶密封且置於CEM微波反應器中並於120℃照射15分鐘。在被冷卻至室溫後，將混合物用EtOAc稀釋及經由短矽藻土墊過濾。將溶液在真空中濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC與HPLC純化以得到化合物108 (1.5毫克，產率6%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.943分鐘，MS(ESI)m/z 411[M+H]+ ; 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.68(s,1H),8.40-8.68(m,1H),7.97-8.00(m,1H),7.52-7.54(m,1H),7.40-7.46(m,2H),7.31-7,40(m,1H),6.96-7.05(m,4H),3.10-3.22(m,2H),2.97(s,3H),2.92-2.95(m,2H),2.53-2.65(m,2H),1.87-1.96(m,2H),1.53-1.64(m,1H),1.46-1.50(m,2H).
實施例73.　化合物107之合成
步驟1：化合物107b之製備
在氮氣下，向化合物107a (500毫克，1.61毫莫耳)於1,4-二烷(10毫升)中之溶液添加KOAc(0.46克，4.69毫莫耳)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1,3,2-二氧雜硼(450毫克，1.77毫莫耳)及PdCl2 (dppf)(150毫克，0.18毫莫耳)，將混合物在CEM微波反應器中於100℃攪拌1小時，LCMS顯示化合物107a 的完全消耗。將水(5毫升)添加至混合物，然後將沈澱物經由矽藻土墊過濾除去，然後用EtOAc洗滌(10毫升×3)。將合併的有機份用鹽水(20毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物107b (284毫克，50%)，為黑色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ8.16(s,1H),7.92(d,J =6.4 Hz,,1H),7.39(d,J =7.6 Hz,1H),3.32(s,3H),3.20(m,1H),2.97(m,2H),2.08(m,2H),1.67(m,2H),1.58(m,2H),1.42(m,2H),1.33(s,12H).
步驟2：化合物107c之製備
在氮氣下，向化合物107b (400毫克，1.1毫莫耳)於二烷(10毫升)中之溶液添加3-氯嗒193毫克，1.65毫莫耳)、Cs2 CO3 (2N，8毫升)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (7.4毫克，0.011毫莫耳)，將混合物在CEM微波反應器中於120℃攪拌15分鐘。將水(5毫升)添加至混合物，然後將沈澱物經由矽藻土墊過濾除去，然後用EtOAc洗滌(10毫升×3)。將合併的有機份用鹽水(20毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用己烷：EtOAc=1：1洗提純化以得到化合物109c (100毫克，29%)，為黃色固體。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ9.11(d,J =4.8 Hz,,1H),8.49(d,J =7.2 Hz,,1H),8.21(s,1H),7.87(d,J =7.2 Hz,,1H),7.84(d,J =4.4 Hz,1H),7.84(m,1H)3.41(s,3H),3.29(m,1H),3.05(s,2H),1.78(m,2H),1.72(m,2H),1.51(m,2H).1.41-1.21(m,2H).
步驟3：化合物107d之製備
在N2 下，向化合物107c (80毫克，0.25毫莫耳)於無水CH2 Cl2 (2毫升)中之溶液添加TiCl4 (2.5毫升)，將混合物在CEM微波反應器中於50℃攪拌15分鐘，然後添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(105.3毫克，0.56毫莫耳)。將混合物在CEM微波反應器中於60℃攪拌15分鐘。TLC(己烷：EtOAc=3：1)顯示化合物107c 的完全消耗。將混合物倒入冰水(5毫升)中並將水層用CH2 Cl2 萃取(10毫升×3)。將合併的有機層用鹽水(50毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物107d (82毫克，粗95%)，為黃色固體，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟4：化合物107之製備
向N-甲基羥基胺鹽酸鹽(12.6毫克，0.15毫莫耳)於MeOH(4毫升)中之溶液添加MeONa(81毫克，0.15毫莫耳，10重量%於MeOH中)，接著添加化合物109d (50毫克，0.15毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌10分鐘，LCMS顯示化合物107d 的完全消耗。將溶劑在真空中除去以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用二氯甲烷：甲醇=10：1洗提，接著用製備型HPLC純化，以提供化合物107 (5.6毫克，2步驟為10%)，為白色固體。 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ9.13(d,J =4.4 Hz,1H),8.18(d,J =8.4 Hz,1H),7.81(m,2H),7.44(d,J =8.8 Hz,1H),7.44(d,J =7.6 Hz,1H),3.43(s,3H),3.23(m,1H),3.15(s,3H),3.0(m,2H),2.09(m,2H),1.75(m,1H)1.65(m,2H),1.52(m,1H),1.38(m,2H).LCMS： 在2分鐘層析中，663-148-1,t R =0.810分鐘，MS(ESI)m /z 380.1[M+H]+ .
實施例74化合物108之合成
步驟1：化合物108b之製備
向化合物108a(2克，6.5毫莫耳)於無水CH2 Cl2 (70毫升)中之溶液添加TiCl4 (1M於CH2 Cl2 中，14.3毫升，14.3莫耳)。在氮氣下於室溫攪拌1小時之後，添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(2.47克，3.0毫升，13.3毫莫耳)。在添加之後，將混合物於室溫攪拌過夜。TLC顯示反應完全。將反應混合物倒入冰水(100克)中並攪拌30分鐘。將分離的水相用CH2 Cl2 萃取(2×100毫升)。將合併的有機層用鹽水洗滌(2×100毫升)，經Na2 SO4 脫水及過濾。將濾液濃縮以得到化合物108b(2.3克，粗，100%)，為白色固體，其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟2：化合物108c之製備
向甲基羥基胺HCl鹽(0.546克，6.5毫莫耳)於無水MeOH(300毫升)中之溶液添加NaOMe(10重量%於MeOH中，3.16克，5.85毫莫耳)，接著添加化合物108b(2.15克，6.5毫莫耳)。在室溫攪拌40分鐘之後，將溶劑在真空中除去。將殘餘物再溶解於CH2 Cl2 (100毫升)中。將混合物過濾並除去溶劑以得到殘餘物，將其藉由管柱層析純化(CH2 Cl2 ：MeOH=20:1至5:1)以得到化合物108c(1.7克，69%)，為白色固體。
步驟3：化合物108之製備
將含有化合物108A(97毫克，0.26毫莫耳)與化合物108c(40毫克，0.105毫莫耳)於1,4-二烷(3毫升)中之溶液藉由使氮氣流吹泡通過反應混合物5分鐘而使其脫氧。然後，添加PdCl2 (PPh3 )2 (4毫克)。將反應小瓶密封且置於CEM微波反應器中並於125℃照射45分鐘。在被冷卻至室溫之後，將混合物分配於EtOAc(10毫升)與CsF水溶液(4M，10毫升)之間，然後將水層用EtOAc萃取(3×10毫升)。將合併的有機層用鹽水(15毫升)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=10:1)與製備型HPLC純化，以提供產物化合物108(7.3毫克，18%)，為白色固體。
LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.843分鐘，MS(ESI)m/z 380.0[M+H]+
1 H NMR(CD3 OD 300 MHz)：δ9.55-9.68(d,J =50.8 Hz,1H),9.32(s,1H),8.18-8.23(m,1H),7.96-8.07(m,2H),7.58-7.61(d,J =10.8 Hz,1H),3.35-3.42(m,7H),3.03-3.17(q,2H),2.01-2.22(m,2H),1.65-1.84(m,2H),1.33-1.64(m,4H).
實施例75　化合物109之合成
步驟1：化合物109b之製備
在氮氣下，向化合物109a(400毫克，1.1毫莫耳)於二烷(10毫升)中之溶液添加2-氯吡(135毫克，1.17毫莫耳)、Cs2 CO3 (2N，8毫升)及PdCl2 (PPh3 )2 (5.2毫克，0.0078毫莫耳)，將混合物在CEM微波反應器中於120℃攪拌15分鐘。將水(5毫升)添加至混合物中，然後將沈澱物經由矽藻土墊過濾除去，然後用EtOAc洗滌(10毫升×3)。將合併的有機份用鹽水(20毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上純化用己烷：EtOAc=1：1洗提以得到化合物109b(100毫克，41%)，為黃色固體。1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ9.10(s,1H),8.69(d,J =8.0 Hz,1H),8.38(s,1H),7.63(d,J =9.2 Hz,2H),7.63(d,J =8.0 Hz,1H),3.43(s,3H),3.37(m,1H),3.13(s,2H),2.2(m,2H),1.87(m,2H),1.56(m,2H),1.47(m,2H).
步驟2：化合物109c之製備
在氮氣下向化合物109b(66毫克，0.21毫莫耳)於無水CH2 Cl2 (2毫升)中之溶液添加TiCl4 (2毫升，1M於CH2 Cl2 中，2毫莫耳)，將混合物在CEM微波反應器中於50℃攪拌15分鐘，然後添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(87.6毫克，0.45毫莫耳)。將混合物在CEM微波反應器中於60℃攪拌15分鐘，TLC(己烷：EtOAc=1:1)顯示化合物109b的完全消耗。將混合物倒入冰水(5毫升)中並將水層用CH2 Cl2 萃取(10毫升×3)。將合併的有機層用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物109c(47毫克，66%)，為黃色固體，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3：化合物109之製備
向N-甲基羥基胺鹽酸鹽(11.8毫克，0.14毫莫耳)於MeOH(2毫升)中之溶液添加MeONa(76.4毫克，0.14毫莫耳，10重量%於MeOH中)，接著添加化合物111c(47毫克，0.14毫莫耳)，將混合物攪拌10分鐘。將溶劑在真空中除去以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用二氯甲烷：甲醇=10：1洗提，接著用製備型HPLC純化，以提供化合物109(1.2毫克，2.2%)，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ9.09(s,1H),8.67(d,J =8.0 Hz,,1H),8.52(s,1H),8.02(d,J =7.6 Hz,,2H),7.42(d,J =7.6 Hz,1H),3.49(s,3H),3.2(m,1H),3.14(s,3H),2.95(m,2H),2.17(m,2H),1.71(m,1H),1.61(m,2H),1.58(m,1H),1.37(m,2H).
LCMS ：在2分鐘層析中，t R =0.855分鐘，MS(ESI)m/z 380.1[M+H]+ .
實施例76　化合物110之合成
步驟1：化合物110b之製備
在氮氣下，向化合物110a(150毫克，0.42毫莫耳)於THF(10毫升)中之溶液添加HOAc(0.2毫升)及H2 O2 (1毫升)，將混合物於室溫攪拌過夜。將混合物用NaHSO3 溶液(10毫升)淬滅，然後用EtOAc萃取(10毫升×3)。將合併的有機層用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮，以提供粗產物，將其藉由在矽膠上管柱層析用己烷：EtOAc(100：10~30：10)洗提純化以得到化合物110b(100毫克，97%)，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 400 MHz )：δ7.31(s,1H),6.91-7.15(d,J =8.0 Hz,2H),3.43(s,3H),3.26(m,1H),2.97(s,2H),1.98-2.09(m,2H),1.86-1.98(m,2H),1.41-1.65(m,2H),1.20-1.41(m,2H).
步驟2：化合物110c之製備
在氮氣下，向化合物110b(100毫克，0.40毫莫耳)於無水CH2 Cl2 (2毫升)中之溶液添加TiCl4 (1.2毫升，1.0M於CH2 Cl2 中，1.2毫莫耳)，將混合物在CEM微波反應器中於50℃攪拌15分鐘，然後添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(187.8毫克，1.01毫莫耳)。將混合物在CEM微波反應器中於60℃攪拌15分鐘，TLC(己烷：EtOAc=1：1)分析顯示化合物110b的完全消耗。將混合物倒入冰水(5毫升)中並將水層用CH2 Cl2 (10毫升×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(40毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物110c(85毫克，77%)，為黃色固體，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3：化合物475之製備
向N-甲基羥基胺鹽酸鹽(26.4毫克，0.31毫莫耳)於MeOH(2毫升中之溶液)添加MeONa(169毫克，0.31毫莫耳，10重量%於MeOH中)，接著添加化合物110c(85毫克，0.31毫莫耳)，將混合物攪於室溫拌10分鐘，TLC(二氯甲烷：甲醇=10：1)分析顯示化合物110c的完全消耗。將溶劑在真空中除去以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用二氯甲烷：甲醇=10：1洗提純化以提供化合物475(50毫克，51%)，為白色固體。
步驟4：化合物110之製備
向化合物475(21毫克，0.066毫莫耳)於DMF(2毫升)中之溶液添加K2 CO3 (36.5毫克，0.26毫莫耳)及化合物110A(17.8毫克，0.132毫莫耳)，將混合物於50℃攪拌3小時，LCMS顯示化合物475的完全消耗。將反應添加H2 O(5毫升)，並將水層用EtOAc萃取(10毫升×3)。將合併的有機層用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用二氯甲烷：甲醇=10：1洗提，接著用製備型HPLC純化，以提供化合物110(1.7毫克，5%)，為白色固體。1 H NMR(CD3 OD400 MHz)：δ6.93(s,1H),6.71-6.93(d,J =8.4 Hz,2H),3.73(d,J =6.8 Hz,,2H),3.38(s,3H),3.09(m,1H),2.95(s,3H),2.62-2.72(m,2H),1.94-2.07(m,2H),1.78(m,1H),1.59(m,1H),1.39-1.56(m,2H),1.19-1.31(m,1H),1.13-1.19(m,2H),0.47-0.53(m,2H),0.23-0.43(m,2H).LCMS：在2分鐘層析中,t R =0.967分鐘,MS(ESI)m/z 372[M+H]+ .
實施例77.化合物111之合成
將化合物111a (30毫克，0.0792毫莫耳)、化合物111A (28毫克，0.1196毫莫耳)、Cs2 CO3 (0.567毫升，1.134毫莫耳，2M於水中)與PdCl2 (PPh3 )2 (8毫克)於1,4-二烷(2.0毫升)中之混合物在氮氣下在微波中於120℃照射15分鐘。將混合物濃縮以得到粗化合物111 ，將其藉由製備型HPLC純化，以提供化合物111 (1.8毫克，5%)，為白色固體。LCMS： 在2分鐘層析中，t R =0.953分鐘，MS(ESI)m/z 410.1[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz TMS)：δ8.59(s,1H),8.32(s,1H),8.10-8.12(m,2H),7.38-7.67(m,1H),3.08-4.92(m,3H),3.31-3.32(m,6H),3.14-3.17(m,1H),2.95-2.98(m,2H),1.91-2.22(m,2H),1.61-1.85(m,2H),1.22-1.48(m,4H).
實施例78.　化合物112之合成
將化合物112a (50毫克，0.13毫莫耳)溶解於Et3 N(5毫升)與Et2 NH(1毫升)中，將所得混合物脫氣並用N2 吹洗三次。在N2 氣氛下添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (5毫克)及CuI(4毫克)並將系統再次脫氣。藉針筒添加乙炔基苯(0.3毫升，過量)。將系統再脫氣一次。將反應加熱至75~85℃歷時12小時。LCMS顯示反應完全；在減壓下除去溶劑。將殘餘物以CH2 Cl2 (10毫升)與水(10毫升)分配。將水層用CH2 Cl2 萃取(2×10毫升)，將合併的有機層用鹽水洗滌(2×10毫升)，經Na2 SO4 脫水及濃縮至乾燥。此殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=5:1)與RP-HPLC(鹼性)純化，提供化合物112 (4.6毫克，9%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.168分鐘，MS(ESI)m/z 402.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.51-7.53(m,J =7.2 Hz,2H),7.37-7.45(m,J =8.0 Hz,5H),7.24-7.26(d,J =7.6 Hz,1H),3.38(s,3H),3.15-3.25(m,1H),3.06(s,3H),2.83-2.94(q,2H),2.02-2.08(t,J =12.8 Hz,2H),1.68-1.71(d,J =11.6 Hz,1H),1.56-1.63(t,J =14.0 Hz,2H),1.18-1.48(m,3H).
實施例79.化合物113之合成
將化合物113a (50毫克,0.13毫莫耳)溶解於Et3 N(106毫克,1.05毫莫耳)與DMF(4毫升)中,將所得混合物脫氣並以N2 吹洗三次。在N2 氣氛下添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (5毫克)及CuI(4毫克),並將系統再次脫氣。藉針筒添加3,3-二甲基丁-1-炔(0.5毫升，過量)。將系統再脫氣一次。將反應加熱至90~100℃歷時12小時。LCMS顯示反應完全。在減壓下除去溶劑。將殘餘物分配於CH2 Cl2 (10毫升)與水(10毫升)之間。水層用CH2 Cl2 萃取(2×10毫升)；將合併的有機層用鹽水(2×10毫升)洗滌,經Na2 SO4 脫水及濃縮至乾燥。將此殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=5:1)及製備型HPLC(鹼性)純化,提供化合物113 (6.7毫克,13%),為白色固體。LC-MS ：在2分鐘層析中,tR =1.184分鐘,MS(ESI)m/z 382.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.10-7.14(t,J =7.6 Hz,2H),7.03-7.04(d,J =7.6 Hz,1H),3.26(s,3H),3.01-3.09(m,1H),2.91(s,3H),2.67-2.77(m,2H),1.88-1.94(m,3H),1.54-1.57(d,J =14.0 Hz,1H),1.25-1.48(m,4H),1.25(s,9H).
實施例80化合物114之合成
標題化合物係如實施例77中所述合成，從化合物114a 與乙炔基環戊烷開始以7%產率得到化合物114 。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.078分鐘，MS(ESI)m/z 394.1[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.20-7.24(t,J =8.0 Hz,2H),7.12-7.14(d,J =8.0 Hz,1H),3.38(s,3H),3.13-3.20(m,1H),3.01(s,3H),2.80-2.83(m,3H),1.96-2.03(m,4H),1.76-1.79(m,2H),1.61-1.69(m,5H),1.50-1.58(m,2H),1.24-1.43(m,3H).
實施例81化合物115之合成
方法2
方法1
將含有化合物115A(126毫克，0.33毫莫耳)與化合物115a(50毫克，0.13毫莫耳)於1,4-二烷(4毫升)中之溶液藉由使氮氣流吹泡通過反應混合物5分鐘而使其脫氧。然後，添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (5毫克)。將反應小瓶密封且置於CEM微波反應器中並於125℃照射45分鐘。在被冷卻至室溫之後，將混合物分配於EtOAc(10毫升)與CsF水溶液(4 M，10毫升)之間，然後將水層用EtOAc萃取(3×10毫升)。將合併的有機層用鹽水(15毫升)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=10:1)與製備型HPLC(鹼性)純化，以提供產物化合物115(3毫克，6%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，t R =1.140分鐘，MS(ESI)m/z 394.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ 7.42-7.44(d,J =7.6 Hz,1H),7.37(s,1H),7.22-7.24(d,J =7.6 Hz,1H),3.26(s,3H),3.02-3.10(m,1H),2.93(s,3H),2.75-2.85(q,2H),1.87-1.96(m,2H),1.43-1.59(m,3H),1.16-1.36(m,3H).
方法2　步驟1：化合物115b之製備
將化合物115a(280毫克，0.74毫莫耳)與(Boc)2 O(241毫克，1.1毫莫耳)溶解於THF(8毫升)中，對此溶液添加DMAP(135毫克，1.1毫莫耳)及Et3 N(0.2毫升，1.47毫莫耳)，將反應混合物於室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完全。將反應混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC(石油醚：乙酸乙酯=5:1)純化以得到115b(300毫克，85%)，為白色固體。
方法2　步驟2：化合物115之製備
將含有化合物115B(120毫克，0.312毫莫耳)與化合物115b(100毫克，0.208毫莫耳)於甲苯(5毫升)中之溶液藉由使氮氣流吹泡通過反應混合物5分鐘而使其脫氧。然後，添加PdCl2 (PPh3 )2 (7毫克，0.010毫莫耳)。將反應小瓶密封且置於CEM微波反應器中並於125℃照射45分鐘。在被冷卻至室溫之後，將混合物分配於EtOAc(10毫升)與CsF水溶液(4M，10毫升)之間，然後將水層用EtOAc萃取(3×10毫升)。將合併的有機層用鹽水(15毫升)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=10:1)與製備型HPLC(鹼性)純化，以提供產物化合物115(9.3毫克，6%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，t R =1.011分鐘，MS(ESI)m/z 394.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.41-7.43(d,J =8.0 Hz,1H),7.37(s,1H),7.22-7.24(d,J =7.6 Hz,1H),3.30(s,3H),3.04-3.10(m,1H),2.93(s,3H),2.75-2.85(q,2H),1.89-1.95(m,2H),1.42-1.56(m,3H),1.17-1.34(m,3H).
實施例82.化合物116之合成
將含有化合物116B (124毫克，0.33毫莫耳)與化合物116a (50毫克，0.13毫莫耳)於無水1,4-二烷(10毫升)中之溶液藉由使氮氣流吹泡通過反應混合物5分鐘而使其脫氧。然後，添加PdCl2 (PPh3 )2 (4毫克)。將反應小瓶密封且置於CEM微波反應器中並於125℃照射45分鐘。在被冷卻至室溫之後，將混合物分配於EtOAc(10毫升)與CsF水溶液(4M，10毫升)之間，然後將水層用EtOAc(3×10毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水(15毫升)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=10：1)與製備型HPLC(鹼性)純化，以提供產物化合物116 (2.2毫克，4.3%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，t R =0.996分鐘，MS(ESI)m/z 384.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 300 MHz)：δ 8.83(s,1H),8.03(s,1H),7.49-7.51(d,J =8.0 Hz,1H),7.42(s,1H),7.20-7.22(d,J =10.4 Hz,1H),3.26(s,3H),3.21(m,1H),2.95(s,3H),2.78(m,2H),1.92(s,2H),1.21-1.47(m,6H).
實施例83.化合物117之合成
用於製備化合物117b之程序
向化合物117a (0.15克，0.51毫莫耳)於EtOAc(10毫升)中之溶液添加Pd/C(15毫克，10重量%)。將所得混合物於室溫在H2 氣氛(30 Psi)下攪拌1小時，LC-MS顯示反應完全。將反應混合物過濾並將濾液濃縮以得到化合物117b (0.14克，92%粗產率)，為紅色油，其未經純化即直接用於下一步驟。
用於製備化合物117c之程序
向化合物117b (50毫克，0.167毫莫耳)於無水CH2 Cl2 (4毫升)中之溶液添加TiCl4 (1M於CH2 Cl2 中，0.4毫升，0.4毫莫耳)。將所得混合物於室溫在氮氣氛下攪拌1小時，然後添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(64毫克/0.076毫升，0.34毫莫耳)。在添加之後，將混合物於室溫攪拌過夜。LC-MS顯示反應完全。將反應混合物倒入冰水(10克)中並攪拌30分鐘。將分離的水相用CH2 Cl2 萃取(2×10毫升)。將合併的有機層用鹽水洗滌(2×10毫升)，經Na2 SO4 脫水及過濾。將濾液濃縮以得到化合物117c (54毫克，100%粗產率)，為白色固體，其未經純化即直接用於下一步驟。
用於製備化合物117之程序
向甲基羥基胺HCl鹽(14毫克，0.167毫莫耳)於無水MeOH(5毫升)中之溶液添加NaOMe(10重量%於MeOH中，0.08克，0.15毫莫耳)，接著添加化合物117c (54毫克，0.17毫莫耳)。在攪拌40分鐘之後，在減壓下除去溶劑。將殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=10：1)與製備型RP-HPLC純化以得到化合物117 (4.8毫克，8%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.109分鐘與1.175分鐘，MS(ESI) m/z 370.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.48-7.56(d,J=8.4 Hz,1.4H),7.38(s,0.6H),7.18-7.27(m,1H),3.66(s,1H),3.37(s,2H),3.34(s,1H),3.24(s,3H),3.11(s,1H),2.90(s,1H),2.70-2.80(m,2H),2.05-2.15(m,2H),1.75-1.88(m,1H),1.57-1.73(m,2H),1.30-1.51(m,5H),0.60-0.68(m,1H),0.37-0.42(m,2H),0.02-0.03(m,2H).
實施例84.　化合物118之合成
用於製備化合物118b之程序
在氮氣氛下，向化合物118a (500毫克，1.61毫莫耳)於1,4-二烷(10毫升)中之溶液添加KOAc(0.46克，4.69毫莫耳)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1,3,2-二氧雜硼(450毫克，1.77毫莫耳)及PdCl2 (dppf)(150毫克，0.18毫莫耳)，將混合物在CEM微波反應器中於100℃攪拌1小時。LCMS顯示化合物118a 的完全消耗。將水(5毫升)添加至混合物中，然後將沈澱物經由矽藻土墊過濾除去，然後用EtOAc洗滌(3×10毫升)。將合併的有機份用鹽水(20毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物118b (284毫克，50%)，為黑色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ8.20(s,1H),7.97(d,J=8.0 Hz,2H),3.41(s,3H),3.21(m,1H),2.96(s,2H),2.06(m,2H),1.64(m,2H),1.56(m,2H),1.44(m,2H),1.31(s,12H).
用於製備化合物118c之程序
在氮氣氛下向化合物118b (100毫克，0.28毫莫耳)於THF(10毫升)中之溶液添加HOAc(0.2毫升)及H2 O2 (1毫升)，將混合物於室溫攪拌過夜。將混合物藉添加NaHSO3 溶液(10毫升)予以淬滅，然後用EtOAc萃取(3×10毫升)。將合併的有機層用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮，以提供粗產物，將其藉由管柱層析在矽膠上用己烷：EtOAc(100：10至30：10)洗提純化，以提供化合物118c (50毫克，72%)，為黃色油。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ7.24(s,1H),7.10(d,J=8.0 Hz,2H),3.33(s,3H),3.26(m,1H),2.86(s,2H),2.20-2.21(m,2H),1.68-1.69(m,2H),1.44-1.65(m,2H),1.20-1.40(m,2H).
用於製備化合物118d之程序
在氮氣氛下向化合物118c (50毫克，0.20毫莫耳)於無水CH2 Cl2 (2毫升)中之溶液添加TiCl4 (1.2毫升，1.2毫莫耳，1M於CH2 Cl2 中)，將混合物在CEM微波反應器中於50℃攪拌15分鐘，然後添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(15.1毫克，0.40毫莫耳)。將混合物在CEM微波反應器中於60℃攪拌15分鐘。將混合物倒入冰水(5毫升)中並將水層用CH2 Cl2 萃取(2×20毫升)。將合併的有機層用鹽水(40毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物118d (40毫克，73%)，為黃色固體，其未經純化即直接用於下一步驟。
用於製備化合物118e之程序
向MeNHOH.HCl(12.4毫克，0.14毫莫耳)於MeOH(2毫升)中之溶液添加MeONa(80毫克，0.14毫莫耳，10重量%於MeOH中)，接著添加化合物118d (40毫克，0.14毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌10分鐘，LCMS分析顯示化合物118d 的完全消耗。藉由在真空中蒸發除去溶劑以得到粗產物，將其藉由製備型TLC純化以二氯甲烷：甲醇=10:1洗提以提供化合物118e (10毫克，22%)，為白色固體。 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ6.99(s,1H),6.80(d,J=6.4 Hz,2H),3.41(s,3H),3.25(m,1H),2.94(s,3H),1.92-2.08(m,2H),1.86-1.93(m,2H),1.58-1.75(m,2H),1.42-1.59(m,2H),1.21-1.41(m,2H).
用於製備化合物118之程序
向化合物118e (10毫克，0.031毫莫耳)於DMF(2毫升)中之溶液添加K2 CO3 (8.5毫克，0.062毫莫耳)及化合物118A (8.0毫克，0.034毫莫耳)，將混合物於50℃攪拌3小時，LCMS分析顯示化合物118e 的完全消耗。對反應添加H2 O(5毫升)，並將水層用EtOAc萃取(3×10毫升)。將合併的有機層用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型TLC用二氯甲烷：甲醇=10：1洗提，接著用製備型RP-HPLC純化，以提供化合物118 (2毫克，14%)，為白色固體。 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.15(d，J=8.0 Hz,1H),6.95(dd,J=2.4,8.0 Hz,1H),6.89(d,J=2.0 Hz,1H),4.53(m,2H),3.40(s,3H),3.24(m,1H),3.04(s,3H),2.80-2.84(d,J=15.2 Hz,1H),2.75-2.80(d,J=15.2,Hz,1H),1.98-2.01(m,2H),1.70(m,1H),1.66-1.70(m,2H),1.46(m,1H),1.36-1.46(m,2H).LCMS： 在2分鐘層析中，tR =1.80分鐘，MS(ESI) m/z 400.2[M+H]+ .
實施例85.　化合物119之合成
用於製備化合物119b之程序
向第三丁氧化鉀(0.89克，7.7毫莫耳)於第三丁醇(30毫升)中之溶液添加氯化苄基三苯鏻(2.4克，6.1毫莫耳)。將混合物於周圍溫度攪拌3小時。在氮氣氛下添加化合物1 (1.5克，5.1毫莫耳)。將反應混合物於周圍溫度攪拌過夜。藉由在真空中蒸發除去溶劑。將殘餘物添加H2 O(100毫升)然後用乙酸乙酯萃取(3×50毫升)，將合併的有機層用鹽水洗滌(2×50毫升)。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮。將殘餘物藉管柱層析在矽膠上用石油醚：乙酸乙酯=100：1至10：1洗提純化以得到化合物119b (1.0克，53%)，為黃色固體。LC-MS ：在3分鐘層析中，tR =2.83分鐘，MS(ESI) m/z 367.28[M+H]+ .
用於製備化合物119c之程序
將化合物119b (1.0克，2.7毫莫耳)、乙酸乙酯(100毫升)與PtO2 (0.10克，0.44毫莫耳)之混合物於室溫在氫(1 atm)氣氛下攪拌過夜。將沈澱物濾除並用乙酸乙酯洗滌(2×50毫升)。將濾液與洗出液藉由在真空中蒸發濃縮。將殘餘物藉管柱層析在矽膠上用石油醚：乙酸乙酯=100：1至10：1洗提純化以得到化合物119c (0.35克，35%)，為白色固體。 1 H NMR ：(CD3 OD 400 MHz)：δ7.60-7.70(m,2H),7.30-7.35(d,J=8.0 Hz,1H),7.10-7.20(m,2H),7.00-7.10(m,3H),2.80-2.90(s,2H),2.50-2.60(d,J=7.2 Hz,2H),1.75-1.85(m,2H),1.65-1.75(m,1H),1.55-1.65(m,2H),1.35-1.45(m,2H).LC-MS ：在3分鐘層析中,tR =2.46分鐘,MS(ESI) m/z 369.29[M+H]+ .
用於製備化合物119d之程序
將密封的試管裝入化合物119c (0.15克，0.41毫莫耳)、無水二氯甲烷(3毫升)及TiCl4 (0.82毫升，0.82毫莫耳，1M於CH2 Cl2 中)。將試管在CEM微波反應器中於50℃加熱15分鐘。在冷卻下來之後，添加N,N’-甲二亞基雙(1,1,1-三甲基矽胺)(0.15克，0.82毫莫耳)。將試管再次在CEM反應器中於60℃加熱15分鐘。在冷卻下來之後，將混合物藉伴隨攪拌小心地添加冰水(2毫升)予以淬滅。添加鹽水(10毫升)，並將混合物用二氯甲烷萃取(3×10毫升)。將合併的有機層用鹽水洗滌(2×10毫升)。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮以得到粗化合物119d (0.17克，106%粗產率)，為淺黃色固體，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
用於製備化合物119之程序
將甲醇鈉於甲醇中之溶液(0.4毫升，0.74毫莫耳，10%於MeOH中)加到裝有化合物119d (0.17克，0.41毫莫耳，粗製)、無水甲醇(10毫升)及N-甲基羥基胺鹽酸鹽(41毫克，0.49毫莫耳)的燒瓶中。將反應混合物於周圍溫度攪拌過夜。藉由在真空中蒸發除去溶劑。添加鹽水(20毫升)並將混合物用乙酸乙酯(含10%甲醇)萃取(3× 20毫升)。將合併的有機層用鹽水洗滌(2×10毫升)。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮並將所得殘餘物藉由製備型RP-HPLC純化以得到化合物119 (60毫克，33%)根據LC-MS有99%純度，為淺黃色固體。 1 H NMR： (CD3 OD,300 MHz)：δ7.35-7.40(m,2H),7.20-7.30(m,2H),7.05-7.20(m,4H),3.00-3.10(s,3H),2.70-2.80(d,J=20.8 Hz,1H),2.65-2.70(d,J=20.8 Hz,1H),2.60-2.65(d,J=10.0 Hz,2H),1.85-2.00(m,2H),1.75-1.85(m,1H),1.50-1.60(m,4H),1.30-1.40(m,1H),1.15-1.25(m,1H).LC-MS ：在3分鐘層析中，tR =2.54分鐘，MS(ESI) m/z 439.13[M+H]+ .
用於製備化合物120之程序
將化合物119 (30毫克，0.053毫莫耳)、3-氰基苯基硼酸(10毫克，0.068毫莫耳)、Cs2 CO3 (0.2毫升，0.40毫莫耳，2M於水中)與Pd(PPh3 )2 Cl2 (1毫克，0.0014毫莫耳)於1,4-二烷(5毫升)中之混合物在氮氣氛下於80℃攪拌3小時。在冷卻下來之後，添加鹽水(10毫升)並將混合物用乙酸乙酯萃取(3×10毫升)。將合併的有機層用鹽水洗滌(2×10毫升)，經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮，將所得粗產物藉由製備型TLC用石油醚：乙酸乙酯=2：1洗提，然後藉製備型RP-HPLC純化以得到化合物120 (10.2毫克，42%)根據LC-MS有99%純度，為淺黃色固體。 1 H NMR： (CD3 OD 300 MHz)：δ7.90-8.00(m,2H),7.50-7.75(m,4H),7.10-7.45(m,6H),3.05-3.10(s,3H),2.84-2.90(d,J=20.8 Hz,1H),2.65-2.82(d,J=20.8 Hz,1H),2.60-2.70(d,J=10.0 Hz,2H),1.90-2.00(m,2H),1.80-1.90(m,1H),1.50-1.70(m,4H),1.35-1.45(m,1H),1.20-1.30(m,1H).LC-MS ：在3分鐘層析中，tR =2.53分鐘，MS(ESI) m/z 463.3[M+H]+ .
實施例86.　化合物121之合成
用於製備化合物121b之程序
將Pd(dppf)Cl2 (54毫克)、化合物121a (200毫克，0.588毫莫耳)、雙(頻哪醇合)二硼(164.3毫克，0.647毫莫耳)與KOAc(167.1毫克，1.71毫莫耳)於二烷(3.5毫升)中之混合物放入CEM微波反應器中，並在氮氣下於100℃照射1小時。將溶液在真空中濃縮，並將殘餘物藉由製備型TLC(石油醚：乙酸乙酯，10：1)純化以得到化合物121b (120毫克，53%)，為白色固體。 1 H-NMR (CDCl3 400 MHz)：δ8.17(s,1H),7.64-7.97(m,1H),7.41-7.43(m,1H),7.06(d,J=3.6 Hz,4H),3.10-3.16(m,2H),2.93-2.99(m,2H),2.80(s,2H),1.79-1.87(m,4H),1.55-1.61(m,2H);1.17-1.23(m,12H).
用於製備化合物121c之程序
將含有於二烷(4毫升)中之化合物121b (60毫克，0.155毫莫耳)與3-氯-嗒27毫克，0.233毫莫耳)及Cs2 CO3 水溶液(2M，1.1毫升)之溶液藉由使氮氣流吹泡通過反應混合物5分鐘而使其脫氧。然後，添加PdCl2 (PPh3 )2 (11毫克)。將反應小瓶密封且置於CEM微波反應器中並於120℃照射15分鐘。在被冷卻至室溫後，將混合物用EtOAc稀釋及經由短矽藻土墊過濾。將溶液在真空中濃縮並將殘餘物藉製備型HPLC(酸性)純化，以提供化合物121c (15毫克，29%)，為黃色固體。
用於製備化合物121d之程序
於室溫向化合物121c (15毫克，0.044毫莫耳)於無水CH2 Cl2 (1毫升)中之溶液添加TiCl4 於CH2 Cl2 中之溶液(1M，0.44毫升，0.44毫莫耳)。將混合物放入CEM微波反應器中並於50℃照射15分鐘，添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(18毫克，0.10毫莫耳)。所得混合物在微波中於60℃照射15分鐘及於70℃照射1小時。在被冷卻至室溫後，將混合物倒入冰水(2毫升)中，並用CH2 Cl2 萃取(3×10毫升)。將合併的有機層用鹽水(10毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，濃縮以得到化合物121d (20毫克，100%)，為黃色固體，其未經純化即用於下一步驟。
用於製備化合物121之程序
向N-甲基羥基胺鹽酸鹽(4.6毫克，0.055毫莫耳)於無水MeOH(1.5毫升)中之溶液添加NaOMe(10重量%於MeOH中，0.028毫升，0.05毫莫耳)及化合物121d (20毫克，0.055毫莫耳)。在室溫下攪拌30分鐘之後，在減壓下除去溶劑，並將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (20毫升)中。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉製備型HPLC(鹼性)純化以得到化合物121 (1.7毫克，8%)，為白色固體。
LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.086分鐘，MS(ESI)m/z 412[M+H]+ ; 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ9.02(d,J=4.4 Hz,4H),8.06(d,J=9.2 Hz,1H),7.92-7.94(m,2H),7.67-7.71(m,1H),7.36-7.38(m,1H),6.97-7.04(m,4H),3.03-3.11(m,3H),2.91(s,3H),2.60-2.65(m,2H),1.89-1.91(m,2H),1.64(m,1H),1.48-1.54(m,2H).
實施例87.　化合物122之合成
將含有4-三丁基錫烷基-嗒(78毫克，0.213毫莫耳)與化合物1 (35毫克，0.085毫莫耳)於二烷(2毫升)中之溶液藉由使氮氣流吹泡通過反應混合物5分鐘而使其脫氧。然後添加PdCl2 (PPh3 )2 (6.1毫克)。將反應小瓶密封且置於CEM微波反應器中並於125℃照射45分鐘。在被冷卻至室溫之後，將混合物分配於EtOAc(20毫升)與CsF水溶液(4M，0毫升)之間，然後將水層用EtOAc萃取(3×20毫升)。將合併的有機層用鹽水(15毫升)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物藉RP-HPLC(鹼性)純化以得到化合物122 (3.4毫克，10%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.009分鐘，MS(ESI)m/z 412[M+H]+ ; 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 9.54-9.63(m,1H),9.27-9.32(m,1H),7.95-8.11(m,3H),7.64-7.66(m,1H),7.13-7.17(m,4H),3.27(s,3H),3.12-3.25(m,3H),2.72-3.06(m,2H),2.11-2.20(m,1H),1.87-2.05(m,1H),1.58-1.74(m,3H).
實施例88.　化合物123之合成
用於製備化合物123b之程序
將燒瓶依序裝入化合物123a(30克，147.7毫莫耳)、CH3 CN(250毫升)、TMSCN(18克，181.5毫莫耳)與DMAP(0.20克，1.7毫莫耳)。將反應混合物於周圍溫度攪拌4小時。藉由在真空中蒸發除去溶劑(低於25℃)以得到粗化合物123b(48.5克，101%粗產率)，為黃色油，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
用於製備化合物123d之程序
於-78℃在氮氣氛下，向化合物123b(23.7克，78.48毫莫耳)於無水THF(150毫升)中之溶液經由添加漏斗逐滴添加LiHMDS(1.0M於THF中，86.3毫升，86.3毫莫耳)。在1.5小時之後，於-78℃在氮氣氛下，經由添加漏斗逐滴添加化合物123c(13.5克，86.3毫莫耳)於無水THF中之溶液。在添加之後，將反應混合物於-78℃攪拌3小時。於-78℃經由添加漏斗小心地添加1N HCl(200毫升)。在那之後，讓反應混合物加溫至周圍溫度並保持於此溫度過夜。將混合物分離並將水層用EtOAc萃取(3×150毫升)。將合併的有機層用鹽水(2×200毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，以及在真空中濃縮。將殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(洗提液：石油醚：EtOAc=50：1至3：1)以得到純的化合物123d(7.8克，31.6%)，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 300 MHz)：δ7.55-7.65(m,1H),7.50-7.55(m,1H),7.05-7.15(m,1H),2.70-2.90(m,2H),2.20-2.50(m,4H),2.05-2.15(m,2H).
用於製備化合物123e之程序
將化合物123d(14.5克，46毫莫耳)與t-BuOK(5.6毫克，50毫莫耳)於THF(150毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於70℃加熱30分鐘。將混合物分配於EtOAc(150毫升)與水(100毫升)之間。將水層用EtOAc萃取(2×100毫升)。將合併的有機層用鹽水(100毫升)洗滌及在真空中濃縮。殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯從50：1至20：1)，以提供化合物123e(2.5克，20%)，為黃色固體。
用於製備化合物123f之程序
於-78℃在氮氣氛下，向化合物123e(2.5克，8.47毫莫耳)於THF(70毫升)中之混合物添加NaBH4 (0.35克，9.3毫莫耳)。使混合物保持於-78℃攪拌15分鐘。將混合物藉添加MeOH(1毫升)予以淬滅。除去溶劑，以提供粗化合物123f(2.5克，100%粗產率)，為黃色固體，將其直接用於下一步驟。
用於製備化合物123g之程序
於0℃，向圓底燒瓶添加於THF(70毫升)中之化合物123f(2.5克，8.4毫莫耳)與NaH(0.40克，16.5毫莫耳)，然後添加CH3 I(2.4克，6.5毫莫耳)。將混合物加溫至60℃並攪拌5小時。將混合物冷卻至0℃並藉添加水(1毫升)予以淬滅。將混合物濃縮，將殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=30：1)，以提供化合物123g(1.6克，62%)，為黃色固體。
用於製備化合物123h之程序
在N2 氣氛下，將裝備有冷凝器之烘乾的三頸圓底燒瓶裝入化合物123f(1.45克，4.7毫莫耳)、Et3 N(30毫升)及Et2 NH(30毫升)。在N2 氣氛下，對此溶液添加CuI(35毫克，0.2毫莫耳)及PdCl2 (PPh3 )2 (50毫克，0.07毫莫耳)。將系統再次脫氣，然後添加環丙基乙炔(5毫升，過量)並將混合物於60℃加熱15小時。蒸發溶劑並將殘餘物分離在EtOAc(50毫升)與水(30毫升)之間。將水層用EtOAc萃取(2×30毫升)，然後將合併的有機層用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及在減壓下濃縮至乾燥。將粗產物藉由在矽膠上管柱層析純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=50：1至20：1)，以提供化合物123h(630毫克，40%純度)，為白色固體。
用於製備化合物123i之程序
在鋼製熱壓器中裝入化合物123h(300毫克，1毫莫耳)、KCN(130毫克，2毫莫耳)、(NH4 )2 CO3 (700毫克，7毫莫耳)與甲醯胺(20毫升)之混合物。將混合物於100℃加熱72小時。然後將反應混合物冷卻並倒至冰塊上。在用濃HCl(20毫升)酸化之後，將混合物過濾以收集固體，將其溶解於乙酸乙酯(600毫升)中並用水洗滌(2×150毫升)。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物123i(170毫克，35%)，為灰色固體，其未經純化即用於下一步驟。
用於製備化合物123j之程序
將化合物123i(50毫克，0.14毫莫耳)與勞森試劑(60毫克，0.15毫莫耳)於無水甲苯(60毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於120℃加熱一小時。將混合物在真空中濃縮並殘餘物藉由製備型TLC純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=3：1)以得到化合物123j(22毫克，40%)，為白色固體。
用於製備化合物123k之程序
向化合物123j(22毫克，0.058毫莫耳)於DMF(3毫升)中之溶液添加K2 CO3 (15毫克，0.1毫莫耳)。在攪拌之後5分鐘，添加MeI(10毫克，0.11毫莫耳)並將反應混合物於30℃加熱2小時。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=3：1)以得到化合物123k(10毫克，40%)，為白色固體。
用於製備化合物123之程序
將化合物123k(10毫克，0.024毫莫耳)。NH4 I(75毫克，0.66毫莫耳)於NH3 -EtOH溶液(2毫升，5N)中之溶液在CEM微波反應器中於120℃加熱2小時。在冷卻之後，將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型RP-HPLC純化以得到化合物123(0.9毫克，10%)，為白色固體。1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.35-7.37(d,J=8.4 Hz,1H),7.32(s,1H),6.88-6.90(d,J=8.4 Hz,1H),3.38(s,3H),3.25(m,4H),2.24-2.27(m,1H),1.99-2.08(m,3H),1.51-1.68(m,4H),1.42-1.46(m,1H),0.86-0.87(m,2H),0.68-0.69(m,2H).LCMS：在3分鐘層析中，tR =1.62分鐘，MS(ESI)m/z380.2[M+H]+ .
實施例89.化合物124之合成
用於製備化合物124b之程序
將化合物124a(250毫克，0.6毫莫耳)、三丁基-環丙基乙炔基-錫烷(1.3克，3毫莫耳)與PdCl2 (PPh3 )2 (40毫克，0.06毫莫耳)於無水甲苯(5毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於130℃加熱30分鐘。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上(石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化以得到化合物124b(99毫克，40%)，為黃色油。
用於製備化合物124c之程序
將化合物124b(5毫克，0.25毫莫耳)與Pd/C(10毫克)於EtOAc(10毫升)中之溶液在H2 (10 psi)氣氛下於25℃攪拌5小時。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC在矽膠上(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化以得到化合物124c(77毫克，80%)，為白色固體。
用於製備化合物124d之程序
將化合物124c(30毫克，0.078毫莫耳)與勞森試劑(30毫克，0.085毫莫耳)於無水甲苯(1毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中在130℃下加熱30分鐘。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上(石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化以得到化合物124d(16毫克，50%)，為白色固體。
用於製備化合物124之程序
將化合物124d(16毫克，0.04毫莫耳)、t-BuOOH(0.5毫升)、NH3 .H2 O(0.5毫升)於EtOH(2毫升)中之溶液於25℃攪拌10小時。將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以得到化合物124(9毫克，60%)，為白色固體。1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.15-7.20(d,J=8.4 Hz,1H),7.05-7.10(s,1H),6.80-6.85(d,J=8.4 Hz,1H),3.35-3.40(s,3H),3.20-3.25(m,1H),3.15-3.20(s,3H),2.60-2.70(m,2H),2.20-2.30(m,1H),1.90-2.10(m,3H),1.60-1.70(m,3H),1.40-1.55(m,3H),0.60-0.70(m,1H),0.35-0.45(m,2H),0.05-0.10(m,2H).LCMS：在3分鐘層析中，tR =1.86分鐘，MS(ESI)m/z=384.2[M+H]+ .
實施例90.　化合物125之合成
用於製備化合物125b之程序
向化合物125a(190毫克，0.5毫莫耳)於DMF(5毫升)中之溶液添加K2 CO3 (138毫克，1.0毫莫耳)及MeI(73.5毫克，0.5毫莫耳)，將混合物於室溫攪拌3小時。添加H2 O(10毫升)並將混合物用EtOAc萃取(10毫升×3)。將合併的有機層用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物125b(170毫克，86%)，為黃色固體。其未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.215分鐘，MS(ESI) m/z=397[M+H]+ .
用於製備化合物125c之程序
在N2 下，向化合物125b(170毫克，0.43毫莫耳)於無水甲苯(5毫升)中之溶液添加勞森試劑(173.8毫克，0.43毫莫耳)，將混合物在微波中於130℃攪拌30分鐘，將溶劑在真空中除去以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用己烷：EtOAc=3：1洗提純化以提供化合物125c(110毫克，62%)，為白色固體。LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.345分鐘，MS(ESI) m/z=411[M+H]+ .
用於製備化合物125之程序
在N2 下，向化合物125c(110毫克，0.26毫莫耳)於EtOH(10毫升)中之溶液添加t-BuOOH(1毫升)及NH3 -H2 O(3毫升)，將混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑在真空中除去以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用二氯甲烷：甲醇=10：1洗提純化以提供化合物125(60毫克，57%)，為白色固體。LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.018分鐘，MS(ESI)m/z=394.0[M+H]+ .
實施例91.　化合物126之合成
在氮氣下，向 化合物125 (20毫克，0.05毫莫耳)於1,4-二烷(2毫升)中之溶液添加化合物126A (11.1毫克，0.076毫莫耳)、Cs2 CO3 (2N，0.2毫升)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (5毫克)，將混合物在CEM微波反應器中於120℃攪拌15分鐘，LCMS顯示化合物125 的完全消耗。添加水(2毫升)並將沈澱物經由矽藻土墊濾除，然後用EtOAc洗滌(10毫升×3)。將合併的有機份用鹽水(20毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用二氯甲烷：甲醇=10：1洗提，接著用製備型HPLC純化，以提供化合物126 (3.0毫克，15%)，為白色固體。1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.67(d,J =7.8 Hz,2H),7.61(d,J =7.6 Hz,2H),7.55(d,J =7.6 Hz,2H),7.33(d,J =7.6 Hz,1H),7.05(d,J =8.4 Hz,1H)3.40(s,3H),3.33-3.27(m,1H),3.25-3.15(s,3H),2.32-2.29(m,1H),2.29-2.05(m,3H),1.71-1.56(m,4H).LCMS ：在2分鐘層析中，tR =1.018分鐘，MS(ESI)m /z =394.0[M+H]+ .
實施例92.化合物127之合成
將化合物125 (10毫克，0.03毫莫耳)、3-氰基苯基硼酸(7毫克，0.03毫莫耳)，PdCl2 (PPh3 )2 (1毫克，0.003毫莫耳)與Cs2 CO3 (0.1毫升，2N於水中)於1,4-二烷(2毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中在120℃下加熱15分鐘。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物127 (5.8毫克，60%)，為白色固體。 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.98-8.05(s,1H),7.95-8.00(d,J =2.0 Hz,1H),7.55-7.80(m,4H),7.05-7.10(s,1H),3.40(s,3H),3.20-3.35(m,4H),2.20-2.30(m,1H),2.00-2.10(m,3H),1.55-1.80(m,4H).LCMS ：在3分鐘層析中，tR =1.60分鐘，MS(ESI)m /z =416[M+H]+ .
實施例93.化合物128之合成
用於製備化合物128a之程序
向化合物125(45毫克，0.11毫莫耳)於THF(3毫升)中之溶液添加(Boc)2 O(50毫克，0.23毫莫耳)及DMAP(2毫克，0.011毫莫耳)。將反應混合物於30℃攪拌1小時。將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC在矽膠上(石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化以得到化合物128a(46毫克，70%)，為無色油。
用於製備化合物128b之程序
向化合物128a(10毫克，0.02毫莫耳)於EtOAc(3毫升)中之溶液添加Pd/C(2毫克)。將反應混合物於30℃在H2 氣氛(1 atm)條件下攪拌過夜。將混合物過濾及在真空中濃縮以得到化合物128b(10毫克，100%粗產率)，為無色油。
用於製備化合物128之程序
向化合物128b(10毫克，0.024毫莫耳)於CH2 Cl2 (2毫升)中之溶液添加TFA(1毫升)。在攪拌10分鐘之後，將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以得到化合物128(1.6毫克，20%)，為白色固體。1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.35-7.40(t,J=9.2 Hz,1H),7.25-7.30(d,J=10.4 Hz,1H),7.40-7.55(m,2H),3.35-3.40(s,3H),3.20-3.30(m,4H),2.20-2.30(m,1H),1.95-2.05(m,3H),1.50-1.75(m,4H). LCMS：在2分鐘層析中，tR =0.792分鐘，MS(ESI) m/z=316.1[M+H]]+
實施例94.　化合物129之合成
藉由類似於化合物126 之路徑從化合物125 (20毫克，0.05莫耳)合成，然後藉由製備型TLC在矽膠上用石油醚：乙酸乙酯=1：1洗提純化以得到化合物129 (2.5毫克，11%)，為白色固體。 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.67(d,J =8.4 Hz,1H),7.64(s,1H),7.35(d,J =8.0 Hz,1H),7.20(d,J =8.0 Hz,2H),7.02(d,J =8.4 Hz,1H),6.90(d,J =8.4 Hz,1H),3.84(s,3H),3.40(s,3H),3.33-3.27(m,1H),3.27-3.15(s,3H),2.40-2.29(m,1H),2.27-2.05(m,3H),1.70-1.56(m,4H).LCMS ：在2分鐘層析中，tR =1.116分鐘，MS(ESI) m/z=422.1[M+H]+ .
實施例95.　化合物130之合成
藉由類似於化合物126 之路徑從化合物125 (20毫克，0.05莫耳)合成，然後藉由製備型TLC在矽膠上用二氯甲烷：甲醇=10：1洗提，接著用製備型HPLC純化，以提供化合物130 (2.1毫克，11%)，為白色固體。
1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ8.91(s,1H),8.70(s,1H),8.38(d,J =8.0 Hz,1H),7.81(d,J =7.2 Hz,3H),7.16(d,J =8.8 Hz,1H),3.40(s,3H),3.34-3.27(m,1H),3.28-3.15(s,3H),2.45-2.24(m,1H),2.25-2.06(m,3H),1.72-1.57(m,4H)；LCMS ：在2分鐘層析中,t R =0.846分鐘,MS(ESI)m/z =393.1[M+H]+ .
實施例96.　化合物131之合成
用於製備化合物131b之程序
將化合物131a(270毫克，0.68毫莫耳)、化合物131A(190毫克，0.75毫莫耳)、PdCl2 (dppf)(60毫克，0.08毫莫耳)與KOAc(200毫克，2毫莫耳)於無水1,4-二烷(5毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於100℃加熱60分鐘。將混合物在真空中濃縮然後將殘餘物藉管柱在矽膠上純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=3：1)以得到化合物131b(300毫克，產率88%，67%純度)，為黃色固體。
用於製備化合物131c之程序
向化合物131b(300毫克，0.7毫莫耳)於THF(10毫升)中之溶液添加AcOH(1毫升)及H2 O2 (3毫升)。將反應混合物於30℃攪拌10小時。將混合物用飽和NaHSO3 (6毫升)淬滅，然後在EtOAc(20毫升×2)與水(10毫升)之間平衡。將有機層收集起來及在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC在矽膠上純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=1：2)以得到化合物131c(123毫克，二個步驟有40%)，為無色油。
用於製備化合物131d之程序
向化合物131c(30毫克，0.09毫莫耳)於CH2 Cl2 (8毫升)中之溶液添加苯基硼酸(14毫克，0.11毫莫耳)、Cu(OAc)2 (36毫克，0.18毫莫耳)及EtN3 (18毫克，0.18毫莫耳)。將反應混合物在空氣中於30℃攪拌10小時。將沈澱物濾除並用乙酸乙酯洗滌(10毫升×2)，將濾液在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC在矽膠上純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=2：1)以得到化合物131d(15毫克，50%)，為白色固體。
用於製備化合物131e之程序
將化合物131d(13毫克，0.03毫莫耳)與勞森試劑(14毫克，0.03毫莫耳)於無水甲苯(1毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於130℃加熱40分鐘。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=5：1)以得到化合物131e(8毫克，65%)，為白色固體。
用於製備化合物131之程序
將化合物131e(8毫克，0.02毫莫耳)、t-BuOOH(0.2毫升)、NH3 -H2 O(0.3毫升)於EtOH(2毫升)中之溶液於30℃攪拌10小時。然後，將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以得到化合物131(2.0毫克，25%)，為白色固體。1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.35-7.45(m,2H,),7.00-7.10(m,1H),6.85-6.95(m,4H),6.63(s,1H),3.35(s,3H),3.20-3.30(m,1H),3.08(s,3H),2.25-2.30(m,1H),1.90-2.10(m,3H),1.45-1.70(m,3H),1.30-1.45(m,1H). LCMS：在3分鐘層析中,tR =1.66分鐘,MS(ESI) m/z=408.2[M+H]+ .
實施例97.化合物132之合成
用於製備化合物132b之程序
向化合物132a(35毫克，0.1毫莫耳)於DMF(3毫升)中之溶液添加K2 CO3 (40毫克，0.3毫莫耳)。在攪拌5分鐘之後，添加溴甲基-環丙烷(20毫克，0.12毫莫耳)並將反應混合物於25℃攪拌10小時。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC在矽膠上純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=2：1)以得到化合物132b(13毫克，35%)，為白色固體。
用於製備化合物132c之程序
將化合物132b(13毫克，0.03毫莫耳)與勞森試劑(13毫克，0.04毫莫耳)於無水甲苯(1毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於130℃加熱40分鐘。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=2：1)以得到化合物132c(7毫克，45%)，為白色固體。
用於製備化合物132之程序
將化合物132c(7毫克，0.017毫莫耳)、t-BuOOH(0.5毫升)、NH3 .H2 O(0.5毫升)於EtOH(2毫升)中之溶液於30℃攪拌10小時。將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以得到化合物132(2.9毫克，40%)，為白色固體。1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ6.60-6.75(m,2H),6.40-6.45(s,1H),3.50-3.55(d,J=6.9 Hz,2H),3.20-3.30(s,3H),3.05-3.15(m,1H),2.95-3.00(s,3H),2.05-2.10(d,J=13.8 Hz,1H),1.80-1.90(m,3H),1.40-1.60(m,2H),1.15-1.30(m,2H),1.00-1.10(m,1H),0.40-0.50(m,2H),0.15-0.25(m,2H).LCMS：在3分鐘層析中，tR =1.56分鐘，MS(ESI)m/z=386.1[M+H]+ .
實施例98.　化合物133之合成
用於製備化合物133b之程序
向化合物133a(35毫克，0.1毫莫耳)於DMF(3毫升)中之溶液添加K2 CO3 (40毫克，0.3毫莫耳)。在攪拌5分鐘之後，添加三氟-甲烷磺酸2,2,2-三氟-乙酯(23毫克，0.13毫莫耳)並將反應混合物於25℃C攪拌10小時。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC在矽膠上純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=2：1)以得到化合物133b(14毫克，35%)，為白色固體。
用於製備化合物133c之程序
將化合物133b(14毫克，0.03毫莫耳)與勞森試劑(14毫克，0.03毫莫耳)於無水甲苯(1毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於130℃加熱40分鐘。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=2：1)以得到化合物133c(8毫克，55%)，為白色固體。
用於製備化合物133之程序
將化合物133c(8毫克，0.018毫莫耳)、t-BuOOH(0.5毫升)、NH3 .H2 O(0.5毫升)於EtOH(1毫升)中之溶液於30℃攪拌10小時。然後，將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以得到化合物133(7.0毫克，75%)，為白色固體。1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ6.75-6.85(d,J=8.2 Hz,1H),6.65-6.70(d,J=8.8 Hz,1H),6.55-6.60(s,1H),4.25-4.35(m,2H),3.20-3.30(s,3H),3.05-3.15(m,1H),2.95-3.00(s,3H),2.05-2.10(d,J=13.8 Hz,1H),1.80-1.95(m,3H),1.40-1.60(m,3H),1.15-1.30(m,1H).LCMS：在3分鐘層析中，tR =1.57分鐘，MS(ESI)m/z=415.1[M+H]+ .
實施例I-0.(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮之合成
A. 6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(4)之合成-
用於製備化合物2之程序
在N2 下，將tritonB (氫氧化苄基(三甲基)銨，40%於MeOH中，2.48毫升)添加至6-溴-二氫茚-1-酮(1 )(26.1克，0.124莫耳)於甲苯(200毫升)中之溶液裡，並將混合物於50℃攪拌10分鐘。於50℃添加丙烯酸甲酯(31毫升，0.286莫耳)，並將混合物於50℃攪拌過夜。在被冷卻至室溫之後，將混合物倒入水(150毫升)中，並用DCM萃取(100毫升×4)。將合併的有機相經Na2 SO4 脫水及蒸發，然後藉由管柱層析在矽膠上純化(PE/EA=10:1)以得到化合物2 (39克，83%)，為黃色油。 1 H NMR (CDCl3 400MHz)：δ 7.75-7.81(s,1H),7.55-7.58(d,1H),7.22-7.28(d,1H),3.51-3.55(s,3H),2.85-2.99(s,2H),2.10-2.25(m,4H),1.80-1.95(m,4H).
用於製備化合物3之程序
在120℃回流下，將化合物2 (34克，88.7毫莫耳)於甲苯(400毫升)中之溶液逐滴添加至含有Na(2.24克，97.6毫莫耳)與無水甲苯(100毫升)之燒瓶中。將反應混合物於120℃加熱28小時，冷卻至室溫，然後倒入H2 O(370毫升)與4N HCl溶液(37毫升)之混合物，以提供白色懸浮液。將此混合物用AcOEt萃取(100毫升×4)，蒸發，然後藉由管柱層析在矽膠上純化(PE/EA=10：1)以得到化合物3(22.11克，71%)，為白色固體。 1 H NMR ：(CDCl3 400 MHZ)：δ 12.1(s,1H),7.82-7.85(s,1H),7.61-7.65(d,1H),7.22-7.25(d,1H),3.60-3.65(s,3H),2.91-2.85(d,2H),2.35-2.50(m,3H),2.10-2.15(d,1H),1.90-2.01(m,1H),1.50-1.52(m,1H).
用於製備化合物4之程序
於室溫向化合物3 (22.1克，63.0毫莫耳)於MeOH(221毫升)中之懸浮液添加NaOH(10.20克，0.255莫耳)於H2 O(331毫升)中之溶液。將反應混合物於60℃加熱過夜。將溶劑在真空中除去，然後用DCM萃取(250毫升×3)。將合併的有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮，以提供化合物4 (15.33克，83%)，為白色固體，其未經純化即直接用於下一步驟。 1 H NMR (300 MHz,CDCl3 )δ7.84(s,1H),7.60-7.71(d,1H),7.25-7.36(d,1H),3.11(s,2H),2.60-2.71(m,2H),2.35-2.46(m,2H),2.10-2.23(m,2H),1.75-1.87(m,2H).
註 ：1.此反應係在120℃(油浴)下回流2小時完成。
2.化合物3 無法被完全溶解於MeOH中，其不影響反應。在反應完成後，反應混合物為懸浮液。
B. 6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(4)之合成-
於室溫向化合物1(20克，95毫莫耳)與丙烯酸甲酯(18克，201毫莫耳)於無水THF(200毫升)中之溶液逐份添加t -BuOK(16克，114毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。添加水(400毫升)和KOH(5.32克，95毫莫耳)。將所得混合物加熱至回流過夜。添加3N HCl(150毫升)並用CH2 Cl2 萃取(500毫升×2)。將有機層用NaHCO3 (150毫升)、鹽水(150毫升)洗滌及經Na2 SO4 脫水，在真空中濃縮以得到化合物4，為灰色固體(23克，83%產率)，其未經純化即用於下一步驟。 1 H NMR (300 MHz,CDCl3 )δ7.84(s,1H),7.60-7.71(d,1H),7.25-7.36(d,1H),3,11(s,2H),2.60-2.71(m,2H),2.35-2.46(m,2H),2.10-2.23(m,2H),1.75-1.87(m,2H).
C.(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(6)之合成
用於製備化合物5之程序
將6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(4)(19克，62.9毫莫耳，在HPLC中97%純度)溶解於無水THF(600毫升)並冷卻至-78℃。於-78℃將NaBH4 (0.951克，25.1毫莫耳)添加逐份至反應混合物。不超過5分鐘，TLC(己烷：EtOAc=1：1)顯示起始物4 已經消耗。添加CH3 OH(140毫升)和EtOAc(280毫升)並讓所得混合物加溫至室溫。添加水(280毫升)並將溶液在真空中濃縮以除去THF和CH3 OH。添加EtOAc(200毫升)以溶解殘餘物。將有機層分離並將水層用EtOAc萃取(3×100毫升)。將合併的有機層用鹽水(600毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到化合物5 與化合物5A 之混合物(21克)，其未經純化即用於下一步驟。
用於製備(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮之程序
將化合物5 與化合物5A 之混合物(21克，71.1毫莫耳)溶解於無水THF(300毫升)中並冷卻至0℃。於0℃將NaH(11.38克，474毫莫耳，60%於礦物油中)逐份添加至反應混合物中。在於相同溫度攪拌15分鐘後，於0℃將MeI(121.2克，854毫莫耳)逐滴添加至反應混合物。將反應混合物於0℃攪拌1小時，然後於室溫攪拌過夜。TLC(己烷：EtOAc=5：1)顯示起始物已經消耗。添加EtOH(200毫升)和鹽水(400毫升)。將有機層分離並將水層用EtOAc萃取(3×200毫升)。將合併的有機層用鹽水(100毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到粗產物(31克)，將其藉由在矽膠上管柱層析純化(己烷：EtOAc=100：1~30：1)以得到純的1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(6 )(9.43克，62%)，為淡黃色固體。LCMS： 在7分鐘層析中，tR =4.749分鐘，MS(ESI)m/z 309.1[M+H]+ ； 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ 7.87(s,1H),7.69(d,J =8.0 Hz,1H),7.34(d,J =8.0 Hz,1H),3.39(s,3H),3.27(m,1H),2.97(s,2H),2.16(m,2H),1.76(m,2H),1.52(m,2H),1.36(m,2H).
實施例I-1.　尿囊素之合成-方法1
在氮氣氛下向化合物I-1(3.1克，10毫莫耳)於CH2 Cl2 (100毫升)中之溶液添加TiCl4 (22毫升，22毫莫耳，1M於CH2 Cl2 中)。在室溫攪拌1小時之後，添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(4.5毫升，20毫莫耳)。在添加之後，將反應混合物於室溫攪拌過夜。然後將混合物倒入~200克碎冰，將有機層分離並將水層用CH2 Cl2 萃取，將合併的有機層經無水MgSO4 脫水，過濾及蒸發，粗產物未經純化即直接用於下一步驟。
將化合物I-2(3.3克，10毫莫耳)之粗產物、KCN(2.6克，40毫莫耳)、(NH4 )2 CO3 (9.7克，100毫莫耳)溶解於EtOH(20毫升)與H2 O(20毫升)中。在鋼製熱壓器中於75℃加熱過夜之後，將反應混合物冷卻至室溫並倒入H2 O中。將沈澱物藉過濾收集，然後用H2 O及EtOH洗滌。將所獲得之黃色固體在真空下乾燥且未經純化即直接用於下一步驟。
實施例I-2.　醯基胍I-6之合成
用於製備尿囊素I-3之程序-方法2
在鋼製熱壓器中裝入6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H )-酮(700毫克，2.27毫莫耳)、KCN(294毫克，4.53毫莫耳)、(NH4 )2 CO3 (1.63克，16.98毫莫耳)與甲醯胺(25毫升)之混合物。混合物於80℃加熱72小時。然後將反應混合物冷卻並倒至冰上。在用濃HCl(30毫升)酸化之後，將混合物過濾以收集固體，將其溶解於乙酸乙酯(600毫升)中並用水洗滌(2×150毫升)。將合併的有機相脫水及濃縮以得到化合物I-3 (550毫克，61%)，為白色固體，其未經純化即用於下一步驟。 1 H NMR (CDCl3 300 MHz)：δ 7.80(s,1H),7.62(m,1H),7.25(m,1H),3.33(m,3H),3.05-3.21(m,2H),2.92(s,1H),1.91-2.26(m,3H),1.67(m,2H),1.43(m,1H),1.33(m,2H),1.21(m,3H),0.80(m,1H).
用於製備化合物I-4之程序
將化合物I-3 (1克，2.64毫莫耳)與勞森試劑(1.68克，2.64毫莫耳)於無水1,4-二烷(18毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於150℃加熱35分鐘。將混合物在真空中濃縮，然後將殘餘物藉管柱純化(石油醚：EtOAc =8：1至5：1)以得到化合物I-4 ，為黃色固體(390毫克，37%)。
用於製備化合物I-5之程序
向化合物I-4 (300毫克，0.76毫莫耳)於CH3 CN(20毫升)中之溶液添加K2 CO3 (423毫克，3.04毫莫耳)與MeI(447毫克，3.04毫莫耳)之溶液。將反應混合物在CEM微波反應器中6於0℃加熱10分鐘。然後添加MeI(447毫克，3.04毫莫耳)並將反應混合物於60℃加熱另10分鐘。將溶液過濾並將濾液濃縮以得到殘餘物，將其藉由層析在矽膠上純化(石油醚：EtOAc=10：1)，以提供化合物I-5 (151毫克，47%)，為白色固體。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ 7.28(d,J =8.0 Hz,1H),7.10(d,J =8.0 Hz,1H),6.88(s,1H),3.26(s,3H),3.16-2.91(m,6H),2.59(s,3H),1.99-1.78(m,3H),1.67(t,1H),1.49(m,1H),1.38-1.27(m,1H),1.08(m,1H).
用於製備化合物I-6之程序
將化合物I-5 (45毫克，0.10毫莫耳)、NH4 I(78毫克，0.53毫莫耳)於NH3 /EtOH之溶液(5毫升，5N)中之溶液在微波反應器之CEM試管中於120℃加熱3小時。在冷卻之後，將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其溶解於CH2 Cl2 中，過濾及將濾液在真空中濃縮以得到化合物I-6 (25毫克，60%)，為白色固體，其未經純化即用於下一步驟。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ 7.53(m,1H),7.22(m,2H),3.39(m,6H),3.15(4,2H),2.96(s,3H),2.55(s,2H),2.11(m,4H),1.93(m,2H),1.55(m,3H),1.42(m,4H).
實施例99.化合物134之合成
用於製備化合物134b之程序
於室溫向化合物134a (1.2克，3.88毫莫耳)於HCONH2 (15毫升)中之溶液添加KCN(0.52克，7.76毫莫耳)、(NH4 )2 CO3 (3.68克，38.8毫莫耳)。將混合物在鋼製熱壓器中於90℃攪拌72小時。TLC顯示反應完全。然後將反應混合物冷卻並倒入冰水(25毫升)中。在用濃HCl(5毫升)酸化之後，將混合物過濾以得到將固體產物(0.9克，產率62%)，其未經純化即用於下一步驟。 1 H NMR (DMSO-d6 400 MHz)：δ10.75(s,1H),8.43(s,1H),7.48(d,1H),7.25(dd,J=8.4 Hz,2H),3.25(s,3H),3.09(s,1H),2.95(s,1H),2.81(d,1H),1.97(d,1H),1.80(m,2H),1.42(m,3H),1.15(m,2H).
用於製備化合物134c之程序
向化合物134b (200毫克，0.52毫莫耳)於DMF(10毫升)中之溶液添加乙基溴(60毫克，0.56毫莫耳)及K2 CO3 (72毫克，0.8毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。TLC顯示反應完全。將溶液用EtOAc萃取(2×15毫升)。將合併的有機層用鹽水(10毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化以得到化合物134c (140毫克，66%)，為黃色固體。
用於製備化合物134d之程序
將化合物134c (40毫克，0.10毫莫耳)與勞森試劑(40毫克，0.10毫莫耳)於無水二烷(5毫升)中之溶液在微波中於150℃攪拌50分鐘。TLC顯示反應完全。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化以得到化合物134d (12毫克，29%)。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ7.39(d,1H),7.15(d,1H),6.95(s,1H),3.75(m,3H),3.30(s,3H),3.08(s,1H),2.95(s,1H),1.97(m,3H),1.25(m,8H).
用於製備化合物134e之程序
向化合物134d (20毫克，0.047毫莫耳)於MeOH(5毫升)與NH3 .H2 O(1毫升)中之溶液添加t-BuOOH(0.4克，65 wt%於水中)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。TLC顯示反應完全。將溶液在減壓下濃縮並添加水。將混合物用EtOAc萃取(2×15毫升)。將合併的有機層用鹽水(10毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及在減壓下濃縮以得到化合物134e (15.3毫克，80%)，為固體，其未經純化即用於下一步驟。
用於製備化合物134之程序
在氮氣下，向化合物134e (36毫克，0.089毫莫耳)與化合物134A (16.4毫克，0.133毫莫耳)於無水二烷(5毫升)中之溶液添加CS2 CO3 (0.7毫升，2莫耳/升)及PdCl2 (PPh3 )2 (0.36毫克)。將混合物在微波中於120℃攪拌15分鐘。TLC顯示反應完全。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=10:1)和RP-HPLC純化以得到化合物134 (4.7毫克，13%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.866分鐘，MS(ESI)m/z405.2[MH+]; 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ9.1(s,1H),8.75(s,1H),8.62(d,1H),7.95(t,1H),7.81(d,1H),7.69(s,1H),7.60(d,1H),3.75(m,2H),3.42(s,3H),3.31(s,1H),3.25(m,2H),2.12(m,2H),1.95(d,1H),1.48(m,5H),1.25(t,3H).
實施例100.化合物135之合成
根據化合物134 之類似合成，使化合物134e (25毫克，0.06毫莫耳)與3-氰基苯基硼酸(10毫克，0.08毫莫耳)反應以得到化合物135 (7.6毫克，30%)，為白色固體。LCMS： 在3分鐘層析中，t R =1.63分鐘，MS(ESI)m/z 429[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.9(s,1H),7.85(d,J =7.6 Hz,1H),7.6(m,2H),7.55(m,1H),7.47(s,1H),7.40(m,2H),3.55-3.70(m,2H),3.30(s,3H),3.05-3.20(m,3H),1.95-2.04(m,2H),1.85(m,1H),1.15-1.55(m,8H).
實施例101.　化合物136之合成
根據化合物134 之類似合成，使化合物134e (25毫克，0.06毫莫耳)與3-氯苯基硼酸(10毫克，0.08毫莫耳)偶合以得到化合物136 (7.1毫克，28%)，為白色固體。LCMS ：在3分鐘層析中，t R =1.73分鐘，MS(ESI)m/z 439.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHZ)：δ 7.55-7.72(m,2H),7.43-7.45(d,J =7.6 Hz,1H),7.36-7.38(d,J =6.8 Hz,2H),7.31-7.33(m,1H),7.20-7.25(d,J =8.0 Hz,1H),3.70-3.80(m,1H),3.60-3.70(m,1H),3.26(s,3H),3.10-3.20(m,3H),1.93-2.05(m,2H),1.79-1.82(m,1H),1.21-1.38(m,5H),1.12-1.19(m,3H).
實施例102.　化合物137之合成
用於製備化合物137c之程序
向化合物137a(30毫克，0.077毫莫耳)於CH3 CN(5毫升)中之溶液添加K2 CO3 (42.9毫克，0.31毫莫耳)及化合物137b(48.4毫克，0.31毫莫耳)，將反應混合物在CEM微波反應器中於60℃攪拌10分鐘及於100℃攪拌另10分鐘。將沈澱物濾除並將濾液濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用己烷：EtOAc=3：1洗提純化以得到化合物137c(20毫克，59%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.511分鐘，MS(ESI) m/z=442.3[M+H]+ .
用於製備化合物137之程序
將化合物137c(20毫克，0.045毫莫耳)、NH4 I(54.9毫克，0.45毫莫耳)於NH3 -EtOH(2毫升，5N)中之溶液在CEM微波反應器中於120℃加熱3小時。在被冷卻之後，將混合物在真空中濃縮，然後將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上用二氯甲烷：甲醇=10：1洗提與用製備型HPLC純化以得到化合物137(4.60 mg 25%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.864分鐘，MS(ESI) m/z 398.1 [M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.30(d,J=8.4 Hz,1H),6.90(d,J=8.4 Hz,1H),6.6(s,1H),3.79(d,J=8.0 Hz,2H),3.63(d,J=7.2 Hz,2H),3.35(s,3H),3.20-3.11(m,1H),3.10-2.92(m,2H),2.1-1.9(m,2H),1.9-1.8(m,1H),1.74-1.56(m,1H),1.51-1.32(m,2H),1.32-1.25(m,3H),1.22-1.15(t,J=8.0 Hz,3H),0.70-0.50(m,2H),0.41-0.22(m,2H).
實施例103　化合物138之合成
用於製備化合物138b之程序
向化合物138a (45毫克，0.12毫莫耳)於DMF(3毫升)中之溶液添加K2 CO3 (50毫克，0.36毫莫耳)及EtBr(33毫克，0.3毫莫耳)。將反應混合物於20℃攪拌10小時。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=4：1)以得到化合物138b (40毫克，80%)，為白色固體。
用於製備 化合物138之程序
將化合物138b (40毫克，0.09毫莫耳)與NH4 1(100毫克，0.7毫莫耳)於NH3 /EtOH(3毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中在120℃下加熱3小時。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上純化(CH2 Cl2 ：CH3 OH=20：1)以得到化合物138 (29毫克，70%)，為白色固體。LCMS ：在3分鐘層析中，tR =1.65分鐘，MS(ESI) m/z 392.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHZ)：δ7.11-7.18(m,2H),6.87(s,1H),3.48-3.55(m,2H),3.21-3.28(m,3H),3.02-3.06(m,1H),2.93(m,1H),1.81-1.97(m,2H),1.70-1.80(m,1H),1.41-1.49(m,1H),1.15-1.40(m,5H),1.05-1.10(m,3H),0.72-0.78(m,2H),0.54-0.61(m,2H).
實施例104. 　化合物139之合成
用於製備化合物139a之程序
向化合物139A(300毫克，0.8毫莫耳)於DMF(5毫升)中之溶液添加K2 CO3 (140毫克，1毫莫耳)及BnBr(150毫克，0.9毫莫耳)。將反應混合物於20℃攪拌10小時。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)以得到化合物139a(270毫克，73%)，為白色固體。
用於製備化合物2之程序
將化合物139a(260毫克，0.55毫莫耳)與勞森試劑(250毫克，0.61毫莫耳)於無水1,4-二烷(6毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於150℃加熱180分鐘。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上純化(CH2 Cl2 ：CH3 OH=15：1)以得到化合物139b(122毫克，46%)，為黃色固體。
用於製備化合物139c之程序
將化合物139b(120毫克，0.25毫莫耳)、t-BuOOH(450毫克，5毫莫耳)、NH3 .H2 O(1毫升)於EtOH(4毫升)中之溶液於20℃攪拌10小時。將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC在矽膠上純化(CH2 Cl2 ：CH3 OH=12：1)以得到化合物139c(37毫克，31%)，為白色固體。
用於製備化合物139之程序
將化合物139c(35毫克，0.07毫莫耳)、吡啶-3-硼酸(10毫克，0.09毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (5毫克)與Cs2 CO3 (0.1毫升，2N於水中)於1,4-二烷(2毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中在120℃下加熱15分鐘。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物139(11毫克，31%)，為白色固體。LCMS：在3分鐘層析中，tR =1.42分鐘，MS(ESI) m/z 467 [M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400MHz)：δ8.85(s,1H),8.58(s,1H),8.30-8.40(m,1H),7.66(s,1H),7.62(d,J=7.2 Hz,1H),7.20-7.35(m,5H),4.84-4.90(m,2H),3.29-3.37(m,3H),3.02-3.19(m,3H),1.85-1.95(m,2H),1.65(m,2H),1.30-1.42(m,3H),1.10-1.30(m,2H).
實施例105.　化合物140之合成
根據化合物139 之類似合成，使化合物139c (15毫克，0.032毫莫耳)與化合物140A (10毫克，0.064毫莫耳)偶合以得到化合物140 (4.5毫克，30%)，為白色固體。LC-MS ：在2分鐘層析中，tR =0.997分鐘，MS(ESI)m /z =485[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 8.68(s,1H),8.50(d,J =2.4 Hz,1H),7.93(m,1H),7.76(dd,J =2.4,8.0 Hz,1H),7.56(m,2H),7.38(m,5H),4.96(m,2H),3.36(s,3H),3.29(m,2H),3.23(m,1H),2.01(m,3H),1.79(m,1H),1.46(m,3H),1.31(m,2H).
實施例106.　化合物141之合成
將化合物139c (10毫克，0.02毫莫耳)、5-三丁基錫烷基-噻唑(4毫克，0.1毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (2毫克，0.003毫莫耳)於1,4-二烷(3毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於130℃加熱30分鐘。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物藉製備型RP-HPLC純化以得到化合物141 (2.5毫克，25%)，為白色固體。LCMS： 在3分鐘層析中，t R =1.79分鐘，MS(ESI)m/z 473[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 9.0(s,1H),8.22(s,1H),7.70-7.72(dd,J =1.6,9.2 Hz,1H),7.50-7.52(m,2H),7.36-7.43(m,5H),4.95(m,2H),3.36(s,3H),3.14-3.26(m,3H),1.96(m,2H),1.73-1.78(m,1H),1.45-1.48(m,3H),1.25-1.33(m,2H).
實施例107.　化合物142之合成
用於製備化合物142b之程序
向化合物142a (45毫克，0.12毫莫耳)於DMF(3毫升)中之溶液添加K2 CO3 (50毫克，0.36毫莫耳)及BnBr(50毫克，0.3毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌10小時。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1)以得到化合物142b (70毫克，95%)，為白色固體。
用於製備 化合物142之程序
將化合物142b (70毫克，0.125毫莫耳)與NH4 I(145毫克，1毫莫耳)於NH3 /EtOH(4毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中在120℃下加熱3小時。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物142 (15.4毫克，45%)，為白色固體。LCMS： 在3分鐘層析中，tR =1.72分鐘，MS(ESI) m/z 454.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.30-7.44(m 7H),7.16(s,1H),4.92(s,2H),3.32-3.39(m,3H),3.08-3.19(m,3H),1.99(m,2H),2.76(m,1H),1.41-1.49(m,4H),1.25-1.35(m,2H),0.85-0.94(m,2H),0.69-0.74(m,2H).
實施例108.　化合物142、143和144之合成
用於製備化合物143b之程序
向化合物143a(1.5克，2.74毫莫耳)於DMF(20毫升)中之溶液添加K2 CO3 (756毫克，5.48毫莫耳)及化合物143A(465毫克，2.74毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌3小時。向溶液添加水(100毫升)，將混合物過濾以收集固體及在真空中乾燥以得到化合物143b(0.7克，38%)，為白色固體，將其直接用於下一步驟。
用於製備化合物143c之程序
在氮氣下向化合物143b(470毫克，1.0毫莫耳)於甲苯(16毫升)中之溶液添加化合物143B(1.0毫升，2.0毫莫耳)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (20毫克)。將混合物在微波中於135℃攪拌5分鐘。LCMS顯示反應完全。將反應混合物在真空中濃縮以得到殘餘物。將殘餘物以EtOAc(50毫升)與CsF水溶液(4M，50毫升)分配。將分離的水層用EtOAc萃取(2×50毫升)，將合併的有機層用鹽水洗滌(2×50毫升)，經無水Na2 SO4 脫水及濃縮至乾燥。此殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1)提供化合物143c(400毫克，61.4%)。
用於製備化合物143d之程序
向化合物143c(400毫克，0.88毫莫耳)與勞森試劑(356毫克，0.88毫莫耳)於甲苯(20毫升)中之溶液在CEM微波反應器中在130℃下加熱30分鐘。將混合物冷卻，以及在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1)以得到化合物143d(180毫克，43.4%)。
用於製備化合物142之程序
向化合物143d(180毫克，0.382毫莫耳)於MeOH(25毫升)與NH4 OH(5毫升)混合物中之溶液添加t-BuOOH(690毫克，7.65毫莫耳，65%於水中)。將混合物於室溫攪拌過夜，然後在真空中濃縮。添加水(15毫升)，將混合物用EtOAc萃取(20毫升×3)。將合併的有機層經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到殘餘物，將其藉HPLC純化以得到化合物142(120毫克，68%)，為白色固體，將其藉製備型SFC純化以得到化合物143(25毫克，21%)；LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.102分鐘，MS(ESI) m/z 453，454[M+H]+ ;SFC:ee=99.7%;1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.35(m,7H),6.92(s,1H),4.74(s,2H),4.62(s,2H),3.32(s,3H),3.09(m,3H),1.96(m,2H),1.82(m,1H),1.60(m,1H),1.45(m,1H),1.38(m,2H),1.24(m,2H),0.88(m,2H),0.72(m,2H).以及化合物144(40毫克，33%);LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.104分鐘，MS(ESI) m/z 453，454[M+H]+ ;SFC ee=99.0%；1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.21(m,7H),6.98(s,1H),4.75(m,2H),3.23(s,3H),3.01(m,3H),1.86(m,2H),1.65(m,1H),1.33(m,4H),1.18(m,2H),0.77(m,2H),0.60(m,2H).
實施例109.化合物145之合成
用於製備化合物145a之程序
在N2 氣氛下，將裝備有冷凝器之烘乾的三頸圓底燒瓶裝入6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(145A )(500毫克，1.62毫莫耳)，Et3 N(40毫升)及Et2 NH(8毫升)。對此溶液添加CuI(60毫克，0.3毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (115毫克，0.16毫莫耳)。將系統再次脫氣，添加然後乙炔基苯(145B )(1.65克，過量)並將混合物加熱至80℃(油浴)12小時。將反應在減壓下蒸發並將殘餘物分配於EtOAc(50毫升)與水(30毫升)之間。將水層用EtOAc萃取(2×30毫升)，並將合併的有機層用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，以及在減壓下濃縮至乾燥。將粗產物藉由在矽膠上管柱層析以5%~20% EtOAc於己烷中洗提純化，以提供化合物145a (0.5克，93%)，為棕色油。
用於製備化合物145b之程序
在鋼製熱壓器中裝入化合物145a (500毫克，1.5毫莫耳)、KCN(200毫克，3.0毫莫耳)與(NH4 )2 CO3 (1.1克，11.3毫莫耳)之混合物，添加甲醯胺(15毫升)。將混合物於100℃加熱72小時。然後將反應混合物冷卻並倒到冰上。在用濃HCl酸化之後(20毫升)，將混合物過濾以得到固體，將其溶解於乙酸乙酯(600毫升)中並用水(150毫升)洗滌2次。將合併的有機層經Na2 SO4 脫水，以及在減壓下濃縮至乾燥。將粗產物藉由在矽膠上管柱層析用10%~33% EtOAc於己烷中洗提純化，以提供化合物145b (0.1克，82%)，為白色固體。
用於製備化合物145c之程序
將化合物145b (100毫克，0.25毫莫耳)與勞森試劑(101毫克，0.25毫莫耳)於無水1,4-二烷(10毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中在150℃下加熱35分鐘。將混合物在減壓下濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC純化(石油醚：EtOAc=3:1)以得到化合物145c (50毫克，80%)，為黃色固體。
用於製備化合物145d之程序
向化合物145c (50毫克，0.12毫莫耳)於CH3 CN(3.0毫升)中之溶液添加K2 CO3 (67毫克，0.48毫莫耳)。在攪拌5分鐘之後，添加MeI(68毫克，0.48毫莫耳)並將反應混合物在微波中於60℃加熱10分鐘，然後於100℃加熱另10分鐘。將混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮以得到化合物145d (50毫克，80%)，為棕色油，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
用於製備 化合物145之程序
化合物145d (50毫克，0.113毫莫耳)、NH4 I(164毫克，1.13毫莫耳)於NH3 /EtOH溶液(5毫升，5N)中之溶液在微波反應器之CEM試管中於120℃加熱3.5小時。在冷卻之後，將混合物在真空下濃縮以得到殘餘物，將其藉製備型HPLC(鹼性)純化以得到化合物145 (3.7毫克，3%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.162分鐘，MS(ESI) m/z 414.2[M+H]+ . 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ7.51-7.55(m,2H),7.50(d,J=7.6 Hz,1H),7.35(m,3H),7.30(m,2H),3.39(s,3H),3.3(d,J=16.0 Hz,1H),3.2-3.15(m,1H),3.14(s,3H),3.1(s,1H),1.86-2.1(m,3H),1.3-1.5(m,3H).
實施例110.化合物146之合成
應用如化合物145 之相同反應順序，使化合物146a (0.5克，1.61毫莫耳)與3,3-二甲基-丁-1-炔(146A )(3毫升，過量)偶合，以提供化合物146b (300毫克，50%)，為黃色油。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ 7.68(s,1H),7.50(d,J =7.6 Hz,1H),7.29(d,J =8.4 Hz,1H),3.42(s,3H),3.28(m,1H),2.95(s,2H),2.07(m,2H),1.68(m,2H),1.43(m,2H),1.33(m,2H),1.24(s,9H).
然後使化合物146b (300毫克，0.96毫莫耳)縮合成尿囊素146c (100毫克，27%)，為白色固體， 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ 7.27(s,1H),7.14(d,J =7.8 Hz,1H),7.05(d,J =7.6 Hz,1H),3.29(s,3H),3.07(m,1H),2.95(s,2H),2.07(m,2H),1.86(m,2H),1.68(m,2H),1.35(m,2H),1.24(s,9H)。
使尿囊素146c (80毫克，0.21毫莫耳)與勞森試劑(85毫克，0.21毫莫耳)於無水1,4-二烷(10毫升)反應，以提供化合物146d (42毫克，50%)，為白色固體，將其甲基化以得到化合物146e (30毫克，66%)，為白色固體。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ7.31(s,1H),7.13(d,J =8.0 Hz,1H),6.76(d,J =7.6 Hz,1H),3.43(s,3H),3.26(m,1H),3.21(m,2H),2.94(s,3H),2.59(s,3H),1.77-1.81(m,2H),1.81-1.99(m,2H),1.26-1.31(m,2H),1.31-1.41(m,2H),1.26(s,9H).
最後，將化合物146e (30毫克，0.073毫莫耳)轉化成化合物146 (1.7毫克，6%)，為白色固體。 LCMS ： 在2分鐘層析中，t R =1.271分鐘，MS(ESI)m/z 394[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.14(d,J =8 Hz,2H),6.87(s,1H),3.38(s,3H),3.24(m,1H),2.96(s,3H),2.78(s,2H)1.83-1.91(m,2H),1.72-1.83(m,2H),1.45-1.72(m,2H),1.28-1.45(m,2H),1.18(s,9H).
實施例111.化合物147之合成
根據化合物145 之類似合成，使化合物147a (500毫克，1.6234毫莫耳)與化合物147A (11.2克，56.08毫莫耳)偶合，以提供化合物147b (370毫克，71%)，為白色固體。然後使化合物147b (370毫克，1.1491毫莫耳)縮合成尿囊素147c (100毫克，23%)，為白色固體。
然後使尿囊素147c (50毫克，0.1276毫莫耳)與勞森試劑(58毫克，0.1531毫莫耳)反應以得到化合物147d (35毫克，34%)，將其甲基化以得到化合物147e (27毫克，72%)，為白色固體。
最後，將化合物147e (27毫克，0.06193毫莫耳)轉化成化合物147 (13.0毫克，52%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.036分鐘，MS(ESI)m/z 405.9[M+H]+ ； 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.36(m,2H),7.23(s,1H),8.11(m,1H),3.38(s,3H),3.23-3.07(m,6H),3.79-3.88(m,1H),1.94-2.14(m,4H),1.56-1.93(m,7H),1.23-1.55(m,5H).
實施例112.　化合物148之合成
在25毫升圓底燒瓶中放入炔148a (6毫克，0.016毫莫耳)並將其溶解於MeOH(2毫升)中。對此溶液添加Pd/C(<1毫克)並將含H2 之氣球附接於燒瓶上。將反應氣氛用H2沖洗二次，然後讓其於室溫攪拌20分鐘。將反應經由矽藻土過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗製物在HPLC上純化(Gilson，以含0.1%TFA之10-90%MeOH/H2 O作為洗提液)。將對應的洗提份合併及濃縮，得到終產物化合物148 (2.7毫克，0.007毫莫耳，44%產率)。LCMS： M+H=382.1; 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)δ7.26-7.21(m,2H),7.02(s,1H),3.34(s,3H),3.19(s,3H),3.12(m,2H),2.70(m,2H),1.99-1.83(m,3H),1.47-1.28(m,9H),0.67(m,1H),0.40(m,2H),0.01(m,2H)ppm.
實施例113.　化合物149之合成
用於製備化合物149b之程序
於室溫對含有化合物149a 與化合物149A (4克，13.6毫莫耳，60%純度)於CH3 CN(40毫升)中之混合物添加Ag2 O(9.5克，40.8毫莫耳)及MgSO4 (10克)。在將混合物於室溫攪拌10分鐘之後，將EtI(42克，172毫莫耳)逐滴添加至先前的溶液。將反應混合物於40℃加熱過夜at。將混合物過濾並將濾液經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮，以提供粗化合物2 ，將其藉由管柱層析在矽膠上用己烷：EtOAc=30：1至5：1洗提純化以得到化合物149b (0.81克，40%)，為黃色固體。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ7.75-7.81(s,1H),7.50-7.55(d,1H),7.25-7.28(m,1H),3.46-3.54(m,2H),3.20-3.30(m,1H),2.85-2.90(s,2H),2.00-2.09(m,2H),1.55-1.62(m,2H),1.20-1.40(m,4H),1.10-1.19(t,3H).
用於製備化合物149之程序
根據化合物145 之類似合成，使化合物149b (0.8克，2.48毫莫耳)與化合物149B (2毫升，過量)在氮氣氛下偶合以得到化合物149c (0.51克，67%)，為棕色固體。 1 H NMR ：(CDCl3 400 MHz)：δ7.67(s,1H),7.52-7.49(d,J=8 Hz,1H),7.29(d,J=7.6 Hz,1H),3.53-3.45(m,2H),3.32-3.25(m,1H),2.93(s,2H),2.11-2.03(m,2H),1.73-1.65(m,2H),1.42-1.27(m,5H),1.17-1.12(m,3H),0.83(m,2H),0.74(m,2H).
然後使化合物149c (0.51克,1.65毫莫耳)縮合成尿囊素149d (160毫克，25%)，為灰色固體。 1 H NMR ：(DMSO-d6 400 MHz)：δ10.75(s,1H),8.39(s,1H),7.24(m,2H),6.99(s,1H),3.43-3.39(m,2H),3.15(m,1H),2.99-2.86(m,2H),1.97(m,1H),1.78(m,2H),1.49(m,1H),1.36-1.14(m,5H),1.07-1.02(m,3H),0.87-0.82(m,2H),0.73-0.68(m,2H).
然後使化合物149d (130毫克，0.34毫莫耳)與勞森試劑(139毫克，0.34毫莫耳)於甲苯(8毫升)中反應以得到化合物149e (100毫克，74%)，為白色固體。 1 H NMR ：(CDCl3 400 MHz)：δ8.03(s,1H),7.27(d,J=7.6 Hz,1H),7.14(d,J=7.6 Hz,1H),7.09(s,1H),3.48-3.43(m,2H),3.18-3.13(m,1H),3.09-2.96(m,2H),2.10(s,1H),2.01-1.89(m,3H),1.40-1.23(m,5H),1.13(m,3H),0.80(m,2H),0.72(m,2H)。
將化合物149e (100毫克，0.25毫莫耳)以MeI(2毫升，過量)二甲基化以得到化合物149f (85毫克，79%)，為白色固體。 1 H NMR ：(CDCl3 400 MHz)：δ7.18(d,J=10 Hz,1H),7.12(d,J=7.6 Hz,1H),6.77(s,1H),3.46-3.40(m,2H),3.16-3.09(m,2H),2.99-2.95(m,1H),2.93(s,3H),2.58(s,3H),1.92-1.78(m,3H),1.65(m,1H),1.50(m,1H),1.38-1.17(m,4H),1.13-1.06(m,4H),0.77-0.74(m,2H),0.72-0.66(m,2H).
最後，將化合物149f (30毫克，0.071毫莫耳)轉化成化合物149 (8毫克，29%)，為白色固體。LC-MS ：在2分鐘層析中，tR =1.124分鐘，MS(ESI) m/z 392.2[M+H]+ . 1 H NMR ：(CD3 OD 400 MHz)：δ7.13(m,2H),6.82(s,1H),3.48-3.43(m,2H),3.15-3.12(m,1H),3.03-2.96(m,2H),2.93(s,3H),1.91-1.82(m,2H),1.74-1.71(m,1H),1.55-1.45(m,1H),1.36-1.15(m,5H),1.12-1.06(m,3H),0.79-0.76(m,2H),0.63-0.57(m,2H).
實施例114. 　化合物150和151之合成
根據化合物145 之類似合成，使化合物150a (0.7克，2.38毫莫耳)與化合物150A (2毫升，過量)偶合以得到化合物150b (0.53克，79%)，為棕色固體。 1 H NMR： (CDCl3 400 MHz)：δ7.67(s,1H),7.52-7.49(dd,J =8 Hz,1H),7.38-7.26(m,1H),3.69(m,1H),2.94(s,2H),2.00-1.90(m,2H),1.76-1.65(m,2H),1.50-1.47(m,1H),1.44-1.31(m,5H),0.86-0.77(m,2H),0.76-0.71(m,2H).
然後使化合物150b (0.53克，1.89毫莫耳)縮合成尿囊素150c (0.27克，41%)，為灰色固體。 1 H NMR： (DMSO-d 6 400 MHz)：δ10.74(s,1H),8.39(s,1H),7.27(m,2H),7.01(s,1H),4.58(m,1H),2.99-2.88(m,2H),1.84-1.63(m,3H),1.57-1.45(m,1H),1.38-1.16(m,5H),1.06-0.98(m,1H),0.87-0.86(m,2H),0.77-0.69(m,2H).
將化合物150c (160毫克，0.46毫莫耳)、TBSCl(104毫克，0.69毫莫耳)與咪唑(78毫克，1.15毫莫耳)於DMF(2毫升)中之混合物於室溫攪拌20小時。將反應混合物用水(10毫升)稀釋並用EtOAc萃取(15毫升×3)。將合併的有機層用鹽水(20毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮至乾燥。將粗產物藉製備型TLC純化(石油醚：EtOAc=2:1)以得到化合物150d (94毫克，44%)，為白色固體。 1 H NMR ：(CDCl3 400 MHz)：δ 7.36-7.34(d,J =9.2 Hz,1H), 7.28-7.19(m,2H),3.64-3.51(m,1H),3.20-3.02(m,2H),2.05-1.86(m,2H),1.86-1.57(m,2H),1.55-1.42(m,3H),1.41-1.21(m,2H),0.91(s,9H),0.88-0.86(m,2H),0.85-0.79(m,2H),0.09(s,6H).
然後使合物150d (60毫克，0.129毫莫耳)與勞森試劑(52毫克，0.129毫莫耳)於甲苯(5毫升)中反應以得到化合物150e (38毫克，61%)，為黃色固體。 1 H NMR ：(CDCl3 400 MHz)：δ 7.29-7.26(m,1H),7.17-7.09(m,2H),3.49(m,1H),3.06-2.93(m,2H),1.95-1.29(m,10H),0.88-0.76(m,11H),0.75-0.70(m,2H),0.01(s,6H).將化合物150e (40毫克，0.083毫莫耳)以MeI(1毫升，過量)與K2 CO3 (46毫克，0.33毫莫耳)於MeCN(2毫升)中二甲基化以得到化合物150f (25毫克，不純)，將其轉化成化合物150g (20毫克)，其未經純化即直接用於下一步驟。
最後，將化合物150g (20毫克，0.042毫莫耳)於HCl/MeOH(5N，5毫升)中於室溫攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物藉製備型HPLC(鹼性)純化以得到化合物150 (2.4毫克，11%3步驟s),LC-MS： 在2分鐘層析中，t R =1.025分鐘，MS(ESI)m/z 364.2[M+H]+ . 1 H NMR： (CD3 OD 400 MHz)：δ7.27-7.21(m,2H),6.95(s,1H),3.49-3.41(m,1H),3.09(s,2H),3.06(s,3H),1.94-1.77(m,3H),1.62-1.24(m,7H),0.91-0.83(m,2H),0.73-0.67(m,2H)；以及化合物151 (2.3毫克，3步驟有10%)，LC-MS： 在2分鐘層析中，t R =1.073分鐘，MS(ESI)m/z 364.2[M+H]+ . 1 H NMR： (CD3 OD 400 MHZ)：δ7.28-7.21(m,2H),6.98(s,1H),3.95(m,1H),3.15-3.03(m,5H),1.98-1.89(m,1H),1.82-1.60(m,5H),1.57-1.39(m,2H),1.12-1.04(m,1H),0.91-0.81(m,2H),0.73-0.68(m,2H)。
實施例115.化合物152之合成
用於製備化合物152b之程序
向化合物152a (300毫克，0.8毫莫耳)於DMF(6毫升)中之溶液添加K2 CO3 (220毫克，0.95毫莫耳)及2-碘-丙烷(160毫克，0.9毫莫耳)。將反應混合物於20℃攪拌10小時。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)以得到化合物152b (300毫克，90%)，為白色固體。
用於製備化合物152c之程序
將化合物152b (120毫克，0.3毫莫耳)與勞森試劑(240毫克，0.6毫莫耳)於無水1,4-二烷(5毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於150℃加熱60分鐘。將混合物在真空中濃縮，殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1)以得到化合物152c ，為黃色固體(63毫克，50%)。
用於製備化合物152之程序
將化合物152c (40毫克，0.09毫莫耳)、t-BuOOH(180毫克，1.9毫莫耳)與NH3 .H2 O(1毫升)於EtOH(4毫升)中之溶液於20℃攪拌10小時。將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC在矽膠上純化(CH2 Cl2 ：CH3 OH=15：1)以得到化合物152 (23毫克，60%)，為白色固體。
實施例116.　化合物153之合成
將化合物152 (20毫克，0.05毫莫耳)、3-氯苯基硼酸(10毫克，0.06毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (5毫克)與Cs2 CO3 (0.1毫升，2N於水中)於1,4-二烷(3毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中在120℃下加熱15分鐘。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物153 (7.9毫克，55%)，為白色固體。LCMS ：在3分鐘層析中，t R =1.79分鐘，MS(ESI)m /z 452.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.60-7.67(d,2H),7.50-7.56(d,1H),7.45-7.50(d,2H),7.43-7.48(m,1H),7.35-7.38(s,1H),4.27-4.35(m,1H),3.38(s,3H),3.14-3.25(m,3H),1.94-2.13(m,3H),1.33-1.53(m,11H).
實施例117.化合物154之合成
根據化合物153 之類似合成，使化合物152 (10毫克，0.024毫莫耳)與3-氰基苯基硼酸(4毫克，0.024毫莫耳)偶合以得到化合物154 (4.3毫克，45%)，為白色固體。LCMS ：在3分鐘層析中，t R =1.71分鐘，MS(ESI)m /z 443[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.94(s,1H),7.88-7.90(m,2H),7.66-7.70(m,1H),7.57-7.63(m,2H),7.42-7.45(d,J =7.6 Hz,1H),7.26(s,1H),4.20-4.28(m,1H),3.37(s,3H),3.08-3.20(m,3H),1.91-2.08(m,3H),1.64-1.66(m,1H),1.30-1.45(m,10H).
實施例118.　化合物155之合成
根據化合物153 之類似合成,使化合物152 (10毫克，0.024毫莫耳)與3-三氟甲基-5-吡啶硼酸(6毫克，0.024毫莫耳)偶合以得到化合物155 (5.3毫克，52%)，為白色固體。LCMS： 在3分鐘層析中，t R =1.71分鐘，MS(ESI)m/z 487[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 9.04(s,1H),8.86(s,1H),8.55(s,2H),7.66-7.68(m,1H),7.50-7.52(d,J =7.2 Hz,1H),7.15(s,1H),4.21-4.26(m,1H),3.37(s,3H),3.11-3.22(m,3H),1.94-2.10(m,3H),1.61-1.70(m,1H),1.31-1.47(m,10H).
實施例119.　化合物156之合成
根據化合物153 之類似合成，使化合物152 (10毫克，0.024毫莫耳)與化合物156A (17毫克，0.0714毫莫耳)偶合以得到產物化合物156 (6毫克，29%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.977分鐘，MS(ESI)m/z 444[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 300 MHz)：δ9.06(s,1H),8.87(s,1H),8.46(s,1H),7.76(d,J =7.8 Hz,1H),7.63(s,1H),7.54(d,J =7.8 Hz,1H),4.28(m,1H),3.34(s,3H),3.17(m,3H),2.01(m,1H),2.89(m,2H),1.52(m,3H),1.46(m,6H),1.33(m,2H).
實施例120.化合物157之合成
向化合物152 (20毫克，0.048毫莫耳)於MeOH(2毫升)中之溶液添加Pd/C(10毫克)。將反應混合物於室溫攪拌2小時。將溶液過濾並將濾液濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以得到化合物157 (3.0毫克，19%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.935分鐘，MS(ESI)m/z 342[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 300 MHz)：δ7.41(s,2H),7.38(m,1H),7.17(d,J =7.5 Hz,1H),4.29(m,1H),3.38(s,3H),3.15(m,3H),2.17-1.99(m,2H),1.82(m,1H),1.58(m,3H),1.48-1.23(m,8H).
實施例121.　化合物158之合成
將化合物152 (20毫克，0.048毫莫耳)、CuCN(30毫克，過量)與Pd(PPh3 )4 (8毫克)於無水DMF(2毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中在180℃下加熱45分鐘。添加水(10毫升)並將混合物用EtOAc萃取(10毫升*3)。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮。將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物158 (8.0毫克，51%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.916分鐘，MS(ESI)m/z 367[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.65(d,J =8.0 Hz,1H),7.51(d,J =7.6 Hz,1H),7.32(s,1H),4.21(m,1H),3.39(s,3H),3.16(m,3H),2.07(m,1H),2.01-1.89(m,2H),1.66(m,1H),1.43(m,3H),1.38(m,4H),1.34-1.22(m,3H).
實施例122.　化合物159之合成
根據153 之類似合成，使化合物152 (20毫克，0.047毫莫耳)與化合物159A (12毫克，0.094毫莫耳)以偶合得到化合物159 (10.6毫克，30%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.118分鐘，MS(ESI)m/z 496[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 8.16(s,1H),7.95-8.00(m,2H),7.72-7.75(m,2H),7.53-7.57(m,2H),4.29-4.36(m,1H),3.38(s,3H)3.26-3.27(m,1H),3.20-3.23(d,2H),3.19(s,3H),2.11-2.14(m,1H),2.04(m,1H),1.94-1.97(m,1H),1.49-1.54(m,3H),1.45-1.49(m,6H),1.31-1.41(m,2H).
實施例123. 　化合物160之合成
根據153 之類似合成，使化合物152 (40毫克，0.095毫莫耳)與化合物160A (30毫克，0.19毫莫耳)偶合以得到化合物160 (15.0毫克，35%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.026分鐘，MS(ESI)m/z 453[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 8.41(d,J =5.2. Hz,1H),7.82(d,J =10.0 Hz,2H),7.69(m,2H),7.58(d,J =8.0 Hz,1H),4.33(m,1H),3.38(s,3H),3.22(m,3H),2.23(m,1H),2.04(m,1H),1.96(m,1H),1.49(m,10H),1.37(m,1H).
實施例124.　化合物161和162之合成
根據化合物153 之類似合成，使化合物152 (200毫克，0.476毫莫耳)與化合物161C (137毫克，0.714毫莫耳)偶合以得到化合物155 (105毫克，47%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.164分鐘，MS(ESI)m/z 487[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 9.01(s,1H),8.88(s,1H),8.39(s,1H),7.82-7.58(m,3H),4.33(m,1H),3.38(s,3H),3.21(m,3H),2.17-1.94(m,3H),1.57(m,10H),1.37(m,1H). 19 F NMR (CD3 OD 19F 400 MHz)：δ -63.915
將化合物155 (50毫克)藉SFC分離以得到化合物162 (10.30毫克)LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.169分鐘，MS(ESI)m/z 487[M+H]+ .SFC： 在15分鐘層析中，tR =5.16分鐘，ee=100%; 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 9.04(s,1H),8.86(s,1H),8.32(s,1H),7.68(d,J =7.8 Hz,1H),7.51(d,J =7.8 Hz,1H),7.34(s,1H),4.25(m,1H),3.38(s,3H),3.17(m,3H),2.09(m,1H),1.95(m,2H),1.66(m,1H),1.47(m,4H),1.38(m,4H),1.31(m,2H). 19 F NMR (CD3 OD 19F 400 MHz)：δ -63.96.
以及化合物161 (11.30毫克)，為白色固體；LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.169分鐘，MS(ESI)m/z 487[M+H]+ .SFC： t在15分鐘層析中，tR =6.77分鐘，ee=100%; 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 9.06(s,1H),8.87(s,1H),8.32(s,1H),7.68(d,J =8.0 Hz,1H),7.51(d,J =8.0 Hz,1H),7.35(s,1H),4.23(m,1H),3.38(s,3H),3.18(m,3H),2.10(m,1H),1.95(m,2H),1.67(m,1H),1.46(m,4H),1.39(m,4H),1.30(m,2H). 19 F NMR (CD3 OD 19F 400 MHz)：δ -63.96.
實施例125.　化合物163之合成
根據化合物153 之類似合成，使化合物152 (20毫克，0.048毫莫耳)與化合物163A (12毫克，0.071毫莫耳)偶合以得到化合物163 (10.0毫克，47%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.973分鐘，MS(ESI)m/z 453[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 8.77(s,1H),8.56(s,1H),8.19(s,1H),7.73(d,J =8.0 Hz,1H),7.61(s,1H),7.55(d,J =8.0 Hz,1H),4.33(m,1H),3.38(s,3H),3.24(m,3H),2.17(m,1H),2.08(m,1H),1.97(m,1H),1.53-1.45(m,10H),1.38(m,1H).
實施例126. 　化合物164之合成
根據化合物153 之類似合成，使化合物152 (20毫克，0.048毫莫耳)與化合物164A (14毫克，0.095毫莫耳)偶合以得到化合物164 (5.1毫克，31%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.990分鐘，MS(ESI)m/z 437[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 300 MHz)：δ 8.69(s,1H),8.47(s,1H),7.96(d,J =10.2 Hz,1H),7.73(d,J =7.8 Hz,1H),7.62(s,1H),7.53(d,J =7.8 Hz,1H),4.32(m,1H),3.39(s,3H),3.19(m,3H),2.13(m,1H),2.08-1.91(m,2H),1.58-1.45(m,10H),1.36(m,1H). 19 F NMR (CD3 OD 19F 400 MHz)：δ -128.30.
實施例127. 　化合物165之合成
用於製備化合物165b之程序
將裝備有冷凝器和氮氣球之裝有化合物165a (0.50克，1.4毫莫耳)、勞森試劑(0.60克，1.5毫莫耳)於甲苯(30毫升)中之混合物的燒瓶於130℃加熱4小時。在冷卻下來之後，將沈澱物濾除並用乙酸乙酯洗滌(2×40毫升)。將濾液與洗液在真空中濃縮，然後將殘餘物藉在矽膠上管柱層析用石油醚：EtOAc(20:1至5:1)洗提純化，以80%純度得到化合物165b (0.34克，64%)，為淺棕色油。
LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.94分鐘，MS(ESI)m/z 381.1[M+H]+ .
用於製備化合物165c之程序
在燒瓶中裝入化合物165b (40毫克，0.11毫莫耳)、2-碘丙烷(75毫克，0.44毫莫耳)、K2 CO3 (0.10克，0.72毫莫耳)及DMF(2毫升)。將反應混合物於周圍溫度攪拌過夜。將沈澱物濾除並用CH2 Cl2 (10毫升)洗滌，然後將濾液與洗液在真空下濃縮，然後將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (50毫升)中。將混合物用鹽水洗滌(2×20毫升)。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到粗化合物165c (40毫克，78%粗產率)，為黃色油，其未經純化即直接用於下一步驟。
用於製備化合物165之程序
將密封的試管裝入化合物165c (40毫克，0.086毫莫耳)、NH4 I(0.10克，0.69毫莫耳)與NH3 之乙醇溶液(2毫升)之混合物。將混合物在CEM微波反應器中於120℃加熱3小時。在冷卻下來之後，藉由在真空中蒸發除去溶劑並將所得殘餘物藉由製備型RP-HPLC純化以得到化合物165 (19.0毫克，54.3%)，純度99%，為白色固體。LC-MS ：在3分鐘層析中，tR =1.75分鐘，MS(ESI) m/z 406.2[M+H]+ . 1 H NMR ：(CD3 OD 400 MHz)：δ7.30-7.35(d,J=8.0 Hz,1H),7.25-7.30(d,J=8.0 Hz,1H),7.10-7.15(s,1H),4.20-4.30(m,1H),3.30-3.35(s,3H),3.10-3.20(m,2H),3.00-3.10(d,J=16.0 Hz,1H),2.00-2.10(m,1H),1.90-2.00(m,1H),1.80-1.90(m,1H),1.20-1.50(m,11H),0.80-0.90(m,2H),0.60-0.70(m,2H).
實施例128.　化合物166之合成
用於製備化合物166b之程序
向化合物166a(263毫克，0.62毫莫耳)於1,4-二烷(10毫升)中之溶液添加化合物166A(190毫克，0.75毫莫耳)、PdCl2 (dppf)(79毫克)、KOAc(182.3毫克，1.86毫莫耳)，將混合物載於在微波下於100℃在N2 下1小時。然後過濾，將濾液濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(己烷：EtOAc=1：1)以得到化合物166b(238.9毫克，95%)，為白色固體。
用於製備化合物166c之程序
將化合物166b(238.9毫克，0.51毫莫耳)在10毫升燒瓶中在N2 下連續用於1,4-二烷(2毫升)中之化合物3A(50毫克，0.255毫莫耳)、Cs2 CO3 (2N，0.38毫升，0.765毫莫耳)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (10毫克)處理。將混合物在N2 下在CEM微波中於120℃下加熱15分鐘。將反應混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(己烷：EtOAc=1：1)以得到化合物166c(100毫克，97%)，為白色固體。
用於製備化合物166d之程序
將化合物166c(100毫克，0.22毫莫耳)與勞森試劑(88毫克，0.22毫莫耳)於無水甲苯(2毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於130℃加熱60分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，然後藉由製備型TLC以石油醚：EtOAc=1:1純化以得到化合物166d(56毫克，54%)，為黃色固體。
用於製備化合物166之程序
向化合物166d(56毫克，0.12毫莫耳)於MeOH(3毫升)與NH4 OH(0.6毫升)混合物中之溶液添加t-BuOOH(346毫克，2.4毫莫耳，65%於水中)。將混合物於室溫攪拌過夜，以及濃縮。添加水(15毫升)及EtOAc(3×10毫升)，然後將有機層經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到殘餘物，將其藉HPLC純化以得到化合物166(5.8毫克，11%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.014分鐘，MS(ESI) m/z 457[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ8.60(d,J=2.0 Hz,1H),8.41(d,J=1.6 Hz,1H),8.00(t,J=1.6 Hz,1H),7.60(m,1H),7.45(m,2H),4.20(m,2H),3.26(s,3H),3.20(m,1H),3.15(m,2H),1.99(m,4H),1.85(m,2H),1.40(m,3H),1.36(m,7H),1.21(m,1H).
實施例129.化合物167之合成
將化合物166 (14毫克，0.03毫莫耳)與Pd/C(3毫克)於MeOH(5毫升)中之溶液於室溫攪拌1小時。將反應混合物濃縮，添加CH2 Cl2 (20毫升)，過濾，濃縮，並藉製備型HPLC純化(0.1%TFA為添加劑)以得到化合物167 (3.0毫克，21%)，為TFA鹽。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.917分鐘，MS(ESI)m /z 461[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 8.82(s,1H),8.57(s,1H),8.38(s,1H),7.80(m,1H),7.66(m,1H),7.57(m,1H),4.36(m,2H),3.46(s,3H),3.20(m,1H),3.15(m,2H),2.86(m,2H),2.14(m,1H),2.05(m,1H),1.97(m,1H),1.79(m,2H),1.54(m,4H),1.48(m,6H),1.37(m,1H),1.05(m,3H).
實施例130. 　化合物168之合成
根據化合物166 之類似合成,使化合物166b (100毫克，0.213毫莫耳)與化合物168A (103毫克，0.426毫莫耳)偶合以得到化合物168a (60毫克，56%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.326分鐘，MS(ESI)m/z =503.1,506.0[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 CN 400 MHz)：δ 7.45-7.48(m,1H),7.28-7.29(m,1H),7.20-7.26(m,2H),4.07-4.15(m,1H),3.18(s,3H),2.97-3.05(m,3H),2.07-2.10(m,2H),1.74-1.83(m,6H),1.23-1.27(m,6H).
使化合物168a (114毫克，0.227毫莫耳)與勞森試劑(92毫克，0.227毫莫耳)反應以得到化合物168b (80毫克，68%)，為黃色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.401分鐘，MS(ESI)m/z =519.0,521.0[M+H]+ .然後將化合物168b (80毫克，0.154毫莫耳)轉化成化合物168 (3.4毫克，34%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.070分鐘，MS(ESI)m/z =502.0[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.53-7.56(dd,J =1.6,8.0 Hz,1H),7.41-7.41(d,J =1.2 Hz,1H),7.32-7.34(d,J =8.0 Hz,1H),7.29-7.30(d,J =1.6 Hz,2H),4.19-4.25(m,1H),3.27(s,3H),3.01-3.12(m,3H),1.99-2.02(m,1H),1.81-1.93(m,2H),1.38-1.43(m,6H),1.18-1.36(m,5H).
實施例131.化合物169之合成
將含有化合物168 (45毫克，0.09毫莫耳)與化合物169A (89毫克，0.27毫莫耳)於甲苯(1毫升)中之溶液藉由使氮氣流吹泡通過反應混合物5分鐘而使其脫氧。然後，添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (5毫克)。將混合物在微波中於135℃攪拌45分鐘。LCMS顯示反應完全。將反應混合物在真空中濃縮以得到殘餘物。將殘餘物用EtOAc(50毫升)與CsF水溶液(4M，50毫升)分配。將水層用EtOAc萃取(2×50毫升)，將合併的有機層用鹽水洗滌(2×50毫升)，經無水Na2 SO4 脫水及濃縮至乾燥。將此殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=10:1)與製備型HPLC純化，提供化合物169 (3.4毫克，8%)，為白色固體。LC-MS ：在2分鐘層析中，tR =1.114分鐘，MS(ESI)m /z =462.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.91-7.93(dd,J =1.6,8.0 Hz,1H),7.83(s,1H),7.12(s,1H),7.51-7.53(d,J =7.6 Hz,1H),4.30-4.37(m,1H),3.38(s,3H),3.19-3.28(m,3H),2.03-2.13(m,4H),1.94-1.98(m,2H),1.48-1.54(m,3H),1.33-1.42(m,8H).
實施例132.　化合物170之合成
根據化合物166 之類似合成，使化合物166b (50毫克，0.107毫莫耳)與化合物170A (52毫克，0.213毫莫耳)偶合以得到化合物170a (40毫克，74%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.260分鐘，MS(ESI)m /z =504.1,506.1[M+H]+ .
使化合物170a (100毫克，0.20毫莫耳)與勞森試劑(81毫克，0.20毫莫耳)反應以得到化合物170b (80毫克，78%)，為黃色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.593分鐘，MS(ESI)m/z =522.2[M+H]+ 。然後將化合物170b (80毫克，0.154毫莫耳)轉化成化合物170 ，有60%純度(60毫克，46%)，為白色固體。將15毫克的產物進一步藉由製備型HPLC純化以得到化合物170 (5.3毫克，58%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.044分鐘，MS(ESI)m/z =503.1,505.1[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.93-7.95(dd,J =1.6,8.0 Hz,1H),7.86(s,1H),7.60(s,1H),7.52-7.54(d,J =8.0 Hz,1H),4.29-4.35(m,1H),3.37(s,3H),3.20-3.27(m,3H),2.10-2.13(m,1H),1.94-2.03(m,2H),1.52-1.54(m,3H),1.47-1.50(m,3H),1.32-1.39(m,5H).
實施例133.化合物171之合成
根據化合物169 之類似合成，使化合物化合物170 (50毫克，0.1毫莫耳)與化合物171A (99毫克，0.3毫莫耳)偶合以得到化合物171 (9.4毫克，20%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.158分鐘，MS(ESI)m/z =463.3[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.40-7.42(dd,J =1.6,8.0 Hz,1H),7.20-7.22(d,J =9.6 Hz,2H),7.12(s,1H),7.06(s,1H),4.10-4.14(m,1H),3.24(s,3H),3.01-3.06(m,1H),2.91-2.99(m,2H),1.92-1.94(m,1H),1.87-1.89(m,3H),1.80-1.83(m,2H),1.45-1.52(m,1H),1.29-1.33(m,3H),1.19-1.27(m,5H),1.13-1.17(m,2H).
實施例134.　化合物172之合成
用於製備化合物172b之程序
將化合物172a(1克，4.22毫莫耳)、化合物172A(474毫克，4.22毫莫耳)、CuI(241毫克，1.27毫莫耳)、Et3 N(1.4克，13.9毫莫耳)，Pd(PPh3 )4 (244毫克，0.21毫莫耳)於甲苯(200毫升)中之混合物於室溫攪拌3小時，然後將其用CH2 Cl2 (3×100毫升)及水(200毫升)萃取。將有機層脫水，蒸發，然後將殘餘物藉管柱層析(己烷：EtOAc=100：1)純化以得到化合物172b(200毫克，24%)，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ8.48(d,J=12.4 Hz,2H),7.74(t,J=2.0 Hz,1H),2.00(s,3H).
用於製備化合物172d之程序
向化合物172c (120毫克，0.31毫莫耳)於1,4-二烷(3毫升)中之溶液添加化合物172B (93.3毫克，0.37毫莫耳)、PdCl2 (dppf)(36毫克)、KOAc(91.1毫克，0.93毫莫耳)，將混合物載於微波下於100℃在N2 下1小時。然後過濾，將濾液濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC(己烷：EtOAc=3：1)純化以得到化合物172d (100毫克，74%)，為白色固體。
用於製備化合物172e之程序
將在10毫升燒瓶中之PdCl2 (PPh3 )2 (10毫克)在N2 下連續用於1,4-二烷(2毫升)中之化合物172d (224.6毫克，0.51毫莫耳)與化合物172b (50毫克，0.225毫莫耳)、Cs2 CO3 (2N，0.38毫升，0.765毫莫耳)處理。將混合物在微波下在120℃下於N2 中加熱15分鐘。將反應混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC((己烷：EtOAc=1：1)純化以得到化合物172e (100毫克，91%)，為白色固體。
用於製備化合物172f之程序
將化合物172e (49毫克，0.11毫莫耳)與勞森試劑(46毫克，0.11毫莫耳)於無水甲苯(2毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於140℃加熱40分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，然後藉由製備型TLC(己烷：EtOAc=3：1)純化以得到化合物172f (30毫克，59%)，為白色固體。
用於製備化合物172之程序
向化合物172f (30毫克，0.067毫莫耳)於MeOH(3毫升)與NH4 OH(0.6毫升)混合物中之溶液添加t -BuOOH(128毫克，1.35毫莫耳，65%於水中)。將混合物於室溫攪拌過夜，以及濃縮。添加水(15毫升)及EtOAc(3×10毫升)，然後將有機層經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到殘餘物，將其藉HPLC純化以得到化合物172 (13.4毫克，46%)，為白色固體。LC-MS ：在2分鐘層析中，tR =0.894分鐘，MS(ESI)m /z 429[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 8.72(d，J =2.0 Hz,1H),8.53(d,J =1.2 Hz,1H),8.13(s,1H),7.71(m,1H),7.55(m,2H),3.50(s,3H),3.25(m,1H),3.22(s,3H),3.15(m,2H),2.11(s,3H),2.04(m,1H),1.89(m,1H),1.43(m,6H).
實施例135.　化合物173之合成
用於製備化合物173c之程序
向化合物173a (30毫克，0.08毫莫耳)於CH3 CN(2毫升)中之溶液添加K2 CO3 (22.3毫克，0.16毫莫耳)及化合物173b (9.6毫克，0.08毫莫耳)，將混合物在微波中於80℃攪拌15分鐘，將沈澱物濾除，將濾液濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用己烷：EtOAc=3：1洗提純化以提供化合物173c (23毫克，68%)，為白色固體。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ7.19(d,J=8.0 Hz,1H),6.75(m,J=8.4 Hz,1H),6.54(s,1H),4.25-4.22(m,1H),3.67-3.65(d,J=6.8 Hz,2H),3.44(s,3H),3.04-2.91(m,2H),2.91-2.87(m,1H),2.0-1.90(m,2H),1.49-1.39(m,6H),1.39-1.32(m,1H),1.26-1.18(d,J=6.0 Hz,6H),0.68-0.58(m,2H),0.38-0.27(m,2H).
用於製備化合物173d之程序
在N2 下向化合物173c (23毫克，0.055毫莫耳)於無水甲苯(2毫升)中之溶液添加勞森試劑(24.7毫克，0.06毫莫耳)，將混合物在CEM微波反應器中於130℃攪拌40分鐘。在冷卻之後，藉由在真空中蒸發除去溶劑以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用己烷：EtOAc=3：1洗提純化以提供化合物173d (15毫克，63%)，為白色固體。LCMS： 在2分鐘層析中，tR =1.504分鐘，MS(ESI) m/z=429.2[M+H]+ .
用於製備化合物173之程序
向化合物173d (15毫克，0.035毫莫耳)於EtOH(5毫升)中之溶液添加t-BuOOH(0.5毫升)及NH3 .H2 O(1.5毫升)，將混合物於室溫攪拌過夜，藉LCMS偵測反應完全。將混合物在真空中濃縮，然後將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上用二氯甲烷：甲醇=10：1洗提，然後用製備型HPLC純化以得到化合物173 (3.0毫克，20%)，為白色固體。LCMS： 在2分鐘層析中，tR =1.867分鐘，MS(ESI) m/z=412.3[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.18(d,J=8.0 Hz,1H),6.83(d,J=8.4 Hz,1H),6.51(s,1H),4.24(m,1H),3.78(d,J=7.2 Hz,2H),3.35(s,3H),3.15-3.04(m,1H),3.04-2.93(m,2H),2.10-1.90(m,3H),1.56-1.53(m,1H),1.53-1.44(d,J=6.8 Hz,,3H),1.44-1.39(d,J=8.0 Hz,3H),1.39-1.37(m,1H),1.37-1.22(m,4H),0.60-0.58(m,2H),0.33-0.32(m,2H)
實施例136.化合物174和175之合成
用於製備化合物174b之程序
向化合物174a(150毫克，0.41毫莫耳)於無水CH3 CN(10毫升)中之溶液添加K2 CO3 (115.6毫克，0.82毫莫耳)及溴甲基-環丙烷(62.6毫克，0.46毫莫耳)。將所得懸浮液於60℃攪拌5小時。將沈澱物濾除並將濾液濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用石油醚：乙酸乙酯=3：1洗提純化以得到化合物174b(100毫克，55%);LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.216分鐘，MS(ESI) m/z=413.2[M+H]+ .
用於製備化合物174和175之程序
將用於化合物173之相同合成應用於此合成，且化合物174b(100毫克，0.24毫莫耳)得到化合物174c(67毫克，65%)，將其轉化成化合物173。製備型SFC以得到化合物174(12.8毫克，11%);LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.988分鐘，MS(ESI) m/z=412.1[M+H]+ . SFC：在16分鐘層析中，tR =6.26分鐘，ee%=100%.1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δ7.25-7.08(d,J=8.4 Hz,1H),6.90-6,82(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),6.46(s,1H),4.40-4.10(m,1H),3.80-3.74(d,J=6.8 Hz,2H),3.35(s,3H),3.14(m,1H),3.10-2.90(m,2H),2.10-2.01(m,1H),2.01-1.85(m,2H),1.60-1.50(m,1H),1.50-1.40(d,J=6.8 Hz,3H),1.40-1.35(d,J=6.8 Hz,3H),1.35-1.15(m,5H),0.70-0.50(m,2H),0.40-0.30(m,2H)；以及化合物175(10.0毫克，15%)，LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.992分鐘，MS(ESI) m/z=412.1[M+H]+ . SFC：在16分鐘層析中，tR =7.76分鐘，ee%=98%.1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δ7.13-7.06(d,J=8.4 Hz,1H),6.83-6.74(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),6.44(s,1H),4.20-4.00(m,1H),3.70-3.60(d,J=6.8 Hz,2H),3.36(s,3H),3.10-3.01(m,1H),3.00-2.81(m,2H),2.00-1.91(m,1H),1.90-1.75(m,2H),1.50-1.35(m,1H),1.35-1.30(d,J=6.4 Hz,3H),1.30-1.25(d,J=6.8 Hz,3H),1.25-1.05(m,1H),1.10-1.00(m,4H),0.60-0.40(m,2H),0.30-0.11(m,2H).
實施例137.　化合物176之合成
用於製備化合物176b之程序
向化合物176a (500毫克，2.02毫莫耳)於DMF(2毫升)中之溶液添加K2 CO3 (559毫克，4.04毫莫耳)及化合物176A (516.6毫克，2.22毫莫耳)，將混合物於周圍溫度攪拌過夜。將反應添加H2 O(10毫升)，並將水層用EtOAc萃取(10毫升×3)。將合併的有機層用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物176b (400毫克，60%)，為白色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ7.34(d,J=8.4 Hz,1H),7.27(d,J=8.4 Hz,1H),7.19(s,1H),4.33(dd,J=8.0,40.4 Hz,2H),3.43(s,3H),3.18-3.22(m,1H),2.96(s,2H),1.97-2.06(m,2H),1.73-1.85(m,2H),1.45-1.52(m,2H),1.34-1.45(m,2H).
用於製備化合物176之程序
根據對於實施例1-2中所述醯基胍 　I-6 之類似合成，將化合物176b (400毫克，1.21毫莫耳)縮合成尿囊素176c (80毫克，16%)，為白色固體。LCMS ：在2分鐘層析中，tR =1.080分鐘，MS(ESI) m/z=399.1[M+H]+ .使化合物176c (50毫克，0.12毫莫耳)與勞森試劑(50.7毫克，0.12毫莫耳)反應，以提供化合物176d (25毫克，50%)，為白色固體。LCMS ：在2分鐘層析中，tR =1.250分鐘，MS(ESI) m/z=415.1[M+H]+ .然後將化合物176d (25毫克，0.06毫莫耳)用2-碘-丙烷(40.7毫克，0.24毫莫耳)二烷基化得到化合物176e (15毫克，50%)，為白色固體。LCMS ：在2分鐘層析中，tR =1.726分鐘，MS(ESI) m/z=499.2[M+H]+ .最後，將化合物176e (15毫克，0.03毫莫耳)轉化成化合物176 (0.8毫克，6%)，為白色固體。LCMS ：694-139-1在3分鐘層析中，tR =1.936分鐘，MS(ESI) m/z=440.2[M+H]+ . 1 H-NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.27(d,J=8.0 Hz,1H),6.94(d,J=6.0 Hz,1H),6.65(s,1H),4.50(dd,J=6.4,8.4 Hz,2H),4.46(m,1H),3.36(s,3H),3.07-3.15(m,1H),2.98-3.03(m,2H),1.98-2.05(m,4H),1.89(m,2H),1.54(d,J=11.2 Hz,3H),1.45(d,J=6.8 Hz,3H),1.27-1.32(m,2H). 19 FNMR ：(CD3 OD 400 MHz)：δ-75.806
實施例138，化合物177之合成
根據實施例27中所述化合物4 之類似合成，使化合物1-6 (30毫克，0.076毫莫耳)與化合物177A (24毫克，0.153毫莫耳)偶合以得到化合物177 (15毫克，產率47%)。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.025分鐘，MS(ESI)m/z 424.0.1[M+H]+; 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.58(s,2H),7.47(m,2H),7.13-7.39(m,3H),3.28(s,3H),3.05-3.17(m,6H),1.92-2.07(m,2H),1.81(d,1H),1.19-1.45(m,5H).
實施例139.化合物178之合成
根據實施例27中所述化合物4 之類似合成，使化合物I-6 (25毫克，0.06毫莫耳)與化合物178A (21毫克，0.12毫莫耳)偶合以得到化合物178 (9.1毫克，32%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.012分鐘，MS(ESI)m/z 442.1[M+H]+ ; 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.56(m,1H),7.37-7.43(m,2H),7.27(m,1H),7.17(m,1H),7.05(m,1H),3.24(s,3H),2.96-3.07(m,3H),2.93(s,3H),1.74-1.93(m,3H),1.51(m,1H),1.17-1.30(m,4H).
實施例140.化合物179之合成
根據實施例27中所述化合物4 之類似合成，使化合物I-6 與化合物179A (17毫克，0.103毫莫耳)偶合以得到化合物179 (5.6毫克，產率25%)。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.956分鐘，MS(ESI)m/z 433.1[M+H]+ ； 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.91(m,1H),7.83(m,1H),7.44(m,1H),7.32(m,2H),7.13(s,1H),3.28(s,3H),3.17(m,3H),2.94(s,3H),2.01-1.84(m,2H),1.78(m,1H),1.57(m,1H),1.42-1.17(m,4H)
實施例141.化合物180之合成
根據實施例27中所述化合物4 之類似合成，使化合物I-6 與化合物180A (32毫克，0.128毫莫耳)偶合以得到化合物180 (4.4毫克，產率20%)。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.056分鐘，MS(ESI)m/z 440.2[M+H]+ ; 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 8.19(s,2H),8.02(s,1H),7.55-7.53(m,1H),7.38-7.36(d,J =8.0 Hz,1H),7.25(s,1H),3.43-3.32(m,3H),3.26-3.22(m,2H),3.08-3.05(m,1H),2.97(s,3H),1.95-1.87(m,.2H),1.76(m,1H),1.56-1.52(m,1H),1.35-1.29(m,2H),1.23-1.20(m,2H).
實施例142.　化合物181之合成
根據實施例27中所述化合物4 之類似合成，使化合物I-6 (20毫克，0.051毫莫耳)與化合物181A (21.2毫克，0.102毫莫耳)偶合以得到化合物181 (5.6毫克，產率25%)。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.035分鐘，MS(ESI)m/z 476.1[M+H]+ ; 1 H NMR (CD3 OD 300 MHz)：δ 7.69-7.57(m,3H),7.46-7.40(m,2 H),7.25(s,1H),3.36(s,3H),3.22-3.08(m,3H),3.05(s,3H),2.04-1.85(m,3H),1.72-1.63(m,1H),1.46-1.18(m,4H).
實施例143.　化合物182之合成
根據實施例27中所述化合物4 之類似合成，使化合物I-6 (20毫克，0.051毫莫耳)與化合物182A (19毫克，0.102毫莫耳)偶合以得到化合物182 (1.56毫克，產率7%)。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.071分鐘，MS(ESI)m/z 458.0[M+H]+ ; 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ7.38-7.31(m,4H),7.23(s,1H),7.11(s,1H),3.29(s,3H),3.18(d,J =15.6 Hz,1H),3.04(m,5H),1.85-1.98(m,3H),1.45(m,1H),1.34(m,2H),1.27(m,2H).
實施例144.化合物183之合成
根據實施例27中所述化合物4 之類似合成，使化合物I-6 (20毫克，0.051毫莫耳)與化合物183A (16毫克，0.102毫莫耳偶合)以得到化合物183 (3.8毫克，產率18%)。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.989分鐘，MS(ESI)m/z 426.1[M+H]+ ; 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.58(d,J =7.6 Hz,1H),7.42(d,J =8.0 Hz,1H),7.21(m,3H),6.90(m,1H),3.39(s,3H),3.16(m,3H),3.08(s,3H),2.12(m,2H),1.88(m,1H),1.69(m,1H),1.29-1.45(m,4H).
實施例145.　化合物184之合成
根據實施例27中所述化合物4 之類似合成，使化合物I-6 (20毫克，0.051毫莫耳)與化合物184A (13毫克，0.102毫莫耳)偶合以得到化合物184 (3.9毫克，產率20%)。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.737分鐘，MS(ESI)m/z 391.0[M+H]+ ； 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 8.76(s,1H),7.49(d,J =3.6 Hz,1H),8.06(d,J =8.8 Hz,1H),7.59-7.44(m,3H),7.25(s,1H),3.37(s,3H),3.11-3.22(m,3H),3.05(s,3H),1.95-2.09(m,2H),1.86(m,1H),1.68(m,1H),1.29-1.42(m,4H).
實施例146.　化合物185之合成
根據實施例27中所述化合物4 之類似合成，使化合物I-6 (25毫克，0.064毫莫耳)與化合物185A (24毫克，0.13毫莫耳)於1,4-二烷(1毫升)中偶合以得到化合物185 (15毫克，51%)，為白色固體。LC-MS ：在2分鐘層析中，t R =1.072分鐘，MS(ESI)m/z 459.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 9.10(s,1H),8.88(s,1H),8.39(s,1H),7.79(d,J =8.0 Hz,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J =8.0 Hz,1H),3.38(s,3H),3.12-3.29(m,6H),2.11(m,2H),1.92(m,1H),1.33-1.50(m,5H).
實施例147.　化合物186之合成
根據實施例27中所述化合物4 之類似合成，使化合物I-6 (25毫克，0.064毫莫耳)與化合物186A (15毫克，0.095毫莫耳)偶合，以提供化合物186 (7.2毫克，28%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.969分鐘，MS(ESI)m/z 419.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 300 MHz)：δ 7.65-7.62(d,J =7.5 Hz,1H),7.46-7.43(d,J =9.0 Hz,2H),7.34(t,J=8.1 Hz,1H),7.16(t,J =8.1 Hz,2H),6.90(d,J =8.7 Hz,1H),3.84(s,3H),3.52(s,3H),3.20(s,6H),3.06-1.82(m,3H),1.49-1.39(m,5H).
實施例148.　化合物187之合成
根據實施例27中所述化合物4 之類似合成，使化合物I-6 (20毫克，0.05毫莫耳)與化合物187A (15.7毫克，0.10毫莫耳)偶合，以提供化合物187 (2毫克，10%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，t R =1.047分鐘，MS(ESI)m /z 425.1[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ8.70(s,1H),7.48-8.49(s,1H),8.09(s,1H),7.61-7.63(m,1H),7.52-7.60(m,1H),7.42-7.44(m,1H),3.32(s,3H),3.05-3.10(m,1H),1.90-2.05(m,2H),1.75-1.80(m,1H),1.30-1.42(m,4H),1.15-1.25(m,1H).
實施例149.　化合物188之合成
根據實施例27中所述化合物4 之類似合成，使化合物I-6 (20毫克，0.052毫莫耳)與化合物188A (7毫克，0.052毫莫耳)偶合，以提供產物化合物188 (10.0毫克，48%)，為白色固體。LC-MS： 在7分鐘層析中，t R =3.580分鐘，MS(ESI)m /z 409.3[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 8.72(s,1H),8.48(d,J =1.6 Hz,1H),7.97(d,J =9.2 Hz,1H),7.75(dd,J =1.2,7.6 Hz,1H),7.69(s,1H),7.56(m,1H),3.8043(s,3H),3.26-3.38(m,6H),2.00-2.15(m,2H),1.90(m,1H),1.32-1.52(m,5H).
實施例150.　化合物189之合成
根據實施例27中所述化合物4 之類似合成，使化合物I-6 (20毫克，0.051毫莫耳)與化合物189A (18毫克，0.13毫莫耳)偶合以得到化合物189 (2.9毫克，14%)。LC-MS： 在2分鐘層析中，t R =0.922分鐘分鐘，MS(ESI)m/z 409.1[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 8.07-8.06(d,J =4.4 Hz,1H),7.94-7.90(m,1H),7.43-7.41(d,J =8.0 Hz,1H),7.36-7.28(d,J =7.6 Hz,2H),7.12(s,1H),3.26-3.23(s,3H),3.12-3.05(m,3H),3.02-2.96(s,3H),1.95-1.76(m,4H),1.58-1.51(t,1H),1.37-1.27(m,1.5H),1.21-1.16(m,1.7H).
實施例151.　化合物190之合成
根據實施例27中所述化合物4 之類似合成，使化合物I-6 (20毫克，0.05毫莫耳)與化合物190A (12毫克，0.08毫莫耳)偶合以得到化合物190 (8毫克，37%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.846分鐘，MS(ESI)m /z 421.1[M+H]+ . 1 H NMR (甲醇-d 4 400 MHz TMS)：δ8.20(d,J =4.8 Hz,1H),7.78(d,J =8.0 Hz,1H),7.66(s,1H),7.53(d,J =8.0 Hz,1H),7.32(br,1H),7.17(br,1H),4.00(s,3H),3.37(s,3H),3.25-3.23(m,4H),3.01(s,1H),2.88(s,1H),2.11-2.05(m,2H),1.91-1.88(m,1H),1.53-1.31(m,5H).
實施例152.化合物191之合成
在N2 氣氛下，向化合物I-6 (39.1毫克，0.1毫莫耳)、環丙基硼酸(11.2毫克，0.13毫莫耳)、K3 PO4 (75毫克，0.35毫莫耳)與三環己膦(5.6毫克，0.02毫莫耳)於甲苯和水(3毫升/100微升)中之懸浮液添加Pd(OAc)2 (3.0毫克，0.01毫莫耳)，將所得混合物在密封的試管中於100℃加熱1天。在冷卻至室溫之後，將混合物用乙酸乙酯萃取(3×10毫升)及用鹽水(10毫升)洗滌。將分離的有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉製備型HPLC(鹼性)純化以得到化合物191 (2.3毫克，6%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，t R =0.925分鐘，MS(ESI)m /z 354.0[M+H]+ . 1 H NMR (CDCl3 ,400 MHz)：δ 7.07-7.09(d,J =8.0 Hz,1H),6.88-6.90(d,J =8.0 Hz,1H),6.68(s,1H),3.36(s,3H),3.11(t,J =10.8 Hz,2H),3.05(s,3H),2.90-2.92(d,J =9.2 Hz,1H),1.95-1.72(m,3H),1.75(m,2H),1.32(m,3H),1.26(m,3H),0.85(q,2H),0.55(q,2H).
實施例153.　化合物192之合成
將Pd(PPh3 )2 Cl2 (5毫克)在10毫升燒瓶中在氮氣氛下連續用化合物I-6 (25毫克，0.06毫莫耳)於1,4-二烷(2毫升)、Cs2 CO3 (2N，0.09毫升，0.18毫莫耳)及化合物192A (31.5毫克，0.12毫莫耳)處理。將混合物在CEM微波反應器中於120℃在氮氣氛下加熱15分鐘。將反應混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=10:1)及製備型HPLC純化以得到化合物192 (5.6毫克，20%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.958分鐘，MS(ESI) m/z 433.1[M+H]+ ; 1 H NMR (CD3 OD 400MH)：δ 7.83(s,1H),7.70-7.77(m,1H),7.59(m,1H),7.50(m,1H),7.43(m,1H),7.27(s,1H),3.26(s,3H),3.13(m,3H),3.05(s,3H),1.81-2.04(m,3H),1.64(m,1H),1.25-1.46(m,4H)
實施例154.化合物193之合成
根據化合物192 之類似合成，使化合物I-6 (20毫克，0.051毫莫耳)與硼酸酯193A (40毫克，0.153毫莫耳)化合以得到化合物193 (1.8毫克，產率8%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.999分鐘，MS(ESI)m/z 449.0[M+H]+ ; 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ7.66(d,J =14.4 Hz,2H),7.51(s,1H),7.37(m,2H),7.12(s,1H),3.28(s,3H),3.21-3.01(m,6H),1.95(m,3H),1.48(m,1H),1.36(m,2H),1.24(m,2H).
實施例155.化合物194之合成
將化合物I-6 (16毫克，0.041毫莫耳)溶解於Et3 N(5毫升)與Et2 NH(1毫升)中，將所得混合物脫氣並以氮氣沖洗三次。在氮氣氛下添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (2毫克，0.003毫莫耳)及CuI(0.57毫克，0.003毫莫耳)並將系統再次脫氣。藉針筒添加3-乙炔噻吩(194A )(11毫克，0.10毫莫耳)。將系統再脫氣一次，然後於50~60℃加熱12小時。LCMS顯示反應完全，然後在減壓下除去溶劑。殘餘物藉由製備型TLC(石油醚：乙酸乙酯=5：1)及製備型RP-HPLC純化，以提供化合物194 (1.9毫克，11%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.995分鐘，MS(ESI)m/z 420.0[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.60(s,1H),7.40-7.46(m,J =7.6 Hz,2H),7.31-7.33(d,J =8.0 Hz,1H),7.17-7.18(d,J =4.8 Hz,1H),7.10(s,1H),3.36(s,3H),3.11-3.17(m,3H),3.06(s,3H),1.93-2.04(m,2H),1.82-1.88(m,1H),1.60-1.63(m,1H),1.30-1.38(m,2H),1.24-1.29(m,2H).
實施例156.　化合物195之合成
根據化合物194之類似合成，使化合物I-6 (16毫克，0.041毫莫耳)與1-乙炔基環戊醇(195A )(23毫克，0.204毫莫耳)偶合，以提供化合物195 (3.7毫克，22%)，為白色固體。LC-MS ：在2分鐘層析中，tR =1.057分鐘，MS(ESI)m/z 422.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.29-7.30(m,2H),7.02(s,1H),3.33(s,3H),3.14-3.27(m,1H),3.07-3.11(m,2H),3.06(s,3H),1.94-2.03(m,6H),1.78-1.86(m,5H),1.55-1.65(m,1H),1.27-1.43(m,4H).
實施例157.化合物196之合成
向化合物I-6 (50毫克，0.127毫莫耳)於1,4-二烷(2毫升)中之溶液添加化合物196A (120毫克，0.314毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (10毫克，0.014毫莫耳)。將反應混合物在CEM微波反應器中於125℃加熱45分鐘。將溶劑在減壓下除去，並將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物196 (3.4毫克，6.7%)。LC-MS ：在2分鐘層析中,t R =0.894分鐘，MS(ESI)m/z 397.1[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ8.87(s,1H),8.08(s,1H),7.56-7.58(dd,J =1.6,7.6 Hz,1H),7.49-7.50(s,1H),7.34-7.36(d,J =8.0 Hz,1H),3.21(s,3H),3.13(s,3H),3.09-3.11(m,1H),3.02-3.06(m,1H),1.89-1.99(m,2H),1.75-1.78(m,1H),1.16-1.36(m,6H).
實施例158. 　化合物197之合成
根據化合物196 之類似合成，使化合物I-6 (25毫克，0.064毫莫耳)與化合物197A (59毫克，0.16毫莫耳)偶合以得到化合物197 (1.3毫克，5%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，t R =0.948分鐘，MS(ESI)m/z 392.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 9.03(s,1H),8.56(s,1H),8.44(s,1H),8.02(d,J =8.0 Hz,1H),7.86(s,1H),7.45(d,J =8.0 Hz,1H),7.23(m,1H),3.25(s,3H),3.17-3.03(m,6H),1.97(m,2H),1.78(m,1H),1.38-1.19(m,5H).
實施例159. 　化合物198和199之合成
用於製備化合物198b之程序
於-78℃，向化合物198a (2.65克，27毫莫耳)於THF(80毫升)中之溶液添加n -BuLi(2.5M於己烷中，11.88毫升，29.7毫莫耳)，然後將反應混合物於-78℃攪拌30分鐘及於0℃攪拌30分鐘。在被冷卻至-78℃之後，將反應混合物用n -Bu3 SnCl(9.67克，8毫升，29.7毫莫耳)處理，並讓其加溫到室溫歷時5小時。在真空下除去溶劑，並將殘餘物分配於二乙醚(100毫升)和H2 O(80毫升)之間。將二乙醚層用鹽水(80毫升)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，以及濃縮。粗製物的層析(Al2 O3 ，石油醚)提供化合物198b ，為無色油(9.4克，90%)。
用於製備化合物198c之程序
將含有化合物I-6 (50毫克，0.13毫莫耳)與化合物198b (246毫克，0.635毫莫耳)於甲苯(4毫升)中之溶液藉由使氮氣流吹泡通過反應混合物5分鐘而使其脫氧。然後，添加PdCl2 (PPh3 )2 (5毫克)。將反應小瓶密封且置於CEM微波反應器中並於130℃照射30分鐘。在被冷卻至室溫之後，將混合物分配於EtOAc(10毫升)與CsF水溶液(4M，8毫升)之間，然後將水層用EtOAc萃取(3×10毫升)。將合併的有機層用鹽水洗滌(10毫升)，經無水Na2 SO4 ，脫水過濾及在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯=1:1)純化以得到化合物198c (30毫克，58%)，為白色固體。
用於製備化合物198和199之程序
將無水K2 CO3 (100毫克，0.7毫莫耳)和化合物198c (30毫克，0.07毫莫耳)懸浮於MeOH(2毫升)中並於室溫攪拌1小時。LCMS顯示反應完全。在減壓下除去溶劑並將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (10毫升)中，用鹽水洗滌(2×10毫升)並將有機層經無水Na2 SO4 脫水及濃縮至乾燥。此殘餘物藉由製備型HPLC(鹼性)的純化提供化合物198 (6.80毫克，29%)，LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.890分鐘，MS(ESI)m/z 338.1[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ 7.38-7.40(d,J =8.0 Hz,1H),7.29-7.31(d,J =8.0 Hz,1H),7.09(s,1H),3.44(s,1H),3.36(s,3H),3.10-3.18(m,3H),3.06(s,3H),1.96-2.03(m,2H),1.80-1.85(m,1H),1.57-1.65(m,1H).1.23-1.44(m,4H)；以及副產物化合物199 (8.20毫克，35%)，為白色固體，LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.815分鐘，MS(ESI)m/z 340.1[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ 7.21-7.23(d,J =8.0 Hz,1H),7.14-7.16(d,J =8.0 Hz,1H),6.96(s,1H),6.56-6.63(q,1H),5.58-5.62(d,J =17.6 Hz,1H),5.05-6.07(d,J =11.2 Hz,1H),3.24(s,3H),2.88-3.07(m,6H),1.84-1.94(m,2H),1.72-1.75(m,1H),1.47-1.54(m,1H).1.12-1.35(m,4H).
實施例160.　化合物200之合成
用於製備化合物200b之程序
向化合物200a (200毫克，0.53毫莫耳)於DMF(2毫升)中之溶液，依序添加K2 CO3 (116毫克，1.06毫莫耳)及MeI(60毫克，0.53毫莫耳)。在攪拌3小時之後，將反應混合物用水(3毫升)稀釋，將沈澱物藉過濾收集，用水洗滌，在真空中乾燥以得到化合物200b (160毫克，77%粗產率)，為白色固體，將其直接用於下一步驟。
用於製備化合物200d之程序
在氮氣氛下，將化合物200b 的粗產物(160毫克，0.41毫莫耳)、化合物200c (155毫克，0.6毫莫耳)、KOAc (120毫克，1.2毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (94毫克，0.08毫莫耳)懸浮於無水二烷(2毫升)中，然後於90℃加熱4小時。將混合物用水(5毫升)稀釋，用EtOAc萃取(3×5毫升)。將合併的有機層經Na2 SO4 脫水，過濾及濃縮以得到粗產物200d ，其未經進一步純化即用於下一步驟。
用於製備化合物200f之程序
在氮氣氛下將化合物200d 的粗產物溶解於二烷(2毫升)中。在氮氣氛下依序添加化合物200e (96毫克，0.41毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (90毫克，0.08毫莫耳)及Cs2 CO3 (2.0 M水溶液 0.5毫升)。將反應混合物於90℃加熱過夜。蒸發溶劑並將殘餘物在製備型TLC上用EtOAc洗提純化以得到化合物200f (50毫克，二步驟有30%產率)，為白色固體。
用於製備化合物200g之程序
將化合物200f (28毫克，0.066毫莫耳)與勞森試劑(67毫克，0.166毫莫耳)於無水甲苯(2毫升)中之溶液在微波反應器中於140℃攪拌30分鐘。LCMS顯示反應完全，將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由製備型TLC(石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化以得到化合物200g (20毫克，66%)，為白色固體。
用於製備化合物200之程序
將化合物200g (20毫克，0.044毫莫耳)和氫過氧化第三丁基(122毫克，約65%水溶液，0.88毫莫耳)於氨(1毫升)與MeOH(5毫升)之混合物於室溫攪拌過夜，LCMS顯示反應完全。將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥，將其藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=10：1)及製備型RP-HPLC純化以得到化合物200 (5.6毫克，25%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.826分鐘，MS(ESI)m/z 421.1[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.69-7.71(d,J =7.2 Hz,1H),7.60-7.62(d,J =7.6 Hz,1H),7.43-7.45(d,J =7.6 Hz,1H),7.30(s,1H),6.75(s,1H),6.68-6.70(d,J =7.2 Hz,1H),3.60(s,3H),3.33(s,3H),3.11-3.21(q,3H),3.07(s,3H),1.93-2.05(m,2H),1.85-1.88(m,1H),1.61-1.65(m,1H),1.36-1.45(m,2H),1.30-1.33(m,2H).
實施例161.化合物201之合成
根據化合物200 之類似合成，使化合物200d 與化合物201a (99毫克，0.38毫莫耳)偶合以得到化合物201b (70毫克，59%產率)。使化合物201b (70毫克，0.16毫莫耳)與勞森試劑(64毫克，0.16毫莫耳)反應以得到化合物201c (20毫克，26%)，將其轉化成終產物化合物201 (3.5毫克，18%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.887分鐘，MS(ESI)m /z 447.3[M+H]+ . 1 H NMR (甲醇-d4 400 MHz TMS)：δ7.70-7.73(m,2H),7.60(s,1H),7.52(d,J =8.0 Hz,1H),6.79(s,1H),6.72(d,J =7.2 Hz,1H),3.38(s,3H),3.28-3.14(m,7H),2.11-2.04(m,2H),1.91-1.88(m,1H),1.48-1.31(m,5H),1.20-1.15(m,2H),0.97-0.95(m,2H).
實施例162.化合物202之合成
根據化合物200 之類似合成，使化合物200d 與化合物202a (89毫克，0.38毫莫耳)偶合以得到化合物202b (70毫克，65%產率)。然後使化合物202b (70毫克，0.17毫莫耳)與勞森試劑(67毫克，0.17毫莫耳)反應以得到化合物202c (25毫克，33%)，將其轉化成終產物化合物202 (3.5毫克，14.5%)。LC-MS： 在2分鐘層析中，t R =0.828分鐘，MS(ESI)m/z 422.1[M+H]+ . 1 H NMR (甲醇-d 4 400 MHz TMS)：δ8.32(s,1H),7.81-7.79(m,1H),7.68(s,1H),7.58-7.56(m,1H),7.18(s,1H),3.82(s,3H),3.38(s,3H),3.26-3.19(m,6H),2.12-2.05(m,2H),1.91-1.88(m,1H),1.52-1.43(m,3H),1.36-1.25(m,2H).
實施例163.化合物203之合成
用於製備化合物203a之程序
於-78℃向化合物200b (150毫克，0.38毫莫耳)於THF(5毫升)中之溶液添加n -BuLi(2.5 M,0.48毫升)。將反應混合物於-78℃攪拌2小時。然後，添加Bu3 SnCl(150毫克，0.45毫莫耳)並於-78℃再攪拌2小時。將混合物溫熱至10℃並藉由添加飽和NH4 Cl(5毫升)淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取(2×30毫升)。將有機部分收集起來以得到粗化合物203a (230毫克，100%粗製)，為黃色油，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
用於製備化合物203b之程序
化合物203a (230毫克，0.4毫莫耳)、F-TEDA-BF4 (170毫克，0.48毫莫耳)與AgOTf(200毫克，0.8毫莫耳)於無水丙酮(5毫升)中之懸浮液於15℃攪拌20分鐘。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物藉由製備型TLC用石油醚：乙酸乙酯(1：1)洗提純化以得到化合物203b (62毫克，50%)，為白色固體。
用於製備化合物203c之程序
將化合物203c (60毫克，0.18毫莫耳)與勞森試劑(77毫克，0.19毫莫耳)於無水甲苯(2毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於130℃加熱40分鐘。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物純化藉製備型prep-HPLC以得到化合物203d (33毫克，45%)，為白色固體。
用於製備化合物203之程序
將化合物203c (30毫克，0.085毫莫耳)、t -BuOOH(0.5毫升)、NH3 -H2 O(0.5毫升)於EtOH(2毫升)中之溶液於10℃攪拌10小時。將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉製備型prep-HPLC純化以得到化合物203 (22毫克，50%)，為白色固體。LCMS： 在3分鐘層析中，tR =1.243分鐘，MS ESIm/z 332.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 300 MHz)：δ 7.20-7.30(m,1H),6.90-7.00(m,1H),6.65-6.75(d,J =8.4 Hz,1H),3.35-3.40(s,3H),2.90-3.15(m,6H),1.90-2.10(m,2H),1.75-1.85(m,1H),1.50-1.65(m,1H),1.20-1.45(m,4H). 19 F NMR (CD3 OD 19F 400 MHz)：δ -118.00.
實施例164.　化合物204之合成
向化合物I-6 (100毫克，0.255毫莫耳)於MeOH(2毫升)與DMSO(6毫升)中之溶液添加DPPP(52毫克，0.127)、Pd(OAc)2 (31毫克，0.127毫莫耳)及Et3 N(2毫升)。將反應於80℃在40 psi CO下加熱24小時。將混合物過濾並將濾液濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=10：1)及酸性製備型HPLC純化以得到化合物204 (5.0毫克，5%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.859分鐘，MS(ESI)m /z 372[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ8.07(d,J =7.6 Hz,1H),7.89(s,1H),7.52(d,J =8.0 Hz,1H),3.90(s,3H),3.37(s,3H),3.29-3.18(m,6H),2.07(m,2H),1.87(m,1H),1.46(m,4H),1.34(m,1H).
實施例165.　化合物205之合成
用於製備化合物205a之程序
將化合物I-6 (50毫克，0.127毫莫耳)和Boc2 O(42毫克，0.19毫莫耳)溶解於THF(5毫升)中，對此溶液添加DMAP(23毫克，0.19毫莫耳)及Et3 N(0.04毫升，0.25毫莫耳)，將反應混合物於室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完全。將反應混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC(石油醚：乙酸乙酯=5:1)純化以得到205a (30毫克，48%)，為白色固體。
用於製備化合物205之程序
將含有化合物205a (47毫克，0.122毫莫耳)與化合物205A (40毫克，0.081毫莫耳)於甲苯(5毫升)中之溶液藉由使氮氣流吹泡通過反應混合物5分鐘而使其脫氧。然後，添加PdCl2 (PPh3 )2 (4毫克)。將反應小瓶密封且置於CEM微波反應器中並於125℃照射45分鐘。在被冷卻至室溫之後，將混合物分配於EtOAc(10毫升)與CsF水溶液(4M，10毫升)之間，然後將水層用EtOAc(萃取3×10毫升)。將合併的有機層用鹽水(15毫升)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=10:1)與製備型HPLC純化，以提供產物化合物205 (0.6毫克，1%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，t R =1.130分鐘，MS(ESI)m/z 406.2[M+H]+ ; 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.57-7.60(d,J =10.4 Hz,1H),7.44-7.47(d,J =10.4 Hz,1H),7.36(s,1H),3.36(s,3H),3.18-3.32(m,3H),3.11(s,3H),1.96-2.07(m,2H),1.83-1.89(m,1H),1.52-1.59(m,1H),1.26-1.40(m,4H).
實施例166.化合物206之合成
在N2 氣氛下將Pd(PPh3 )2 Cl2 (4毫克)連續用於1,4-二烷(2毫升)中之化合物205a (30毫克，0.06毫莫耳)、Cs2 CO3 (2M於水中，0.15毫升，0.3毫莫耳)及化合物206A (24毫克，0.12毫莫耳)處理。將混合物在微波-中於120℃攪拌15分鐘。LCMS顯示反應完全。將反應混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC(CH2 Cl2 /MeOH=5:1)及製備型HPLC純化以得到化合物206 (15.0毫克，54%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.942分鐘，MS(ESI)m/z 468.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD3OD 400 MHz)：δ8.12(s,1H),7.90-7.95(t,J =8.4,9.2 Hz,2H),7.67-7.71(t,J =8.0 Hz,1H),7.59-7.61(d,J =8.0 Hz,1H),7.43-7.45(d,J =7.6 Hz,1H),7.28(s,1H),3.36(s,3H),3.08-3.21(m,6H),3.05(s,3H),1.96-2.04(m,2H),1.85-1.87(m,1H),1.63-1.67(t,J =14.0 Hz,1H),1.36-1.42(m,2H),1.29-1.33(m,2H).
實施例167.化合物207之合成
將化合物205a (25毫克，0.051毫莫耳)和Cs2 CO3 (33毫克，0.10毫莫耳)溶解於DMF(4毫升)中，將所得混合物脫氣並以氮氣沖洗三次。在氮氣氛下添加Pd(OAc)2 (2毫克，0.008毫莫耳)及PPh3 (2毫克，0.005毫莫耳)並將系統再次脫氣。藉針筒添加2-甲基-噻唑(207A )(100毫克，1.0毫莫耳)。將系統再脫氣一次。將反應在微波反應器中加熱至168℃歷時45分鐘。LCMS顯示反應完全，然後藉在減壓下蒸發除去溶劑。殘餘物藉由製備型TLC(石油醚：乙酸乙酯=5：1)及製備型RP-HPLC純化，以提供化合物207 (1.9毫克，8%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，t R =1.009分鐘，MS(ESI)m/z 411.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.84(s,1H),7.51-7.53(d,J =8.0 Hz,1H),7.36-7.38(d,J =7.6 Hz,1H),7.22(s,1H),3.36(s,3H),3.11-3.18(m,3H),3.07(s,3H),2.71(s,3H),1.96-2.04(m,2H),1.84-1.91(m,1H),1.60-1.64(m,1H),127-1.41(m,4H).
實施例168. 　化合物208之合成
根據化合物206 之類似合成，使化合物205a (20毫克，0.051毫莫耳)與化合物208A (20毫克，0.077毫莫耳)偶合以得到化合物208 (4.3毫克，15%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.951分鐘，MS(ESI)m/z 437[M+H]+ ; 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ 7.58(s,1H),7.32(d,J =7.6 Hz,1H),7.22(s,1H),7.05(s,1H),3.27(s,3H),3.11(d,J =15.2 Hz,1H),3.04(m,1H),2.99(s,3H),2.95(d,J=15.2 Hz,1H),2.22(m,2H),1.9(m,2H),1.38(m,5H),1.0(m,4H).
實施例169.　化合物209之合 成
用於製備化合物209a之程序
在N2 氣氛下於-78℃，向化合物205a (100毫克，0.203毫莫耳)於無水THF(5毫升)中之溶液逐滴添加EtMgBr(0.3毫升，1.0毫莫耳)。在攪拌15分鐘之後，逐滴添加t -BuLi(0.8毫升，1.1毫莫耳)並攪拌20分鐘。使CO2 吹泡通過反應混合物歷時25分鐘。將反應用飽和水溶液NH4 Cl溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取(3×20毫升)。將合併的有機層經Na2 SO4 脫水，以及在減壓下濃縮以得到化合物209a (0.1克，85%)，為棕色油。
用於製備化合物209b之程序
將化合物209a (50毫克，6毫莫耳)、209A (5毫克，60毫莫耳)、HOBt(2.7毫克，18毫莫耳)和EDC-HCl(4毫克，18毫莫耳)於Et3 N(2毫克，18毫莫耳)與CH2 Cl2 中之混合物於室溫攪拌過夜。藉蒸發除去溶劑以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化以得到化合物209b (18毫克，50%)，為黃色固體。
用於製備化合物209之程序
將化合物209b (18毫克，0.035毫莫耳)於HCl/二烷(5毫升，4N)中之溶液於室溫攪拌15分鐘。除去溶劑以得到殘餘物並將其藉由製備型HPLC(酸性)純化，以提供化合物209 (3.1毫克，10%)，為白色固體。LC-MS ：在2分鐘層析中，tR =1.316分鐘，MS(ESI)m/z 410.23[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 300 MHz)：δ7.54-7.36(m,3H),3.60(m,2H),3.45(m,2H),3.36(s,3H),3.2(s,3H),3.07(s,1H),1.9-1.8(m,7H),1.5-1.3(m,5H).
實施例170.　化合物210之合成
根據化合物210 之類似合成，使化合物209a (30毫克，6毫莫耳)與化合物210A (5毫克，60毫莫耳)偶合以得到粗化合物210a (22毫克，70%)，為黃色固體，將其在HCl/二烷(5毫升，4N)中除去保護基，以提供化合物210 (三氟乙酸鹽)(1.7毫克，10%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.807分鐘，MS(ESI)m/z 384.22[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.35(q,2H),7.18(s,1H),3.25(s,3H),3.09(m,3H),3.12(s,1H),2.9(s,3H),2.8(s,3H),1.9-1.7(m,3H),1.3-1.2(m,5H).
實施例171. 　化合物211之合成
將化合物205a (25毫克，0.051毫莫耳)和CuCl(60毫克，0.61毫莫耳)溶解於DMF(3毫升)中，將所得混合物脫氣並以N2 沖洗三次。將反應在微波中於170℃加熱30分鐘。LCMS顯示反應完全，然後在減壓下除去溶劑。將殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=5：1)及製備型HPLC純化，以提供化合物211 (14.1毫克，80%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.014分鐘，MS(ESI)m/z 348.1[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.26-7.32(m,2H),7.01(s,1H),3.33(s,3H),3.12-3.18(m,1H),3.02-3.09(m,5H),1.96-2.07(m,2H),1.82-1.84(m,1H),1.59-1.67(m,1H),1.32-1.44(m,2H),1.27-1.30(m,2H)
實施例172.　化合物212和213之合成
用於製備化合物211b之程序
將化合物211a (600毫克，1.5毫莫耳)、CuCl(600毫克，6.1毫莫耳)於無水DMF(15毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於180℃加熱45分鐘。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上用石油醚：乙酸乙酯=1：1洗提純化以得到化合物211b (510毫克，90%)，為黃色固體。
用於製備化合物211c之程序
將化合物211b (510毫克，1.47毫莫耳)與勞森試劑(650毫克，1.6毫莫耳)於無水甲苯(15毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於130℃加熱40分鐘。將混合物在真空中濃縮，將將殘餘物藉prep HPLC純化以得到化合物211c (316毫克，60%)，為白色固體。
用於製備化合物211、212和213之程序
將化合物211c (310毫克，0.85毫莫耳)、t -BuOOH(3毫升)、NH3 -H2 O(3毫升)於EtOH(10毫升)中之溶液於10℃攪拌10小時。將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以得到化合物211 (150毫克，50%)，為白色固體。LCMS： 728-054-1B，在3分鐘層析中，tR =1.310分鐘，MS(ESI)m /z =348.1[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 300 MHz)：δ7.20-7.35(m,2H),6.90-7.00(s,1H),3.35-3.40(s,3H),3.00-3.20(m,6H),1.90-2.10(m,1H),1.75-1.85(s,1H),1.55-1.70(m,1H),1.20-1.45(m,4H).
將化合物211 (40毫克，0.12毫莫耳)藉製備型SFC分離以得到化合物212 (8.2毫克，20%)，LCMS： 在2分鐘層析中，tR =0.899分鐘，MS(ESI)m /z =348.1[M+H]+ .SFC： 在15分鐘層析中，tR =6.29分鐘，ee=99.6%. 1 H NMR (CD3 OD 300 MHz)：δ7.20-7.35(m,2H),6.90-7.00(s,1H),3.35-3.40(s,3H),3.00-3.20(m,6H),1.90-2.10(m,1H),1.75-1.85(s,1H),1.55-1.70(m,1H),1.20-1.45(m,4H)；以及化合物212 (8.3毫克，21%)。LCMS： 在2分鐘層析中，tR =0.893分鐘，MS(ESI)m /z =348.1[M+H]+ .SFC ：在15分鐘層析中，tR =8.39分鐘，ee=99.8%. 1 H NMR (CD3 OD 300 MHz)：δ7.20-7.35(m,2H),6.90-7.00(s,1H),3.35-3.40(s,3H),3.00-3.20(m,6H),1.90-2.10(m,1H),1.75-1.85(s,1H),1.55-1.70(m,1H),1.20-1.45(m,4H).
實施例173.化合物214之合成
於室溫在氮氣氛下，向化合物205a (40毫克，0.08毫莫耳)與氰基銅(18毫克，0.2毫莫耳)於DMF(5毫升)中之懸浮液添加Pd(PPh3 )4 (5.5毫克，0.0048毫莫耳)。在添加之後，將所得混合物在密封的試管中於120℃加熱30小時。在冷卻至室溫之後，將混合物用乙酸乙酯(30毫升)稀釋並用鹽水(10毫升)洗滌。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉鹼性製備型HPLC(鹼性)純化以得到化合物214 (8.4毫克，30%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，t R =0.820分鐘，MS(ESI) m/z 338.9[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD varian 400)：δ7.62(d,J =7.6 Hz,1H),7.45(d,J =7.6 Hz,1H),7.29(s,1H),3.32(s,3H),3.29-3.10(m,2H),3.11(m,1H),2.99(s,3H),2.0-1.93(m,2H),1.80(m,1H),1.64(m,1H),1.40(m,1H),1.30-1.23(m,3H).
實施例174.化合物215和216之合成
用於製備化合物214a之程序
在氮氣下，向化合物211a (1.5克，3.3毫莫耳)於DMF(15毫升)中之溶液添加CuCN(682.5毫克，6.6毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (205.5毫克，0.17毫莫耳)，將混合物在CEM微波反應器中於180℃攪拌30分鐘。將反應混合物用H2 O(20毫升)稀釋並用EtOAc萃取(3×10毫升)。將合併的有機層用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到粗產物，將其藉由在矽膠上管柱層析用己烷：EtOAc(20：1至5：1)洗提純化以得到化合物214a (0.75克，58%)，為白色固體。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ 7.55(s,1H),7.44(d,J =7.2 Hz,2H),6.05(s,1H),3.41(s,3H),3.38-3.41(m,1H),3.15-3.21(d,J =14 Hz,2H),2.94-2.97(s,3H),1.89-2.10(m,3H),1.18-1.47(m,5H).
用於製備化合物214、215和216之程序
根據實施例172中所述化合物211 之類似合成，使化合物214a (750毫克，2.21毫莫耳)與勞森試劑(893.6毫克，2.21毫莫耳)在氮氣氛下反應以得到化合物214b (500毫克，63%)，為白色固體。 1 H NMR (CDCl3 300 MHz)：δ7.57(d,J =8.4 Hz,1H),7.35-7.44(d,J =8.4 Hz,1H),7.31(s,1H),3.41(s,3H),3.28-3.37(m,1H),3.19(s,3H),3.09-3.23(m,2H),1.87-2.12(m,3H),1.18-1.37(m,5H).
將化合物214b (500毫克，1.40毫莫耳)轉化成化合物214 ，將其藉製備型SFC分離以得到化合物215 (85.6毫克)，LCMS： 在2分鐘層析中，t R =0.937分鐘，MS(ESI)m /z 339.1[M+H]+ .SFC： 在16分鐘層析中，t R =5.26分鐘，ee%=99.7%. 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.65-7.63(d,J =8.0 Hz,1H),7.51(d,J =8.0 Hz,1H),7.36(s,1H),3.34(s,3H),3.23-3.32(m,1H),3.13-3.19(m,2H),3.06(s,3H),1.98-2.03(m,2H),1.84-1.98(m,1H),1.62-1.69(m,1H),1.38-1.42(m,2H),1.29-1.38(m,2H)；以及化合物216 (100毫克,totally 38%)，為白色固體，LCMS： 在2分鐘層析中，t R =0.943分鐘，MS(ESI)m /z 339.1[M+H]+ .SFC： 在16分鐘層析中，t R =5.92分鐘，ee%=100%. 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.53(d,J =8.0 Hz,1H),7.44(d,J =8.8 Hz,1H),7.21(s,1H),3.40(s,3H),3.26-3.38(m,1H),2.95-3.07(m,2H),3.06(s,3H),1.86-1.94(m,2H),1.82-1.86(m,1H),1.54-1.67(m,1H),1.29-1.44(m,2H),1.10-1.27(m,2H).
實施例175.　化合物217之合成
向化合物217a (8.0毫克，0.016毫莫耳)於DCM中之溶液添加TFA(10滴)，並將溶液於室溫攪拌1小時，將溶劑在真空中除去，並將殘餘物藉HPLC純化以得到化合物217 (6.7毫克，81%)，為TFA鹽。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.17分鐘，MS(ESI)m/z 393.0[M+H]]+ 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ 7.48(dd,J =1.2,7.8 Hz,1H),7.42(d,J =1.2 Hz,1H),7.26(d,J =7.8 Hz,1H),3.34(s,3H),3.18(s,3H),3.16-3.04(m,3H),2.02(m,2H),1.84(m,1H),1.44-1.24(m,5H).
實施例176. 　化合物218之合成
向化合物217a (7.5毫克，0.015毫莫耳)於MeOH(0.2毫升)中之溶液添加甲酸銨(2.8毫克，0.045毫莫耳)，接著添加Pd-C(1毫克)。所得混合物在CEM微波反應器中於120℃加熱10分鐘。將反應混合物過濾並將濾液藉逆相HPLC純化以得到化合物218 (3.8毫克，59%)，為TFA鹽。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.07分鐘，MS(ESI)m/z 314.0[M+H]+ ; 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ 7.38(m,2H),7.24(m,1H),7.18(m,1H),3.34(s,3H),3.18(s,3H),3.14(m,3H),2.02(m,2H),1.84(m,1H),1.44-1.24(m,5H).
或者 ，化合物218可根據下方案製備：
向化合物218a (20毫克，0.051毫莫耳)於MeOH(3毫升)中之溶液添加Et3 N(0.1毫升)及Pd/C(10毫克，10重量%)。將所得混合物於室溫在H2 (15 psi)下攪拌15小時，LC-MS顯示反應完全。將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉pre-TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=10：1)及pre-HPLC純化以得到化合物218 (5.2毫克，33%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.940分鐘，MS(ESI)m/z 314.1[M+H]+ ; 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.25-7.31(m,2H),7.16-7.20(t,J =7.2 Hz,1H),6.99-7.00(d,J =7.6 Hz,1H),3.36(s,3H),3.08-3.18(m,3H),3.04(s,3H),1.96-2.03(m,2H),1.84-1.87(m,1H),1.57-1.65(m,1H),1.32-1.45(m,2H),1.28-1.32(m,2H).
實施例177.化合物219之合成
用於製備化合物219b之程序
於-78℃，將n -BuLi(2.5 M in 己烷,10.8毫升，27毫莫耳)添加至化合物219a (1.7克，2毫升，24毫莫耳)於THF(50毫升)中之溶液裡，並將反應混合物於-78℃攪拌30分鐘及於0℃攪拌30分鐘。在冷卻至-78℃之後，將反應混合物用n -Bu3 SnCl(8.68克，7.3毫升，27毫莫耳)處理，並讓其於5小時期間加溫到室溫。在真空下除去溶劑，並將殘餘物分配於二乙醚(50毫升)和H2 O(30毫升)之間。將二乙醚層用鹽水洗滌(2×30毫升)，經無水Na2 SO4 脫水，以及濃縮。粗製物的層析(Al2 O3 ，PE)提供化合物219b ，為無色油(6.5克，75%)。
用於製備化合物219之程序
在N2 氣氛下，向化合物205a (50毫克，0.1毫莫耳)與化合物219b (73毫克，0.2毫莫耳)於甲苯(4毫升)中之溶液添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (4毫克)。將混合物在微波中於135℃攪拌45分鐘。LCMS顯示反應完全。將反應混合物在真空中濃縮以得到殘餘物。將殘餘物以EtOAc(10毫升)和CsF水溶液(4M,8毫升)分配。將水層用EtOAc萃取(2×10毫升)，將合併的有機層用鹽水洗滌(2×10毫升)，經無水Na2 SO4 脫水及濃縮至乾燥。將此殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=10：1)純化提供化合物219 (25毫克，66%),LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.926分鐘，MS(ESI)m/z 382.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD 3 OD,400 MHz )：δ 7.34-7.36(d,J =8.8 Hz,1H),7.28-7.30(d,J =8.0 Hz,1H),7.03(s,1H),4.31(s,2H),3.42(s,3H),3.37(s,3H),3.09-3.16(m,3H),3.04(s,3H),1.96-2.03(m,2H),1.83-1.85(m,1H),1.26-1.39(m,5H).
實施例178.　化合物220之合成
向化合物219 (30毫克，0.079毫莫耳)於THF(5毫升)中之溶液添加Pd/C(3毫克，10重量%)。所得混合物在H2 氣氛下於室溫攪拌1小時，LC-MS顯示反應完全。將反應混合物經由矽藻土墊過濾，並將濾液濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化，以提供化合物220 (3.6毫克，12%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.893分鐘，MS(ESI)m/z 386.0[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ 7.17-7.19(d,J =8.0 Hz,1H),7.06-7.08(d,J =7.6 Hz,1H),6.80(s,1H),3.34-3.36(m,5H),3.32(s,3H),3.07-3.12(m,1H),2.97-3.03(m,5H),2.58-2.60(t,J =7.6 Hz,2H),1.90-2.00(m,2H),1.74-1.82(m,3H),1.52-1.56(m,1H),1.23-1.37(m,4H).
實施例179.　化合物221之合成
用於製備化合物221a之程序
在N2 氣氛下，在裝備有冷凝器之三頸圓底燒瓶中裝入化合物205a (50毫克，0.1毫莫耳)、Et3 N(5毫升)及DEA(1毫升)。對此溶液添加CuI(1毫克，0.005毫莫耳)及PdCl2 (PPh3 )2 (3.5毫克，0.005毫莫耳)。在再次脫氣之後，添加化合物221A (0.057毫升，0.5毫莫耳)，並將混合物伴隨攪拌於50℃(油浴)加熱12小時。LCMS顯示反應完全。在蒸發之後，將殘餘物用EtOAc(15毫升)和水(10毫升)分配，並將水層用EtOAc萃取(2×10毫升)。將合併的有機層用鹽水(10毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，以及在減壓下濃縮，並將將粗產物藉由製備型TLC(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化以得到化合物221a (40毫克，80%)，為白色固體。
用於製備化合物221之程序
將化合物221a (20毫克，0.04毫莫耳)溶解於1,4-二烷(3毫升)中。將混合物在微波中於125℃攪拌20分鐘。LCMS顯示反應完全。將反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物藉製備型HPLC(鹼性)純化，以提供化合物221 (5.1毫克，32%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.195分鐘，MS(ESI)m/z 394.2[M+H]+ ； 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ 7.21-7.28(q,2H),6.96(s,1H),3.35(s,3H),3.04-3.17(m,3H),3.01(s,3H),2.27-2.34(d,J =8.8 Hz,2H),1.93-2.02(m,2H),1.82-1.91(m,1H),1.56-1.61(m,1H),1.35-1.43(m,2H),1.25-1.33(m,2H),1.02-1.05(d,J =8.8 Hz,6H).
實施例180.　化合物222之合成
用於製備化合物222a之程序
向化合物221a (20毫克，0.04毫莫耳)於THF(3毫升)中之溶液添加Pd/C(10毫克，10重量%)。將反應混合物於室溫在H2 氣氛下攪拌1小時，LC-MS顯示反應完全。將反應混合物經由矽藻土墊過濾，並將將濾液濃縮成殘餘物，將其藉由製備型TLC(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化，以提供化合物222a (18毫克，91%)，為白色固體。
用於製備化合物222之程序
將化合物222a (18毫克，0.036毫莫耳)溶解於1,4-二烷(3毫升)中。將混合物在微波中於125℃攪拌20分鐘。LCMS顯示反應完全。將反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物藉製備型HPLC(鹼性)純化，以提供化合物222 (3.1毫克，22%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.243分鐘，MS(ESI)m/z 398.3[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ 7.16-7.18(d,J =7.6 Hz,1H),7.06-7.08(d,J =7.6 Hz,1H),6.81(s,1H),3.32(s,3H),3.08-3.13(m,1H),3.03(s,3H),2.97-3.02(m,2H),2.50-2.54(t,J =7.6 Hz,2H),1.92-2.03(m,2H),1.78-1.82(m,1H),1.50-1.57(m,4H),1.32-1.39(m,2H),1.22-1.27(m,2H),1.12-1.19(m,2H),0.84-0.85(d,J =6.4 Hz,6H).
實施例181.　化合物223之合成
用於製備化合物221B之程序
於-78℃，將n -BuLi(2.5M於己烷中，11.88毫升，29.7毫莫耳)添加至化合物221A (2.216克，3.175毫升，27毫莫耳)於THF(80毫升)中之溶液裡，並將反應混合物於-78℃攪拌30分鐘及於0℃攪拌30分鐘。在冷卻至-78℃之後，將反應混合物用n -Bu3 SnCl(9.67克，8毫升，29.7毫莫耳)處理，並讓其於5小時期間加溫到室溫。在減壓下除去溶劑，並將殘餘物分配於二乙醚(100毫升)和H2 O(3×80毫升)之間。將二乙醚層用鹽水(80毫升)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，以及濃縮。粗產物在Al2 O3 上用石油醚洗提的急驟層析提供化合物221B (9克，90%)，為無色油。
用於製備化合物221b之程序
在N2 氣氛下，向化合物211a (800毫克，2.04毫莫耳)與化合物221B (3.79毫克，10.18毫莫耳)於甲苯(25毫升)中之溶液添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (72毫克)。將混合物在微波中於135℃攪拌45分鐘。LCMS顯示反應完全。將反應混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物以EtOAc(100毫升)和CsF水溶液(4M，80毫升)分配。將水層用EtOAc萃取(2×100毫升)，將合併的有機層用鹽水洗滌(2×100毫升)，經無水Na2 SO4 脫水及濃縮至乾燥。將此殘餘物藉由製備型TLC(石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化提供化合物221b (600毫克，75%)，為白色固體。
用於製備化合物221c之程序
使化合物221b (600毫克，1.52毫莫耳)與勞森試劑(677毫克，1.68毫莫耳)於無水甲苯(50毫升)中之溶液回流5小時。LCMS顯示反應完全，將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由製備型TLC(石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化以得到化合物221c (500毫克，81%)，為白色固體。
用於製備化合物221、223和224之程序
將化合物221c (0.5克，1.23毫莫耳)和氫過氧化第三丁基(3.4克，約65%之水溶液，24.6毫莫耳)於NH4 OH/MeOH(10/50毫升)中之混合物於室溫攪拌過夜，LCMS顯示反應完全，將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥。將此殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=10：1)及製備型HPLC(鹼性)純化，提供化合物221 (60毫克，12%，獲得18.50毫克)，然後藉由SFC進一步分離，以提供化合物化合物223 (12.5毫克)，LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.069分鐘，MS(ESI)m/z 394.2[M+H]+ .ee ：98%; 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ7.23-7.28(q,J =7.6 Hz,2H),6.95(s,1H),3.35(s,3H),3.02-3.14(m,6H),2.28-2.29(d,J =6.4 Hz,2H),1.83-2.08(m,4H),1.58-1.66(m,1H),1.26-1.42(m,4H),1.03-1.06(d,J =6.8 Hz,6H)；以及化合物224 (11.50毫克)，為白色固體；LC-MS ：在2分鐘層析中，tR =1.064分鐘，MS(ESI)m/z 394.2[M+H]+ ;ee： 98%； 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ7.12-7.17(m,2H),6.85(s,1H),3.23(s,3H),2.87-3.06(m,6H),2.16-2.17(d,J =6.4 Hz,2H),1.71-1.90(m,4H),1.45-1.49(m,1H),1.14-1.30(m,4H),0.87-0.93(d,J =6.4 Hz,6H).
實施例182.化合物225之合成
用於製備化合物225b之程序
向化合物225a (80毫克，0.22毫莫耳)於ClCH2 CH2 Cl(8毫升)中之溶液添加Cu(OAc)2 .H2 O(90毫克，0.45毫莫耳)、BiPy(70毫克，0.45毫莫耳)、Na2 CO3 (60毫克，0.45毫莫耳)及環丙基硼酸(20毫克，0.23毫莫耳)。將反應混合物在空氣中於70℃攪拌6小時。將混合物藉飽和NH4 Cl(3毫升)淬滅。將混合物以CH2 Cl2 (20毫升)和水(10毫升)分配。將水層用CH2 Cl2 萃取(2×10毫升)。將合併的有機層用鹽水(10毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，以及在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=2：1)以得到化合物225b (31毫克，31%)，為白色固體。
用於製備化合物225c之程序
將化合物225b (28毫克，0.07毫莫耳)與勞森試劑(35毫克，0.08莫耳)於無水甲苯(10毫升)中之懸浮液於回流加熱2小時。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=2：1)以得到化合物225c (13毫克，45%)，為白色固體。
用於製備化合物225之程序
將化合物225c(13毫克，0.03毫莫耳)、t -BuOOH(60毫克，0.6毫莫耳)、NH3 -H2 O(0.5毫升)於EtOH(2毫升)中之溶液於20℃攪拌10小時。將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC在矽膠上純化(洗提液：CH2 Cl2 ：CH3 OH=15：1)以得到化合物225(4.2毫克，30%)，為白色固體。LCMS：在2分鐘層析中，t R =1.06分鐘，MS(ESI)m/z 404[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.05-7.11(m,2H),6.76(s,1H),3.20(s,3H),2.86-3.09(m,3H),2.42-2.46(m,1H),1.80-1.96(m,2H),1.65-1.67(m,1H),1.47-1.54(m,1H),1.30-1.36(m,1H),1.02-1.28(m,4H),0.85-0.95(m,2H),0.70-0.80(m,3H),0.61-0.68(m,3H).
實施例183.化合物226之合成
根據化合物225 之類似合成，使化合物226a (100毫克，0.28毫莫耳)與環丙基硼酸(25毫克，0.3毫莫耳)偶合以得到化合物226b (57毫克，50%)，為白色固體。
然後使化合物226b (55毫克，0.13毫莫耳)與勞森試劑(65毫克，0.716莫耳)反應以得到化合物226c(26毫克，36%)，為黃色固體，將其轉化成化合物226，為白色固體(16毫克，62%)。LCMS ：在3分鐘層析中，t R =1.55分鐘，MS(ESI)m/z 420[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.37-7.40(m,1H),7.21-7.23(d,J =8.0Hz,1H),7.07(s,1H),3.34(s3H),2.95-3.15(m,3H),2.54-2.58(m,1H),1.92-2.02(m,2H),1.72-1.80(d,1H),1.58-1.70(m,1H),1.15-1.40(m,4H),0.98-2.05(m,2H),0.84-0.91(m,2H),0.85-0.92(m,1H),0.75-0.81(m,1H).
實施例184.　化合物227之合成
將化合物226 (13毫克，0.03毫莫耳)、3-氰基苯基硼酸(5毫克，0.03毫莫耳)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (1毫克，0.003毫莫耳)與Cs2 CO3 (0.1毫升，2N於水中)於1,4-二烷(2毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於120℃加熱15分鐘。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物227 (0.7毫克，5%)，為白色固體。LCMS ：在3分鐘層析中，t R =1.82分鐘，MS(ESI)m/z 439[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.89-7.95(m,2H),7.56-7.69(m,3H),7.41-7.43(m,1H),7.23(s,1H),3.36(s,3H),3.07-3.18(m,3H),2.57-2.62(m,1H),1.96-2.04(m,2H),1.80-1.83(m,1H),1.60-1.75(m,1H),1.21-1.41(m,5H),1.00-1.10(m,2H),0.75-0.96(m,2H)
實施例185.化合物228之合成
根據化合物227 之類似合成,使化合物226 (7毫克，0.017毫莫耳)與化合物228a (3.8毫克，0.02毫莫耳)偶合以得到化合物228 (8.7毫克，30%)，為白色三氟乙酸鹽固體。LC-MS ：在2分鐘層析中，t R =0.973分鐘，MS(ESI)m/z 485.1[M+H]+ . 1 H NMR ：(CD3 OD 400 MHz)：δ8.98(s,1H),8.76(s,1H),8.26(s,1H),7.66-7.64(d,J =8.0 Hz,1H),7.55(s,1H),7.45-7.43(d,J =8.0 Hz,1H),3.15-3.04(d,J =15.6 Hz,2H),2.63(s,1H),1.925(m,2H),1.71(m,1H),1.32(s,3H),1.28-1.25(m,3H),1.03(m,2H),0.91(m,1H),0.81(s,1H).
實施例186.化合物229之合成
用於製備化合物229a之程序
向化合物225a (100毫克，0.27毫莫耳)於DMF(5毫升)中之溶液添加K2 CO3 (120毫克，0.8毫莫耳)及溴-環丁烷(75毫克，0.55毫莫耳)。將反應混合物於20℃攪拌20小時。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=2：1)以得到化合物229a (81毫克，73%)，為白色固體。
用於製備化合物229之程序
根據化合物225 之類似合成，使化合物229a (80毫克，0.19毫莫耳)與勞森試劑(82毫克，0.2莫耳)反應以得到化合物229b (33毫克，40%)，為白色固體。然後將化合物229b (30毫克，0.07毫莫耳)轉化成化合物229 (3.5毫克，10%)，為白色固體。LCMS： 在3分鐘層析中，t R =2.00分鐘，MS(ESI)m/z 418[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.42-7.48(m,2H),7.25-7.29(d,J =8.4 Hz,1H),3.45(s,3H),3.20-3.32(m,3H),2.54-2.56(m,1H),2.02-2.19(m,3H),1.30-1.60(m,7H),0.99-1.02(m,2H),0.82-0.84(m,2H),0.50-0.73(m,3H).
實施例187.　化合物230之合成
用於製備化合物230c之程序
向化合物230a (17克，0.1莫耳)與化合物230b (14.4克，0.1莫耳)於EtOH(100毫升)中之溶液添加，乙酸哌錠(1.45克，0.01莫耳)。在添加之後，將反應混合物於室溫攪拌30分鐘，然後冷卻至0℃，冷卻後逐份添加NaBH3 CN(9.45克，0.15莫耳)。在添加之後，讓混合物加溫至室溫並攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃並用1M HCl淬滅直到停止放出氣體。將混合物用EtOAc萃取(3×100毫升)，將合併的有機層蒸發並將殘餘物從MeOH再結晶以得到白色固體230c，將其直接用於下一步驟。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz TMS)：δ 7.48(d,J =8.0 Hz,2H),7.40(d,J =8.4 Hz,2H),3.71(t,J =5.2 Hz,1H),3.47(d,J =3.2 Hz,2H),1.70(s,3H),1.55(s,3H).
用於製備化合物230d之程序
將化合物230c 的粗產物溶解於吡啶(45毫升)與水(15毫升)中。將混合物於回流加熱2h然後用水稀釋(100毫升)，用濃HCl酸化直到pH=2。將混合物用EtOAc萃取(3×100毫升)，將合併的有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾及蒸發以得到化合物230d (11克，兩步驟有50%產率)，為白色固體。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz TMS)：δ 7.48(d,J =8.0 Hz,2H),7.26(d,J =8.0 Hz,2H),2.95(t,J =7.6 Hz,2H),2.64(d,J =8.0 Hz,2H).
用於製備化合物230e之程序
將化合物230d (9克，0.04莫耳)逐份添加至ClSO3 H(100毫升)，同時用冰水浴冷卻。在添加之後，將反應混合物於0℃攪拌1.5小時，然後小心地倒入冰水中。將混合物用EtOAc萃取(3×200毫升)，將合併的有機層蒸發，然後將殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(石油醚：EtOAc=10:1)以得到化合物230e (4.44克，55%產率)，為透明油。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz TMS)：δ 7.95(s,1H),7.77-7.75(m,1H),7.55(d,J =8.0 Hz,1H),3.17-3.14(m,2H),2.72-2.68(m,2H).
用於製備化合物230f之程序
在氮氣氛下，將化合物230e (4.44g,22毫莫耳)、(CH2 O)n (3克，0.1莫耳)及三氟乙酸N -甲基-苯胺(7.15克，35毫莫耳)溶解於無水THF(50毫升)中。將混合物於回流加熱過夜，然後用水(~100毫升)稀釋，用EtOAc萃取(3×100毫升)，將合併的有機層蒸發，然後將殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(石油醚：EtOAc=10：1)以得到化合物230f (2.5克，54%)，為黃色液體。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz TMS)：δ8.16(s,1H),7.87(d,J =7.6 Hz,1H),7.65(d,J =8.0 Hz,1H),6.47-6.46(m,1H),5.76(s,1H),3.85(s,2H).
用於製備化合物230g之程序
將化合物230f (2.5克，11毫莫耳)溶解於無水CH2 Cl2 (20毫升)中，將溶液於丙酮/乾冰浴中冷卻。依序添加三甲基-(1-亞甲基-烯丙氧基)-矽烷(1.85克，12毫莫耳)及BF3 .Et2 O(0.84克，5毫莫耳)。將反應混合物於-78℃攪拌20分鐘，然後用MeOH(20毫升)稀釋，在加溫至室溫之後，將混合物用水(50毫升)稀釋並用EtOAc萃取(3×50毫升)，將合併的有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾及蒸發，將殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(石油醚：EtOAc=3：1)以得到化合物230g (400毫克，13%)，為白色固體。
用於製備化合物230h和230i之程序
在氮氣氛下將化合物230g (400毫克，1.4毫莫耳)溶解於無水THF(4毫升)中，於丙酮-乾冰浴中冷卻，以一份添加NaBH4 (32毫克，0.84毫莫耳)。將反應混合物於-78℃攪拌5分鐘，然後用MeOH淬滅，在加溫至0℃之後，將混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，水層用EtOAc萃取，將合併的有機層經Na2 SO4 脫水，過濾及蒸發，將含有化合物230h 和化合物230i 的粗產物用於下一步驟中而未經進一步純化。
用於製備化合物230之程序j
在氮氣氛下將含有化合物230h 和化合物230i 的粗產物溶解於無水THF(5毫升)中並冷卻至0℃，以一份添加NaH(168毫克，2.1毫莫耳)，在10分鐘之後，以一份添加MeI(986毫克，7毫莫耳)。在添加之後，讓反應混合物加溫至室溫並攪拌過夜。將混合物藉添加0℃水予以淬滅並用EtOAc萃取，將合併的有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾及蒸發，然後將殘餘物藉prep. TLC純化(石油醚：EtOAc=4:1)以得到化合物230j (100毫克，2步驟有24%產率)，為白色固體。
用於製備化合物230k之程序
將化合物230j (50毫克，0.17毫莫耳)、KCN(33毫克，0.51毫莫耳)及(NH4 )2 CO3 (121毫克，1.26毫莫耳)懸浮於HCONH2 (1.5毫升)中，並將混合物在鋼製熱壓器中於90℃加熱3天。在冷卻至室溫之後，將混合物倒入碎冰中並攪拌20分鐘，然後用濃HCl酸化直到pH=2。將沈澱出來的固體藉過濾收集並用水洗滌，然後將固體溶解於EtOAc中並用水洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及蒸發以得到化合物230k (35毫克，59%)，為黃色固體。
用於製備化合物230之程序
根據化合物229 之類似合成，將化合物230k (35毫克，0.1毫莫耳)用MeI(14毫克，0.1毫莫耳)甲基化以得到化合物2301 (27毫克，70%)，為黃色固體。使化合物2301 (27毫克，0.07毫莫耳)與勞森試劑(40毫克，0.1毫莫耳)反應以得到化合物230m (15毫克，57%)，將其轉化成化合物230 (1.8毫克，12%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，t R =0.925分鐘，MS(ESI)m/z 382.1[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ 7.59(d,J =8.0 Hz,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J =8.0 Hz,1H),3.25(s,3H),3.10-3.03(m,6H),2.00-1.89(m,2H),1.79-1.74(m,1H),1.38-1.28(m,5H). 19 F NMR (690-190-1C7 CD3 OD 19F)：δ -63.57
實施例188. 　化合物231之合成
用於製備化合物231d之程序
根據化合物230中 化合物230e之類似合成，使化合物231a (1.0克，5.26毫莫耳)與化合物231A (75毫克，0.53毫莫耳)反應以得到化合物231b (0.8克，47%)，為白色固體，其未經純化即用於下一步驟。
將化合物231b (5.0克，15.72毫莫耳)於吡啶/H2 O(15毫升/5毫升)中加熱以得到化合物231c (3.0克，82%)，為無色油。 1 H NMR (CDCl3 300 MHz)：δ 7.17(m,2H),7.07(m,2H),2.89(m,2H),2.61(m,2H).
將化合物231c (4.0克，17.09毫莫耳)轉化成化合物231d (1.1克，30%)，為白色固體。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ 7.49(s,1H),7.43(m,1H),7.33(m,1H),3.07(m,2H),2.67(m,2H).
用於製備化合物231e之程序
在氮氣氛下，向化合物231d (4.7克，21.76毫莫耳)於無水甲苯(40毫升)中之回流溶液添加Trition B(2.45毫升，13.49毫莫耳)。將回流溶液保持攪拌30分鐘，然後添加丙烯酸甲酯(25毫升，281.7毫莫耳)並將所得溶液於回流攪拌過夜。將反應溶液倒入水中並用EtOAc萃取(2×100毫升)。將合併的有機層經無水Na2 SO4 脫水，在減壓下蒸發。將殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化以得到化合物231e (4.0克，48%)，為無色油。
用於製備化合物231f之程序
在氮氣氛下，向化合物231e (2.6克，6.70毫莫耳)於50毫升無水甲苯中之溶液逐份添加NaH(1.07克，26.80毫莫耳)。將混合物加熱至回流過夜。添加鹽水(10毫升)以淬滅反應，並將混合物用EtOAc萃取(2×25毫升)。將合併的有機層經Na2 SO4 脫水，在減壓下蒸發。將殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化以得到化合物231f (1.2克，52%)，為無色油。
用於製備化合物231g之程序
向化合物231f (1.2克，3.37毫莫耳)於MeOH/H2 O(2.4毫升/7.6毫升)中之溶液添加NaOH(0.92克，23.02毫莫耳)。將混合物於回流加熱1小時。然後將反應溶液冷卻至室溫並用EtOAc萃取(2×50毫升)。將合併的有機層脫水，在減壓下蒸發以得到粗化合物231g (0.6克，粗製)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
用於製備化合物231h和231i之程序於-78℃，向化合物231g (0.6克，2.01毫莫耳)於10毫升無水THF中之溶液添加NaBH4 (22.8毫克，0.60毫莫耳)。將混合物於-78℃攪拌5分鐘，然後添加MeOH(5毫升)及EtOAc(5毫升)。讓所得混合物加溫至室溫。水添加(5毫升)，並將有機層分離，脫水及在減壓下蒸發以得到含有化合物231h 和化合物231i 的粗產物(0.3克，粗製)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
用於製備化合物231j之程序
於0℃在氮氣氛下，向在無水THF(10毫升)中之含有化合物231h 和化合物231i 的粗製混合物(0.3克，1.00毫莫耳)添加NaH(160毫克，4.0毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌30分鐘，然後添加MeI(1.54克，10.0毫莫耳)。將所得溶液於室溫攪拌2小時。將溶液藉添加鹽水(5毫升)淬滅並用EtOAc萃取(2×10毫升)。將合併的有機層經無水硫酸鈉脫水及在減壓下蒸發以得到粗化合物231j (0.3克，96%)，為白色固體。
用於製備化合物231k之程序
在氮氣氛下，向化合物231j (0.3克，0.96毫莫耳)於10毫升乙中之溶液腈添加CsF(580毫克，3.83毫莫耳)。將混合物於50℃攪拌30分鐘，然後添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(712毫克，3.827毫莫耳)。將所得混合物於50℃攪拌1小時。添加5毫升水以淬滅反應並用EtOAc萃取(2×10毫升)。將合併的有機層經無水硫酸鈉脫水及在減壓下蒸發以得到粗化合物231k (0.28克，粗製)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
用於製備化合物231l之程序
向化合物231k (0.28克，0.85毫莫耳)於EtOH/H2 O(10毫升/10毫升)中之溶液添加KCN(0.22克，3.42毫莫耳)、(NH4 )2 CO3 (1.2克，11.95毫莫耳)。將混合物在密封的試管中加熱至75℃過夜。然後將反應冷卻至室溫，添加水(10毫升)及EtOAc(10毫升)。將有機層分離，經無水硫酸鈉脫水及在減壓下蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC純化以得到化合物2311 (0.1克，30%)，為白色固體。
用於製備化合物231m之程序
向化合物2311 (40毫克，0.10毫莫耳)於無水甲苯中之溶液添加勞森試劑(46毫克，0.12毫莫耳)。將混合物在微波反應器中加熱至120℃歷時30分鐘。然後在減壓下蒸發溶劑並將殘餘物藉由製備型TLC純化以得到化合物231m (30毫克，70%)，為白色固體。
用於製備化合物231n之程序
向化合物231m (50毫克，0.13毫莫耳)於3毫升DMF中之溶液添加K2 CO3 (86毫克，0.63毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌10分鐘，添加然後MeI(48毫克，0.31毫莫耳)。將最終混合物於室溫攪拌並藉製備型TLC監測。當化合物231m 已經消耗，添加鹽水(50毫升)並將混合物用EtOAc萃取(2×10毫升)。將合併的有機層用鹽水(5毫升)洗滌，經無水硫酸鈉脫水，在減壓下蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC純化以得到化合物231n (36毫克，67%)，為白色固體。
用於製備化合物231之程序
向化合物231n (16毫克，0.037毫莫耳)於NH3 /EtOH(3毫升)中之溶液添加NH4 I(59毫克，0.37毫莫耳)。將混合物在微波反應器中加熱至120℃歷時2.5小時。在減壓下蒸發溶劑並將殘餘物藉製備型RP-HPLC純化以得到化合物231 (13毫克，87%)，為灰色固體。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.579分鐘，MS(ESI)m/z 398[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD)：δ7.45(d,J =8.0 Hz,1H),7.26(m,2H),3.34(s,3H),3.12-3.21(m,6H),1.97-2.10(m,2H),1.82(m,1H),1.39-1.50(m,4H),1.28-1.35(m,1H). 19 F NMR (CD3 OD)：δ-59.57.
實施例189.　化合物232之合成
用於製備化合物232b之程序
向吡咯啶(138毫克，1.94毫莫耳)於甲苯(15毫升)中之溶液添加t -BuONa(186毫克，1.94毫莫耳)。在於室溫在N2 氣氛下攪拌5分鐘之後，在氮氣氛下添加化合物232a (400毫克，1.29毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (135毫克，0.13毫莫耳)及BINAP(121毫克，0.19毫莫耳)，將混合物在微波反應器中伴隨攪拌於120℃加熱1.5小時。LCMS顯示反應完全。將反應混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(石油醚/乙酸乙酯=3:1)以得到化合物232b (370毫克，91%)，為黃色固體。
用於製備化合物232之程序
根據實施例I-2中對於I-6 所述類似合成，將化合物232b (300毫克，1.00毫莫耳)縮合以形成尿囊素232c (100毫克，27%)，為白色固體。
使化合物232c (100毫克，0.27毫莫耳)與勞森試劑(109毫克，0.27毫莫耳)反應以得到化合物232d (50毫克，48%)，為白色固體。
然後將化合物232d (20毫克，0.052毫莫耳)以MeI(30毫克，0.21毫莫耳)二甲基化以得到化合物232e (15毫克，72%)，為白色固體，將其轉化成化合物232 (2.1毫克，14%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，t R =0.882分鐘，MS(ESI)m/z 383[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.09-7.11(d,J =8.4 Hz,1H),6.50-6.52(d,J =8.0 Hz,1H),6.21(s,1H),3.36(s,3H),3.27(s,1H),3.21(s,3H),3.15(m,1H),3.05(s,3H),2.91-3.02(m,2H),1.92-2.00(m,5H),1.83(m,1H),1.53-1.59(m,1H),1.35-1.42(m,2H),1.22-1.35(m,3H).
實施例190.　化合物233之合成
根據實施例I-2中對於I-4 所述類似合成，將化合物233a (300毫克，1.15毫莫耳)縮合以得到化合物233b (150毫克，39%)，為白色固體。
使化合物233b (50毫克，0.152毫莫耳)與勞森試劑(73.5毫克，0.182毫莫耳)反應以得到化合物233c (30毫克，58%)，為白色固體。
將化合物233c (30毫克，0.0867毫莫耳)以碘甲烷(18.5毫克，0.130毫莫耳)於DMF(1毫升)二甲基化以得到粗化合物233d (26毫克，80%)，為白色固體，將其轉化成化合物233 (2.8毫克，15%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.884分鐘，MS(ESI)m/z 344.2[M+H]+ ; 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.25(d,J =8.4 Hz,1H),6.93(dd,J =2.4,8.4 Hz,1H),6.75(d,J =2.4 Hz,1H),3.77(s,3H),3.35(s,3H),3.19(s,3H),3.15(m,1H),3.01-3.08(m,2H),1.96-2.10(m,2H),1.84(d,1H),1.27-1.49(m,5H).
實施例I-3(1r,4r)-6'-羥基-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(I-9)之合成
用於製備化合物1-8之程序
在氮氣氛下，向化合物I-7(500毫克，1.61毫莫耳)於1,4-二烷(10毫升)中之溶液添加KOAc(0.46克，4.69毫莫耳)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1,3,2-二氧雜硼(450毫克，1.77毫莫耳)及PdCl2 (dppf)(150毫克，0.18毫莫耳)，將混合物在CEM微波反應器中於100℃攪拌1小時。LCMS顯示化合物I-7 的完全消耗。將水(5毫升)添加至混合物，然後將沈澱物經由矽藻土墊過濾除去，然後用EtOAc洗滌(3×10毫升)。將合併的有機份用鹽水(20毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物I-8 (284毫克，50%)，為黑色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ8.20(s,1H),7.97(d,J =8.0 Hz,2H),3.41(s,3H),3.21(m,1H),2.96(s,2H),2.06(m,2H),1.64(m,2H),1.56(m,2H),1.44(m,2H),1.31(s,12H).
用於製備化合物I-9之程序
在氮氣氛下，向化合物I-8 (100毫克，0.28毫莫耳)於THF(10毫升)中之溶液添加HOAc(0.2毫升)及H2 O2 (1毫升)，將混合物於室溫攪拌過夜。將混合物藉添加NaHSO3 溶液(10毫升)予以淬滅，然後用EtOAc萃取(3×10毫升)。將合併的有機層用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮，以提供粗產物，將其藉由管柱層析在矽膠上用己烷：EtOAc(100：10至30：10)洗提純化，以提供(1r,4r)-6'-羥基-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(I-9 )(50毫克，72%)，為黃色油。 1 H NMR (CDCl3 400MHz)：δ 7.24(s,1H),7.10(d,J =8.0 Hz,2H),3.33(s,3H),3.26(m,1H),2.86(s,2H),2.20-2.21(m,2H),1.68-1.69(m,2H),1.44-1.65(m,2H),1.20-1.40(m,2H).
實施例191.　化合物134之合成
用於製備化合物234a之程序
向化合物I-9 (360毫克，1.46毫莫耳)於DMF(2毫升)中之溶液添加K2 CO3 (403.5毫克，2.92毫莫耳)及化合物234A (373.6毫克，1.60毫莫耳)，將混合物於周圍溫度攪拌過夜。向反應添加H2 O(5毫升)，並將水層用EtOAc萃取(3×10毫升)。將合併的有機層用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物234a (320毫克，66%)，為白色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟。 1 H NMR (CDCl3 300 MHz)：δ 7.35(d,J =8.4 Hz,1H),7.28(d,J =8.0 Hz,1H),7.17(s,1H),4.26(dd,J =8.1,16.2 Hz,2H),3.41(s,3H),3.25-3.29(m,1H),2.91(s,2H),1.97-2.28(m,2H),1.66-1.89(m,2H),1.32-1.45(m,2H),1.23-1.35(m,2H).
用於製備化合物234b之程序
在鋼製熱壓器中裝入化合物234a (320毫克,0.97毫莫耳)、KCN(126.8毫克，1.95毫莫耳)、(NH4 )2 CO3 (702.4毫克，7.31毫莫耳)與甲醯胺(20毫升)之混合物。將混合物於100℃加熱72小時。將反應混合物冷卻並倒入冰中。將混合物過濾以收集固體，將其溶解於乙酸乙酯(100毫升)中，並用水洗滌(2×50毫升)。將合併的有機層經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型TLC以己烷：EtOAc=1：1洗提純化以提供化合物234b (90毫克，23%)，為白色固體。LCMS： 在2分鐘層析中，t R =1.080分鐘，MS(ESI)m/z 399.1[M+H]+ .
用於製備化合物234c之程序
在氮氣氛下，向化合物234b (70毫克，0.17毫莫耳)於無水甲苯(2毫升)中之溶液添加勞森試劑(71毫克，0.17毫莫耳)，將混合物於110℃攪拌3小時。將溶劑在真空中除去以得到粗產物，將其藉由製備型TLC用己烷：EtOAc=3：1洗提純化以提供化合物234c (40毫克，57%)，為白色固體。LCMS ：在2分鐘層析中，t R =1.165分鐘，MS(ESI)m/z 415.1[M+H]+ .
用於製備化合物234d之程序
向化合物234c (40毫克，0.096毫莫耳)於CH3 CN(2毫升)中之溶液添加K2 CO3 (53.2毫克，0.39毫莫耳)。在被攪拌5分鐘之後，添加MeI(56.8毫克，0.39毫莫耳)，並將反應混合物在CEM微波反應器中於60℃加熱10分鐘及於100℃攪拌另10分鐘。將混合物經由矽藻土墊過濾，並將濾液在真空中濃縮，將殘餘物藉由製備型TLC用己烷：EtOAc=3：1洗提純化以得到化合物234d (30毫克，70%)，為白色固體。LCMS： 在2分鐘層析中，t R =1.397分鐘，MS(ESI)m /z 443.1[M+H]+ .
用於製備化合物234之程序
將化合物234d (30毫克，0.067毫莫耳)、NH4 I(97.3毫克，0.67毫莫耳)於NH3 -EtOH(2毫升，5N)中之溶液在CEM微波反應器中於120℃加熱3小時。在被冷卻之後，將混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉由製備型TLC用二氯甲烷：甲醇=10：1洗提及藉製備型RP-HPLC純化以得到化合物234 (2.4毫克，8%)，為白色固體。LCMS：在2分鐘層析中，t R =1.406分鐘，MS(ESI)m /z 412.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.39(d,J =8.0 Hz,1H),6.92(d,J =6.4 Hz,1H),6.90(s,1H),4.50(dd,J =8.4,15.6 Hz,2H),3.40(s,3H),3.35(m,1H),3.14-3.27(m,2H),3.03(s,3H),1.97-2.16(m,2H),1.62-1.84(m,2H),1.36-1.42(m,2H),1.27-1.36(m,2H).
實施例192.化合物235之合成
用於製備化合物235b之程序
向化合物235a (100毫克，0.3毫莫耳)於DMF(5毫升)中之溶液添加化合物235A (104.8毫克，0.45毫莫耳)及K2 CO3 (117毫克，0.45莫耳)。在添加之後，將混合物於周圍溫度攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC純化(石油醚：EtOAc=1：1)以得到化合物235b ，具有49%純度(10.0毫克，28%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.80分鐘，MS(ESI)m/z 402.2[M+H]+
用於製備化合物235c之程序
向化合物235b (30.0毫克，0.07毫莫耳)於甲苯(2毫升)中之混合物添加勞森試劑(30.0毫克，0.07毫莫耳)。將混合物在CEM微波反應器中加熱至130℃歷時1小時。在冷卻下來之後，將沈澱物濾除並用乙酸乙酯洗滌(40毫升×2)。將濾液和洗液在真空中濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=10:1)純化以得到化合物235c ，具有80%純度(10.0毫克，33%)，為淺黃色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.888分鐘，MS(ESI)m/z 418.2[M+H]]+
用於製備化合物235之程序
向化合物235c (10毫克，0.023毫莫耳)於EtOH(4毫升)中之溶液添加NH3 H2 O(1毫升)及氫過氧化第三丁基(0.20克，2.22莫耳)。在添加之後，將混合物於周圍溫度攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物235 ，具有93%純度(8.0毫克，74%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.823分鐘，MS(ESI)m/z 401.2[M+H]+ ; 1 H NMR ：(CDCl3 400 MHz)：δ7.35-7.33(d,J =8.0 Hz,1H),7.07-7.04(m,1H),6.909-6.904(d,J =2.4 Hz,1H),4.35-4.31(m,2H),3.60-3.58(m,2H),3.36(s,3H),3.21(s,3H),3.18-3.08(m,3H),2.98(s,6H),2.09-2.03(m,2H),1.89-1.83(m,1H),1.47-1.26(m,5H).
實施例193.　化合物236之合成
根據化合物235 之類似合成，將化合物235a (50毫克，0.15毫莫耳)以化合物236A (33.5毫克，0.225毫莫耳)烷基化以得到化合物236a ，具有84%純度(60.0毫克，94%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.113分鐘，MS(ESI)m/z 399.2[M+H]+
然後使化合物236a (60毫克，0.15毫莫耳)與勞森試劑(60.0克，0.15毫莫耳)反應以得到化合物236b ，具有80%純度(38.0毫克，62%)，為淺黃色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.416分鐘，MS(ESI)m /z 415.1[M+H]+ .
最後將化合物236b (38毫克，0.09毫莫耳)轉化成化合物236 (6.3毫克，16%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.117分鐘，MS(ESI)m/z 398.2[M+H]+ ; 1 H NMR： (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.16-7.14(d,J =8.0 Hz,1H),7.071-7.045(m,1H),6.90(m,1H),4.73(s,1H),3.34(s,3H),3.14(m,1H),3.02(s,3H),2.97(m,2H),2.03-1.80(m,5H),1.61(m,3H),1.39-1.23(m,4H)。
實施例194.　化合物237之合成
根據化合物235 之類似合成，將化合物235a (57毫克，0.172毫莫耳)以化合物237A (34毫克，0.258毫莫耳)於Cs2 CO3 (84毫克，0.258毫莫耳)中烷基化，以提供化合物235b (32毫克，48%)。
然後使化合物235b (32毫克，0.082毫莫耳)與勞森試劑(50毫克，0.124毫莫耳)反應以得到化合物235c (32毫克，94%)，將其轉化成化合物235 (2.9毫克，10%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.994分鐘，MS(ESI)m /z 388[M+H]+ ; 1 H NMR (CD3 OD,300 MHz)：δ7.28(d,J =9.0 Hz,1H),6.94(d,J =9.0 Hz,1H),6.80(s,1H),4.09(s,2H),3.73(m,2H),3.41(s,3H),3.31-3.35(m 3H),3.19(s,4H),3.01-3.13(m,2H),2.01-2.03(m,2H),1.86(m,2H),1.27-1.44(m,5H).
實施例195.　化合物238之合成
用於製備化合物238a之程序
於室溫,向化合物235a (40毫克，0.12毫莫耳)、化合物238A (40毫克，0.24毫莫耳)、Et3 N(0.1毫升，0.6毫莫耳)於無水CH2 Cl2 (10毫升)中之混合物添加分子篩(40毫克)及Cu(OAc)2 (44毫克，0.24毫莫耳)。所得懸浮液於室溫在O2 氣氛下攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋(20毫升)及經由矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，以提供殘餘物，將其藉由製備型TLC以石油醚：乙酸乙酯(3:1)純化以得到化合物238a (20毫克，45%)，為白色固體。L C-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.321分鐘，MS(ESI)m/z 437[M+H]+ .
用於製備化合物238之程序
將化合物238a (30毫克，0.068毫莫耳)與勞森試劑(31毫克，0.075毫莫耳)於無水甲苯(3毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中在120℃下加熱45分鐘。將混合物在減壓下濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化以得到化合物238b (15毫克，50%純度)，為黃色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.435分鐘，MS(ESI)m/z 453.1[M+H]+ .
將化合物238b (15毫克，0.033毫莫耳)、t -BuOOH(80毫克，0.887毫莫耳)於氨(3毫升)與甲醇(1毫升)中之混合物於室溫攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮成殘餘物，將其藉酸性製備型HPLC純化以得到化合物238 (3.5毫克，30%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.000分鐘，MS(ESI)m/z 436[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.28(d,J =8.0 Hz,1H),7.20(t,J =8.6 Hz,1H),6.92(dd,J =8.4 Hz,2.8,1H),6.66(d,J =7.2 Hz,1H),6.59(s,1H),6.50(s,1H),6.48(s,1H),3.75(s,3H),3.36(s,3H),3.14(d,J =9.6 Hz,1H),3.08(s,1H),3.05(s,1H),3.01(s,1H),2.01(m,2H),1.85(m,1H),1.62(m,1H),1.39(m,4H).
實施例196.　化合物239之合成
用於製備化合物239a之程序
向化合物239A (70毫克，0.816毫莫耳)、化合物I-9 (100毫克，0.408毫莫耳)與Na2 CO3 (71毫克，0.816毫莫耳)於甲苯(2毫升)中之懸浮液添加Cu(OAc)2 (74毫克，0.408毫莫耳)和吡啶(33毫克，0.408毫莫耳)於熱甲苯(4毫升)中之懸浮液。將反應混合物加溫至70℃並在空氣下攪拌過夜。將所得混合物冷卻至室溫，然後添加飽和水溶液NH4 Cl溶液，接著添加水。將有機層分離，並將水層用CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC(石油醚：EtOAc=3：1)純化，以提供化合物239a (15毫克，13%)，為白色固體。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ 7.38(s,1H),7.26(d,J =8.8 Hz 1H),7.14(m,1H),3.69(m,1H),3.33(s,3H),3.21(m,1H),2.89(s,2H),2.09(m,2H),1.70(m,2H),1.44(m,2H),1.28(m,3H),0.73(m,2H),0.68(m,2H).
用於製備化合物239b之程序
在N2 下，向化合物239a (150毫克，0.524毫莫耳)於無水CH3 CN(2毫升)中之溶液添加CsF(239毫克，1.573毫莫耳)。將反應混合物於50℃加熱15分鐘，然後添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(0.59毫升，2.62毫莫耳)。將最終反應混合物於50℃攪拌過夜。將反應冷卻至室溫並用水(10毫升)淬滅，用EtOAc萃取(10毫升×3)。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物239b (120毫克，粗製)，將其用於下一步驟。
用於製備化合物239c之程序
在30毫升密封試管中添加化合物239b (120毫克，0.387毫莫耳)、KCN(101毫克，1.548毫莫耳)及(NH4 )2 CO3 (376毫克，3.87毫莫耳)。對此固體添加H2 O(2毫升)及EtOH(2毫升)。將密封試管封口並在油浴中於75℃加熱過夜。將反應冷卻至室溫並添加水。將混合物用EtOAc萃取(20毫升×3)。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物239c (138毫克，100%)，為黃色固體。
用於製備化合物239之程序
根據化合物229 之類似合成，將化合物239c (138毫克，0.387毫莫耳)以MeI(55毫克，0.387毫莫耳)甲基化以得到化合物239d (100毫克，70%)，為白色固體。使化合物239d (100毫克，0.27毫莫耳)於無水甲苯(3毫升)與勞森試劑(164毫克，0.405毫莫耳)反應以得到化合物239e (60毫克，58%)，為白色固體，將其轉化成化合物239 (8.5毫克，15%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.040分鐘，MS(ESI)m/z 370[M+H]+ ; 1 H NMR (CD3 OD 300 MHz)：δ 7.25(d,J =8.1 Hz,1H),7.05(d,J =8.4 Hz,1H),6.85(s,1H),3.74(m,1H),3.33(s,1H),3.11(m,4H),3.04(m,3H),2.04(m,2H),1.83(m,1H),1.42-1.25(m,3H),0.75-0.58(m,4H).
實施例197.　化合物240之合成
用於製備化合物240b之程序
在N2 下，向化合物235a (80毫克，0.242毫莫耳)於無水甲苯(2毫升)中之溶液添加勞森試劑(118毫克，0.291毫莫耳)。將反應混合物在CEM微波反應器中於130℃加熱60分鐘。在減壓下除去溶劑，並將殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=10：1)純化以得到化合物240b (20毫克，24%)，為白色固體。
用於製備化合物240c之程序
於0℃，向化合物240b (30毫克，0.0865毫莫耳)於DMF(2毫升)中之溶液添加NaH(13毫克，0.346毫莫耳)。在攪拌1小時之後，添加化合物240A (43毫克，0.259毫莫耳)並將反應於室溫攪拌過夜。將反應用水(15毫升)淬滅，用EtOAc萃取(10毫升×3)。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC(石油醚：EtOAc=3：1)純化，以提供化合物240c (30毫克，不純)，為油狀物。
用於製備化合物240之程序
向化合物240c (15毫克，0.031毫莫耳)於NH3 /EtOH(2毫升)中之溶液添加NH4 I(46毫克，0.31毫莫耳)。將反應混合物在CEM微波反應器中於120℃加熱2小時。在減壓下除去溶劑，並將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物240 (2.0毫克，17%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.017分鐘，MS(ESI)m/z 498[M+H]+ ; 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.15(d,J =8.0 Hz,1H),6.82(d,J =6.0 Hz,1H),6.68(s,1H),3.92(m,2H),3.23(s,3H),3.09(s,3H),2.97(m,3H),1.95(m,2H),1.73(m,1H),1.54(m,2H),1.38-1.23(m,4H),1.27(m,1H),0.75(m,1H),0.36(m,2H),0.05(m,2H).
實施例198. 　化合物241、242和243之合成
用於製備化合物241a和241b之程序
將化合物235a (80毫克，0.19毫莫耳)、化合物241A (98毫克，0.38毫莫耳)與Cs2 CO3 (93毫克，0.29毫莫耳)於無水DMSO(1.5毫升)中之混合物於50℃加熱過夜。LCMS顯示反應完全。在冷卻至室溫之後，添加水(10毫升)及CH2 Cl2 (10毫升)並將混合物攪拌15分鐘。將有機層分離並將水相用CH2 Cl2 萃取(10毫升×3)。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC(石油醚：EtOAc=3：1)純化，以提供化合物241a 與241b 之混合物(70毫克，60%)，為白色固體。
用於製備化合物241b之程序
將化合物241a 與241b (70毫克，0.157毫莫耳)於HOAc(2毫升)中之溶液加熱至50℃。在N2 下，向此溶液分幾份添加Zn粉(31毫克，0.0.471毫莫耳)。在70℃攪拌過夜之後，添加水(10毫升)及CH2 Cl2 (10毫升)並將混合物攪拌30分鐘。將有機層分離並將水相用CH2 C12 萃取(10毫升*3)。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC(石油醚：EtOAc=1：1)純化，以提供化合物241b (20毫克，29%)，為白色固體。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ 7.24(d,J =8.4 Hz,1H),7.08(d,J =8.4 Hz,1H),6.88(s,1H),5.96-5.68(m,1H),5.51(d,1H),3.29(s,3H),3.12(m,3H),2.96(s,3H),2.04(m,1H),1.93(m,2H),1.38(m,1H),1.27(m,4H),1.19(m,1H).
用於製備化合物241c之程序
在N2 下，向化合物241b (40毫克，0.093毫莫耳)於無水甲苯(2.5毫升)中之溶液添加勞森試劑(56毫克，0.140毫莫耳)。將反應混合物在CEM微波反應器中於130℃加熱1小時。在減壓下除去溶劑，並將殘餘物藉由製備型TLC(石油醚：EtOAc=3：1)純化以得到化合物241c (30毫克，71%)，為白色固體。
用於製備化合物241之程序
向化合物241c (30毫克，0.067毫莫耳)於MeOH(3毫升)與NH3 .H2 O(0.6毫升)中之溶液添加t -BuOOH(197毫克，13.5毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。除去溶劑並將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物241 (9毫克，31%)，為白色固體。LC-MS ：在2分鐘層析中，tR =1.063分鐘，MS(ESI)m/z 430[M+H]+ ; 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.43(d,J =8.0 Hz,1H),7.25(d,J =8.0 Hz,1H),7.19(s,1H),6.42-6.06(tt,1H),3.43(s,3H),3.22-3.13(m,6H),2.15(m,2H),1.84(m,1H),1.48(m,3H),1.41-1.22(m,2H). 19 F NMR (CD3 OD 19F 400 MHz)：δ -89.826,-139.278用於製備化合物242和243之程序
將化合物241 (80毫克，0.186毫莫耳)藉SFC分離以得到化合物243 (15毫克，19%)，LC-MS： 在2分鐘層析中，tRA =0.899分鐘，MS(ESI)m/z 430[M+H]+ ； 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.36(d,J =8.0 Hz,1H),7.13(d,J =8.0 Hz,1H),6.85(s,1H),6.41-6.15(t,J =52.8 Hz 1H),3.36(s,3H),3.15-3.13(m,3H),3.06(s,3H),2.02(m,2H),1.86(m,1H),1.66(m,1H),1.41(m,2H),1.29(m,2H). 19 F NMR (CD3 OD 19F 400 MHz)：δ -89.925,-139.348;ee%： 100%；以及化合物242 (30毫克，38%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tRB =0.893分鐘，MS(ESI)m/z 430[M+H]+ ； 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.25(d,J =8.4 Hz,1H),7.02(d,J =8.0 Hz,1H),6.75(s,1H),6.17-6.03(t,J =52.8 Hz,1H),3.27(s,3H),3.05-3.98(m,3H),2.95(s,3H),1.89(m,2H),1.71(m,1H),1.51(m,1H),1.27(m,2H),1.16(m,2H). 19 F NMR (CD3 OD 19F 400 MHz)：δ -89.918,-139.343；ee%： 100%.
實施例199.　化合物244、245和246之合成
用於製備化合物244a之程序
向化合物I-9 (380毫克，1.53毫莫耳於DMF(5毫升)中之溶液添加K2 CO3 (422.2毫克，3.06毫莫耳)及化合物244A (249.2毫克，1.84毫莫耳)，將混合物於周圍溫度攪拌過夜。向反應添加H2 O(10毫升)，並將水層用EtOAc萃取(10毫升×3)。將合併的有機層用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物244a (380毫克，67%)，為白色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ7.27(d,J =8.4 Hz,1H),7.23(d,J =7.6 Hz,1H),7.19(s,1H),3.69(d,J =6.8 Hz,2H),3.42(s,3H),3.27-3.37(m,1H),2.90(s,2H),1.97-2.09(m,2H),1.65-1.72(m,2H),1.48-1.55(m,2H),1.34-1.43(m,2H),1.27-1.34(m,1H),0.79-0.80(m,2H),0.28-0.32(m,2H).
用於製備化合物244之程序
根據實施例I-2中對於I-6 所述類似合成,將化合物244a (380毫克，1.26毫莫耳)縮合成尿囊素244b (70毫克，18%)，為白色固體。LCMS： 在2分鐘層析中，tR =1.191分鐘，MS(ESI)m/z =371.2[M+H]+ .
使化合物244b (50毫克，0.13毫莫耳)與勞森試劑(60毫克，0.14毫莫耳)在N2 下反應，以提供化合物244c (30毫克，57%)，為白色固體，將其以MeI(45.6毫克，0.31毫莫耳)甲基化以得到化合物244d (20毫克，65%)，為白色固體。LCMS： 在2分鐘層析中，tR =1.412分鐘，MS(ESI)m/z =415.2[M+H]+ .
最後，將化合物244d (20毫克，0.046毫莫耳)轉化成化合物244 (2.4毫克，5%)，為白色固體。LCMS： 在3分鐘層析中，tR =1.678分鐘，MS(ESI)m/z =384.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.18(d,J =8.0Hz,1H),6.83(d,J =8.4Hz,1H),6.51(s,1H),3.77(d,J =6.8 Hz,2H),3.35(s,3H),3.27(m,1H),3.27-3.15(m,2H),3.06(s,3H),2.01-1.94(m,2H),1.94-1.84(m,2H),1.59-1.50(m,1H),1.50-1.39(m,2H),1.39-1.29(m,2H),0.61-0.60(m,2H),0.34-0.31(m,2H).
將化合物244 (~400毫克)藉SFC純化以得到化合物245 (133.7毫克，27%)，LCMS： 在2分鐘層析中，tR =0.833分鐘，MS(ESI)m/z =384.1[M+H]+ .SFC： 在16分鐘層析中，tR =5.82分鐘，ee%=100%. 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.17-7.15(d,J =8.0H z,1H),6.81-6.79(dd,J =2.4,8.0 Hz,,1H),6.50(s,1H),3.78(d,J =8.0 Hz,2H),3.34(s,3H),3.27-3.12(m,1H),3.04(m,4H),2.97-2.93(d,J =15.6 Hz,1H),2.01-1.96(m,2H),1.93-1.82(m,1H),1.70-1.50(m,1H),1.35-1.31(m,2H),1.31-1.28(m,3H),0.61-0.60(m,2H),0.36-0.35(m,2H).
以及化合物246 (144毫克，29%)，為白色固體；LCMS： 在2分鐘層析中，tR =1.080分鐘，MS(ESI)m/z =384.3[M+H]+ .SFC： 在16分鐘層析中，tR =9.28分鐘，ee%=99%. 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.17-7.15(d,J =8.0 Hz,1H),6.81-6.79(dd,J =2.4,8.0 Hz,,1H),6.50(s,1H),3.78(d,J =8.0 Hz,2H),3.34(s,3H),3.27-3.12(m,1H),3.04(m,4H),2.97-2.93(d,J =15.6 Hz,1H),2.01-1.96(m,2H),1.93-1.82(m,1H),1.70-1.50(m,1H),1.35-1.31(m,2H),1.31-1.28(m,3H),0.61-0.60(m,2H),0.36-0.35(m,2H).
實施例200.　化合物247之合成
用於製備化合物247a之程序
向化合物I-9 (1.0克，4.06毫莫耳)於DMF(15毫升)中之溶液添加K2 CO3 (0.62克，4.47莫耳)。將混合物於85℃以氯-二氟-甲烷流吹泡6小時。添加水(10毫升)並用EtOAc萃取(2×15毫升)。將合併的有機層用飽和NH4 Cl水溶液(2×10毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及在真空下蒸發以得到粗製物。將粗製物藉由製備型TLC(己烷：EtOAc=5:1)純化，以提供化合物247a (420毫克，35%)，為白色固體。
用於製備化合物247之程序
根據實施例I-2中對於化合物I-6 所述類似合成，將化合物247a (420毫克，1.42毫莫耳)縮合成尿囊素247b (45毫克，8%)，為白色固體。然後使化合物247b (40毫克，0.11毫莫耳)與勞森試劑(53毫克，0.13毫莫耳)反應以得到化合物247c (36毫克，85%)，為白色固體。然後將化合物247c (36毫克，0.094毫莫耳)以碘甲烷(20毫克，0.14毫莫耳)於DMF(1毫升)中二甲基化，以提供化合物247d (21毫克，54%)，為白色固體，將其轉化成化合物247 (6.1毫克，31%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.008分鐘，MS(ESI)m/z 380[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 1H)：δ 7.32(d,J =8.4 Hz,1H),7.08(dd,J =2.4,8.0 Hz,1H),6.98(d,J =2.4 Hz,1H),6.52-6.89(m,1H),3.28(s,3H),3.12(s,3H),3.09(m,1H),3.00-3.07(m,2H),1.92-2.01(m,2H),1.77(m,1H),1.20-1.42(m,5H). 19 F NMR (CD3 OD19F)：δ-83.426
實施例201.　化合物248之合成
用於製備化合物248a之程序
將化合物I-9 (247毫克，2.03毫莫耳)、248A(500毫克，2.03毫莫耳)、Cu(OAc)2 (737毫克，4.06毫莫耳)、Et3 N(1.42毫升，10.05毫莫耳)與分子篩(200毫克)於無水CH2 Cl2 (20毫升)中之懸浮液在開放空氣下於室溫攪拌過夜。將混合物過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)以得到化合物248a (0.45克，85%)，為棕色油。
用於製備化合物248b之程序
將鋼製熱壓器裝入化合物248a (450毫克，1.4毫莫耳)、KCN(180毫克，2.8毫莫耳)、(NH4 )2 CO3 (1.1克，11.3毫莫耳)與甲醯胺(15毫升)之混合物。將混合物於120℃加熱72小時。然後將反應混合物冷卻並倒入冰中。在用濃HC1(20毫升)酸化之後，將混合物過濾以得到固體，將其溶解於乙酸乙酯(600毫升)中並用水洗滌(2×150毫升)。將合併的有機層經Na2 SO4 脫水，以及在減壓下濃縮至乾燥。將粗產物藉由從乙酸乙酯再結晶純化，以提供化合物248b (0.18克，33%)，為黑色固體。
用於製備化合物248c之程序
向化合物248b (180毫克，0.46毫莫耳)於CH3 CN(3.0毫升)中之溶液添加K2 CO3 (100毫克，0.69毫莫耳)。在攪拌5分鐘之後，添加MeI(98毫克，0.60毫莫耳)並將反應混合物在微波反應器中於80℃加熱35分鐘。將混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮以得到化合物248c (120毫克，87%)，為黃色固體，其未經純化即直接用於下一步驟。
用於製備化合物248d之程序
將化合物248c (120毫克，0.29毫莫耳)與勞森試劑(143毫克，0.35毫莫耳)於無水甲苯(3毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於120℃加熱45分鐘。將混合物在減壓下濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1)以得到化合物248d (60毫克，90%)，為黃色固體。
用於製備化合物248之程序
化合物248d (60毫克，0.14毫莫耳)、t -BuOOH(255毫克，2.84毫莫耳)於NH4 OH/MeOH溶液(2毫升/5毫升)中之溶液於室溫攪拌過夜。藉蒸發除去溶劑以得到殘餘物，將其藉由製備型RP-HPLC(酸性)純化以得到化合物248 (17.2毫克，30%)(TFA鹽)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，t R =0.967分鐘，MS(ESI)m/z 406.0[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 300 MHz)：δ7.37-7.30(t,J =5.7 Hz,3H),7.14-7.09(t,J =6.3 Hz,1H),7.01-6.91(m,4H),3.42(s,3H),3.19(s,4H),3.15-3.12(d,J =6.3 Hz,2H),2.09-2.04(m,2H),1.88-1.84(m,1H),1.51-1.29(m,5H).
實施例202. 　化合物249之合成
用於製備化合物249b之程序
向1000毫升圓底燒瓶裝入4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(249a )(5.04克，33.6毫莫耳)、聚甲醛(10.08克，336毫莫耳)、苯基硼酸(4.92克，40.3毫莫耳)，接著甲苯(235毫升)，向該懸浮液添加TFA(2.6毫升，33.6毫莫耳)，並將所得懸浮液回流4小時，此得到透明淡黃色溶液。將溶液冷卻至室溫，並藉由添加飽和NaHCO3 將pH調整至7-8。在用乙酸乙酯萃取之後，將有機層合併及蒸發，將殘餘物藉由急驟層析純化(0至30%EtOAc/己烷)以得到4-氟-2-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(249b )(3.91克，72%)。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.49分鐘，MS(ESI)m /z 163[M+H]+
用於製備化合物249c之程序
向4-氟-2-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(249b )(3.71克，22.9毫莫耳)與(丁-1,3-二烯-2-氧基)三甲基矽烷(5.2毫升，29.8毫莫耳)於0℃ DCM(200毫升)中之溶液逐滴添加BF3 .Et2 O(0.5毫升)。將所得溶液於0℃攪拌另30分鐘，用MeOH(0.3毫升)淬滅，加溫至室溫，用2N HCl水溶液(15毫升)酸化，然後用DCM萃取(10毫升×4)。將合併的有機層經Na2 SO4 脫水，過濾及蒸發，然後將殘餘物藉由急驟層析純化(0至50%EtOAc/己烷)以得到4'-氟螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(249c )(2.77克，49%)。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.41分鐘，MS(ESI)m /z 233[M+H]+ .
用於製備化合物249d之程序
於-78℃，向4'-氟螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(249c )(2.77克，11.9毫莫耳)於THF(40毫升)中之溶液逐份添加NaBH4 (0.45克，11.9毫莫耳)(控制溫度低於-70℃)。將所得溶液於-78℃攪拌另30分鐘，然後添加-78℃丙酮以淬滅多餘的NaBH4 。然後讓反應混合物加溫至室溫，添加水(10毫升)，並將混合物用EtOAc萃取(10毫升X4)，將合併的有機層用鹽水(10毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及蒸發至乾燥。將殘餘物藉由急驟層析純化(0至60%EtOAc/己烷)以得到(1r,4r)-4'-氟-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(249d )及其異構物，為3：1混合物(2.35克，84%)，其無法藉由正相層析分離。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.29分鐘，MS(ESI)m/z 235[M+H]+ .就其異構物而言，LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.37分鐘，MS(ESI)m/z 235[M+H]+ .
用於製備化合物249e之程序
向(1r,4r)-4'-氟-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(249d )(2.11克，9.0毫莫耳)於無水DMF(30毫升)中之溶液逐滴添加NaH(60%於礦物油中，1.80克，27.0毫莫耳)於DMF(5毫升)中之淤漿。將所得混合物於室溫攪拌30分鐘，藉LC-MS確認反應完全。將溶液藉慢慢添加MeOH，接著添加水淬滅，在用DCM萃取之後，將有機層蒸發，並將殘餘物藉由急驟層析純化(20%EtOAc/己烷)以得到(1r,4r)-4'-氟-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(5 )(1.50克，67%)，該二異構物仍無法被分離。將產物用己烷再結晶以得到純的異構物249e (0.94克，63%)。
用於製備化合物249f之程序
根據實施例I-2中所述化合物I-6 之類似合成，將(1r,4r)-4'-氟-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(249e )(0.22克，0.89毫莫耳)縮合成尿囊素249f (100毫克，64%校正產率，回收99毫克的起始物249e )。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =23分鐘，MS(ESI)m /z 319[M+H]+ .
使尿囊素249f (100毫克，0.31毫莫耳)與勞森試劑(125毫克，0.31毫莫耳)反應，以提供硫尿囊素249g (91.3毫克，88%)。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.37分鐘，MS(ESI)m /z 335[M+H]+ 。將此硫尿囊素7 (91.3毫克，0.27毫莫耳)以MeI(0.2毫升，過量)進一步二甲基化以得到硫醚249h (79.7毫克，80%)。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.74分鐘，MS(ESI)m /z 363[M+H]+ .
最後，將硫醚249h (40毫克，0.11毫莫耳)轉化成化合物249 ，為TFA鹽(25.6毫克，70%)。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.09分鐘，MS(ESI)m /z 332[M+H]+ ; 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ7.26(m,1H),7.14-7.00(m,2H),3.36(s,3H),3.22(m,2H),3.18(s,3H),3.04(m,1H),2.08-1.94(m,2H),1.82(m,1H),1.44-1.22(m,5H).
實施例203.　化合物250之合成
用於製備化合物250a之程序
向(1r,4r)-4'-氟-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(249e )(1.17克，4.7毫莫耳)於於0℃濃H2 SO4 (6.0毫升)中之溶液逐滴添加於濃H2 SO4 (1.5毫升)中之KNO3 (0.48克，4.7毫莫耳)，將所得溶液於0℃攪拌2小時，添加冰以停止反應，然後將混合物用EtOAc萃取(10毫升x4)，將合併的有機物用飽和NaHCO3 (10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，然後將溶劑在真空中除去以得到(1r,4r)-4'-氟-4-甲氧基-7'-硝基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(250a )(1.31克，95%)，其未經純化即用於下一步驟。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.68分鐘，MS(ESI)m/z 294[M+H]+ .
用於製備化合物250b之程序
將(1r,4r)-4'-氟-4-甲氧基-7'-硝基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(250a )(1.31克，4.5毫莫耳)與Pd-C(100毫克)於EtOH(60毫升)中之溶液連接著H2 氣球於室溫攪拌5小時。藉LC-MS確認反應完全，然後將溶液過濾，並在真空中除去以得到(1r,4r)-7'-胺基-4'-氟-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(250b )(1.18克，100%)，其未經純化即用於下一步驟。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.58分鐘，MS(ESI)m/z 264[M+H]+ .
用於製備化合物250c之程序
向CuBr2( 1.25克，5.55毫莫耳)與亞硝酸第三丁酯(1.48毫升，11.1毫莫耳)於於0℃無水MeCN(15毫升)中之溶液逐滴添加於無水MeCN(5毫升)中之(1r，4r)-7'-胺基-4'-氟-4-甲氧基螺[環己烷-1，2'-茚]-1'(3'H)-酮(250b)(1.17克，4.44毫莫耳)以保持溫度低於5℃。在添加之後，將所得溶液慢慢升溫到室溫，然後攪拌另1小時，用1N HCl淬滅，並用EtOAc萃取(10毫升x4)。將合併的有機層用鹽水(10毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水。將溶劑在真空中除去，並將殘餘物藉由急驟層析純化(0至50% EtOAc/己烷)以得到(1r,4r)-7'-溴-4'-氟-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(250c )(1.15克，79%)。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.84分鐘，MS(ESI)m/z 327[M+H]+ .
用於製備化合物250d之程序
向(1r,4r)-7'-溴-4'-氟-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(250c )(1.14克，3.48毫莫耳)於無水DCM(35毫升)中之溶液添加TiCl4 (1M於DCM中，7.0毫升，7.0毫莫耳)，將所得溶液於室溫攪拌，然後逐滴添加N,N'-甲二亞基雙(1,1,1-三甲基矽胺)(1.74毫升，7.6毫莫耳)。將溶液於室溫攪拌過夜。添加水，並將混合物用DCM萃取(10毫升x4)。將合併的有機層用水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，以及經Na2 SO4 脫水。將溶劑在真空中除去以得到粗(E)-N-((1r,4r)-4'-溴-7'-氟-4-甲氧基亞螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-基)氰胺(250d )(1.22克，100%)，其未經純化即用於下一步驟。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.82分鐘，MS(ESI)m/z 351[M+H]+ .
用於製備化合物250e之程序
向50毫升密封試管裝入(E)-N-((1r,4r)-4'-溴-7'-氟-4-甲氧基亞螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-基)氰胺(250d )(1.22克，3.48毫莫耳)、KCN(0.47克，7.0毫莫耳)，(NH4 )2 CO3 (2.34克，24.4毫莫耳)、EtOH(10毫升)及水(10毫升)。將試管密封，並於75℃加熱過夜。將溶液冷卻至室溫並添加水(15毫升)，過濾以得到固體產物6 (0.70克)，將濾液用DCM萃取，在除去溶劑之後，將殘餘物藉急驟層析純化以得到另外的0.24產物250e (總共68%)。
用於化合物250合成之程序
使用化合物249 之類似合成，合成化合物250 ，為TFA鹽。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.21分鐘，MS(ESI)m/z 410[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ7.48(m,1H),7.14(m,1H),3.38(s,3H),3.26(m,1H),3.24(s,3H),3.20(m,1H),3.00(m,1H),2.06(m,2H),1.82(m,1H),1.56-1.26(m,5H); 19 F NMR (CD3 OD,376 MHz)：δ-77.8,-121.0.
實施例204.化合物251之合成
向10毫升CEM試管裝入化合物251a (102毫克，0.2毫莫耳)、PdCl2 (pph3 )2 (7.0毫克)、Cs2 CO3 (130毫克，0.4毫莫耳)、1,4-二烷(1毫升)及水(0.2毫升)。將試管在CEM微波反應器中於120℃加熱30分鐘。將溶液過濾，將溶劑在真空中除去，然後將殘餘物以HPLC純化以得到化合物化合物251 (5.5毫克，6%)。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.31分鐘，MS(ESI) m/z 433[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ 7.80(m,1H),7.62(m,1H),7.60-7.24(m,2H),7.22(m,1H),7.14(m,1H),3.36(s,3H),3.30(m,1H),3.20-3.-02(m,5H),2.04(m,2H),1.80(m,1H),1.52-1.24(m,5H); 19 F NMR (CD3 OD,376 MHz)：δ -77,-120.
實施例205. 　化合物252之合成
用於製備化合物252b之程序
於0℃，向充分攪拌的發煙硝酸溶液(92毫升)慢慢添加化合物252a (20克，133毫莫耳)。將所得混合物於0℃攪拌3小時。TLC顯示反應完全，然後將反應混合物倒入冰(100克)中以得到黃色固體。將所得混合物過濾並將濾餅溶解於乙酸乙酯(200毫升)中且用水洗滌(2×500毫升)。將有機層經Na2 SO4 脫水及在真空下濃縮以得到化合物252b (8.5克，33%)，為黃色固體。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ8.36-8.44(m,1H),7.33-7.42(m,1H),3.18-3.30(m,2H),2.73-2.81(m,2H).
用於製備化合物252c之程序
向SnCl2 (39.35克，174毫莫耳)於濃HCl水溶液(33毫升)中之溶液添加化合物252b (8.5克，43.6毫莫耳)於95%乙醇(16毫升)中之溶液。將所得混合物於室溫攪拌2小時。TLC顯示反應完全，然後將混合物用50% NaOH水溶液(100毫升)處理以得到黃色固體。所得混合物過濾並將濾餅溶解於CH2 Cl2 (200毫升)中。將混合物過濾，然後將濾液經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到化合物252c (5.5克，77%)，為黃色固體。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ 6.99-7.20(m,2H),3.79(s,2H),2.93-2.96(m,2H),2.58-2.60(m,2H).
用於製備化合物252d之程序
將化合物252c (5.5克，33.3毫莫耳)於濃HCl(19毫升)中之混合物於室溫攪拌。然後向混合物添加冰(10克)並攪拌數分鐘。然後向上述混合物慢慢添加NaNO2 (2.59克，36.7毫莫耳)於H2 O(13毫升)中之溶液，同時使溫度保持在-5℃~0℃之間，然後攪拌30分鐘。然後向混合物慢慢添加KI(55.24克，333毫莫耳)於H2 O(70毫升)中之溶液並攪拌另3小時。將所得混合物過濾，並將濾液用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到化合物252d (5克，54%)，為黃色固體。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ 8.10(d,J =6.0 Hz,1H),7.12(d,J =9.2 Hz,1H),3.02-3.05(m,2H),2.65-2.68(m,2H).
用於製備化合物252e之程序
將化合物252d (10克，36.2毫莫耳)、聚甲醛(5.1克，163莫耳)、N-甲基苯胺TFA鹽(12克，54.3毫莫耳)於無水THF(120毫升)中之溶液回流8小時。當起始物完全消耗時，將粗混合物冷卻至室溫，濃縮以得到殘餘物，用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水(100毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及在減壓下濃縮。將殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=10:1)以得到化合物252e (6.7克，65%)，為黃色固體。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ 8.22(d,J =6.0 Hz,1H),7.11(d,J =7.6 Hz,1H),6.30(s,1H),5.60(s,1H),3.66(s,2H).
用於製備化合物252f之程序
向化合物252e (1.6克，5.56毫莫耳，1當量)於二氯甲烷(20毫升)中之溶液添加2-三甲基矽烷氧基-1,3-丁二烯(1.05毫升，6.11毫莫耳，1.1當量)及將反應冷卻至-78℃。在-78℃攪拌15分鐘之後，慢慢添加BF3 ‧Et2 O(0.36毫升，2.78毫莫耳，0.5當量)並讓反應於-78℃攪拌。在添加期間，溶液顏色從無色改變到淡黃色。在添加BF3 ‧Et2 O 25分鐘之後，TLC顯示此親二烯物完全消耗，形成矽烷基烯醇醚Diels Alders加成物和所要的酮。將反應快速地用MeOH(3.5毫升)淬滅，讓其於-78℃攪拌5分鐘然後溫熱到室溫。一旦達室溫，添加稀HCl水溶液(2M，25毫升)並讓該兩相溶液攪拌不超過5分鐘。將兩相分離並將水相用CH2 Cl2 反萃取(2×100毫升)。將合併的有機相經MgSO4 脫水及在減壓下濃縮。此時，TLC顯示幾乎是所要的酮，伴隨其他少量副產物。將粗物質藉管柱層析在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=10:1)。將對應的洗提份合併及在減壓下濃縮，得到化合物252f (0.72克，37%)，為白色固體。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ 8.14(d,J =6.0 Hz,1H),7.12(d,J =7.2 Hz,1H),3.10(s,2H),2.61-2.65(m,2H),2.32-2.37(m,2H),2.09-2.13(m,2H),1.77-1.83(m,2H).
用於製備化合物252g和252h之程序
將化合物252f (720毫克，2.01毫莫耳)於THF(8毫升)中之溶液冷卻至-78℃。在5分鐘之後，添加NaBH4 (76毫克，2.01毫莫耳)，並將反應混合物於-78℃不超過5分鐘。當TLC顯示二酮消耗完，將溶液藉添加MeOH(2毫升)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(50毫升)稀釋。添加水(25毫升)，並將水層用乙酸乙酯萃取(2×20毫升)。將合併的有機層經Na2 SO4 脫水，過濾，在減壓下濃縮，以提供含有化合物252g 和化合物252h 之混合物(750毫克，90%粗產率)，為黃色油。
用於製備化合物252i之程序
向化合物252g (800毫克，2.22毫莫耳)於THF(12毫升)中之溶液添加NaH(267毫克，6.66毫莫耳)，並將混合物於0℃攪拌15分鐘。然後向上述混合物添加甲基碘(1.39毫升，22.2毫莫耳)。將反應於室溫攪拌過夜，然後TLC顯示反應完全。將反應混合物經由矽藻土墊過濾，然後用乙酸乙酯(40毫升)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，然後藉由管柱層析在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=40:1)，以提供化合物252i (200毫克，23%)，為白色固體。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ8.10(d,J =5.6 Hz,1H),7.08(d,J =7.6 Hz,1H),3.30(s,3H),3.16-3.22(m,1H),2.82(s,2H),1.90-2.10(m,2H),1.66-1.73(m,2H),1.42-1.50(m,2H),1.30-1.41(m,2H).
用於製備化合物252之程序
根據實施例I-2中所述化合物I-6 之類似合成，將化合物252i (617毫克，2.0毫莫耳)縮合成尿囊素252j (50毫克，6%)，為白色固體。然後使尿囊素252j (20毫克，0.045毫莫耳)與勞森試劑(18毫克，0.045毫莫耳)反應以得到化合物252k (10毫克，50%)，為黃色固體。
然後將化合物252k (15毫克，0.033毫莫耳)以MeI(9毫克，0.063毫莫耳)二甲基化以得到化合物2521 (8毫克，50%粗產率)，為黃色固體，將其轉化成化合物252 (1毫克，15%)。LC-MS： 在2分鐘層析中，t R =0.937分鐘，MS(ESI)m/z 458[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.70(s,1H),7.21(d,J =8.0 Hz,1H),3.23-3.33(s,3H),3.15-3.18(m,3H),3.05(m,1H),2.67-2.70(m,1H),2.08-2.17(m,1H),1.95-2.05(m,2H),1.83-1.86(m,1H)；1.34-1.45(m,3H),1.20-1.28(m,2H)
實施例206.　化合物253之合成
根據實施例I-2中所述化合物I-6 之類似合成，將化合物253a (800毫克，2.45毫莫耳)縮合成尿囊素253b (500毫克，49%)，為白色固體。然後使化合物253b (200毫克，0.47毫莫耳)與勞森試劑(254毫克，0.47毫莫耳)於無水甲苯(6毫升)中反應以得到化合物253c (70毫克，33%)，為黃色固體，將其以MeI(118毫克，0.42毫莫耳)和K2 CO3 (116毫克，0.84毫莫耳)二甲基化以得到化合物253d (70毫克，90%)，為黃色固體，其未經純化即直接用於下一步驟。
最後，將化合物253d (75毫克，0.21毫莫耳)轉化成化合物253 (6.0毫克，8%)。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.854分鐘，MS(ESI)m/z 432[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.10-7.15(m,1H),7.02(d,J =9.2 Hz,1H),6.93(t,J =12.0 Hz,1H),3.23-3.33(s,3H),3.15-3.18(s,3H),3.05(m,1H),2.97-3.04(m,2H),1.91-2.05(m,2H),1.73-1.77(m,1H),1.26-1.34(m,3H),1.14-1.22(m,2H)
實施例I-4.　尿囊素I-14之合成
用於製備化合物I-11之程序
向SnCl2 (9.25克，41毫莫耳)於濃HCl(7.5毫升)中之溶液添加化合物I-10 (3克，10.24毫莫耳)於95%乙醇(3.6毫升)中之溶液。將所得混合物於室溫攪拌2小時。TLC顯示反應完全；將混合物用50%NaOH水溶液(50毫升)處理以得到黃色固體。將所得混合物過濾，並將濾餅溶解於CH2 Cl2 (100毫升)。將混合物過濾，並將濾液經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到化合物I-11 (2克，67%)，為黃色固體。
用於製備化合物I-12之程序
將化合物I-11 (2克，7.60毫莫耳)於濃HBr(13.3毫升)中之混合物於室溫攪拌。然後向混合物添加冰(10克)並攪拌數分鐘。然後向上述混合物慢慢添加NaNO2 (585毫克，8.36毫莫耳)於H2 O(2.28毫升)中之溶液，同時使溫度保持在-5℃~0℃之間，然後攪拌30分鐘。然後向混合物慢慢添加CuBr(1.21克，8.36毫莫耳)於濃HBr(13.3毫升)之溶液並攪拌另30分鐘。所得混合物過濾，並將濾液用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物I-12 (0.85克，41%)，為黃色固體。
用於製備化合物I-13之程序
在鋼製熱壓器中裝入化合物I-12 (850毫克，2.60毫莫耳)、KCN(338毫克，5.20毫莫耳)與(NH4 )2 CO3 (1.87克，19.5毫莫耳)於甲醯胺(25毫升)中之混合物。將混合物於110℃攪拌72小時，冷卻至室溫，然後倒入冰(10克)中。在用濃HCl溶液(10毫升)酸化之後，將所得混合物過濾並將濾餅溶解於乙酸乙酯(100毫升)中且用水洗滌(2×200毫升)。將有機層經Na2 SO4 脫水及在減壓下濃縮以得到化合物I-13 (650毫克，63%)，為白色固體，其未經純化即用於下一步驟。
用於製備化合物I-14之程序
向化合物I-13 (140毫克，0.354毫莫耳)於CH3 CN(7毫升)中之溶液添加MeI(77毫克，0.53毫莫耳)及K2 CO3 (77毫克，0.53毫莫耳)。在微波中於80℃攪拌15分鐘之後，將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮以得到殘餘物，將其溶解於CH2 Cl2 中，過濾及將濾液在真空下濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型TLC純化(石油醚：乙酸乙酯=2:1)以得到化合物I-14 (70毫克，50%)，為黃色固體。
實施例207.化合物254之合成
用於製備化合物254a之程序
將含有於二烷(6毫升)中之化合物254A (48毫克，0.329毫莫耳)與化合物I-14 (90毫克，0.220毫莫耳)及Cs2 CO3 水溶液(2M，1.56毫升)之溶液藉由使氮氣流吹泡通過反應混合物5分鐘而使其脫氧。然後，添加PdCl2 (PPh3 )2 (15.6毫克)。將反應小瓶密封且置於CEM微波反應器中並於120℃照射15分鐘。在被冷卻至室溫之後，將混合物用EtOAc稀釋及經由短矽藻土墊過濾。將溶液在真空中濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=15:1)純化以得到化合物254a (65毫克，73%)。
用於製備化合物254b之程序
將化合物254a (65毫克，0.15毫莫耳)與勞森試劑(61毫克，0.15毫莫耳)於無水甲苯(4毫升)中之懸浮液於回流加熱過夜。將混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉prep-TLC(石油醚：乙酸乙酯=3:1)純化以得到化合物254b (26毫克，40%)，為黃色固體。
用於製備化合物254之程序
將化合物254b (26毫克，0.058毫莫耳)和t -BuOOH(104毫克，1.158毫莫耳)於NH4 OH(0.8毫升)與MeOH(1.5毫升)中之溶液於室溫攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮及藉由HPLC純化以得到化合物254 (3.2毫克，12%)。LC-MS： 在2分鐘層析中，t R =0.970分鐘，MS(ESI)m/z 433[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.70-7.81(m,2H),7.65-7.70(m,1H),7.51-7.60(m,1H),7.20-7.27(m,1H),7.20(d,J=14.4 Hz,4H),3.23-3.33(s,3H),3.05-3.10(m,1H),3.05(s,2H),3.01(s,3H),1.85-2.00(m,2H),1.71-1.78(m,1H),1.35-1.42(m,2H),1,21-1.32(m,1H),1.18-1.25(m,2H).
實施例208.　化合物255之合成
根據化合物254 之類似合成，使化合物I-14 (20毫克，0.049毫莫耳)與環丙基乙炔(0.2毫升，過量)在CuI(0.5毫克，0.00245毫莫耳)和PdCl2 (PPh3 )2 (1.7毫克，0.00245毫莫耳)存在下偶合，以得到化合物255a (18毫克，96%)，為白色固體。
然後使化合物255a (20毫克，0.051毫莫耳)與勞森試劑(20.4毫克，0.051毫莫耳)反應以得到化合物255b (7毫克，34%)，為黃色固體，將其轉化成化合物255 (2.2毫克，31%)。LC-MS： 在2分鐘層析中，t R =1.001分鐘，MS(ESI)m /z 396[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ6.95-7.01(m,1H),6.88-6.93(m,1H),3.23-3.33(s,3H),3.05-3.10(m,1H),3.05(s,2H),3.01(s,3H),1.80-1.92(m,2H),1.71-1.74(m,1H),1.42-1.45(m,1H),1.34-1.39(m,1H),1.20-1.28(m,2H),1.10-1.18(m,2H),0.75-0.85(m,2H),0.60-0.66(m,2H).
實施例209.　化合物256之合成
用於製備化合物256a之程序
將含有三丁基(3,3,3-三氟丙-1-炔基)錫烷(1.166克，2.91毫莫耳)與化合物I-7 (600毫克，1.94毫莫耳)於甲苯(10毫升)中之溶液藉由使氮氣流吹泡通過反應混合物5分鐘而使其脫氧。然後添加PdCl2 (PPh3 )2 (68毫克，0.097毫莫耳)。將反應小瓶密封且置於CEM微波反應器中並於i25℃照射45分鐘。在被冷卻至室溫之後，將將混合物分配於EtOAc(10毫升)與CsF水溶液(4M，10毫升)之間，然後將水層用EtOAc萃取(3×10毫升)。將合併的有機層用鹽水(15毫升)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯=3：1)純化以得到化合物256a (400毫克，64%)，為白色固體。
用於製備化合物256b之程序
向化合物256a (5毫克，0.016毫莫耳)於THF(5毫升)中之溶液添加Pd/C(2毫克，10%重量比)。將反應混合物於室溫在H2 氣氛(1 atm)下攪拌1小時，LCMS顯示反應完全。將反應混合物過濾並將濾液濃縮以得到化合物256b (4毫克，粗，80%)，為白色固體，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
用於製備化合物256c之程序
在鋼製熱壓器中裝入化合物256b (100毫克，0.307毫莫耳)、KCN(40毫克，0.614毫莫耳)與(NH4 )2 CO3 (221毫克，2.3毫莫耳)之混合物。添加甲醯胺(25毫升)。將混合物於100℃加熱72小時，然後將反應混合物冷卻並倒至冰塊中。在用濃HCl水溶液(3毫升)酸化之後，將混合物過濾以得到將固體，將其溶解於乙酸乙酯(100毫升)中並用水洗滌(2×25毫升)。將有機層經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到粗化合物256c ，將其藉由製備型TLC純化(石油醚：乙酸乙酯=1：1)以得到化合物4 (68毫克，56%)，為白色固體。
用於製備化合物256d之程序
向化合物256c (50毫克，0.126毫莫耳)於CH3 CN(4毫升)中之溶液添加K2 CO3 (52毫克，0.378毫莫耳)。在被攪拌5分鐘之後，添加MeI(20毫克，0.139毫莫耳)，並將反應混合物在微波中於60℃加熱10分鐘及於100℃攪拌另10分鐘。將混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮以得到化合物256d (30毫克，55%)，為白色固體，其未經純化即直接用於下一步驟。
用於製備化合物256e之程序
將化合物256d (16毫克，0.039毫莫耳)與勞森試劑(16毫克，0.039毫莫耳)於無水甲苯(1.5毫升)中之溶液在CEM微波反應器中於140℃加熱30分鐘。LCMS顯示反應完全，將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由製備型TLC純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)以得到化合物256e (14毫克，84%)，為白色固體。
用於製備化合物256之程序
將化合物256e (30毫克，0.07毫莫耳)與氫過氧化第三丁基(127毫克的65%水溶液，1.41毫莫耳)於NH3 /EtOH(10毫升，5N)中之混合物於室溫攪拌過夜，LCMS顯示反應完全，然後將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥。將此殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=5:1)及製備型HPLC純化得到化合物256 (5.7毫克，22%)，為白色固體。LC-MS ：在2分鐘層析中，tR =1.097分鐘，MS(ESI)m/z 410.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.23-7.26(d,J =7.6 Hz,1H),7.15-7.18(d,J =8.0 Hz,1H),6.87(s,1H),3.36(s,3H),3.08-3.18(m,2H),3.04-3.06(m,1H),3.03(s,3H),2.81-2.85(t,J =9.6 Hz,2H),2.36-2.49(m,2H),1.95-2.02(m,2H),1.83-1.85(m,1H),1.57-1.65(t,J =14.0 Hz,1H),1.34-1.44(m,2H),1.25-1.32(m,2H).19 F NMR(CD3 OD)：δ -58.90,-64.78,-68.17.
實施例I-5.中間物I-20之合成
用於製備化合物I-16之程序
在鋼製熱壓器中裝入化合物I-15 (4.33克，14.67毫莫耳)、KCN(1.9克，29.36毫莫耳)與(NH4 )2 CO3 (10.57克，110.03毫莫耳)於甲醯胺(80毫升)中之混合物。將混合物於110℃攪拌72小時，冷卻至室溫，並倒入冰(20克)中。在用濃HC1溶液(25毫升)酸化之後，將所得混合物過濾並將濾餅溶解於乙酸乙酯(100毫升)中且用水洗滌(2×500毫升)。將有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到化合物I-16 (2.78克，52%)，為棕色固體。
用於製備化合物I-17之程序
將化合物I-16 (1.8克，4.95毫莫耳)、TBSC1(0.89克，5.93毫莫耳)與咪唑(674毫克，9.9毫莫耳)於DMF(18毫升)中之溶液於室溫攪拌過夜。添加水(15毫升)及EtOAc(3×10毫升)，並將有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到化合物I-17 (1.3克，60%)，為白色固體。
用於製備化合物I-18之程序
將化合物I-17 (1.3克，2.73毫莫耳)與勞森試劑(1.1克，2.73毫莫耳)於無水甲苯(52毫升)中之懸浮液於回流加熱過夜。將混合物在真空中濃縮，然後將殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(CH2 Cl2 ：MeOH=10:1)以得到化合物I-18 (750毫克，71%)，為黃色固體。
用於製備化合物I-19之程序
向化合物I-18 (50毫克，0.132毫莫耳)於CH3 CN(4毫升)中之溶液添加MeI(37毫克，0.263毫莫耳)及K2 CO3 (73毫克，0.53毫莫耳)。在微波中於60℃攪拌10分鐘之後，添加另外的MeI(37毫克，0.263毫莫耳)。將反應混合物在微波中於100℃攪拌另10分鐘，在真空中濃縮以得到化合物I-19 (40毫克，80%)，為黃色固體。
用於製備化合物I-20之程序
將化合物I-19 (80毫克，0.196毫莫耳)和NH4 I(284毫克，1.96毫莫耳)於NH3 /EtOH(5.0N，3.5毫升)中之溶液在微波反應器中於120℃照射3小時。將反應混合物在減壓下濃縮。向殘餘物添加CH2 Cl2 (15毫升)，然後攪拌30分鐘。將混合物過濾，在真空中濃縮以得到化合物I-20 (30毫克，38%)，為黃色固體。
實施例210.化合物257之合成
將含有於二烷(2毫升)中之化合物I-20 (30毫克，0.080毫莫耳)與化合物257A (17.5毫克，0.119毫莫耳)及Cs2 CO3 水溶液(2M，0.56毫升)之溶液藉由使氮氣流吹泡通過反應混合物5分鐘而使其脫氧。然後，添加PdCl2 (PPh3 )2 (5.6毫克，0.008毫莫耳)。將反應小瓶密封且置於CEM微波反應器中並於120℃照射15分鐘。在被冷卻至室溫之後，將混合物用EtOAc稀釋及經由短矽藻土墊過濾。將溶液在真空中濃縮並將殘餘物藉製備型HPLC純化，以提供化合物257 (2.4毫克，7%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，t R =0.846分鐘，MS(ESI)m/z 401[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 8.96(s,1H),7.92(d,J =8.0 Hz,1H),7.70(d,J =8.0 Hz,1H),7.58-7.68(m,2H),7.45(d,J =7.6 Hz,1H),7.29(s,1H),3.47-3.52(m,1H),3.18(m,2H),3.10(s,3H),1.83-1.95(m,3H),1.66(m,1H),1.40-1.51(m,1H),1.30-1.48(m,3H).
實施例211. 　化合物258之合成
用於製備化合物258a之程序
向化合物I-20 (400毫克，1.06毫莫耳)於無水THF(16毫升)中之溶液添加DMAP(194毫克，1.59毫莫耳)、Boc2 O(347毫克，1.59毫莫耳)及Et3 N(214毫克，2.12毫莫耳)，將反應混合物於周圍溫度攪拌過夜。藉由在真空中蒸發除去溶劑以得到粗化合物258a ，將其藉由製備型TLC純化(石油醚：乙酸乙酯=1：1)以得到化合物258a (100毫克，25%)，為白色固體。
用於製備化合物258b之程序
在氮氣氛下，在裝備有冷凝器之烘乾的三頸圓底燒瓶中裝入化合物258a (80毫克，0.17毫莫耳)、Et3 N(5毫升)及Et2 NH(1毫升)。對此溶液添加CuI(3.2毫克，0.017毫莫耳)及PdCl2 (PPh3 )2 (11.8毫克，0.017毫莫耳)。將系統再次脫氣，然後添加環丙基乙炔(0.7毫升，過量)並將混合物在油浴中於60℃攪拌15小時。將溶劑在真空中蒸發並將殘餘物分配於乙酸乙酯(20毫升)和水(10毫升)之間。將水層用乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及在減壓下濃縮至乾燥。將粗產物藉由製備型TLC用石油醚：乙酸乙酯(1：1)洗提純化以得到化合物258b (54毫克，70%)，為白色固體。
用於製備化合物258d之程序
於室溫，向化合物258c (44毫克，0.16毫莫耳)、DMAP(0.2毫克，0.0016毫莫耳)與Et3 N(0.02毫升，0.16毫莫耳)於無水二氯甲烷(3毫升)中之溶液添加Boc2 O(44毫克，0.202毫莫耳)。在被攪拌3小時之後，向反應混合物添加化合物258b (60毫克，0.13毫莫耳)、DMAP(4毫克，0.032毫莫耳)及EDCI‧HCl(38毫克，0.20毫莫耳)。然後將混合物於室溫攪拌24小時。將反應混合物藉製備型TLC(石油醚：EtOAc=2：1)純化以得到化合物258d (32毫克，25%)，為白色固體。 1 H NMR ：(CDCl3 400 MHz)：δ 8.65(s,1H),7.24(d,J=6.8 Hz,1H),7.13(d,J =6.4 Hz,1H),7.06(d,J =8.4 Hz,2H),7.02(m,3H),4.90(m,1H),4.59(m,1H),4.43(m,1H),3.13-3.09(d,J =16.4 Hz,1H),3.00(s,3H),3.01-2.93(m,3H),1.87-1.79(m,2H),1.78-1.68(m,1H),1.51(s,9H),1.48(s,9H),1.35(s,9H),1.49-1.15(m,6H),0.83-0.74(m,2H),0.72-0.67(m,2H).
用於製備化合物258之程序
於~0℃,向化合物258d (15毫克,0.018毫莫耳)於二氯甲烷(0.5毫升)中之溶液添加TFA於二氯甲烷(20%,2毫升)之溶液,然後攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物藉製備型RP-HPLC(中性)純化以得到化合物258 (4.5毫克，47%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，t R =0.85分鐘，MS(ESI)m/z 527.2[M+H]+ . 1 H NMR ：(CDCl3 400 MHz)：δ 7.22(d,J =7.6 Hz,1H),7.11(d,J =8 Hz,1H),7.00(s,1H),6.96-6.93(dd,J =8.4 Hz,2H),6.68-6.64(dd,J =8.4 Hz,2H),4.62-4.52(m,1H),3.60-3.56(m,1H),3.10(d,J =15.6 Hz,1H),2.97(s,3H),2.93(d,J =16 Hz,1H),2.89-2.84(m,1H),2.80-2.74(m,1H),1.89-1.75(m,3H),1.75-1.67(m,1H),1.49-1.41(m,2H),1.40-1.24(m,4H),0.81-0.72(m,2H),0.71-0.68(m,2H).
實施例212.　化合物259之合成
用於製備化合物2之程序
於0℃在氮氣氛下，於20分鐘期間向鎂條(magnesium turning)(0.7克，24毫莫耳)與三甲氧基硼烷(8.1毫升，72.5毫莫耳)於無水THF(50毫升)中之溶液添加於THF(5毫升)中之2-溴-3,3,3-三氟丙烯(2.5毫升，29毫莫耳)。將反應混合物於0℃攪拌3小時。大部分鎂條消失。將溶液藉添加HCl水溶液(30毫升，6M)淬滅，用Et2 O萃取(3×50毫升)，用鹽水(30毫升)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水。在減壓下除去溶劑以得到粗產物(200毫克)，為灰色固體，其未經純化即直接用於下一步驟。 1 H NMR (DMSO-d 6 400 MHz)：δ 8.33(br,2H),6.32(s,2H)
用於製備化合物4之程序
在氮氣氛下，向化合物3 (100毫克，0.2毫莫耳)於甲苯/甲醇(3毫升，5：1)中之溶液連續添加化合物2 、Na2 CO3 水溶液(0.5毫升，1.0M)及Pd(PPh3 )4 (10毫克，0.01毫莫耳)。將反應混合物於70℃加熱12小時。將混合物分離在EtOAc和水之間。將水層用EtOAc萃取(3×25毫升)，用鹽水(30毫升)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，在減壓下濃縮成粗產物，將其藉由製備型TLC(石油醚：EtOAc=3：1)純化以得到化合物4 (45毫克，45%)，為白色固體。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ8.69(s,1H),7.32(m,1H),7.25(m,1H),6.91(s,1H),5.87(s,1H),5.64(s,1H),3.24(m,1H),3.05(m,5H),1.97(m,3H),1.85(m,1H),1.50(m,10H),1.34(m,5H),1.25(m,5H)
用於製備化合物5之程序
向化合物4 (25毫克，0.05毫莫耳)於t -BuOH/H2 O(2毫升，4:1)中之溶液添加OsO4 (1.0毫克)及NaIO4 (30毫克，0.15毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌過夜，然後藉飽和Na2 S2 O3 水溶液淬滅。用EtOAc萃取(3×35毫升)，用鹽水(20毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，在真空中濃縮以得到粗產物(50毫克)，將其藉由製備型TLC純化(石油醚：EtOAc=3：1)以得到粗化合物5 (25毫克，100%粗產率)，為白色固體，其未經純化即用於下一步驟。
用於製備化合物6之程序
向化合物5 (30毫克，0.057毫莫耳)於MeOH(0.5毫升)中之溶液添加NaBH4 (11毫克，0.285毫莫耳)，將反應混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物用水淬滅，將沈澱物過濾出來並溶解於EtOAc(10毫升)中，用EtOAc萃取(3×20毫升)，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，在真空中濃縮以得到粗產物(30毫克，100%粗產率)，為淺黃色油，其未經純化即用於下一步驟。
用於製備化合物7之程序
向化合物6 (30毫克，0.06毫莫耳)於CH2 Cl2 (1毫升)中之溶液添加Et3 N(25微升，0.18毫莫耳)，接著添加MsCl(9毫克，0.072毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。添加水(10毫升)，將水層用EtOAc萃取(3×15毫升)，用鹽水(10毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，在真空中濃縮以得到粗產物(30毫克，100%粗產率)，為淡黃色油，其未經純化即用於下一步驟。
用於製備化合物8之程序
向化合物7(10毫克，0.017毫莫耳)於EtOH(3毫升)中之溶液添加Pd/C(5毫克)，將反應混合物於50℃在50PSI下氫化過夜。過濾催化劑並將濾液在減壓下濃縮以得到粗產物(10毫克)，其未經純化即用於下一步驟。
用於製備化合物259之程序
向化合物8 (8毫克，0.016毫莫耳)於二烷中之溶液於120℃在微波反應器中加熱30分鐘。在減壓下除去溶劑以得到殘餘物，將其藉由製備型RP-HPLC純化以得到化合物259 (0.5毫克，8%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.068分鐘，MS(ESI)m/z 396[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 300 MHz)：δ 7.44-7.25(m,2H),7.02(s,1H),3.50(m,5H),3.11(m,6H),2.04(m,2H),1.83(m,1H),1.58(m,1H),1.43-1.27(m,4H); 19 F NMR (CD3 OD 400 MHz)δ-62.3
實施例213.化合物260之合成
將實施例212(14毫克，0.076毫莫耳)中之化合物4 溶解於4 M HCl/MeOH溶液中，將反應混合物於室溫攪拌3小時。完成之後，在減壓下除去溶劑，並將殘餘物藉酸性製備型RP-HPLC純化以得到化合物260 (3.1毫克，28%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.089分鐘，MS(ESI)m/z 408[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.51-7.44(m,2H),7.36(s,1H),6.03(s,1H),5.91(s,1H),3.50(m,4H),3.18(m,5H),2.08(m,2H),1.86(m,1H),1.38(m,5H)
實施例214.化合物261之合成
將實施例212中之化合物5 溶解於2 M HCl/MeOH(1毫升)中，並將所得混合物於室溫攪拌過夜。在減壓下除去溶劑成殘餘物，將其藉由製備型RP-HPLC純化，以提供化合物261 (7.0毫克，35%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.964分鐘，MS(ESI)m /z 428[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 300 MHz)：δ7.62(m,1H),7.45(m,2H),3.55(s,3H),3.22(m,6H),2.10(m,2H),1.86(m,1H),1.45-1.27(m,5H); 19 F NMR δ-84.4
實施例215.　化合物262之合成
向化合物261 (5毫克，0.012毫莫耳)於MeOH(0.5毫升)中之溶液添加NaBH4 (2毫克，0.06毫莫耳)，將反應混合物於室溫攪拌2小時。除去溶劑並將殘餘物藉製備型RP-HPLC純化以得到化合物262 (1.9毫克，40%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.993分鐘，MS(ESI)m /z 412[M+H]+ ； 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ7.53-7.33(m,3H),5.04(m,1H),3.34(s,3H),3.19(m,6H),2.04(m,2H),1.85(m,1H),1.43-1.29(m,5H); 19 F NMR (CDCl3 400 MHz)δ-71.3.
實施例216.　化合物263之合成
向實施例212中所述化合物4 (15毫克，0.03毫莫耳)於MeOH(2毫升)中之溶液添加Pd/C(10毫克)，將反應混合物於室溫隨H2 氣球一起攪拌過夜。過濾催化劑，並將濾液在減壓下濃縮以得到粗產物(10毫克，66%)化合物9，為無色油，其未經純化即用於下一步驟。
向化合物9 (10毫克，0.02毫莫耳)中之溶液添加4 M HCl/二烷溶液(1毫升)，將反應混合物於室溫攪拌過夜，在減壓下除去溶劑以得到殘餘物，將其藉由製備型RP-HPLC純化以得到化合物263 (1.5毫克，18%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.108分鐘，MS(ESI)m/z 410[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.30(m,2H),6.99(s,1H),3.56(m,1H),3.31(s,3H),3.17-3.04(m,6H),2.00(m,2H),1.84(m,1H),1.63(m,1H),1.46(m,3H),1.40-1.29(m,4H); 19 F NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ -62.3.
實施例217. 化合物264之合成
用於製備化合物2之程序
將化合物1 (70毫克，0.192毫莫耳)與勞森試劑(85毫克，0.212毫莫耳)於無水甲苯(10毫升)中之懸浮液加熱至回流過夜。LCMS顯示反應完全。將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由製備型TLC純化(石油醚：乙酸乙酯=1：1)以得到化合物2 ，為白色固體(30毫克，41%)。
用於製備化合物264之程序
向化合物2 (15毫克，0.04毫莫耳)與氫過氧化第三丁基(0.11克的65%水溶液，0.8毫莫耳)於甲醇(5毫升)之混合物添加氫氧化銨水溶液(1毫升)，將混合物於室溫攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=5：1)及製備型RP-HPLC純化以得到化合物264 (5.8毫克，40%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，t R =1.068分鐘，MS(ESI)m/z 364.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.23(s,2H),6.95(s,1H),3.36(s,3H),3.11-3.15(d,J =15.6 Hz,2H),3.01-3.05(d,J =15.2 Hz,1H),1.96-2.07(m,3H),1.24-1.48(m,6H),0.85-0.89(m,2H),0.69-0.73(m,2H).
實施例218.　化合物265之合成
用於製備化合物2之程序
向第三丁氧化鉀(1.8克，15.5毫莫耳)於第三丁醇(60毫升)中之溶液添加苄基氯化三苯鏻(4.8克，12.2毫莫耳)。將混合物於周圍溫度攪拌1小時。在氮氣下添加化合物1 (3.0克，10.2毫莫耳)。將反應混合物於周圍溫度攪拌5小時。藉由在真空中蒸發除去溶劑。向殘餘物添加H2 O(100毫升)，然後用乙酸乙酯萃取(50毫升×3)，將合併的有機層用飽和鹽水洗滌(50毫升×2)。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到粗產物，將其藉由管柱層析在矽膠上用石油醚：乙酸乙酯=100：1至10：1洗提純化以得到化合物2 (2.8克，75%)，為白色固體。
用於製備化合物3之程序
將化合物2 (2.8克，7.6毫莫耳)、乙酸乙酯(150毫升)與PtO2 (0.20克，0.88毫莫耳)之混合物於周圍溫度攪拌在1 atm氫氣氛下過夜。將沈澱物濾除並用乙酸乙酯洗滌(50毫升×2)。將濾液與洗液藉由在真空中蒸發濃縮。將殘餘物藉管柱層析在矽膠上用石油醚：乙酸乙酯=100：1至10：1洗提，然後藉製備型TLC在矽膠上用石油醚：乙酸乙酯=10：1洗提純化以得到化合物3 (0.70克，24%)，為白色固體。LC-MS ：在3分鐘層析中，tR =2.41分鐘，MS(ESI)m/z =369.0[M+H]+ . 1 H NMR ：(CD3 OD 400 MHz )：δ7.60-7.70(m,2H),7.30-7.35(d,1H,J =8.0 Hz),7.10-7.20(m,2H),7.00-7.10(m,3H),2.80-2.90(s,2H),2.50-2.60(d,2H,J =7.2 Hz),1.75-1.85(m,2H),1.65-1.75(m,1H),1.55-1.65(m,2H),1.35-1.45(m,2H)。
用於製備化合物4之程序
在燒瓶裝入化合物3 (0.30克，0.81毫莫耳)、無水二氯甲烷(6毫升)及TiCl4 (3.2毫升，3.2毫莫耳，1M於CH2 Cl2 中)。將試管在周圍溫度攪拌1小時。添加N,N’-甲二亞基雙(1,1,1-三甲基矽胺)(0.45克，2.4毫莫耳)。將反應混合物於周圍溫度攪拌過夜。將混合物伴隨攪拌小心地用冰-水淬滅(10毫升)。添加鹽水(10毫升)並將混合物用二氯甲烷萃取(10毫升×3)。將合併的有機層用飽和鹽水洗滌(10毫升×2)。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮以得到粗化合物4 (0.31克，97%粗產率)，為淺黃色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟。
用於製備化合物5之程序
在鋼製熱壓器中小心地裝入化合物4 (0.31克，0.79毫莫耳)、KCN(0.20克，3.16毫莫耳)、(NH4 )2 CO3 (0.80克，8.32毫莫耳)、乙醇(3毫升)與H2 O(3毫升)之混合物。將混合物於80℃加熱過夜。將反應混合物冷卻並倒入冰水(40毫升)中。將混合物用乙酸乙酯(含10%異丙醇)萃取(50毫升×3)，然後將合併的有機層用鹽水洗滌(50毫升×3)。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到粗化合物5(0.36克，102%粗產率)，為白色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.85分鐘，MS(ESI)m/z =439.0[M+H]+ .
用於製備化合物6之程序
在燒瓶裝入化合物5 (0.25克，0.57毫莫耳，粗製)、K2 CO3 (0.30克，0.22毫莫耳)與DMF(5毫升)之混合物。將混合物於周圍溫度攪拌1小時，然後伴隨攪拌經由針筒逐滴添加碘甲烷(90毫克，0.63毫莫耳)於DMF(0.5毫升)中之溶液。將混合物於周圍溫度攪拌過夜。將反應混合物倒入鹽水(100毫升)中。將混合物用乙酸乙酯(含有10%甲醇)萃取(20毫升×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌(20毫升×2)。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用石油醚：乙酸乙酯=1：1洗提純化以得到化合物6 (0.14克，54%)，為白色固體。LC-MS ：在3分鐘層析中，tR =2.29分鐘，MS(ESI)m/z =453.3[M+H]+ .
用於製備化合物7之程序
在氮氣下，在密封的試管裝入化合物6 (0.13克，0.29毫莫耳)、勞森試劑(0.14克，0.35毫莫耳)於無水甲苯(3毫升)中之混合物。將混合物在CEM微波反應器中於130℃加熱1小時。在冷卻下來之後，藉由在真空中蒸發除去溶劑，然後將殘餘物藉在矽膠上管柱層析用石油醚：乙酸乙酯=2：1洗提純化以得到化合物7 (60毫克，44%)，為白色固體。
用於製備化合物265之程序
向化合物7 (60毫克，0.13毫莫耳)於EtOH(4毫升)中之溶液添加NH3 -H2 O(1毫升)及氫過氧化第三丁基(0.20克，2.2莫耳)。在添加之後，將混合物於周圍溫度攪拌24小時。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物265 (30毫克，51%)，為白色固體。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.88分鐘，MS(ESI)m /z =452.2[M+H]+ . 1 H NMR： (CD3 OD,300 MHz)：δ7.35-7.45(m,1H),7.20-7.30(m,3H),7.10-7.20(m,4H),3.05-3.15(d,J =16.8 Hz,1H),3.00-3.10(s,3H),2.85-2.95(d,J =20.4 Hz,1H),2.55-2.65(m,2H),1.80-2.00(m,2H),1.45-1.80(m,5H),1.25-1.35(m,1H),1.05-1.15(m,1H).
實施例219.化合物266之合成
用於製備化合物3A之程序
在氮氣下於周圍溫度，在燒瓶依序裝入實施例218中所述化合物3 (0.30克，0.81毫莫耳)、Et3 N(10毫升)、Et2 N(2毫升)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.034克，0.48毫莫耳)、CuI(0.009克，0.047毫莫耳)及乙炔基環丙烷(3毫升)。將反應混合物於60℃攪拌48小時。在冷卻下來之後，藉由在真空中蒸發除去溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100毫升)中，並將所得有機混合物連續地用1N HCl水溶液(30毫升)、H2 O(30毫升)及鹽水(30毫升×2)洗滌。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水，濾除固體及在真空中濃縮以得到粗產物，為紅色油，將其藉由管柱層析在矽膠上用石油醚：乙酸乙酯=100:1至5：1洗提純化以得到化合物3A (0.28克，97%)，為黃色油。LC-MS ：在3分鐘層析中，tR =2.51分鐘，MS(ESI) m/z=355.1[M+H]+ .
用於製備化合物4A之程序
在燒瓶裝入化合物3A (0.15克，0.42毫莫耳)、無水二氯甲烷(3毫升)及TiCl4 (1.7毫升，1.7毫莫耳，1 M於CH2 Cl2 中)。將試管在周圍溫度攪拌1小時。在冷卻下來之後，添加N,N’-甲二亞基雙(1,1,1-三甲基矽胺)(0.24克，1.3毫莫耳)。將反應混合物於周圍溫度攪拌過夜。將混合物伴隨攪拌小心地用冰-水淬滅(10毫升)。添加飽和鹽水(10毫升)並將混合物用二氯甲烷萃取(10毫升×3)。將合併的有機層用飽和鹽水(洗滌10毫升×2)。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮以得到粗化合物4A (0.16克，100%粗產率)，為淺黃色固體，將其直接用於下一步驟。
用於製備化合物5A之程序
在鋼製熱壓器中小心地裝入化合物4A (0.31克，0.79毫莫耳)、KCN(0.20克，3.16毫莫耳)、(NH4 )2 CO3 (0.80克，8.32毫莫耳)、乙醇(3毫升)及H2 O(3毫升)之混合物。混合物於80℃加熱過夜，然後將反應混合物冷卻並倒入冰水(40毫升)中。將混合物用乙酸乙酯(含10%異丙醇)萃取(50毫升×3)，然後將合併的有機層用飽和鹽水洗滌(50毫升×3)。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到粗產物，將其藉由管柱層析在矽膠上用石油醚：乙酸乙酯=50:1至2：1洗提純化以得到化合物5A (0.40克，22%)，為淺黃色固體。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =2.50分鐘，MS(ESI) m/z=425.2[M+H]+ .
用於製備化合物6A之程序
在燒瓶裝入化合物5A (40毫克，0.094毫莫耳)、K2 CO3 (50毫克，0.36毫莫耳)與DMF(3毫升)之混合物。將混合物於周圍溫度攪拌1小時，然後伴隨攪拌經由針筒逐滴添加於碘甲烷(14毫克，0.099毫莫耳)於DMF(0.5毫升)中之溶液。將混合物於周圍溫度攪拌過夜。將反應混合物倒入飽和鹽水(50毫升)中。將混合物用乙酸乙酯萃取(20毫升×2)。將合併的有機層用飽和鹽水洗滌(20毫升×2)。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到粗化合物6A (40毫克，97%粗產率)，為白色固體，將其直接用於下一步驟。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =2.50分鐘，MS(ESI) m/z=425.2[M+H]+ .
用於製備化合物7A之程序
在氮氣下，在密封的試管裝入化合物6A (40毫克，0.091毫莫耳)、勞森試劑(40毫克，0.099毫莫耳)於無水甲苯(1毫升)中之混合物。將混合物在CEM微波反應器中於130℃加熱40分鐘。在冷卻下來之後，藉由在真空中蒸發除去溶劑，然後將殘餘物藉在矽膠上管柱層析用石油醚：乙酸乙酯=2：1洗提純化以得到化合物7A (10毫克，24%)，為白色固體。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =2.65分鐘，MS(ESI) m/z=455.2[M+H]+ .
用於製備化合物266之程序
向化合物7A (10毫克，0.022毫莫耳)於EtOH(1毫升)中之溶液添加NH3 -H2 O(0.5毫升)及氫過氧化第三丁基(50毫克，0.56莫耳)。在添加之後，將混合物於周圍溫度攪拌24小時。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物266 (9.1毫克，94%)，為白色固體。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.97分鐘，MS(ESI)m/z=438.2[M+H]+ . 1 H NMR： (CD3 OD,400 MHz)：δ7.15-7.25(m,1H),7.10-7.15(m,3H),7.00-7.10(m,4H),3.05-3.15(s,3H),2.97-3.05(d,J=16.0 Hz,1H),2.90-2.97(d,J=15.6 Hz,1H),2.50-2.60(d,J=7.6 Hz,2H),1.75-1.85(m,1H),1.40-1.75(m,4H),1.30-1.40(m,2H),1.20-1.30(m,2H),1.05-1.15(m,1H),0.70-0.80(m,2H),0.50-0.60(m,2H)。
實施例220.　化合物267之合成
將化合物265 (10毫克，0.022毫莫耳)、3-氰基苯基硼酸(5毫克，0.034毫莫耳)、Cs2 CO3 (0.2毫升，0.40毫莫耳，2M於水中)與Pd(PPh3 )2 Cl2 (1毫克，0.0014毫莫耳)於1,4-二烷(0.5毫升)之混合物在氮氣下在CEM微波反應器中於120℃攪拌20分鐘。在冷卻下來之後，添加飽和鹽水(10毫升)並將混合物用乙酸乙酯萃取(10毫升×3)。將合併的有機層用飽和鹽水洗滌(10毫升×2)，經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮，所得粗產物藉製備型HPLC純化以得到化合物267 (7.7毫克，74%)，根據LC-MS有98%純度，為淺黃色固體。LC-MS ：在3分鐘層析中，tR =1.93分鐘，MS(ESI)m/z=475.2[M+H]+ . 1 H NMR ：(CD3 OD 400 MHz)：δ7.95-8.00(s,1H),7.85-7.95(m,1H),7.60-7.70(m,2H),7.55-7.60(m,1H),7.45-7.55(s,1H),7.40-7.45(m,1H),7.20-7.30(m,2H),7.05-7.15(m,3H),3.17-3.25(s,3H),3.05-3.17(m,2H),2.55-2.65(m,2H),1.85-1.95(m,1H),1.55-1.85(m,5H),1.20-1.45(m,3H).
實施例221.　化合物268和269之合成
用於製備化合物2之程序
向10毫升CEM微波試管中化合物1(0.2克，0.53毫莫耳)於1,2-二氯乙烷(1.5毫升)中之溶液添加戴斯-馬丁過碘烷試劑(Dess-Martin periodinane)(247毫克，0.58毫莫耳)。將所得混合物以CEM微波反應器於70℃加熱5分鐘，用1N NaOH水溶液、鹽水洗滌及經Na2 SO4 脫水。除去溶劑以得到化合物2 (156.0毫克，77%)，其未經純化即用於下一步驟。
用於製備化合物3A和3B之程序
向化合物2 (156.0毫克，0.41毫莫耳)於MeOH(3毫升)中之溶液添加二甲基胺鹽酸鹽(6.1毫克，0.82毫莫耳)、KOH(23毫克，0.41毫莫耳)，接著添加NaCNBH3 (52毫克，0.82毫莫耳)。將所得溶液於室溫攪拌過週末，然後藉HPLC純化以得到化合物3A (82.8毫克，39%)，LC-MS： 在16分鐘層析中，tR =3.65分鐘，MS(ESI) m/z 406[M+H]+ .以及化合物3B (60.5毫克，32%)，LC-MS： 在16分鐘層析中，tR =3.47分鐘，MS(ESI) m/z 406[M+H]+ .
用於製備化合物268和269之程序
根據化合物291 之類似合成，化合物3A (50毫克，0.12毫莫耳)提供化合物268 (3.2毫克，5%)，為TFA鹽。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =0.93分鐘，MS(ESI) m/z 405[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ7.54(d,J=7.6 Hz,1H),7.48(s,1H),7.28(d,J=7.6 Hz,1H),3.22(m,1H),3.20(s,3H),3.18(m,2H),2.84(s,6H),2.10-1.94(m,3H),1.84-1.46(m,5H),以及化合物3B(30毫克,0.07毫莫耳)提供化合物269 (1.90毫克，5%)，為TFA鹽。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.09分鐘，MS(ESI) m/z 405[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ7.54(d,J=7.6 Hz,1H),7.46(s,1H),7.28(d,J=7.6 Hz,1H),3.22(m,1H),3.20(s,3H),3.12(m,2H),2.86(s,3H),2.68(s,3H),2.10-1.80(m,4H),1.76(m,2H).
實施例222. 　化合物270之合成
根據化合物251 之類似合成，使化合物1 (10.0毫克，0.02毫莫耳)與3-氰基苯基硼酸反應以得到終產物化合物270 (0.91毫克，8%)，為TFA鹽。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.08分鐘，MS(ESI) m/z 428[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ8.00(s,1H),7.94(m,1H),7.68(m,2H),7.62(m,2H),7.52(m,1H),3.24(m,3H),3.22(s,3H),2.86(s,6H),2.16-2.00(m,3H),1.88-1.52(m,5H).
實施例223. 　化合物271之合成
步驟1.
將含有1 (67毫克，0.17毫莫耳)、碳酸銫(130毫克，0.4毫莫耳)及3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(86毫克，0.37毫莫耳)於DMF(2毫升)中之燒瓶於室溫攪拌過夜。將反應用水稀釋並將水層用EtOAc萃取3x。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾，然後蒸發溶劑，以提供3 的粗混合物。將產物直接用於下一步驟。LC/MS ret=2.3分鐘ES+=691(M+1).
步驟2.
將3 (~.17毫莫耳)、氨(7M於MeOH中，1毫升)、碘化銨(123毫克，0.85毫莫耳)於MeOH(6毫升)中之混合物使用微波於100℃加熱40分鐘。蒸發溶劑並將粗混合物經由Gilson純化，以提供化合物271 (7毫克)。LC/MS： tR=1.64分鐘，ES+=526(M+1). 1 HNMR (MeOD)δ8.01(ap d,1H,J=7.6 Hz),7.93(s,1H),7.61(d,1H,J=7.9 Hz),7.54(t,2H,J=8.2 Hz),7.43(d,1H,J=1.8 Hz),7.31(d,1H,J=7.9 Hz),5.04(d,1H,J=16.7 Hz),4.92(d,1H,J=16.4 Hz),3.92(s,3H),3.34(s,3H),3.17(m,1H),3.16(d,1H,J=16 Hz),3.07(d,1H,J=16 Hz),1.99(m,2H),1.79(ap d,1H,J=13.5 Hz),1.48-1.22(m,5H).
實施例224.化合物272之合成
用於製備化合物2之程序
將(1r,4r)-6'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(1 ) (0.87克，2.95毫莫耳)和CuI(57.1毫克，0.30毫莫耳)於無水MeCN(9毫升)中之溶液在N2 下於60℃加熱10分鐘以得到澄清溶液。將2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(0.55克，0.32毫升，3.10毫莫耳)逐滴添加至溶液中，然後將所得溶液於相同溫度攪拌5分鐘，冷卻到室溫，用水(15毫升)淬滅，用DCM萃取(10毫升x4)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，在真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析純化(0至40% EtOAc/己烷)，以提供(1r,4r)-6'-溴-4-(二氟甲氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(2 )(0.55克，54%)。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =2.06分鐘，MS(ESI)m/z345[M+H]+ .
用於製備化合物3之程序
向(1r,4r)-6'-溴-4-(二氟甲氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(2 )(364毫克，1.05毫莫耳)和CsF(0.64克，4.2毫莫耳)於無水MeCN(10毫升)中之溶液添加N,N'-甲二亞基雙(1,1,1-三甲基矽胺)(0.95毫升，4.2毫莫耳)。將所得溶液於室溫攪拌過夜。向反應添加水(10毫升)，用DCM萃取(10毫升x4)，將合併的有機層用鹽水(10毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，並將溶劑在真空中除去以得到(E)-N-((1r,4r)-5'-溴-4-(二氟甲氧基)亞螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-基)氰胺(3 )(0.39克，100%)，其未經純化即用於下一步驟。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =2.04分鐘，MS(ESI)m/z369[M+H]+ .
用於製備化合物4之程序
在50毫升密封試管裝入(E)-N-((1r,4r)-5'-溴-4-(二氟甲氧基)亞螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-基)氰胺(3 )(0.39克，1.05毫莫耳)、KCN(141毫克，2.1毫莫耳)、(NH4 )2 CO3 (0.71克，7.3毫莫耳)及EtOH(3毫升)及水(3毫升)。將試管密封並於75℃加熱過夜。將溶液冷卻至室溫，用水(10毫升)稀釋，用EtOAc萃取(5毫升x4)。將合併的有機層用鹽水(10毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，並將溶劑在真空中除去以得到尿囊素4 (423.3毫克)，其未經純化即用於下一步驟。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.62分鐘，MS(ESI)m/z415[M+H]+ .
用於製備化合物5之程序
向上述粗尿囊素4(158.9毫克，0.38毫莫耳)於DMF(1毫升)中之溶液添加K2 CO3 (0.42克，3.04毫莫耳)，接著添加MeI(59.7毫克，0.42毫莫耳)，將所得混合物於室溫攪拌45分鐘，藉LC-MS確認反應完全。然後將混合物用水(5毫升)稀釋，用DCM萃取(5毫升x4)。將合併的有機物用鹽水(5毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，然後將溶劑在真空中除去以得到化合物5 (170.1毫克)，其未經純化即用於下一步驟。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.76分鐘，MS(ESI) m/z 429[M+H]+ .
用於製備化合物6之程序
將上述粗製物5 (0.38毫莫耳)溶解於1,4-二烷(3毫升)中並轉移至10毫升CEM試管中。將勞森試劑(154毫克，0.38毫莫耳)添加至該試管，並將所得混合物在CEM微波反應器中於120℃加熱130分鐘。除去溶劑並將殘餘物以急驟層析(0至60%EtOAc/己烷)純化以得到硫代尿囊素6 (113.7毫克，67%)。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.94分鐘，MS(ESI) m/z 445[M+H]+ .
用於製備化合物272和273之程序
向硫代尿囊素6(113.7毫克，0.26毫莫耳)於MeOH(10毫升)中之溶液添加氫氧化銨(7毫升)，接著添加氫過氧化第三丁基(~5.5m於壬烷中，0.8毫升)。將所得混合物於室溫攪拌過週末。除去溶劑後，將殘餘物藉由HPLC純化以得到化合物273 (1.10毫克，1%)。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.52分鐘，MS(ESI) m/z 428[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ7.54(dd,J=1.2,7.8 Hz,1H),7.44(d,J=1.2 Hz,1H),7.32(d,J=7.8 Hz,1H),6.38(t,J=76 Hz,1H),4.04(m,1H),3.20(s,3H),3.18(m,1H),3.08(m,1H),1.98(m,2H),1.84(m,1H),1.74-1.40(m,5H). 19 F NMR (CD3 OD,376 MHz)：δ-77.4,-82.3(d,J=76 Hz).以及化合物272 (1.54毫克，1.6%)，LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.05分鐘，MS(ESI) m/z 378[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ7.54(dd,J=1.2,7.8 Hz,1H),7.44(d,J=1.2 Hz,1H),7.28(d,J=7.8 Hz,1H),6.38(t,J=76 Hz,1H),3.46(m,1H),3.18(s,3H),3.20-3.04(m,2H),1.94-78(m,3H),1.54-1.26(m,5H).
實施例225. 　化合物274之合成
將含有於無水甲苯(15毫升)中之化合物274a (0.2克，0.468毫莫耳)、化合物274A (0.5克，1.41毫莫耳)之混合物藉由使氮氣流吹泡通過反應混合物5分鐘而使其脫氧。然後添加PdCl2 (dppf)(20毫克，0.023毫莫耳)。將反應小瓶密封且置於CEM微波反應器中並於130℃照射45分鐘。在被冷卻至室溫之後，將混合物用EtOAc稀釋(10毫升)及經由短矽藻土墊過濾。將溶液在真空中濃縮並將殘餘物藉酸性製備型HPLC純化以得到化合物274 (30毫克，15%)，為白色固體。LC-MS： 在7分鐘層析中，tR =3.282分鐘，MS(ESI) m/z 414.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.34(m,2H),7.23(s,1H),6.22-6.60(m,1H),4.06(m,1H),3.11-3.21(m,5H),2.01(m,2H),1.87(d,J=12.4 Hz,1H),1.68-1.77(m,1H),1.40-1.60(m,5H),0.8(m,2H),0.71(m,2H). 19 F NMR (CD3 OD 376 MHz)：δ-81.91
在10毫升CEM微波試管中裝入化合物274b(48.2毫克，0.11毫莫耳)、PdCl2 (pph3 )2 (催化量)、CuI(催化量)、三乙胺(0.3毫升)及DMF(0.3毫升)。將混合物脫氣，然後用N2 保護。在另一個試管中，將於甲苯中之乙炔基環丙烷於-78℃脫氣，然後加溫至室溫。在脫氣之後，將於甲苯中之過量乙炔基環丙烷與其他試劑一起添加至微波試管中，並將所得混合物在CEM微波反應器中於120℃加熱60分鐘。將混合物過濾，以及藉HPLC純化以得到化合物274 (5毫克，11%)，為TFA鹽。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.64分鐘，MS(ESI) m/z 414[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ7.34(m,2H),7.20(s,1H),6.40(t,J=76 Hz,1H),4.04(m,1H),3.20(s,3H),3.16(m,2H),1.98(m,2H),1.84(m,1H),1.76-1.40(m,6H),0.86(m,2H),0.66(m,2H). 19 F NMR (CD3 OD,376 MHz)：δ-77.1,-82.3(d,J=76 Hz).
實施例226.　化合物275之合成
在8毫升小瓶中裝入化合物275a (20毫克，0.047毫莫耳)和CuCl(23毫克，0.234毫莫耳)。添加DMF(3毫升)並將小瓶密封，放入CEM微波反應器中並於170℃照射1小時。在冷卻下來之後，將固體過濾並將濾液藉由在真空中蒸發而除去，然後將所得殘餘物藉酸性製備型HPLC純化以得到化合物275 (2.5毫克，37%)，為白色固體，LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.454分鐘，MS(ESI)m/z 384.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.39(d,J=1.2 Hz,2H),7.34(s,1H),6.23-6.61(m,1H),4.06(m,1H),3.11-3.24(m,5H),1.96-2.07(m,2H),1.84-1.97(m,1H),1.67-1.75(m,1H),1.54-1.62(m,5H),1.45-1.54(m,1H). 19 F NMR (CD3 OD 376 MHz)：δ-81.95.
實施例227.　化合物276之合成
根據化合物251 之類似合成，使化合物1 (16.0毫克，0.03毫莫耳)與3-氰基苯基硼酸反應以得到終產物化合物276 (10.1毫克，74%)，為TFA鹽。LC-MS ：在3分鐘層析中，tR =1.52分鐘，MS(ESI)m/z 428[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ8.02(s,1H),7.94(m,1H),7.68(m,2H),7.60(m,2H),7.52(m,1H),6.40(t,J=76 Hz,1H),4.06(m,1H),3.20(sm,5H),2.02(m,2H),1.88(m,1H),1.80-1.44(m,5H). 19 F NMR (CD3 OD,376 MHz)：δ-77.4,-82.2(d,J=76 Hz).
實施例228. 　化合物277之合成
根據之類似化合物251 之合成，使化合物1(19.3毫克，0.036毫莫耳)與環丙基硼酸反應以得到終產物化合物277 (2.9毫克，20%)，為TFA鹽。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.51分鐘，MS(ESI) m/z 390[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ7.24(d,J=7.8 Hz,1H),7.08(d,J=7.8 Hz,1H),6.90(s,1H),6.38(t,J=76 Hz,1H),4.02(m,1H),3.20(s,3H),3.14(m,2H),2.02-1.82(m,4H),1.76-1.40(m,5H),0.94(m,2H),0.84(m,2H). 19 F NMR (CD3 OD,376 MHz)：δ-77.4,-82.2(d,J=76 Hz).
實施例229.　化合物278之合成
將化合物1 (10毫克，0.019毫莫耳)與Pd-C(催化量)於MeOH(1毫升)中之溶液脫氣並裝上H2 氣球，然後於室溫攪拌1小時。過濾之後，將濾液濃縮並用4N HCl於1,4-二烷(2毫升)之溶液再處理過夜。將溶劑在真空中除去並將殘餘物以HPLC純化以得到化合物278 (1.09毫克，12%)，為TFA鹽。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.36分鐘，MS(ESI) m/z 350[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ7.38(m,2H),7.26(m,1H),7.18(m,1H),6.40(t,J=76 Hz,1H),4.04(m,1H),3.18(s,3H),3.16(m,2H),2.04-1.40(m,8H); 19 F NMR (CD3 OD,376 MHz)：δ-77.5,-82.3(d,J=76 Hz).
實施例230.　化合物279之合成
將化合物274 (3毫克，0.007毫莫耳)與Pd-C(催化量)於EtOH(1毫升)之溶液脫氣並裝上H2 氣球，然後於室溫攪拌3小時。過濾之後，將濾液以HPLC純化以得到化合物279 (1.54毫克，41%)，為TFA鹽。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.70分鐘，MS(ESI) m/z 418[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ7.26(d,J=7.6 Hz,1H),7.20(d,J=7.6 Hz,1H),7.02(s,1H),6.38(t,J=76 Hz,1H),4.04(m,1H),3.20(s,3H),3.16(m,2H),2.68(t,J=7.2 Hz,2H),2.04-1.40(m,10H),0.66(m,1H),0.40(m,2H),0.02(m,2H). 19 F NMR (CD3 OD,376 MHz)：δ-77.4,-82.3(d,J=76 Hz).
實施例231.　化合物280之合成
在10毫升CEM微波試管中添加化合物1 (5毫克，0.012毫莫耳)、CuCN(過量)、添加接著DMF(0.2毫升)。將混合物以CEM微波反應器於150℃加熱90分鐘。在通風櫥中向所得混合物小心地添加1N HCl(0.3毫升)，過濾及以HPLC純化以得到化合物280 (3.0毫克，51%)，為TFA鹽。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.29分鐘，MS(ESI) m/z 375[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ7.76(d,J=7.6 Hz,1H),7.70(s,1H),7.58(d,J=7.6 Hz,1H),6.40(t,J=76 Hz,1H),4.04(m,1H),3.26(m,2H),3.20(s,3H),2.02(m,2H),1.86(m,1H),1.78-1.40(m,5H). 19 F NMR (CD3 OD,376 MHz)：δ-77.4,-82.3(d,J=76 Hz).
實施例232.　化合物281和282之合成
用於製備化合物2之程序
向化合物1 (0.29克，0.80毫莫耳)於DMF(1毫升)中之溶液添加K2 CO3 (0.33克，2.4毫莫耳)，接著添加2-碘丙烷(52.6毫克，0.88毫莫耳)。將所得混合物於室溫攪拌過週末，用水稀釋(5毫升)，用DCM萃取(5毫升x4)。將合併的有機層用鹽水(5毫升)洗滌，在真空中除去溶劑，然後將殘餘物藉急驟層析(0-70%EtOAx/己烷)純化，以提供化合物2(219.5毫克，67%)。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.49分鐘，MS(ESI) m/z 407[M+H]+ .
用於製備化合物3&4之程序
將化合物1 (217.0毫克，0.53毫莫耳)與CuI(10.0毫克，0.05毫莫耳)於無水MeCN(5毫升)中之溶液於60℃在N2 下加熱10分鐘以得到澄清溶液。將2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(99.1毫克，0.56毫莫耳)逐滴添加至該溶液，並將所得溶液於相同溫度攪拌5分鐘，冷卻至室溫，用水(10毫升)淬滅，用DCM萃取(10毫升x4)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，在真空中濃縮，以提供化合物3和4 ，為2：1混合物(223.2毫克)，其未經純化即用於下一步驟。化合物3：LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.96分鐘，MS(ESI) m/z 457[M+H]+ ;化合物4：LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.83分鐘，MS(ESI) m/z 435[M+H]+ .
用於製備化合物281和282之程序
根據化合物291 之類似合成，3 與4 之混合物(221.7毫克，0.48毫莫耳)提供化合物281 (60.0毫克，22%)，為TFA鹽。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.56分鐘，MS(ESI) m/z 456[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ7.54(dd,J=0.8,7.6 Hz,1H),7.44(d,J=0.8 Hz,1H),7.32(d,J=7.6 Hz,1H),6.38(t,J=76 Hz,1H),4.28(m,1H),4.04(m,1H),3.12(m,2H),2.06-1.88(m,3H),1.78-1.40(m,11H). 19 F NMR (CD3 OD,376 MHz)：δ-77.4,-82.24(d,J=76 Hz).化合物282 (6.95毫克)，為TFA鹽。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.42分鐘，MS(ESI)m/z456[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ7.54(m,1H),7.40(s,1H),7.28(m,1H),4.28(m,1H),3.48(m,1H),3.10(m,2H),1.90(m,3H),1.70-1.28(m,11H).
實施例233.化合物283之合成
根據化合物280 之類似合成，將化合物1 (5毫克，0.01毫莫耳)在CEM微波反應器中於150℃加熱130分鐘，以提供化合物283 (1.75毫克，34%)，為TFA鹽。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.43分鐘，MS(ESI)m/z403[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ7.76(m,2H),7.58(m,1H),6.40(t,J=76 Hz,1H),4.28(m,1H),4.04(m,1H),3.20(m,2H),2.06-1.94(m,3H),1.78-1.30(m,11H). 19 F NMR (CD3 OD,376 MHz)：δ-75.8,-82.34(d,J=76 Hz).
實施例234.化合物284之合成
根據化合物251 之類似合成，使化合物1 (5.0毫克，0.01毫莫耳)與3-氰基苯基硼酸反應以得到終產物化合物284 1.42毫克，24%)，為TFA鹽。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.70分鐘，MS(ESI)m/z 479[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ8.00(s,1H),7.94(m,1H),7.68(m,2H),7.62(m,1H),7.56(s,1H),7.52(m,1H),6.40(t,J=76 Hz,1H),4.28(m,1H),4.06(m,1H),3.20(m,2H),2.06-1.94(m,3H),1.80-1.40(m,11H). 19 F NMR (CD3 OD,376 MHz)：δ-77.6,-82.28(d,J=76 Hz).
實施例235.　化合物285之合成
根據化合物251 之類似合成，使化合物1 (13.6毫克，0.03毫莫耳)與(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸反應以得到終產物化合物285 (1.80毫克，9%)，為TFA鹽。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.68分鐘，MS(ESI)m/z 523[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ9.04(s,1H),8.84(s,1H),8.38(s,1H),7,78(m,1H),7.66(s,1H),7.56(m,1H),6.40(t,J=76 Hz,1H),4.28(m,1H),4.06(m,1H),3.22(m,2H),2.08-1.90(m,3H),1.80-1.42(m,11H). 19 F NMR (CD3 OD,376 MHz)：δ-64.34,-77.6,-82.28(d,J=76 Hz).
實施例236.　化合物286之合成
在10毫升CEM微波試管裝入化合物1 (13.0毫克，0.028毫莫耳)、PdCl2 (pph3 )2 、Cs2 CO3 及甲苯(0.5毫升)並脫氣2-3分鐘，然後以N2 沖洗。添加三丁基(環丙基乙炔基)錫烷(0.1毫升，過量)，並將所得混合物以CEM微波反應器於120℃加熱30分鐘。過濾之後，除去溶劑，然後將殘餘物藉HPLC純化，以提供化合物286 (4.29毫克，28%)，為TFA鹽。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.80分鐘，MS(ESI) m/z 442[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ7.34(m,2H),7.18(s,1H),6.40(t,J=76 Hz,1H),4.28(m,1H),4.04(m,1H),3.16(m,2H),2.04-1.84(m,3H),1.76-1.40(m,12H),0.86(m,2H),0.68(m,2H). 19 F NMR (CD3 OD,376 MHz)：δ-77.1,-82.3(d,J=76 Hz).
實施例237. 　化合物287之合成
將化合物1 (15毫克，0.03毫莫耳)與Pd-C(催化量)於MeOH(2毫升)之溶液脫氣並裝上H2 氣球。將所得混合物於室溫攪拌45分鐘。過濾之後，將濾液濃縮並以HPLC純化以得到化合物287 (5.26毫克，36%)，為TFA鹽。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.43分鐘，MS(ESI) m/z 378[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ7.38(m,2H),7.26(m,1H),7.16(m,1H),6.40(t,J=76 Hz,1H),4.28(m,1H),4.06(m,1H),3.18(m,2H),2.04-1.92(m,3H),1.78-1.40(m,11H). 19 F NMR (CD3 OD,376 MHz)：δ-77.4,-82.20(d,J=76 Hz).
實施例238. 　化合物288之合成
1.用於製備化合物2之程序
向化合物1 (0.23克，0.558毫莫耳)於DMF(3毫升)中之溶液添加K2 CO3 (0.15克，1.116毫莫耳)。在添加之後，將所得混合物於室溫攪拌10分鐘。然後伴隨攪拌經由針筒逐滴添加於DMF(1毫升)中之碘甲烷(95毫克，0.558毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌過夜。將反應混合物分配於H2 O(25毫升)和乙酸乙酯(25毫升)之間。將分離的有機相用飽和鹽水洗滌(3×20毫升)，經無水Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到粗製物。將粗製物藉由製備型TLC(己烷/EtOAc=3/1)純化以得到化合物2 (0.18克，71%)，為白色固體。
2.用於製備化合物3之程序
在35毫升小瓶裝入化合物2 (0.18克，0.395毫莫耳)、勞森試劑(0.19克，0.474毫莫耳)。添加甲苯(5毫升)，然後將小瓶密封且放入CEM微波反應器中並於130℃照射1小時。在冷卻下來之後，藉由在真空中蒸發除去溶劑並將所得殘餘物藉由製備型TLC(己烷/EtOAc=3/1)純化以得到化合物6 (56毫克，30%)，為白色固體。
3.用於製備化合物4之程序
向化合物3(56毫克，0.118毫莫耳)於MeOH(4毫升)中之溶液添加NH3 -H2 O(0.8毫升)及氫過氧化第三丁基(0.37克，2.36毫莫耳)。在添加之後，將混合物於室溫攪拌過夜。藉由在真空中蒸發除去溶劑。將殘餘物分配於EtOAc(含10%甲醇)(5毫升)和H2 O(2毫升)之間。將有機層分離並用鹽水(5毫升)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(EtOAc)純化以得到化合物4 (15毫克，28%)，為白色固體。
4.用於製備化合物288之程序
將含有於二烷(2毫升)中之化合物4(15毫克，0.033毫莫耳)、化合物4A(7毫克，0.049毫莫耳)及Cs2 CO3 水溶液(2M，0.6毫升)之溶液藉由使氮氣流吹泡通過反應混合物5分鐘而使其脫氧。然後，添加PdCl2 (dppf)(1.5毫克，0.002毫莫耳)。將反應加熱至回流過夜。將有機層分離並用水洗滌(2×10毫升)，經無水Na2 SO4 脫水及在真空下蒸發以得到粗製物。將粗製物藉酸性製備型HPLC純化以得到化合物288 (6.6毫克，42%)，為白色固體。LC-MS： 在7分鐘層析中，tR =3.016分鐘，MS(ESI) m/z 473.4[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ9.59(s,1H),9.36(d,J=2.4 Hz,1H),8.84(m,1H),8.64(dd,J=7.6,1.6 Hz,1H),8.51(s,1H),8.44(d,J=8.0 Hz,2H),7.1-7.5(m,1H),5.20(m,1H),4.97(m,1H),4.15(m,2H),2.83-3.00(m,3H),2.58-2.70(m,1H),2.32-2.57(m,10H). 19 F NMR (CD3 OD 376 MHz)：δ-81.88,-128.26.
實施例239.　化合物289之合成
用於製備化合物2之程序
向化合物1 (500毫克，2.32毫莫耳)於DMF(15毫升)中之溶液添加K2 CO3 (355毫克，2.55毫莫耳)及化合物1A (0.26毫升，2.55毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。添加水(20毫升)並將混合物用EtOAc萃取(15毫升×4)。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC(石油醚：EtOAc=3：1)純化，以提供化合物2 (366毫克，66%)，為白色固體。
用於製備化合物3之程序
在N2 下於-78℃，向化合物2 (80毫克，0.19毫莫耳)於CH2 Cl2 (1毫升)中之溶液添加BBr3 (0.4毫升，1M於CH2 Cl2 中，0.4毫莫耳)。讓反應混合物加溫至室溫並攪拌1小時。TLC顯示化合物2 已完全消耗。將反應冷卻至0℃並用1N HCl淬滅，用EtOAc萃取(10毫升×3)。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮殘餘物，將其藉由製備型TLC(石油醚：EtOAc=1：1)純化，以提供化合物3 (30毫克，39%)，為白色固體。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ7.48(m,1H),7.25(m,2H),5.43(s,1H),4.22(m,1H),3.51(s,mH),3.09-2.91(m,2H),1.88(m,3H),1.46(m,1H),1.43(m,8H),1.24(m,2H).
用於製備化合物4之程序
將化合物3 (30毫克，0.074毫莫耳)與CuI(3毫克，0.015毫莫耳)於CH3 CN(1.5毫升)中之溶液於70℃攪拌30分鐘。逐滴添加於CH3 CN(0.2毫升)中之FSO2 CFCOOH(14毫克，0.078毫莫耳)。將反應混合物於70℃持續攪拌15分鐘及除去溶劑。添加H2 O(10毫升)並將混合物用EtOAc萃取(10毫升×3)。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(石油醚：EtOAc=3：1)，以提供化合物4 (10毫克，29%)，為白色固體。
用於製備化合物5之程序
在N2 下，向化合物4 (25毫克，0.055毫莫耳)於無水甲苯(2毫升)中之溶液添加勞森試劑(33毫克，0.082毫莫耳)。將反應混合物在CEM微波反應器中於130℃加熱1小時。在減壓下除去溶劑，並將殘餘物藉由製備型TLC純化(石油醚：EtOAc=3：1)以得到化合物5 (12毫克，46%)，為白色固體。
用於製備化合物6之程序
向化合物5 (12毫克，0.021毫莫耳)於MeOH(3毫升)與NH3 .H2 O(0.6毫升)中之溶液添加t-BuOOH(65毫克，0.424毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌4小時。除去溶劑並將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物6 (8毫克，60%)，為白色固體。
用於製備化合物289之程序
向化合物6 (8毫克，0.0175毫莫耳)於1,4-二烷(1毫升)中之溶液添加化合物6B (5毫克，0.035毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (5毫克)及Cs2 CO3 溶液(0.05毫升，2M於H2 O中，0.1毫莫耳)。將反應混合物在CEM微波反應器中於120℃加熱15分鐘。在減壓下除去溶劑，並將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物289 (2毫克，24%)，為白色固體。LC-MS ：在2分鐘層析中，tR =1.089分鐘，MS(ESI) m/z 473[M+H]+ , 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ8.11(m,1H),7.94(t,J=15.6,8.0 Hz,1H),7.51(dd,J=10.0,8.0 Hz,34.4,2H),7.43(m,2H),6.50-6.13(t,J=151.6,67.6 Hz,1H),4.19(m,0.3H),3.98.(m,0.5H),3.38(m,1H),3.08(m,2H),2.01(m,1H),1.48(m,2H),1.65(m,0.4H),1.53(m,5H),1.43(m,3H). 19 F NMR (CD3 OD 19F 400 MHz)：δ-74.081,-81.921
實施例240.　化合物290之合成
1.用於製備化合物5之程序
向化合物4 (0.28克，0.676毫莫耳)於DMF(10毫升)中之溶液添加K2 CO3 (280毫克，2.029毫莫耳)及2-碘-丙烷(0.172,1.014毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌3小時。然後添加鹽水(15毫升)並用EtOAc萃取(2×10毫升)。將合併的有機層分離，經Na2 SO4 脫水及蒸發以得到粗化合物5 (280毫克，粗製)，為白色固體。
2.用於製備化合物6之程序
在N2 氣氛中，向化合物5 (280毫克，0.614毫莫耳)於無水1,4-二烷(5毫升)中之溶液添加化合物5A (172毫克，0.675毫莫耳)、KOAc(174毫克，1.781毫莫耳)及PdCl2 (dppf)(21毫克，0.0307毫莫耳)。將混合物加熱至回流過夜。添加鹽水(5毫升)以淬滅反應並用EtOAc萃取(2×10毫升)。將合併的有機層經無水Na2 SO4 脫水，蒸發以得到粗化合物6 (300毫克，粗製)，為白色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟。
3.用於製備化合物7之程序
向化合物6 (300毫克，0.595毫莫耳)於THF(20毫升)中之溶液添加HOAc(30毫升)及H2 O2 (10毫升)。將溶液於室溫攪拌過夜。添加飽和NaHSO3 (20毫升)以淬滅反應。然後將反應混合物用飽和Na2 CO3 中和並將溶液用EtOAc萃取(2×150毫升)。將合併的有機層經無水Na2 SO4 脫水及蒸發。將殘餘物藉酸性製備型HPLC純化以得到化合物7 (100毫克，43%)，為白色固體。
4.用於製備化合物8之程序
向化合物7 (50毫克，0.127毫莫耳)於DMF(3毫升中之溶液)添加溴甲基-環丙烷(22毫克，0.165毫莫耳)及K2 CO3 (53毫克，0.381毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。添加飽和NH4 Cl(5毫升)溶液以淬滅反應，然後用EtOAc萃取(3×10毫升)。將合併的有機層用鹽水洗滌及經Na2 SO4 脫水，在真空下蒸發。將殘餘物藉酸性製備型HPLC純化以得到化合物8 (10毫克，18%)，為白色固體。
5.用於製備化合物9之程序
在8毫升小瓶裝入化合物8 (20毫克，0.0446毫莫耳)、勞森試劑(22毫克，0.0536毫莫耳)。添加甲苯(2毫升)，然後將小瓶密封且放入CEM微波反應器中並於130℃照射1小時。在冷卻下來之後，藉由在真空中蒸發除去溶劑並所得殘餘物藉管柱層析在矽膠上(石油醚：EtOAc，50：1至10：1)純化以得到化合物9 (20毫克，95%)，為白色固體。
6.用於製備化合物290之程序
向化合物9 (20毫克，0.0431毫莫耳)於MeOH(3毫升)中之溶液添加NH3 -H2 O(0.6毫升)及氫過氧化第三丁基(135毫克，0.862毫莫耳)。在添加之後，將混合物於室溫攪拌24小時。藉由在真空中蒸發除去溶劑。將殘餘物分配於EtOAc(含10%甲醇)(50毫升)和H2 O(20毫升)之間。將有機層分離並用鹽水(20毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物290 (9.0毫克，50%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.161分鐘，MS(ESI) m/z 448[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 300 MHz)：δ7.02(d,J=8.1 Hz,1H),6.68(dd,J=2.4,7.4 Hz,1H),6.47(d,J=2.1 Hz,1H),5.90-6.40(m,1H),4.05(m,1H),3.80(m,1H),3.54(d,J=6.9 Hz,2H),2.83(m,2H),1.54-1.84(m,3H),1.32-1.51(m,2H),1.23(m,9H),1.47(m,1H),0.35(m,2H),0.08(m,2H). 19 F NMR (CD3 OD 376 MHz)：δ-74.61
實施例241.　化合物291之合成
用於製備化合物2之程序
向6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(1)(1.04克，3.55毫莫耳)與矽膠(500毫克)在50毫升塑膠試管中之混合物慢慢添加Deoxy-Fluor(20毫升，50%於甲苯中)。一開始有熱產生，故在添加其餘試劑之前先停下Deoxy-Fluor的添加5分鐘。將試管封口，並將混合物於室溫攪拌4小時。水慢慢添加，將溶液冷卻至室溫。除去甲苯之後，將殘餘物藉急驟層析純化以得到6'-溴-4,4-二氟螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(2 )(120.0毫克，11%)。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =2.00分鐘，MS(ESI) m/z 315[M+H]+ .
用於製備化合物5之程序
根據用於化合物250 之類似合成，將6'-溴-4,4-二氟螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(2 )(120.0毫克，0.38毫莫耳)轉化成化合物5 (88.0毫克，3步驟58%)。化合物3 ：LC-MS ：在3分鐘層析中，tR =1.96分鐘，MS(ESI) m/z 339[M+H]+ ;化合物4：LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.49分鐘，MS(ESI) m/z 385[M+H]+ ；化合物5：LC-MS ：在3分鐘層析中，tR =1.78分鐘，MS (ESI) m/z 399 [M+H]+ .
用於製備化合物6之程序
在10毫升CEM試管裝入化合物5 (35.8毫克，0.09毫莫耳)、PdCl2 (pph3 )2 (3.0毫克)、Cs2 CO3 (87毫克，0.27毫莫耳)、1,4-二烷(1毫升)及水(0.2毫升)。將試管在CEM微波反應器中於120℃加熱60分鐘。將溶液過濾，將溶劑在真空中除去並將殘餘物以HPLC純化以得到化合物6 (30.7毫克，81%)。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.76分鐘，MS(ESI) m/z 422[M+H]+ .
用於製備化合物291之程序
將上述化合物6 (30.7毫克，0.07毫莫耳)溶解於1,4-二烷(1毫升)中並轉移至10毫升CEM試管。將勞森試劑(29.5毫克，0.07毫莫耳)添加至該試管，並將所得混合物在CEM微波反應器中於120℃加熱90分鐘，然後於130℃加熱60分鐘。除去溶劑並將殘餘物以急驟層析(0至60% EtOAc/己烷)純化以得到硫代尿囊素7 (24.0毫克，78%)。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.92分鐘，MS(ESI) m/z 438[M+H]+ .
向硫代尿囊素7 (24.0毫克，0.05毫莫耳)於NH3 -MeOH(7 N於MeOH，3毫升)中之溶液添加氫過氧化第三丁基(~5.5N於壬烷中，0.5毫升)。將所得混合物於室溫攪拌過夜。除去溶劑後，將殘餘物藉由HPLC純化以得到化合物 291 (5.7毫克，21%).LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.43分鐘，MS(ESI) m/z 421[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ8.02(s,1H),7.96(m,1H),7.72(m,2H),7.62(m,2H),7.52(m,1H),3.24(m,2H),3.20(s,3H),2.20-1.84(m,5H),1.72(m,2H),1.54(m,1H). 19 F NMR (CD3 OD,376 MHz)：δ-77.4,-93.78(d,J=237 Hz),-105.68(d,J=237 Hz).
實施例242. 　化合物292之合成
根據化合物291 之類似合成，化合物1 (14毫克，0.035毫莫耳)提供化合物292 (3.8毫克，21%)，為TFA鹽。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.33分鐘，MS(ESI) m/z 398[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ7.54(dd,J=0.8,7.6 Hz,1H),7.48(d,J=0.8 Hz,1H),7.34(d,J=7.6 Hz,1H),3.22(m,2H),3.20(s,3H),2.20-1.80(m,5H),1.64(m,2H),1.48(m,1H). 19 F NMR (CD3 OD,376 MHz)：δ-77.4,-94.35(d,J=237 Hz),-105.68(d,J=237 Hz).
實施例243. 　化合物293之合成
用於製備化合物2之程序
在10毫升CEM微波試管裝入化合物1 (107毫克，0.27毫莫耳)、Pd(OAc)2 (6.1毫克，10莫耳%)、(o-Tol)3 p(16.4毫克，20莫耳%)及K2 CO3 (75毫克，0.54毫莫耳)。將混合物脫氣，然後用N2 保護。在另一個試管中，將於甲苯中之乙炔基環丙烷於-78℃脫氣，然後加溫至室溫。在脫氣之後，將過量的甲苯中之乙炔基環丙烷與其他試劑一起添加至該微波試管中，並將所得混合物在CEM微波反應器中於120℃加熱180分鐘。將混合物過濾，然後藉由急驟層析(0至60%EtOAx/己烷)純化以得到化合物2 (28.9毫克，11%)。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.82分鐘，MS(ESI)m/z 385[M+H]+ .
用於製備化合物293之程序
根據化合物291 之類似合成，化合物2 (28.9毫克，0.075毫莫耳)提供化合物293 (9.0毫克，75%)，為TFA鹽。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.49分鐘，MS(ESI) m/z 384[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ7.34(m,2H),7.22(s,1H),3.20(m,2H),3.20(s,3H),2.16-1.80(m,5H),1.64(m,2H),1.42(m,2H),0.84(m,2H),0.64(m,2H). 19 F NMR (CD3 OD,376 MHz)：δ-77.4,-94.29(d,J=237 Hz),-105.69(d,J=237 Hz).
實施例244.化合物294和295之合成
用於製備化合物2之程序
於室溫，向充分攪拌的發煙硝酸(40毫升)溶液添加尿素(0.2克，3.3毫莫耳)。將溶液冷卻至-15℃並攪拌30分鐘。將化合物1(10.0克，62.5毫莫耳)慢慢添加至上述溶液。將所得混合物於-15℃攪拌30分鐘。將反應混合物倒入冰(50.0克)中及過濾以收集固體，然後在真空中乾燥以得到化合物2 (10.2克，80%)，為白色固體。 1 H-NMR (CDCl3 400 MHz)：δ8.51(d,J=2.0 Hz,1H),8.47(dd,J=2.4,8.4 Hz,1H),7.67(d,J=8.4 Hz,1H),2.71(s,2H),1.48(s,6H).
用於製備化合物3之程序
向SnCl2 (44.9克，199毫莫耳)於濃HCl(30毫升)中之溶液添加化合物2 (10.2克，49.8毫莫耳)於95%乙醇(10毫升)中之溶液。將所得混合物於室溫攪拌過夜。將混合物用50% NaOH水溶液(100毫升)處理以形成黃色固體。將所得混合物過濾並將濾餅溶解於CH2 Cl2 (200毫升)中，然後過濾，以及將濾液經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物3 (8.0克，92%)，為白色固體。
用於製備化合物4之程序
將化合物3 (4.5克，25.7毫莫耳)於乙醇(20毫升)與40% HBr(10毫升)中之混合物冷卻至-5℃~0℃。然後向上述混合物慢慢添加NaNO2 (2.13克，30.9毫莫耳)於H2 O(10毫升)之溶液，同時使溫度保持在-5℃~0℃之間。在添加之後，將混合物於-5℃~0℃攪拌1小時。然後將所得重氮鹽溶液於0℃經由滴管添加至CuBr(4.38克，30.9毫莫耳)於40% 95℃ HBr水溶液(20毫升)中之混合物裡，並將混合物加熱至回流並攪拌15分鐘。在冷卻下來之後，將所得混合物用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到粗化合物4 ，將其藉由管柱層析在矽膠上(石油醚：乙酸乙酯=100：1)純化以得到化合物4 (3.3克，54%)，為白色固體。
用於製備化合物5之程序
將化合物4 (3.0克，12.6莫耳)溶解於無水甲苯(400毫升)中並於100℃在N2 下加熱。於100℃將苄基氫氧化三甲基銨(3毫升，0.92g/毫升)逐滴添加至該反應混合物並於100℃攪拌30分鐘。將丙烯酸甲酯(40毫升，0.954g/毫升)逐滴添加至該反應混合物。將反應混合物於100℃回流過夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯=5：1)顯示化合物4 已經消耗。將反應混合物倒入水(600毫升)中並用CH2 Cl2 萃取(200毫升×3)。將合併的有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到粗化合物5 (4.0克)，將其藉管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化以得到純的化合物5 (1.7克，33%)，為紅色油。
用於製備化合物6之程序
在N2 下，向化合物5 (1.7克，4.24毫莫耳)於無水甲苯(100毫升)之混合物慢慢添加NaH(0.7克，16.97毫莫耳)。將所得混合物於回流加熱過夜。將反應混合物逐滴添加至水(200毫升)中並用EtOAc萃取(100毫升×3)。將合併的有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到粗化合物6 (1.1克，粗製)，將其直接用於下一步驟。
用於製備化合物7之程序
將化合物6 (1.1克，2.94毫莫耳)溶解於CH3 OH(20毫升)與NaOH/H2 O(26毫升，0.77莫耳/升)中。所得混合物於回流加熱4小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=5：1)顯示化合物6 已經消耗。添加CH2 Cl2 (50毫升)。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到化合物7 (970毫克，92%)。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ7.78(s,1H),7.65(dd,J=1.2 Hz,8.0 Hz,1H),7.28(d,J=8.0 Hz,1H),2.92(m,2H),2.26(m,2H),1.87(m,4H),1.18(s,6H).
用於製備化合物8之程序
將化合物7 (700毫克，2.18毫莫耳)溶解於無水THF(70毫升)中並冷卻至-78℃。於-78℃將NaBH4 (24.8毫克，0.66毫莫耳)逐滴添加至該反應混合物。不超過5分鐘，TLC(石油醚：乙酸乙酯=1：1)顯示化合物7 已經消耗。CH3 OH(10毫升)和EtOAc(20毫升)添加並讓其加溫到室溫。水(50毫升)添加及在真空中濃縮以除去THF和CH3 OH。再次添加EtOAc(30毫升×3)以溶解殘餘物。將有機層分離，經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到粗化合物8 (650毫克，90%粗產率)，其未經純化即用於下一步驟。
用於製備化合物9之程序
將化合物8 (650毫克，1.89毫莫耳)溶解於無水THF(30毫升)中並冷卻至0℃。於0℃將NaH(379毫克，9.47毫莫耳)慢慢添加至該反應混合物。在被攪拌15分鐘之後，於0℃將MeI(7.27克，37.89毫莫耳)逐滴添加該反應混合物。將反應混合物於0℃攪拌1小時並於室溫攪拌過夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯=5：1)顯示化合物8 已經消耗。添加乙酸乙酯(150毫升)及水(100毫升)。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮，將其藉由管柱層析在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1)以得到純的化合物9 (300毫克，二步驟有44%)，為黃色固體。 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ7.72(s,1H),7.59(d,J=8.0 Hz,1H),7.22(d,J=8.4 Hz 1H),3.29(s,3H),3.08(m,1H),1.83(m,4H),1.62(m,2H),1.42(m,2H),1.13(s,6H).
用於製備化合物10之程序
向化合物9 (100毫克，0.3毫莫耳)於無水CH2 Cl2 (5毫升)中之溶液添加TiCl4 (0.6毫升，0.6毫莫耳，1M於CH2 Cl2 中)。將混合物於室溫攪拌1小時。向所得混合物添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(122毫克，0.65毫莫耳)。將所得混合物於室溫攪拌過夜。將反應混合物倒入冰水中，用CH2 Cl2 萃取(30毫升)。將合併的有機層經無水Na2 SO4 脫水，在真空中濃縮以得到化合物10 (140毫克，80%)。
用於製備化合物11之程序
在30毫升鋼製熱壓器添加化合物10 (140毫克，0.39毫莫耳)、KCN(100毫克，1.56毫莫耳)及(NH4 )2 CO3 (373毫克，3.93毫莫耳)。對此固體混合物添加EtOH(5毫升)及H2 O(5毫升)。將鋼製熱壓器加熱並於70℃攪拌過夜。將反應混合物倒入冰水中，過濾以收集固體及在真空中乾燥以得到化合物11 (44毫克，29%)，為白色固體。
用於製備化合物12之程序
向化合物11 (44毫克，0.073毫莫耳)於DMF(3毫升)中之溶液添加K2 CO3 (20毫克，0.146毫莫耳)及MeI(9毫克，0.066毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌3小時。將溶液過濾，並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1)以得到化合物12 (17毫克，40%)，為白色固體。
用於製備化合物13之程序
將化合物12 (17毫克，0.04毫莫耳)與勞森試劑(16毫克，0.04毫莫耳)於甲苯(2毫升)中之混合物在CEM微波反應器中於130℃加熱30分鐘。將混合物冷卻及在真空中濃縮。將殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1)以得到化合物13 (8毫克，45%)。
用於製備化合物294之程序
向化合物13 (8毫克，0.02毫莫耳)於MeOH(2毫升)與NH4 OH(4毫升)混合物中之溶液添加t-BuOOH(0.3毫升，0.37毫莫耳，65%於水中)。將混合物於室溫攪拌過夜，然後濃縮。添加水(15毫升)並將混合物用EtOAc萃取(10毫升×3)，然後將合併的有機層經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到殘餘物，將其藉HPLC純化以得到化合物294 (1.8毫克，23%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =0.977分鐘，MS(ESI)m/z=419[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.58(dd,J=2.0,8.1 Hz,1H),7.47(d,J=1.6 Hz,1H),7.30(d,J=8.0 Hz,1H),3.35(s,3H),3.32(s,3H),3.29(m,1H),2.05(m,2H),1.76(m,2H),1.45(m,2H),1.45(s,3H),1.36(s,3H),0.91(m,1H).
用於製備化合物295之程序
將在10毫升燒瓶中之Pd(PPh3 )2 Cl2 (8毫克)在N2 下連續用於1,4-二烷(3毫升)之化合物294 (40毫克，0.06毫莫耳)及化合物1A (20毫克，0.12毫莫耳)、Cs2 CO3 (2N，0.84毫升)處理。將混合物在CEM微波反應器中於120℃在N2 下攪拌15分鐘。將反應混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC在矽膠上(CH2 Cl2 ：MeOH=10：1)及藉HPLC(0.1%TFA為添加劑)純化以得到化合物295 (8毫克，24%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.076分鐘，MS(ESI) m/z=442,443[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ8.02(d,1H),7.92(dd,1H),7.72(m,1H),7.68(m,1H),7.60(t,1H),7.55(d,1H),7.45(d,1H),3.33(s,3H),3.28(m,2H),3.25(m,1H),2.02(m,3H),1.78(m,2H),1.58(m,2H),1.45(s,3H),1.36(s,3H),0.96(m,1H).
實施例245.化合物296之合成
用於製備化合物2之程序
在鋼製熱壓器中裝入化合物1 (1.5克，5.1毫莫耳)、KCN(0.7克，10.7毫莫耳)與(NH4 )2 CO3 (4.0克，41.7毫莫耳)之混合物。將甲醯胺(60毫升)添加至該試管。將混合物於120℃加熱72小時，然後將反應混合物冷卻，並倒入冰水(200毫升)中。在用濃HCl水溶液(10毫升)酸化之後，將混合物用乙酸乙酯萃取(4×100毫升)，然後將合併的有機層用鹽水洗滌(2×100毫升)。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮。將殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(石油醚：EtOAc=5：1至1：1)以得到化合物2 (0.78克，41%)，為淺黃色固體。LC-MS ：在3分鐘層析中，tR =1.83分鐘，MS(ESI) m/z 365.1[M+H]+ . 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ8.27(s,1H),7.20-7.25(dd,J=1.2,5.2 Hz,1H),7.15-7.20(d,1H,J=1.2 Hz),7.05-7.15(d,1H,J=5.2 Hz),6.05(s,1H),3.35-3.40(s,3H),3.00-3.10(m,2H),2.90-3.00(m,1H),1.95-2.05(m,2H),1.15-1.45(m,6H),0.75-0.85(m,2H),0.65-0.75(m,2H).
用於製備化合物3之程序
在鋼製熱壓器中裝入化合物2 (0.15克，0.41毫莫耳)、1,1,1-三氟-2-碘-乙烷(0.30克，1.4毫莫耳)與K2 CO3 (0.30克，5.2毫莫耳)於DMF(2毫升)中之混合物。混合物在CEM微波反應器中於80℃加熱2小時。然後將反應混合物冷卻並倒入鹽水(40毫升)中。將混合物用乙酸乙酯萃取(3×20毫升)。將合併的有機層用鹽水洗滌(2×20毫升)。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮，將所得殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(石油醚：EtOAc=50:1至2:1)以得到化合物3 (0.12克，68%)，為白色固體。LC-MS： 3分鐘層析中，tR =2.11分鐘，在MS(ESI) m/z 447.1[M+H]+ .
用於製備化合物4之程序
將裝備有冷凝器與氮氣球之燒瓶裝入化合物3 (0.12克，0.22毫莫耳)、勞森試劑(0.48克，1.2毫莫耳)於甲苯(30毫升)中之混合物。將反應混合物加熱至130℃歷時4小時。在冷卻下來之後，將沈澱物濾除並用乙酸乙酯洗滌(2×40毫升)。將濾液與洗液在真空中濃縮後，將殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(石油醚：EtOAc，50:1至2:1)以得到化合物4 ，有80%純度(30毫克，30%)，為白色固體。
用於製備化合物296之程序
向化合物4 (15毫克，0.032毫莫耳)於EtOH(2毫升)中之溶液添加NH3 -H2 O(0.5毫升)及氫過氧化第三丁基(0.10克，1.1莫耳)。在添加之後，將混合物於周圍溫度攪拌3小時。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉製備型RP-HPLC純化以得到化合物296 (6.4毫克，31%)，為白色固體。LC-MS ：在3分鐘層析中，tR =1.75分鐘，MS(ESI)m/z 446.2[M+H]+ . 1 H NMR ：(CD3 OD,400 MHz)：δ7.35-7.40(d,J=8.0 Hz,1H),7.30-7.35(d,J=7.6 Hz,1H),7.18-7.22(s,1H),4.58-4.70(m,1H),4.45-4.55(m,1H),3.35-3.40(s,3H),3.15-3.25(m,2H),3.05-3.15(m,1H),1.95-2.15(m,2H),1.80-1.90(m,1H),1.40-1.50(m,4H),1.25-1.40(m,2H),0.85-0.95(m,2H),0.65-0.75(m,2H).
實施例246.　化合物297之合成
用於製備化合物2之程序
於0℃，向2-甲醯基噻唑(0.30克，2.65毫莫耳)與甲醇(30毫升)之混合物添加硼氫化鈉(0.20克，5.30毫莫耳)，將所得混合物於周圍溫度攪拌1小時。將水(1毫升)添加至此反應混合物以淬滅反應。藉由在真空中蒸發除去溶劑。添加H2 O(30毫升)並藉添加1N HCl將混合物調整至pH=7-8。將混合物用乙酸乙酯萃取(含10%乙醇)(3×30毫升)。將合併的有機層用鹽水洗滌(2×30毫升)，經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮以得到化合物6 (0.30克，100%粗產率)，為黃色油。 1 H NMR (CDCl3 ,400 MHz)：δ7.65-7.70(d,J=3.2 Hz,1H),7.20-7.30(d,J=3.2 Hz,1H),4.89-4.96(s,2H).
用於製備化合物7之程序
於0℃在氮氣氛下，向化合物6 於CH2 Cl2 (30毫升)中之溶液經由針筒添加SOCl2 (0.34克，2.86毫莫耳)。將反應混合物於0℃攪拌1小時，然後讓其溫熱至周圍溫度過夜。添加飽和NaHCO3 (15毫升)並將混合物於周圍溫度攪拌另10分鐘。在攪拌之後，將混合物分離並將水層用CH2 Cl2 萃取(2×10毫升)。將合併的有機層用鹽水洗滌(2×10毫升)，經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮以得到粗化合物7 (0.26克，74%粗產率)，為紅色油，其未經純化即用於下一步驟。 1 H NMR： (CDCl3 400 MHz)：δ7.75-7.85(d,J=3.2 Hz,1H),7.40-7.45(d,J=3.2 Hz,1H),4.90-4.95(s,2H).
用於製備化合物297之程序
根據化合物296 之類似合成，將實施例245中所述之化合物2 (0.10克，0.23毫莫耳)以化合物7 (50毫克，0.37毫莫耳)在K2 CO3 (0.10克，0.72毫莫耳)存在下於DMF(2毫升)中烷基化，以得到化合物8 (0.12克，95%)，為黃色固體。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.99分鐘，MS(ESI) m/z 462.1[M+H]+ . 1 H NMR： (CDCl3 ,400 MHz)：δ7.55-7.85(d,J=3.2 Hz,1H),7.32-7.40(m,2H,),7.20-7.30(m,2H),5.70-5.75(s,1H),5.00-5.10(s,2H),3.35-3.45(s,3H),3.18-3.22(m,1H),3.10-3.18(m,1H),3.05-3.10(m,1H).2.05-2.15(m.1H),1.95-2.05(m,2H),1.35-1.50(m,6H),0.85-0.95(m,2H),0.75-0.85(m,2H).
然後使化合物8 (0.12克，0.26毫莫耳)與勞森試劑(0.25克，0.62毫莫耳)反應以得到化合物9 ，有74%純度(30毫克，25%)，為黃色固體，其未經純化即直接用於下一步驟。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.23分鐘，MS(ESI) m/z 478[M+H]+ .
最後，將化合物9 (30毫克，0.063毫莫耳)轉化成化合物297 (12毫克，34%)，為白色固體。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.70分鐘，MS(ESI) m/z 461.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ7.78-7.82(d,J=3.2 Hz,1H),7.60-7.70(d,J=3.2 Hz,1H),7.35-7.40(d,J=7.6 Hz,1H),7.28-7.35(d,J=7.6 Hz,1H),7.20-7.25(s.1H),5.27-5.35(d,J=17.2 Hz,1H),5.20-5.27(d,J=17.6 Hz,1H),3.35-3.40(s,3H),3.15-3.25(m,2H),3.05-3.15(m,1H),3.05-3.10(m,1H).2.00-2.10(m.2H),1.75-1.85(m,1H),1.40-1.55(m,5H),1.25-1.35(m,1H),0.85-0.95(m,2H),0.65-0.75(m,2H).
實施例247.　化合物298之合成
用於製備化合物2B之程序
於0℃，向2A (200毫克，1.8毫莫耳)於無水CH2 Cl2 (10毫升)中之溶液添加SOCl2 (428毫克，3.6毫莫耳)，將混合物於0℃攪拌10分鐘，然後讓其加溫至室溫過夜。將溶液藉添加飽和NaHCO3 水溶液(10毫升)淬滅，然後用CH2 Cl2 萃取(2×10毫升)。將合併的有機層用鹽水(20毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物2B (100毫克，43%)，為黃色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟。 1 H NMR： (DMSO-d6 400 MHz)：δ9.21(d,J=4.8 Hz,1H),7.94(d,J=8.0 Hz,1H),7.73(m,1H),5.05(s,2H).
用於製備化合物298之程序
根據化合物296 之類似合成，將實施例245中所述之化合物2 (200毫克，0.54毫莫耳)以化合物2B (77.3毫克，0.60毫莫耳)烷基化，以得到化合物10 (100毫克，40%)，為黃色固體。，其未經進一步純化即用於下一步驟；LCMS： 在2分鐘層析中，tR =1.239分鐘，MS(ESI) m/z 457.2[M+H]+ .
使化合物10 (15毫克，0.032毫莫耳)與勞森試劑(13.2毫克，0.032毫莫耳)在氮氣氛下反應，以提供化合物11 (10毫克，64%)，為白色固體。LCMS： 在2分鐘層析中，tR =1.313分鐘，MS(ESI) m/z 473.1[M+H]+ .最後，將化合物11 (10毫克，0.02毫莫耳)於EtOH(1毫升)轉化成化合物298 (1毫克，10%)，為白色固體。LCMS ：在2分鐘層析中，tR =1.750分鐘，MS(ESI) m/z 456.2[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ9.16(d,J=4.8 Hz,1H),7.77(d,J=4.8 Hz,2H),7.29(d,J=6.8 Hz,2H),7.24(s,1H),5.18(d,J=16.8 Hz,2H),3.36(s,3H),3.15-3.21(m,1H),3.09(s,2H),2.05-1.98(m,2H),1.79-1.76(m,1H),1.76-1.64(m,1H),1.64-1.49(m,4H),1.36-1.28(m,1H),0.91(m,2H),0.7(m,2H).
實施例248. 　化合物299之合成
用於製備化合物19之程序
在氬氣下，向化合物17 (2.00克，36.30毫莫耳)、Et3 N(3.70克，36.30毫莫耳)與DMAP(85毫克，7.80毫莫耳)於CH2 Cl2 (2毫升)中之攪拌的0℃溶液慢慢地逐滴添加化合物18 (5.50克，36.30毫莫耳)於CH2 Cl2 (12毫升)中之溶液。將反應於0℃攪拌1小時。讓溫度上升至室溫。將反應於室溫攪拌過夜。將溶劑在真空中除去以得到粗產物，將其藉矽膠以己烷：乙酸乙酯(4:1)純化以得到化合物19 (4.10克，67%)，為黃色油。 1 H NMR (CDCl3 ,400 MHz)：δ8.02(s,1H),4.27(s,1H),4.48(s,1H),4.06(s,2H),3.56-3.51(m,1H),3.40-3.25(m,3H),3.07-3.00(m,1H).
用於製備化合物20之程序
在氬氣下於室溫，向化合物19 (2.40克，14.2毫莫耳)於CH3 CN(40毫升)之攪拌的溶液添加AuCl3 (432毫克，1.42毫莫耳)。將反應加熱至回流過夜。將溶劑在真空中除去以得到粗產物，將其藉矽膠以己烷/乙酸乙酯(10:1至5：1)純化以得到化合物20 (1.00克，42%)，為黃色油。 1 H NMR (CDCl3 ,400 MHz)：δ6.65(s,1H),4.20-4.15(m,2H),3.76(s,3H),1.25-1.20(t, J=7.2Hz,3H).
用於製備化合物21之程序
於0℃在氮氣下，向化合物20 (0.60克，3.72毫莫耳)於無水THF(30毫升)中之溶液添加DIBAL-H(4.5毫升，4.5毫莫耳，1M於甲苯中)。將混合物於0℃攪拌4小時，然後加溫至周圍溫度過夜。將混合物再次冷卻至0℃，然後藉由添加H2 O(0.18毫升)、15% NaOH水溶液(0.18毫升)及H2 O(0.45毫升)予以淬滅。將混合物加溫至周圍溫度，然後伴隨攪拌添加MgSO4 (5克)及EtOAc(30毫升)。在周圍溫度攪拌15分鐘之後，將沈澱物濾除並用EtOAc(20毫升)洗滌。將合併的有機份在真空中濃縮以得到粗化合物21 (0.17克，36%粗產率)，為黃色油，其未經純化即直接用於下一步驟。
用於製備化合物14之程序
於0℃在氮氣下，伴隨攪拌向化合物21 (0.16克，1.26毫莫耳，粗製)與Et3 N(0.30克，2.96毫莫耳)於無水THF(10毫升)中之溶液添加MsCl(0.22克，1.89毫莫耳)。將混合物於0℃攪拌1小時，然後加溫至周圍溫度過夜。將混合物再次冷卻至0℃，然後伴隨攪拌添加H2 O(20毫升)及EtOAc(20毫升)。將混合物分離並將水層用EtOAc萃取(2×10毫升)。將合併的有機層用鹽水洗滌(2×10毫升)，經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮以得到粗化合物14 (0.17克，66%粗產率)，為黃色油，其未經純化即直接用於下一步驟。
用於製備化合物299之程序
根據化合物296 之類似合成，將實施例245中所述之化合物2 (100毫克，0.27毫莫耳)以化合物14 烷基化以得到化合物15 (70毫克，55%)，為白色固體。LC-MS ：在3分鐘層析中，tR =1.897分鐘，MS(ESI) m/z=474[M+H]+ . 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ7.24(d，J=6.4 Hz,1H),7.12(d,J=7.6,1H),6.52(s,1H),5.23(m,1H),3.80(t,J=6.8 Hz,1H),3.28(s,3H),2.98-3.05(m,5H),2.14(s,3H),1.85-2.03(m,2H),1.78(m,1H),1.15-1.35(m,6H),0.80(m,2H),0.71(m,2H).
然後使化合物15 (70毫克，0.15毫莫耳)與勞森試劑反應以得到化合物16 (22毫克，30%，42%純度)，為白色固體。LC-MS ：在2分鐘層析中,tR =1.434分鐘，MS(ESI) m/z=490[M+H]+ .
最後，將化合物16 (22毫克，0.018毫莫耳，42%純度)轉化成化合物299 (4.6毫克，54%)，為白色固體。LC-MS ：在3分鐘層析中，tR =1.563分鐘，MS(ESI) m/z=473[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.13(dd,J=1.6,8.0 Hz,1H),7.09(d,J=7.6 Hz,1H),6.83(s,1H),6.53(d,J=1.2 Hz,1H),3.81(t,J=6.4 Hz,2H),3.29(s,3H),3.01(m,3H),2.98(s,2H),2.09(s,3H),1.89(m,2H),1.59(m,1H),1.05-1.50(m,6H),0.75(m,2H),0.60(m,2H).
實施例249. 　化合物300之合成
根據化合物296 之類似合成，將實施例245中所述之化合物2 (0.10克，0.27毫莫耳)以2-氯甲基-唑(2A )(0.032克，0.27毫莫耳)烷基化以得到化合物3 (0.056克，69%)，為淺黃色固體。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.770分鐘，MS(ESI)m/z446[M+H]+ . 1 H NMR (CDCl3 400 MHz)：δ7.51(s,1H),7.24(dt,J=7.6,1.2 Hz,1H),7.16(m,2H),6.97(s,1H),6.37(s,1H),4.73(s,2H),3.28(s,3H),3.10(m,2H),2.97(d,J=15.6,1H),2.01(m,1H),1.88(m,2H),1.15-1.60(m,6H),0.80(m,2H),0.68(m,2H).
然後使化合物3 (65毫克，0.15毫莫耳)與勞森試劑(70毫克，0.17毫莫耳)反應以得到化合物4 (30毫克，43%)，為淺黃色固體，將其轉化成化合物300 (9.9毫克，34%)，為白色固體。LC-MS： 在3分鐘層析中，tR =1.509分鐘，MS(ESI) m/z 445[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.89(s,1H),7.26(d,J=1.6 Hz,1H),7.24(d,J=1.2 Hz,1H),7.15(s,1H),7.02(s,1H),4.89(s,2H),3.35(s,3H),3.15(m,1H),3.11(d,J=16.8 Hz,.1H),3.06(d,J=15.6 Hz,1H),2.03(m,2H),1.84(m,1H),1.65(m,1H),1.20-1.50(m,5H),0.89(m,2H),0.71(m,2H).
實施例250.化合物301之合成
用於製備化合物2之程序
向化合物1(350毫克，0.923毫莫耳)於DMF(15毫升)中之溶液添加K2 CO3 (382毫克，2.77毫莫耳)。在被攪拌5分鐘之後，添加化合物1A(169毫克，1.1毫莫耳)，並將反應混合物於室溫攪拌5小時，LCMS顯示反應完全。將反應混合物倒入水(20毫升)中，用EtOAc萃取(2×20毫升)。將合併的有機相經無水Na2 SO4 脫水及過濾。將濾液濃縮，然後藉由製備型TLC純化(石油醚/乙酸乙酯=1:1)以得到化合物2(233毫克，56%)，為白色固體。
用於製備化合物3之程序
將化合物2(200毫克，0.44毫莫耳)與勞森試劑(197毫克，0.487毫莫耳)於無水甲苯(20毫升)中之溶液在N2 氣氛下加熱至回流歷時5小時。LCMS顯示反應完全，將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由製備型TLC純化(石油醚/乙酸乙酯=2:1)以得到化合物3(180毫克，87%)，為白色固體。
化合物301之製備
將化合物3(180毫克，0.385毫莫耳)與氫過氧化第三丁基(1.07克的65%水溶液，7.7毫莫耳)於NH4 OH/MeOH(4/20毫升)中之混合物於室溫攪拌過夜，LCMS顯示反應完全。將溶劑在減壓下濃縮至乾燥。將此殘餘物藉由製備型TLC純化(石油醚/乙酸乙酯=1:1)提供化合物301(130毫克，75%)，並將一部份藉製備型HPLC進一步純化以得到化合物301(產出5.5毫克)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.002分鐘，MS(ESI)m/z 450.1 & 452.1[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD,400 MHz)：δ7.40-7.43(d,J=8.0 Hz,1H),7.23-7.25(d,J=8.0 Hz,1H),7.11-7.15(d,J=15.2 Hz,1H),4.27-4.32(m,1H),3.77-3.90(tt,1H),3.46-3.53(m,1H),3.38-3.40(d,J=8.4 Hz,6H),3.12-3.18(m,1H),3.05(s,2H),1.96-2.06(m,2H),1.86-1.92(m,1H),1.59-1.65(m,1H),1.24-1.44(m,7H).
實施例251.　化合物302之合成
向化合物301(30毫克,0.067毫莫耳)於DMF(5毫升)中之溶液添加PdCl2 (PPh3 )2 (3毫克)及CuCN(60毫克，0.67毫莫耳)在N2 氣氛下，將所得混合物脫氣並以N2 沖洗三次。將反應在微波中加熱至180℃歷時30分鐘。LCMS顯示反應完全，然後在減壓下除去溶劑。將殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 /MeOH=15:1)及製備型HPLC純化以得到化合物302(3.0毫克，11%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.932分鐘，MS(ESI)m/z 397.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δ7.64-7.66(d,J=8.0 Hz,1H),7.49-7.51(d,J=8.0 Hz,1H),7.30-7.35(d,J=20.4 Hz,1H),4.27-4.32(m,1H),3.78-3.90(tt,1H),3.46-3.53(m,1H),3.36-3.38(d,J=8.4 Hz,6H),3.13-3.17(m,3H),1.96-2.06(m,2H),1.87-1.92(m,1H),1.62-1.66(m,1H),1.28-1.40(m,7H).
實施例252.　化合物303之合成
將含有化合物301(30毫克，0.067毫莫耳)與化合物1B(47毫克，0.133毫莫耳)於甲苯(4毫升)中之溶液藉由使氮氣流吹泡通過反應混合物5分鐘而使其脫氧。然後，添加PdCl2 (PPh3 )2 (3毫克)。將反應小瓶密封且置於CEM微波反應器中，並於130℃照射30分鐘。在被冷卻至室溫之後，將混合物分配於EtOAc(10毫升)和CsF水溶液(4M,10毫升)之間，並將水層用EtOAc萃取(3×10毫升)。將合併的有機層用鹽水(10毫升)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯=1:1)及製備型HPLC純化以得到化合物303(1.7毫克，5.8%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.947分鐘，MS(ESI) m/z 436.3[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δ7.19-7.27(q,2H),6.94(s,1H),4.27-4.34(m,1H),3.78-3.91(tt,1H),3.46-3.53(m,1H),3.36-3.38(d,J=7.2 Hz,6H),3.13-3.19(m,3H),1.83-2.09(m,3H),1.54-1.65(m,1H),1.22-1.49(m,8H),0.84-0.93(m,2H),0.65-0.78(m,2H).
實施例253.　化合物304之合成
根據化合物296之類似合成，將實施例245中所述之化合物2(65毫克，0.18毫莫耳)以3-溴-丙酸甲酯(36毫克，0.22毫莫耳)烷基化以得到化合物11(56毫克，69%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.809分鐘，MS(ESI) m/z=451[M+H]+ .1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ7.27(m,2H),7.13(d,J=10.4 Hz,1H),7.04(s,1H),6.31(s,1H),3.71(t,J=9.6 Hz,2H),3.56(s,3H),3.28(s,3H),3.10(m,2H),2.97(d,J=21.2 Hz,1H),2.58(t,J=9.2 Hz,2H),1.70-2.10(m,3H),1.15-1.40(m,6H),0.80(m,2H),0.70(m,2H).
然後使化合物11(56毫克，0.11毫莫耳)與勞森試劑(60毫克，0.15毫莫耳)於無水甲苯(1毫升)在氮氣下反應以得到化合物12(25毫克，59%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.931分鐘，MS(ESI) m/z=467[M+H]+ .
最後，將化合物12(25毫克，0.054毫莫耳)轉化成化合物304(10.4毫克，44%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.421分鐘，MS(ESI) m/z=435[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.24(s,2H),6.90(s,1H),3.80(t,J=6.8 Hz,2H),3.33(s,3H),3.15(m,2H),2.97(d,J=15.6 Hz,1H),2.54(t,J=8.4 Hz,2H),1.90-2.10(m,2H),1.84(m,1H),1.65(m,1H),1.25-1.50(m,5H),0.88(m,2H),0.68(m,2H).
實施例254.化合物305之合成
用於製備化合物305b之程序
向化合物305a(100毫克，0.88莫耳)於無水CH2 Cl2 (50毫升)中之溶液添加SOCl2 (130毫克，1.2莫耳)。將所得懸浮液於15℃攪拌12小時。將混合物濃縮，以提供粗化合物305b(95毫克，80%)，為黃色油，其未經純化即用於下一步驟。
用於製備化合物305之程序
根據化合物296之類似合成，將實施例245中所述之化合物2(70毫克，0.19毫莫耳)以化合物38(28毫克，0.2毫莫耳)烷基化以得到化合物39(70毫克，80%)，為白色固體。
使化合物39(40毫克，0.9毫莫耳)與勞森試劑(40毫克，1.0毫莫耳)反應以得到化合物39A(18毫克，45%)，為白色固體，將其轉化成化合物305(2.20毫克，產率15%)，為白色固體。LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.005分鐘，MS(ESI) m/z=460.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.20-7.30(m,2H),7.00-7.10(s,1H),5.00-5.05(s,2H),3.30-3.40(s,3H),3.25-3.30(m,1H),3.05-3.10(m,2H),2.55-2.60(s,3H),1.95-2.10(m,1H),1.85-1.90(m,1H),1.55-1.75(m,1H),1.20-1.50(m,5H),0.85-0.95(m,2H),0.65-0.75(m,2H).
實施例255. 　化合物306之合成
根據化合物296之類似合成，將實施例245中所述之化合物2(100毫克，0.27毫莫耳)以5-氯甲基嘧啶(306A)(38毫克，0.30毫莫耳)烷基化以得到化合物306a(95毫克，77%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.130分鐘，MS(ESI) m/z 457[M+H]+ .
然後使化合物306a(90毫克，0.20毫莫耳)與勞森試劑(120毫克，0.30毫莫耳)反應以得到化合物306b(24毫克，25%)，為白色固體，將其轉化成化合物306(6.0毫克，26%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.639分鐘，MS(ESI) m/z 456[M+H]+ .1 H NMR：(CD3 OD,300 MHz)：δ9.09(s,1H),8.74(s,2H),7.21(m,2H),6.90(s,1H),4.78(s,2H),3.31(s,3H),3.14(m,3H),1.85-2.10(m,2H),1.75(m,1H),1.25-1.60(m,6H),0.85(m,2H),0.70(m,2H)。
實施例256.化合物307之合成
根據化合物296之類似合成，將實施例245中所述之化合物2(120毫克，0.33毫莫耳)以化合物1A(50毫克，0.40毫莫耳)烷基化以得到化合物2A(70毫克，51%)，為白色固體。
然後使化合物2A(30毫克，0.073毫莫耳)與勞森試劑(33毫克，0.080毫莫耳)反應以得到化合物3(15毫克，48%)，將其轉化成化合物307(7.9毫克，38%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.014分鐘，MS(ESI) m/z 410.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.37(m,2H),7.19(s,1H),4.67(m,1H),4.55(m,1H),4.07(m,2H),3.37(s,3H),3.19(m,3H),2.07(m,2H),1.90(d,J=12.0 Hz,1H),1.40(m,6H),0.91(m,2H),0.73(m,2H).19 F NMR(CD3 OD,400 MHz)：δ-76.97.
實施例267.　化合物308之合成
用於製備化合物308a之程序
向化合物308A(1.0克，13.3毫莫耳)與Et3 N(4.0克，40毫莫耳)於CH2 Cl2 (30毫升)中之溶液慢慢地添加MsCl(3.2克，28毫莫耳)。將反應混合物於25℃攪拌10小時。添加H2 O(100毫升)並將混合物用CH2 Cl2 萃取(2×50毫升)。將有機層在真空中濃縮以得到粗化合物308a(2.0克，60%)，為黃色油，將其直接用於下一步驟。
用於製備化合物308之程序
根據化合物296之類似合成，將實施例245中所述之化合物2(70毫克，0.19毫莫耳)以化合物308a(46毫克，0.19毫莫耳)烷基化以得到化合物308b(93毫克，80%)，為無色油。
使化合物308b(90毫克，0.17毫莫耳)與勞森試劑(75毫克，0.18毫莫耳)於無水甲苯(4毫升)反應以得到化合物19(31毫克，30%)，為無色油，將其轉化成化合物308(15毫克，50%)，為白色固體。LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.00，MS(ESI)m/z=499.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 300 MHz)：δ7.15-7.30(m,2H),7.00-7.05(s,1H),3.80-3.90(m,1H),3.65-3.75(m,1H),3.45-3.55(m,1H),3.35-3.40(s,3H),3.00-3.30(m,4H),2.80-2.90(s,6H),2.00-2.10(m,1H),1.90-2.00(m,1H),1.80-1.90(m,1H),1.20-1.55(m,6H),0.80-0.90(m,2H),0.65-0.75(m,2H)。
實施例258.　化合物309之合成
用於製備化合物2之程序
向化合物1(500毫克，1.3毫莫耳)於DMF(10毫升)中之溶液添加K2 CO3 (550毫克，4毫莫耳)。在攪拌5分鐘之後，添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(185毫克，1.3毫莫耳)並將反應混合物於25℃攪拌10小時。將沈澱物濾除，將濾液在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以得到化合物2(400毫克，80%)，為白色固體。
用於製備化合物3之程序
將化合物2(100毫克，0.23毫莫耳)、三丁基-環丙基乙炔基-錫烷(420毫克，1.2毫莫耳)與PdCl2 (PPh3 )2 (16毫克，0.03毫莫耳)於無水甲苯(2.5毫升)之懸浮液在CEM微波反應器中於130℃加熱30分鐘。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=1：1)以得到化合物3(50毫克，50%)，為黃色油。
用於製備化合物4之程序
將化合物3(50毫克，0.12毫莫耳)與勞森試劑(50毫克，0.13毫莫耳)於無水甲苯(2毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於130℃加熱35分鐘。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=1/1)以得到化合物4(20毫克，40%)，為無色油。
用於製備化合物309之程序
將化合物4(20毫克，0.045毫莫耳)、t-BuOOH(0.5毫升)、NH3 .H2 O(0.5毫升)於MeOH(2毫升)中之溶液於20℃攪拌10小時。然後，將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以得到化合物309(16毫克，80%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.020分鐘，MS(ESI) m/z=422.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 300 MHz)：δ7.15-7.30(m,2H),6.95-7.00(s,1H),3.70-3.80(m,2H),3.45-3.55(m,2H),3.35-3.40(s,3H),3.00-3.30(m,3H),2.00-2.10(m,2H),1.80-1.90(m,1H),1.55-1.70(m,1H),1.20-1.55(m,5H),0.80-0.90(m,2H),0.65-0.75(m,2H).
實施例259.化合物310之合成
用於製備化合物5之程序
將化合物2(100毫克，0.23毫莫耳)、CuCN(41毫克，0.46毫莫耳)與Pd(PPh3 )4 (25毫克，0.03毫莫耳)於無水DMF(2毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中在180℃下加熱45分鐘。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=1：1)以得到化合物5(56毫克，60%)，為白色固體。
用於製備化合物6之程序
將化合物5(55毫克，0.14毫莫耳)與勞森試劑(60毫克，0.15毫莫耳)於無水甲苯(2毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中在130℃下加熱35分鐘。將混合物在真空中濃縮然後將殘餘物藉管柱純化(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=2/1)以得到化合物6(33毫克，60%)，為無色油。
用於製備化合物310之程序
將化合物6(33毫克，0.08毫莫耳)、t-BuOOH(0.5毫升)、NH3 .H2 O(0.5毫升)於EtOH(2毫升)中之溶液於20℃攪拌10小時。然後，將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以得到化合物310，為白色固體(24毫克，60%)。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.450分鐘，MS(ESI) m/z=383.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 300 MHz)：δ7.60-7.65(d,J=7.8 Hz,1H),7.45-7.50(d,J=7.8 Hz,1H),7.25-7.30(s,1H),3.70-3.80(m,2H),3.50-3.60(m,2H),3.35-3.40(s,3H),3.10-3.30(m,3H),2.00-2.10(m,2H),1.80-1.90(m,1H),1.55-1.70(m,1H),1.20-1.45(m,4H)。
實施例260.　化合物311之合成
用於製備化合物7之程序
將化合物2(60毫克，0.14毫莫耳)與勞森試劑(60毫克，0.15毫莫耳)於無水甲苯(2毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中在130℃下加熱35分鐘。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=2：1)以得到化合物7(24毫克，40%)，為無色油。
用於製備化合物8之程序
將化合物7(24毫克，0.05毫莫耳)、t-BuOOH(0.5毫升)、NH3 .H2 O(0.5毫升)於EtOH(2毫升)中之溶液於20℃攪拌10小時。然後，將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以得到化合物8(17毫克，55%)，為白色固體。
用於製備化合物311之程序
將化合物8(17毫克，0.04毫莫耳)、3-氰基苯基硼酸(4毫克，0.05毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )(3毫克，0.004毫莫耳)與Cs2 CO3 (0.1毫升，2N於水中)於1,4-二烷(1毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於120℃加熱15分鐘。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物311(15毫克，80%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.010分鐘，MS(ESI) m/z=459.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 300 MHz)：δ7.90-8.05(m,2H),7.55-7.70(m,3H),7.45-7.55(m,2H),3.85-4.05(m,2H),3.50-3.60(m,2H),3.35-3.40(m,6H),3.10-3.30(m,3H),2.00-2.15(m,2H),1.90-2.00(m,1H),1.55-1.70(m,1H),1.20-1.45(m,4H)。
實施例261.化合物312之合成
用於製備化合物312b之程序
伴隨攪拌，向(3-胺基-苯基)-甲醇(0.20克，1.414毫莫耳)與Et3 N(0.50克，4.94毫莫耳)於CH2 Cl2 (20毫升)中之溶液經由針筒慢慢地添加甲烷磺醯氯(0.50克，4.36毫莫耳)。在添加之後，將反應混合物於周圍溫度攪拌過夜。將溶液藉由伴隨攪拌添加20毫升飽和NaHCO3 予以淬滅。將混合物分離並將水層用CH2 Cl2 萃取(3×20毫升)。將合併的有機層用飽和鹽水洗滌(2×10毫升)，經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮以得到粗化合物312b(0.40克，100%)，為棕色油，將其直接用於下一步驟。
用於製備化合物312之程序
根據化合物296之類似合成，將化合物312c(50毫克，0.14毫莫耳)以甲烷磺酸3-甲烷磺醯胺基-苄酯(58毫克，0.21毫莫耳)在Cs2 CO3 (0.10克，0.31毫莫耳)存在下烷基化以得到化合物312d(40毫克，52%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.894分鐘，MS(ESI) m/z 520[M-31]+ ,552[M+H]+ ,574[M+23]+ .1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ8.77(s,1H),7.40,(d,J=8.0 Hz,1H),7.33(d,J=5.2 Hz,1H),7.30(d,J=8.0 Hz,1H),7.19(t,J=8.0 Hz,2H),7.14(d,J=7.6 Hz,1H),6.83(s,1H),6.65(s,1H),4.66(s,2H),3.36(s,3H),3.16(d,J=15.2 Hz,1H),3.09(m,5H),2.66(t,J=7.6 Hz,2H),1.85-2.10(m,3H),1.20-1.50(m,7H),0.65(m,1H),0.40(m,2H),0.01(m,2H).
然後使化合物312d(40毫克，0.073毫莫耳)與勞森試劑(40毫克，0.099毫莫耳)於無水甲苯(1毫升)中反應以得到化合物312e(19毫克，42%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.230分鐘，MS(ESI) m/z 568[M+H]+ .
最後，使化合物312e(19毫克，0.030毫莫耳)與NH3 -EtOH(1毫升)和氫過氧化第三丁基(100毫克，1.11毫莫耳)反應以得到化合物312(16.7毫克，92%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.424分鐘，MS(ESI)m/z 551[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.33,(m,2H),7.20(d,J=7.6 Hz,1H),7.15(m,3H),6.87(s,1H),4.78(s,2H),3.32(s,3H),3.15(m,1H),3.10(d,J=15.6 Hz,1H),3.04(d,J=15.2 Hz,1H),2.93(s,3H),2.69(t,J=7.6 Hz,2H),1.90-2.10(m,2H),1.85(m,1H),1.65(m,1H),1.20-1.50(m,6H),0.65(m,1H),0.40(m,2H),0.03(m,2H)。
實施例262.　化合物313之合成
根據化合物296之類似合成，將化合物313a(50毫克，0.14毫莫耳)以化合物1A(35毫克，0.15毫莫耳)烷基化以得到化合物313b(28毫克，47%)，使其與勞森試劑(30.9毫克，0.077毫莫耳)於無水甲苯(2.5毫升)中反應以得到化合物313c(21毫克，70%)。
然後使化合物313c(21毫克，0.046毫莫耳)與t-BuOOH(127.9毫克，0.92毫莫耳)在NH4 OH(1毫升)與EtOH(2.5毫升)中反應以得到化合物313(2.8毫克，14%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.018分鐘，MS(ESI) m/z 439.4[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.259(d,J=11.6 Hz,2H),7.087(s,1H),4.130(d,J=5.6 Hz,2H),3.352(m,5H),3.173(m,3H),2.940(s,6H),2.711(d,J=14.8 Hz,2H),2.083(m,2H),1.874(d,J=9.6 Hz,1H),1.447(s,6H),1.32(m,1H),0.68(s,1H),0.42(s,2H),0.02(s,2H).
實施例263.　化合物314之合成
根據化合物296之類似合成，將化合物314a(50毫克，0.14毫莫耳)以2-氯甲基唑(25毫克，0.21毫莫耳)烷基化以得到化合物314b(40毫克，63%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.038分鐘，MS(ESI)m/z=450[M+H]+ .
然後使化合物314b(50毫克，0.11毫莫耳)與勞森試劑(60毫克，0.15毫莫耳)反應以得到化合物314c(30毫克，59%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.214分鐘，MS(ESI)m/z=466[M+H]+ .
然後使化合物314c(30毫克，0.064毫莫耳)與NH3 -EtOH(1毫升)和氫過氧化第三丁基(200毫克，2.22毫莫耳)反應以得到化合物314(20.6毫克，72%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.383分鐘，MS(ESI)m/z=449[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.88(s,1H),7.19(d,J=7.6 Hz,1H),7.13(s,1H),7.11(d,J=8.0 Hz,1H),4.89(m,2H),3.36(s,3H),3.18(m,1H),3.09(d,J=15.6 Hz,1H),3.05(d,J=15.6 Hz,1H),2.68(t,J=7.6 Hz,2H),1.90-2.10(m,2H),1.85(m,1H),1.65(m,1H),1.20-1.50(m,5H),0.65(m,1H),0.40(m,2H),0.00(m,2H).
實施例264.化合物315之合成
根據化合物296之類似合成，將化合物1(50毫克，0.14毫莫耳)以化合物315A(26.5毫克，0.14毫莫耳)烷基化以得到化合物315a(26毫克，41%)。
然後使化合物315a(26毫克，0.038毫莫耳)與勞森試劑(18.3毫克，0.045毫莫耳)反應以得到化合物315b(20毫克，75%)，將其轉化成化合物315(11.2毫克，58%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.223分鐘，MS(ESI) m/z=483[M+H]+ . 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ7.80(d,J=7.6 Hz,1H),7.70(t,J=7.2 Hz,1H),7.53(t,J=7.2 Hz,1H),7.38(d,J=7.6 Hz,1H),7.23(m,2H),7.14(s,1H),5.13(s,2H),3.35(s,3H),3.20(m,1H),3.06(m,2H),2.73(t,J=7.6 Hz,2H),2.01(m,2H),1.75(m,1H),1.50(m,6H),1.33(m,1H),0.69(m,1H),0.39(m,2H),0.01(m,2H).
實施例265.化合物316之合成
用於製備化合物316a之程序
根據化合物296之類似合成，將化合物2(0.20克，0.55毫莫耳)以3-溴丙酸第三丁酯烷基化以得到化合物316a(0.20克，72%)，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 300 MHz)：δ7.29(d,J=7.8 Hz,1H),7.18(d,J=7.8 Hz,1H),7.08(s,1H),5.45(s,1H),3.73(t,J=7.2 Hz,2H),3.55(s,3H),3.16(d,J=16.2 Hz,1H),3.07(m,1H),3.01(d,J=15.3 Hz,1H),2.58(t,J=6.9 Hz,2H),1.70-2.10(m,3H),1.40(s,9H),1.20-1.35(m,6H),0.85(m,2H),0.75(m,2H).
然後使化合物316a(0.19克，0.39毫莫耳)與勞森試劑反應以得到化合物316b(60毫克，30%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.346分鐘，MS(ESI) m/z=453[M-56]+ ,531[M+Na]+ .
然後將化合物316b(60克，0.12毫莫耳)轉化成化合物316c(20毫克，34%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.716分鐘，MS(ESI) m/z=492[M+H]+ .
用於製備化合物316之程序
在燒瓶裝入EtOAc(5毫升)，將該燒瓶浸入冰水中5分鐘，然後於0℃使無水HCl氣體吹泡至燒瓶內歷時5分鐘。在那之後，添加化合物316c(18毫克，0.037毫莫耳)並將所得混合物於周圍溫度攪拌過夜。藉由在真空中蒸發除去溶劑並將殘餘物藉製備型HPLC純化(TFA作為緩衝液)以得到產物，為90%純度的白色固體，將其藉製備型HPLC再純化(TFA作為緩衝液)以得到純的化合物316(4.5毫克，23%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.475分鐘，MS(ESI)m/z=436[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 300 MHz)：δ7.33(d,J=8.1 Hz,1H),7.28(d,J=8.1 Hz,1H),7.25(s,1H),3.94(t,J=5.7 Hz,2H),3.33(s,3H),3.15(m,3H),2.70(m,2H),1.90-2.10(m,2H),1.84(m,1H),1.25-1.50(m,6H),0.85(m,2H),0.65(m,2H).
實施例266.　化合物317之合成
用於製備化合物317b之程序
向化合物317a(500毫克，4.4毫莫耳)於無水DMF(10毫升)中之溶液添加NaH(318.5毫克，13.2毫莫耳)及MeI(1.29克，8.8毫莫耳)。將所得懸浮液在CEM微波反應器中於50℃攪拌1小時。添加水(10毫升)並將混合物用EtOAc萃取(10毫升×3)。將合併的有機層用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物317b(200毫克，32%)，為黃色液體，其未經進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ7.97(s,1H),2.92(s,3H),2.84(s,3H).
用於製備化合物317c之程序
在氮氣下，向化合物317b(200毫克，1.41毫莫耳)於MeOH(5毫升)中之溶液添加NaBH4 (214毫克，5.67毫莫耳)，將反應混合物於回流加熱過夜。在冷卻之後，添加水(2毫升)並將混合物用EtOAc萃取(10毫升×3)。將合併的有機層用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物317c(50毫克，28%)，為白色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟。H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ8.30(s,1H),4.57(s,2H),3.85(s,3H).
用於製備化合物317d之程序
於0℃，向化合物317c(50毫克，0.44毫莫耳)於CH2 Cl2 (2毫升)中之溶液添加SOCl2 (58毫克，0.48毫莫耳)。在添加之後，將混合物加溫至周圍溫度並於室溫攪拌過夜。將反應用NaHCO3 (5毫升)淬滅，用CH2 Cl2 萃取(5毫升×3)，用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物317d(46毫克，80%)，為黃色油，其未經進一步純化即用於下一步驟。
用於製備化合物317e之程序
向化合物1(20毫克，0.052毫莫耳)於DMF(2毫升)中之溶液添加Cs2 CO3 (68毫克，0.21毫莫耳)及化合物317d(27.6毫克，0.21毫莫耳)，將反應混合物於室溫攪拌過夜。將混合物過濾，並將濾液用EA萃取(10毫升×3)，用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用己烷：EtOAc=1：1洗提純化以得到化合物317e(10毫克，33%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.153分鐘，MS(ESI) m/z=571.3[M+H]+ .
用於製備化合物317之程序
將化合物317e(10毫克，0.017毫莫耳)、NH4 I(25毫克，0.17毫莫耳)於NH3 -EtOH(2毫升，5N)中之溶液在CEM微波反應器中於120℃加熱3小時。在被冷卻之後，將混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上用二氯甲烷：甲醇=10：1洗提及藉製備型HPLC純化以得到化合物317(3.0毫克，37%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.004分鐘，MS(ESI) m/z=459.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ8.32(s,1H),7.31(d,J=8.0,Hz,2H),7.20(s,1H),4.80(s,2H),3.91-3.88(s,3H),3.36(s,3H),3.19-3.12(m,1H),3.12(s,2H),2.03-1.90(m,2H),1.90-1.82(m,1H),1.70-1.51(m,1H),1.50-1.32(m,3H),1.30-1.12(m,2H),0.91-0.80(m,2H),0.71-0.60(m,2H).
實施例267.化合物318之合成
用於製備化合物318b之程序
於0℃，向化合物318a(200毫克，2.27毫莫耳)於CH2 Cl2 (10毫升)中之溶液添加MsCl(286毫克，2.50毫莫耳)及Et3 N(689毫克，6.81毫莫耳)，將混合物於0℃攪拌1小時。然後添加H2 O(20毫升)及用CH2 Cl2 萃取(3×20毫升)，將有機層經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物318b，為黃色油(160毫克，42%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
用於製備化合物318之程序
根據化合物317之類似合成，將化合物1(200毫克，0.53毫莫耳)以化合物318b(262毫克，1.29毫莫耳)在Cs2 CO3 (511毫克，1.59毫莫耳)存在下烷基化以得到化合物318c(200毫克，73%)，為白色固體。
然後將化合物318c(200毫克，0.38毫莫耳)轉化成化合物318(50毫克，30%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.959分鐘，MS(ESI) m/z 434[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.23(m,2H),7.08(m,1H),4.90(m,1H),4.61(m,1H),4.45(m,1H),3.86(m,2H),3.24(s,3H),3.10(m,2H),3.02(m,2H),2.63(m,1H),2.36(m,1H),1.83(m,3H),1.33(m,5H),1.22(m,1H),0.76(m,2H),0.57(m,2H).
實施例268.　化合物319之合成
根據化合物317之類似合成，將化合物1(150毫克，0.38毫莫耳)以化合物319A(190毫克，1.14毫莫耳)烷基化以得到化合物319a(151毫克，74%)，為白色固體。使化合物319a(100毫克，0.18毫莫耳)與NH4 I(217毫克，1.49毫莫耳)於NH3 /EtOH(3毫升，0.5N)中之溶液反應以得到化合物319b(50毫克，59%)，為白色固體。
將化合物319b(20毫克，0.04毫莫耳)在10毫升燒瓶中在N2 下連續用於1,4-二烷(1毫升)中之化合物319B(12.6毫克，0.08毫莫耳)、Cs2 CO3 (2N，0.06毫升，0.12毫莫耳)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (5毫克)處理。混合物在微波下於120℃在N2 中加熱15分鐘。將反應混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=10：1)及HPLC(TFA緩衝液)純化以得到化合物319(3.0毫克，15%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.930分鐘，MS(ESI) m/z 465[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ8.57(m,1H),8.35(m,1H),7.84(m,1H),7.65(m,1H),7.50(m,1H),7.45(m,1H),4.92(m,1H),4.60(m,1H),4.46(m,1H),3.92(m,2H),3.26(s,3H),3.15(m,1H),3.12(m,2H),2.55(m,1H),2.39(m,1H),1.98(m,3H),1.39(m,4H),1.23(m,1H). 19 F NMR (CD3 OD 19F)：δ-128.25.
實施例269. 　化合物320之合成
根據化合物317之類似合成，將化合物1(30毫克，0.076毫莫耳)以化合物320a(79.8毫克，0.315毫莫耳)二烷基化以得到化合物320b(20毫克，45%)，為黃色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.003分鐘，MS(ESI) m/z=563.2[M+H]+ .
然後將化合物320b(20毫克，0.035毫莫耳)轉化成化合物320(2.0毫克，13%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.918分鐘，MS(ESI) m/z=455.1[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δ8.54(s,1H),8.50-8.49(d,J=3.6 Hz,1H),7.85-7.75(d,J=7.2 Hz,1H),7.46-7.44(m,1H),7.26-7.15(m,2H),7.01-6.80(s,1H),4.79(s,2H),3.34(s,3H),3.19-3.05(m,3H),2.10-1.91(m,2H),1.85-1.70(m,1H),1.65-1.51(m,1H),1.50-1.41(m,1H),1.41-1.20(m,4H),0.92-0.82(m,2H),0.75-0.65(m,2H).
實施例270.　化合物321之合成
根據化合物317之類似合成，將化合物1(30毫克，0.079毫莫耳)以2-溴-丁烷(60毫克，0.44毫莫耳)於DMF(2毫升)中二烷基化以得到化合物321a(38毫克，97%)，為白色固體，將其直接用於下一步驟。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.002分鐘，MS(ESI) m/z=493[M+H]+ .
然後使化合物321a(38毫克，0.077毫莫耳)與NH4 I(100毫克，0.69毫莫耳)和NH3 -EtOH(2毫升)反應以得到化合物321(3.7毫克，12%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.621分鐘，MS(ESI) m/z=420[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.13(m,2H),6.79(s,1H),3.85(m,1H),3.23(s,3H),3.03(m,1H),2.99(d,J=16.0 Hz,1H),2.95(d,J=15.6 Hz,1H),1.93(m,2H),1.88(m,2H),1.67(m,2H),1.15-1.45(m,8H),0.82(m,5H),0.61(m,2H).
實施例271.　化合物322之合成
根據化合物317之類似合成，將化合物1(30毫克，0.079毫莫耳)二烷基化以得到化合物322a(33毫克，89%)，為淺黃色固體，將其直接用於下一步驟。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.862分鐘，MS(ESI) m/z=465[M+H]+ .
然後將化合物322a(33毫克，0.071毫莫耳)轉化成化合物322(14.3毫克，50%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.561分鐘，MS(ESI) m/z=406[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.26(m,2H),6.93(s,1H),3.52(t,J=7.2 Hz,2H),3.35(s,3H),3.17(m,2H),3.07(d,J=15.6 Hz,1H),2.03(m,2H),1.87(m,1H),1.67(m,3H),1.25-1.50(m,5H),0.95(t,J=7.2 Hz,3H),0.87(m,2H),0.73(m,2H).
實施例272.　化合物323之合成
根據化合物317之類似合成，將化合物1(30毫克，0.079毫莫耳)二烷基化以得到化合物323a(38毫克，97%)，為白色固體，將其直接用於下一步驟。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.010分鐘，MS(ESI) m/z=493[M+H]+ .將化合物323a(38毫克，0.077毫莫耳)轉化成化合物323(14.3毫克，44%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.620分鐘，MS(ESI) m/z=420[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.16(m,2H),6.82(s,1H),3.45(t,J=7.2 Hz,2H),3.39(s,3H),3.08(m,2H),2.97(d,J=15.6 Hz,1H),1.93(m,1H),1.88(m,1H),1.78(m,1H),1.55(m,3H),1.25-1.40(m,7H),0.88(t,J=7.2 Hz,3H),0.79(m,2H),0.63(m,2H).
實施例273.　化合物324之合成
根據化合物317之類似合成，將化合物1(30毫克，0.080毫莫耳)以化合物324A(35毫克，0.17毫莫耳)在K2 CO3 (54毫克，0.40毫莫耳)存在下二烷基化，以得到化合物324a(42毫克，74%)，為白色固體。
然後使化合物324a(42毫克，0.058毫莫耳)與NH4 I(84毫克，0.58毫莫耳)於NH3 -EtOH(2.5毫升)中反應以得到化合物324(3.3毫克，11%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.127分鐘，MS(ESI)m/z 537.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.94(m,2H),7.88(s,1H),7.67(m,1H),7.55(m,2H),7.35(m,2H),7.24(s,1H),4.90(m,2H),3.32(m,3H),3.16(m,3H),2.02(m,2H),1.82(m,1H),1.47(m,5H),1.32(m,1H),0.90(m,2H),0.072(m,2H).
實施例274.　化合物325之合成
根據化合物317之類似合成，將化合物1(0.030克，0.079毫莫耳)以(2-溴-乙基)-二甲基-胺氫溴酸鹽(0.25克，1.07毫莫耳)二烷基化以得到化合物325a(15毫克，10%)，為黃色油。
然後使化合物325a(15毫克，0.029毫莫耳)與NH4 I(50毫克，0.35毫莫耳)和NH3 -EtOH(1毫升)反應以得到化合物325(5.0毫克，40%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR=1.275分鐘，MS(ESI)MS(ESI)m/z=435[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.18(dd,J=1.2,7.6 Hz,1H),7.15(d,J=7.6 Hz,1H),6.92(s,1H),3.64(t,J=6.0 Hz,2H),3.26(s,3H),3.08(m,1H),2.95(m,2H),2.55(t,J=6.0 Hz,2H),2.28(s,6H),1.95(m,2H),1.87(m,1H),1.52(m,1H),1.15-1.40(m,5H),0.80(m,2H),0.63(m,2H).
實施例275.化合物326之合成
根據化合物317之類似合成，將化合物1(50毫克，0.13毫莫耳)以化合物326A(70毫克，0.13毫莫耳)二烷基化以得到化合物326a(34毫克，45%)，為白色固體。
然後使化合物326a(54毫克，0.09毫莫耳)與NH4 I(137毫克，0.94毫莫耳)於NH3 /EtOH(2.5毫升)中反應以得到化合物326(3.3毫克，8%)，為白色固體。LC-MS在2分鐘層析中，tR =1.061分鐘，MS(ESI)m/z 460.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.37(m,2H),7.19(s,1H),4.01(m,2H),3.37(s,3H),3.17(m,3H),2.68(m,2H),2.02(m,3H),1.42(m,6H),0.89(m,2H),0.71(m,2H).19 F NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ-77.05,-66.31.
實施例276.　化合物327之合成
用於製備化合物9之程序
向化合物327a(500毫克，3.47毫莫耳)於無水CCl4 (10毫升)中之溶液添加1,3-二溴-5,5-二甲基-咪唑啉啶-2,4-二酮(694毫克，2.42毫莫耳)及Bz2 O(92毫克，0.38毫莫耳)。所得懸浮液於回流加熱12小時。將混合物經由矽藻土墊過濾並將濾液在減壓下濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用己烷：EtOAc=3：1洗提純化以得到化合物327b(50毫克，6%)，為黃色液體。1 H NMR(CDCl3 300 MHz)：δ8.93(s,1H),8.07-8.01(m,2H),7.74-7.71(m,2H),4.72(s,2H).
用於製備化合物327之程序
根據化合物317之類似合成，將化合物1(30毫克，0.076毫莫耳)以2-(溴甲基)喹啉(327b)二烷基化以得到化合物327c(20毫克，38%)，為黃色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.418分鐘，MS(ESI) m/z 665.2[M+H]+ .然後將化合物327c(20毫克，0.03毫莫耳)轉化成化合物327(2.20毫克，14%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.935分鐘，MS(ESI) m/z 506.1[M+H]+ .1 H NMR(CD3OD 400 MHz)：δ8.85-8.80(s,1H),8.10-8.01(m,2H),7.90-7.70(m,2H),7.45-7.41(s,1H),7.29-7.25(dd,J=1.6,8.0 Hz,1H),7.25-7.20(d,J=8.0 Hz,1H),5.40-5.30(d,J=19.6 Hz,1H),5.40-5.30(d,J=19.6 Hz,1H),3.28(s,3H),3.20-3.10(m,2H),3.05-2.95(d,J=19.6 Hz,1H),2.10-1.90(m,2H),1.90-1.80(m,1H),1.70-1.50(m,1H),1.50-1.30(m,4H),1.30-1.10(m,1H),0.91-0.81(m,2H),0.72-0.61(m,2H).
實施例277.化合物328之合成
用於製備化合物328b之程序
於0℃,向化合物328a(200毫克,1.32毫莫耳)於CH2 Cl2 (10毫升)中之溶液添加MsCl(226毫克,1.97毫莫耳)及Et3 N(266毫克,2.63毫莫耳),將混合物於0℃攪拌1小時。然後添加H2 O(20毫升)並用EtOAc萃取(3×20毫升)，將有機層經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物328b(350毫克，粗製)，為黃色油，其未經進一步純化即用於下一步驟。
用於製備化合物328之程序
根據化合物317之類似合成，將化合物1(60毫克，0.16毫莫耳)以化合物328b(181毫克，0.79毫莫耳)二烷基化，以得到化合物328c(100毫克，98%)。然後使化合物328c(125毫克，0.19毫莫耳)與NH4 I(280毫克，1.93毫莫耳)於NH3 -EtOH(3毫升)中反應以得到化合物328(15.0毫克，16%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.128分鐘，MS(ESI) m/z=498.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.40(m,6H),7.31(m,1H),7.08(s,1H),4.53(m,1H),3.99(m,1H),3.87(m,1H),3.33(s,3H),3.27(d,J=8.4 Hz,3H),3.18(m,2H),3.09(m,1H),2.03(s,2H),1.68(m,1H),1.34(m,6H),0.90(m,2H),0.72(m,2H).
實施例278.　化合物329之合成
根據化合物317之類似合成，將化合物1(30毫克，0.078毫莫耳)以1-溴-3-甲氧基-丙烷(329a)(35毫克，0.23毫莫耳)二烷基化以得到化合物329b(25毫克，61%)，為白色固體。
然後使化合物329b(25毫克，0.048毫莫耳)與NH4 I(100毫克，0.69毫莫耳)和NH3 -EtOH(2毫升)反應以得到化合物329(18.3毫克，87%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.604分鐘，MS(ESI) m/z=440[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δ7.18(d,J=7.6 Hz,1H),7.09(d,J=7.6 Hz,1H),6.78(s,1H),3.59(t,J=6.8 Hz,2H),3.39(t,J=6.4 Hz,2H),3.33(s,3H),3.15(m,1H),3.09(d,J=15.6 Hz,1H),3.01(d,J=15.2 Hz,1H),2.91(s,3H),2.67(t,J=7.6 Hz,2H),1.80-2.10(m,5H),1.61(m,1H),1.25-1.50(m,6H),0.65(m,1H),0.40(m,2H),0.00(m,2H)。
實施例279.　化合物330之合成
根據化合物317之類似合成，將化合物1(50毫克，0.13毫莫耳)以3-氯甲基-1-甲基-吡咯啶(330a)(52毫克，0.39毫莫耳)二烷基化以得到化合物330b(40毫克，53%)，為淺黃色黏稠油。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.166分鐘，MS(ESI) m/z 575[M+H]+ .
然後將化合物330b(40毫克，0.070毫莫耳)轉化成化合物330(10.0毫克，31%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.298分鐘，MS(ESI) m/z 461[M+H]+ .1 H NMR：(CD3 OD,400MHz)：δ7.21(m,2H),6.88(s,1H),3.52(d,J=6.8 Hz,2H),3.35(s,3H),3.16(m,2H),3.07(d,J=12.8 Hz,1H),2.68(m,4H),2.35(m,4H),1.75-2.10(m,4H),1.50-1.70(m,2H),1.25-1.50(m,5H),0.85-1.05(m,6H),0.87(m,2H),0.69(m,2H).
實施例280.　化合物331之合成
根據化合物317之類似合成，將化合物1(100毫克，0.25毫莫耳)以化合物1A(166毫克，1.02毫莫耳)二烷基化以得到化合物2(100毫克，70%)。
然後使化合物2(100毫克，0.18毫莫耳)與NH4 I(257.5毫克，1.78毫莫耳)於NH3 /EtOH(5.0 N，2毫升)中反應以得到化合物331(25.1毫克，31%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.953分鐘，MS(ESI) m/z 462[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.54(d,J=8.0 Hz,1H),7.42(dd,J=1.6,8.0 Hz,1H),7.32(d,J=8.0 Hz,1H),4.12(m,1H),3.70-3.90(m,4H),3.36(s,3H),3.15(m,3H),2.11-1.86(m,6H),1.62(m,1H),1.45(m,4H),1.32(m,1H).
實施例281.化合物332之合成
在N2 下，向化合物331(25毫克，0.054毫莫耳)於DMF(2毫升)中之溶液添加CuCN(10毫克，0.108毫莫耳)和Pd(PPh3 )4 (6毫克，0.005毫莫耳)。將反應混合物在CEM微波反應器中於180℃加熱40分鐘。向反應混合物添加水(20毫升)並用EtOAc萃取(30毫升)，將合併的有機層在減壓下濃縮，以及藉HPLC(0.1%TFA作為緩衝液)純化以得到化合物332(5.7毫克，41%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.892分鐘，MS(ESI) m/z=409[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.77(d,J=8.0 Hz,1H),7.68(d,J=10.4 Hz,1H),7.59(d,J=8.0 Hz,1H),4.12(m,1H),3.70-3.90(m,4H),3.36(s,3H),3.15(m,3H),2.11-1.86(m,6H),1.62(m,1H),1.45(m,4H),1.32(m,1H).
實施例282.　化合物333、334、335、336和337之合成
根據化合物317之類似合成，將化合物1(130毫克，0.34毫莫耳)以化合物333a(225.7毫克，1.36毫莫耳)烷基化以得到化合物333b(77毫克，41%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.408分鐘，MS(ESI)m/z=549.3[M+H]+ .
使化合物333b(20毫克，0.036毫莫耳)與NH4 I(52.3毫克，0.36毫莫耳)於NH3 -EtOH(2毫升，5N)中反應以得到化合物333(2.00毫克，12%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.162分鐘，MS(ESI)m/z 448.4[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.36(d,J=7.6 Hz,2H),7.20(s,1H),4.21-4.10(m,1H),4.01-3.91(m,2H),3.81-3.62(m,2H),3.36(s,3H),3.18-3.12(m,1H),3.09-2.97(d,J=6.4 Hz,2H),2.20-2.01(m,2H),2.00-1.80(m,3H),1.70-1.51(m,1H),1.50-1.30(m,5H),1.30-1.20(m,2H),0.95-0.82(m,2H),0.82-0.62(m,2H).
使另一份化合物333b(70毫克，0.127毫莫耳)與NH4 I(183.3毫克，1.27毫莫耳)於NH3 /EtOH中反應及藉製備型SFC純化，以得到化合物334(3.20毫克，6%)LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.060分鐘，MS(ESI)m/z=448.2[M+H]+ .SFC：在15分鐘層析中，tR =6.22分鐘，ee=86%.1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δ7.37(d,J=7.6 Hz,2H),7.18(s,1H),4.21-4.11(m,1H),4.11-3.92(m,1H),3.81-3.71(m,3H),3.36(s,3H),3.16-3.10(m,1H),3.09-3.01(d,J=6.4 Hz,2H),2.20-1.85(m,6H),1.72-1.51(m,1H),1.50-1.30(m,5H),1.31-1.21(m,1H),0.93-0.82(m,2H),0.82-0.61(m,2H).
&化合物335(3.50毫克,6%)LC-MS：在2分鐘層析中,tR =1.022分鐘，MS(ESI)m/z=448.1[M+H]+; SFC：在15分鐘層析中，tR =6.49分鐘，ee=98%.1 HNMR(CD3 OD,400 MHz)：δ7.30(d,J=7.6 Hz,2H),6.90(s,1H),4.10-3.90(m,1H),3.91-3.71(m,1H),3.71-3.62(m,1H),3.61-3.40(m,2H),3.34(s,3H),3.14-3.10(m,1H),3.00-2.80(d,J=6.8 Hz,2H),2.01-1.70(m,6H),1.60-1.40(m,2H),1.40-1.10(m,5H),0.80-0.71(m,2H),0.70-0.51(m,2H).
&化合物336(2.50毫克，4%)LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.053分鐘，MS(ESI)m/z=448.2[M+H]+ .SFC：在15分鐘層析中，tR =6.95分鐘，ee=100%.1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δ7.33(d,J=8.0 Hz,2H),7.10(s,1H),4.10-3.90(m,1H),3.90-3.71(m,2H),3.71-3.62(m,1H),3.62-3.50(m,1H),3.34(s,3H),3.16-3.14(m,1H),3.08-2.96(d,J=8.4 Hz,2H),2.02-1.71(m,6H),1.60-1.40(m,1H),1.40-1.31(m,5H),1.30-1.10(m,1H),0.82-0.72(m,2H),0.71-0.52(m,2H).
&化合物337(2.80毫克，5%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.054分鐘，MS(ESI)m/z=448.2[M+H]+ .SFC：在15分鐘層析中，tR =7.44分鐘，ee=92%.1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δ7.32(d,J=7.6 Hz,2H),7.15(s,1H),4.10-3.91(m,1H),3.90-3.81(m,1H),3.80-3.60(m,3H),3.35(s,3H),3.18-3.10(m,1H),3.08-2.98(d,J=7.6 Hz,2H),2.10-1.71(m,6H),1.60-1.40(m,1H),1.40-1.21(m,5H),1.20-1.10(m,1H),0.82-0.72(m,2H),0.72-0.62(m,2H).
實施例283.化合物338之合成
根據化合物317之類似合成，將化合物1(40毫克，0.10毫莫耳)以化合物1A(47毫克，0.2毫莫耳)二烷基化以得到化合物2(43毫克，76%)，為白色固體。
使化合物2(43毫克，0.08毫莫耳)與NH4 I(112毫克，0.77毫莫耳)於NH3 /EtOH(2.5毫升)中反應以得到化合物3(13毫克，37%)，為白色固體。
用於製備338之程序
將化合物3(13毫克，0.03毫莫耳)、化合物3A(6毫克，0.04毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (2毫克)與Cs2 CO3 (0.2毫升，2N於水中)於1,4-二烷(0.72毫升)之懸浮液在CEM微波反應器中在120℃下加熱15分鐘。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉酸性製備型prep-HPLC純化以得到化合物338(3.0毫克，22%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.841分鐘，MS(ESI) m/z 477.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ8.71(s,1H),8.49(s,1H),7.95(d,J=8.8 Hz,1H),7.75(m,1H),7.64(m,1H),7.56(d,J=6.8 Hz,1H),4.31(m,2H),3.39(s,3H),3.25(m,3H),2.14(m,3H),1.47(m,5H).19 F NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ-73.34,-77.21,-128.26.
實施例284.　化合物之合成
將實施例283中所述之化合物3(30毫克，0.07毫莫耳)、化合物339A(15毫克，0.10毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (5毫克)與Cs2 CO3 (0.5毫升，2N於水中)於1,4-二烷(1.7毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中在120℃下加熱15分鐘。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉酸性製備型prep-HPLC純化以得到化合物339(7.4毫克，23%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =2.686分鐘，MS(ESI) m/z 484.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ9.09(s,1H),8.91(s,1H),8.47(s,1H),7.79(d,J=8.0 Hz,1H),7.65(s,1H),7.58(d,J=8.0 Hz,1H),4.68(m,1H),4.54(m,1H),3.38(m,3H),3.33(m,3H),2.07(m,3H),1.48(m,5H).19 F NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ-77.14,-71.99.
實施例285. 　化合物340之合成
用於製備化合物340a之程序
將實施例283中所述之化合物3(15毫克，0.033毫莫耳，粗製)、Boc2 O(14毫克，0.066毫莫耳)與DMAP(0.008克，0.066毫莫耳)於THF(3毫升)中之混合物於周圍溫度攪拌過夜。藉蒸發除去溶劑以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用石油醚：乙酸乙酯=3：1洗提純化以提供化合物340a(17毫克，71%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.609分鐘，MS(ESI) m/z 504,506[M-56]+
用於製備化合物340之程序
在氮氣下，在密封的試管依序裝入化合物340a(17毫克，0.03毫莫耳)、CuCN(30毫克，0.33毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (2毫克，0.0017毫莫耳)及DMF(1毫升)。將試管在CEM微波反應器中於180℃加熱1.5小時。伴隨攪拌添加乙酸乙酯(10毫升)及甲醇(1毫升)，並將所得沈澱物濾除並用乙酸乙酯(10毫升)洗滌。將濾液與洗液合併並用鹽水洗滌(10毫升×2)，經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到純的化合物340(6.2毫克，51%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.527分鐘，MS(ESI) m/z 407,[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.66(d,J=8.0 Hz,1H),7.52(d,J=7.6,Hz,2H),7.32(s,1H),4.37(d,J=8.8 Hz,1H),4.32(d,J=8.8 Hz,1H),3.38(s,3H),3.22(m,3H),1.99(m,2H),1.85(m,1H),1.65(m,1H),1.45(m,1H),1.35(m,3H).19 F NMR(CD3 OD,400 MHz)δ-71.96
實施例286.　化合物341之合成
用於製備化合物341b之程序
在N2 下，向化合物341a(80毫克，0.21毫莫耳)於無水甲苯(2毫升)中之溶液添加勞森試劑(84.8毫克，0.21毫莫耳)，將混合物於110℃攪拌3h。將溶劑在真空中除去以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用己烷：EtOAc=3：1洗提純化以提供化合物341b(50毫克，60%)，為白色固體。LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.258分鐘，MS(ESI) m/z=387.2(M+H)+ .
用於製備化合物341c之程序
向化合物341b(20毫克，0.05毫莫耳)於CH3 CN(2毫升)中之溶液添加K2 CO3 (27.6毫克，0.20毫莫耳)。在攪拌5分鐘之後，添加化合物341b(48毫克，0.20毫莫耳)。將反應混合物於60℃加熱4小時。將沈澱物濾除並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上用己烷：EtOAc=3：1洗提純化以得到化合物341c(20毫克，70%)，為白色固體。LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.622分鐘，MS(ESI) m/z=551.2(M+H)+ .
用於製備化合物341之程序
將化合物341c(20毫克，0.036毫莫耳)、NH4 I(50毫克，0.36毫莫耳)於NH3 -EtOH(2毫升，5N)中之溶液在CEM微波反應器中於120℃加熱3小時。在被冷卻之後，將混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上用二氯甲烷：甲醇=10：1洗提及製備型HPLC以純化得到化合物341(2.0毫克，20%)，為白色固體。LCMS：在3分鐘層析中，tR =1.968分鐘，MS(ESI) m/z=452.2(M+H)+ .1 H-NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.20(d，J=8.0 Hz,1H),6.90(d,J=8.4 Hz,1H),6.54(s,1H),4.36(m,2H),3.77(d,J=8.0 Hz,2H),3.36(s,3H),3.27-3.17(m,1H),3.05-2.97(s,2H),2.10-1.98(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.60-1.57(m,1H),1.57-1.44(m,2H),1.34-1.20(m,3H),0.7-0.50(m,2H),0.40-0.20(m,2H).19 F NMR(CD3 OD)：δ：-66.52
實施例287.　化合物342之合成
根據化合物317之類似合成，將化合物1(40毫克，0.10毫莫耳)以(S)-(1-氯乙基)苯(342a)二烷基化以得到化合物342b(15毫克，24%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.812分鐘，MS(ESI) m/z=589.3[M+H]+ .
然後將化合物342b(15毫克，0.025毫莫耳)轉化成化合物342(2.00毫克，16%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.988分鐘，MS(ESI) m/z=468.1[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.48-6.95(m,8H),5.38-5.32(m,1H),3.31(s,3H),3.09-3.01(m,1H),3.00-2.93(m,2H),2.10-1.89(m,1H),1.88-1.70(m,3H),1.60-1.20(m,5H),1.20-0.9(m,3H),0.90-0.80(m,2H),0.7-0.6(m,2H).
實施例288.　化合物343之合成
用於製備化合物20之程序
於0℃在N2 下，向3-二甲基胺基-丙-1-醇(1.0克，9..7毫莫耳)於無水CH2 Cl2 (10毫升)中之溶液添加SOCl2 (1.26克，10.6毫莫耳)。在添加之後，將混合物加溫至室溫並於室溫攪拌過夜。將溶劑在真空中除去以得到化合物343a(0.94克，80%)，為白色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR(CDCl3 300 MHz)：δ3.84-3.5(t,J=6.3 Hz,2H),3.40-3.10(m,2H),3.0-2.60(d,J=5.1 Hz,6H),2.50-2.20(m,2H).
用於製備化合物343之程序
根據化合物317之類似合成，將化合物1(30毫克，0.078毫莫耳)以化合物343a(38毫克，0.32毫莫耳)二烷基化以得到化合物343b(0.021克，50%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.782分鐘，MS(ESI) m/z =551.4[M+H]+ .
然後使化合物343b(20毫克，0.036毫莫耳)與NH4 I(52.1毫克，0.36毫莫耳)和NH3 -EtOH(2毫升)反應以得到化合物343(2.50毫克，15%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.863分鐘，MS(ESI) m/z =449.3[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.27(s,2H),6.90-6.80(s,1H),3.50-3.41(m,2H),3.36(s,3H),3.16(m,2H),3.09-2.91(d,15.6 Hz,1H),2.60-2.40(m,2H),2.40-2.30(s,3H),2.30-2.20(s,3H),2.00-1.85(m,3H),1.85-1.75(m,2H),1.40-1.30(m,4H),1.30-1.20(m,2H),0.85-0.75(m,2H),0.65-0.55(m,2H).
實施例I-6硫尿囊素中間物之合成
用於製備化合物2之程序
在氮氣下，在裝備有冷凝器與氮氣球之燒瓶依序裝入化合物1(7.5克，24.3毫莫耳)、Et2 NH(20毫升)，Et3 N(100毫升)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (1.0克，1.5毫莫耳)、CuI(0.29克，1.5毫莫耳)及乙炔基環丙烷(15毫升)。將反應混合物於60℃攪拌過夜。在冷卻下來之後，藉由在真空中蒸發除去溶劑。向殘餘物添加乙酸乙酯(150毫升)，然後將混合物經由矽膠墊過濾及用乙酸乙酯洗滌(50毫升×2)。將合併的有機濾液用鹽水洗滌(100毫升×2)，經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮。所得殘餘物藉管柱層析在矽膠上用石油醚：乙酸乙酯(100：1至10：1)洗提純化以得到化合物2(5.0克，70%)as a red-brown solid.1 H NMR：(CDCl3 300 MHz)：δ7.75(s,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.35(d,J=8.1 Hz,1H),3.42(s,3H),3.25(m,1H),3.00(s,2H),2.15(m,2H),1.85(m,2H),1.35-1.55(m,5H),0.75-0.95(m,4H).
用於製備化合物3之程序
將化合物2(4.0克，13.6毫莫耳)、Pd/C(1.0克)、乙酸乙酯(200毫升)與MeOH(20毫升)之混合物於室溫在1 atm氫氣氛下攪拌24小時。將沈澱物濾除並用乙酸乙酯洗滌(100毫升×2)。將濾液藉由在真空中蒸發濃縮。將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物3(2.4克，59%)，為淺黃色油。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.371分鐘，MS(ESI) m/z=299[M+H]+ .1 H NMR：(CDCl3 300 MHz)：δ7.65(s,1H),7.42(d,J=7.8 Hz,1H),7.32(d,J=7.8 Hz,1H),3.36(s,3H),3.27(m,1H),2.95(s,2H),2.72(t,J=7.2 Hz,2H),2.15(m,2H),1.75(m,2H),1.25-1.55(m,6H),0.65(m,1H),0.40(m,2H),0.00(m,2H)。
用於製備化合物4之程序
在鋼製熱壓器中小心地裝入化合物3(2.1克，7.0毫莫耳)、(NH4 )2 CO3 (4.0克，41.7毫莫耳)、甲醯胺(60毫升)與KCN(1.2克，18.5毫莫耳)之混合物。將混合物於120-130℃加熱72小時。在冷卻下來之後，將反應混合物倒入冰水(300毫升)中。將混合物用乙酸乙酯(含20%異丙醇)萃取(200毫升×3)，！映將合併的有機層用鹽水洗滌(200毫升×3)。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到粗化合物，為黃色油，將其藉由製備型HPLC純化以得到純的化合物4(1.1克，42%)，為淺黃色油。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.747分鐘，MS(ESI) m/z=369[M+H]+ .1 H NMR：(CDCl3 400 MHz)：δ8.45,(s,1H),7.17(d,J=8.0 Hz,1H),7.11(d,J=7.8 Hz,1H),6.95(s,1H),6.10(s,1H),3.35(s,3H),3.10(m,2H),2.90(d,J=15.2,1H),2.60(t,J=7.6 Hz,2H),1.90-2.10(m,3H),1.40-1.50(m,4H),1.30-1.40(m,3H),0.65(m,1H),0.40(m,2H),0.00(m,2H)。
用於製備化合物5之程序
在氮氣下，在裝備有冷凝器與氮氣球之燒瓶裝入化合物4(1.1克，2.98毫莫耳)、勞森試劑(1.3克，3.21毫莫耳)於無水甲苯(15毫升)中之混合物。將混合物於130℃加熱2小時。在冷卻下來之後，藉由在真空中蒸發除去溶劑，然後將殘餘物藉管柱層析在矽膠上用石油醚：乙酸乙酯(50:1至5:1)洗提純化以得到化合物5(1.0克，91%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.037分鐘，MS(ESI) m/z=385[M+H]+ .
實施例289.化合物344之合成
用於製備化合物344a之程序
將密封的試管裝入實施例I-6中所述之化合物5(30毫克，0.078毫莫耳)、DMF(2毫升)、Cs2 CO3 (0.10克，0.31毫莫耳)與1-溴-2-甲基-丙烷(50毫克，0.36毫莫耳)之混合物。將混合物於80℃加熱2.5小時。在冷卻下來之後，添加H2 O(30毫升)並將混合物用乙酸乙酯萃取(10毫升×2)。將合併的有機層用鹽水洗滌(10毫升×2)。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上用石油醚：乙酸乙酯(4：1)洗提純化以得到化合物344b(28毫克，72%)，為淺黃色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.695分鐘，MS(ESI) m/z=497[M+H]+ .
用於製備化合物344之程序
將密封的試管裝入化合物344b(28毫克，0.056毫莫耳)、NH4 I(100毫克，0.69毫莫耳)與NH3 -EtOH(1毫升)之混合物。將混合物在CEM微波反應器中於120℃加熱2小時。在冷卻下來之後，添加乙酸乙酯(30毫升)並將混合物用鹽水洗滌(10毫升×2)，經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮並將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物344(10.2毫克，42%)，為白色固體；LC-MS：在7分鐘層析中，tR =4.207分鐘，MS(ESI) m/z=424[M+H]+ .1 H NMR：(CD3 OD,300 MHz)：δ7.19(d,J=7.6 Hz,1H),7.09(d,J=7.6 Hz,1H),7.80(s,1H),3.34(s,3H),3.10(m,2H),3.02(d,J=15.2 Hz,1H),2.67(t,J=7.6 Hz,2H),1.75-2.20(m,5H),1.50-1.70(m,2H),1.25-1.50(m,6H),0.85-1.05(m,6H),0.65(m,1H),0.40(m,2H),0.00(m,2H)。
實施例290.化合物345之合成
根據化合物344之類似合成，將實施例I-6中所述之化合物5(50毫克，0.13毫莫耳)以化合物345A(109毫克，0.52毫莫耳)二烷基化以得到化合物345a(29毫克，41%)，為白色固體。
然後使化合物345a(29毫克，0.053毫莫耳)與NH4 I(77毫克，0.53毫莫耳)於飽和NH3 /EtOH(2毫升)中反應以得到化合物345(3.20毫克，13%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.095分鐘，MS(ESI) m/z 450.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.18-7.20(d,J=7.6 Hz,1H),7.09-7.11(d,J=7.6 Hz,1H),6.82(s,1H),4.28-4.35(m,2H),3.36(s,3H),3.09-3.15(m,1H),3.04-3.05(d,J=5.2 Hz,2H),2.64-2.68(t,J=7.6 Hz,2H),1.95-2.02(m,2H),1.84-1.86(m,1H),1.56-1.59(t,J=14.0 Hz,1H),1.35-1.47(m,4H),1.28-1.31(d,2H),0.64-0.68(m,1H),0.38-0.41(m,2H),0.02(m,2H). 19 F NMR (CD3 OD 19F)：δ-71.87.
實施例291. 　化合物346之合成
用於製備化合物346b之程序
於0℃，向化合物346a(300毫克，2.65毫莫耳)於MeOH(30毫升)中之溶液添加NaBH4 (0.2克，5.26毫莫耳)。在添加之後，將混合物加溫至室溫並於室溫攪拌1小時。將反應用H2 O(10毫升)淬滅並將溶劑在真空中除去。將殘餘物用EtOAc萃取(10毫升×3)。將合併的有機層用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物346b(200毫克，66%)，為黃色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR(DMSO-d6 300 MHz)：δ7.81(d,J=3.3 Hz,1H),7.71(d,J=3.0 Hz,1H),4.82-4.80(d,J=6.0 Hz,2H).
用於製備化合物346c之程序
於0℃，向化合物346b(70毫克，0.60毫莫耳)於CH2 Cl2 (2毫升)中之溶液添加SOCl2 (79.6毫克，0.66毫莫耳)，在添加之後，將混合物加溫至室溫並於室溫攪拌過夜。將反應用NaHCO3 水溶液(5毫升)淬滅並用CH2 Cl2 萃取(5毫升×3)。將合併的有機層用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物346c(56.9毫克，70%)，為黃色油，其未經進一步純化即用於下一步驟。
用於製備化合物346之程序
根據化合物344之類似合成，將化合物5(20毫克，0.05毫莫耳)以化合物346c(27.6毫克，0.20毫莫耳)以烷基化得到化合物346d(20毫克，66%)，為白色固體。LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.555分鐘，MS(ESI)m/z=579.2[M+H]+ .
然後使化合物346d(20毫克，0.034毫莫耳)與NH4 I(49.6毫克，0.34毫莫耳)於NH3 -EtOH(2毫升，5N)中反應以得到化合物346(3.00毫克，19%)，為白色固體。LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.204分鐘，MS(ESI)m/z=465.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.77(d,J=6.4 Hz,1H),7.76(d,J=3.2 Hz,1H),7.26(d,J=7.6 Hz,1H),7.21(d,J=8.0 Hz,1H),7.19(s,1H),5.27(s,2H),3.34(s,3H),3.24-3.20(m,1H),3.11-3.04(d,J=10.4 Hz,2H),2.72(t,J=7.6 Hz,2H),2.10-2.01(m,2H),1.81-1.78(m,1H),1.54-1.41(m,5H),1.45-1.27(m,2H),0.69-0.64(m,1H),0.40-0.37(m,2H),0.11-0.05(m,2H).
實施例292.　化合物347之合成
根據化合物344之類似合成，將化合物5(50毫克，0.13毫莫耳)以化合物347A(77毫克，0.52毫莫耳)烷基化，以提供粗產物347a(40毫克，80%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
然後使化合物347a(40毫克，0.076毫莫耳)與NH4 I(111毫克，0.76毫莫耳)於NH3 /EtOH之溶液(5毫升，5N)中反應以得到化合物347(21毫克，38%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.146分鐘，MS(ESI) m/z 436.2[M+H]+ ;1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ11.4(m,1H),10.89(s,1H),8.52(s,1H),7.21(dd,J=26,18.4 Hz,1H),6.81(s,1H),3.72(m,2H),3.35(s,3H),3.1(m,3H),2.66(m,3H),2.04(m,1H),1.90(m,6H),1.49(m,7H),0.65(m,1H),0.39(m,2H),0.01(m,2H).
實施例293.　化合物348之合成
根據化合物344之類似合成，將化合物5(30毫克，0.078毫莫耳)以化合物348A(32毫克，0.20毫莫耳)烷基化以得到化合物348a(22毫克，51%)。
然後使化合物348a(22毫克，0.040毫莫耳)與NH4 I(58毫克，0.40毫莫耳)於NH3 -EtOH(2.5毫升)中反應以得到化合物348(2.2毫克，12%)。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.110分鐘，MS(ESI)m/z=452.3[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.15(m,1H),7.05(m,1H),6.75(m,1H),4.05(m,1H),3.83(m,1H),3.60(m,1H),3.59(m,2H),3.28(m,3H),3.10(m,1H),3.02(m,2H),2.63(m,2H),1.87(m,6H),1.41(m,8H),0.60(m,1H),0.36(m,2H),0.049(m,2H).
實施例294.　化合物349之合成
根據化合物344之類似合成，將化合物5(30毫克，0.078毫莫耳)以化合物349A(32毫克，0.20毫莫耳)烷基化以得到化合物349a(44毫克，44%)，為白色固體。
然後使化合物349a(44毫克，0.080毫莫耳)與NH4 I(116毫克，0.80毫莫耳)於NH3 -EtOH(2.5毫升)中反應以得到化合物349(11.8毫克，33%)。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.195分鐘，MS(ESI) m/z =452.3[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.28(d,J=7.6 Hz,1H),7.22(d,J=7.6 Hz,1H),6.95(s,1H),3.59(m,2H),3.31(m,3H),3.12(m,3H),2.69(m,2H),2.02(m,2H),1.98(m,1H),1.74(m,1H),1.41(m,11H),0.93(m,6H),0.65(m,1H),0.40(m,2H),0.01(m,2H).
實施例295.　化合物350和351之合 成
用於製備化合物2之程序
向化合物1(3.68克，0.04莫耳)於CH2 Cl2 (40毫升)中之溶液添加三溴化磷(5.4克，1.9毫升，0.02莫耳)。將混合物加熱至回流18小時。將混合物用5%NaHCO3 水溶液淬滅，然後用CH2 Cl2 萃取(3×40毫升)。將合併的有機層用鹽水洗滌(2×40毫升)，經Na2 SO4 脫水，在減壓下濃縮以得到化合物2(3.1克，51%)，為黃色油，其未經純化即用於下一步驟。
用於製備化合物350和351之程序
根據化合物344之類似合成，將化合物5(100毫克，0.26毫莫耳)以化合物2(159毫克，1.04毫莫耳)在Cs2 CO3 存在下(339毫克，1.04毫莫耳)烷基化以得到化合物4(73毫克，53%)。
然後使化合物4(79毫克，0.15毫莫耳)與NH4 I(217毫克，1.5毫莫耳)於NH3 /EtOH之溶液(2毫升)中反應以得到化合物350(2.8毫克，5%)LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.052分鐘，MS(ESI) m/z 440.2[M+H]+ ,1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.18-7.25(m,2H),6.98-7.02(d,J=7.6,Hz,1H),4.15(s,1H),3.61(s,1H),3.49-3.58(m,1H),3.30-3.43(m,6H),3.01-3.12(m,4H),2.68-2.72(t,J=7.8 Hz,2H),2.00-2.08(m,3H),1.32-1.48(m,10H),0.67(m,1H),0.38-0.40(d,J=7.2 Hz,2H),0.01(s,2H).
以及化合物351(7.8毫克，15%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.096分鐘，MS(ESI) m/z 440.3[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.20-7.28(dd,J=7.6 Hz,2H),6.91-7.00(d,J=38.4 Hz,1H),4.52(m,1H),3.73-3.87(m,1H),3.52-3.56(m,1H),3.30-3.31(m,6H),3.01-3.18(m,3H),2.69-2.72(t,J=7.6 Hz,2H),2.00-2.09(m,3H),1.36-1.51(m,10H),0.65-0.70(m,1H),0.38-0.42(m,2H),0.00(m,2H).
實施例296.化合物352之合成
根據化合物344之類似合成，將化合物5(30毫克，0.078毫莫耳)以化合物352a(38.9毫克，0.156毫莫耳)烷基化以得到化合物352b(30毫克，53%)，為白色固體。LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.165分鐘，MS(ESI) m/z =415.1[M+H]+ .
然後將化合物352b(30毫克，0.041毫莫耳)與NH4 I(59毫克，0.41毫莫耳)一起於NH3 -EtOH(2毫升，5N)中加熱以得到化合物352(11.0毫克，57%)，為白色固體。LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.196分鐘，MS(ESI) m/z =536.2(M+H)+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.99-7.97(d,J=8.4 Hz,2H),7.56-7.54(d,J=8.4 Hz,2H),7.30-7.26(d,J=7.6 Hz,1H),7.25-7.20(d,J=7.6 Hz,1H),7.02(m,1H),5.03(s,2H),3.34(s,3H),3.20-3.00(m,6H),2.71-2.69(t,J=7.6 Hz,2H),2.10-1.90(m,2H),1.85-1.75(m,1H),1.50-1.20(m,7H),0.71-0.60(m,1H),0.40-0.30(m,2H),0.10-0.01(m,2H).
實施例297.化合物353之合成
根據化合物344之類似合成，將化合物5(50毫克，0.13毫莫耳)以化合物353A(98毫克，0.52毫莫耳)二烷基化以得到化合物353a(45毫克，56%)，為白色固體。
然後將化合物353a(45毫克，0.075毫莫耳)與NH4 I(109毫克，0.75毫莫耳)一起於NH3 /EtOH之溶液(2毫升，5N)中加熱以得到化合物353(9.2毫克，26%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.152分鐘，MS(ESI) m/z 476.2[M+H]+ ;1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.39-7.44(dd,J=8.0 Hz,1H),7.26-7.28(d,J=7.6 Hz,1H),7.20-7.22(d,J=8.0 Hz,1H),7.04-7.14(m,3H),6.97(s,1H),5.00(s,2H),3.35(s,3H),3.11-3.14(m,3H),2.68-2.72(t,J=8.0 Hz,2H),2.01(s,2H),1.81-1.83(d,J=10.4 Hz,1H),1.41-1.49(m,5H),1.27-1.35(m,2H),0.60-0.68(m,1H),0.37-0.40(m,2H),0.03(m,2H).19 F NMR(CD3 OD 19F 400 MHz)：δ-113.92
實施例298. 　化合物354之合成
根據化合物344之類似合成，將化合物5(50毫克，0.13毫莫耳)以化合物354A(98毫克，0.52毫莫耳)二烷基化以得到化合物354a(45毫克，58%)，為白色固體。
然後將化合物354a(45毫克，0.075毫莫耳)與NH4 I(109毫克，0.75毫莫耳)一起於NH3 /EtOH(2毫升，飽和)中加熱以得到化合物354(5.00毫克，14%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.127分鐘，MS(ESI) m/z 476.3[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.40-7.43(m,1H),7.32-7.38(t,J=7.2 Hz,1H),7.15-7.26(m,4H),7.00(s,1H),5.04(s,2H),3.35(s,3H),3.00-3.17(m,3H),2.69-2.73(t,J=7.6 Hz,2H),1.94-2.01(m,2H),1.65-1.68(m,1H),1.42-1.53(m,5H),1.23-1.35(m,2H),0.63-0.69(m,1H),0.36-0.43(m,2H),0.02(m,2H).19 F NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ-118.84
實施例299. 　化合物355之合成
根據化合物344之類似合成，將化合物5(50毫克，0.13毫莫耳)以化合物355A(95毫克，0.52毫莫耳)二烷基化以得到化合物355a(45毫克，56%)，為白色固體。
然後將化合物355a(45毫克，0.07毫莫耳)與NH4 I(107毫克，0.7毫莫耳)一起於NH3 /EtOH之溶液(2毫升，5 N)中加熱以得到化合物355(2.7毫克，8%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.120分鐘，MS(ESI) m/z 483.2[M+H]+ ;1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.73-7.75(d，J=7.2 Hz,1H),7.57-7.73(m,3H),7.26-7.28(d,J=7.6 Hz,1H),7.21-7.23(d,J=8.0 Hz,1H),7.28-6.99(s,1H),4.99(s,2H),3.24(s,3H),3.05-3.19(m,3H),2.69-2.72(t,J=7.6 Hz,2H),1.99(s,2H),1.77-1.80(m,1H),1.41-1.48(m,4H),1.28-1.35(m,3H),0.62-0.67(m,1H),0.36-0.39(m,2H),-0.01-0.00(m,2H).
實施例300.　化合物356之合成
根據化合物344之類似合成，將化合物5(50毫克，0.13毫莫耳)以1-溴甲基-3-甲氧基-苯(65毫克，0.326毫莫耳)二烷基化以得到化合物356a(30毫克，38%)，為白色固體。
然後將化合物356a(30毫克，0.049毫莫耳)與NH4 I(77毫克，0.492毫莫耳)和NH3 -EtOH(2毫升，5N)一起加熱以得到化合物356(8.0毫克，33%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.257分鐘，MS(ESI) m/z 488[M+H]+ ;1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.21(m,2H),7.10(d,J=7.6 Hz,1H),6.84(m,4H),4.60-4.70(m,2H),3.73(s,3H),3.31(m,3H),3.00-3.15(m,3H),1.81-2.02(m,3H),1.58(m,1H),1.22-1.48(m,6H),0.65(m,1H),0.38(d,J=8.4 Hz,2H),0.01(d,J=5.2 Hz,2H)。
實施例301.　化合物357之合成
根據化合物344之類似合成，將化合物5(50毫克，0.13毫莫耳)以2-(溴甲基)-5-氟吡啶二烷基化以得到化合物357a(20毫克，0.033毫莫耳)，將其與NH4 I(47.6毫克，0.33毫莫耳)一起於NH3 /EtOH(2毫升，5N)中加熱以得到化合物357(9.10毫克，57%)，為白色固體。LCMS：在3分鐘層析中，tR =2.128分鐘，MS(ESI) m/z=477.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ8.41-8.40(d,J=2.8 Hz,,1H),7.60-7.55(td,J=2.8,8.8 Hz,1H),7.38-7.30(dd,J=4.4,8.8 Hz,1H),7.18-7.10(d,J=7.6 Hz,1H),7.10-7.01(d,J=7.6 Hz,1H),6.90-6.80(m,1H),4.70(s,2H),3.35(s,3H),3.2-3.10(m,1H),3.09-3.05(d,J=15.8 Hz,1H),3.05-2.95(d,J=15.8 Hz,1H),2.69-2.60(m,2H),2.10-1.90(m,2H),1.90-1.80(m,1H),1.70-1.51(m,1H),1.51-1.21(m,6H),0.70-0.60(m,1H),0.50-0.30(m,2H),0.10-0.01(m,2H).
實施例302.化合物358之合成
根據化合物344之類似合成，將化合物5(30毫克，0.078毫莫耳)以溴甲基苯(50毫克，0.29毫莫耳)二烷基化以得到化合物358b(34毫克，77%)，為淺黃色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.500分鐘，MS(ESI) m/z 565[M+H]+ .
將化合物358b(34毫克，0.060毫莫耳)與NH4 I(100毫克，0.69毫莫耳)和NH3 -EtOH(1毫升)一起加熱以得到化合物358(14.4毫克，59%)，為白色固體。LC-MS：在7分鐘層析中，tR =4.202分鐘，MS(ESI) m/z 458[M+H]+ .1 H NMR：(CD3 OD,400 MHz)：δ7.29(m,5H),7.18(d,J=7.6 Hz,3H),7.10(d,J=7.6 Hz,3H),6.78(s,1H),4.76(d,J=15.6 Hz,1H),4.69(d,J=15.6 Hz,1H),3.33(s,3H),3.13(m,2H),3.13(d,J=14.4 Hz,1H),2.67(t,J=8.0 Hz,1H),1.96(m,2H),1.83(m,1H),1.64(m,1H),1.30-1.50(m,4H),1.38(m,2H),0.65(m,1H),0.40(m,2H),0.00(m,2H)。
實施例303.化合物359之合成
根據化合物344之類似合成，將化合物5(50毫克，0.13毫莫耳)以1-溴甲基-4-氟-苯(55毫克，0.3毫莫耳)烷基化以得到化合物359a(54毫克，80%)，為白色固體。
將化合物359a(50毫克，0.08毫莫耳)與NH4 I(60毫克，0.4毫莫耳)一起於NH3 -EtOH之溶液(3毫升，5N)中加熱以得到化合物359(17毫克，45%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.92分鐘，MS(ESI)m/z476.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.30-7.40(m,2H),7.20-7.25(d,1H,J=8.4 Hz),7.15-7.20(d,1H,J=8.4 Hz),7.00-7.10(m,2H),6.80-6.85(s,1H),3.35-3.40(s,3H),3.00-3.20(m,3H),2.60-2.70(m,2H),1.90-2.10(m,2H),1.70-1.80(m,1H),1.30-1.50(m,5H),1.20-1.30(m,2H),0.60-0.70(m,1H),0.35-0.45(m,2H),0.05-0.10(m,2H)。19 FNMR：(CD3 OD 400 MHz)：δ-115.20.
實施例304.　化合物360和361之合成
用於製備化合物360a之程序
於0℃在N2 下，向1-苯基-乙醇(100毫克，0.81毫莫耳)於無水CH2 Cl2 (2毫升)中之溶液添加SOCl2 (107毫克，0.90毫莫耳)，將混合物於攪拌室溫過夜。將溶劑在真空中除去以得到化合物360a(90毫克，80%)，為黃色油，其未經進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR(DMSO-d6 400 MHz)：δ7.41-7.39(m,2H),7.31-7.29(m,3H),5.28-5.26(m,1H),1.72-1.71(d,J=6.8 Hz,3H)
用於製備化合物360和361之程序
根據化合物344之類似合成，將化合物5(30毫克，0.077毫莫耳)以化合物360a(21.9毫克，0.15毫莫耳)二烷基化以得到化合物360b(20毫克，43%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.678分鐘，MS(ESI)m/z=593.3[M+H]+ .
然後將化合物360b(20毫克，0.033毫莫耳)與NH4 I(48.4毫克，0.33毫莫耳)一起於NH3 -EtOH(2毫升，5N)中在CEM微波反應器中於120℃加熱3小時。在被冷卻之後，將混合物在真空下濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC(二氯甲烷：甲醇=10：1)及製備型HPLC純化以得到化合物360(3.00毫克，19%)，LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.091分鐘，MS(ESI)m/z=472.3[M+H]+ .1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ7.47-7.45(m,3H),7.44-7.28(dd,J=1.6,8.0 Hz,2H),7.28-7.19(d,J=7.8 Hz,1H),7.19-7.7.10(dd,J=1.2,7.6 Hz,1H),6.79(s,1H),5.59-5.57(q,J=7.2 Hz,1H),3.32(s,3H),3.31-3.14(m,1H),3.08-3.03(m,.2H),2.67-2.62(m,2H),2.10-1.99(m,2H),1.90-1.80(m,1H),1.75-1.67(d,J=6.8 Hz,3H),1.56-1.10(m,7H),0.70-0.60(m,1H),0.40-0.30(m,2H),0.10-0.05(m,2H).
&化合物361(1.80毫克，11%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.330分鐘，MS(ESI)m/z=472.3[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.38-7.33(m,5H),7.30-7.20(d,J=7.6 Hz,1H),7.20-7.10(dd,J=1.2,7.6 Hz,1H),6.84(s,1H),5.50-5.40(q,J=7.2 Hz,1H),3.39(s,3H),3.31-3.20(m,1H),3.18-3.10(d,J=17.2 Hz,.2H),3.10-3.00(d,J=17.2 Hz,.2H),2.71-2.67(t,J=7.6 Hz,2H),2.20-2.10(m,1H),2.10-1.95(m,2H),1.95-1.90(d,J=7.2Hz,3H),1.58-1.30(m,7H),0.71-0.61(m,1H),0.50-0.30(m,2H),0.10-0.03(m,2H).
實施例305.　化合物362之合成
用於製備化合物362b之程序
藉由類似於實施例304中所述化合物360a之路徑合成，化合物362a(100毫克，0.81毫莫耳)與SOCl2 之反應得到化合物362b(90毫克，80%)，為黃色油，其未經進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR(DMSO-d6 400 MHz)：δ7.41-7.39(m,2H),7.31-7.23(m,3H),5.34-5.20(m,1H),1.72-1.71(d,J=6.8 Hz,3H).
用於製備化合物362c之程序
藉由類似於實施例304中所述化合物360b之路徑合成，化合物5(50毫克，0.14毫莫耳)與化合物362b之反應得到化合物362c(35毫克，54%)，為白色固體，在藉製備型TLC在矽膠上以己烷：EtOAc=3：1洗提純化至給出。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.515分鐘，MS(ESI) m/z=473.2[M+H]+ .
用於製備化合物362d之程序
在N2 下，向化合物362c(35毫克，0.077毫莫耳)於無水甲苯(2毫升)中之溶液添加勞森試劑(32.9毫克，0.081毫莫耳)，將混合物在CEM微波反應器中於130℃攪拌40分鐘。將溶劑在真空中除去以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用己烷：EtOAc=3：1洗提純化以得到化合物362d(15毫克，41%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.628分鐘，MS(ESI) m/z=489.2[M+H]+ .
用於製備化合物362之程序
向化合物362d(15毫克，0.03毫莫耳)於EtOH(10毫升)中之溶液添加t-BuOOH(1.0毫升)和NH3 .H2 O(3.0毫升)，將混合物於室溫攪拌過夜，LCMS分析顯示化合物362d的完全消耗，將混合物在真空中濃縮，然後將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上用二氯甲烷：甲醇=10：1洗提及藉prep-HPLC純化以得到化合物362(1.80毫克，12.5%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.017分鐘，MS(ESI) m/z=472.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.48-7.24(m,5H),7.25-7.11(d,J=7.6 Hz,1H),7.11-7.06(d,J=7.6 Hz,1H),6.84-6.62(s,1H),5.46-5.34(m,1H),3.36(s,3H),3.21-3.14(m,1H),3.10-2.98(m,.2H),2.66-2.62(t,J=7.6 Hz,2H),2.08-2.05(m,1H),1.99-1.81(m,2H),1.80-1.76(d,J=7.2 Hz,3H),1.56-1.20(m,7H),0.68-0.61(m,1H),0.41-0.30(m,2H),0.10-0.03(m,2H).
實施例306.　化合物363之合成
根據化合物344之類似合成，將化合物5(50毫克，0.13毫莫耳)以2-溴乙基-苯(363a)(0.10克，0.54毫莫耳)二烷基化以得到化合物363b(56毫克，72%)，為淺黃色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.649分鐘，MS(ESI) m/z=593[M+H]+ .
然後將化合物363b(56毫克，0.084毫莫耳)與NH4 I(100毫克，0.69毫莫耳)和NH3 -EtOH(1毫升)一起加熱以得到化合物363(15.2毫克，38%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.887分鐘，MS(ESI) m/z=472,[M+H]+ .1 H NMR：(CD3 OD,400 MHz)：δ7.25(m,4H),7.20(m,1H),7.16(d,J=7.6 Hz,1H),7.06(d,J=7.6 Hz,1H),6.72(s,1H),3.70-3.85(m,2H),3.32(s,3H),3.03(m,1H),2.95(m,4H),2.66(t,J=8.0 Hz,2H),1.90(m,2H),1.58(m,2H),1.45(m,2H),1.30(m,2H),1.20(m,1H),1.05(m,1H),0.65(m,1H),0.40(m,2H),0.00(m,2H)。
實施例307.　化合物364之合成
根據化合物344之類似合成，將化合物5(50毫克，0.13毫莫耳)以化合物1A(66毫克，0.33毫莫耳)二烷基化以得到粗化合物2(56毫克，68%)，其係直接用於下一步驟。
然後將化合物2(56毫克，0.089毫莫耳)與NH4 I(128.5毫克，0.89毫莫耳)於NH3 -EtOH(2.5毫升)中一起加熱以得到化合物364(2毫克，5%)。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.295分鐘，MS(ESI)m/z=492.4[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.49(m,1H),7.36(m,2H),7.33(m,1H),7.26(m,2H),7.09(s,1H),5.00(s,2H),3.31(m,3H),3.30(m,1H),3.05(m,2H),2.73(t,J=7.6 Hz,2H),2.01(m,2H),1.75(m,1H),1.51(m,1H),1.48(m,4H),1.35(m,1H),0.66(m,1H),0.40(m,2H),0.00(m,2H).
實施例308.　化合物365之合成
用於製備化合物5A之程序
在氮氣下，向化合物9(100毫克，0.56毫莫耳)於CH2 Cl2 (2毫升)中之溶液添加Et3 N(114毫克，1.12毫莫耳)和MsCl(71毫克，0.61毫莫耳)，將混合物於室溫攪拌4小時。將反應用H2 O(10毫升)淬滅及用CH2 Cl2 萃取(5毫升×3)。將合併的有機層用鹽水(20毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物5A(86毫克，60%)，為黃色油，其未經進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ8.90(s,1H),8.06(d,J=7.2 Hz,1H),7.53(d,J=8.0 Hz,1H),5.26(s,2H),3.10(s,3H).
用於製備化合物365之程序
根據化合物344之類似合成，將化合物5(30毫克，0.078毫莫耳)以化合物5A(39.8毫克，0.156毫莫耳)二烷基化，以提供化合物6(30毫克，55%)，為白色固體。LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.561分鐘，MS(ESI) m/z=703.2[M+H]+ .
然後將化合物6(30毫克，0.042毫莫耳)與NH4 I(61.3毫克，0.42毫莫耳)一起於NH3 -EtOH(2毫升，5N)中加熱以得到化合物365(4.90毫克，26%)，為白色固體。LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.149分鐘，MS(ESI) m/z=527.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ8.80(s,1H),8.08(d,J=8.0 Hz,1H),7.53(d,J=8.0 Hz,1H),7.28(d,J=8.4 Hz,1H),7.18(d,J=7.8 Hz,1H),7.01(s,1H),4.91(s,2H),3.37(s,3H),3.21-3.15(m,1H),3.15-2.91(d,J=6.4 Hz,2H),2.76(t,J=7.6 Hz,2H),2.17-1.94(m,2H),1.94-1.85(m,1H),1.70-1.62(m,1H),1.51-1.30(m,5H),1.30-1.27(m,1H),0.71-0.69(m,1H),0.43-0.35(m,2H),0.1-0.05(m,2H).19 F NMR(CD3 OD 19F 400 MHz)：δ-63.844.
實施例309. 　化合物366之合成
根據化合物344之類似合成，將化合物5(45毫克，0.12毫莫耳)以化合物1A(84毫克，0.35毫莫耳)在Cs2 CO3 (191毫克，0.59毫莫耳)存在下二烷基化以得到化合物2(41毫克，60%)。
然後將化合物2(41毫克，0.070毫莫耳)與NH4 I(101毫克，0.70毫莫耳)一起於NH3 -EtOH(2.5毫升)中加熱以得到化合物366(2.4毫克，8%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.137分鐘，MS(ESI) m/z=412.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.29(m,1H),7.20(m,1H),7.00(s,1H),3.82(m,2H),3.70(m,2H),3.30(m,3H),3.10(m,3H),2.60(m,2H),2.05(m,2H),1.89(m,1H),1.45(m,5H),1.32(m,1H),0.69(m,1H),0.40(m,2H),0.00(m,2H).
實施例310.　化合物367之合成
根據化合物344之類似合成，將化合物5(50毫克，0.13毫莫耳)以化合物1A(134毫克，0.52毫莫耳)在Cs2 CO3 (170毫克，0.52毫莫耳)存在下二烷基化以得到化合物2(45毫克，56%)，為白色固體。
將化合物2(49毫克，0.086毫莫耳)與NH4 I(125毫克，0.86毫莫耳)一起於NH3 /EtOH之溶液(2毫升，5 N)中加熱以得到化合物367(3.4毫克，12%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.085分鐘，MS(ESI) m/z 459.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ8.51-8.52(d,J=4.4 Hz,1H),7.79-7.83(t,J=7.6 Hz,1H),7.11-7.42(m,5H),4.97-5.06(m,2H),3.24-325(m,3H),3.03-3.24(m,3H),2.70-2.74(t,J=7.6 Hz,2H),2.02-2.03(m,2H),1.79-1.82(m,1H),1.28-1.52(m,7H),0.65-0.69(m,1H),0.37-0.39(m,2H),0.00(m,2H).
實施例311.　化合物368之合成
用於製備化合物368b之程序
伴隨攪拌，向(3-二甲基胺基-苯基)-甲醇(0.20克，1.32毫莫耳)於CH2 Cl2 (20毫升)中之溶液經由針筒慢慢地添加SOCl2 (0.3毫升)。在添加之後，將反應混合物於周圍溫度攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮以得到粗化合物368b(0.31克，100%粗製)，為紅色固體，將其直接用於下一步驟。
用於製備化合物368之程序
根據化合物344之類似合成，將化合物5(30毫克，0.078毫莫耳)以化合物368b(60毫克，0.29毫莫耳)二烷基化以得到化合物368c(13毫克，26%)，為黃色油。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.323分鐘，MS(ESI) m/z 651[M+H]+ .
然後將化合物386c(13毫克，0.060毫莫耳)與NH4 I(100毫克，0.69毫莫耳)和NH3 -EtOH(2毫升)一起加熱以得到化合物386(5.4毫克，54%)，為白色固體。LC-MS：tR =1.622分鐘，在3分鐘層析中，MS(ESI) m/z 501[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δ7.21(d,J=7.6 Hz,1H),7.15(t,J=8.0 Hz,1H),7.11(d,J=8.0 Hz,1H),6.80(s,1H),6.71(d,J=11.2 Hz,2H),6.64(d,J=7.6 Hz,1H),4.68(d,J=6.8 Hz,2H),3.35(s,3H),3.13(m,2H),3.04(d,J=15.2 Hz,1H),2.91(s,3H),2.67(t,J=7.6 Hz,2H),1.85-2.05(m,3H),1.61(m,1H),1.35-1.50(m,4H),1.25-1.35(m,2H),0.65(m,1H),0.40(m,2H),0.00(m,2H).
實施例312.化合物369之合成
根據化合物344之類似合成，將化合物5(45毫克，0.12毫莫耳)以化合物1A(40毫克，0.29毫莫耳)二烷基化以得到化合物2(28毫克，47%)，將其與NH4 I(80.8毫克，0.56毫莫耳)一起於NH3 -EtOH(5.0N,3毫升)中加熱以得到化合物369(10毫克，42%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.053分鐘，MS(ESI)m/z=426[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.25(d,J=7.6 Hz,1H),7.20(d,J=7.6 Hz,1H),6.97(s,1H),3.91(m,2H),3.55(m,2H),3.34(s,6H),3.15(m,1H),3.10(m,2H),2.70(t,J=7.6 Hz,2H),2.01(m,2H),1.87(m,1H),1.46(m,7H),0.66(m,1H),0.40(m,2H),0.01(m,2H).
實施例313.化合物370之合成
根據化合物344之類似合成，將化合物5(30毫克，0.078毫莫耳)以化合物1A(17.0毫克，0.166毫莫耳)二烷基化以得到化合物2(31毫克，72%)，將其與NH4 I(81.4毫克，0.56毫莫耳)一起於NH3 -EtOH(5.0N,3毫升)中加熱以得到化合物370(5.7毫克，30%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.077分鐘，MS(ESI) m/z=452[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.25(d,J=7.6 Hz,1H),7.20(d,J=7.6 Hz,1H),7.00(s,1H),3.89(m,2H),3.72(m,4H),3.45(m,1H),3.34(s,3H),3.12(m,3H),2.01(m,3H),1.89(m,1H),1.64(m,1H),1.45(m,6H),1.30(m,1H),0.65(m,1H),0.38(m,2H),0.01(m,2H).
實施例314.化合物371之合成
根據化合物344之類似合成，將化合物5(30毫克，0.078毫莫耳)以3-溴-1,1,1-三氟-丙烷(50毫克，0.28毫莫耳)二烷基化以得到化合物371b(36毫克，80%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.581分鐘，MS(ESI)m/z=424[M+H]+ .
然後將化合物371b(36毫克，0.062毫莫耳)與NH4 I(100毫克，0.69毫莫耳)和NH3 -EtOH(2毫升)一起加熱以得到化合物371(7.7毫克，27%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.658分鐘，MS(ESI) m/z=464[M+H]+ .1 H NMR：(CD3 OD,400 MHz)：δ7.19(d,J=7.6 Hz,1H),7.09(d,J=7.6 Hz,1H),7.80(s,1H),3.83(m,2H),3.34(s,3H),3.14(m,1H),3.05(d,J=15.2 Hz,1H),3.02(d,J=15.2 Hz,1H),2.68(t,J=7.6 Hz,2H),2.56(m,2H),1.75-2.10(m,3H),1.50-1.60(m,1H),1.25-1.50(m,6H),0.85-1.05(m,6H),0.65(m,1H),0.40(m,2H),0.00(m,2H).19 F NMR：(CD3 OD 400 MHz)：δ-66.676
實施例315.　化合物372之合成
用於製備化合物372b之程序
向4-溴甲基-哌啶鹽酸鹽鹽(0.10克，0.47毫莫耳)無水二氯甲烷(10毫升)中之溶液依序添加乙醯氯(75毫克，0.94毫莫耳)及三乙胺(0.10克，0.99毫莫耳)。將反應混合物於周圍溫度攪拌過夜。將溶液藉由伴隨攪拌添加鹽水(10毫升)予以淬滅。將混合物分離並將水層用二氯甲烷萃取(10毫升×2)。將合併的有機層用鹽水洗滌(10毫升×2)。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到粗化合物372b(0.12克，粗製)，為紅色油，其未經純化即直接用於下一步驟。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ4.68(m,1H),3.78(m,1H),3.24(d,J=5.2 Hz,2H),2.96(m,1H),2.62(m,1H),2.04(s,3H),1.87(m,2H),1.16(m,2H).
用於製備化合物372之程序
根據化合物344之類似合成，將化合物5(30毫克，0.078毫莫耳)以化合物372b(60毫克，0.078毫莫耳)二烷基化以得到化合物372c(44毫克，85%)，為黃色油。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.944分鐘，MS(ESI) m/z=663[M+H]+ .
然後將化合物372c(40毫克，0.060毫莫耳)與NH4 I(100毫克，0.69毫莫耳)和NH3 -EtOH(2毫升)一起加熱以得到化合物372(9.0毫克，30%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.557分鐘，MS(ESI) m/z=507[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δ7.18(d,J=7.6 Hz,1H),7.09(d,J=7.6 Hz,1H),6.81(s,1H),4.46(m,1H),3.83(m,1H),3.42(d,J=7.2 Hz,2H),3.33(s,3H),3.13(m,1H),3.09(m,2H),3.01(d,J=15.2 Hz,1H),3.02(d,J=15.2 Hz,1H),2.67(t,J=7.2 Hz,2H),2.56(m,1H),2.05(d,J=7.2 Hz,3H),1.85-2.05(m,3H),1.50-1.80(m,3H),1.25-1.50(m,6H),1.00-1.25(m,2H),0.65(m,1H),0.40(m,2H),0.00(m,2H)。
實施例316.　化合物373之合成
用於製備化合物373a之程序
藉由類似於化合物372b之路徑合成，4-溴甲基-哌啶鹽酸鹽鹽與MsCl之反應得到粗化合物373a(0.11克，粗製)，為淺黃色油，其未經純化即直接用於下一步驟。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ3.80(d,J=12.0 Hz,2H),3.26(d,J=6.4 Hz,2H),2.72(s,3H),2.63(m,2H),1.92(d,J=12.8 Hz,2H),1.74(m,1H),1.16(dt,J=4.0,12.4 Hz,2H).
用於製備化合物373之程序
根據化合物344之類似合成,將化合物5(30毫克，0.078毫莫耳)以化合物化合物373a烷基化以得到化合物373b(47毫克，82%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.082分鐘，MS(ESI) m/z=735[M+H]+ .
然後將化合物373b(40毫克，0.054毫莫耳)轉化成化合物373(10.7毫克，36%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.610分鐘，MS(ESI) m/z=543[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δ7.18(d,J=7.6 Hz,1H),7.09(d,J=7.6 Hz,1H),6.81(s,1H),3.71(m,2H),3.44(d,J=6.8 Hz,2H),3.31(s,3H),3.13(m,1H),3.09(d,J=15.6 Hz,1H),3.02(d,J=15.2 Hz,1H),3.02(d,J=15.2 Hz,1H),2.81(s,3H),2.73(m,1H),2.67(t,J=7.6 Hz,2H),1.85-2.05(m,4H),1.50-1.80(m,3H),1.20-1.50(m,8H),0.65(m,1H),0.40(m,2H),0.00(m,2H)。
實施例317.　化合物374之合成
根據化合物344之類似合成，將化合物5(50毫克，0.13毫莫耳)以2-溴-1,1-二氟-乙烷(9)(33毫克，0.3毫莫耳)二烷基化以得到化合物10(24毫克，產率40%)，為白色固體。
然後將化合物10(20毫克，0.04毫莫耳)與NH4 I(60毫克，0.4毫莫耳)一起於NH3 -EtOH之溶液(3毫升，5N)中加熱以得到化合物374(5毫克，25%)，為白色固體。LCMS：在3分鐘層析中，tR =1.58分鐘，MS(ESI)m/z=432.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.00-7.20(m,2H),6.75-6.85(s,1H),5.80-6.30(m,1H),3.85-4.00(m,2H),3.35-3.40(s,3H),3.00-3.20(m,3H),2.60-2.70(m,2H),1.90-2.10(m,3H),1.30-1.70(m,7H),0.60-0.70(m,1H),0.35-0.45(m,2H),0.05-0.10(m,2H).19 F NMR：(CD3 OD 400 MHz)：δ-124.396
實施例318.化合物375之合成
用於製備化合物27之程序
在氮氣下，向化合物375a(100毫克，0.86毫莫耳)於CH2 Cl2 (2毫升)中之溶液添加Et3 N(175.4毫克，1.73毫莫耳)及MsCl(109.3毫克，0.95毫莫耳)，將混合物於室溫攪拌4小時。將反應用H2 O(10毫升)淬滅及用CH2 Cl2 萃取(5毫升×3)。將合併的有機層用鹽水(20毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物375b(72.8毫克，75%)，為黃色油，其未經進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ8.79-8.78(d,J=2.0 Hz,1H),7.35-7.34(d,J=2.0 Hz,1H),4.73(s,2H),3.65(s,3H).
用於製備化合物375之程序
根據化合物344之類似合成，將化合物5(30毫克，0.077毫莫耳)以化合物27(28.9毫克，0.156毫莫耳)二烷基化，以提供化合物375c(30毫克，55%)，為白色固體。LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.626分鐘，MS(ESI)m/z=579.3[M+H]+ .
然後將化合物375c(20毫克，0.034毫莫耳)與NH4 I(49.6毫克，0.34毫莫耳)一起於NH3 -EtOH(2毫升，5N)中加熱以得到化合物375(8.10毫克，51%)，為白色固體。LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.075分鐘，MS(ESI)m/z=465.2(M+H)+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ8.98-8.97(d,J=2.0 Hz,1H),7.54-7.52(d,J=7.6 Hz,1H),7.25-7.19(d,J=7.6 Hz,1H),7.19-7.15(d,J=7.6 Hz,1H),7.10-7,04(s,1H),5.10-5.01(s,2H)3.33(s,3H),3.20-3.10(m,2H),3.10-3.05(d,J=15.2 Hz,2H),2.70-2.66(t,J=15.2 Hz,2H),2.10-1.98(m,2H),1.80-1.70(m,1H),1.60-1.35(m,5H),1.35-1.20(m,2H),0.67-0.64(m,1H),0.41-0.38(m,2H),0.10-0.07(m,2H).
實施例319.　化合物376之合成
根據化合物344之類似合成，將化合物5(50毫克，0.13毫莫耳)以化合物1A(77毫克，0.52毫莫耳)二烷基化，以提供粗產物2(45毫克，80%)，將其與NH4 I(98毫克，0.68毫莫耳)一起於NH3 /EtOH之溶液(5毫升，5 N)中加熱以得到化合物376(15毫克，42%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.057分鐘，MS(ESI) m/z 466.2[M+H]+ ;1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ7.13(dd,J=32.8,7.6 Hz,2H),6.83(s,1H),3.95(t,J=11.2 Hz,2H),3.4(d,J=7.2 Hz,2H),3.44(s,1H),3.35(m,3H),3.15(d,J=15.2 Hz,1H),3.0(d,J=15.2 Hz,1H),2.6(t,J=15.6 Hz,2H),2.0(m,5H),1.6(m,2H),1.4(m,8H),0.6(m,1H),0.39(d,J=7.6 Hz,2H),0.68(d,J=12.4 Hz,2H).
實施例320.　化合物377之合成
用於製備化合物7之程序
於0℃，向化合物7A(200毫克，2.27毫莫耳)於CH2 Cl2 (10毫升)中之溶液添加MsCl(286毫克，2.50毫莫耳)及Et3 N(689毫克，6.81毫莫耳)，將混合物於0℃攪拌1小時。然後添加H2 O(20毫升)並用CH2 Cl2 萃取(3×20毫升)，將有機層經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物7(160毫克，42%)，為黃色油，其未經進一步純化即用於下一步驟。
用於製備化合物377之程序
根據化合物344之類似合成，將化合物5(30毫克，0.078毫莫耳)以化合物7(38.9毫克，0.234毫莫耳)二烷基化以得到化合物8(16毫克，39%)，為白色固體。
然後將化合物8(20毫克，0.038毫莫耳)與NH4 I(44.2毫克，0.305毫莫耳)一起於NH3 /EtOH之溶液(2毫升，0.5 N)中加熱以得到化合物377(4.3毫克，26%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.920分鐘，MS(ESI) m/z 438[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD varian 400 MHz)：δ7.21(d,J=7.6 Hz,2H),7.11(d,J=7.6 Hz,2H),6.84(d,J=14.8 Hz,1H),5.01(s,1H),4.67(m,1H),4.54(m,1H),3.76(m,2H),3.36(s,3H),3.12(m,3H),2.69(m,3H),2.52(m,1H),2.00(m,3H),1.85(m,1H),1.40(m,6H),0.71(m,1H),0.40(m,2H),0.01(m,2H).
實施例321.　化合物378之合成
用於製備化合物15B之程序
將化合物15A(6克，60.5毫莫耳)與(HCHO)N (2.76克，30.25毫莫耳)一起在密封的試管中於165℃加熱3小時。在冷卻之後，將反應混合物小心地除去並藉由管柱層析(CH2 Cl2 ：EtOAc=1：1)純化以得到化合物15B(1.6克，20%)，為黃色油。
用於製備化合物15之程序
於0℃，向化合物15B(200毫克，1.55毫莫耳)於CH2 Cl2 (5毫升)中之溶液添加MsCl(195毫克，1.70毫莫耳)及Et3 N(470毫克，4.65毫莫耳)，將混合物於0℃攪拌1小時。然後添加H2 O(20毫升)並用CH2 Cl2 萃取(3×20毫升)，將有機層經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物15(150毫克，47%)，為黃色油，其未經進一步純化即用於下一步驟。
用於製備化合物378之程序
根據化合物344之類似合成，將化合物5(30毫克，0.078毫莫耳)以化合物15(48.5毫克，0.234毫莫耳)二烷基化以得到化合物16(40毫克，85%)，為白色固體。
然後將化合物16(45毫克，0.074毫莫耳)與NH4 I(86毫克，0.593毫莫耳)一起於NH3 /EtOH之溶液(2毫升，5 N)中加熱以得到化合物378(2.5毫克，7%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.081分鐘，MS(ESI)m/z 479[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.68(d,J=3.2 Hz,1H),7.50(d,J=3.2 Hz,1H),7.20(m,2H),7.01(s,1H),4.15(m,2H),3.42(m,2H),3.22(s,3H),3.00(m,1H),2.97(m,2H),2.69(m,2H),1.97(m,2H),1.63(m,1H),1.47(m,5H),1.31(m,2H),0.69(m,1H),0.40(m,2H),0.01(m,2H).
實施例323.　化合物379和380之合成
用於製備化合物7之程序
於0℃，向化合物7A(200毫克，2.27毫莫耳)於CH2 Cl2 (10毫升)中之溶液添加MsCl(286毫克，2.50毫莫耳)及Et3 N(689毫克，6.81毫莫耳)，將混合物於0℃攪拌1小時。然後添加H2 O(20毫升)並用CH2 Cl2 萃取(3×20毫升)，將有機層經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物7，為黃色油(160毫克，42%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
用於製備化合物379和380之程序
根據化合物344之類似合成，將化合物5(30毫克，0.078毫莫耳)以化合物7(38.9毫克，0.234毫莫耳)二烷基化以得到化合物8(16毫克，39%)，為白色固體。
然後將化合物8(20毫克，0.038毫莫耳)與NH4 I(44.2毫克，0.305毫莫耳)一起於NH3 /EtOH之溶液(2毫升，0.5N)中加熱，然後藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=10：1)及HPLC和SFC純化以得到化合物379(3.0毫克，37%)，SFC：在16分鐘層析中，tR =6.15分鐘，ee=98%，LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.025分鐘，MS(ESI) m/z 438[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.22(m,2H),7.06(m,1H),4.30(m,1H),4.11(m,1H),3.90(m,2H),3.63(m,1H),3.33(s,3H),3.13(m,1H),3.11(m,2H),2.70(m,2H),2.42(m,1H),2.00(m,3H),1.85(m,1H),1.40(m,6H),1.38(m,1H),0.65(m,1H),0.40(m,2H),0.01(m,2H).
以及化合物380(3.2毫克，38%)，為白色固體。SFC：在16分鐘層析中，tR =6.84分鐘，ee=98%，LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.030分鐘，MS(ESI) m/z 438[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.21(d,J=3.6 Hz,1H),7.11(d,J=3.6 Hz,1H),7.06(d,J=14.4 Hz,1H),5.01(m,1H),4.67(m,1H),4.54(m,1H),3.86(m,2H),3.33(s,3H),3.15(m,1H),3.09(m,2H),2.71(m,3H),2.65(m,1H),2.00(m,3H),1.66(m,1H),1.40(m,6H),0.65(m,1H),0.40(m,2H),0.01(m,2H).
實施例323.化合物381之合成
用於製備化合物381b之程序
在N2 下，向化合物381a(80毫克，0.21毫莫耳)於無水甲苯(2毫升)中之溶液添加勞森試劑(84.8毫克，0.21毫莫耳)，將混合物於110℃攪拌3小時。將溶劑在真空中除去以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用己烷：EtOAc=3：1洗提純化以提供化合物381b(50毫克，60%)，為白色固體。LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.258分鐘，MS(ESI) m/z=387.2[M+H]+ .
用於製備化合物381之程序
根據化合物344之類似合成，將化合物381b(20毫克，0.05毫莫耳)以化合物381c(26.7毫克，0.20毫莫耳)二烷基化以得到化合物381d(20毫克，66%)，為白色固體。LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.427分鐘，MS(ESI) m/z=387.2[M+H]+ .
然後將化合物381d(20毫克，0.034毫莫耳)與NH4 I(49.4毫克，0.34毫莫耳)一起於NH3 -EtOH(2毫升，5 N)中加熱以得到化合物381(1.20毫克，8%)，為白色固體。LCMS：在3分鐘層析中，tR =1.827分鐘，MS(ESI) m/z=467.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.80(s,1H),7.60(s,1H),7.30(d,J=8.0 Hz,1H),6.90(d,J=8.0 Hz,1H),6.60(s,1H),5.20(s,2H),3.77(d,J=6.8 Hz,2H),3.35-3.33(s,3H),3.20-3.15(m,1H),3.14-2.93(m,2H),2.10-1.90(m,2H),1.90-1.80(m,1H),1.70-1.50(m,1H),1.50-1.10(m,5H),0.63-0.59(m,2H),0.38-0.32(m,2H).
實施例324.化合物382之合成
根據化合物344之類似合成，將化合物1(30毫克，0.077毫莫耳)以2-溴-丁烷(42.4毫克，0.31毫莫耳)二烷基化以得到化合物2(20毫克，52%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.488分鐘，MS(ESI)m/z=499.3[M+H]+ .
然後將化合物2(20毫克，0.045毫莫耳)與NH4 I(57毫克，0.40毫莫耳)一起於NH3 -EtOH(2毫升，5N)中加熱以得到化合物382(3.80毫克，22%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.05分鐘，MS(ESI)MS(ESI)m/z=426.3[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.07-7.05(d,J=8.0 Hz,1H),6.80-6.69(dd,J=1.6,8.0 Hz,1H),6.40(d,J=2.4 Hz,1H),4.01-3.82(m,1H),3.73-3.64(d,J=6.8 Hz,2H),3.34(s,3H),3.10-3.01(m,1H),2.95-2.89(d,J=14.8 Hz,1H),2.87-2.82(d,J=15.2 Hz,1H),2.01-1.70(m,4H),1.60-1.40(m,2H),1.40-1.26(m,2H),1.31-1.22(m,3H),1.22-1.05(m,3H),0.90-0.71(m,3H),0.60-0.40(m,2H),0.31-0.21(m,2H).
實施例325.化合物383之合成
根據化合物344之類似合成，將化合物1(30毫克，0.077毫莫耳)以1-碘-丙烷(52.6毫克，0.31毫莫耳)二烷基化以得到化合物3(20毫克，54%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.37分鐘，MS(ESI) MS(ESI) m/z=471.2[M+H]+ .
然後將化合物3(20毫克，0.042毫莫耳)與NH4 I(61毫克，0.42毫莫耳)一起於NH3 -EtOH(2毫升，5N)中加熱以得到化合物383(5.10毫克，29%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.02，MS(ESI) MS(ESI) m/z=412.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.08-7.06(d,J=8.0 Hz,1H),6.80-6.65(dd,J=2.4,8.4 Hz,1H),6.40(d,J=2.4 Hz,1H),3.79-3.71(m,2H),3.41-3.35(t,J=7.2 Hz,2H),3.38(s,3H),3.10-3.01(m,1H),2.95-2.90(d,J=14.8 Hz,1H),2.95-2.85(d,J=14.4 Hz,1H),2.01-1.80(m,2H),1.80-1.70(m,1H),1.64-1.40(m,3H),1.41-1.22(m,2H),1.22-1.05(m,3H),0.85-0.71(t,J=7.6 Hz,3H),0.60-0.40(m,2H),0.31-0.12(m,2H).
實施例326.　化合物384之合成
用於製備化合物6之程序
向化合物8(100毫克，0.69毫莫耳)於無水CCl4 (2毫升)中之溶液添加NBS(135.9毫克，0.76毫莫耳)及Bz2 O(3.80毫克，0.015毫莫耳)。將所得懸浮液於回流加熱12小時。將混合物經由矽藻土墊過濾並將濾液在減壓下濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用己烷：EtOAc=3：1洗提純化以得到化合物6(100毫克，64%)，為黃色液體。1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ8.4-8.25(m,2H),8.12-8.05(m,2H),7.82-7.74(dd,J=2.0,8.8 Hz,1H),4.62(s,2H),
用於製備化合物384之程序
根據化合物344之類似合成，將化合物5(30毫克，0.078毫莫耳)與化合物6(69.1毫克，0.31毫莫耳)一起加熱以得到化合物7(20毫克，38%)，為白色固體，LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.436分鐘，MS(ESI) m/z 669.3[M+H]+ .
然後將化合物7(20毫克，0.029毫莫耳)與NH4 I(42.9毫克，0.29毫莫耳)一起於NH3 -EtOH(2毫升，5N)中加熱以得到化合物384(4.80毫克，31%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.940分鐘，MS(ESI) m/z 510.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 300 MHz)：δ9.03-8.97(s,2H),8.25-8.17(d,J=8.7 Hz,1H),8.05-7.95(s,1H),7.90-7.80(dd,J=1.8,6.0 Hz,1H),7.35-7.30(d,J=7.8 Hz,1H),7.30-7.20(dd,J=1.2,7.5 Hz,1H),7.09-7.01(s,1H),5.23(s,2H)3.38(s,3H),3.25-3.10(m,3H),2.80-2.68(t,J=7.5 Hz,2H),2.20-2.02(m,2H),2.03-1.81(m,1H),1.70-1.20(m,7H),0.75-0.60(m,1H),0.50-0.30(m,2H),0.30-0.01(m,2H).
實施例327.　化合物385之合成
根據化合物344之類似合成，將化合物1(30毫克，0.077毫莫耳)以2-溴-丁烷(42.4毫克，0.31毫莫耳)二烷基化以得到化合物4(20毫克，52%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.47分鐘，MS(ESI)MS(ESI)m/z=499.3[M+H]+ .
然後將化合物4(20毫克，0.045毫莫耳)與NH4 I(57毫克，0.40毫莫耳)一起於NH3 -EtOH(2毫升，5N)中加熱以得到化合物385(9.20毫克，35%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.056分鐘，MS(ESI) m/z=426.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.20-7.01(d,J=8.4 Hz,1H),6.80-6.60(dd,J=2.4,8.4 Hz,1H),6.40(d,J=2.4 Hz,1H),3.75-3.60(m,2H),3.45-3.35(t,J=7.2 Hz,2H),3.38(s,3H),3.10-3.01(m,1H),2.95-2.90(d,J=14.8 Hz,1H),2.90-2.81(d,J=14.8 Hz,2H),2.01-1.80(m,2H),1.81-1.70(m,1H),1.64-1.46(m,3H),1.41-1.05(m,7H),0.90-0.80(t,J=7.2 Hz,3H),0.60-0.40(m,2H),0.31-0.12(m,2H).
實施例328. 　化合物386之合成
用於製備化合物24之程序
伴隨攪拌，向噻唑-5-基-甲醇(0.20克，1.74毫莫耳)與Et3 N(0.40克，3.95毫莫耳)於CH2 Cl2 (10毫升)中之溶液經由針筒慢慢地添加甲烷磺醯氯(0.40克，3.49毫莫耳)。在添加之後，將反應混合物於周圍溫度攪拌7小時。將溶液藉由伴隨攪拌添加10毫升鹽水淬滅。將混合物分離並將水層用CH2 Cl2 萃取(10毫升×2)。將合併的有機層用鹽水洗滌(10毫升×2)，經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮以得到粗化合物24(0.40克，粗製)，為棕色油，將其直接用於下一步驟。
用於製備化合物386之程序
根據化合物296之類似合成，將化合物1A(50毫克，0.14毫莫耳)以化合物24烷基化以得到化合物25A(31毫克，48%)，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 varian 400 MHz)：δ8.73(s,1H),7.86,(s,1H),7.21(d,J=7.6 Hz,1H),7.14(d,J=8.0 Hz,1H),6.83(s,1H),6.18(m,1H),4.87(s,2H),3.36(s,3H),3.15(d,J=14.4 Hz,1H),3.09(m,1H),2.66(t,J=7.2 Hz,2H),1.85-2.10(m,3H),1.15-1.50(m,7H),0.65(m,1H),0.40(m,2H),0.01(m,2H).
然後使化合物25A(31毫克，0.069毫莫耳)與勞森試劑反應以得到化合物25B(13毫克，41%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.214分鐘，MS(ESI) m/z=482[M+H]+ .
最後，將化合物25B(13毫克，0.027毫莫耳)轉化成化合物386(9.7毫克，78%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.382分鐘，MS(ESI) m/z=465[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ8.95(s,1H),7.90,(s,1H),7.20(d,J=7.6 Hz,1H),7.11(d,J=7.6 Hz,1H),6.74(s,1H),4.98(s,2H),3.33(s,3H),3.11(m,2H),3.03(d,J=15.2 Hz,1H),2.66(t,J=7.2 Hz,2H),1.80-2.00(m,3H),1.15-1.50(m,7H),0.65(m,1H),0.40(m,2H),0.01(m,2H).
實施例329.化合物387之合成
根據化合物296之類似合成，將化合物1(50毫克，0.14毫莫耳)以化合物1A(23毫克，0.149毫莫耳)烷基化以得到化合物2(20毫克，31%)，為白色固體。
然後使化合物2(20毫克，0.041毫莫耳)與勞森試劑(18毫克，0.046毫莫耳)於無水甲苯(2.5毫升)中反應以得到粗產物3(25毫克)，將其轉化成化合物387(2.5毫克，10%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.008分鐘，MS(ESI) m/z 483.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.77(d,J=6.4 Hz,2H),7.49(d,J=6.4 Hz,2H),7.27(d,J=7.6 Hz,1H),7.22(d,J=7.6 Hz,1H),7.00(s,1H),4.92(m,2H),3.34(s,3H),3.16(m,3H),2.72(t,J=7.6 Hz,2H),2.00(m,2H),1.74(m,1H),1.48(m,7H),0.62(m,1H),0.39(m,2H),0.00(m,2H).
實施例330.　化合物388之合成
用於製備化合物51之程序
在裝備有氮氣球之燒瓶裝入3-甲烷磺醯基-苯甲酸(0.50克，2.5毫莫耳)及無水THF(10毫升)。將混合物以冰水浴冷卻至0℃。於0℃，伴隨攪拌慢慢地添加BH3 -THF之錯合物(3.0毫升，3.0毫莫耳，1M於THF)中，並將混合物加溫至周圍溫度，然後於周圍溫度攪拌過夜。將混合物藉由小心地添加甲醇(10毫升)予以淬滅。藉由在真空中蒸發除去溶劑，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100毫升)中。將混合物依序用1N NaOH水溶液(30毫升)、鹽水(30毫升×2)洗滌。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水，過濾及濃縮以得到粗化合物51(0.25克，50%粗產率)，為無色油，其未經純化即直接用於下一步驟。
用於製備化合物52之程序
伴隨攪拌，向粗化合物51(25毫克，1.30毫莫耳)與Et3 N(0.40克，3.95毫莫耳)於CH2 Cl2 (10毫升)中之溶液經由針筒慢慢地添加甲烷磺醯氯(400毫克，3.49毫莫耳)。在添加之後，將反應混合物於周圍溫度攪拌過夜。將溶液藉由伴隨攪拌添加30毫升鹽水淬滅。將混合物分離並將水層用CH2 Cl2 萃取(10毫升×2)。將合併的有機層用鹽水洗滌(10毫升×2)，經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用石油醚：乙酸乙酯=2：1洗提純化以得到化合物52(100毫克，29%)，為淺黃色油.
用於製備化合物388之程序
根據化合物296之類似合成，將化合物1A(50毫克，0.14毫莫耳)以化合物52烷基化得到化合物53(34毫克，45%)，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 varian 400)：δ7.89(s,1H),7.87(dd,J=1.2,7.6 Hz,1H),7.61(d,J=8.0 Hz,1H),7.14(dd,J=1.6,7.6 Hz,1H),7.20(d,J=7.6 Hz,1H),6.89(s,1H),6.06(m,1H),4.73(s,2H),3.36(s,3H),3.14(m,2H),3.03(m,4H),2.65(td,J=2.8,7.4 Hz,2H),1.80-2.10(m,3H),1.20-1.50(m,7H),0.65(m,1H),0.40(m,2H),0.01(m,2H).
然後使化合物53(31毫克，0.069毫莫耳)與勞森試劑反應以得到化合物53A(27毫克，77%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.245分鐘，MS(ESI)m/z=521(M-31),575(M+23).
最後，將化合物53A(27毫克，0.027毫莫耳)轉化成化合物388(14.9毫克，57%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.382分鐘，MS(ESI)m/z=465[M+H]+ .1 H NMR(CD3OD 400 MHz)：δ7.91(d,J=8.0 Hz,1H),7.87,(s,1H),7.60-7.70(m,2H),7.22(d,J=8.0 Hz,1H),7.14(d,J=7.6 Hz,1H),6.90(s,1H),4.89(m,2H),3.37(s,3H),3.20-3.30(m,4H),3.071(m,2H),2.74(m,2H),1.95-2.10(m,2H),1.70-1.80(m,1H),1.20-1.60(m,7H),0.65(m,1H),0.40(m,2H),0.01(m,2H).
實施例331.　化合物389之合成
根據化合物291之類似合成，化合物1提供化合物389(25毫克)，為TFA鹽。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.45分鐘，MS(ESI) m/z 468[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δ7.76(m,1H),7.74-7.28(m,7H),4.90(m,2H),3.28(s,3H),3.20-3.04(m,3H),2.04-1.92(m,2H),1.76(m,1H),1.42(m,3H),1.24(m,2H).
實施例332.　化合物390和391之合成
向10毫升CEM微波試管中化合物1(10毫克，0.021毫莫耳)於DMF(0.5毫升)中之溶液添加CuCN(過量)、Cs2 CO3 (2當量)及Pd(pph3 )4 (催化量)。將所得混合物在CEM微波反應器中於160℃加熱180分鐘。將混合物過濾，並將過濾直接裝載至HPLC，以提供化合物390(5.9毫克，52%)，為TFA鹽。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.35分鐘，MS(ESI) m/z 415[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δ7.76(m,1H),7.66(m,1H),7.56(m,1H),7.42-7.32(m,5H),4.90(m,2H),3.28(s,3H),3.24-3.06(m,3H),1.98(m,2H),1.76(m,1H),1.46-1.20(m,5H)；以及化合物391(2.9毫克，25%)，為副產物，亦為TFA鹽。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.19分鐘，MS(ESI) m/z 433[M]+ .1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δ7.90(m,1H),7.72(m,1H),7.48(m,1H),7.42-7.30(m,5H),4.90(m,2H),3.32(s,3H),3.20(m,3H),1.98(m,2H),1.78(m,1H),1.42-1.24(m,5H).
實施例333. 　化合物392之合成
步驟1. N-甲氧基-N-甲基嗒-3-甲醯胺(2)之合成
向嗒3-甲酸(1)(0.44克，3.47毫莫耳)於DCM(10毫升)中之溶液添加草醯氯(0.67克，5.2毫莫耳)，接著添加2滴的DMF。將反應於室溫攪拌1小時，然後將溶劑在真空中除去以得到醯氯，其未經純化即用於下一步驟。
向上述產物添加K2 CO3 (1.44克，10.4毫莫耳)及N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.69克，5.2毫莫耳)，接著添加MeCN(10毫升)。將所得混合物於室溫攪拌過夜，經過棉球過濾，並將濾液濃縮以得到N-甲氧基-N-甲基嗒-3-甲醯胺(2)(0.41克，二步驟有71%)。
步驟2. 1-(嗒3-基)乙醇(3)之合成
於-78℃，向N-甲氧基-N-甲基嗒3-甲醯胺(2)(0.41克，2.45毫莫耳)於無水THF(8毫升)中之溶液添加甲基格任亞(Grignard)試劑(1.4N於甲苯/THF(75:25)中，3.5毫升)。在完成添加之後，將反應於相同溫度攪拌另1小時，用MeOH淬滅，並溫熱到0℃。
向上述溶液添加NaBH4 (過量)，並將所得混合物於0℃攪拌30分鐘，加溫至室溫，用淬滅丙酮。在添加矽膠(5克)之後，除去溶劑，將為固體之殘餘物裝載至管柱上以供純化。將管柱用0至10% MeOH於DCM中洗提以得到1-(嗒-3-基)乙醇(3)(0.19克，2步驟有63%)。
步驟3. 3-(1-氯乙基)嗒4)之合成
向1-(嗒3-基)乙醇(3)(50毫克，0.40毫莫耳)於DCM(1毫升)中之溶液添加二氯化亞硫(0.2毫升)。將所得溶液於室溫攪拌3小時。除去溶劑以得到3-(1-氯乙基)嗒(4)，其未經純化即用於下一步驟。
步驟4.化合物6之合成
向尿囊素5(53.0毫克，0.14毫莫耳)於DMF(0.2毫升)中之溶液添加K2 CO3 (過量)，接著添加3-(1-氯乙基)嗒(4)(0.2毫莫耳)於DMF(0.25毫升)中之溶液，將所得混合物於70℃加熱4小時，冷卻至室溫，添加水(5毫升)，然後用DCM萃取(5毫升x4)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，然後除去溶劑以得到化合物6(60.7毫克，89%)，LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.45分鐘，MS(ESI) m/z 4875[M]+ .
步驟5.化合物392之合成
根據化合物291之類似合成，化合物6(30.4毫克，0.06毫莫耳)提供化合物392(11.0毫克，36%)，為TFA鹽。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.21分鐘，MS(ESI) m/z 484[M]+ .1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δ9.18(m,1H),7.90(m,H),7.78(m,1H),7.46(m,2H),7.24(m,1H),5.78(m,1H),3.34(s,3H),3.24-2.86(m,3H),2.10-1.80(m,5H),1.60(m,1H),1.42-1.24(m,5H).
實施例334.　化合物393之合成
向10毫升CEM微波添加化合物392(7毫克，0.01毫莫耳)、PdCl2 (pph3 )2 (催化量)及CsF(3當量)，將其中的固體脫氣，接著使N2 吹過該試管。添加甲苯(0.5毫升)，並將系統再次脫氣，然後添加三丁基(環丙基乙炔基)錫烷(過量)。將所得混合物在CEM微波反應器中於120℃加熱30分鐘，過濾，除去溶劑，然後將殘餘物在HPLC上純化，以提供化合物393(3.4毫克，52%)，為TFA鹽。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.39分鐘，MS(ESI) m/z 470[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δ9.16(m,1H),7.90(m,H),7.78(m,1H),7.32-7.20(m,3H),5.78(m,1H),3.36(s,3H),3.22-2.94(m,3H),2.08-1.80(m,6H),1.60-1.20(m,6H),0.86(d,2H),0.72(m,2H).
實施例I-7. 　6'-溴-5,6,8,9-四氫螺[苯并[7]輪烯-7,2'-茚]-1'(3'H)-酮(4)之合成
用於製備化合物3之程序
於-60℃在N2 氣氛下,向LDA(23.4毫升，42.1毫莫耳，1.8M於THF中)於THF(150毫升)中之溶液慢慢添加化合物1(3.6克，21.05毫莫耳)於THF(77毫升)中之溶液。在-60℃攪拌1小時之後，將化合物2(7.05克，18.9毫莫耳)於THF(23毫升)中之溶液慢慢添加至上述溶液。將所得混合物於-60℃攪拌2小時。將反應混合物用水(15毫升)淬滅。將水層用EtOAc萃取(3×40毫升)。將合併的有機層用鹽水(20毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯，10：1)以得到化合物3(2.5克，產率26%)，為黃色固體。
用於製備化合物4之程序
在N2 氣氛下，在火焰烘乾的100毫升RBF裝入化合物3(2.11克，4.5毫莫耳)及無水THF(80毫升)。將所得溶液攪拌並冷卻至-70℃，然後逐滴添加t-BuLi(1.3M，於己烷中，6.95毫升，9毫莫耳，2當量)。在添加期間觀察到深紅色。在添加之後將反應攪拌另一小時。將反應用MeOH(0.4毫升)淬滅，接著添加HCl水溶液(2M，8毫升)。將所得溶液濃縮以除去有機溶劑。將殘餘物在0.5M HCl水溶液中攪拌(40毫升)。將懸浮液加熱至回流(油浴105℃)。將反應冷卻至室溫及過濾。將濾餅用H2 O洗滌。將淡黃色固體收集起來並與MeOH共蒸發二次以除去水而得到粗產物，將其藉由層析純化以得到6'-溴-5,6,8,9-四氫螺[苯并[7]輪烯-7,2'-茚]-1'(3'H)-酮(4)(450毫克，產率35%)，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ7.80-8.01(m,1H),7.63-7.66(m,1H),7.30-7.32(m,1H),7.00-7.18(m,4H),3.10(s,2H),2.91-2.97(m,2H),2.81(brs,2H),1.78-1.85(m,2H),1.57-1.62(m,2H).
實施例I-8.尿囊素5之合成-方法1
用於製備化合物2之程序
在鋼製熱壓器中裝入化合物1(1克，2.94毫莫耳)、KCN(573毫克，8.82毫莫耳)與(NH4)2 CO3 (2.82克，29.4毫莫耳)於甲醯胺(30毫升)中之混合物。將混合物於110℃攪拌72小時，冷卻至室溫，並倒入冰(20克)中。在用濃HCl溶液(10毫升)酸化之後，將所得混合物過濾並將濾餅溶解於乙酸乙酯(100毫升)中且用水洗滌(2×50毫升)。將有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到化合物2(80毫克，產率8%)，為黃色固體。
用於製備化合物3之程序
將化合物2(20毫克，0.049毫莫耳)與勞森試劑(20毫克，0.049毫莫耳)於無水二烷(1毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於150℃攪拌35分鐘。將混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉prep-TLC純化以得到化合物3(20毫克，96%)，為黃色固體。
用於製備化合物4之程序
向化合物3(20毫克，0.047毫莫耳)於CH3 CN(2毫升)中之溶液添加MeI(13.3毫克，0.094毫莫耳)及K2 CO3 (26毫克，0.188毫莫耳)。在微波中於60℃攪拌10分鐘之後，添加另外的MeI(13.3毫克，0.094毫莫耳)。將反應混合物在微波中於80℃攪拌10分鐘，在真空中濃縮以得到化合物4(25毫克，100%)，為黃色固體。
用於製備化合物5之程序
將化合物4(40毫克，0.088毫莫耳)與NH4 I(127毫克，0.088毫莫耳)於NH3 /EtOH(5.0N,2毫升)中之溶液在微波反應器中於120℃攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮。向殘餘物添加CH2 Cl2 (15毫升)，然後攪拌30分鐘。將混合物過濾，並將濾液在真空中濃縮以得到化合物5(35毫克，產率92%)，為黃色固體。
實施例I-9.尿囊素　5之合成-方法2
用於製備化合物3之程序
向化合物2(500毫克，0.86毫莫耳)於DMF(10毫升)中之溶液添加K2 CO3 (510毫克，3.72毫莫耳)及MeI(350毫克，0.86毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌2小時。向混合物添加水(50毫升)，將沈澱物藉過濾收集來收集固體，將其在真空中乾燥成粗化合物3(300毫克，58%)，為白色固體，將其未經純化即用於下一步驟。
用於製備化合物4之程序
將化合物3(300毫克，0.42毫莫耳)與勞森試劑(186毫克，0.46毫莫耳)於二烷(10毫升)中之混合物在CEM微波反應器中於150℃加熱30分鐘。將混合物冷卻及在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1)以得到化合物4(180毫克，58%)。
用於製備化合物5之程序
向化合物4(500毫克，1.14毫莫耳)於MeOH(30毫升)與NH3 -EtOH(6毫升)混合物中之溶液添加t-BuOOH(2毫升，22.8毫莫耳，65%於水中)。將混合物於室溫攪拌過夜，以及濃縮。添加水(25毫升)，將混合物用EtOAc萃取(3×20毫升)。將合併的有機層經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到殘餘物，將其藉RP-HPLC純化以得到化合物5(250毫克，52%)，為白色固體。
實施例335.　化合物394之合成
將含有於二烷(1.5毫升)中之尿囊素5(25毫克，0.057毫莫耳)與化合物5A(11毫克，0.089毫莫耳)及Cs2 CO3 (2M，0.4毫升)之溶液藉由使氮氣流吹泡通過反應混合物5分鐘而使其脫氧。然後，添加PdCl2 (PPh3 )2 (4毫克)。將反應小瓶密封且置於CEM微波反應器中並於120℃照射15分鐘。在被冷卻至室溫，將混合物用EtOAc稀釋及經由短矽藻土墊過濾。將溶液在真空中濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH,10:1)及HPLC純化以得到化合物394(2.8毫克，產率11%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.863分鐘，MS(ESI) m/z 423[M+H]+ ;1 H NMR(CD3OD 400 MHz)：δ8.77(s,1H),8.50(d,J=1.2 Hz,1H),8.08(d,J=8.4 Hz,1H),7.60-7.63(m,1H),7.50-7.52(m,2H),7.50(s,1H),7.07-7.08(m,4H),3.23-3.33(m,2H),3.07-3.11(m,1H),3.05(s,3H),3.95-3.04(m,1H),2.69-2.73(m,1H),2.55-2.67(m,1H),2.14-2.19(m,1H);1.68(s,2H),1.29-1.35(m,1H).
實施例336.　化合物395、396和397之合成
用於製備化合物395之程序
根據化合物394之類似合成，使尿囊素5(350毫克，0.62毫莫耳)、1,4-二烷(12毫升)與化合物5A(175毫克，1.24毫莫耳)反應以得到化合物395(80毫克，31%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.921分鐘，MS(ESI) m/z 441[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ8.22(d,J=4.8 Hz,1H),8.06(m,1H),7.66(d,J=8.0 Hz,1H),7.59(d,J=8.0 Hz,1H),7.48(s,1H),7.41(m,1H),7.11(m,4H),3.60(m,1H),3.40(m,1H),3.19(s,3H),3.14(m,1H),2.77(m,1H),2.76(m,1H),2.64(m,1H),2.22(m,1H),1.78(m,1H),1.47(m,2H).
用於製備化合物396和397之程序
將化合物395(43毫克)藉製備型SFC純化以得到以下二種對映異構物：化合物396(16毫克，38%)，LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.033分鐘，MS(ESI) m/z 441[M+H]+ .SFC：在4分鐘層析中，tR =2.630分鐘，ee=100%.1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ8.20(d,J=4.8 Hz,1H),8.07(m,1H),7.66(d,J=8.0 Hz,1H),7.59(d,J=8.0 Hz,1H),7.48(s,1H),7.41(m,1H),7.11(m,4H),3.60(m,1H),3.40(m,1H),3.19(s,3H),3.14(m,1H),2.77(m,1H),2.76(m,1H),2.64(m,1H),2.32(m,1H),1.78(m,1H),1.48(m,2H)；以及化合物397(19毫克，44%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.028分鐘，MS(ESI) m/z 441[M+H]+ . SFC：在4分鐘層析中，tR =3.1580分鐘，ee=98.7%.1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ8.20(d,J=4.4 Hz,1H),8.07(m,1H),7.66(d,J=8.0 Hz,1H),7.59(d,J=8.0 Hz,1H),7.48(s,1H),7.41(m,1H),7.11(m,4H),3.60(m,1H),3.40(m,1H),3.19(s,3H),3.14(m,1H),2.77(m,1H),2.76(m,1H),2.64(m,1H),2.22(m,1H),1.78(m,1H),1.48(m,2H).
實施例337.　化合物398之合成
向化合物5(20毫克，0.047毫莫耳)於DMF(4毫升)中之溶液添加CuCl(64毫克，0.85毫莫耳)，將所得混合物在CEM試管中在微波反應器中於180℃加熱0.5小時。在冷卻之後，將混合物在真空下濃縮以得到殘餘物，將其藉製備型鹼性HPLC純化以得到化合物398(8.4毫克，31%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.062分鐘，MS(ESI) m/z 380.1[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.28-7.33(m,2H),7.19(s,1H),6.98-6.70(m,4H),3.38-3.42(d,J=15.6 Hz,1H),3.14-3.21(m,1H),2.98-3.07(m,3H),2.81-2.88(t,J=14.0 Hz,1H),2.61-2.65(m,1H),2.56(s,1H),2.47-2.52(m,1H),2.02-2.08(m,1H),1.58-1.63(m,1H),1.19-1.37(m,2H).
實施例338.　化合物399之合成
用於製備化合物8之程序
向化合物7(45毫克，0.1毫莫耳)與DMAP(25毫克，0.2毫莫耳)於CH2 Cl2 (8毫升)中之溶液添加(Boc)2 O(45毫克，0.2毫莫耳)。將反應混合物於25℃攪拌2小時。將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=4：1)以得到化合物8(50毫克，95%)，為白色固體。
用於製備化合物9之程序
將化合物8(20毫克，0.038毫莫耳)與Pd/C(4毫克)於MeOH(5毫升)中之溶液在H2 氣氛(10 Psi)下於25℃攪拌2小時。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮以得到粗化合物9(18毫克，粗產率100%)，將其直接用於下一步驟。
用於製備化合物399之程序
向化合物9(18毫克，0.046毫莫耳)於CH2 Cl2 (8毫升)中之溶液逐滴添加TFA(1毫升)。將反應混合物於25℃攪拌2小時。將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型RP-HPLC純化以得到化合物399(8.8毫克，50%)，為白色固體。LCMS：在3分鐘層析中，tR =1.69分鐘，MS(ESI) m/z 346.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.34-7.46(m,2H),7.28-7.32(m,1H),7.18-7.21(d,J=7.2 Hz,1H),7.04(m,4H),3.50-3.55(d,J=15.6 Hz,1H),3.29-3.31(m,1H),3.18(s,3H),3.11-3.14(m,1H),2.95-3.02(m,1H),2.71-2.77(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.18-2.22(m,1H),1.71-1.76(m,1H),1.38-1.48(m,2H).
實施例339.　化合物400之合成
在鋼製熱壓器中裝入化合物8(30毫克，0.057毫莫耳)、CuCN(14毫克，0.16毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (6毫克，0.0052毫莫耳)與DMF(3毫升)中之混合物。將混合物於120℃加熱10小時。將混合物過濾，將濾液在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型RP-HPLC純化，以提供化合物400(5.8毫克，15%)，為白色固體；LCMS：在3分鐘層析中，tR =1.65分鐘，MS(ESI) m/z 371.2[M+H]+ ;1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.79-7.81(d,J=7.6 Hz,1H),7.69(s,1H),7.64-7.66(d,J=8.0 Hz,1H),7.11(s,4H),3.61-3.65(d,J=12.4,Hz,1H),3.40(m,1H),3.19(s,3H),3.09-3.16(m,1H),2.94-3.01(m,1H),2.73-2.78(m,1H),2.58-2.64(m,1H),1.64-1.69(m,1H),1.40-1.50(m,1H).
實施例340.化合物401之合成
用於製備化合物8A之程序
在N2 氣氛下，在裝備有冷凝器之烘乾的三頸圓底燒瓶中裝入化合物8(66毫克，0.126毫莫耳)、Et3 N(4毫升)及Et2 NH(0.8毫升)。對此溶液添加CuI(1.2毫克，0.0063毫莫耳)及PdCl2 (PPh3 )2 (4.4毫克，0.0063毫莫耳)。將系統再次脫氣，然後添加環丙基乙炔(0.8毫升，過量)並將混合物於60℃(油浴)攪拌過夜。將溶劑在真空中蒸發並將殘餘物用乙酸乙酯(20毫升)和水(10毫升)分配。將水層用乙酸乙酯萃取(2×30毫升)，將合併的有機層用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，以及在減壓下濃縮至乾燥。將粗產物藉由製備型TLC純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1)以得到化合物8A(50毫克，78%)，為黃色固體。
用於製備化合物8B之程序
向化合物8A(25毫克，0.049毫莫耳)於MeOH(3毫升)中之溶液添加Pd/C(5毫克)，將混合物於室溫在H2 氣氛(1 atm)下攪拌2小時。將反應混合物經由矽藻土墊過濾，將濾液在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1)以得到化合物8A(8毫克，32%)，為白色固體。
用於製備化合物401之程序
將化合物4(8毫克，0.002毫莫耳)於1,4-二烷(1毫升)中之溶液在微波反應器中於120℃加熱15分鐘。藉由在真空中蒸發除去溶劑以得到粗化合物，將其藉由HPLC純化以得到化合物401(4.5毫克，52%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.193分鐘，MS(ESI)m/z 414[M+H]+ ;1 H-NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.30(d,J=7.6 Hz,1H),7.22(d,J=7.6 Hz,1H),7.06(s,4H),6.99(s,1H),3.45-3.50(m,1H),3.23-3.32(m,1H),3.33(s,3H),2.86-3.10(m,2H),2.67-2.71(m,3H),2.54-2.59(m,1H),2.11-2.16(m,1H),1.68-1.71(m,1H),1.27-1.48(m,4H)；0.67-0.68(m,1H),0.38-0.40(m,2H),0.01-0.03(m,2H).
實施例341.　化合物402之合成
用於製備化合物14之程序
在鋼製熱壓器中裝入化合物13(0.40克，1.2毫莫耳)、KCN(0.15克，2.4毫莫耳)與(NH4 )2 CO3 (1.0克，11.0毫莫耳)於甲醯胺(20毫升)中之混合物。將混合物於120℃加熱72小時。然後將反應混合物冷卻並倒入冰水中(200毫升)。將混合物用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)，然後將合併的有機層用鹽水洗滌(2×100毫升)。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮。所得殘餘物藉由製備型TLC用石油醚：乙酸乙酯=2：1洗提純化以得到化合物14(70毫克，18%)，為黃色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.40分鐘，MS(ESI) m/z 397.1[M+H]+ .
用於製備化合物15之程序
將密封的試管裝入化合物14(55毫克，14毫莫耳)，勞森試劑(0.15克，0.37毫莫耳)於甲苯(30毫升)中之混合物並於120℃加熱6小時。在冷卻下來之後，將沈澱物濾除並用乙酸乙酯洗滌(2×40毫升)。將濾液在真空中濃縮並所得殘餘物藉由製備型TLC用石油醚：乙酸乙酯(2：1)洗提純化以得到化合物15(25毫克，43%)，為黃色固體。
LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.21分鐘，MS(ESI) m/z 413.1[M+H]+ .
用於製備化合物16之程序
將化合物15(25毫克，0.061毫莫耳)、碘甲烷(20毫克，0.14毫莫耳)與K2 CO3 (50毫克，0.36毫莫耳)於DMF(2毫升)中之混合物於周圍溫度攪拌過夜。將反應混合物倒入鹽水(30毫升)中。將混合物用乙酸乙酯萃取(3×10毫升)。將合併的有機層用鹽水洗滌(2×10毫升)。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮，將所得殘餘物藉由製備型TLC用石油醚：乙酸乙酯(10：1)洗提純化以得到化合物16(15毫克，55%)，為黃色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.25分鐘，MS(ESI) m/z 441.1[M+H]+ .
用於製備化合物402之程序
將密封的試管裝入化合物16(15毫克，0.034毫莫耳)、NH4 I(30毫克，0.21毫莫耳)與NH3 於乙醇(2毫升)中之溶液的混合物。將混合物在CEM微波反應器中於120℃加熱3小時。在冷卻下來之後，藉由在真空中蒸發除去溶劑並將殘餘物藉製備型RP-HPLC純化以得到化合物402(3.0毫克，21%)，有99%純度，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.89分鐘，MS(ESI) m/z 410.2[M+H]+ .1 H NMR：(CD3 OD 400 MHz)：δ7.30-7.40(s,2H),7.10-7.15(s,1H),7.00-7.10(s,4H),3.05-3.15(s,3H),3.00-3.05(m,1H),2.85-2.95(m,2H),2.60-2.70(m,1H),2.50-2.60(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.60-1.70(m,1H),1.30-1.45(m,2H),1.20-1.30(m,2H),0.75-0.85(m,2H),0.60-0.70(m,2H)。
實施例I-10.　中間物尿囊素4之合成
用於製備化合物2之程序
向化合物1(200毫克，0.49毫莫耳)於DMF(5毫升)中之溶液添加K2 CO3 (200毫克，1.46毫莫耳)及CH3 I(76毫克，0.51毫莫耳)。將反應混合物於30℃攪拌10小時。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=2：1)以得到化合物2(175毫克，85%)，為白色固體。
用於製備化合物3之程序
將化合物2(170毫克，0.4毫莫耳)、化合物2A(112毫克，0.44毫莫耳)、PdCl2 (dppf)2 (50毫克，0.08毫莫耳)與KOAc(118毫克，1.2毫莫耳)於無水1,4-二烷(6毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於100℃加熱60分鐘。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=3：1)以得到化合物3(140毫克，70%，67%純度)，為黃色固體。
用於製備化合物4之程序
向化合物3(140毫克，0.39毫莫耳)於THF(8毫升)中之溶液添加AcOH(1毫升)及H2 O2 (3毫升)。將反應混合物於30℃攪拌10小時。將混合物藉添加飽和NaHCO3 (6毫升)予以淬滅，然後分配於EtOAc(2×20毫升)和水(10毫升)之間。將有機層收集起來及在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=1：1)以得到尿囊素4(89毫克，70%)，為無色油。
實施例342.　化合物403之合成
用於製備化合物5之程序
向化合物4(45毫克，0.12毫莫耳)於DMF(4毫升)中之溶液添加K2 CO3 (35.毫克，0.25毫莫耳)。在攪拌5分鐘之後，添加2-溴-1,1,1-三氟-乙烷(30毫克，0.18毫莫耳)並將反應混合物於25℃攪拌10小時。將混合物過濾，將濾液在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=2：1)以得到化合物5(31毫克，78%)，為白色固體。
用於製備化合物6之程序
將化合物5(27毫克，0.06毫莫耳)與勞森試劑(24毫克，0.06毫莫耳)於無水甲苯(1毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於130℃加熱40分鐘。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉prep. TLC(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化以得到化合物6(21毫克，65%，73%純度)，為白色固體。
用於製備化合物403之程序
將化合物6(21毫克，0.046毫莫耳)、t-BuOOH(90毫克，0.9毫莫耳)，NH3 .H2 O(1毫升)於EtOH(3毫升)中之溶液於30℃攪拌10小時。將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型RP-HPLC純化以得到化合物403(5.0毫克，25%)，為白色固體。LCMS：在3分鐘層析中，tR =1.79分鐘，MS(ESI) m/z 444.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.40-7.47(d,1H),7.05-7.38(m,5H),6.92(s,1H),4.49-4.59(m,2H),3.50-3.55(m,2H),3.17(s,3H),3.08-3.13(m,1H),2.92-3.01(m,1H),2.60-2.80(m,2H),2.13-2.20(m,1H),1.70-1.77(m,1H),1.35-1.50(m,2H).
實施例343. 　化合物404之合成
根據化合物403之類似合成，將尿囊素4(30毫克，0.08毫莫耳)以CH3 I(13毫克，0.09毫莫耳)甲基化以得到化合物4A(15毫克，50%)，為白色固體。然後使化合物4A(15毫克，0.04毫莫耳)與勞森試劑(18毫克，0.04毫莫耳)反應以得到化合物4B(11毫克，70%)，為白色固體。最後，將化合物4B(11毫克，0.03毫莫耳)轉化成化合物404(4.60毫克，40%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.73分鐘，MS(ESI) m/z 376.1[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.15-7.20(d,J=8.0 Hz,1H),6.90-7.00(m,4H),6.70-6.75(dd,J=2.4,8.4 Hz,1H),6.45-6.55(d,J=1.6 Hz,1H),3.60-3.65(s,3H),3.10-3.20(m,2H,),2.90-3.00(m,4H),2.75-2.90(m 1H),2.55-2.65(m,1H),2.50-2.60(m,1H),1.95-2.05(m,1H),1.50-1.60(s,2H),1.10-1.20(m,1H)。
實施例344.　化合物405、406和407之合成
根據化合物403之類似合成，將尿囊素4(800毫克，2.2毫莫耳)以1-溴-2-甲氧基-乙烷(350毫克，2.4毫莫耳)烷基化以得到化合物16(430毫克，50%)，為白色固體。藉勞森試劑(420毫克，1.05毫莫耳)將化合物16(420毫克，1毫莫耳)轉化成硫尿囊素17(300毫克，50%)，為白色固體；最後，化合物17(300毫克，0.69毫莫耳)提供化合物405(170毫克，55%)，為白色固體。LCMS：在3分鐘層析中，tR =1.553分鐘，MS ESI m/z 420.1[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 300 MHz)：δ7.25-7.35(d,J=8.4 Hz,1H,),7.05-7.10(m,4H),6.90-7.00(d,J=8.1 Hz,1H,),6.75-6.80(s,1H),4.00-4.10(s,2H),3.55-3.65(m,2H),3.35-3.45(m,4H),3.10-3.25(m,4H),3.05-3.10(m,1H),2.85-3.00(m,1H),2.50-2.75(m,2H),2.05-2.15(m,1H),1.65-1.80(m,1H),1.35-1.40(m,2H).
用於製備化合物406和407之程序
將化合物405(50毫克，0.12毫莫耳)藉製備型SFC再純化以得到化合物406(13.40毫克，30%)，為白色固體，LCMS：在3分鐘層析中，tR =1.565分鐘，MS ESI m/z 420.1[M+H]+ . SFC：在8分鐘層析中，tR =1.434分鐘，ee=100%.1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.25-7.35(d,J=8.4 Hz,1H,),7.05-7.10(s,4H),6.90-7.00(d,J=8.1 Hz,1H,),6.75-6.80(s,1H),4.00-4.10(s,2H),3.55-3.65(m,2H),3.35-3.45(m,4H),3.10-3.25(m,4H),3.05-3.10(m,1H),2.85-3.00(m,1H),2.50-2.75(m,2H),2.05-2.15(m,1H),1.65-1.80(m,1H),1.35-1.40(m,2H)；以及化合物407(18.10毫克，32%)，為白色固體，LCMS：在3分鐘層析中，tR =1.561分鐘，MS(ESI) m/z 420.1[M+H]+ . SFC：在8分鐘層析中，tR =3.338分鐘，ee=100%.1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.25-7.35(d,J=8.4 Hz,1H,),7.05-7.10(s,4H),6.90-7.00(d,J=8.1 Hz,1H,),6.75-6.80(s,1H),4.00-4.10(s,2H),3.55-3.65(m,2H),3.35-3.45(m,4H),3.10-3.25(m,4H),3.05-3.10(m,1H),2.85-3.00(m,1H),2.50-2.75(m,2H),2.05-2.15(m,1H),1.65-1.80(m,1H),1.35-1.40(m,2H).
實施例345.　化合物408之合成
根據化合物403之類似合成，使尿囊素4(44毫克，0.12毫莫耳)與溴甲基環丙烷(24毫克，0.18毫莫耳)反應以得到化合物2(29毫克，61%)，為白色固體。然後以勞森試劑(23毫克，0.06毫莫耳)於無水甲苯(2毫升)中將化合物2(22毫克，0.05毫莫耳)轉化成硫代尿囊素3(19毫克，85%，90%純度)。然後使化合物3進一步與氨在氧化條件下反應以得到化合物408，為白色固體(7.20毫克，40%)。LCMS：在3分鐘層析中，tR =1.81分鐘，MS(ESI) m/z 416.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δ7.31-7.33(d,J=7.2 Hz,1H),7.09-7.12(m,4H),6.94-6.97(dd,J=2.4,8.4 Hz,1H),6.76(s,1H),3.81(s,2H),3.41-3.45(d,J=19.2 Hz,1H),3.20-3.24(d,J=19.2 Hz,1H),3.16(s,3H),3.09-3.13(m,1H),2.93-3.00(m,1H),2.63-2.68(m,1H),2.58-2.61(m,1H),2.14-2.17(m,1H),1.73-1.77(m,1H),1.31-1.44(m,2H),1.19-1.27(m,1H),0.56-0.64(m,2H),0.28-0.39(m,2H).
實施例406.化合物409之合成
用於製備化合物2之程序
向化合物1(700毫克，1.7毫莫耳)於DMF(15毫升)中之溶液添加K2 CO3 (700毫克，5.2毫莫耳)。在攪拌5分鐘之後，添加2-碘-丙烷(300毫克，1.8毫莫耳)並將反應混合物於25℃攪拌10小時。將沈澱物濾除並用乙酸乙酯洗滌(2×40毫升)，將濾液在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=2：1)以得到化合物2(10毫克，52%)，為白色固體。
用於製備化合物3之程序
將化合物2(180毫克，0.4毫莫耳)與勞森試劑(180毫克，0.44毫莫耳)於無水甲苯(4毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中在130℃下加熱35分鐘。將混合物在真空中濃縮然後將殘餘物藉管柱純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=5：1)以得到化合物3，為白色固體(96毫克，50%)，為白色固體。
用於製備化合物4之程序
將化合物3(95毫克，0.2毫莫耳)、t-BuOOH(1.5毫升)、NH3 .H2 O(1.5毫升)於MeOH(8毫升)中之溶液於25℃攪拌10小時。然後，將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(洗提液：二氯甲烷：MeOH=12：1)以得到化合物4(47毫克，50%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.26分鐘；MS(ESI) m/z 452.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.30-7.35(d,J=11.2 Hz,1H),7.15-7.20(d,J=8.0 Hz,1H),6.90-7.00(m,5H),4.05-4.15(m,1H),3.20-3.25(m,1H),3.05-3.15(d,J=15.2 Hz,1H),2.95-3.05(m,1H),2.75-2.85(m,1H),2.55-2.65(m,1H),2.40-2.50(m,1H),2.05-2.10(m,1H),1.40-1.50(m,2H),1.25-1.35(m,6H),1.15-1.20(m,1H)。
用於製備化合物409之程序
將化合物4(14毫克，0.03毫莫耳)、2-氟-3-吡啶硼酸(5.5毫克，0.03毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (2毫克，2.8×10-3 毫莫耳)與Cs2 CO3 (0.1毫升，2N於水中)於1,4-二烷(3毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於120℃加熱15分鐘。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物藉prep.HPLC純化以得到化合物409(3.1毫克，28%)，為白色固體。LCMS：在3分鐘層析中，tR =1.85分鐘，MS(ESI) m/z=469.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ8.16-8.17(d，J=4.8 Hz,1H),8.03-8.05(m,1H),7.61-7.63(d,J=8.0 Hz,1H),7.54-7.56(d,J=8.0 Hz,1H),7.38-7.40(m,2H),7.07-7.10(m,4H),4.21-4.26(m,1H),3.53-3.57(d,J=16.0 Hz,1H),3.28-3.34(d,J=15.2 Hz,1H),3.09-3.16(m,1H),2.93-3.00(m,1H),2.72-2.77(m,1H),2.57-2.62(m,1H),2.21-2.26(m,1H),1.70-1.75(m,1H),1.40-1.50(m,8H).
實施例347.　化合物410之合成
將實施例346中所述之化合物4(10毫克，0.022毫莫耳)與Pd/C(2毫克)於MeOH(4毫升)中之溶液於25℃在H2 (10 psi)下攪拌2小時。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC在矽膠上純化(二氯甲烷：MeOH=12：1)以得到化合物410(4.3毫克，55%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.82分鐘，MS(ESI) m/z 374.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 300 MHz)：δ7.20-7.35(m,2H),7.10-7.20(m,1H),6.90-7.05(m,5H),4.05-4.15(m,1H),3.20-3.25(m,1H),3.05-3.15(d,J=15.2 Hz,1H),2.95-3.05(m,1H),2.75-2.85(m,1H),2.55-2.65(m,1H),2.40-2.50(m,1H),2.05-2.10(m,1H),1.40-1.50(m,2H),1.25-1.35(m,6H),1.15-1.20(m,1H).
實施例348.　化合物411之合成
用於製備化合物3之程序
在N2 下於室溫，向化合物2(100毫克，0.22毫莫耳)於DMF(10毫升)中之溶液添加CuCN(40毫克，0.44毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (12毫克，0.01毫莫耳)。將所得混合物在微波反應器中於180℃攪拌30分鐘。添加水(15毫升)並將混合物用EtOAc萃取(3×20毫升)，然後將合併的有機層經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1)以得到化合物3(46毫克，52%)，為白色固體。
用於製備化合物4之程序
將化合物3(46毫克，0.115毫莫耳)與勞森試劑(70毫克，0.175毫莫耳)於甲苯(2毫升)中之混合物在微波反應器中於130℃在N2 下加熱30分鐘。將混合物冷卻及在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1)以得到化合物4(19毫克，40%)，為白色固體。
用於製備化合物411之程序
向化合物4(19毫克，0.045毫莫耳)於MeOH(10毫升)與NH4 OH(2毫升)混合物中之溶液添加t-BuOOH(0.5毫升，65%於水中)。將混合物於室溫攪拌過夜，以及濃縮。添加水(15毫升)及EtOAc(3×10毫升)，然後將有機層經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到殘餘物，將其藉製備型HPLC純化以得到化合物411(8.1毫克，44%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.931分鐘，MS(ESI)m/z 399[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.78(dd,J=1.6,8.0 Hz,1H),7.70(d,J=1.2 Hz,1H),7.62(d,J=8.0 Hz,1H),7.10(m,4H),4.24(m,1H),3.60(d,J=16.4 Hz,1H),3.38(m,1H),3.28(m,1H),3.11(m,1H),2.96(m,1H),2.74(m,1H),2.57(m,1H),2.20(m,1H),1.61(m,1H),1.48(d,J=6.8 Hz,3H),1.46(d,J=5.2 Hz,3H),1.39(m,1H).
實施例349.　化合物412之合成
用於製備化合物2之程序
將化合物1(220毫克，0.48毫莫耳)、化合物1A(185毫克，0.73毫莫耳)、PdCl2 (dppf)(70毫克，0.1毫莫耳)與KOAc(150毫克，1.5毫莫耳)於無水1,4-二烷(5毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於100℃加熱60分鐘。將混合物在真空中濃縮然後將殘餘物藉管柱在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1)以得到化合物2(300毫克，粗產率100%)，為黃色固體。
用於製備化合物3之程序
向化合物2(300毫克，0.6毫莫耳)於THF(15毫升)中之溶液添加AcOH(1毫升)及H2 O2 (3毫升)。將反應混合物於30℃攪拌10小時。將混合物用飽和NaHCO3 (6毫升)淬滅，然後在EtOAc(2×20毫升)和水(10毫升)之間平衡。將有機層收集起來及在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(石油醚：乙酸乙酯=1：1)以得到化合物3(70毫克，35%)，為無色油。
用於製備化合物4之程序
向化合物3(35毫克，0.09毫莫耳)於DMF(4毫升)中之溶液添加K2 CO3 (40毫克，0.30毫莫耳)。在攪拌5分鐘之後，添加溴甲基-環丙烷(13毫克，0.10毫莫耳)並將反應混合物於25℃攪拌10小時。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)以得到化合物4(12毫克，25%)，為白色固體。
用於製備化合物5之程序
將化合物4(13毫克，0.03毫莫耳)與勞森試劑(13毫克，0.03毫莫耳)於無水甲苯(1毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於130℃加熱40分鐘。將混合物在真空中濃縮然後將殘餘物藉管柱純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=5：1)以得到化合物5(6毫克，50%)，為白色固體。
用於製備化合物412之程序
將化合物5(6毫克，0.046毫莫耳)、t-BuOOH(0.5毫升)、NH3 .H2 O(0.5毫升)於MeOH(2毫升)中之溶液於25℃攪拌10小時。然後，將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以得到化合物412(0.8毫克，15%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.94分鐘，MS(ESI) m/z 443.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.35-7.45(d,J=8.0 Hz,1H),7.00-7.15(m,4H),6.85-6.90(d,J=1.6,8.0 Hz,1H),6.50-6.55(s,1H),4.15-4.35(m,1H),3.75-3.80(d,J=8.4 Hz,1H),3.20-3.30(s,1H,),3.15-3.20(m,1H),3.05-3.15(m 1H),2.90-3.05(m,1H),2.65-2.75(m,1H),2.50-2.60(m,1H),2.10-2.25(m,1H),1.50-1.70(m,5H),1.30-1.50(m,6H),1.20-1.30(m,2H),0.45-0.55(m,2H),0.30-0.40(m,2H).
實施例350.化合物413之合成
根據化合物412之類似合成，將化合物3(35毫克，0.09毫莫耳)以三氟-甲烷磺酸2,2,2-三氟-乙酯(23毫克，0.10毫莫耳)烷基化以得到化合物3a(18毫克，45%)，為白色固體。然後使化合物3a(18毫克，0.04毫莫耳)之懸浮液與勞森試劑(17毫克，0.04毫莫耳)反應以得到化合物3B(8毫克，45%)，為白色固體。最後，將化合物3B(8毫克，0.016毫莫耳)轉化成化合物413(1.90毫克，25%)，為白色固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.93分鐘，MS(ESI) m/z 472.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.15-7.20(m,1H,),6.90-7.00(m,4H),6.85-6.90(dd,J=2.4,8.0 Hz,1H),6.50-6.55(s,1H),4.30-4.40(m,2H),4.15-4.35(m,1H),3.75-3.80(d,J=8.4 Hz,1H),3.20-3.30(s,1H,),3.15-3.20(m,1H),3.05-3.15(m 1H),2.90-3.05(m,1H),2.65-2.75(m,1H),2.50-2.60(m,1H),2.10-2.25(m,1H),1.50-1.60(s,2H),1.30-1.50(m,6H),1.20-1.30(m,1H).
實施例I-11. 　尿囊素4之合成
根據實施例346中所述化合物4之類似合成，將化合物1(500毫克，1.17毫莫耳)以1-溴-2-甲氧基-乙烷(180毫克，1.3毫莫耳)烷基化以得到化合物2(360毫克，65%)，為白色固體。使化合物2(200毫克，0.43毫莫耳)與勞森試劑(190毫克，0.47毫莫耳)反應以得到化合物3(84毫克，50%)，為白色固體。以及將化合物3(80毫克，0.17毫莫耳)轉化成尿囊素4(55毫克，70%)，為白色固體。
實施例351. 　化合物414之合成
將化合物4(25毫克，0.05毫莫耳)、2-氟-3-吡啶硼酸(10毫克，0.06毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (4毫克，0.005毫莫耳)與Cs2 CO3 (0.2毫升，2N於水中)於1,4-二烷(1毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於120℃加熱15分鐘。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物414(5.0毫克，20%)，為白色固體。LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.086分鐘，MS(ESI) m/z=485.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ8.20-8.25(d,J=3.6 Hz,1H),8.05-8.10(m,1H),7.65-7.70(d,J=4.8 Hz,1H),7.55-7.60(d,J=7.6 Hz,1H),7.40-7.45(m,2H),7.05-7.15(m,4H),3.80-4.00(m,2H),3.55-3.60(m,3H),3.35-3.40(m,1H),3.30-3.35(s,3H),3.10-3.20(m,1H),2.95-3.05(m,1H),2.75-2.80(m,1H),2.60-2.70(m,1H),2.20-2.30(m,1H),1.75-1.85(m,1H),1.40-1.55(m,2H).
實施例352.　化合物415之合成
按照化合物414之類似合成,使化合物4(25毫克,0.05毫莫耳)與5-氟-3-吡啶硼酸(10毫克，0.06毫莫耳)反應以得到化合物415(3.7毫克，20%)，為白色固體。LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.088分鐘，MS(ESI) m/z=485.2[M+H]+ .19 F NMR：(CD3 OD 19f)：δ-128.50.1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ8.20-8.25(s,1H),8.50-8.55(s,1H),8.30-8.35(m,1H),7.75-7.80(d,J=8.4 Hz,1H),7.50-7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.45-7.55(d,J=8.4 Hz,1H),7.10-7.15(s,1H),6.90-7.00(m,4H),3.55-3.65(m,2H),3.40-3.45(m,2H),3.25-3.35(m,1H),3.20-3.25(m,4H),2.90-3.00(m,1H),2.80-2.90(m,1H),2.55-2.60(m,1H),2.40-2.50(m,1H),2.00-2.10(m,1H),1.50-1.60(m,2H),1.15-1.25(m,1H).
實施例353.化合物416之合成
用於製備化合物2A之程序
將化合物2(70毫克，0.15毫莫耳)、CuCN(27毫克，0.30毫莫耳)與Pd(PPh3 )4 (17毫克，0.02毫莫耳)於無水DMF(2毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於180℃加熱45分鐘。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=1：1)以得到化合物2A(34毫克，55%)，為白色固體。
用於製備化合物2B之程序
將化合物2A(34毫克，0.08毫莫耳)與勞森試劑(35毫克，0.09毫莫耳)於無水甲苯(2毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於130℃加熱35分鐘。將混合物在真空中濃縮然後將殘餘物藉管柱在矽膠上純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=3：1)以得到化合物2B(16毫克，40%)，為白色固體。
用於製備化合物416之程序
將化合物2B(16毫克，0.04毫莫耳)、t-BuOOH(0.5毫升)、NH3 .H2 O(0.5毫升)於EtOH(2毫升)中之溶液於20℃攪拌10小時。將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以得到化合物416(1.70毫克，10%)，為白色固體。LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.028分鐘，MS(ESI) m/z=415.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.50-7.55(d,J=7.6 Hz,1H),7.40-7.45(d,J=8.0 Hz,1H,),7.10-7.15(s,1H),6.90-7.00(m,4H),3.55-3.65(m,2H),3.40-3.45(m,2H),3.25-3.35(m,4H),2.90-3.00(m,1H),2.80-2.90(m,1H),2.55-2.60(m,1H),2.40-2.50(m,1H),2.00-2.10(m,1H),1.50-1.60(m,2H),1.15-1.25(m,2H).
實施例354.　化合物417之合成
用於製備化合物2之程序
在氮氣氛下於室溫，向化合物1(4.27克，21毫莫耳)與DMAP(0.029克，0.24毫莫耳)於無水CH3 CN(40毫升)中之溶液經由針筒添加TMSCN(2.82克，28.4毫莫耳)。將反應混合物攪拌於室溫4小時，然後在減壓下除去溶劑以得到粗化合物2(6.35克，100%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
用於製備化合物3之程序
於-78℃在氮氣氛下，向化合物2(6.35克，21毫莫耳)於THF(20毫升)中之溶液經由針筒添加LiHMDS(1M於THF中，22毫升，22毫莫耳)。在1小時之後，於-78℃逐滴添加化合物2A(3.31克，20.66毫莫耳)於THF(32毫升)中之溶液。將混合物於-78℃攪拌1.5小時，然後藉添加飽和NH4 Cl溶液(50毫升)予以淬滅，將反應混合物於室溫攪拌過夜，用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。將合併的有機層用鹽水洗滌(2×50毫升)，經硫酸鈉脫水，在真空中濃縮，然後將殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(石油醚：THF=40：1)以得到化合物3(3.21克，42%)，為淡黃色固體。
用於製備化合物4之程序
向化合物3(3.21克，8.8毫莫耳)於THF(50毫升)中之溶液添加t-BuOK(1.19克，10.6毫莫耳)。將反應混合物加熱至回流歷時50分鐘，冷卻至室溫，用水稀釋(30毫升)，用乙酸乙酯萃取(3×50毫升)。將合併的有機層用鹽水洗滌(2×30毫升)，經硫酸鈉脫水，在真空中濃縮，然後將殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(石油醚：EtOAc=40：1)以得到化合物4(1.57克，51%)，為黃色固體。
用於製備化合物5之程序
向化合物4(800毫克，2.34毫莫耳)於CH2 Cl2 (16毫升)中之溶液逐滴添加TiCl4 (4.10毫升，1.0M於二氯甲烷中，4.10毫莫耳)。在室溫下攪拌1小時之後，添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(1.20克，6.45毫莫耳)，並將最終混合物於室溫攪拌過夜。將溶液藉添加冰水(30毫升)淬滅並攪拌15分鐘，用CH2 Cl2 萃取(3×30毫升)。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物5(840毫克，粗製)將其用於下一步驟。
用於製備化合物6之程序
向化合物5(840毫克，2.30毫莫耳)於EtOH(8毫升)與H2 O(8毫升)中之溶液添加KCN(596毫克，9.18毫莫耳)及(NH4 )2 CO3 (2.23克，23毫莫耳)。將反應於75℃加熱過夜。將反應冷卻至室溫，然後溶解於EtOAc(200毫升)中，用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物6(800毫克，80%粗製)，為白色固體。1 H NMR(DMSO-d6 300 MHz)：δ11.02(s,1H),8.71(s,1H),7.46(m,2H),7.14(m,4H),6.95(d,J=8.4 Hz,1H),3.13(m,2H),2.66(m,3H),2.05(m,1H),1.53(m,2H).
用於製備化合物7之程序
在氮氣氛下，向化合物6(600毫克，1.46毫莫耳)於甲苯(24毫升)中之溶液添加勞森試劑(647毫克，1.60毫莫耳)。將反應混合物在CEM微波反應器中於130℃加熱40分鐘。除去溶劑並將殘餘物藉層析純化(石油醚：EtOAc=20：1)，以提供化合物7(570毫克，90%)，為白色固體。
用於製備化合物8之程序
向化合物7(570毫克，1.33毫莫耳)於CH3 CN(45毫升)中之溶液添加K2 CO3 (554毫克，3.99毫莫耳)，接著添加MeI(1.17克，7.97毫莫耳)。將反應混合物在CEM微波反應器中於60℃加熱10分鐘，然後於100℃加熱10分鐘。將溶液過濾並將濾液濃縮以得到殘餘物，將其藉由層析純化(石油醚：EtOAc=30：1)，以提供化合物8(420毫克，69%)，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ7.28(d,J=8.8 Hz,1H),7.06(s,4H),6.82(m,2H),3.24(m,2H),2.94(s,3H),2.62-2.39(m,7H),1.67(m,1H),1.36(m,1H).
用於製備化合物417之程序
向化合物8(20毫克，0.044毫莫耳)於NH3 -EtOH(2毫升)中之溶液添加NH4 I(52毫克，0.35毫莫耳)。將反應混合物在CEM微波反應器中於120℃加熱2小時。除去溶劑並將殘餘物藉製備型RP-HPLC純化，以提供化合物417(4.2毫克，22%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.199分鐘，m/z 428.1[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 300 MHz)：δ7.58(m,2H),7.19(s,4H),6.98(d,J=8.1 Hz,1H),3.17(s,3H),2.73-2.55(m,4H),2.23(m,1H),1.71-1.52(m,2H).
實施例355.　化合物418之合成
向化合物417(40毫克，0.094毫莫耳)於1,4-二烷(1毫升)中之溶液添加化合物11(23毫克，0.19毫莫耳)、PdCl2 (PPh3 )2 (10毫克)及Cs2 CO3 水溶液(0.1毫升，2M於H2 O中)。將反應混合物在CEM微波反應器中在氮氣氛下於120℃加熱15分鐘。在減壓下除去溶劑，然後將殘餘物藉製備型RP-HPLC純化以得到化合物418(8毫克，20%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.016分鐘，m/z 425.2[M+H]+ ;1 HNMR(CD3 OD 300 MHz)：δ8.93(m,1H),8.66(m,1H),8.45(m,1H),7.83(m,3H),7.22-7.11(m,5H),3.46(m,2H),3.23(s,3H),2.74-2.61(m,3H),2.35(m,1H),1.78-1.57(m,2H).
實施例356. 　化合物419之合成
根據化合物418之類似合成，使化合物417(20毫克，0.047毫莫耳)與化合物12(14毫克，0.094毫莫耳)反應以得到化合物419(7.5毫克，36%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.237分鐘，MS(ESI) m/z 449.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 300 MHz)：δ7.96(m,2H),7.77-7.59(m,4H),7.14(m,5H),3.46(m,2H),3.21(s,3H),2.69(m,3H),2.33(m,1H),1.74-1.53(m,2).
實施例357. 　化合物420之合成
根據化合物418之類似合成，使化合物417(20毫克，0.047毫莫耳)與化合物1A(12毫克，0.094毫莫耳)偶合以得到化合物420(6.1毫克，30%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.265分鐘，MS(ESI) m/z 424.1[M+H]+ ;1 H NMR(CD3 OD 300 MHz)：δ7.38-7.43(m,3H),7.23-7.29(m,2H),7.12-7.17(m,1H),7.06-7.07(s,1H),6.97(s,4H),6.87-6.89(d,J=8.1 Hz,1H).
實施例358.　化合物421之合成
用於製備化合物9之程序
向化合物417(50毫克，0.12毫莫耳)於THF(3毫升)中之溶液添加(Boc)2 O(32毫克，0.14毫莫耳)、Et3 N(14毫克，0.14毫莫耳)及DMAP(5毫克，0.04毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，然後將殘餘物藉由製備型TLC純化(石油醚：EtOAc=5：1)以得到化合物9(60毫克，99%)，為白色固體。
用於製備化合物10之程序
在氮氣氛下，向化合物9(60毫克，0.11毫莫耳)於Et3 N(5毫升)與Et2 NH(1毫升)中之溶液添加CuI(22毫克，0.11毫莫耳)及PdCl2 (PPh3 )2 (32毫克，0.046毫莫耳)。將反應混合物密封並添加9A(75毫克，0.11毫莫耳)，然後將反應混合物於50℃加熱過夜。在減壓下除去溶劑，然後將殘餘物藉由製備型TLC純化(石油醚：EtOAc=4：1)以得到化合物10(38毫克，65%)，為黃色固體。1 H NMR(CDCl3 300 MHz)：δ8.72(s,1H),7.63(s,1H),7.28(m,3H),7.07(m,4H),7.03(s,1),6.82(d,J=8.7 Hz,1H),3.79(m,2H),3.02(s,3H),2.58(m,3H),2.14(m,1H)1.63(m,2H),1.48(s,9H),1.32(m,1H),0.37(m,2H),0.71(m,2H).
用於製備化合物421之程序
將化合物10(38毫克，0.074毫莫耳)溶解於1,4-二烷(1毫升)中並在CEM微波反應器中於120℃加熱15分鐘。除去溶劑並將殘餘物藉製備型RP-HPLC純化，以提供化合物421(12毫克，40%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.257分鐘，MS(ESI)m/z 412.1[M+HJ+ .1 H NMR(CD3 OD 300 MHz)：δ7.38(d,J=8.7 Hz,2H),7.13(s,4H),6.96(d,J=8.4 Hz,1H),3.46(m,2H),3.20(s,3H),2.65(m,3H),2.23(m,1H),1.66(m,2H),1.48(m,1H),0.88(m,2H),0.71(m,2H).
實施例329.　化合物422之合成
向化合物421(10毫克，0.0243毫莫耳)於THF(3毫升)中之溶液添加Pd/C(10毫克)。將反應混合物在H2 氣氛下於室溫攪拌3小時。將溶液過濾並將濾液濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化，以提供化合物422(3毫克，30%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.305分鐘，MS(ESI)m/z 416.2[M+H]+ ；1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.22(d,J=9.2 Hz,1H),7.13(s,5H),6.91(d,J=8.4 Hz,1H),3.33(m,2H),3.17(s,3H),2.63(m,5H),2.26(m,1H),1.63-1.42(m,4H),0.66(m,1H),0.49(m,2H),0.01(m,2H).
實施例330.　化合物423之合成
用於製備化合物9A之程序
向化合物9(22毫克，0.043毫莫耳)於MeOH(3毫升)中之溶液添加Pd/C(10毫克)。將反應混合物在H2 氣氛下於室溫攪拌3小時。將溶液過濾並將濾液濃縮以得到化合物9A(11毫克，60%)。
用於製備化合物423之程序
將化合物9A(11毫克，0.024毫莫耳)溶解於1,4-二烷(1毫升)中並在CEM微波反應器中於120℃加熱15分鐘。除去溶劑並將殘餘物藉製備型HPLC純化，以提供化合物423(3毫克，19%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.145分鐘，MS(ESI)m/z 348.1[M+H]+ ;1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.31(m,1H),7.17(d,J=8.0 Hz,1H),7.07(m,4H),6.92(m,2H),3.22(m,2H),3.09(s,3H),2.56(m,3H),2.18(m,1H),1.53(m,2H).
實 施例361.　化合物424之合成
在N2 下，向化合物9(30毫克，0.057毫莫耳)於DMF(2毫升)中之溶液添加CuCN(25毫克，0.29毫莫耳)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (3毫克)。將反應混合物在CEM微波反應器中於150℃加熱1小時。添加水(10毫升)並將混合物用EtOAc萃取(10毫升×3)。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化以得到化合物424(3毫克，14%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.148分鐘，MS(ESI) m/z 373.1[M+H]+ ;1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.83(m,2H),7.16(m,5H),3.43(m,2H),3.28(s,3H),2.74-2.58(m,3H),2.29(m,1H),1.27-1.56(m,2H).
實施例I-12.尿囊素6C之合成
用於製備化合物6A之程序
向化合物6(820毫克，1.99毫莫耳)於DMF(10毫升)與CH3 CN(10毫升)中之溶液添加化合物K2 CO3 (332毫克，2.39毫莫耳)及MeI(0.18毫升，2.99毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌2小時。除去CH3 CN並添加水(80毫升)，用EtOAc萃取(50毫升×3)。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到殘餘物，將其藉由層析純化(石油醚：EtOAc=10：1)以得到化合物6A(650毫克，77%)。
用於製備化合物6B之程序
在N2 下，向化合物6A(560毫克，1.526毫莫耳)於1,4-二烷(15毫升)中之溶液添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼)(465毫克，1.831毫莫耳)、KOAc(449毫克，4.578毫莫耳)及PdCl2 (dppf)。將反應混合物在CEM微波反應器中於100℃加熱1小時。將溶液過濾並將濾液濃縮以得到化合物6B(1克，粗製)，將其用於下一步驟。
用於製備化合物6C之程序
向化合物6B(1克，粗製)於THF(80毫升)中之溶液添加H2 O2 (1.5毫升)及HOAc(5毫升)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。將反應用NaHSO3 溶液(50毫升)淬滅。在攪拌30分鐘之後，將混合物用EtOAc萃取(50毫升×3)。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(石油醚：EtOAc=1：1)，以提供化合物6C(400毫克，有50%純度)。
實施例362.化合物425之合成
用於製備化合物7之程序
向化合物6C(150毫克，0.206毫莫耳)於DMF(5毫升)中之溶液添加K2 CO3 (34毫克，0.24毫莫耳)，接著添加(溴甲基)環丙烷(42毫克，0.309毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌2天。添加水並將混合物用EtOAc萃取(20毫升×2)。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(石油醚：EtOAc=3：1)，以提供化合物7(40毫克，47%)，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 300 MHz)：δ7.18(s,4H),6.81(s,2H),6.51(s,1H),5.07(s,1H),3.64(d,J=6.9Hz,2H),3.40(m,2H),2.96(s,3H),2.57(m,3H),2.08(m,1H),1.53(m,1H),1.48(m,1H),1.15(m,1H),0.53(m,2H),0.25(m,2H).
用於製備化合物8之程序
在N2 下，向化合物7(40毫克，0.0957毫莫耳)於無水甲苯(1毫升)中之溶液添加勞森試劑(58毫克，0.143毫莫耳)。將反應混合物在CEM微波反應器中於130℃加熱60分鐘。在減壓下除去溶劑並將殘餘物藉由製備型TLC純化(石油醚：EtOAc=3：1)以得到化合物8(24毫克，57%)，為白色固體。
用於製備化合物425之程序
向化合物8(24毫克，0.055毫莫耳)於MeOH(3毫升)與NH3 .H2 O(0.6毫升)中之溶液添加t-BuOOH(162毫克，1.11毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完全。除去溶劑並將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物425(9.0毫克，39%)，為白色固體；LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.231分鐘，MS(ESI) m/z 418.1[M+H]+ ;1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.13(m,4H),6.98(m,3H),3.79(d,J=6.8 Hz,2H),3.38(m,2H),3.18(s,3H),2.63(m,3H),2.27(m,1H),1.67-1.48(m,2H),1.22(m,1H),0.61(m,2H),0.32(m,2H).
實施例363. 　化合物426之合成
根據化合物425之類似合成，將化合物6C(100毫克，0.137毫莫耳)以三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(96毫克，0.412毫莫耳)烷基化以得到化合物9(35毫克，81%)，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ7.19(s,4H),6.87(s,2H),6.61(s,1H),4.21(m,1H),3.27(m,1H),2.96(s,3H),2.64-2.47(m,3H),2.06(m,1H),1.61(m,1H),1.42(m,1H).然後使化合物9(35毫克，0.0783毫莫耳)與勞森試劑(47毫克，0.117毫莫耳)在N2 下反應以得到化合物10(29毫克，81%)，為白色固體。最後，將化合物10(29毫克，0.063毫莫耳)轉化成化合物426(8.0毫克，29%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.241分鐘，MS(ESI) m/z 446.2[M+H]+ ;1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ7.05(m,6H),6.94(m,1H),4.39(m,1H),3.31(m,2H),3.12(s,3H),2.62-2.47(m,3H),2.21(m,1H),1.62-1.41(m,2H).19 F NMR(CD3 OD 19F 400 MHz)：δ-70.293,-71.342
實施例364.　化合物427之合成
用於製備化合物2之程序
向化合物1(100毫克，0.243毫莫耳)於DMF(5毫升)中之溶液添加K2 CO3 (41毫克，0.292毫莫耳)及2-碘丙烷(1A)(45毫克，0.267毫莫耳)。將反應混合物攪拌於室溫3小時。添加水(15毫升)，並將混合物用EtOAc萃取(10毫升×3)。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(石油醚：EtOAc=3：1)以得到化合物2(68毫克，62%)，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ7.35(d,J=8.8 Hz,1H),7.06(m,5H),6.79(d,J=8.4 Hz,1H),4.23(m,1H),3.25(m,2H),2.66(m,2H),2.48(m,1H),2.06(m,1H),1.59(m,1H),1.43(m,1H),1.32(m,6H).
用於製備化合物3之程序
在N2 下，向化合物2(68毫克，0.149毫莫耳)於無水甲苯(2毫升)中之溶液添加勞森試劑(91毫克，0.224毫莫耳)。將反應混合物在CEM微波反應器中於130℃加熱1小時。在減壓下除去溶劑，然後將殘餘物藉由製備型TLC純化(石油醚：EtOAc=3：1)以得到化合物3(46毫克，66%)，為白色固體。
用於製備化合物427之程序
向化合物3(46毫克，0.0977毫莫耳)於MeOH(3毫升)與NH3 .H2 O(0.6毫升)中之溶液添加t-BuOOH(286毫克，1.95毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完全。除去溶劑並將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物427(13毫克，30%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.278分鐘，MS(ESI) m/z 454.0[M+H]+ ;1 H NMR(CD3 OD 300 MHz)：δ7.55(m,2H),7.14(m,4H),6.98(d,J=8.7 Hz,1H),4.26(m,1H),3.39(m,1H),3.28(m,1H),2.77-2.53(m,3H),2.24(m,1H),1.63(m,2H),1.49(m,6H).
實施例365.化合物428之合成
在N2 下，向化合物427(30毫克，0.066毫莫耳)於DMF(2毫升)中之溶液添加CuCN(40毫克，過量)。將反應混合物在CEM微波反應器中於150℃加熱1小時。添加水(10毫升)並將混合物用EtOAc萃取(10毫升×3)。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化以得到化合物428(2.1毫克，8%)。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.223分鐘，MS(ESI) m/z 401.2[M+H]+ ；1 H NMR(CD3 OD 300 MHz)：δ7.81(m,2H),7.18(m,5H),4.26(m,1H),3.45(m,2H),2.78-2.57(m,3H),2.26(m,1H),1.74-1.53(m,2H),1.49(m,6H).
實施例I-13.(1s,4s)-1'-胺基-6'-溴-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-甲酸乙酯(7)之合成-方法1
步驟1：N-(5'-溴-4-甲氧基亞螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-基)-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(4)之製備
向6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(3)(923毫克，2.99毫莫耳)與2-甲基丙-2-亞磺醯胺(1.450克，11.96毫莫耳，4當量)於無水THF(75毫升)中之溶液添加Ti(OEt)4 (5.46克，4.96毫升，23.92毫莫耳，8.0當量)。將所得混合物加熱至回流過夜。LC-MS顯示大約45%轉化率。在另8小時之後，無進一步增進。向正在回流的混合物添加2-甲基丙-2-亞磺醯胺(0.725克，5.98毫莫耳，2當量)及Ti(OEt)4 (2.73克，2.5毫升，11.96毫莫耳，4.0當量)，接著在14小時之後添加另一相等份量的2-甲基丙-2-亞磺醯胺及Ti(OEt)4 。將反應混合物回流另2天，此時達到93%轉化率。在冷卻至室溫之後，將反應用鹽水(3毫升)淬滅。將混合物攪拌另30分鐘，然後經由短墊過濾。將濾餅用EA洗滌並將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物藉矽膠層析純化。將所要的產物洗提份與2-甲基丙-2-亞磺醯胺溶解於EA(100毫升)中並連續地用飽和NaHCO3 水溶液(45毫升)、1M NaOH(40毫升)及鹽水洗滌。在經Na2 SO4 脫水及過濾之後在減壓下除去溶劑，以提供0.968克的所要產物4，為淺黃色固體。MS ESI +ve m/z 412(M+H)+ .
步驟2：N-(6'-溴-1'-(1-乙氧基乙烯基)-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-基)-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(5)之製備
在N2 下，在10分鐘內向冷卻至-78℃之乙基乙烯基醚(1)(269毫克，357 μL,3.73毫莫耳，5當量)於無水THF(10毫升)之溶液逐滴添加1.7 M t-BuLi之庚烷溶液(1.75毫升，2.98毫莫耳，4當量)。讓所得黃色澄清溶液1 的溫度慢慢地在30分鐘之內加溫至0℃。藉由添加乾冰和添加水至乾冰-丙酮浴，最後將冷卻浴換成冰水浴。在0℃下攪拌大約5分鐘之後，顏色從黃色變成幾乎無色。然後將鋰試劑溶液(2)再次冷卻至-78℃並於-78℃以正壓插管至起始物4(307.5毫克，0.746毫莫耳)於無水THF(5毫升)中之溶液。將所得混合物於此溫度攪拌另30分鐘。將反應用飽和NH4 Cl水溶液淬滅及用醚和EA萃取，將合併的有機相用水和鹽水洗滌，脫水及過濾。在減壓下除去溶劑以產生灰白色泡沫，將其藉由急驟層析在矽膠上9：1以EA於己烷中(0-40%)洗提純化以產生所要產物5及其呈比例之非對映異構物(321毫克，產率89%)。MS ESI+ve m/z 484(M+H)+ .
步驟3：6'-溴-1'-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-甲酸乙酯(6)之製備
於室溫，向N-(6'-溴-1'-(1-乙氧基乙烯基)-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-基)-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(5)(200毫克，0.48毫莫耳)於丙酮(15毫升)中之溶液(23℃)添加KMnO4 溶液(5.8毫升，藉由將9.5克的KMnO4 溶解於100毫升H2 O中製備)。將混合物於室溫攪拌16小時。添加另一份KMnO4 溶液(2.2毫升)並攪拌另12小時。將反應用5%NaHSO3 淬滅，攪拌直到達到無色澄清溶液，然後合併。將合併的有機相用EA萃取2次，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾後蒸發。將殘餘物藉由急驟層析在矽膠上以EA於己烷中(0-60%)洗提純化，以提供所要的胺酯(6)(62.8毫克，31%)。MSESI+ve m/z486(M+H)+ .
步驟4：1'-胺基-6'-溴-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-甲酸乙酯(7)之製備
向6'-溴-1'-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-甲酸乙酯(6)(62.8毫克，0.129毫莫耳)於MeOH(5毫升)中之溶液添加4M HC1於二烷中之溶液(2毫升)。將所得混合物攪拌30分鐘。除在減壓下去溶劑，並將殘餘物7用於下一步驟而無進一步純化。MS ESI+ve m/z 382(M+H)+ .
實施例I-14
(1s,4s)-1'-胺基-6'-溴-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-甲酸乙酯(7)之合成-方法2
步驟1.N-(5'-溴-4-甲氧基亞螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-基)-2-(三甲基矽烷基)乙烷磺醯胺(8)
向冷卻至0℃之6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(3)(0.9822克，3.18毫莫耳，1.0當量)與2-(三甲基矽烷基)乙烷磺醯胺)(SESNH2 )(0.6338克，3.50毫莫耳，1.1當量)於ClCH2 CH2 Cl(10毫升)中之混合物連續地添加Et3 N(0.9毫升，6.46毫莫耳，2.0當量)及TiCl4 (1.0 M於CH2 Cl2 中，3.4毫升，3.4毫莫耳，1.1當量)。在10分鐘之後，除去冰浴。將反應混合物於室溫攪拌3小時，然後於110℃加熱42小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅及用CH2 Cl2 萃取。將合併的有機相脫水(Na2 SO4 )及蒸發。將殘餘物藉由層析在矽膠上以己烷/乙酸乙酯洗提純化，以提供1.3685克(91%)N-(5'-溴-4-甲氧基亞螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-基)-2-(三甲基矽烷基)乙烷磺醯胺(8)，為固體。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.31分鐘，m/z 472,474(MH+ );1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.78(br s,1H),7.67(dd,J=8.2,1.8 Hz,1H),7.29(d,J=8.2 Hz,1H),3.39(s,3H),3.29-3.21(m,3H),2.98(s,2H),2.16-2.12(m,2H),1.80-1.76(m,2H),1.62-1.57(m,2H),1.42-1.33(m,2H),1.21-1.17(m,2H),0.10(s,9H);13 C NMR(100 MHz,CDCl3 )δ189.97,151.30,137.91,133.35,127.50,121.43,78.10,55.80,51.79,51.39,39.55,33.97,28.60,9.98,-1.93.
步驟2. N-(6'-溴-1'-(1-乙氧基乙烯基)-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-基)-2-(三甲基矽烷基)乙烷磺醯胺(9)
於-78℃在氮氣下，向乙基乙烯基醚(7毫升，73毫莫耳)於THF(10毫升)中之溶液逐滴添加1.7 M t-BuLi於戊烷中之溶液(26毫升，44毫莫耳)。在10分鐘之後，將反應混合物在冰浴中冷卻並攪拌45分鐘。於-78℃在氮氣下，經由插管向N-(5'-溴-4-甲氧基亞螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-基)-2-(三甲基矽烷基)乙烷磺醯胺(2)(1.3508克，2.86毫莫耳)於THF(20毫升)中之溶液添加如上述獲得之α-乙氧基乙烯基鋰之溶液。在2小時之後，LC-MS顯示起始物消失。將反應混合物用飽和NaHCO3 (5毫升)和飽和鹽水(20毫升)淬滅，然後於室溫劇烈攪拌1小時。將混合物用EtOAc萃取三次。將合併的有機層經Na2 SO4 脫水，過濾及蒸發。將粗產物9(1.7654克)直接用於下一步驟而無進一步純化。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.43分鐘，m/z 544,546(MH+ ),480,482.
步驟3. 6'-溴-4-甲氧基-1'-(2-(三甲基矽烷基)乙基磺醯胺基)-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-甲酸乙酯(10)
向NaIO4 (5.9503克，27.82毫莫耳)於水(40毫升)中之溶液添加RuCl3 水合物(0.0526克，0.25毫莫耳)，接著添加如上述獲得之粗N-(6'-溴-1'-(1-乙氧基乙烯基)-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-基)-2-(三甲基矽烷基)乙烷磺醯胺(9)(1.0894克)於EtOAc(60毫升)中之溶液。將所得混合物劇烈地於室溫攪拌30分鐘，且LC-MS顯示起始物消失。將有機層分離並將水層用EtOAc萃取二次。將合併的有機層經Na2 SO4 脫水，過濾及蒸發。將殘餘物藉由層析在矽膠上以己烷/乙酸乙酯洗提純化以提供6'-溴-4-甲氧基-1'-(2-(三甲基矽烷基)乙基磺醯胺基)-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-甲酸乙酯(10)(0.5329克，在二步驟中有50%)。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.27分鐘，m/z 568,570(MNa+ ),333,335;1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.90(s,1H),7.41(d,J=7.9 Hz,1H),7.12(d,J=8.2 Hz,1H),4.41-4.25(m,2H),3.32(s,3H),3.08-3.02(m,2H),2.80(d,J=15.8 Hz,1H),2.16-2.04(m,3H),1.91-1.87(m,2H),1.80-1.72(m,1H),1.40-1.22(m,7H),0.95-0.88(m,1H),0.80-0.72(m,1H),0.65-0.57(m,1H),-0.17(s,9H)；13 C NMR(100 MHz,CDCl3 )δ170.13,142.21,140.91,132.97,132.25,126.52,119.45,78.49,75.10,61.87,55.79,53.06,50.92,38.15,28.64,28.38,28.33,27.82,14.18,9.98,-2.28.
步驟4. 1'-胺基-6'-溴-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-甲酸乙酯(7)
將6'-溴-4-甲氧基-1'-(2-(三甲基矽烷基)乙基磺醯胺基)-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-甲酸乙酯(10)(0.2229克，0.41毫莫耳)與CsF(0.7893克，5.20毫莫耳)於DMF(2毫升)中之混合物於110℃加熱24小時。將混合物用MeOH稀釋，以及在真空中濃縮。將殘餘物用Et2 O萃取，經由Celite545過濾及蒸發。將粗產物藉由逆相HPLC純化(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50 mm管柱，10%→90% MeOH/H2 O,0.1% CF3 COOH經8分鐘，然後90%MeOH/H2 O,0.1% CF3 COOH經2分鐘，流速20毫升/分鐘)，以提供1'-胺基-6'-溴-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-甲酸乙酯(6)(165.8毫克，82%)，為TFA鹽；LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.17分鐘，m/z 382,384(MH+ ),365,367,333,335；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.47-7.45(m,2H),7.22(d,J=8.8 Hz,1H),4.18(q,J=7.1 Hz,2H),3.27(s,3H),3.14-3.07(m,2H),2.96(d,J=16.4 Hz,1H),2.00-1.97(m,2H),1.55-1.52(m,2H),1.46-1.21(m,4H),1.14(t,J=7.1 Hz,3H)；13 C NMR(100 MHz,CD3 OD)δ169.72,143.43,140.85,134.40,128.80,128.11,121.64,79.44,75.09,64.34,56.10,52.49,40.03,31.05,29.50,29.44,28.87,14.24.
實施例I-15
(1r,1'S,4S)-1'-胺基-6'-溴-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-甲酸乙酯(14)之手性合成
用於製備化合物11之程序
標題化合物係根據實施例I-13步驟1中所述之方法合成，從化合物3和(RS )-第三丁基亞磺醯胺開始以類似產率得到化合物11。
用於製備化合物12之程序
於-78℃在N2 氣氛下，向化合物乙氧基-乙烯(7.25克，0.101莫耳)於無水THF(100毫升)中之溶液逐滴添加t-BuLi(63毫升，0.10莫耳，1.6M於己烷中)並攪拌20分鐘。然後將所得混合物於0℃攪拌另45分鐘。於-78℃，向先前得到之溶液逐滴添加於無水THF(300毫升)中之化合物11(8.24克，0.02莫耳)並攪拌2.5小時。將反應用飽和NH4 Cl(50毫升)淬滅及用乙酸乙酯萃取(3×50毫升)。將有機層濃縮以得到殘餘物，將其藉管柱在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化及藉製備型HPLC(鹼性)進一步純化以得到化合物12(5.2克，65%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.351分鐘，MS(ESI)m/z 484.1,486.1[M+H]+ . SFC：在15分鐘層析中，tR =3.76分鐘，ee=100%.1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ7.82(s,1H),7.37-7.39(d,J=8.0 Hz,1H),7.07-7.09(d,J=8.0 Hz,1H),4.33(s,1H),4.31-4.32(d,J=2.8 Hz,1H),4.22-4.23(d,J=2.8 Hz,1H),3.80-3.87(m,2H),3.35(s,3H),3.04-3.09(m,1H),2.96-2.99(d,J=15.6 Hz,1H),2.56-2.60(d,J=15.6 Hz,1H),2.04(s,1H),1.86-1.94(m,2H),1.73-1.81(m,2H),1.34-1.37(t,J=7.0 Hz,3H),1.27-1.16(m,3H),1.00(s,9H).
用於製備化合物13之程序
將化合物12(5.0克，10.33毫莫耳)溶解於CH2 Cl2 ：MeOH=5:1(100毫升)中並添加吡啶(20毫升)，將混合物冷卻至-78℃並使臭氧吹泡通過混合物歷時20分鐘，混合物從無色變成藍色，TLC顯示反應完全。將混合物以N2 沖洗並用Me2 S於-78℃處理，然後讓其溫熱到室溫並攪拌3小時。將溶劑在真空中除去，將殘餘物藉由製備型TLC純化(石油醚/乙酸乙酯=3/1)以得到化合物13(4.5克，90%)，為白色固體，並將一部份粗產物藉由製備型HPLC(鹼性)進一步純化以得到化合物3(43.30毫克)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.316分鐘，MS(ESI) m/z 486.1,488.1[M+H]+ .SFC：在15分鐘層析中，tR =4.37分鐘，ee=100%.1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.77-7.78(d,J=1.6 Hz,1H),7.48-7.51(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),7.23-7.25(d,J=8.0 Hz,1H),4.24-4.39(m,1H),3.36(s,3H),3.07-3.14(d,J=27.2 Hz,2H),2.72-2.76(d,J=15.6 Hz,1H),2.11-2.14(m,1H),1.94-2.00(m,2H),1.78-1.86(m,1H),1.25-1.44(m,6H),1.17(s,9H),0.98-1.09(m,1H).
用於製備化合物14之程序
向化合物13(4.5克，9.26毫莫耳)於MeOH(25毫升)中之溶液添加4M HCl之二烷(10毫升)溶液。將所得混合物攪拌30分鐘。LC-MS顯示無起始物剩下且產物有約70%純度。在減壓下除去溶劑以得到粗產物14(3.0克，85%)，為無色油；殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟且將一部份粗產物製備型HPLC(鹼性)進一步純化以得到14(39.70毫克)，為無色油。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.894分鐘，MS(ESI) m/z 404.1,406.1[M+Na]+ . SFC：在15分鐘層析中，tR =6.25分鐘，ee=100%.1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.48(d,J=2.0 Hz,1H),7.37-7.40(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),7.16-7.18(d,J=8.0 Hz,1H),4.12-4.19(m,1H),3.37(s,3H),3.14-3.22(m,1H),2.92-3.03(q,J=15.6 Hz,14.0 Hz,2H),2.02-2.06(m,2H),1.58-1.66(m,1H),1.30-1.51(m,5H),1.20-1.23(t,J=7.2 Hz,3H).
實施例I-16
(1r,1'R,4R)-1'-胺基-6'-溴-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-甲酸乙酯(18)之手性合成
標題化合物係如實施例I-15中所述者合成。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.894分鐘，MS(ESI) m/z 404.1,406.1[M+Na]+ . SFC：在15分鐘層析中，tR =6.25分鐘，ee=100%.1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.48(d,J=2.0 Hz,1H),7.37-7.40(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),7.16-7.18(d,J=8.0 Hz,1H),4.12-4.19(m,1H),3.37(s,3H),3.14-3.22(m,1H),2.92-3.03(q,J=15.6 Hz,14.0 Hz,2H),2.02-2.06(m,2H),1.58-1.66(m,1H),1.30-1.51(m,5H),1.20-1.23(t,J=7.2 Hz,3H).
實施例I-17. 1'-胺基-6'-溴-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-甲酸甲酯之合成
步驟1.(S)-2-((5'-溴-4-甲氧基亞螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-基)胺基)-2-苯基乙醇之製備
將順-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(2.0105克，6.50毫莫耳)、(S)-(+)-2-苯基甘胺醇(glycinol)(0.9290克，6.77毫莫耳)與p-TsOH單水合物(0.0640克，0.34毫莫耳)於甲苯中之混合物用Dean-Stark阱回流2天，然後LC-MS顯示約70%的起始物轉化率。在減壓下除去溶劑之後，粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.27分鐘，m/z 428,430(MH+ ).
步驟2. 6'-溴-1'-(((S)-2-羥基-1-苯基乙基)胺基)-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-甲腈之製備
將如上述獲得之(S)-2-((5'-溴-4-甲氧基亞螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-基)胺基)-2-苯基乙醇，於無水CH2 Cl2 (8毫升)中之溶液用冰水冷卻，然後添加TMSCN(1.8毫升，13.5毫莫耳)及無水MeOH(3.6毫升)。除去冷卻浴，並將反應混合物於室溫攪拌24小時。在減壓下除去溶劑之後，粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.02分鐘，m/z 455,457(MH+ ).
步驟3. 6'-溴-1'-(((S)-2-羥基-1-苯基乙基)胺基)-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-甲酸甲酯之製備
將如上述獲得之6'-溴-1'-(((S)-2-羥基-1-苯基乙基)胺基)-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-甲腈溶解於40毫升飽和甲醇HCl。所得混合物於100℃加熱18小時。蒸發甲醇並將殘餘物用乙酸乙酯稀釋。將有機層分別用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌，然後經Na2 SO4 脫水。在除去溶劑之後，將殘餘物藉由層析在矽膠上以己烷/乙酸乙酯洗提純化，以提供0.2166克(7%)為非對映異構物混合物之胺酯，且回收1.5226克(75%)順-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1，2'-茚]-1'(3'H)-酮。
將該胺酯藉由逆相HPLC進一步純化(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50 mm管柱，10%→90% MeOH/H2 O,0.1% CF3 COOH經8分鐘，然後90% MeOH/H2 O,0.1% CF3 COOH經2分鐘，流速20毫升/分鐘)，以提供6'-溴-1'-(((S)-2-羥基-1-苯基乙基)胺基)-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-甲酸甲酯，為TFA鹽。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.96分鐘，在16分鐘層析中，tR =9.49(主)，9.99(次)分鐘，呈(93：7)的比例，m/z 488,490(MH+);1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)7.21-6.95(m,8H),4.17(dd,J=10,4 Hz,1H),3.94(s,3H),3.65(dd,J=11,4 Hz,1H),3.45(t,J=10 Hz,1H),3.34(s,3H),3.18-3.01(m,3H),2.29-2.15(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.39-1.27(m,3H),0.99-0.93(m,1H).
步驟4.1'-胺基-6'-溴-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-甲酸甲酯
於0℃，向6'-溴-1'-(((S)-2-羥基-1-苯基乙基)胺基)-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-甲酸甲酯(0.0180克，0.03毫莫耳)於CH2 Cl2 (3毫升)與MeOH(1.5毫升)中之溶液添加Pb(OAc)4 (0.0500克，0.11毫莫耳)。將混合物攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由逆相HPLC純化(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50 mm管柱，10%→90%MeOH/H2 O,0.1%CF3 COOH經8分鐘，然後90%MeOH/H2 O,0.1%CF3 COOH經2分鐘，流速20毫升/分鐘)，以提供0.0136克(94%)1'-胺基-6'-溴-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-甲酸甲酯，為TFA鹽。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.11分鐘，m/z368,370(MH+ ),351,353,319,321；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)7.57-7.54(m,2H),7.31(d,J=8 Hz,1H),3.79(s,3H),3.35(s,3H),3.25-3.15(m,2H),3.04(d,J=16 Hz,1H),2.09-2.06(m,2H),1.61-1.29(m,6H);13 C NMR(100 MHz,CD3 OD)170.36,143.46,140.64,134.50,128.89,128.09,121.70,79.44,75.22,56.11,54.06,52.58,39.97,31.11,29.52,29.44,28.88.
實施例366.化合物429之合成
步驟1：異硫氰化物2之製備
將粗化合物1(0.13毫莫耳)添加至已經於0℃冷卻之NaHCO3 (714毫克，8.5毫莫耳)於H2 O(10毫升)與DCM(1毫升)中之溶液裡，對此攪拌的混合物添加硫光氣(12微升，18.4毫克，0.16毫莫耳)並於℃攪拌30小時，然後添加另一份硫光氣(8微升，0.11毫莫耳)。將反應用DCM稀釋並將分離的有機相用飽和鹽水洗滌及經無水Na2 SO4 脫水及過濾，然後濃縮以產生所要產物(1s,4s)-6'-溴-1'-異硫氰基-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-甲酸乙酯(2)，為油狀物。
步驟2：硫尿囊素3之製備
向先前步驟所獲得之(1s,4s)-6'-溴-1'-異硫氰基-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-甲酸乙酯(2)於THF(3毫升)中之溶液添加第三丁胺(0.2毫升)，然後攪拌12小時。將反應用EA稀釋，用1M HCl、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水及過濾，然後濃縮。將殘餘物溶解於甲苯(3毫升)中並回流2.5小時。將反應混合物濃縮至乾燥。未經進一步純化即殘餘物用於下一步驟。在減壓下除去溶劑並將殘餘物溶解於DCM(2毫升)與己烷(2毫升)中及蒸發，以提供209毫克的6-溴-1'-甲基-2-苯基-2'-側硫-2',3'-二氫-1'H-螺[烷-4，4'-嘧啶]-6'(5'H)-酮(3)，為白色泡沫。此產物未經進一步純化即用於下一步驟。MS ESI +ve m/z 451(M+H)+ .
步驟3：醯基胍4之製備
向上述粗產物於7M NH3 之MeOH溶液(8毫升)中的溶液添加tBuO2 H溶液(5M於壬烷中，1毫升)。將反應混合物攪拌過夜，然後用EA稀釋，然後連續地用5% NaHSO3 及鹽水洗滌並經Na2 SO4 脫水。在減壓下除去溶劑，將殘餘物藉製備型HPLC純化，以提供所要產物2.51毫克，為TFA鹽。MS ESI +ve m/z 434(M+H)+ . tR ：1.60分鐘。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：7.51(dd,J=8.4,2.0,1H),7.41(d,J=2.0 Hz,1H),7.28(d,J=8.0 Hz,1H),3.35(s,3H),3.18(m,1H),3.12(d,J=15.6 Hz,1H),3.05(d,J=15.6 Hz,1H),2.08(m,1H),2.00(m,1H),1.68(s,9H),1.48-1.27(m,5H).
實施例367　化合物430之合成
標題化合物係藉由實施例27中所述之方法製得。MS ESI +ve m/z 457(M+H)+ .1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.00(s,1H),7.94(d,J=8.0 Hz,1H),7.71-7.68(m,2H),7.62(t,J=8.0 Hz,1H),7.54(d,J=1.6 Hz,1H),7.49(d,J=8.0 Hz,1H),3.36(s,3H),3.21(d,J=15.6 Hz,1H),3.19(m,1H),3.13(d,J=15.6 Hz,1H),2.11(m,1H),2.01(m,1H),1.92(m,1H),1.69(s,9H),1.48-1.42(m,3H),1.37-1.29(m,2H).
實施例368.　化合物431之合成
步驟1：
將(1s,4s)-6'-溴-1'-異硫氰基-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-甲酸乙酯(110毫克，0.26毫莫耳)與氧呾-3-胺(80毫克，1.09毫莫耳)之混合物於室溫攪拌2小時及濃縮至乾燥以得到所要產物。MS ESI+ve m/z 451(M+H)+ .
步驟2：
向上述粗產物(35毫克，0.078毫莫耳)於7M NH3 之MeOH溶液(3毫升)的溶液添加tBuO2 H溶液(5M於壬烷中，0.6毫升)。將反應混合物攪拌過夜，然後用EA稀釋，然後連續地用5%NaHSO3 及鹽水洗滌並經Na2 SO4 脫水。在減壓下除去溶劑，將殘餘物藉製備型HPLC純化，以提供所要產物6.3毫克，為TFA鹽。MS ESI+ve m/z 434(M+H)+ .tR ：1.24分鐘。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：7.53(d,J=8.0 Hz,1H),7.50(s,1H),7.31(d,J=8.0 Hz,1H),5.26(m,1H),5.14(m,2H),4.86(m,2H),3.34(s,3H),3.17(d,J=16.0 Hz,1H),3.16(m,1H),3.08(d,J=16.0 Hz,1H),2.08(m,1H),2.01(m,1H),1.92(m,1H),1.69(s,9H),1.52(dd,J=13.6,3.6 Hz,1H),1.47-1.41(m,2H),1.36-1.28(m,2H).
實施例369.化合物432之合成
用於製備化合物2之通用程序
向化合物1(200毫克，0.523毫莫耳)添加CH2 Cl2 (10毫升)、H2 O(10毫升)及NaHCO3 (439毫克，5.23毫莫耳)。對此攪拌的混合物添加硫光氣(144毫克，1.26毫莫耳)。將混合物攪拌50分鐘，LC-MS顯示無起始物剩下。在用CH2 Cl2 萃取(3×10毫升)之後，用鹽水洗滌(2×10毫升)，脫水及在減壓下除去溶劑以得到粗化合物2(200毫克，90%)，為黃色油，其未經進一步純化即用於下一步驟。
用於製備化合物3之通用程序
向化合物2(50毫克，0.118毫莫耳)於THF(5毫升)中之溶液添加化合物2A(24毫克，0.236毫莫耳)。將混合物攪拌於室溫過夜，LC-MS顯示反應完全。將反應用EtOAc稀釋(20毫升)及用1M HCl洗滌(2×5毫升)以除去過量的胺，接著用飽和水溶液NaHCO3 (2×10毫升)及鹽水(2×10毫升)洗滌。在經Na2 SO4 脫水之後除去溶劑以得到粗化合物3(50毫克，88%)，為黃色油。殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟。
用於製備化合物432之程序
向化合物3(50毫克，0.104毫莫耳)於MeOH(5毫升)與NH4 OH(1毫升)中之溶液添加t-BuO2 H之溶液(289毫克，2.09毫莫耳，65%於水中)。將混合物攪拌過夜及蒸發以除去溶劑。將殘餘物藉製備型HPLC(鹼性)純化以得到化合物432(7.0毫克，15%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.962分鐘，MS(ESI)MS(ESI)m/z 462.1,464.1[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.41-7.43(dd,J=1.6,8.0 Hz,1H),7.23-7.25(d,J=8.0 Hz,1H),7.13(s,1H),3.99-4.08(m,3H),3.43-3.49(t,J=7.6 Hz,2H),3.36(s,3H),3.14-3.17(m,1H),3.00-3.08(m,2H),2.38-2.58(m,2H),1.89-2.05(m,3H),1.56-1.63(m,3H),1.29-1.43(m,4H).
實施例370.　化合物433之合成
1.用於製備化合物4之程序
向化合物2(50毫克，0.118毫莫耳)於THF(5毫升)中之溶液添加化合物2B(31毫克，0.236毫莫耳)及Et3 N(24毫克，0.236毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌過夜，LC-MS顯示僅有中間物，添加EtONa(16毫克，0.236毫莫耳)，將混合物於室溫攪拌過夜，LC-MS顯示反應完全，將反應用EtOAc稀釋(20毫升)及用1M HCl洗滌(2×5毫升)以除去過量的胺，接著用飽和水溶液NaHCO3 (2×10毫升)及鹽水(2×10毫升)洗滌。在經Na2 SO4 脫水之後除去溶劑以得到粗化合物4(50毫克，97%)，為黃色油。殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟。
2.用於製備化合物433之程序
向化合物4(50毫克，0.114毫莫耳)於MeOH(5毫升)與NH4 OH(1毫升)中之溶液添加t-BuO2 H之溶液(317毫克，2.28毫莫耳，65%於水中)。將混合物攪拌過夜及蒸發以除去溶劑。將殘餘物藉製備型HPLC(鹼性)純化以得到化合物433(10.0毫克，22%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.971分鐘，MS(ESI) m/z 421.1,423.1[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.40-7.42(dd,J=1.6,8.0 Hz,1H),7.23-7.25(d,J=8.0 Hz,1H),7.10(d,J=1.6 Hz,1H),3.35(s,3H),3.11-3.20(m,1H),2.98-3.09(m,2H),2.87-2.91(d,J=16.0 Hz,6H),1.92-2.06(m,3H),1.64-1.71(m,1H),1.28-1.42(m,4H).
實施例371.　化合物434之合成
為白色固體之標題化合物係如實施例369中所述者合成，從化合物2和1-甲基哌啶-4-胺開始。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.717分鐘，MS(ESI) m/z 475.2,477.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.40-7.42(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),7.22-7.24(d,J=8.0 Hz,1H),7.10(s,1H),3.87(m,1H),3.35(s,3H),3.14(m,1H),3.02-3.04(d,J=8.0 Hz,2H),2.96-2.98(m,2H),2.43-2.61(m,2H),2.29(s,3H),1.89-2.16(m,6H),1.56-1.70(m,3H),1.26-1.42(m,3H).
實施例372.　化合物435之合成
步驟1：
向氯磺醯異氰酸酯(1.6毫升，2.60克，18.38毫莫耳)於甲苯(8毫升)中之溶液逐滴添加甲酸(0.69毫升，846毫克，18.38毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌10分鐘及濃縮至乾燥，以提供胺磺醯氯，其未經純化即供使用。於0℃在N2 氣氛下，向醇(226毫克，0.69毫莫耳)於N,N-二甲基乙醯胺(3毫升)中之溶液添加胺磺醯氯(241毫克，2.08毫莫耳，3當量)。將所得混合物於室溫攪拌過夜。將反應用EA稀釋並連續地用H2 O及鹽水洗滌，然後經Na2 SO4 脫水，以及過濾及在減壓下蒸發，以提供粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：
在N2 氣氛下，向上述粗產物於無水DCM(10毫升)中之溶液添加MgO(64毫克，1.59毫莫耳，2.3當量)、Rh2 (OAc)4 (11毫克，3.6毫莫耳%)及PhI(OAc)2 (244毫克，0.76毫莫耳，1.1當量)。將所得混合物於室溫攪拌3小時，然後經由短MgSO4 墊過濾及用DCM洗滌。將濾液蒸發並將殘餘物藉矽膠管柱及以EA/己烷(0-60%)洗提純化，以提供所要產物168毫克，為白色固體。
步驟3：
於室溫，向上述產物(138毫克，0.34毫莫耳)於DCM(8毫升)中之溶液添加烯丙基碘(0.4毫升)、Bu4 NCl(16毫克，0.058毫莫耳)及40%NaOH(3毫升)。在攪拌過夜之後，將反應混合物用DCM萃取。將有機層連續地用H2 O、鹽水洗滌，然後經無水Na2 SO4 脫水及過濾，以及濃縮至乾燥以產生所要產物。
步驟4：
於室溫在N2 氣氛下，向羥基(甲基)胺甲酸第三丁酯(600毫克，4.08毫莫耳，根據Org. Lett 2007,9,4009中所述之程序製備)於無水DMF(2.5毫升)中之溶液添加NaH(60%，163毫克，4.08毫莫耳)。將混合物攪拌15分鐘，然後添加上述粗產物於無水DMF(1.5毫升)中之溶液。將所得混合物攪拌16小時。將反應用飽和水溶液NH4 Cl淬滅及用EA萃取，將分離的有機相連續地用H2 O、鹽水洗滌，然後經無水Na2 SO4 脫水及過濾，以及濃縮至乾燥。殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟。MS ESI+ve m/z 509(M+H)+ .
步驟5：
將上述產物與RhCl3 nH2 O於EtOH(5毫升)中之溶液回流3小時及濃縮。將殘餘物溶解於20% TFA之DCM溶液並攪拌30分鐘。將反應濃縮並藉製備型HPLC純化，以提供所要的產物，為TFA鹽。將其溶解於DCM中並用NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，然後經無水Na2 SO4 脫水及過濾，以及濃縮至乾燥，以提供4.5毫克的所要的產物，為自由胺。MS ESI +ve m/z 369(M+H)+ .
步驟6：
向上述產物(4.5毫克，0.012毫莫耳)於EtOH(3毫升)中之溶液添加溴化氰溶液(0.2M於THF中，0.2毫升，0.04毫莫耳)。將反應混合物攪拌過夜。在減壓下除去溶劑。將殘餘物藉製備型HPLC純化，以提供所要的產物，為TFA鹽。MS ESI +ve m/z 394(M+H)+ . tR ：1.31分鐘。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：7.52(d,J=1.6 Hz,1H),7.47(dd,J=7.6,J=1.6 Hz,1H),7.22(d,J=7.6 Hz,1H),4.56(d,J=12.4 Hz,1H),4.09(d,J=12.4 Hz,1H),3.43(s,3H),3.35(s,3H),3.17(m,1H),3.06(d,J=16.4 Hz,1H),2.85(d,J=16.4 Hz,1H),2.04(m,2H),1.70(dd,J=13.6,2.8 Hz,1H),1.61(td,J=13.6,4.0 Hz,1H),1.51-1.29(m,4H).
實施例373.　化合物436之合成
步驟1：
於-78℃，向(1s,4s)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(353毫克，1.14毫莫耳)於無水THF(8毫升)中之溶液逐滴添加溴化乙烯基鎂於THF(1M,5.7毫升，5.7毫莫耳)中之溶液。讓反應溫度加溫到室溫並攪拌另1小時。將反應冷卻0℃並用飽和NH4 Cl水溶液淬滅及用乙醚萃取(2×20毫升)。將合併的有機相用H2 O、鹽水洗滌，然後經Na2 SO4 脫水及過濾。將濾液濃縮並將殘餘物經由急驟層析在矽膠上純化，以提供320毫克的(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-1'-乙烯基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-醇。MS ESI +ve m/z 319(M+H-H2 O)+ .
步驟2：
將(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-1'-乙烯基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-1'-醇(162毫克，0.48毫莫耳)與硫脲(55毫克，0.72毫莫耳)於HOAc(3毫升)和1M HCl(1.2毫升)中之混合物於室溫攪拌20分鐘，然後於40℃攪拌12小時。在減壓下除去溶劑以得到252毫克的硫代胺基亞胺酸2-((1r,4r)-5'-溴-4-甲氧基亞螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-基)乙酯HCl鹽與硫脲之混合物。其未經進一步純化即用於下一步驟。MS ESI +ve m/z 395(M+H)+ .
步驟3：
將上述硫代胺基亞胺酸2-((1r,4r)-5'-溴-4-甲氧基亞螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-基)乙酯HCl鹽與硫脲之混合物(98毫克，大約0.187毫莫耳)溶解於含有MeSO3 H(0.15毫升)之TFA(1.5毫升)中並於室溫攪拌1小時。在減壓下除去溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用飽和NaHCO3 洗滌。將分離的水相用乙酸乙酯萃取一次並將合併的有機相用鹽水洗滌，然後經Na2 SO4 脫水及過濾。將濾液濃縮並將殘餘物藉製備型HPLC純化，以提供69毫克的所要產物，為TFA鹽。MS ESI +ve m/z 395(M+H)+ . tR ：1.25分鐘。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：7.50-7.46(m,2H),7.25(d,J=7.2 Hz,1H),3.39-3.18(m,3H),3.36(s,3H),3.03(d,J=16.4 Hz,1H),2.96(d,J=16.4 Hz,1H),2.48(m,1H),2.34(m,1H),2.07(m,2H),1.65-1.51(m,4H),1.43-1.32(m,2H).
實施例374.　化合物437之合成
將化合物436(15.9毫克，0.03毫莫耳)、3-氰基苯基硼酸(20毫克，0.14毫莫耳)、Cs2 CO3 (60毫克，0.18毫莫耳)與催化量PdCl2 (PPh3 )2 於1,4-二烷(3毫升)和H2 O(0.2毫升)中之混合物在微波爐中於110℃加熱15分鐘及在微波爐中於130℃加熱另10分鐘。添加10毫升水及用EA萃取，將分離的有機層用鹽水洗滌，然後經Na2 SO4 脫水及過濾。將濾液濃縮並將殘餘物經由製備型HPLC純化以得到所要產物。MS ESI+ve m/z 418(M+H)+ . tR ：1.37分鐘。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：8.00(s,1H),7.94(d,J=8.4 Hz,1H),7.10(d,J=8.4 Hz,1H),7.67-7.58(m,2H),7.57(s,1H),7.46(d,J=8.0 Hz,1H),3.38(s,3H),3.36(m,1H),3.23(m,2H),2.5-2.44(m,2H),2.10(m,2H),2.07(m,2H),1.66-1.56(m,4H),1.45-1.39(m,2H).
實施例375. 　化合物438之合成
將化合物436(41毫克，0.08毫莫耳)、Cs2 CO3 (72毫克，0.22毫莫耳)與催化量PdCl2 (PPh3 )2 於甲苯(3毫升)中之混合物脫氣，然後以N2 沖洗三次，接著添加三丁基(環丙基乙炔基)錫烷(43毫克，0.12毫莫耳)。將所得混合物在微波爐中於130℃加熱10分鐘。將反應用EA稀釋，連續地用CsF水溶液及鹽水洗滌，然後經Na2 SO4 脫水及過濾。將濾液濃縮並將殘餘物經由製備型HPLC純化以得到所要產物。MS ESI +ve m/z 381(M+H)+ . tR ：1.47分鐘。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：7.32(d,J=8.4 Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),3.36(s,3H),3.35-3.18(m,3H),3.05(d,J=16.4 Hz,1H),2.98(d,J=16.4 Hz,1H),2.46(m,1H),2.33(m,1H),2.07(m,2H),1.65-1.34(m,7H),0.88(m,2H),0.71(m,2H).
實施例376.　化合物439之合成
標題化合物係如實施例373中所述從化合物1開始合成。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.772分鐘,MS(ESI) m/z 397,399[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.53(d,J=2.0 Hz,1H),7.42(dd,J=2.0,8.4 Hz,1H),6.83(d,J=8.4 Hz,1H),3.27-3.37(m,6H),2.49-2.60(m,2H),2.00-2.10(m,2H),1.40-1.47(m,1H),1.52-1.69(m,5H).
實施例377.　化合物440之合成
將含有於1,4-二烷(3.2毫升)之化合物1A(19毫克，0.126毫莫耳)與化合物1(50毫克，0.126毫莫耳)及Cs2 CO3 水溶液(2M，1.5毫升)之溶液藉由使氮氣流吹泡通過反應混合物5分鐘而使其脫氧。然後，添加PdCl2 (PPh3 )2 (5毫克，0.006毫莫耳)。將反應小瓶密封且置於CEM微波反應器中，並於照射120℃35分鐘。TLC顯示反應完全。將反應混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC(己烷：EtOAc=5:1)及製備型HPLC純化以得到產物化合物440(1.0毫克，2%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.965分鐘，MS(ESI)m/z 420[M+H]+ .1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ7.69(m,2H),7.52(d,J=7.6 Hz,1H),7.45(m,1H),7,35(d,J=7.6 Hz,1H),7.24(s,1H),6,86(d,J=8.4 Hz,1H),3.32(s,3H),3.10-3.20(m,2H),2.98-3.10(m,1H),1.94-2.03(m,4H),1.59-1.77(m,5H),1.18(m,1H).
實施例378.　化合物441之合成
標題化合物係如實施例373中所述從化合物1開始合成。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.923分鐘，MS(ESI) m/z 427,429[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.46(dd,J=1.6,8.0 Hz,1H),7.41(d,J=1.2 Hz,1H),7.25(d,J=8.0 Hz,1H),7.03(m,4H),3.18(m,2H),3.11(m,2H),2.92-3.02(m,2H),2.63(m,2H),2.42(m,1H),2.27(m,1H),1.77(m,2H),1.40-1.50(m,2H).
實施例379.　化合物442之合成
標題化合物係如實施例377中所述從化合物1和1A開始以26%產率合成。LC-MS：在2分鐘層析中,tR =1.121分鐘,MS(ESI) m/z 450[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ8.04(s,1H),7.98(d,J=8.0 Hz,1H),7.74(t,J=8.0 Hz,2H),7.66(t,J=8.0 Hz,1H),7.62(s,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.15(m,4H),3.41(m,2H),3.27(m,2H),3.06-3.16(m,2H),3.74(m,2H),3.48-3.61(m,2H),1.94(m,2H),1.55-1.66(m,2H),
實施例380.化合物443和444之合成
步驟1：
向(1s,4s)-6'-溴-4-甲氧基-1'-亞甲基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚](10.3毫克，0.034毫莫耳)、I2 (20毫克，0.104毫莫耳)於DCM(2毫升)中之溶液添加KSCN(16.5毫克，0.17毫莫耳)、催化量氯化四丁基銨及H2 O(0.1毫升)。將混合物於室溫攪拌過夜並用10%NaHSO3 淬滅及用DCM萃取一次。將分離的有機層用鹽水洗滌，然後經Na2 SO4 脫水及過濾。將濾液濃縮以產生粗產物(1r,4r)-6'-溴-1'-(碘甲基)-1'-異硫氰基-4-甲氧基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：
向上述粗產物於THF(3毫升)中之溶液添加第三丁胺(5毫克，7微升，0.068毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌過夜及濃縮。將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到8毫克的所要產物。MS ESI+ve m/z 437(M+H)+ .
步驟3：
使上述產物於濃HCl(2毫升)中回流60-90分鐘。將反應冷卻至室溫並用EA稀釋，用K2 CO3 中和，用鹽水洗滌，然後經Na2 SO4 脫水及過濾。將濾液濃縮並將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到1.7毫克的化合物443及3毫克的化合物444.化合物443：MS ESI+ve m/z 367(M+H)+ .tR ：1.07分鐘。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：7.70(d,J=2.0 Hz,1H),7.50(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.25(d,J=8.0 Hz,1H),4.05(d,J=12.4 Hz,1H),3.64(d,J=12.4 Hz,1H),3.54(m,1H),3.03(d,J=16.4 Hz,1H),2.97(d,J=16.4 Hz,1H),1.92(m,2H),1.64(m,2H),1.54-1.42(m,4H).
化合物444：MS ESI+ve m/z 381(M+H)+ .tR ：1.27分鐘。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：7,70(d,J=2.0 Hz,1H),7.50(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.25(d,J=8.0 Hz,1H),4.05(d,J=12.4 Hz,1H),3.65(d,J=12.4 Hz,1H),3.36(s,3H),3.20(m,1H),3.02(d,J=16.4 Hz,1H),2.97(d,J=16.4 Hz,1H),2.06(m,2H),1.67-1.62(m,2H),1.54-1.52(m,2H),1.40-1.33(m,2H).
實施例381.化合物445之合成
用於製備化合物1之程序
在鋼製熱壓器中裝入化合物1A(3.0克，9.7毫莫耳)、KCN(1.4克，21.5毫莫耳)與(NH4 )2 CO3 (9.5克，98.9毫莫耳)於甲醯胺(60毫升)中之混合物。將混合物於120℃加熱72小時。然後將反應混合物冷卻並倒入冰中，然後用乙酸乙酯：異丙醇=3：1萃取(200毫升×3)。將合併的有機份用鹽水洗滌(200毫升×2)。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮。將殘餘物用石油醚：乙酸乙酯=10：1的混合溶劑洗滌(50毫升×2)以得到化合物1(2.4克，68%)，為黃色固體，在LC-MS上有70%純度，其未經純化即用於下一步驟。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.69分鐘，MS(ESI) m/z=379.25[M+H]+ .
用於製備化合物2之程序
在鋼製熱壓器中裝入化合物1(0.8克，1.41毫莫耳)、1,1,1-三氟-2-碘-乙烷(1.5克，7.14毫莫耳)與K2 CO3 (1.0克，7.24毫莫耳)於DMF(30毫升)中之混合物。將混合物在CEM微波反應器中於80℃加熱2小時。然後將反應混合物冷卻並倒入鹽水(100毫升)中。將混合物用乙酸乙酯萃取(50毫升×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌(50毫升×3)。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮，所得殘餘物藉管柱層析在矽膠上用石油醚：乙酸乙酯=20：1至3：1洗提純化以得到化合物2(0.60克，92%)，為淺黃色固體。
LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.02分鐘，MS(ESI)m/z=461.5[M+H]+ .
用於製備化合物3之程序
將密封的試管裝入化合物2(0.20克，0.43毫莫耳)、勞森試劑(0.20克，0.48毫莫耳)於二烷(2毫升)中之混合物並在CEM微波反應器中加熱至150℃歷時1小時。在冷卻下來之後，將沈澱物濾除並用乙酸乙酯洗滌(20毫升×2)。將濾液和洗液在真空中濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上用石油醚：乙酸乙酯=2：1洗提純化以得到化合物3(0.15克，73%)，為白色固體。
用於製備化合物4之程序
於室溫，向化合物3(0.15克，0.31毫莫耳)於無水THF(2毫升)中之溶液添加BH3- THF(1M於THF中，20毫升，20毫莫耳)。在添加之後，將混合物於回流攪拌72小時。在冷卻下來之後，將混合物用甲醇(20毫升)小心地淬滅，然後在真空下濃縮並將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (50毫升)中。將混合物依序用1N NaOH(10毫升)及鹽水(20毫升×2)洗滌。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上用石油醚：乙酸乙酯=5：1洗提純化以得到化合物4(60毫克，42%)，為白色固體，在LC-MS上有59%純度，將其直接用於下一步驟。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.15分鐘，MS(ESI) m/z=463.4[M+H]+ .
用於製備化合物5之程序
向化合物4(60毫克，0.13毫莫耳)於EtOH(4毫升)中之溶液添加NH3 -H2 O(1毫升)及氫過氧化第三丁基(0.20克，2.22莫耳)。在添加之後，將混合物於周圍溫度攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮。將H2 O(20毫升)添加至殘餘物，並將所得混合物用乙酸乙酯(含10%甲醇)萃取(20毫升×3)。將合併的有機層用鹽水洗滌(20毫升×2)，經Na2 SO4 脫水，過濾除去固體及在真空中濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用石油醚：乙酸乙酯=1：1洗提純化以得到化合物5，有76%純度(50毫克，86%)，為白色固體，將其直接用於下一步驟。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.62分鐘分鐘，MS(ESI) m/z=446.0[M+H]+ .
用於製備化合物6之程序
將化合物5(50毫克，0.11毫莫耳，76%純度)、二碳酸第三丁酯(48毫克，0.22毫莫耳)與DMAP(27毫克，0.22毫莫耳)於THF(5毫升)中之混合物於周圍溫度攪拌過夜。藉由在真空中蒸發除去溶劑，將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上用石油醚：乙酸乙酯=2：1洗提純化以得到化合物6(30毫克，50%)，為白色固體。LC-MS：699-091-1B，在3分鐘層析中，tR =2.06分鐘，MS(ESI) m/z=546.2[M+H]+ .
用於製備化合物445之程序
將化合物6(10毫克，0.018毫莫耳)、3-氯-5-氟苯硼酸(6毫克，0.034毫莫耳)、Cs2 CO3 (2M，0.2毫升)與Pd(PPh3 )2 Cl2 (1毫克)於1,4-二烷(0.5毫升)中之混合物在氮氣下在CEM微波反應器中於120℃攪拌30分鐘。將反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物製備型TLC、然後製備型HPLC純化以得到化合物445，有98%純度(3.4毫克，38%)。1 H NMR：(CD3 OD,400 MHz)：δ7.55-7.65(dd,J=2.0,6.0 Hz,1H),7.50-7.55(s,1H),7.40-7.45(s,1H),7.35-7.40(d,J=7.6 Hz,1H),7.25-7.30(m,1H),7.10-7.20(m,1H),4.25-4.30(d,J=8.8 Hz,1H),4.20-4.25(d,J=9.2 Hz,1H)4.10-4.20(d,J=10.4 Hz,1H),3.80-3.90(d,J=10.0 Hz,1H),3.20-3.25(s,3H),3.10-3.15(m,1H),2.95-3.05(s,2H),1.95-2.10(m,2H),1.45-1.60(m,3H),1.20-1.40(m,3H).LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.85分鐘，MS(ESI) m/z=496.1[M+H]+ . HRMS：MS(ESI) m/z=496.1764[M+H]+ .
實施例382.　化合物446之合成
將化合物6(10毫克，0.018毫莫耳)於HCl/二烷(2毫升，4M於二烷中)中之混合物於周圍溫度攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物以製備型HPLC純化以得到化合物446，有93%純度(1.1毫克，14%)。1 H NMR：(300 MHz)：δ7.45-7.55(m,2H),7.20-7.30(m,1H),4.25-4.30(d,J=11.6 Hz,1H),4.20-4.25(d,J=12.0 Hz,1H)4.10-4.20(d,J=13.6 Hz,1H),3.75-3.85(d,J=14.0 Hz,1H),3.35-3.40(s,3H),3.10-3.25(m,1H),2.85-3.00(s,2H),1.95-2.10(m,2H),1.45-1.60(m,3H),1.25-1.45(m,3H).LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.65分鐘，MS(ESI)m/z=466.1[M+H]+ .
實施例383.　化合物447和448之合成
用於製備化合物10B之程序
於-78℃在氮氣下，經由添加漏斗向2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(三甲基矽烷氧基)乙腈(25.0克，82.7毫莫耳)於無水THF(150毫升)中之溶液逐滴添加LiHMDS(1.0 M於THF中，91.0毫升，91.0毫莫耳)。在1.5小時之後，於-78℃在氮氣下，經由添加漏斗逐滴添加4-側氧哌啶-1-甲酸第三丁酯(18.1克，91.0毫莫耳)於無水THF中之溶液。在添加之後，將反應混合物於-78℃攪拌3小時。於-78℃，經由添加漏斗小心地添加1N HCl(200毫升)。在那之後，讓反應混合物加溫至周圍溫度並保持於此溫度過夜。將混合物分離並將水層用EtOAc萃取(3×150毫升)。將合併的有機層用鹽水洗滌(2×200毫升)，經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮。將殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(洗提液：石油醚：EtOAc=50：1至10：1)以得到純的化合物10B(32.0克，77%產率)，為白色固體。
用於製備化合物10之程序
將10支密封試管各裝入化合物10B(3.2克，6.59毫莫耳)、THF(10毫升)及t-BuOK(0.81克，7.25毫莫耳)。將這些試管同時在CEM微波反應器中於70℃加熱30分鐘。在冷卻下來之後，將所有反應藉在各試管中添加10毫升H2 O予以淬滅，然後合併及分離，將水層用EtOAc萃取(3×100毫升)。將合併的有機層用鹽水洗滌(2×100毫升)，經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物藉管柱層析在矽膠上用石油醚：乙酸乙酯=100：1至10：1洗提純化以得到化合物10(15.0克，60%)，為白色固體。
用於製備化合物13之程序
在鋼製熱壓器中裝入化合物10(3克，7.8毫莫耳)、KCN(1.02克，15毫莫耳)、(NH4 )2 CO3 (5.65克，58毫莫耳)與甲醯胺(30毫升)之混合物並將混合物於100℃加熱72小時。將反應混合物冷卻並倒入冰中，然後過濾以收集固體，將其溶解於乙酸乙酯(100毫升)中並用水洗滌(2×50毫升)，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到粗產物，將其藉管柱層析在矽膠上用己烷：EtOAc(10:1至3:1)洗提純化以得到化合物13(0.7克，20%)，為黃色固體。1 H NMR(CDCl3 300 MHz)：δ8.20(s,1H),7.31(d,J=7.6 Hz,2H),1.40-1.97(m,8H),1.24-1.29(s,9H).
用於製備化合物14之程序
在氮氣氛下，向化合物13(400毫克，0.88毫莫耳)於無水1,4-二烷(10毫升)中之溶液添加勞森試劑(393.2毫克，0.97毫莫耳)，將混合物在CEM微波反應器中於120℃攪拌30分鐘。將溶劑在真空中除去以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用己烷：EtOAc=3：1洗提純化以提供化合物14(100毫克，24%)，為白色固體。LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.335分鐘，MS(ESI)m/z 490[M+Na]+ .
用於製備化合物15之程序
在氮氣氛下，向化合物14之溶液(50毫克，0.11毫莫耳)添加HCl/二烷(4.0 M，2毫升)，將混合物於室溫攪拌2小時，將溶劑在真空中除去以得到化合物15(30毫克，76%),，其未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS：在2分鐘層析中，tR =0.872分鐘，MS(ESI)m/z 368[M+H]+ .
用於製備化合物16之程序
在氮氣下於0℃，向化合物15(30毫克，0.08毫莫耳)於CH2 Cl2 (2毫升)中之溶液添加Ac2 O(8.3毫克，0.08毫莫耳)、Et3 N(16.4毫克，0.16毫莫耳)及DMAP(0.09毫克，0.008毫莫耳)。在0℃攪拌2小時之後，添加水(5毫升)並將混合物用CH2 Cl2 萃取(3×10毫升)。將合併的有機層用鹽水(10毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物16(25毫克，75%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.097分鐘，MS(ESI)m/z 410[M+H]+ .
用於製備化合物17之程序
在氮氣下，向化合物16(25毫克，0.06毫莫耳)於CH3 CN(2毫升)中之溶液添加K2 CO3 (16.5毫克，0.12毫莫耳)及MeI(17.6毫克，0.12毫莫耳)，將混合物在CEM微波反應器中於60℃加熱10分鐘及於100℃加熱另10分鐘。將混合物濾除，並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上用己烷：EtOAc=3：1洗提純化以得到化合物17(20毫克，76%)，為白色固體。LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.097分鐘，MS(ESI) m/z 410[M+H]+ .
用於製備化合物447之程序
將化合物17(20毫克，0.046毫莫耳)、NH4 I(68毫克，0.46毫莫耳)於NH3 -EtOH(2毫升，5N)中之溶液在CEM微波反應器中於120℃加熱3小時。在被冷卻之後，將混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上用二氯甲烷：甲醇=10：1洗提及製備型HPLC純化以得到化合物447(8毫克，43%)，為白色固體。1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.41(d,J=8.8 Hz,1H),7.15(s,1H),6.86(d,J=8.4 Hz,1H),3.88(m,2H),3.54(m,2H),3.10(s,3H),2.17(s,3H),1.89-1.92(m,2H),1.62-1.79(m,2H).LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.410分鐘，MS(ESI) m/z 407[M+H]+ .
用於製備化合物448之程序
在氮氣下，向化合物447(7毫克，0.017毫莫耳)於1,4-二烷(2毫升)中之溶液添加3-氰基苯基硼酸(3.78毫克，0.025毫莫耳)、Cs2 CO3 (2N，0.2毫升)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.1毫克，0.00017毫莫耳)，將混合物在CEM微波反應器中於120℃加熱15分鐘，LCMS分析顯示化合物447的完全消耗。添加水(2毫升)並將混合物經由矽藻土墊過濾，然後用EtOAc洗滌(3×10毫升)。將合併的有機層用鹽水(20毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型TLC在矽膠上用二氯甲烷：甲醇=10：1洗提、接著製備型HPLC純化，以提供化合物448(1.2毫克，16%)，為白色固體。1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.81(s,1H),7.55(d,J=7.6 Hz,1H),7.51(d,J=8.8 Hz,3H),7.23(s,1H),6.93(d,J=8.4 Hz,1H),3.75-3.80(m,2H),3.38-3.47(m,2H),3.01(s,3H),2.0(s,3H),1.72-1.85(m,2H),1.42-1.56(m,2H). LCMS：在2分鐘層析中，tR =1.558分鐘，MS(ESI) m/z 430.2[M+H]+ .
實施例384. 　化合物449之合成
步驟1：3-乙醯基-6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮之製備
向於室溫攪拌之6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(545.6毫克，1.86毫莫耳)與Ac2 O(3毫升)之懸浮液逐滴添加BF3 ‧Et2 O(1毫升)。混合物顏色在幾分鐘內轉變成深棕色。在攪拌過夜之後，將反應混合物用冰水淬滅，並攪拌另1小時，然後用EA稀釋。將其連續地用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，然後經無水Na2 SO4 脫水及過濾，然後蒸發以產生580毫克的棕色泡沫。將該棕色泡沫溶解於MeOH(6毫升)中。對此溶液添加NaOAc(610毫克，7.44毫莫耳)於H2 O(1毫升)中之溶液。將混合物加熱至回流歷時3小時。在減壓下除去有機溶劑，然後再溶解於EA(60毫升)中。將所得溶液連續地用H2 O及鹽水洗滌，然後經無水Na2 SO4 脫水及過濾，然後蒸發以產生深色油，將其藉由急驟層析在矽膠上純化，以提供294.5毫克的所要產物，為淡黃色固體。MSESI+ve m/z 335(M+H)+ .tR ：1.86分鐘.
步驟2：6'-溴-3-甲基-6,7-二氫-4H-螺[苯并[d]異唑-5,2'-茚]-1'(3'H)-酮和6'-溴-3-甲基-6,7-二氫-4H-螺[苯并[c]異唑-5,2'-茚]-1'(3'H)-酮之製備
將裝在10毫升CEM微波試管中之3-乙醯基-6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(41.5毫克，0.124毫莫耳)和NH2 OH‧HC1(26毫克，0.374毫莫耳)與EtOH/THF(2/0.5毫升)之混合物在CEM微波反應器中於100℃加熱10分鐘。向此混合物添加3-乙醯基-6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(41.5毫克，0.124毫莫耳)於THF(0.5毫升)中之溶液及NH2 OH.HC1(45毫克，0.647毫莫耳)。將混合物在CEM微波反應器中加熱至110℃歷時另10分鐘。N添加aHCO3 (158毫克，1.88毫莫耳)並攪拌5分鐘，然後過濾並蒸發。將殘餘物藉由急驟層析在矽膠上純化，以提供70毫克的所要產物，為比例接近1：1的混合物。MS ESI +ve m/z 332(M+H)+ . tR ：1.80分鐘.
步驟3：N-(5'-溴-3-甲基-6，7-二氫-4H-亞螺[苯并[c]異唑-5,2'-茚]-3'(1'H)-基)氰胺和N-(5'-溴-3-甲基-6,7-二氫-4H-亞螺[苯并[d]異唑-5,2'-茚]-3'(1'H)-基)氰胺之製備
在N2 氣氛下於室溫，向6'-溴-3-甲基-6,7-二氫-4H-螺[苯并[d]異唑-5,2'-茚]-1'(3'H)-酮與6'-溴-3-甲基-6,7-二氫-4H-螺[苯并[c]異唑-5,2'-茚]-1'(3'H)-酮(大約1:1比例)(70毫克，0.21毫莫耳)於無水DCM(5毫升)中之溶液逐滴添加TiCl4 (1.0 M之DCM溶液，0.42毫升，0.42毫莫耳)。將所得黃色懸浮液攪拌1小時，然後添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(86毫克，105微升，0.46毫莫耳)。將反應混合物攪拌過夜。添加TiCl4 (1.0 M於DCM中之溶液，0.42毫升，0.42毫莫耳)，接著添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(86毫克，105微升，0.46毫莫耳)。將混合物攪拌另16小時，然後以冰水淬滅。將混合物攪拌另30分鐘及用DCM萃取3次，將合併的有機層經無水Na2 SO4 脫水及過濾，然後蒸發以產生76毫克的粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS ESI +ve m/z 356(M+H)+ . tR ：1.80分鐘.
步驟4：化合物449之製備
向上述粗產物於EtOH(3毫升)中之懸浮液添加N-甲基羥基胺溶液(1.5毫升，藉由將25wt% NaOMe之MeOH溶液(72微升，1.26毫莫耳)添加至MeNHOH‧HCl(117毫克，1.4毫莫耳)於EtOH(10毫升)中之溶液裡，攪拌5分鐘製備)。在攪拌過夜之後，添加另一份N-甲基羥基胺(1.5毫升)，接著在10分鐘之後添加另一相同份的N-甲基羥基胺。將混合物攪拌過夜及蒸發至乾燥，然後藉製備型HPLC純化，以提供80毫克的所要產物，為TFA鹽。MS ESI +ve m/z 403(M+H)+ . tR ：1.27分鐘。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：7.72(m,1H),7.60(dd,J=8.4 Hz,1.6 Hz,1H),7.24(d,J=8.4 Hz,1H),3.37,3.36,3.35,3.34(四個s,總共3H),3.01-2.39(m,6H),2.29,2.25,2.17,2.13(四個s,總共3H),2.30-1.87(m,2H).
實施例385.　化合物450之合成
向裝在10毫升CEM微波試管中之化合物1 TFA鹽(10毫克，0.019毫莫耳)、3-氰基苯基硼酸(6毫克，0.041毫莫耳)和Cs2 CO3 (40毫克，0.12毫莫耳)於1,4-二烷(2毫升)與H2 O(0.1毫升)中之溶液添加PdCl2 (PPh3 )2 (2毫克，0.0028毫莫耳)，然後藉由吹掃N2 使系統脫氣。將試管密封並在CEM微波反應器.中加熱至110℃歷時10分鐘。由於低轉化率之故，添加PdCl2 (PPh3 )2 (2毫克，0.0028毫莫耳)及3-氰基苯基硼酸(6毫克，0.041毫莫耳)並在微波中反應器中於110℃加熱另10分鐘。將溶劑在真空中除去，並將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到5.7毫克的所要產物，為TFA鹽。MS ESI +ve m/z 426(M+H)+ . tR ：1.45分鐘。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.04和8.01(二個s,總共1H),7.98和7.93(二個d,J=8.0 Hz,總共1H),7.85和7.84(二個s,總共1H),7.81-7.63(m,3H),7.44(d,J=7.6 Hz,1H),3.39,3.38,3.36和3.35(四個s,3H),3.10-2.45(m,6H),2.31,2.26,2.19和2.14(四個s,3H),2.32-1.91(m,2H).
實施例386.　化合物451之合成
標題化合物係藉由實施例385中所述之方法製得。MS ESI +ve m/z 402(M+H)+ . tR ：1.07分鐘。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：9.20(s,1H),8.88-8.83(m,2H),8.12(m,1H),8.03(s,1H),7.92(d,J=8.0 Hz,1H),7.55(d,J=7.2 Hz,1H),3.39,3.38,3.37和3.36(四個s,3H),3.13-2.44(m,6H),2.30,2.26,2.19和2.14(四個s,3H),2.34-1.93(m,2H).
實 施例387.化合物452之合成
標題化合物係藉由實施例385中所述之方法製得。MS ESI+ve m/z 436(M+H)+ .tR ：1.37分鐘。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：8.80(s,1H),8.60(s,1H),8.23(s,1H),7.91(s,1H),7.82(d,J=8.0 Hz,1H),7.48(d,J=8.0 Hz,1H),3.39,3.38,3.36和3.35(四個s,3H),3.11-2.45(m,6H),2.31,2.26,2.19和2.14(四個s,3H),2.32-1.91(m,2H).
實施例388.化合物453之合成
標題化合物係藉由實施例385中所述之方法製得。MSESI+ve m/z 453(M+H)+ .tR ：1.74分鐘。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：7.82(s,1H),7.75(d,J=8.0 Hz,1H),7.53(s,1H),7.44-7.38(m,2H),7.22(d,J=8.4 Hz,1H),3.39,3.38,3.36和3.35(四個s,3H),3.09-2.45(m,6H),2.30,2.26,2.19和2.14(四個s,3H),2,32-1.90(m,2H)；19 F NMR(376 MHz,CD3 OD)δ：-112.29,-112.83,-112.85,-112.88.
實施例389.　化合物454之合成
步驟1：
將裝在10毫升CEM微波反應器中之6'-溴-5,6,8,9-四氫螺[苯并[7]輪烯-7,2'-茚]-1'(3'H)-酮(50毫克，0.147毫莫耳)，K3 PO4 (125毫克，0.588毫莫耳)、環丙基硼酸(19毫克，0.220毫莫耳)、三環己膦(4.2毫克，0.015毫莫耳，10莫耳%)、甲苯(3毫升)、H2 O(0.15毫升)與Pd(OAc)2 (3.4毫莫耳，0.0147毫莫耳)之混合物裝入N2 。將混合物於110℃加熱70分鐘。將反應混合物用EA稀釋並用H2 O及鹽水洗滌，然後經無水Na2 SO4 脫水及過濾，然後蒸發以產生粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟；MS ESI +ve m/z 303(M+H)+ .tR ：2.30分鐘。
步驟2：
在N2 氣氛下於室溫，向上述粗產物於無水DCM(5毫升)中之溶液逐滴添加TiCl4 (1.0 M溶液於DCM中，0.42毫升，0.42毫莫耳)。將所得黃色懸浮液攪拌1小時，然後添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(86毫克，105微升，0.46毫莫耳)。將反應混合物攪拌過夜。添加TiCl4 (1.0 M之DCM溶液，0.65毫升，0.65毫莫耳)，接著添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(137毫克，167微升，0.735毫莫耳)。將混合物攪拌另16小時，然後以冰水淬滅。將混合物攪拌另30分鐘及用DCM萃取3次，將合併的有機層經無水Na2 SO4 脫水及過濾，然後蒸發以產生所要的粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS ESI +ve m/z 327(M+H)+ . tR ：2.29分鐘.
步驟3：
向上述粗產物於EtOH(3毫升)中之懸浮液添加N-甲基羥基胺溶液(4.15毫升，藉由將25wt%NaOMe之MeOH溶液(72微升，1.26毫莫耳)添加至MeNHOH‧HCl(117毫克，1.4毫莫耳)於EtOH(10毫升)中之溶液裡，攪拌5分鐘製備)。在攪拌過夜之後，將反應混合物蒸發至乾燥並藉製備型HPLC純化，以提供54毫克的所要產物，為TFA鹽。MS ESI +ve m/z 374(M+H)+ . tR ：1.78分鐘。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ：7.52(d,J=8.0 Hz,1H),7.41(d,J=8.0 Hz,1H),7.23(d,J=8.4 Hz,1H),7.18-7.07(m,4H),3.22(s,3H),3.34-2.94(m,4H),2.81-2.64(m,2H),2.06-1.49(m,5H),1.05-0.95(m,2H),0.68(m,2H).
實施例390.　化合物455之合成
步驟1.6'-溴-5,7-二氫螺[環戊并[d]嗒-6,2'-茚]-1'(3'H)-酮和6'-溴-2,4a,5,7-四氫螺[環戊并[d]嗒-6,2'-茚]-1'(3'H)-酮
在10毫升微波試管裝入6'-溴螺[環戊[3]烯-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(0.3045克，1.16毫莫耳)、1,2,4,5-四(0.1120克，1.36毫莫耳)及甲苯(5毫升)。將試管在CEM微波反應器中於150℃加熱1小時。在減壓下蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由逆相HPLC純化(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50 mm管柱，10%→90%MeOH/H2 O,0.1%CF3 COOH經8分鐘，然後90%MeOH/H2 O,0.1%CF3 COOH經2分鐘，流速20毫升/分鐘)，以提供0.0657克(18%)6'-溴-5,7-二氫螺[環戊并[d]嗒-6,2'-茚]-1'(3'H)-酮、0.0083克(2%)6'-溴-2,4a,5,7-四氫螺[環戊并[d]嗒-6,2'-茚]-1'(3'H)-酮，且回收0.0550克(18%)6'-溴螺[環戊[3]烯-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮。
就6'-溴-5,7-二氫螺[環戊并[d]嗒-6,2'-茚]-1'(3'H)-酮而言，LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.35分鐘，m/z 315,317(MH+ );1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)9.17(s,2H),7.59-7.55(m,2H),7.24(d,J=8.2 Hz,1H),3.36(d,J=17.9 Hz,2H),3.13(d,J=17.9 Hz,2H),3.08(s,2H)；13 C NMR(100 MHz,CD3 OD) 207.41,152.76,152.37,148.80,139.59,137.86,129.84,128.04,122.99,57.87,43.33,42.33.
就6'-溴-2,4a,5,7-四氫螺[環戊并[d]嗒-6,2'-茚]-1'(3'H)-酮而言，LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.41分鐘，m/z 317,319(MH+ );1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)9.22(m,1H),9.14(m,1H),7.86-7.85(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.43(d,J=7.9 Hz,1H),3.37-3.30(m,1H),2.95-2.71(m,4H),2.22-2.16(m,1H),1.90-1.84(m,1H).
步驟2.3-(1'-側氧-1',3',5,7-四氫螺[環戊并[d]嗒-6,2'-茚]-6'-基)苯甲腈
在10毫升微波試管裝入6'-溴-5,7-二氫螺[環戊并[d]嗒-6,2'-茚]-1'(3'H)-酮(0.0600克，0.19毫莫耳)、3-氰基苯基硼酸(0.1221克，0.83毫莫耳)、Cs2 CO3 (0.2822克，0.87毫莫耳)、1,4-二烷(4毫升)、水(1毫升)及PdCl2 (PPh3 )2 (0.0360克，0.05毫莫耳)。將試管在CEM微波反應器中於110℃加熱30分鐘。將反應混合物用CH2 Cl2 稀釋及經Na2 SO4 脫水。在減壓下蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由逆相HPLC純化(SunFireT M Prep C18 OBDTM 5μm 19×50 mm管柱，10%→90% MeOH/H2 O,0.1% CF3 COOH經8分鐘，然後90% MeOH/H2 O,0.1% CF3 COOH經2分鐘，流速20毫升/分鐘)，以提供0.0386克(60%)3-(1'-側氧-1',3',5,7-四氫螺[環戊并[d]嗒-6,2'-茚]-6'-基)苯甲腈。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.43分鐘，m/z 338(MH+ ).
步驟3. N-(5'-(3-氰基苯基)-5,7-二氫亞螺[環戊并[d]嗒-6,2'-茚]-3'(1'H)-基)氰胺
於室溫，向3-(1'-側氧-1'，3'，5，7-四氫螺[環戊并[d]嗒-6,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(0.0386克，0.11毫莫耳)於CH2 Cl2 (5毫升)中之溶液添加0.5毫升1.0 M TiCl4 之CH2 Cl2 溶液。在1.5小時之後，將0.4毫升雙(三甲基矽烷基)碳二亞胺添加至該黃色溶液。然後將所得混合物於室溫攪拌20小時。將混合物用冰塊淬滅，用CH2 Cl2 稀釋及經Na2 SO4 脫水。在減壓下除去溶劑之後，粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.43分鐘，m/z 362(MH+ ).
步驟4.　化合物455
將50毫升燒瓶裝入32毫升EtOH、0.8452克的甲氧化鈉(25 wt.%溶液於MeOH)及0.3707克的N-甲基羥基胺鹽酸鹽。將懸浮液經由HPLC過濾器過濾並將10毫升濾液添加至如上述獲得之N-(5'-(3-氰基苯基)-5,7-二氫亞螺[環戊并[d]嗒-6,2'-茚]-3'(1'H)-基)氰胺。將所得混合物於室溫攪拌過夜。將混合物藉由逆相HPLC純化(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50 mm管柱，10%→90% MeOH/H2 O,0.1% CF3 COOH經8分鐘，然後90% MeOH/H2 O,0.1% CF3 COOH經2分鐘，流速20毫升/分鐘)，以提供化合物455，為TFA鹽。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.23分鐘，m/z 409(MH+ );1 H NMR(400 MHz,CD3 OD) 9.36(m,2H),8.03-7.48(m,7H),3.78(d,J=16 Hz,1H),3.48(d,J=16 Hz,1H),3.35-3.17(m,7H).
實施例391.　化合物456和457之合成
步驟1.6-溴-2,2-二(丁-3-烯-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
於0℃在氮氣下，向6-溴-1-二氫茚酮(0.5330克，2.52毫莫耳)於無水THF(10毫升)之攪拌的溶液添加NaH(0.3380克，60%於礦物油中，8.45毫莫耳)。在被攪拌10分鐘之後，添加4-碘丁-1-烯(1.3450克，7.39毫莫耳)，然後將混合物於周圍溫度攪拌20小時。將反應混合物冷卻至0℃，用1N HCl淬滅，用乙酸乙酯萃取，然後經Na2 SO4 脫水。在蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由層析在矽膠上以己烷/乙酸乙酯洗提純化，以提供0.1304克的6-溴-2,2-二(丁-3-烯-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.33分鐘，m/z 319,321(MH+ );1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ) 7.84(s,1H),7.67(d,J=8 Hz,1H),7.33(d,J=8 Hz,1H),5.76-5.66(m,2H),4.94-4.87(m,4H),2.98(s,2H),1.98-1.63(m,8H);13 C NMR(100 MHz,CDCl3 ) 209.23,151.43,138.85,137.85,137.54,127.94,126.75,121.55,114.81,52.87,37.28,36.58,28.54.
步驟2. 6'-溴螺[環庚[4]烯-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮和6'-溴螺[環庚[3]烯-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
向6-溴-2,2-二(丁-3-烯-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(0.1300克，0.41毫莫耳)於甲苯(40毫升)中之溶液添加第2代Hoveyda-Grubbs催化劑[301224-40-8](0.0308克，0.049毫莫耳)。將所得混合物於120℃在氮氣下加熱20小時。在蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由層析在矽膠上以己烷/乙酸乙酯洗提純化，以提供0.1204克(100%)6'-溴螺[環庚[4]烯-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮與6'-溴螺[環庚[3]烯-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮之混合物，如1 H NMR所觀察者。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.25分鐘，m/z 291,293(MH+ ).
步驟3.6'-溴-5,6,8,9-四氫螺[環庚并[d]嗒-7,2'-茚]-1'(3'H)-酮和6'-溴-5,7,8,9-四氫螺[環庚并[d]嗒-6,2'-茚]-1'(3'H)-酮
在10毫升微波試管裝入如上述獲得之6'-溴螺[環庚[4]烯-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮和6'-溴螺[環庚[3]烯-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(0.1204克)、1,2,4,5-四(0.0767克，0.93毫莫耳)與甲苯(5毫升)之混合物。將試管在CEM微波反應器中於150℃加熱1小時。在減壓下蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由逆相HPLC純化(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50 mm管柱，10%→90%MeOH/H2 O,0.1% CF3 COOH經8分鐘，然後90%MeOH/H2 O,0.1%CF3 COOH經2分鐘，流速20毫升/分鐘)，以提供0.1646克的6'-溴-5,6,8,9-四氫螺[環庚并[d]嗒7,2'-茚]-1'(3'H)-酮與6'-溴-5,7,8,9-四氫螺[環庚并[d]嗒-6,2'-茚]-1'(3'H)-酮之混合物。LC-MS：在16分鐘層析中，tR =6.21,6.35分鐘，在3分鐘層析中，tR =1.49分鐘，m/z 343,345(MH+ ).
步驟4. 3-(1'-側氧-1',3',5,6,8,9-六氫螺[環庚并[d]嗒-7,2'-茚]-6'-基)苯甲腈和3-(1'-側氧-1',3',5,7,8,9-六氫螺[環庚并[d]嗒-6,2'-茚]-6'-基)苯甲腈
在10毫升微波試管裝入如上述獲得之6'-溴-5,6,8,9-四氫螺[環庚并[d]嗒-7,2'-茚]-1'(3'H)-酮與6'-溴-5,7,8,9-四氫螺[環庚并[d]嗒-6,2'-茚]-1'(3'H)-酮之混合物(0.1646克)、3-氰基苯基硼酸(0.2530克，1.7毫莫耳)、Cs2 CO3 (0.6177克，1.9毫莫耳)、1,4-二烷(4毫升)、水(1毫升)及PdCl2 (PPh3 )2 (0.0360克，0.05毫莫耳)。將試管在CEM微波反應器中於110℃加熱30分鐘。將反應混合物用CH2 Cl2 稀釋及經Na2 SO4 脫水。在減壓下蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由逆相HPLC純化(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19 × 50 mm管柱，10%→90% MeOH/H2 O,0.1%CF3 COOH經8分鐘，然後90% MeOH/H2 O,0.1% CF3 COOH經2分鐘，流速20毫升/分鐘)，以提供0.0281克的3-(1'-側氧-1',3',5,6,8,9-六氫螺[環庚并[d]嗒-7,2'-茚]-6'-基)苯甲腈和0.0925克的3-(1'-側氧-1',3',5,7,8,9-六氫螺[環庚并[d]嗒-6,2'-茚]-6'-基)苯甲腈.
3-(1'-側氧-1',3',5,6,8,9-六氫螺[環庚并[d]嗒-7,2'-茚]-6'-基)苯甲腈，LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.51分鐘，m/z 366(MH+ );1 H NMR(400 MHz,CD3 OD) 9.35(m,2H),8.03-7.97(m,4H),7.75-7.63(m,3H),3.40-3.23(m,6H),2.01-1.85(m,4H).
3-(1'-側氧-1',3',5,7,8,9-六氫螺[環庚并[d]嗒-6,2'-茚]-6'-基)苯甲腈，LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.54分鐘，m/z 366(MH+ );1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)9.36(m,2H),7.99-7.89(m,3H),7.74-7.56(m,4H),3.45-2.89(m,6H),2.15-1.72(m,4H).
步驟5.化合物456之製備
於室溫，向3-(1'-側氧-1',3',5,6,8,9-六氫螺[環庚并[d]嗒-7,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(0.0281克)於CH2 Cl2 (5毫升)中之溶液添加0.5毫升1.0M TiCl4 之CH2 Cl2 溶液。在1.5小時之後，將0.4毫升雙(三甲基矽烷基)碳二亞胺添加至該黃色溶液。然後將所得混合物於室溫攪拌18小時。將混合物用冰塊淬滅，用CH2 Cl2 稀釋及經Na2 SO4 脫水。在在減壓下除去溶劑之後，粗產物(0.0830克)未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.51分鐘，m/z 390(MH+ ).
將50毫升燒瓶裝入33毫升EtOH、1.5833克甲氧化鈉(25 wt.%之MeOH溶液)及0.6517克N-甲基羥基胺鹽酸鹽。將懸浮液經由HPLC過濾器過濾並將12毫升濾液添加至如上述獲得之N-(5'-(3-氰基苯基)-5,6,8,9-四氫亞螺[環庚并[d]嗒-7,2'-茚]-3'(1'H)-基)氰胺。將所得混合物於室溫攪拌16小時。將混合物藉由逆相HPLC純化(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50 mm管柱，10%→90%MeOH/H2 O,0.1% CF3 COOH經8分鐘，然後90%MeOH/H2 O,0.1%CF3 COOH經2分鐘，流速20毫升/分鐘)，以提供化合物456，為TFA鹽。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.09,1.23分鐘，m/z 437(MH+ );1 H NMR(400 MHz,CD3 OD) 9.25(m,2H),8.04-7.50(m,7H),3.51-3.03(m,9H),2.25-1.75(m,4H).
步驟6.化合物457之製備
於室溫，向3-(1'-側氧-1',3',5,7,8,9-六氫螺[環庚并[d]嗒-6,2'-茚]-6'-基)苯甲腈(0.0925克)於CH2 Cl2 (10毫升)中之溶液添加1.0毫升1.0M TiCl4 之CH2 Cl2 溶液。在1.5小時之後，將0.8毫升雙(三甲基矽烷基)碳二亞胺添加至該黃色溶液。然後將所得混合物於室溫攪拌18小時。將混合物用冰塊淬滅，用CH2 Cl2 稀釋及經Na2 SO4 脫水。在減壓下除去溶劑之後，粗產物(0.1630克)未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS：在3分鐘層析中，tR =1.58分鐘，m/z 390(MH+ ).
將50毫升燒瓶裝入33毫升EtOH、1.5833克甲氧化鈉(25 wt.%之MeOH溶液)及0.6517克N-甲基羥基胺鹽酸鹽。將懸浮液經由HPLC過濾器過濾並將23毫升濾液添加至如上述獲得之N-(5'-(3-氰基苯基)-5,7,8,9-四氫亞螺[環庚并[d]嗒-6,2'-茚]-3'(1'H)-基)氰胺。將所得混合物於室溫攪拌16小時。將混合物藉由逆相HPLC純化(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50 mm管柱，10%→90%Me OH/H2 O，0.1%CF3 COOH經8分鐘，然後90%MeOH/H2 O,0.1%CF3 COOH經2分鐘，流速20毫升/分鐘)，以提供化合物457，為TFA 鹽。LC-MS在3分鐘層析中，tR =1.19、1.25分鐘，m/z 437(MH+ );1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)9.25(m,2H),8.16-7.35(m,7H),3.63-1.62(m,13H).
實施例392.化合物458之合成
步驟1：化合物2之製備
將化合物1(1.5克，5.1毫莫耳)、3-氰基苯基硼酸(1.2克，7.7毫莫耳)、Cs2 CO3 水溶液(2 M，20毫升)與Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.15克，0.21毫莫耳)於1,4-二烷(20毫升)之混合物在氮氣氛下於80℃攪拌1小時。在冷卻下來之後，伴隨攪拌H2 O添加(50毫升)。將混合物分離並將水層用乙酸乙酯萃取(100毫升×2)。將合併的有機份用鹽水洗滌(50毫升×2)，經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮。所得殘餘物藉管柱層析在矽膠上用石油醚：乙酸乙酯=50：1至20：1洗提純化以得到化合物2(1.4克，87.5%產率)，為淺黃色固體。1 H NMR：(CDCl3 400 MHz)：δ7.95-8.05(d,1H,J=5.2 Hz),7.88-7.95(s,1H),7.80-7.88(m,2H),7.68-7.73(d,1H,J=7.6 Hz),7.55-7.68(m,2H),3.30-3.35(s,2H),2.70-2.80(m,2H),2.45-2.55(m,2H),2.25-2.35(m,2H),1.90-2.00(m,2H). LC-MS：在3分鐘層析中,tR =1.96分鐘，MS(ESI) m/z 316.1[M+H]+ .
步驟2：化合物3之製備
於-78℃在氮氣氛下，向化合物2於THF(60毫升)中之溶液逐滴添加LiHMDS(10毫升，10毫莫耳，1.0 M於THF中)。將混合物於此溫度攪拌1小時並添加PhNTf2 (3.2克，8.88毫莫耳)於THF(20毫升)中之溶液。將反應混合物於-78℃攪拌另2小時，然後讓其加溫至周圍溫度歷時4小時。將反應混合物用鹽水(50毫升)淬滅及用乙酸乙酯萃取(100毫升×3)。將合併的有機層用鹽水(100毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮。將所得殘餘物藉管柱層析在矽膠上用石油醚：乙酸乙酯=50：1至20：1洗提純化以得到化合物3(1.5克，78.9%產率)，為淺黃色固體。1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ7.85-7.95(d,1H,J=5.2 Hz),7.80-7.85(s,1H),7.75-7.80(m,2H),7.60-7.65(m,1H),7.45-7.55(m,2H),7.20-7.35(m,1H),5.80-5.85(m,1H),3.05-3.15(d,1H,J=14.0 Hz),2.90-3.00(d,1H,J=14.0 Hz),2.60-2.70(m,1H),2.45-2.55(m,2H),1.95-2.10(m,2H),1.60-1.70(m,1H).LC-MS：在3分鐘層析中，tR =2.30分鐘，MS(ESI)m/z 448.1[M+H]+ .
步驟3：化合物4之製備
將化合物3(0.70克，1.6毫莫耳)、二甲基胺之THF溶液(40毫升，80毫莫耳，1M於THF中)、Pd(OAc)2 (0.011克，0.048毫莫耳)與dppp(20毫克，0.048毫莫耳)之混合物於70℃在CO(10 PSI)氣氛下攪拌24小時。將沈澱物濾除並將濾液在真空中濃縮，然後將殘餘物藉管柱層析在矽膠上用二氯甲烷：甲醇=100：1至50：1洗提純化以得到化合物4(0.43克，產率：72.9%)，為棕色固體。1 H NMR(DMSO-d6 400 MHz)：δ8.20-8.25(s,1H),8.05-8.15(m,2H),7.95-8.00(s,1H),7.70-8.00(d,1H,J=7.6 Hz),7.55-7.65(m,2H),5.75-5.85(m,1H),3.82(m,1H),3.10-3.20(d,1H,J=17.6 Hz),2.90-3.00(d,1H,J=17.6 Hz),2.70-2.80(m,6H),2.25-2.40(m,2H),1.95-2.05(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.50-1.60(m,1H).
LC-MS：在3分鐘層析中,tR =1.90分鐘，MS(ESI)m/z 371.1[M+H]+ .
步驟4：化合物5之製備
在氮氣氛下向化合物4(50毫克，0.13毫莫耳)於無水CH2 Cl2 (3毫升)中之溶液添加TiCl4 (0.26毫升，0.26毫莫耳，1M於CH2 Cl2 中)，將混合物在微波中於50℃攪拌15分鐘，然後添加雙(三甲基矽烷基)碳二亞胺(50毫克，0.26毫莫耳)。將混合物在微波中於60℃攪拌15分鐘。將混合物倒入冰水(5毫升)中。將水層用CH2 Cl2 萃取(20毫升×2)，將合併的有機層用鹽水(50毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到粗化合物5(60毫克，粗製)，為淺黃色固體其未經純化即直接用於下一步驟。
步驟5：化合物458之製備
向N-甲基羥基胺鹽酸鹽(13毫克，0.15毫莫耳)於MeOH(5毫升)中之溶液添加MeONa(75毫克，0.15毫莫耳，25%(重量)於MeOH中)，接著添加化合物5(60毫克，0.15毫莫耳)。在周圍溫度攪拌過夜之後，以LC-Ms偵測到反應完全，然後將溶劑在真空中除去以得到粗產物，將其藉製備型HPLC純化，以提供化合物458(15毫克，2步驟有22.7%產率)，為白色固體。1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.95-8.00(s,1H),7.90-7.95(d,1H,J=8.0 Hz),7.70-7.75(d,1H,J=7.6 Hz),7.60-7.70(m,2H),7.55-7.60(dd,1H,J=4.0,8.0 Hz),5.80-5.90(m,1H),3.10-3.20(m,3H),3.05-3.10(m,3H),2.95-3.05(m,3H),2.75-2.85(d,1H,J=15.6 Hz),2.45-2.55(m,1H),2.30-2.40(m,2H),1.95-2.10(m,1H),1.65-1.80(m,2H).
LC-Ms：在3分鐘層析中，tR =1.55分鐘，MS(ESI) m/z 442.2[M+H]+ .
實施例393. 　化合物459之合成
步驟1：化合物2之製備
於-10℃，向t-BuOK(9.66克，86毫莫耳)於THF(500毫升)中之攪拌的溶液添加Tosmic(16.8克，86毫莫耳)及化合物1(10克，86毫莫耳)並將混合物於0℃攪拌1小時。將反應混合物蒸發並將殘餘物用乙醚萃取，將萃取物用水洗滌及經Na2 SO4 脫水。在減壓下除去溶劑並將殘餘物溶解於MeOH(125毫升)中。對此溶液添加鈉(3.9克，172毫莫耳)於MeOH(250毫升)中之溶液，然後將混合物回流1小時。將反應混合物蒸發，然後將殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(己烷：EtOAc=20：1)，以提供化合物2(2克，產率23%)。1 H NMR(CDCl3 400MH)：δ2.73-2.82(m,3H),2.48-2.52(m,2H),1.97-2.10(m,4H).
步驟2：化合物3之製備
於-60℃，向LDA(6毫升，10.8毫莫耳，1.8 M於THF中)於THF(15毫升)中之溶液慢慢地添加化合物2(690毫克，5.4毫莫耳)於THF(5毫升)中之溶液，然後將反應混合物於-60℃攪拌1小時，向所得混合物添加化合物2A(1.83克，4.9毫莫耳))於THF(5毫升)中之溶液。將所得混合物於-60℃攪拌2小時，然後用水(15毫升)淬滅。將水層用EtOAc萃取(3×40毫升)。將合併的有機層用鹽水(20毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮至乾燥。將粗產物藉層析在矽膠上純化以得到化合物3(372毫克，產率24%)，為黃色固體。
步驟3：化合物4之製備
在N2 氣氛下，在火焰烘乾的50毫升RBF裝入化合物3(372毫克，0.88毫莫耳)及無水THF(15毫升)。將所得溶液攪拌並冷卻至-70℃，然後逐滴添加1.3 M t-BuLi之己烷溶液(1.36毫升，1.76毫莫耳，2當量)。在添加期間觀察到深紅色。在添加之後將反應攪拌另一小時。將反應用MeOH(0.1毫升)，接著用2 M HCl水溶液(2毫升)淬滅。將所得溶液濃縮以除去有機溶劑。將殘餘物在0.5M HCl水溶液(10毫升)中攪拌。將懸浮液加熱至回流(油浴105℃)。將反應冷卻至室溫及過濾。將濾餅用H2 O洗滌。將淡黃色固體收集起來並與MeOH共蒸發二次以除去水以得到粗產物，將其藉由層析在矽膠上純化以得到化合物4(150毫克，產率56%)，為白色固體。
步驟4：化合物5之製備
向化合物4(80毫克，0.27毫莫耳)於CH2 Cl2 (10毫升)中之溶液逐滴添加保持在20℃之m-CPBA(186毫克，1.08毫莫耳)。將溶液於室溫攪拌2小時。將固體濾除並將濾液用NaHCO3 洗滌，用CH2 Cl2 萃取，經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到粗化合物5(80毫克，95%)。1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ7.92(m,1H),7.66(m,1H),7.36(m,1H),3.65-3.70(m,1H),3.35(m,1H),3.11(m,2H),2.97-3.01(m,2H),2.30(m,4H).
步驟5：化合物6之製備
將化合物5(100毫克，0.3毫莫耳)、化合物5A(89毫克，0.6毫莫耳)、Cs2 CO3 (2 M，0.45毫升)與Pd(PPh3 )2 Cl2 (10毫克)於1,4-二烷(5毫升)之混合物在氮氣氛下在微波中於120℃攪拌15分鐘。將反應混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其以pre-TLC純化以得到化合物6(40毫克，產率30%)，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ8.05(m,1H),7.87(m,3H),7.72(m,3H),7.60(m,1H),3.69-3.75(m,2H),3.17(m,2H),3.01(m,2H),2.30(m,4H).
步驟6：化合物7之製備
向化合物6(40毫克，0.11毫莫耳)於DCM(3毫升)中之溶液添加TiCl4 (0.22毫升，0.22毫莫耳)並將混合物在微波中於50℃攪拌10分鐘。在反應之後，添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(62毫克，0.33毫莫耳)並將混合物在微波中於60℃攪拌10分鐘。將反應用冰水淬滅及用CH2 Cl2 萃取，將有機層用水、鹽水洗滌，脫水及濃縮以得到產物7(20毫克，57%)。
步驟7：化合物459之製備
向N-甲基羥基胺鹽酸鹽(4.4毫克，0.05毫莫耳)於MeOH(1毫升)中之溶液添加NaOMe(10%於MeOH中，24.3毫克，0.045毫莫耳)並將混合物攪拌5分鐘。然後將化合物7(20毫克，0.05毫莫耳)於MeOH(2毫升)之溶液添加至上述溶液中。然後將反應混合物於室溫攪拌5分鐘。然後將溶液在真空中濃縮並將殘餘物藉pre-TLC和HPLC純化以得到化合物459(2毫克，產率10%)，為白色固體。1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.93(m,2H),7.70(m,4H),7.39(d,J=7.6 Hz,1H),3.38(m,1H),3.20(s,3H),3.18(m,5H),2.56(m,1H),2.30(m,2H),1.72-1.77(m,1H).LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.989分鐘，MS(ESI) m/z 423[M+H]+
實施例394.　化合物460之合成
用於製備化合物2之程序
將化合物1(6.3克，0.03毫莫耳)於甲醇(60毫升)中之溶液加溫至40℃，然後逐滴添加3毫升濃HC1，接著添加亞硝酸異戊酯(4.38毫升，0.033毫莫耳)。將反應混合物於40℃攪拌1小時。將所形成之沈澱物藉過濾收集，用甲醇洗滌(2×25毫升)，在真空中乾燥至乾以得到化合物2(4.0克，56%)，為黃色固體。1 H NMR(DMSO-d6 400 MHz)：δ12.75(s,1H),7.87-7.89(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),7.83-7.85(m,1H),7.57-7.59(d,J=8.8 Hz,1H),3.71(s,2H).
用於製備化合物3之程序
將化合物2(2.5克，10.4毫莫耳)於1.2N NaOH水溶液(10毫升)與水(250毫升)中之溶液冷卻至4℃，然後添加氨(3毫升)，接著添加5%NaClO水溶液(40毫升)。在添加之後，將混合物加溫至周圍溫度並攪拌3小時，然後用CH2 Cl2 萃取(3×125毫升)。將合併的有機相經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮以得到化合物3(1.1克，46%)，為黃色固體。1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ7.87(s,1H),7.61-7.63(d,J=8.0 Hz,1H),7.25-7.27(d,J=8.0 Hz,1H),3.96(s,2H).
用於製備化合物4和5之程序
於20~25℃，向Rh2 (OAc)4 (26毫克，0.059毫莫耳)於無水甲苯(10毫升)中之懸浮液添加化合物3A(4.41克，42.3毫莫耳)，然後於30分鐘期間將化合物3(1.0克，4.23毫莫耳)於甲苯(10毫升)中之溶液逐滴添加至混合物並且再攪拌一小時。將混合物過濾，並將濾液在真空中濃縮，將殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(石油醚：EtOAc=50：1至30：1)以得到二種異構物：化合物4(250毫克，30%)和化合物5(600毫克，64%)。1 H NMR化合物4(CDCl3 400 MHz)：δ7.78(d,J=1.6 Hz,1H),7.68-7.71(dd,J=2.0,8.4 Hz,1H),7.39-7.42(d,J=8.4 Hz,1H),7.21-7.31(m,5H),3.35-3.36(d,J=2.8 Hz,2H),2.93-2.98(t,J=8.0 Hz,1H),2.19-2.22(m,1H),1.76-1.80(m,1H). LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.43分鐘，MS(ESI) m/z 312.9[M+H]+ .1 H NMR化合物5(CDCl3 400 MHz)δ7.94(d,J=1.2 Hz,1H),7.65-7.67(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),7.33-7.37(t,J=7.2,14.8 Hz,2H),7.26-7.29(m,2H),7.14-7.16(d,J=7.2 Hz,2H),2.94-3.00(m,2H),2.73-2.77(d,J=18.0 Hz,1H),2.02-2.07(m,1H),1.74-1.77(m,1H).
LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.36分鐘，MS(ESI) m/z 312.9[M+H]+ .
用於製備化合物6之程序
於周圍溫度，向化合物4(60毫克，0.19毫莫耳)於無水CH2 Cl2 (1毫升)中之溶液添加TiCl4 之溶液(0.387毫升，0.38毫莫耳於CH2 Cl2 )。在攪拌1小時之後，添加雙(三甲基矽烷基)碳二亞胺(70毫克，0.38毫莫耳)，然後將最終混合物於周圍溫度攪拌20小時。將反應混合物藉添加冰(5克)予以淬滅，用CH2 Cl2 (10毫升)萃取。將分離的有機層經Na2 SO4 脫水，過濾，然後將濾液在真空中濃縮以得到化合物6(70毫克，42%)，有39%純度，其未經純化即直接用於下一步驟。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.505分鐘，MS(ESI) m/z 336.9[M+H]+ .
用於製備化合物460之程序
向MeNHOH.HCl(17.4毫克，0.208毫莫耳)於甲醇(1毫升)中之溶液添加MeONa(10.3毫克，0.187毫莫耳)。將混合物於周圍溫度攪拌10分鐘，然後於周圍溫度逐滴添加化合物6(60毫克，0.19毫莫耳)於甲醇(3毫升)中之溶液並攪拌10分鐘。將反應混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉製備型RP-HPLC純化以得到化合物460(2.7毫克，34%)，為白色固體。1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.35-7.44(m,2H),7.21-7.31(m,2H),7.12-7.19(m,2H),7.05-7.07(m,1H),7.00-7.02(m,1H),2.99-3.33(m,3H),2.38-2.78(m,3H),1.45-1.51(m,1H),1.21-1.30(m,1H). LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.15分鐘，MS(ESI) m/z 384.0[M+H]+ .
實施例395.　化合物461之合成
用於製備化合物2之程序
於室溫，向化合物1(545.6毫克，1.86毫莫耳)於Ac2 O(3毫升)中之懸浮液逐滴添加BF3 Et2 O(1毫升)。將混合物攪拌過夜並用冰水淬滅。將混合物攪拌另1小時，然後用乙酸乙酯(25毫升)萃取並連續用H2 O(20毫升)、飽和水溶液NaHCO3 (20毫升)及鹽水(20毫升)洗滌，然後經無水Na2 SO4 脫水，過濾及濃縮以得到粗化合物2(600毫克，84%)，為淡棕色泡沫，其未經進一步純化即用於下一步驟。
用於製備化合物3之程序
向粗化合物2(300毫克，0.78毫莫耳)於MeOH(3毫升)中之溶液添加NaOAc(305毫克，3.72毫莫耳)於H2 O(0.5毫升)中之溶液。將混合物於回流加熱3小時。在減壓下除去MeOH。將殘餘物溶解於EtOAc(10毫升)中，連續地用H2 O(10毫升)及鹽水(10毫升)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾及濃縮至乾燥。將油狀物藉管柱層析在矽膠上純化(己烷：EtOAc=20：1)以得到化合物3(153毫克，69%);1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ7.85(s,1H),7.65(s,1H),7.27-7.29(d,J=8.0 Hz,1H),2.87(m,2H),2.65(m,1H),2.48(m,2H),2.12(m,2H),2.10(s,3H),1.51(m,2H).
用於製備化合物4之程序
向化合物3(153毫克，0.46毫莫耳)於EtOH(10毫升)與THF(2.5毫升)混合物中之溶液添加NH2 OH HCl(95毫克，1.37毫莫耳)。將混合物於回流加熱3小時。在減壓下除去溶劑。將殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(己烷：EtOAc=10：1)以得到化合物4(100毫克，66%)，為淡黃色固體。
用於製備化合物5之程序
在鋼製熱壓器中裝入化合物4(1.8克，5.4毫莫耳)、KCN(706毫克，10.8毫莫耳)與(NH4 )2 CO3 (3.9克，40.5毫莫耳)於甲醯胺(50毫升)中之混合物。將混合物於80℃攪拌72小時，冷卻至室溫並倒入冰(50克)中。在用濃HCl溶液(20毫升)酸化之後，將所得混合物過濾並將濾餅溶解於乙酸乙酯(100毫升)中並用水洗滌(5×20毫升)。將有機層經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物5(1克，47%)，為棕色固體，其未經純化即用於下一步驟。
用於製備化合物6之程序
將化合物5(400毫克，0.99毫莫耳)與勞森試劑(402毫克，0.99毫莫耳)於無水1,4-二烷(15毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於150℃攪拌30分鐘。將混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉prep-TLC純化以得到化合物6(140毫克，34%)，為白色固體。
用於製備化合物7之程序
向化合物6(230毫克，0.55毫莫耳)於CH3 CN(15毫升)中之溶液添加K2 CO3 (304毫克，2.2毫莫耳)。在被攪拌5分鐘之後，添加MeI(155毫克，1.1毫莫耳)。將反應混合物在CEM微波反應器中於60℃攪拌15分鐘。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物藉prep-TLC純化以得到化合物7(120毫克，50%)，為白色固體。
用於製備化合物461之程序
將化合物7(140毫克，0.31毫莫耳)與NH4 I(362毫克，2.5毫莫耳)於NH3 /EtOH(5.0 N，5毫升)中之溶液在微波反應器中於120℃攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮。向殘餘物添加CH2 Cl2 (15毫升)並攪拌30分鐘。將混合物過濾，濃縮以及藉prep-HPLC(鹼性)純化以得到化合物461(80毫克，57%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.882分鐘，MS(ESI) m/z 414,417[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.52-7.53(d，J=7.2 Hz,2H),7.26(d,J=8.4 Hz,1H),3.38(m,1H),3.29(s,3H),2.81(m,3H),2.53(m,1H),2.34(m,1H),2.22(m,2H),2.17(m,2H),1.78(m,1H).
實施例396. 　化合物462之合成
向化合物461(20毫克，0.047毫莫耳)於1,4-二烷(1毫升)中之溶液添加化合物8A(15毫克，0.10毫莫耳)及Cs2 CO3 水溶液(2M，0.072毫升，0.14毫莫耳)，並藉由使氮氣流吹泡而脫氧。然後添加PdCl2 (PPh3 )2 (50毫克，0.071毫莫耳)並將反應混合物在CEM微波反應器中於120℃加熱30分鐘。在減壓下除去溶劑，並將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物462(4.1毫克，19%)。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.08分鐘，MS(ESI) m/z 438.2[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.934(s,1H),7.85-7.87(d,J=8.0 Hz,1H),7.61-7.63(d,J=8.0 Hz,2H),7.51-7.54(t,J=8.0,Hz,2H),7.35-7.40(t,J=8.0,10.6 Hz,1H),3.21-3.29(m,1H),3.12-3.15(s,3H),2.67-2.80(m,3H),2.46-2.50(d,J=13.2,1H),2.23-2.31(t,J=18.4,15.6 Hz,1H),2.10-2.18(t,J=15.6,18.8 Hz,2H),1.91-2.07(m,2H),1.73-1.91(m,1H).
實施例397.　化合物463之合成
根據化合物462之類似合成，使化合物461(20毫克，0.05毫莫耳)與化合物8D(16.8毫克，0.097毫莫耳)偶合以得到化合物463(2.5毫克，11%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.036分鐘，MS(ESI) m/z 464[MH+].1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.61-7.64(m,1H),7.54(s,1H),7.45(s,1H),7.38(d,J=8.0 Hz,1H),7.38(d,J=10.0 Hz,1H),7.11-7.15(m,1H),3.30(m,1H),3.12-3.15(s,3H),2.71-2.76(m,3H),2.45-2.50(m,1H),2.30(m,1H),2.15(m,2H),2.05(m,2H),1.85(m,1H).
實施例398.　化合物464之合成
根據化合物462之類似合成，使化合物461(20毫克，0.048毫莫耳)與化合物8C(12毫克，0.096毫莫耳)偶合以得到化合物464(2.8毫克，14%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.757分鐘，MS(ESI)m/z 414[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ8.66(d,J=1.2 Hz,1H),8.40(d,J=4.4 Hz,1H),7.97(d,J=8.0 Hz,1H),7.47(m,1H),7.40(m,1H),7.32(m,1H),7.19(m,1H),3.29(m,1H),2.99(s,3H),2.66(m,4H),2.18(m,3H),1.98(m,2H),1.67(m,1H).
實施例399.　化合物465之合成
根據化合物462之類似合成，使化合物461(20毫克，0.048毫莫耳)與化合物8D(11.3毫克，0.072毫莫耳)偶合以得到化合物465(11毫克，50%)；LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.021分鐘，MS(ESI)m/z 447[M+H]+ .1 HNMR(CD3 OD，400 MHz)：δ7.65-7.63(m,2H),7.57-7.54(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.34(d,J=8.0 Hz,1H),3.36-3.32(m,1H),3.23(s,3H),2.88-2.75(m,3H),2.54(m,1H),2.41(m,1H),2.23(m,2H),2.14-2.09(m,2H),1.98-1.83(m,1H).
實施例400.　化合物466之合成
根據化合物462之類似合成，使化合物461(30毫克，0.072毫莫耳)與化合物1A(23毫克，0.144毫莫耳)偶合以得到化合物466(1.5毫克，6%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.921分鐘，MS(ESI) m/z 448.0[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ8.50(s,1H),8.33(s,1H),7.92(s,1H),7.43(s,1H),7.25(m,1H),7.12(m,1H),2.89(m,3H),2.58(m,1H),2.15-2.38(m,1H),1.88-2.03(m,4H),1.59(m,1H).
實施例401.　化合物467之合成
用於製備化合物5之程序
在氮氣氛下，將化合物4(500毫克，1.5毫莫耳)溶解於Et3 N(10毫升)與Et2 NH(2毫升)中並添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (150毫克)及CuI(142.5毫克)。藉針筒添加化合物8E(1毫升)。將系統再一次用N2 沖洗脫氣，將反應於50℃加熱12小時，LCMS指示反應完全。將反應混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉製備型TLC純化(己烷：EtOAc=2：1)以得到化合物5(262毫克，55%)，為黃色固體。
用於製備化合物6之程序
在鋼製熱壓器中裝入化合物5(262毫克，0.83毫莫耳)、KCN(107毫克，1.65毫莫耳)、(NH4 )2 CO3 (594毫克，6.19毫莫耳)與甲醯胺(20毫升)之混合物。將混合物於80℃加熱72小時，然後冷卻並倒入冰中。在用濃HCl溶液酸化至pH=1之後，將混合物過濾，並將固體溶解於CH2 Cl2 (500毫升)中。將有機層用水洗滌(2×200毫升)，經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(CH2 Cl2 ：MeOH=50：1)以得到化合物5(178毫克，55%)，為橙色固體。
用於製備化合物7之程序
向化合物5(100毫克，0.26毫莫耳)與勞森試劑(104毫克，0.26毫莫耳)於二烷(3毫升)中之溶液在微波反應器中於150℃加熱30分鐘。將混合物冷卻及在真空中濃縮。將殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(己烷：EtOAc=20：1)以得到化合物7(30毫克，38%)，為淡橙色固體。
用於製備化合物8之程序
向化合物7(70毫克，0.17毫莫耳)於CH3 CN(2毫升)中之溶液添加K2 CO3 (96毫克，0.69毫莫耳)及MeI(48毫克，0.34毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌3小時。將混合物過濾並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化(己烷：EtOAc=3：1)以得到化合物8(38毫克，51%)，為白色固體。
用於製備化合物467之程序
將化合物7(38毫克，0.088毫莫耳)和NH4 I(102毫克，0.70毫莫耳)於NH3 /EtOH溶液(2毫升，0.5N)中之溶液在CEM微波反應器中於120℃加熱3小時。將混合物在真空中濃縮並向殘餘物添加CH2 Cl2 (20毫升)及過濾。將濾液在真空中濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH=10：1)及製備型HPLC純化以得到化合物467(3.1毫克，8.8%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.979分鐘，MS(ESI) m/z 401[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.24(m,3H),3.20(m,3H),2.94(m,1H),2.74(m,3H),2.63(m,1H),2.44(m,1H),2.25(m,2H),2.00(m,1H),1.70(m,1H),1.40(m,1H),1.18(m,1H),0.74(m,2H),0.63(m,2H).
實施例402.化合物468之合成
用於製備化合物5之程序
向化合物4(100毫克，0.3毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)中之溶液添加TiCl4 (0.6毫升，1.0M於CH2 Cl2 中，0.6毫莫耳)並使混合物在微波中於50℃反應10分鐘。在反應之後，添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(168毫克，0.9毫莫耳)並使混合物在微波中於60℃反應10分鐘。將溶液藉添加冰水淬滅及用CH2 Cl2 萃取，將有機層用水、鹽水洗滌，脫水及濃縮以得到產物5(104毫克，97%)，為黃色油，其未經純化即用於下一步驟。
用於製備化合物6之程序
向MeNHOH.HCl(24.4毫克，0.29毫莫耳)於MeOH(5毫升)中之溶液添加NaOMe(10重量%於MeOH中，141毫克，0.26毫莫耳)並將混合物攪拌5分鐘。然後將化合物5(104毫克，0.29毫莫耳)於MeOH(8毫升)中之溶液添加至上述溶液。然後將最終反應混合物於室溫攪拌45分鐘。然後將溶液濃縮並將殘餘物純化，將其藉製備型TLC純化以得到化合物6(80毫克，68%)，為白色固體。
用於製備化合物468之程序
在氮氣氛下，將化合物6(40毫克，0.1毫莫耳)溶解於Et3 N(3毫升)與Et2 NH(1毫升)中並添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (5毫克)及CuI(5毫克)。藉針筒添加化合物6A(0.5毫升)。將系統再一次用N2 沖洗脫氣，將反應於50℃加熱12小時，LCMS指示反應完全。將反應混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉製備型TLC及製備型HPLC純化以得到化合物468(1.9毫克，5%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.994分鐘，MS(ESI) m/z 389[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.15-7.17(d,J=5.6 Hz,2H),7.00-7.02(d,J=8.0 Hz,1H),2.92(s,3H),2.73(m,2H),2.55(m,3H),2.20(m,5H),1.74(m,1H),1.37(m,1H),0.82(m,2H),0.64(m,2H).
實施例403.　化合物469之合成
用於製備化合物4之程序
向化合物3(140毫克，0.42毫莫耳)於無水EtOH(5毫升)中之溶液添加CH3 NHNH2 (95毫克，2.09毫莫耳)。將反應混合物於回流加熱過夜。在減壓下除去溶劑並將殘餘物藉由製備型TLC純化(EtOAc)以得到化合物4(42毫克，29%)，為白色固體。
用於製備化合物5之程序
向化合物4(42毫克，0.12毫莫耳)於無水二氯甲烷(2毫升)中之溶液添加TiCl4 (115毫克，0.61毫莫耳)。將混合物在微波反應器中於50℃加熱10分鐘，然後添加N,N’-甲二亞基雙(1,1,1-三甲基矽胺)(168毫克，0.36毫莫耳)。將反應混合物在微波反應器中於60℃加熱40分鐘。將反應混合物倒入冰(20克)中並用二氯甲烷萃取(3×30毫升)。將合併的有機層用鹽水洗滌(2×30毫升)，經硫酸鈉脫水，在減壓下濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC純化(EtOAc)以得到化合物5(10毫克，24%)，為白色固體。
用於製備化合物469之程序
向化合物5(10毫克，0.027毫莫耳)於MeOH(2毫升)中之溶液添加MeNHOHHCl(2.3毫克，0.027毫莫耳)及MeONa溶液(10wt%於MeOH中，13.5毫克，0.025毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌過夜，在真空中濃縮並將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物469(10毫克，88%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.851分鐘，MS(ESI) m/z 418[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δ7.60-7.48(m,2H),7.16(d,J=7.6 Hz,1H),3.73(m,3H),2.20-3.15(m,3H),2.88-2.63(m,3H),2.60-2.56(m,3H),2.18-1.94(m,4H),1.81-1.80(m,1H).
實施例404.　化合物470之合成
向化合物469(20毫克，0.048毫莫耳)與3-氯-5-氟-苯基硼酸(12.6毫克，0.072毫莫耳)於二烷(3毫升)中之溶液添加PdCl2 (PPh3 )2 (6.7毫克，0.009毫莫耳)及Cs2 CO3 (2N，0.048毫升，0.096毫莫耳)。將反應混合物在氮氣下在微波反應器中於110℃加熱15分鐘，然後用乙酸乙酯(80毫升)稀釋，用鹽水洗滌(2×50毫升)，經硫酸鈉脫水，在減壓下濃縮並將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物470(11毫克，50%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.983分鐘，MS(ESI) m/z 466[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)：δ7.61-7.58(m,2H),7.47(s,1H),7.35-7.29(m,2H),7.19(d,J=7.2 Hz,1H),3.74-3.66(m,3H),3.14-3.06(m,3H),2.92-2.73(m,2H),2.69-2.59(m,3H),2.16-2.03(m,4H),1.84-1.81(m,1H),1.27-1.25(m,1H).
實 施例405.化合物471之合成
用於製備化合物2之程序
向化合物1(7.0克，24.1毫莫耳)於甲苯(600毫升)中之溶液添加第一代Grubbs催化劑(2.98克，3.62毫莫耳)，並將反應混合物回流過夜。將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由層析純化(石油醚：EtOAc=100:1)以得到化合物2(5.21克，82%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.464分鐘，MS(ESI) m/z 263.0[M+H]+ ;1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ7.83(s,1H),7.62(m,1H),7.28(m,1H),5.66(s,2H),3.06(s,2H),2.84(d,J=14.8 Hz,2H),2.29(d,J=14.8 Hz,2H).
用於製備化合物3之程序
在鋼製熱壓器中裝入化合物2(2克，7.6毫莫耳)、KCN(988毫克，15.2毫莫耳)與(NH4 )2 CO3 (5.8克，60.8毫莫耳)之混合物，添加甲醯胺(60毫升)。將混合物於80℃加熱72小時。然後將反應混合物冷卻並倒入冰中。在用濃HCl(50毫升)酸化之後，將混合物過濾以得到固體，將其溶解於乙酸乙酯(600毫升)中並用水洗滌(2×150毫升)。將合併的有機相脫水及濃縮以得到化合物3(2.2克，87%)，為白色固體，其未經純化即用於下一步驟。
用於製備化合物4之程序
在氮氣氛下，向化合物3(600毫克，1.8毫莫耳)於1,4-二烷(45毫升)中之溶液添加勞森試劑(800毫克，2.97毫莫耳)。將反應混合物在CEM微波反應器中於120℃加熱60分鐘。在減壓下除去溶劑，並將殘餘物藉層析純化(石油醚：EtOAc=5：1)以得到化合物4(410毫克，65%)，為白色固體。
用於製備化合物5之程序
向化合物4(300毫克，0.86毫莫耳)於CH3 CN(15毫升)中之溶液添加化合物K2 CO3 (478毫克，3.44毫莫耳)及MeI(488毫克，3.44毫莫耳)。將反應混合物在CEM微波反應器中於60℃加熱10分鐘，然後於100℃加熱10分鐘。將溶液過濾並將濾液濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(石油醚：EtOAc=15：1)，以提供化合物5(240毫克，71%)。
用於製備化合物5a之程序
向化合物5(420毫克，1.11毫莫耳)於NH3 /EtOH(10毫升)中之溶液添加NH4 I(1.13克，7.80毫莫耳)。將反應混合物在CEM微波反應器中於120℃加熱3小時。將溶液濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(CH2 Cl2 ：MeOH=10：1)，以提供化合物5a(399毫克，90%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.054分鐘，MS(ESI)m/z 346.0[M+H]+ .1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ7.43(m,1H),7.12(s,1H),7.08(m,1H),5.09(m,2H),3.31(d,J=15.2 Hz,1H),3.07(s,3H),2.82(d,J=12.0 Hz,1H),2.53-2.36(m,2H),2.27(m,1H),1.91(m,1H).
用於製備化合物6之程序
在氮氣氛下，向化合物5a(100毫克，0.29毫莫耳)於無水甲苯(3毫升)中之溶液添加化合物7(52毫克，0.636毫莫耳)。將反應混合物在CEM微波反應器中於150℃加熱1小時。將溶液濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(CH2 Cl2 ：MeOH=8：1)，以提供化合物6(30毫克，26%)，為紅色固體。
用於製備化合物471之程序
將Pd(PPh3 )2 Cl2 (10毫克，0.14毫莫耳)在10毫升燒瓶中在氮氣氛下連續用化合物6(30毫克，0.075毫莫耳)、1,4-二烷(1毫升)、Cs2 CO3 (2N，0.1毫升)及化合物6A(22毫克，0.15毫莫耳)處理。將混合物在氮氣氛下在微波反應器中於120℃加熱15分鐘。將反應混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化，以提供化合物471(3.1毫克，10%)。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.978分鐘，MS(ESI)m/z421.0[M+H]+ .1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ9.10(d,J=15.6 Hz,2H),7.98(s,1H),7.88(m,1H),7.67(m,2H),7.56(m,2H),7.43(d,J=8.0 Hz,1H),3.43(m,1H),3.26(m,2H),3.16(s,3H),3.02(m,1H),2.92(m,1H),2.58(m,1H).
實施例406. 　化合物472之合成
用於製備化合物5之程序
於室溫，向化合物4(477毫克，1.8毫莫耳)於無水CH2 Cl2 (10毫升)中之溶液添加TiCl4 (1M於CH2 Cl2 中，3.6毫升，3.6毫莫耳)。在將混合物在微波中於50℃攪拌15分鐘之後，添加雙三甲基矽烷基碳二亞胺(1.17毫升，5.4毫莫耳)，並將混合物在微波中於60℃攪拌25分鐘。TLC顯示反應完全，然後將混合物倒入冰水(10毫升)中，並用CH2 Cl2 萃取(15毫升×3)。將合併的有機層用鹽水(15毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，濃縮以得到化合物5(400毫克，90%)，為黃色固體，其未經純化即用於下一步驟。
用於製備化合物6之程序
在鋼製熱壓器裝入化合物5(400毫克，1.39毫莫耳)、KCN(362毫克，5.57毫莫耳)於EtOH(4毫升)與H2 O(4毫升)中之混合物。將混合物於80℃加熱24小時。將反應混合物冷卻至室溫並倒入冰(10克)中及過濾。將濾餅用水(10毫升×2)及CH2 Cl2 (10毫升×2)洗滌，在減壓下乾燥以得到化合物6(440毫克，78%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.219分鐘，MS(ESI) m/z 333,335[M+H]+ ;1 H NMR(DMSO 400 MHz)：δ10.82(m,1H),8.52(d,J=27.2 Hz,1H),7.53(m,1H),7.34(m,2H),5.78(d,J=6.4 Hz,2H),2.61(m,4H),2.23(m,2H).
用於製備化合物7A之程序
將化合物6(100毫克，0.3毫莫耳)與勞森試劑(121毫克，0.3毫莫耳)於無水甲苯(4毫升)中之懸浮液在CEM微波反應器中於130℃加熱35分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉prep-TLC純化(石油醚：EtOAc=3：1)以得到化合物7A(70毫克，67%)，為白色固體。
用於製備化合物8B之程序
向化合物7A(70毫克，0.2毫莫耳)於CH3 CN(2毫升)中之溶液添加K2 CO3 (110毫克，0.8毫莫耳)。在被攪拌5分鐘之後，添加MeI(56.5毫克，0.4毫莫耳)，並將反應混合物在CEM微波反應器中於60℃加熱15分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，然後將殘餘物藉製備型TLC純化(石油醚：EtOAc=5：1)以得到化合物8B(60毫克，79%)。
用於製備化合物472之程序
將化合物8B(30毫克，0.08毫莫耳)與NH4 I(92毫克，0.64毫莫耳)於NH3 /EtOH(5.0N，2毫升)中之溶液在微波反應器中於120℃加熱3小時。將反應混合物濃縮，然後將殘餘物藉prep-HPLC(酸性)純化以得到化合物472(1.8毫克，7%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.077分鐘，MS(ESI) m/z 348,350[M+H]+ ;1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.51(dd,J=1.6 Hz,4 Hz,1H),7.33(d,J=8.4 Hz,1H),7.06(d,J=1.6 Hz,1H),5.81(s,2H),2.91(m,2H),2.87(s,3H),2.61(m,2H),2.44(m,1H),2.40(m,1H).
實 施例407.化合物473之合成
向化合物76(7.38毫克，0.02毫莫耳)於吡啶中之溶液添加乙酸酐(5滴)。將所得溶液於室溫攪拌30分鐘，用MeOH淬滅，然後以逆相HPLC純化以得到化合物474(8.3毫克，80%)，為TFA鹽。LC-MS：tR =1.84分鐘，3分鐘方法，MS(ESI) m/z 420[M+H]+ ；1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.28(m,2H),7.10(s,1H),3.32(s,3H),3.20-3.08(m,6H),2.28(s,3H),2.04-1.98(m,2H),1.84(m,1H),1.56-1.20(m,6H),0.84(m,2H),0.64(m,2H).
實施例408.化合物476之合成
將化合物1溶解於DCM(1毫升)中並以TFA(1毫升)於室溫處理30分鐘，以及藉HPLC純化以得到化合物76(5.7毫克)，為TFA鹽，以及化合物476(5.0毫克，TFA鹽)，為副產物。LC-MS：tR =1.17分鐘，3分鐘方法，MS(ESI) m/z 396[M+H]+ ;1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.28(m,2H),7.04(s,1H),6.38(s,1H),4.78(m,1H),3.32(s,3H),3.20-3.04(m,6H),2.76-2.38(m,2H),2.10-1.80(m,4H),1.48-1.24(m,6H).
實施例409.　化合物477和478之合成
化合物76(5毫克，係在手性HPLC上，接著在逆相HPLC上純化以得到化合物478(1.53毫克)，為TFA鹽，tR =37.86分鐘(ADH管柱，以含0.1%二乙胺之80%己烷/EtOH洗提，流速4毫升/分鐘)；LC-MS：MS(ESI) m/z 378[M+H]+ ;1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.32(m,2H),7.18(s,1H),3.34(s,3H),3.20-3.12(m,6H),2.06-1.96(m,2H),1.82(m,1H),1.44-1.24(m,6H),0.84(m,2H),0.68(m,2H)；以及化合物477(1.64毫克)，為TFA鹽,tR =42.76分鐘(ADH管柱，以含0.1%二乙胺之80%己烷/EtOH洗提，流速4毫升/分鐘)；LC-MS：MS(ESI) m/z 378[M+H]+ ;1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.34(m,2H),7.18(s,1H),3.34(s,3H),3.20-3.10(m,6H),2.06-1.96(m,2H),1.82(m,1H),1.44-1.24(m,6H),0.84(m,2H),0.66(m,2H).
實施例410.　化合物488-518之合成
Microsorb 1s：
管柱：Varian Microsorb 100 C18,30 x 4.6 mm
UV-偵測：210-380 nm
洗提液A：水(0.15%TFA),洗提液B：乙腈
Microsorb 4s MeOH：
管柱：Varian Microsorb 100 C18,30 x 4.6 mm
UV-偵測：210-380 nm
洗提液A：水(0.13%TFA)，洗提液B：甲醇
Microsorb 7s MeOH:
管柱：Varian Microsorb C18,20 x 4.6 mm
UV-偵測：210-380 nm
洗提液A：水(0.13%TFA)，洗提液B：甲醇
A.　化合物504
步驟1. 6-(4-甲氧基-苄氧基)-二氫茚-1-酮
將4-甲氧基苄基氯(9.19毫升，67.5毫莫耳)添加至6-羥基-1-二氫茚酮(10克，67.5毫莫耳)與碳酸鉀(14克，101毫莫耳)於15毫升DMF中之混合物裡。使混合物於室溫反應14小時。將反應混合物用水稀釋及用DCM萃取。將有機層分離並將溶劑藉蒸發除去。將殘餘物溶解於DCM中及經由活性鹼性氧化鋁塞過濾。在蒸發濾液之後，獲得6-(4-甲氧基-苄氧基)-二氫茚-1-酮(18克，99%)。該物質未經進一步純化即用於下一步驟。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.46分鐘；Mass：(M+H)+ =269
藉由使用如化合物504　步驟1 之相同合成策略獲得下列化合物：
化合物504步驟2
將6-(4-甲氧基-苄氧基)-二氫茚-1-酮(13.5 g 95%，47.8毫莫耳)丙烯酸甲酯(17.33毫升，191毫莫耳)混合並加熱至60℃。分幾份添加氟化鉀(60%在氧化鋁上，Aldrich，22.2克，382毫莫耳)，將混合物冷卻至室溫並添加矽藻土。將混合物用DCM(200毫升)洗滌。蒸發後得到粗產物化合物504步驟2(14.8克，70%)。該物質未經進一步純化即用於下一步驟。
HPLC(方法：Microsorb ls)
Rt：1.55分鐘；Mass：(M+H)+ =441
藉由使用如化合物504步驟2 之相同合成策略獲得下列化合物：
化合物504步驟3
在氮氣下，將鉀-3,7-二甲基-辛-3-醇酸(14.4克，36.7毫莫耳，50%於庚烷中，BASF)於甲苯(50毫升)加熱至回流。將化合物504步驟2(14.7克，33.4毫莫耳)添加至甲苯(50毫升)中。將混合物回流12小時。蒸發溶劑並將粗產物化合物504步驟3未經進一步純化即用於下一步驟。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.69分鐘；Mass：(M+H)+ =409
藉由使用如化合物504步驟3 之相同合成策略獲得下列化合物：
化合物504步驟4
向化合物504步驟3(2.78克)於MeOH(20毫升)中之溶液添加4M NaOH水溶液(7.0毫升，28.0毫莫耳)。將混合物於70℃攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。將沈澱物過濾出來，用水洗滌及乾燥以得到化合物504步驟4(1.2克，50%)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.49分鐘；Mass：(M+H)+ =351
化合物504步驟5
於1小時期間，將硼氫化鈉(1.1克，29.2毫莫耳)添加逐份至化合物504步驟4(10.2克)於-78℃ THF(70毫升)之溶液裡。在1小時之後，將混合物加熱至4℃並攪拌12小時。添加丙酮(13.7毫升)。在15分鐘之後，將混合物用水稀釋及用EA萃取。將有機層分離並將溶劑蒸發以得到化合物504步驟5(8.0克)，其未經進一步純化即用於下一步驟。該物質含有為少量不純物之非對映異構醇。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.50分鐘;Mass：(M+H)+ =353
藉由使用如化合物504步驟5 之相同合成策略獲得下列化合物：
化合物504步驟6
將甲基碘(5.71毫升,90.8毫莫耳)添加至於DMF(70毫升)中之化合物504步驟5(8克，22.7毫莫耳)，接著逐份添加氫化鈉(60%於礦物油中，4.54克，114毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌2小時及40℃攪拌2小時。添加甲醇(1毫升)。將反應用水稀釋及用DCM萃取。將有機層分離並將溶劑蒸發。將粗產物藉HPLC純化(洗提液A：水+0.13 %TFA，洗提液B：甲醇)以得到化合物504步驟6(4.5克)，為白色固體。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.77分鐘；Mass：(M+H)+ =367
藉由使用如化合物504步驟6 之相同合成策略獲得下列化合物：
化合物504步驟7
將化合物504步驟6(96毫克，0.26毫莫耳)溶解於無水乙腈(2毫升)中並蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於乙腈(6毫升)中並添加氟化銫(160毫克，1.05毫莫耳)及1,3-雙(三甲基矽烷基)碳二亞胺(0.24毫升，1.05毫莫耳)。將混合物於50℃攪拌13小時。將反應混合物用水淬滅及用EA萃取。將有機層分離。蒸發後得到化合物504步驟7。添加甲苯(2毫升)及蒸發至乾燥以除去微量的水。殘餘物質未經進一步純化即用於下一步驟。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.70分鐘；Mass：(M+H)+ =391
藉由使用如化合物504　步驟7 之相同合成策略獲得下列化合物：
化合物504步驟8
將N-甲基羥基胺鹽酸鹽(43毫克，0.51毫莫耳)於無水EtOH(2毫升)中之混合物用氫化鈉(60%於礦物油中，18毫克，0.46毫莫耳)處理並添加至化合物504步驟7(100毫克，0.26毫莫耳)於無水EtOH(2毫升)中之混合物裡。將混合物於室溫攪拌45分鐘。添加水並將混合物用EA萃取。蒸發溶劑並將殘餘物藉HPLC純化(洗提液A：水+0.13%TFA,洗提液B：甲醇)以得到所要產物化合物504(21毫克，12%)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)：
Rt：1.33/1.39分鐘；Mass：(M+H)+ =438
藉由使用如化合物504　步驟8 之相同合成策略獲得下列化合物：
B.　化合物488
化合物488　步驟1. 3-[6-溴-2-(2-甲氧基羰基-乙基)-1-側氧-二氫茚-2-基]-丙酸甲酯
向6-溴-1-二氫茚酮(25克，0.12莫耳)於二烷(150毫升)中之溶液添加Triton B(2.48毫升，6.3毫莫耳)及氫醌(5毫克，0.05毫莫耳)。在將混合物於50℃攪拌10分鐘之後，添加於50毫升二烷中之丙烯酸甲酯(21.5毫升，0.24莫耳)。將混合物於50℃攪拌4小時及於室溫攪拌14小時。然後添加2毫升丙烯酸甲酯並將反應於50℃攪拌1小時。將反應混合物倒至水上，用EA萃取及蒸發溶劑。將殘餘物藉MPLC純化(340g矽膠，梯度：CH/EA 100:0至50：50)以得到3-[6-溴-2-(2-甲氧基羰基-乙基)-1-側氧-二氫茚-2-基]-丙酸甲酯(38克，84%)。
HPLC(方法：Microsorb 4s MeOH)，
Rt：3.18分鐘；Mass：(M+H)+ =383/385(Br)
化合物488　步驟2
將含有2.5克(108毫莫耳)鈉之200毫升甲苯加熱至回流。在氮氣氛下，添加於200毫升甲苯中之3-[6-溴-2-(2-甲氧基羰基-乙基)-1-側氧-二氫茚-2-基]-丙酸甲酯(化合物504　步驟1)(38克，99.3毫莫耳)。使反應RF歷時14小時並添加0.5克鈉。在回流下2.5小時之後，將混合物冷卻至室溫並添加0.5 M HCl水溶液(400毫升)。將水層用EA萃取並將有機層蒸發。將殘餘物藉MPLC純化(340g矽膠，梯度CH/EA 100：0至70：30)以得到化合物488　步驟2(17克，49%)。
HPLC(方法：Microsorb 4s MeOH)，
Rt：3.54分鐘；Mass：(M+H)+ =351/353(Br)
化合物488　步驟3
向於MeOH(170毫升)中之化合物488　步驟2(17.1克，48.7毫莫耳)添加1M NaOH水溶液(200毫升，200毫莫耳)。將混合物於120℃攪拌2小時。將反應冷卻並將沈澱物濾除，用水和MeOH洗滌及乾燥以得到化合物488步驟3(12.6克，81%)。
HPLC(方法：Microsorb 4s MeOH)，
Rt：2.98分鐘；Mass：(M+H)t=293/395(Br)
化合物488步驟4
在氬氣氛下，向於二烷(12毫升)中之化合物1.6.1 (300毫克，0.97毫莫耳)添加PdCl2 dppf(72毫克，0.1毫莫耳)及溴化(環己基)甲基鋅(9.6毫升，4.8毫莫耳)。將混合物於50℃攪拌1.5小時。然後將反應用DCM稀釋並添加水。將層分離並將有機層用鹽水及氯化銨水溶液洗滌。將有機層蒸發。將殘餘物藉MPLC純化(50g矽膠，梯度石油醚PE/EA 100：0至70：30)以得到化合物488步驟4(213毫克，67%)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.99分鐘；Mass：(M+H)+ =327
藉由使用如化合物488步驟4 之相同合成策略獲得下列化合物：
化合物488步驟5
將化合物488步驟4(210毫克，0.64毫莫耳)與氯化鈦(IV)(1N於DCM中)(1.29毫升，1.29毫莫耳)之混合物於室溫攪拌1小時。然後添加1,3-雙(三甲基矽烷基)碳二亞胺(0.48毫升，2.07毫莫耳)。將反應於室溫攪拌2小時。將反應用水淬滅及用DCM萃取。將有機層蒸發並將粗產物化合物488步驟5用於下一步驟。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.99分鐘；Mass：(M+H)+ =351
藉由使用如化合物488步驟5 之相同合成策略獲得下列化合物：
化合物488步驟6
將N-甲基羥基胺(35毫克，0.42毫莫耳)於EtOH(2毫升)中之混合物用氫化鈉(60%於礦物油中)(16.8毫克，0.42毫莫耳)處理並添加至化合物488步驟5(73毫克，0.21毫莫耳)於EtOH(2毫升)中之混合物裡。將反應於室溫攪拌1小時。添加水並將混合物用EA萃取。蒸發溶劑並將殘餘物藉MPLC純化(10g矽膠，CH/EE 100：0至50：50)以得到所要產物化合物488(43毫克，52%)。(方法：Microsorb 7s MeOH)
Rt：1.52/1.65分鐘；Mass：(M+H)+ =398
藉由使用如化合物488步驟6之相同合成策略獲得下列化合物：
C.化合物491
化合物491　步驟1
在密封的試管中將化合物2.5.2 (155毫克，0.5毫莫耳)、氰化鈉(65毫克，1毫莫耳)與碳酸銨(336毫克，3.5毫莫耳)於EtOH(1.5毫升)和水(1.5毫升)中於75℃攪拌14小時。將混合物冷卻，用水稀釋並用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌及蒸發。將粗產物化合物491步驟1用於下一步驟。
HPLC(方法：Microsorb 1s),
Rt：1.38分鐘；Mass：(M+H)+ =357
藉由使用如化合物491　步驟1 之相同合成策略獲得下列化合物：
化合物491步驟2
將化合物491步驟1(155毫克，0.3毫莫耳，純度：72%)、2-碘丙烷(35微升，0.35毫莫耳)與K2 CO3 (49毫克，0.35毫莫耳)於DMF(3毫升)中於室溫攪拌14小時。然後添加0.02毫升2-碘丙烷並將混合物攪拌3小時。將反應用DCM稀釋及用水萃取。將有機層蒸發。將殘餘物藉MPLC純化(10g矽膠，梯度CH/EA 100：0至70：30)以得到化合物491步驟2(89毫克，71%)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.64分鐘；Mass：(M+H)+ =399
藉由使用如化合物491步驟2 之相同合成策略獲得下列化合物：
化合物491步驟3
將化合物491步驟2(88毫克，0.22毫莫耳)與2，4-雙(4-甲氧基-苯基)-[1,3,2,4]二噻二磷呾2,4-二硫醚(178.6毫克，0.44毫莫耳)於二烷(4毫升)中在微波中於130℃攪拌1小時。然後添加額外的(178.6毫克，0.44毫莫耳)2,4-雙(4-甲氧基-苯基)-[1,3,2,4]二噻二磷呾2,4-二硫醚並將混合物在相同條件下攪拌1小時。蒸發溶劑。將殘餘物藉由MPLC純化(25g矽膠，梯度：CH/EA 100：0至60：40)以得到化合物491步驟3(66毫克，72%)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.81分鐘；Mass：(M+H)+ =415
藉由使用如化合物491步驟3 之相同合成策略獲得下列化合物：
化合物491步驟4
將化合物491步驟3(65毫克，0.16毫莫耳)與氫過氧化第三丁基(6M於癸烷中，0.55毫升，3.30毫莫耳)和5毫升氨之甲醇溶液(7M)攪拌3天。蒸發溶劑並將殘餘物藉由MPLC純化(10g矽膠，梯度：DCM/MeOH 100：0至90：10)以得到化合物491步驟4(22毫克，35%)。
HPLC(方法：Microsorb 7s MeOH)
Rt：1.55分鐘；Mass：(M+H)+ =398
D.化合物505
化合物505步驟1
將化合物504步驟6(900毫克，2.46毫莫耳)添加至DCM(5毫升)、TFA(5毫升)、水(0.050毫升)與三異丙基矽烷(1毫升)之混合物。將混合物於室溫攪拌5分鐘。蒸發溶劑並將殘餘物藉HPLC純化(洗提液A：水+0.13%TFA，洗提液B：甲醇)以得到所要產物化合物505步驟1(300毫克，50%)，為油狀物。
HPLC(方法：Microsorb 1s)：
Rt：1.12分鐘；Mass：(M+H)+ =247
藉由使用如化合物505　步驟1 之相同合成策略獲得下列化合物：
化合物505　步驟2
將N-甲基羥基胺鹽酸鹽(77毫克，0.92毫莫耳)於無水EtOH(3毫升)中之混合物用氫化鈉(60%於礦物油中，34毫克，0.86毫莫耳)處理並添加至化合物1.7.1 (120毫克)於無水EtOH(3毫升)中之混合物。將混合物於室溫攪拌3小時分鐘。添加水並將混合物用EA萃取。蒸發溶劑並將殘餘物藉HPLC純化(洗提液A：水+0.13%TFA，洗提液B：甲醇)。藉由溶解於DCM中並以碳酸鉀水溶液萃取而釋放出鹼。分離有機層及蒸發溶劑產生所要產物化合物505(5毫克，5%)，為白色固體。
HPLC(方法：Microsorb 1s)：
Rt：1.27/1.34分鐘；Mass：(M+H)+ =360
E.化合物506
化合物506步驟1
將化合物3.3.1 (260毫克)與氨(7M於MeOH中，2毫升)和氫過氧化第三丁基(5.5M於壬烷中，0.49毫升，2.70毫莫耳)混合並於室溫攪拌48小時。添加DCM及Na2 S2 O3 (10%於水中)。將有機層分離並將溶劑蒸發。將殘餘物藉HPLC純化(洗提液A：水+0.13% TFA，洗提液B：甲醇)以得到所要產物化合物506(25毫克)，為白色固體。
HPLC(方法：Microsorb ls)
Rt：1.56分鐘；Mass：(M+H)+ =426
F.化合物492
化合物492步驟1
產物係類似於化合物505步驟2從化合物2.5.3 獲得。將粗產物藉HPLC純化(洗提液A：水+0.13% TFA,洗提液B：甲醇)以得到為TFA鹽之產物化合物492，為白色固體(101毫克，80%)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.38/1.47分鐘，Mass：(M+H)+ =406
藉由使用如化合物492步驟1 之相同合成策略獲得下列化合物：
化合物502步驟1
在氬氣氛下，向於0℃二烷(10毫升)中之化合物1.6.1 (300毫克，0.97毫莫耳)與PdCl2 dppf(70毫克，0.096毫莫耳)添加二乙基鋅之己烷溶液(1M，2.00毫升，2.00毫莫耳)。讓混合物加溫至室溫並攪拌14小時。將混合物藉MPLC 純化(25g矽膠，梯度CH/EA 100：0至60：40)以得到化合物502步驟1(197毫克，79%)。
HPLC(方法：Microsorb ls)，
Rt：1.69分鐘;Mass：(M+H)+ =259
G.　化合物495
化合物495步驟1
將化合物3.3.2 (50毫克，0.11毫莫耳)與氨(7M於MeOH中，3毫升)和氫過氧化第三丁基(6 M於癸烷中，0.38毫升，2.28毫莫耳)混合。將混合物於室溫攪拌3天。蒸發溶劑。將殘餘物藉HPLC純化(洗提液A：水+0.13%TFA，洗提液B：甲醇)以得到所要產物化合物495 (30毫克，50%)，為白色固體。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.71分鐘；Mass：(M+H)+ =438
藉由使用如化合物495步驟1 之相同合成策略獲得下列化合物：
化合物510步驟1
將反應均分在7個微波小瓶(20毫升)。向化合物488步驟3(4.99克，16.7毫莫耳)於61毫升二烷中之溶液添加3-甲氧基苯基硼酸(3.05克，20.0毫莫耳)、Na2 CO3 溶液(2M於水中，25毫升，51.8毫莫耳)及1,1’-雙(二苯膦基)-二茂鐵-二氯鈀-(II)。使氬氣吹泡通過混合物歷時1分鐘並將含有混合物之小瓶在微波中加熱至140℃歷時30分鐘。將小瓶的內容物集合起來並將混合物濃縮。將殘餘物與DCM混合，經由二氧化矽過濾並將濾液用飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌。將有機層脫水及蒸發。將粗產物藉MPLC純化(340g矽膠，梯度：CH/EA 1:0至1:1，90分鐘)。將產物溶解於DCM中並用NaOH水溶液洗滌。將有機層蒸發以得到產物化合物510步驟1(3.25克，61%)
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.51分鐘；Mass：(M+H)+ =321
化合物510步驟2
於室溫在氬氣氛下，向無水氯化鐵(III)15.2毫克(0.094毫莫耳)與化合物510　步驟1(600毫克，1.87毫莫耳)於ACN(20毫升)中之混合物連續地添加異丙氧基-三甲基矽烷(1.66毫升，9.36毫莫耳)和三乙基矽烷(1.05毫升，6.56毫莫耳)。將混合物攪拌14小時。添加50毫克的氯化鐵(III)並將混合物於室溫攪拌24小時。將混合物用磷酸鹽緩衝液(pH 7)稀釋及用DCM萃取。將混合物蒸發並將粗產物藉由HPLC純化(C18，洗提液A：水+0.13%TFA，洗提液B：ACN)。收集最先洗提的非對映異構物。冷凍乾燥得到產物化合物510　步驟2 ，為白色粉末。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.95分鐘；Mass：(M+H)+ =365
化合物510　步驟3
向於無水DCM(3毫升)中之化合物510　步驟2 (300毫克，0.82毫莫耳)添加氯化鈦(IV)(1N於DCM中，1.73毫升，1.73毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌45分鐘。添加1,3-雙(三甲基矽烷基)碳二亞胺(0.67毫升，2.88毫莫耳)並將混合物於室溫攪拌2小時。將混合物用水稀釋及用DCM萃取。將有機層蒸發以得到產物化合物510　步驟3 ，為白色固體(310毫克，97%)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.96分鐘；Mass：(M+H)+ =389
化合物510步驟4
在密封的試管中將化合物510步驟3 (247毫克，0.64毫莫耳)、氰化鈉(82.7毫克，1.27毫莫耳)與碳酸銨(428毫克，4.45毫莫耳)於EtOH(1.0毫升)和水(1.0毫升)中於75℃攪拌14小時。將混合物冷卻，用水稀釋及用EA萃取。將有機層蒸發。將粗產物蒸發及藉MPLC純化(25g矽膠，梯度：DCM/MeOH 100:0至93:3)。獲得產物化合物510步驟4 ，為白色固體(150毫克，54%)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.51分鐘；Mass：(M+H)+ =335
化合物510步驟5
將化合物510步驟4 (150毫克，0.35毫莫耳)、甲基碘(24微升，0.38毫莫耳)與K2 CO3 (105毫克，0.76毫莫耳)於ACN(5毫升)中混合並在微波中於100℃攪拌20分鐘。將反應用DCM和水稀釋並將混合物用DCM萃取。將有機層蒸發。將殘餘物藉HPLC純化(洗提液A：水+0.13%TFA，洗提液B：甲醇)以得到所要產物化合物510步驟5 (150毫克，97%)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.63分鐘；Mass：(M+H)+ =449
化合物511步驟1
化合物511步驟1 係以類似於化合物510步驟2 之方式從3.1.7 (87%，167毫克，0.40毫莫耳)製備。改用2-碘丙烷2-溴-1,1-二氟乙烷(63毫克，0.44毫莫耳)以獲得173毫克(95%)化合物511步驟1 ，為無色樹脂。
HPLC(方法：Microsorb 7s)，
Rt：1.57分鐘；Mass：(M+H)+ =435
化合物512步驟1
化合物512　步驟1 以類似於化合物491　步驟2 之方式從3.1.7 (87%167毫克，0.40毫莫耳)製備。改用三氟甲基磺酸2-碘丙烷2,2,2-三氟乙酯(63微升，0.44毫莫耳)以獲得165毫克(93%)化合物512　步驟1 ，為無色樹脂。
HPLC(方法：Microsorb 7s)，
Rt：1.61分鐘；Mass：(M+H)+ =453.
H.化合物513
化合物513　步驟1
將產物3.2.12(152毫克，0.3毫莫耳)與碘化銨(350毫克，2.41毫莫耳)於氨(2 M於EtOH中，6.0毫升，17.3毫莫耳)在微波中於120℃攪拌2小時。將溶劑蒸發。將殘餘物藉HPLC純化(洗提液A：水+0.13%TFA，洗提液B：甲醇)以得到產物，為TFA鹽化合物513，為白色固體(98.8毫克，60%)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.52分鐘，Mass：(M+H)+ =428
藉由使用如化合物513　步驟1 之相同合成策略獲得下列化合物：
I.　化合物517
化合物517步驟1
將化合物488步驟3(1.5克，5.12毫莫耳)、3-甲氧基苯基硼酸(930毫克，6.12毫莫耳)、PdCl2 dppf(200毫克，0.27毫莫耳)與碳酸鉀(2M於水中，7.65毫升，15.3毫莫耳)於二烷(18毫升)和MeOH(6毫升)中在微波中於140℃攪拌30分鐘。蒸發溶劑。向殘餘物添加DCM。將有機層用氯化銨溶液及鹽水洗滌。蒸發DCM。將粗產物藉MPLC純化(100 g矽膠，梯度：CH/EA 100：0至50：50)。獲得產物化合物517　步驟1 ，為固體(1.39克，85%)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.53分鐘；Mass：(M+H)+ =321
化合物517　步驟2
於-78℃，向化合物517步驟1(1.39克，4.34毫莫耳)於THF中之溶液添加氯化甲基鎂(3M，1.6毫升，4.8毫莫耳)於THF中之溶液。在-78℃攪拌1.5小時之後，將混合物加溫至室溫。將反應冷卻至0℃並添加氯化甲基鎂(1毫升)。將反應用氯化銨溶液淬滅及用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌並將溶劑蒸發。將粗產物藉MPLC(120g矽膠，梯度：DCM/MeOH 100：0至95：5)，然後藉MPLC(120g矽膠，梯度：CH/EA 100：0至50：50)純化。收集第一種洗提的立體異構物。獲得產物化合物517步驟2，為固體(1.39克，85%)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.48分鐘；Mass：(M+H)+ =337
J.　化合物518
化合物518　步驟1
將5-氟-6-羥基-二氫茚-1-酮(7.50克，45.1毫莫耳)與K2 CO3 (17.0克，123毫莫耳)於DMF(50毫升)中於80℃攪拌10分鐘。然後添加2,2,2-三氟乙基-三氟-甲烷磺酸酯(10.7克，46.1毫莫耳)並將混合物於80℃攪拌2分鐘。添加水並將混合物用EA萃取。將有機層分離並將溶劑蒸發以得到化合物518步驟1(10.4克，93%)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.34分鐘；Mass：(M+H)+ =249
化合物518　步驟2
向化合物1.3.1 (28.5克)於二烷(80毫升)中之溶液添加4M HCl水溶液(50毫升)。將混合物於120℃攪拌14小時。蒸發溶劑。將殘餘物藉HPLC純化(洗提液A：水+ 0.13%TFA，洗提液B：甲醇)以得到所要產物化合物518　步驟2(4.8克)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.49分鐘;Mass：(M+H)+ =331
化合物518　步驟3
向化合物518步驟2(1.30克，3.94毫莫耳)與氯化鐵(31.9毫克，0.20毫莫耳)於無水乙腈(50毫升)中之溶液添加甲氧基三甲基矽烷(5.43毫升，39.4毫莫耳)及三乙基矽烷(6.29毫升，39.4毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌10分鐘。蒸發溶劑。將殘餘物藉HPLC純化(洗提液A：水+0.13%TFA，洗提液B：乙腈)以得到所要產物化合物518　步驟3(610毫克，45%)，為較早的洗提非對映異構物。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.64分鐘；Mass：(M+H)+ =347
實施例411.　化合物519之合成
步驟1. 3-氰基氮呾-1-甲酸第三丁酯
將氮呾-3-甲腈鹽酸鹽(5.03克，42毫莫耳)、Boc2 O(10.75克，49毫莫耳)與NaHCO3 (10.1克，120毫莫耳)於CH2 Cl2 (50毫升)和H2 O(20毫升)中之混合物劇烈地攪拌於室溫15小時。將有機層分離並將水相用CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 脫水。在減壓下蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由層析在矽膠上以己烷/乙酸乙酯洗提純化，以提供7.3143克(95%)3-氰基氮呾-1-甲酸第三丁酯，為固體。LC-MS：在3分鐘層析中，t R =1.27分鐘，m/z 183(MH+ ),168(MH+ -15),127(MH+ -56);1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )4.23-4.15(m,4H),3.43-3.35(m,1H),1.44(s,9H)；13 C NMR(100 MHz,CDCl3 ) 155.40,119.43,80.68,52.37,28.21,16.99.
步驟2. 3-(4-溴-2-碘苄基)-3-氰基氮呾-1-甲酸第三丁酯
於-78℃，向3-氰基氮呾-1-甲酸第三丁酯(2.1774克，11.95毫莫耳)與4-溴-1-(溴甲基)-2-碘苯(5.0227克，13.36毫莫耳)於THF(30毫升)中之溶液添加LiHMDS(1.0M 於THF中，15毫升，15毫莫耳)。讓混合物於20小時期間慢慢地溫熱至室溫。然後將反應混合物用飽和NH4 Cl淬滅，用EtOAc萃取，然後經Na2 SO4 脫水。在減壓下蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由層析在矽膠上以己烷/乙酸乙酯洗提純化，以提供4.2959克(75%)3-(4-溴-2-碘苄基)-3-氰基氮呾-1-甲酸第三丁酯，為泡沫。LC-MS：在3分鐘層析中，t R =2.17分鐘，m/z 477,479(MH+ ),462,464(MH+ -15),421,423(MH+ -56).
步驟3. 6'-溴-1'-側氧-1',3'-二氫螺[氮呾-3,2'-茚]-1-甲酸第三丁酯
於-78℃在氮氣下,於10分鐘期間，向3-(4-溴-2-碘苄基)-3-氰基氮呾-1-甲酸第三丁酯(4.2876克，8.99毫莫耳)於THF(120毫升)中之溶液逐滴添加n -BuLi(2.5M 於己烷中，3.8毫升，9.5毫莫耳)。在1小時之後，將反應混合物用飽和NH4 Cl淬滅，用CH2 Cl2 稀釋及經Na2 SO4 脫水。在減壓下蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由層析在矽膠上以己烷/乙酸乙酯洗提純化，以提供1.7020克(54%)6'-溴-1'-側氧-1',3'-二氫螺[氮呾-3,2'-茚]-1-甲酸第三丁酯，為固體。LC-MS：在3分鐘層析中，t R =1.90分鐘，m/z 352,354(MH+ ),337,339(MH+ -15),296,298(MH+ -56);1 H NMR(400 MHz,CDCl3)7.91(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.35(d,J =7.9 Hz,1H),4.23(d,J =8.2 Hz,2H),3.88(d,J =8.2 Hz,2H),3.40(s,2H),1.46(s,9H);13 C NMR(100 MHz,CDCl3 )204.38,156.03,150.44,138.17,137.24,127.88,127.29,122.19,80.05,57.88,44.70,39.67,28.35.
步驟4.6'-溴-1'-(((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)亞胺基)-1',3'-二氫螺[氮呾-3,2'-茚]-1-甲酸第三丁酯
將6'-溴-1'-側氧-1',3'-二氫螺[氮呾-3,2'-茚]-1-甲酸第三丁酯(0.2863克，0.8毫莫耳)、2-(三甲基矽烷基)乙烷磺醯胺(0.2000克，1.1毫莫耳)與Ti(OEt)4 (0.6900克，3.0毫莫耳)於1,2-二氯乙烷(3毫升)中之混合物於110℃加熱20小時。然後將反應混合物用冰塊淬滅，用CH2 Cl2 萃取及經Na2 SO4 脫水。在減壓下蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由層析在矽膠上以己烷/乙酸乙酯洗提純化，以提供0.4031克(96%)6'-溴-1'-(((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)亞胺基)-1',3'-二氫螺[氮呾-3,2'-茚]-1-甲酸第三丁酯。LC-MS：在3分鐘層析中，t R =2.31分鐘，m/z 515,517(MH+ ),459,461(MH+ -56).
步驟5.6'-溴-1'-(2-(三甲基矽烷基)乙基磺醯胺基)-1'-乙烯基-1',3'-二氫螺[氮呾-3,2'-茚]-1-甲酸第三丁酯
於0℃在氮氣下，向6'-溴-1'-(((2-(三甲基矽烷基)乙基)磺醯基)亞胺基)-1',3'-二氫螺[氮呾-3,2'-茚]-1-甲酸第三丁酯(0.4031克，0.78毫莫耳)於THF(3毫升)中之溶液添加溴化乙烯基鎂(1.0M 於THF中，3毫升，3.0毫莫耳)。讓混合物於18小時期間慢慢地溫熱至室溫。然後將反應混合物用飽和NH4 Cl淬滅，用EtOAc萃取及經Na2 SO4 脫水。在減壓下蒸發溶劑之後，粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS：在3分鐘層析中，t R =2.31分鐘，m/z 543,545(MH+ ),487,489(MH+ -56).
步驟6. 6'-溴-1-(第三丁氧基羰基)-1'-(2-(三甲基矽烷基)乙基磺醯胺基)-1',3'-二氫螺[氮呾-3,2'-茚]-1'-甲酸
將如上述獲得之6'-溴-1'-(2-(三甲基矽烷基)乙基磺醯胺基)-1'-乙烯基-1',3'-二氫螺[氮呾-3,2'-茚]-1-甲酸第三丁酯與NaIO4 (1.3800克，6.45毫莫耳)和RuCl3 水合物(0.0180克，0.0867毫莫耳)於CH3 CN(4毫升)、CH2 Cl2 (3毫升)和H2 O(3毫升)中之混合物劇烈地攪拌於室溫18小時。然後將反應混合物用CH2 Cl2 稀釋，經Na2 SO4 脫水。在減壓下蒸發溶劑之後，粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS：在3分鐘層析中，t R =1.98分鐘，m/z 533,535(MH+ -28),505,507(MH+ -56).
步驟7. 6'-溴-1'-(2-(三甲基矽烷基)乙基磺醯胺基)-1',3'-二氫螺[氮呾-3,2'-茚]-1,1'-二甲酸1-第三丁酯1'-甲酯
將如上述獲得之6'-溴-1-(第三丁氧基羰基)-1'-(2-(三甲基矽烷基)乙基磺醯胺基)-1',3'-二氫螺[氮呾-3,2'-茚]-1'-甲酸與TMSCHN2 (2.0M 於己烷中，1毫升)於CH2 Cl2 (6毫升)和MeOH(3毫升)中之混合物於室溫攪拌19小時。在減壓下蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由層析在矽膠上以己烷/乙酸乙酯洗提純化，以提供0.3263克(在三步驟中72%) 6'-溴-1'-(2-(三甲基矽烷基)乙基磺醯胺基)-1',3'-二氫螺[氮呾-3,2'-茚]-1,1'-二甲酸1-第三丁酯1'-甲酯，為泡沫。LC-MS：在3分鐘層析中，t R =2.20分鐘，m /z 575,577(MH+ ),547,549(MH+ -28),519,521(MH+ -56).
步驟8. 6'-溴-1'-(2-(三甲基矽烷基)乙基磺醯胺基)-1',3'-二氫螺[氮呾-3,2'-茚]-1'-甲酸甲酯
將6'-溴-1'-(2-(三甲基矽烷基)乙基磺醯胺基)-1',3'-二氫螺[氮呾-3,2'-茚]-1,1'-二甲酸1-第三丁酯1'-甲酯(0.3010克，0.52毫莫耳)與TFA(1毫升)於CH2 Cl2 (5毫升)中之混合物於室溫攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由逆相HPLC純化(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50 mm管柱，10%→90%MeOH/H2 O,0.1% CF3 COOH經8分鐘，然後90%MeOH/H2 O,0.1% CF3 COOH經2分鐘，流速20毫升/分鐘)，以提供0.2346克(76%)6'-溴-1'-(2-(三甲基矽烷基)乙基磺醯胺基)-1',3'-二氫螺[氮呾-3,2'-茚]-1'-甲酸甲酯之TFA鹽。LC-MS：在3分鐘層析中，t R =1.50分鐘，m /z 475,477(MH+ ).
步驟9.6'-溴-1-(嘧啶-2-基)-1'-(2-(三甲基矽烷基)乙基磺醯胺基)-1',3'-二氫螺[氮呾-3,2'-茚]-1'-甲酸甲酯
於室溫，向6'-溴-1'-(2-(三甲基矽烷基)乙基磺醯胺基)-1',3'-二氫螺[氮呾-3,2'-茚]-1'-甲酸甲酯三氟乙酸鹽(0.2196克，0.37毫莫耳)與2-氯嘧啶(0.1080克，0.94毫莫耳)於MeOH(4毫升)中之溶液添加Et3 N(0.5毫升)。將混合物於80℃攪拌18小時，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相HPLC純化(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50 mm管柱，10%→90% MeOH/H2 O,0.1% CF3 COOH經8分鐘，然後90% MeOH/H2 O,0.1% CF3 COOH經2分鐘，流速20毫升/分鐘)，以提供0.0803克(39%)6'-溴-1-(嘧啶-2-基)-1'-(2-(三甲基矽烷基)乙基磺醯胺基)-1',3'-二氫螺[氮呾-3,2'-茚]-1'-甲酸甲酯。LC-MS：在3分鐘層析中，t R =1.87分鐘，m/z 553,555(MH+ ).
步驟10. 1'-胺基-6'-溴-1-(嘧啶-2-基)-1',3'-二氫螺[氮呾-3,2'-茚]-1'-甲酸甲酯
將6'-溴-1-(嘧啶-2-基)-1'-(2-(三甲基矽烷基)乙基磺醯胺基)-1',3'-二氫螺[氮呾-3,2'-茚]-1'-甲酸甲酯(0.0803克，0.145毫莫耳)與CsF(0.6400克，4.2毫莫耳)於DMF(1.5毫升)中之混合物於110℃加熱18小時。將混合物用MeOH稀釋，經由HPLC過濾器過濾，然後藉由逆相HPLC純化(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50 mm管柱，10%→90% MeOH/H2 O,0.1% CF3 COOH經8分鐘，然後90% MeOH/H2 O,0.1% CF3 COOH經2分鐘，流速20毫升/分鐘)，以提供0.0249克(34%)1'-胺基-6'-溴-1-(嘧啶-2-基)-1',3'-二氫螺[氮呾-3,2'-茚]-1'-甲酸甲酯之TFA鹽。LC-MS：在3分鐘層析中，t R =1.05分鐘，m/z 389,391(MH+ ).
步驟11.
向1'-胺基-6'-溴-1-(嘧啶-2-基)-1',3'-二氫螺[氮呾-3,2'-茚]-1'-甲酸甲酯三氟乙酸鹽(0.0249克，0.0494毫莫耳)於CH2 Cl2 (1.5毫升)中之溶液添加Et3 N(0.15毫升)，接著添加異硫氰酸甲酯(0.0615克，0.84毫莫耳)。將反應混合物於110℃加熱15小時，然後在減壓下濃縮。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS：在3分鐘層析中，t R =1.54分鐘，m/z 430,432(MH+ ).
步驟12.　化合物519
將如上述獲得之3-甲基-2-側硫-咪唑啶-4-酮、氨(大約7N 之MeOH溶液，2毫升)與TBHP(~5.5M 之壬烷溶液，0.5毫升)之混合物於室溫攪拌19小時。在減壓下蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由逆相HPLC純化(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19 × 50 mm管柱，10%→90% MeOH/H2 O,0.1% CF3 COOH經8分鐘，然後90% MeOH/H2 O,0.1% CF3 COOH經2分鐘，流速20毫升/分鐘)，以提供化合物519，為TFA鹽。LC-MS：在3分鐘層析中，t R =1.09分鐘，m/z 413,415(MH+ );1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)8.36(d,J =5.0 Hz,2H),7.58-7.54(m,2H),7.34(d,J =8.5 Hz,1H),6.74(t,J =5.0 Hz,1H),4.25(d,J =9.1 Hz,1H),4.17(d,J =9.8 Hz,1H),4.12(d,J =9.8 Hz,1H),3.92(d,J =9.1 Hz,1H),3.66(d,J =16.4 Hz,1H),3.42(d,J =16.1 Hz,1H),3.23(s,3H).
實施例412. 　化合物591之合成
標題化合物係藉由實施例389中所述之方法製得。MS ESI+ve m/z 416(M+H)+ .tR ：1.15分鐘。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)6：8.06-7.98(m,2H),7.88(m,2H),7.78(m,1H),7.69(m,2H),7.56(d,J =6.8 Hz,1H),3.43(m,7H),3.14(m,1H),2.84(m,1H),2.39-1.68(m,4H).
實施例413.化合物527之合成
用於製備化合物8之程序
將含有7A(0.216克，0.56毫莫耳)與化合物7(0.2克，0.47毫莫耳)於甲苯(5毫升)中之溶液藉由使氮氣流吹泡通過反應混合物5分鐘而使其脫氧。然後，添加PdCl2 (PPh3 )2 (20毫克，0.047毫莫耳)。將反應小瓶密封且置於CEM微波反應器中，並於130℃照射40分鐘。在被冷卻至室溫之後，將混合物分配於EtOAc(5毫升)和CsF水溶液(4M，5毫升)之間，並將水層用EtOAc萃取(3×5毫升)。將合併的有機層用鹽水(20毫升)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上以石油醚：EtOAc=3：1洗提純化以得到化合物8(80毫克，38%)，為黃色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.173分鐘，MS(ESI) m/z 439.1[M+H]+ .
用於製備化合物9之程序
將Parr燒瓶裝入化合物8(80毫克，0.182毫莫耳)與甲醇(5毫升)，添加10% Pd/C(10毫克)。將懸浮液在真空下脫氣並以氫氣沖洗數次，然後以氫氣(50 Psi)於60℃加壓並劇烈攪拌24小時。將沈澱物濾除並用甲醇洗滌(2×50毫升)。將濾液與洗液藉由在真空中蒸發予以濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC在矽膠上用石油醚：EtOAc=3：1洗提純化以得到化合物9(40毫克，49%)，為黃色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.335分鐘，MS(ESI) m/z 443.2[M+H]+ .
用於製備化合物10之程序
在氮氣氛下，向化合物9(40毫克，0.090毫莫耳)於無水甲苯(5毫升)中之溶液添加勞森試劑(40毫克，0.099毫莫耳)，將混合物於回流加熱12小時。在冷卻下來之後，藉由在真空中蒸發除去溶劑並將所得殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(石油醚：EtOAc=3：1)以得到化合物10(30毫克，73%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.420分鐘，MS(ESI) m/z 459.1[M+H]+ .
用於製備化合物527之程序
向化合物10(30毫克，0.065毫莫耳)於MeOH(10毫升)中之溶液添加NH4 OH(3毫升)及氫過氧化第三丁基(1毫升)。在添加之後，將混合物於室溫攪拌24小時。藉由在真空中蒸發除去溶劑。將殘餘物分配於EtOAc(含10%甲醇)(20毫升)和H2 O(20毫升)之間。將有機層分離並用鹽水(20毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到VT_B011010_03(5毫克，17%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.118分鐘，MS(ESI) m/z 442.2[M+H]+ .1 H-NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.26(d,J=7.6 Hz,1H),7.17(d,J=7.2 Hz,1H),6.89(s,1H),4.61-4.70(m,1H),4.40-4.49(m,1H),3.70-3.94(m,2H),3.36(s,3H),3.12-3.22(m,1H),3.02-3.12(m,2H),2.71-2.89(m,2H),2.36-2.53(m,2H),1.95-2.08(m,2H),1.83-1.95(m,1H),1.58-1.66(m,1H),1.35-1.51(m,2H),1.20-1.33(m,2H);19 F NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ-76.92,-68.15.
實施例414.　化合物533之合成
將化合物1 (50毫克，0.115毫莫耳)、化合物1A (8.6毫克，0.115毫莫耳)、CuI(21.8毫克，0.115毫莫耳)與Cs2 CO3 (75毫克，0.23毫莫耳)於NMP(1毫升)中之混合物放入CEM微波反應器中並於195℃照射1小時。在被冷卻至室溫之後，將混合物分配於H2 O(10毫升)和EtOAc(20毫升)之間。將水層用EtOAc萃取(3×20毫升)。將合併的有機層用鹽水(10毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉RP-HPLC(酸性)純化以得到化合物533 (5.3毫克，12%)，為白色固體。LC-MS： 在2分鐘層析中，tR =1.152分鐘，MS(ESI) m/z 432.1[M+H]+ ; 1 H-NMR (MeOD 400 MHz)：δ 7.32-7.38(m,2H),7.15(s,1H),3.90-3.97(m,2H),3.56-3.59(m,2H),3.33(s,6H),3.07(m,1H),2.98-3.03(m,2H),2.90-2.94(m,2H),2.02-2.10(m,2H),1.89(m,1H),1.61-1.67(m,2H),1.32-1.46(m,5H),1.01-1.04(m,3H).
實施例415.　化合物521a和521b之合成
將40毫克的化合物207 藉製備型SFC HPLC純化以得到化合物521b (11.3毫克，28%)，LC-MS： 在2分鐘層析中，t R =1.009分鐘，MS(ESI)m/z =411.1[M+H]+ ;CHIRAL SFC-MS： 在8分鐘層析(OD-H_S_4_5_40_3ML_8分鐘)，t R =4.362分鐘，MS(ESI)m /z =411.1[M+H]+ ; 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.71(s,1H),7.38-7.40(d,J =8.0 Hz,1H),7.23-7.25(d,J =8.0 Hz,1H),7.07(s,1H),3.24(s,3H),2.98-3.05(m,3H),2.94(s,3H),2.59(s,3H),1.83-1.91(m,2H),1.72(m,1H),1.52(m,1H),1.26-1.28(m,2H),1.16-1.18(m,2H).
以及化合物521a (8.6毫克，21%)，LC-MS： 在2分鐘層析中，t R =1.017分鐘，MS(ESI)m /z =411.1[M+H]+ ;CHIRAL SFC-MS ：在8分鐘層析中(OD-H_S_4_5_40_3ML_8分鐘)，t R =5.544分鐘，MS(ESI)m /z =411.1[M+H]+ ; 1 H NMR (CD3 OD 400 MHz)：δ 7.71(s,1H),7.38-7.40(d,J =8.0 Hz,1H),7.24-7.26(d,J =8.0 Hz,1H),7.08(s,1H),3.24(s,3H),2.98-3.05(m,3H),2.94(s,3H),2.59(s,3H),1.84-1.92(m,2H),1.72(m,1H),1.48-1.55(m,1H),1.16-1.28(m,4H).
實 施 例416.　化合物473之合成
用於製備化合物2之程序
向化合物1(50毫克，0.15毫莫耳)於DMF(5毫升)中之溶液添加化合物1A(33.5毫克，0.225毫莫耳)及Cs2 CO3 (58毫克，0.17毫莫耳)。在添加之後，將混合物於周圍溫度攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(石油醚：EtOAc=1：1)以得到化合物2，有84%純度(60毫克，94%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.113分鐘，MS(ESI) m/z=399.2[M+H]+
用於製備化合物3之程序
向化合物2(60毫克，0.15毫莫耳)之混合物添加於甲苯(4毫升)中之勞森試劑(60毫克，0.15毫莫耳)。將反應在CEM微波反應器中於130℃加熱1小時。在冷卻下來之後，將沈澱物濾除並用乙酸乙酯洗滌(40毫升×2)。將濾液和洗液在真空中濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC純化(石油醚：EtOAc=1：1)以得到化合物3，有80%純度(38毫克，62%)，為淺黃色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.416分鐘，MS(ESI) m/z 415.1[M+H]+
用於製備化合物473之程序
向化合物3(38毫克，0.09毫莫耳)於MeOH(4毫升)中之溶液添加NH3 -H2 O(1毫升)及氫過氧化第三丁基(263毫克，1.8毫莫耳)。在添加之後，將混合物於周圍溫度攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物473(6.3毫克，16%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.000分鐘，MS(ESI) m/z 398.2[M+H]+ ;1 H NMR：(CD3 OD 400 MHz)：δ7.16(d,J=8.0 Hz,1H),6.78(d,J=8.0 Hz,1H),6.47(s,1H),4.73(m,1H),3.34(s,3H),3.14(m,1H),2.93-3.02(m,5H),1.76-2.03(m,9H),1.62(m,3H),1.24-1.39(m,4H)。
實施例417. 　化合物483和484之合成
將40毫克的化合物237藉製備型SFC HPLC純化以得到化合物484(10.3毫克，28%)，LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.844分鐘，MS(ESI) m/z=388.0[M+H]+ .CHIRAL SFC-MS：在15分鐘層析中，tR =5.87分鐘，管柱：OJ-H,方法：5-40_2.5毫升，Co-溶劑：MeOH(0.05%DEA);1 H NMR(MeOD 300 MHz)：δ7.25(d,J=5.1 Hz,1H),6.93(d,J=5.4 Hz,1H),6.78(s,1H),4.07(d,J=2.4 Hz,2H),3.69(d,J=2.1 Hz,2H),3.56(s,3H),3.52(s,3H),3.38(s,3H),3.29(m,3H),2.04(m,2H),1.83(m,1H),1.24-1.42(m,5H)；以及化合物483(8.0毫克，20%)，LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.852分鐘，MS(ESI) m/z=388.1[M+H]+ ;CHIRAL SFC-MS：在16分鐘層析中，tR =7.92分鐘，管柱：OJ-H,方法：5-40_2.5毫升，共溶劑：MeOH(0.05%DEA);1 H NMR(MeOD 300MHz)：δ7.25(d,J=5.4 Hz,1H),6.93(d,J=5.4 Hz,1H),6.78(s,1H),4.07(d,J=2.4 Hz,2H),3.69(d,J=2.1 Hz,2H),3.56(s,3H),3.52(s,3H),3.38(s,3H),3.29(m,3H),2.04(m,2H),1.83(m,1H),1.25-1.42(m,5H).
實施例418.　化合物569之合成
用於製備化合物21之程序
向化合物20(600毫克，1.53毫莫耳)於MeOH(10毫升)與DMSO(30毫升)中之溶液添加dppp(314毫克，0.76毫莫耳)、Pd(OAc)2 (171毫克，0.76毫莫耳)及Et3 N(6毫升)。將反應於80℃在CO氣氛(40 psi)下加熱16小時。將混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(CH2 Cl2 ：MeOH，10：1)，以提供化合物21(270毫克，47%)，為白色固體。
用於製備化合物22之程序
在氮氣下，向化合物21(50毫克，0.134毫莫耳)於無水甲苯(2毫升)中之溶液添加勞森試劑(55毫克，0.161毫莫耳)。將反應混合物於120℃加熱2小時。在冷卻下來之後，在減壓下除去溶劑，並將殘餘物藉由製備型TLC純化(石油醚：EtOAc，1：1)以得到化合物22(45毫克，86%)，為白色固體。
用於製備化合物23之程序
將LiAlH4 (13毫克，0.348毫莫耳)於THF(2毫升)中之溶液於0℃攪拌並逐滴添加化合物22(45毫克，0.116毫莫耳)於THF(1毫升)中之混合物。在添加之後，將反應混合物於0℃攪拌2小時。將溶液藉添加5滴的水及3 M NaOH水溶液淬滅。在攪拌10分鐘之後，將混合物過濾並將濾液濃縮以得到粗化合物23(30毫克，72%)，其未經純化即用於下一步驟。
用於製備化合物24之程序
於0℃，向化合物23(30毫克，0.083毫莫耳)於DMF(3毫升)中之溶液添加NaH(33毫克，0.83毫莫耳)。在攪拌30分鐘之後，逐滴添加碘-乙烷(104毫克，0.667毫莫耳)並將反應混合物於室溫攪拌過夜。將溶液藉添加水(10毫升)淬滅。將混合物用EtOAc萃取(3×10毫升)。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(石油醚：EtOAc,3：1)，以提供化合物24(23毫克，67%)，為白色固體。
用於製備化合物569之程序
將密封的試管裝入化合物24(23毫克，0.055毫莫耳)、NH4 I(81毫克，0.55毫莫耳)。添加NH3 -EtOH(2毫升，5N)並將小瓶密封且放入CEM微波反應器中，並於120℃照射2小時。在冷卻下來之後，除去溶劑並將殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 ：MeOH,10：1)及酸性RP-HPLC純化以得到化合物569(5.5毫克，27%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.893分鐘，MS(ESI) m/z 372.2[M+H]+ ;1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.25(s,2H),7.09(s,1H),4.37(s,2H),3.45(m,2H),3.25(s,3H),3.09(s,3H),3.03-3.06(m,3H),1.89-2.01(m,2H),1.77(m,1H),1.22-1.34(m,5H),1.11(t,J=7.6 Hz,3H).
實施例419. 　化合物559和560之合成
將化合物341(40毫克，0.088毫莫耳)藉製備型SFC純化以得到化合物560(12.60毫克，31%)，LCMS：在2分鐘層析中，tR =0.975分鐘，MS(ESI) m/z 452.0[M+H]+ ;SFC：在15分鐘層析(OJ-H_5_5_40%_2,35毫升)中，tR =4.49分鐘，ee=100%;1 H-NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.07(d,J=8.4 Hz,1H),6.71(d,J=6.8 Hz,1H),6.40(s,1H),4.23(m,2H),3.67(d,J=6.4 Hz,2H),3.23(s,3H),2.93-3.06(m,1H),2.84-2.93(m,2H),1.83-1.98(m,2H),1.72-1.83(m,1H),1.39-1.72(m,1H),1.31-1.39(m,2H),1.22-1.28(m,2H),1.05-1.10(m,1H),0.40-0.50(m,2H),0.20-0.30(m,2H);19 F NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ-72.07.
以及化合物559(10.90毫克，27%)，為白色固體，LCMS：在2分鐘層析中，tR =0.958分鐘，MS(ESI) m/z 452.1[M+H]+ ;SFC：在15分鐘層析(OJ-H_5_5_40%_2,35毫升)中，tR =6.76分鐘，ee=98%;1 H-NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.07(d,J=8.0 Hz,1H),6.81(d,J=7.2 Hz,1H),6.39(s,1H),4.23(m,2H),3.72(d,J=6.8 Hz,2H),3.24(s,3H),2.93-3.03(m,1H),2.85-2.93(m,2H),1.83-1.98(m,2H),1.73-1.83(m,1H),1.45-1.68(m,1H),1.22-1.32(m,2H),1.10-1.18(m,2H),1.01-1.10(m,1H),0.39-0.50(m,2H),0.22-0.29(m,2H);19 F NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ -72.07.
實施例420.　化合物522和523之合成
將化合物274(50毫克，0.121毫莫耳)藉製備型SFC再純化以得到化合物523(20毫克)，LC-MS：在7分鐘層析中，tR =3.070分鐘，MS(ESI) m/z 414.5[M+H]+; SFC：在8分鐘層析(OD-H_S_3_5_40_3ML_8分鐘.M)中，tR =3.652分鐘，ee=100%;1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.12(s,2H),6.80(s,1H),6.08-6.46(t,J=76.0 Hz,1H),3.86(m,1H),2.95-3.05(m,2H),2.92(s,3H),1.70-1.90(m,3H),1.40-1.54(m,3H),1.17-1.34(m,3H),0.75(m,2H),0.58(m,2H)。19 F NMR(CD3 OD 400 MHz 19F)：δ-81.48.
以及化合物522(24毫克)，為白色固體，LC-MS：在7分鐘層析中，tR =3.061分鐘，MS(ESI) m/z 414.5[M+H]+ ;SFC：在8分鐘層析(OD-H_S_3_5_40_3ML_8分鐘.M)中，tR =4.179分鐘，ee=96%；1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.11(s,2H),6.81(s,1H),6.08-6.46(m,J=76.0 Hz,1H),3.86(m,1H),2.95-3.05(m,2H),2.92(s,3H),1.70-1.90(m,3H),1.40-1.54(m,3H),1.17-1.34(m,3H),0.75(m,2H),0.58(m,2H);19 F NMR(CD3 OD 400 MHz 19F)：δ-81.47.
實施例421.化合物580和581之合成
將化合物309(40毫克)藉製備型SFC管柱純化以得到化合物581,LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.969分鐘，MS(ESI)m/z422.1[M+H]+ ;SFC：在15分鐘層析中，tR =5.77分鐘，ee=96%，管柱：OJ-H,方法：5-40_2.5毫升，Co-溶劑：IPA(0.05%DEA);1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.30-7.36(m,2H),7.15(s,1H),3.85-3.99(m,2H),3.55-3.59(m,2H),3.36(m,6H),3.09-3.20(m,3H),2.02-2.09(m,2H),1.89(m,1H),1.31-1.44(m,6H),0.86-0.90(m,2H),070-0.72(m,2H).
以及化合物580，LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.967分鐘，MS(ESI)m/z422.1[M+H]+ ;SFC：在15分鐘層析中，tR =6.39分鐘，ee=96.5%，管柱：OJ-H,方法：5-40_2.5毫升，共溶劑：IPA(0.05%DEA)；1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.35(dd,J=1.2,7.6 Hz,1H),7.31(d,J=8.0 Hz1H),7.14(s,1H),3.87-3.98(m,2H),3.55-3.58(m,2H),3.36(m,6H),3.09-3.20(m,3H),2.02-2.09(m,2H),1.89(m,1H),1.30-1.46(m,6H),0.86-0.90(m,2H),069-0.72(m,2H).
實施例422.　化合物557之合成
用於製備化合物2之程序
向化合物1(0.20克，0.483毫莫耳)於DMF(4毫升)中之溶液添加K2 CO3 (0.166克，0.208毫莫耳)。在添加之後，將所得混合物於室溫攪拌10分鐘。然後伴隨攪拌經由針筒逐滴添加碘甲烷(74毫克，0.531毫莫耳)於DMF(2毫升)中之溶液。將混合物於室溫攪拌過夜。將反應混合物分配於H2 O(25毫升)和乙酸乙酯(25毫升)之間。將分離的有機相用飽和鹽水洗滌(3×20毫升)，經無水Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到粗產物。將粗製物藉由製備型TLC純化(己烷：EtOAc=3：1)以得到化合物2(0.15克，73%)，為白色固體。
用於製備化合物3之程序
向化合物2(0.2克，0.467毫莫耳)於二烷(5毫升)中之溶液添加化合物2A(0.131克，0.514毫莫耳)、KOAc(0.132克，1.4毫莫耳)。將混合物藉由使氮氣流吹泡通過反應混合物5分鐘而使其脫氧。然後，添加PdCl2 (dppf)(1.6毫克，0.002毫莫耳)。將混合物在N2 氣氛中加熱至回流過夜。將反應混合物冷卻至室溫並將固體濾除。將濾液在真空中濃縮以得到粗化合物3(0.2克，粗製)。其可未經進一步純化即用於下一步驟。
用於製備化合物4之程序
向化合物3(0.2克，粗製)於二烷(10毫升)中之溶液添加H2 O2 (10毫升)及HOAc(30毫升)。將最終溶液於室溫攪拌過夜。然後將溶劑在真空中蒸發並將殘餘物藉由製備型TLC純化(己烷;EtOAc=1:1)以得到化合物4(0.1克，65%)，為白色固體。
用於製備化合物5之程序
向化合物4(0.1克，0.273毫莫耳)於DMF(3毫升)中之溶液添加K2 CO3 (83毫克，0.501毫莫耳)及化合物4A(70毫克，0.306毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌並藉由TLC監測。當化合物4已經消耗，添加飽和NH4 Cl(5毫升)以淬滅反應。將混合物用EtOAc萃取(2×5毫升)。將合併的有機層分離，經Na2 SO4 脫水及在真空中蒸發以得到粗製物。將粗製物藉由製備型TLC純化(己烷：EtOAc=3:1)以得到化合物5(20毫克，16%)，為白色固體。
用於製備化合物6之程序
將8毫升小瓶裝入化合物5(20毫克，0.0446毫莫耳)、勞森試劑(19.9毫克，0.0491毫莫耳)。添加甲苯(3毫升)並將小瓶密封且放入CEM微波反應器中，並於130℃照射1小時。在冷卻下來之後，藉由在真空中蒸發除去溶劑並將所得殘餘物藉由製備型TLC純化(己烷：EtOAc=2:1)以得到化合物6(10毫克，47%)，為白色固體。
用於製備化合物557之程序
向化合物6(10毫克，0.022毫莫耳)於MeOH(2.5毫升)中之溶液添加NH3 -H2 O(0.5毫升)及氫過氧化第三丁基(66毫克，0.447毫莫耳)。在添加之後，將混合物於室溫攪拌24小時。藉由在真空中蒸發除去溶劑。將殘餘物分配於EtOAc(含10%甲醇)(50毫升)和H2 O(20毫升)之間。將有機層分離並用鹽水(20毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物557(2.8毫克，28%)，為白色固體；LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.015分鐘，MS(ESI) m/z 448.1[M+H]+ ;1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.44(d,J=8.0 Hz,1H),7.13(d,J=8.4 Hz,1H),7.04(s,1H),6.32-6.69(m,1H),4.61(m,1H),4.15(m,1H),3.16-3.34(m,5H),2.13(m,2H),1.94(m,1H),1.77-1.87(m,1H),1.52-1.72(m,4H);19 F NMR(CD3 OD 400 MHz 19F)：δ-77.00,-81.94.
實施例423.　化合物487之合成
用於製備化合物2之程序
向化合物1(1.2克，3.17毫莫耳)於DMF(20毫升)中之溶液添加K2 CO3 (530毫克，3.81毫莫耳)及化合物1A(0.38毫升，3.81毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。添加水(20毫升)並將混合物用EtOAc萃取(3×30毫升)。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到殘餘物，將其藉由層析純化(石油醚：EtOAc=5：1)，以提供化合物2(1.07克，80%)，為白色固體。
用於製備化合物3之程序
在N2 下，向化合物2(405毫克，0.964毫莫耳)於1,4-二烷(10毫升)中之溶液添加化合物2A(294毫克，1.157毫莫耳)、KOAc(280毫克，2.892毫莫耳)及Pd(dppf)Cl2 (120毫克)。將反應混合物回流過夜。將溶液過濾並將濾液濃縮以得到殘餘物，將其藉由層析純化(石油醚：EtOAc=8：1)，以提供化合物3(450毫克，98%)，為白色固體。
用於製備化合物4之程序
向化合物3(450毫克，0.96毫莫耳)於THF(10毫升)中之溶液添加HOAc(1.2毫升)及H2 O2 (3.6毫升)。將反應於室溫攪拌過夜。將反應用Na2 S2 O3 溶液(15毫升)淬滅，然後攪拌15分鐘。將混合物用EtOAc萃取(3×30毫升)。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到化合物4(315毫克，90%)，為白色固體。
用於製備化合物5之程序
向化合物4(80毫克，0.223毫莫耳)於DMF(3毫升)中之溶液添加K2 CO3 (62毫克，0.446毫莫耳)及化合物4A(62毫克，0.335毫莫耳)。將反應混合物於50℃加熱過夜。LCMS顯示反應完全。添加水(10毫升)並將混合物用EtOAc萃取(3×20毫升)。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(石油醚：EtOAc=1：1)，以提供化合物5(80毫克，80%)，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ7.12(d,J=8.4 Hz,1H),6.75(d,J=8.4 Hz,1H),6.54(s,1H),5.31(s,1H),4.23(m,3H),3.91(m,2H),3.28(s,3H),3.06-2.88(m,6H),2.03(m,1H),1.91(m,2H),1.57(m,1H),1.33(m,6H),1.25(m,4H).
用於製備化合物6之程序
在氮氣下，向化合物5(77毫克，0.172毫莫耳)於無水甲苯(2.5毫升)中之溶液添加勞森試劑(104毫克，0.258毫莫耳)。將反應混合物在CEM微波反應器中於130℃加熱60分鐘。在減壓下除去溶劑，並將殘餘物藉由製備型TLC純化(石油醚：EtOAc=3：1)以得到化合物6(67毫克，84%)，為白色固體。
用於製備化合物487之程序
向化合物6(67毫克，0.144毫莫耳)於MeOH(3毫升)與NH3 -H2 O(0.6毫升)中之溶液添加t-BuOOH(422毫克，2.89毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。除去溶劑並將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物487(19.5毫克，30%)，為白色固體，LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.032分鐘，MS(ESI) m/z 488[M+H]+ ;1 H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ8.02(s,1H),7.28(d,J=8.4 Hz,1H),6.79(m,1H),6.51(s,1H),4.19(m,1H),3.95(m,2H),3.38.(s,3H),3.12-2.95(m,3H),2.03(m,3H),1.88(m,1H),1.52(m,2H),1.46(m,6H),1.32(m,2H),1.21(m,3H);19 F NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ-130.560,-145.261
實施例424.化合物479和480之合成
將化合物182(53毫克)藉SFC純化以得到化合物480(15.2毫克)，LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.978分鐘，MS(ESI) m/z 458.2[M+H]+ ;SFC：在10分鐘層析中，tR =1.63分鐘，ee=100%，管柱：OD-3,方法：40_2.5毫升，共溶劑：IPA(0.05% DEA);1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.63-7.68(t,J=7.6 Hz,3H),7.57(s,1H),7.44-7.52(t,J=8.0 Hz,2H),3.38(s,3H),3.16-3.27(m,6H),2.05-2.12(m,2H),1.88-1.91(m,1H),1.33-1.49(m,5H).
以及化合物479(20.6毫克)，為白色固體，LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.101分鐘，MS(ESI) m/z 458.1[M+H]+ ;SFC：在10分鐘層析中，tR =5.87分鐘，ee=100%，管柱：OD-3；方法：40_2.5毫升，共溶劑：IPA(0.05% DEA);1 H NMR(DMSO-d6 400 MHz)：δ7.54-7.70(m,4H),7.36-7.38(d,J=7.6 Hz,1H),7.07(s,1H),6.52-6.81(br s,1H),3.22(s,3H),2.95-3.09(q,3H),2.90(s,3H),1.64-1.97(m,3H),1.09-1.36(m,5H).
實施例425.　化合物590之合成
用於製備化合物2之程序
將含有化合物1A(164毫克，0.427毫莫耳)與化合物1(150毫克，0.356毫莫耳)於甲苯(8毫升)中之溶液藉由使氮氣流吹泡通過反應混合物5分鐘而使其脫氧。然後，添加PdCl2 (PPh3 )2 (13毫克，0.018毫莫耳)。將反應小瓶密封且置於CEM微波反應器中，並於125℃照射45分鐘。在被冷卻至室溫之後，將混合物分配於EtOAc(10毫升)及CsF水溶液(4M,10毫升)之間，並將水層用EtOAc萃取(3×10毫升)。將合併的有機層用鹽水洗滌(3×10毫升)，經無水Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮以得到殘餘物，將其藉製備型TLC純化(石油醚/乙酸乙酯=3:1)以得到化合物2(100毫克，65%)，為白色固體。
用於製備化合物3之程序
向化合物2(100毫克，0.23毫莫耳)於THF(10毫升)中之溶液添加Pd/C(10毫克，10wt %)。將反應混合物在H2 氣氛下於室溫攪拌過夜，LCMS顯示只形成副產物，將反應混合物過濾並將濾液濃縮，將殘餘物溶解於MeOH(10毫升)中，添加無水Pd/C(10毫克，10重量%)。將反應混合物在H2 (50 Psi)氣氛下於50℃攪拌過夜，LCMS顯示反應完全。將反應混合物過濾並將濾液濃縮以得到化合物3(80毫克，粗，80%)，為白色固體，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
用於製備化合物4之程序
將化合物3(80毫克，0.18毫莫耳)與勞森試劑(89毫克，0.219毫莫耳)於無水甲苯(10毫升)中之溶液在氮氣氛下於回流加熱5小時。LCMS顯示反應完全，將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由製備型TLC純化(CH2 Cl2 /MeOH=15:1)以得到化合物4(50毫克，61%)，為白色固體。
用於製備化合物590之程序
化合物4(50毫克，0.11毫莫耳)與氫過氧化第三丁基(305毫克的65%之水溶液，2.2毫莫耳)於NH4 OH/MeOH(2毫升/10毫升)中之混合物於室溫攪拌過夜，LCMS顯示反應完全，將其在減壓下濃縮至乾燥。此殘餘物藉由製備型TLC(CH2 Cl2 /MeOH=10:1)及製備型HPLC純化以得到化合物590(6.7毫克，14%)，為白色固體，LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.055分鐘，MS(ESI) m/z 438.2[M+H]+ ;1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.11-7.13(d，J=7.6 Hz,1H),7.03-7.05(d,J=8.0 Hz,1H),6.76(s,1H),4.07-4.14(m,1H),3.26(s,3H),2.97-3.05(m,1H),2.87-2.93(m,2H),2.70-2.77(m,2H),2.24-2.36(m,2H),1.91-1.97(m,1H),1.75-1.85(m,2H),1.42-1.48(m,1H),1.25-1.35(m,7H),1.15-1.21(m,3H)；19 F NMR(CD3 OD 400 MHz 19F)：δ-68.09
實施例426.　化合物551之合成
用於製備化合物37A之程序
向化合物37(50毫克，0.102毫莫耳)於t-BuOH(2毫升)中之溶液添加化合物37A(19毫克，0.152毫莫耳)、K3 PO4 (32毫克，0.152毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (5毫克)及2-二第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基聯苯(5毫克，)。將反應混合物在氮氣氛下於80~100℃加熱16小時。將混合物過濾並將濾液藉由在真空中蒸發濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(石油醚：EtOAc,1：1)，以提供化合物37A(40毫克，74%)，為白色固體。
用於製備化合物551之程序
將化合物37A(50毫克，0.093毫莫耳)於HCl/MeOH(10毫升，5M)中之溶液於室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完全並添加3N NaOH水溶液直到pH=9。除去MeOH並將水相用EtOAc萃取(3×20毫升)。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水及濃縮以得到殘餘物，將其藉酸性RP-HPLC純化以得到化合物VT_B111609_07(10毫克，25%)，為白色固體，LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.900分鐘，MS(ESI) m/z 434.1[M+H]+ ;1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.72(s,1H),8.22(d,J=8.0 Hz,1H),8.04(t,J=7.6 Hz,1H),7.85(s,1H),7.64(m,2H),7.42(d,J=8.0 Hz,1H),3.38(s,3H),3.16-3.23(m,6H),2.04-2.11(m,2H),1.91(m,1H),1.49-1.53(m,4H),1.35-1.47(m,1H).
實施例427.　化合物541之合成
將化合物1(50毫克，0.1毫莫耳)、化合物1A(7.6毫克，0.1毫莫耳)、CuI(19毫克，0.1毫莫耳)與Cs2 CO3 (66毫克，0.2毫莫耳)於NMP(1毫升)中之混合物放入CEM微波反應器中並於195℃照射1小時。在被冷卻至室溫之後，將混合物分配於H2 O(10毫升)和EtOAc(20毫升)之間。將水層用EtOAc萃取(3×20毫升)。將合併的有機層用鹽水(10毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉RP-HPLC(酸性)純化以得到化合物541(3.5毫克，9%)，為白色固體，LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.971分鐘，MS(ESI) m/z 388.1[M+H]+ ；1 H-NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.31-7.38(m,2H),7.22(s,1H),3.33(s,3H),3.13(s,3H),3.07(m,1H),2.98-3.03(m,2H),2.88-2.94(m,2H),2.02-2.09(m,2H),1.84(m,1H),1.61-1.67(m,2H),1.30-1.45(m,5H),1.01-1.04(m,3H)
實施例428.　化合物528之合成
用於製備化合物9之程序
向化合物8(100毫克，0.27毫莫耳)於CH3 CN(5毫升)中之溶液添加K2 CO3 (74毫克，0.54毫莫耳)。在添加之後，將所得混合物於室溫攪拌10分鐘。然後伴隨攪拌逐經由針筒滴添加3-溴-1,1,1-三氟-丙烷(47.8毫克，0.27毫莫耳)於CH3 CN(5毫升)中之溶液。將混合物於60℃攪拌過夜，然後將混合物濾除，將濾液濃縮以得到化合物9(97毫克，80%)，為白色固體，其未經純化即直接用於下一步驟。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.392分鐘，MS(ESI) m/z 467.2[M+H]+ .
用於製備化合物10之程序
在氮氣氛下，向化合物9(90毫克，0.19毫莫耳)於無水甲苯(10毫升)中之溶液添加勞森試劑(84毫克，0.20毫莫耳)，將混合物加熱至回流12小時。在冷卻下來之後，藉由在真空中蒸發除去溶劑並將所得殘餘物藉管柱層析在矽膠上用石油醚：EtOAc(3：1)洗提純化以得到化合物10(65毫克，70%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.503分鐘，MS(ESI) m/z 483.1[M+H]+ .
用於製備化合物528之程序
向化合物10(65毫克，0.135毫莫耳)於MeOH(10毫升)中之溶液添加NH3 -H2 O(3毫升)及氫過氧化第三丁基(1毫升)。在添加之後，將混合物於室溫攪拌24小時。藉由在真空中蒸發除去溶劑。將殘餘物分配於EtOAc(含10%甲醇)(50毫升)和H2 O(20毫升)之間。將有機層分離並用鹽水(20毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物藉鹼性RP-HPLC純化以得到化合物528(28.10毫克，44%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.150分鐘，MS(ESI) m/z 466.2[M+H]+ ;1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.19(d,J=8.0 Hz,1H),6.84(d,J=8.0 Hz,1H),6.52(s,1H),3.80-3.86(t,J=9.6 Hz,2H),3.75-3.76(d,J=6.8 Hz,2H),3.35(s,3H),3.06-3.17(m,1H),2.96-3.06(m,2H),2.49-2.60(m,2H),1.95-2.10(m,2H),1.85-1.95(m,1H),1.53-1.60(m,1H),1.30-1.53(m,2H),1.10-1.35(m,3H),0.5-0.7(m,2H),0.2-0.4(m,2H)；19 F NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ-66.67。
實施例429.化合物572之合成
用於製備化合物2之程序
向化合物1(300毫克，0.79毫莫耳)於DMF(5毫升)中之溶液添加K2 CO3 (328毫克，2.37毫莫耳)。在添加之後，將所得混合物於室溫攪拌10分鐘。然後伴隨攪拌經由針筒逐滴添加化合物1A(96毫克，0.79毫莫耳)於DMF(2毫升)中之溶液。將混合物於40℃攪拌1小時。將反應混合物分配於H2 O(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)之間。將分離的有機相用鹽水洗滌(3×20毫升)，經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到粗化合物2(335毫克，100%)，為白色固體，其未經純化即直接用於下一步驟。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.094分鐘，MS(ESI) m/z=425.0[M+H]+ .
用於製備化合物3之程序
向化合物2(340毫克，0.8毫莫耳)於1,4-二烷(20毫升)中之溶液添加化合物2A(243毫克，0.96毫莫耳)、PdCl2 (dppf)(100毫克)及KOAc(235毫克，2.4毫莫耳)。將混合物在氮氣下回流4小時。在冷卻下來之後，將混合物過濾並將濾液濃縮以得到化合物3(370毫克，粗製)，其未經純化即直接用於下一步驟。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.182分鐘，MS(ESI) m/z=473.2[M+H]+ .
用於製備化合物4之程序
向化合物3(370毫克，0.8毫莫耳)於THF(8毫升)中之溶液添加HOAc(3毫升)及H2 O2 (5毫升)，將混合物於室溫攪拌過夜。然後用NaHSO3 水溶液(10毫升)淬滅，用EtOAc萃取(3×20毫升)。將合併的有機層經Na2 SO4 脫水，過濾及濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(石油醚：EtOAc=1：1)以得到化合物4(200毫克，70%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.924分鐘，MS(ESI) m/z=363.1[M+H]+ .
用於製備化合物5之程序
向化合物4(95毫克，0.26毫莫耳)於DMF(5毫升)中之溶液添加化合物4A(40毫克，0.26毫莫耳)及Cs2 CO3 (325毫克，1.0毫莫耳)，將混合物於40℃攪拌4小時。然後用H2 O(10毫升)淬滅，用EtOAc萃取(3×15毫升)，將合併的有機層經Na2 SO4 脫水，過濾及濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(石油醚：EtOAc=3：1)以得到化合物5(100毫克，91%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.163分鐘，MS(ESI) m/z=419.2[M+H]+ .
用於製備化合物6之程序
將8毫升小瓶裝入化合物5(130毫克，0.316毫莫耳)與勞森試劑(138毫克，0.342毫莫耳)。添加甲苯(2毫升)，並將小瓶密封且放入CEM微波反應器中，並於140℃照射1小時。在冷卻下來之後，藉由在真空中蒸發除去溶劑並將所得殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(石油醚：EtOAc，50：1至10：1)以得到化合物6(35毫克，25%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.244分鐘，MS(ESI) m/z=435.2[M+H]+ .
用於製備化合物572之程序
向化合物6(35毫克，0.080毫莫耳)於MeOH(10毫升)中之溶液添加NH3 -H2 O(3毫升)及氫過氧化第三丁基(117毫克，0.8毫莫耳)。在添加之後，將混合物於室溫攪拌24小時。藉蒸發除去溶劑。將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物572(4.8毫克，14%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.011分鐘，MS(ESI) m/z=418.2[M+H]+ ;1 H NMR：(CD3 OD 400 MHz)：δ7.14- 7.16(d,J=8.4 Hz,1H),6.81-6.84(d,J=8.4 Hz,1H),6.64(s,1H),4.43-4.57(m,2H),3.89-4.03(m,2H),3.59-3.61(d,J=6.4 Hz,1H),3.25(s,1H),2.91-3.09(m,3H),1.76-1.97(m,4H),1.22-1.41(m,5H),1.18-1.21(m,6H);19 F NMR(CD3 OD 19F 400 MHz)：δ-75.932
實施例430.　化合物526之合成
用於製備化合物10之程序
向化合物9(100毫克，0.27毫莫耳)於CH3 CN(5毫升)中之溶液添加K2 CO3 (74毫克，0.54毫莫耳)。在添加之後，將所得混合物於室溫攪拌10分鐘。然後伴隨攪拌，經由針筒逐滴添加於CH3 CN(5毫升)中之1,1-二氟-2-碘-乙烷(51.8毫克，0.27毫莫耳)。將混合物於60℃攪拌過夜。然後將混合物過濾出來，將濾液濃縮以得到化合物10(90毫克，77%)，為白色固體，其未經純化即直接用於下一步驟。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.337分鐘，MS(ESI) m/z 435.2[M+H]+ .
用於製備化合物11之程序
在氮氣氛下向化合物10(90毫克，0.20毫莫耳)於無水甲苯(10毫升)中之溶液添加勞森試劑(92毫克，0.22毫莫耳)，將混合物於回流加熱12小時。在冷卻下來之後，藉由在真空中蒸發除去溶劑並將所得殘餘物藉管柱層析在矽膠上以石油醚：EtOAc=3：1純化以得到化合物11(65毫克，70%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.439分鐘，MS(ESI) m/z 451.1[M+H]+ .
用於製備化合物526之程序
向化合物11(65毫克，0.14毫莫耳)於MeOH(10毫升)中之溶液添加NH3 -H2 O(3毫升)及氫過氧化第三丁基(1毫升)。在添加之後，將混合物於室溫攪拌24小時。藉由在真空中蒸發除去溶劑。將殘餘物分配於EtOAc(含10%甲醇)(20毫升)和H2 O(10毫升)之間。將有機層分離並用鹽水(20毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物藉鹼性製備型HPLC純化以得到化合物526(25.20毫克，40%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.109分鐘，MS(ESI) m/z 434.2[M+H]+ ;1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.19(d,J=8.4 Hz,1H),6.84(d,J=8.4 Hz,1H),6.54(s,1H),5.92-6.22(t,J=55.6 Hz,1H),3.92-4.04(d,J=12.4 Hz,2H),3.75-3.77(d,J=6.8 Hz,2H),3.35(s,3H),3.05-3.17(m,1H),2.96-3.01(m,2H),1.95-2.10(m,2H),1.81-1.95(m,1H),1.56-1.63(m,1H),1.30-1.56(m,2H),1.17-1.30(m,3H),0.5-0.7(m,2H),0.2-0.4(m,2H);19 F NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ-124.36
實施例431.　化合物525之合成
用於製備化合物24之程序
向化合物23(100毫克，0.27毫莫耳)於CH3 CN(5毫升)中之溶液添加K2 CO3 (74毫克，0.54毫莫耳)。在添加之後，將所得混合物於室溫攪拌10分鐘。然後伴隨攪拌，經由針筒逐滴添加1-溴-2-氟-乙烷(41毫克，0.27毫莫耳)於CH3 CN(5毫升)。將混合物於60℃攪拌過夜。然後將混合物過濾除去，將濾液濃縮以得到化合物24(87毫克，77%)，為白色固體其未經純化即直接用於下一步驟。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.303分鐘，MS(ESI) m/z 417.2[M+H]+ .
用於製備化合物25之程序
在氮氣氛下，向化合物24(87毫克，0.209毫莫耳)於無水甲苯(10毫升)中之溶液添加勞森試劑(93毫克，0.23毫莫耳)，將混合物於回流加熱12小時。在冷卻下來之後，藉由在真空中蒸發除去溶劑並將所得殘餘物藉管柱層析在矽膠上用石油醚：EtOAc(3：1)洗提純化以得到化合物25(63毫克，70%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.406分鐘，MS(ESI) m/z 433.2[M+H]+ .
用於製備化合物525之程序
向化合物25(63毫克，0.145毫莫耳)於MeOH(10毫升)中之溶液添加NH3 -H2 O(3毫升)及氫過氧化第三丁基(1毫升)。在添加之後，將混合物於室溫攪拌24小時。藉由在真空中蒸發除去溶劑。將殘餘物分配於EtOAc(含10%甲醇)(20毫升)和H2 O(10毫升)之間。將有機層分離並用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物藉鹼性RP-HPLC純化以得到化合物525(39.60毫克，65%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =1.083分鐘，MS(ESI) m/z 416.2[M+H]+ ；1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.19(d,J=8.4 Hz,1H),6.83(d,J=8.0 Hz,1H),6.53(s,1H),4.59-4.70(m,1H),4.49-4.59(m,1H),3.82-3.95(m,2H),3.75(d,J=6.8 Hz,2H),3.35(s,3H),3.05-3.17(m,1H),2.90-3.05(m,2H),1.95-2.03(m,2H),1.82-1.92(m,1H),1.52-1.64(m,1H),1.30-1.52(m,2H),1.10-1.30(m,3H),0.50-0.70(m,2H),0.20-0.40(m,2H);19 F NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ-76.90.
實 施例432.化合物535之合成
用於製備化合物2之程序
向化合物1(6.0克，15.9毫莫耳，粗製)於DMF(80毫升)中之溶液添加K2 CO3 (3.3克，23.8毫莫耳)。在添加之後，將所得混合物於室溫攪拌10分鐘。然後伴隨攪拌經由針筒逐滴添加於DMF(2毫升)中之碘甲烷(2.1克，15.9毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌過夜。將反應混合物分配於H2 O(200毫升)和乙酸乙酯(600毫升)之間。將分離的有機相用飽和鹽水洗滌(3×50毫升)，經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮以得到粗化合物5(6.13克，90%)，為白色固體，其未經純化即直接用於下一步驟。
用於製備化合物3之程序
向化合物2(4.0克，10.2毫莫耳)於甲苯(100毫升)中之溶液添加勞森試劑(4.53克，11.2毫莫耳)。將所得混合物於回流加熱過夜。在冷卻下來之後，藉由在真空中蒸發除去溶劑並將所得殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(石油醚：EtOAc=10：1)以得到化合物3(4.7克，68%)，為白色固體。
用於製備化合物4之程序
向化合物3(4.7克，11.5毫莫耳)於MeOH(450毫升)中之溶液添加NH3 -H2 O(90毫升)及氫過氧化第三丁基(31.9克，230.4毫莫耳)。在添加之後，將混合物於40℃攪拌24小時。藉由在真空中蒸發除去溶劑。將殘餘物分配於EtOAc(含10%甲醇)(600毫升)和H2 O(100毫升)之間。將有機層分離並用鹽水(50毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮以得到粗化合物4(3.8克，60%純度，72%)，為白色固體，其未經純化即直接用於下一步驟。
用於製備化合物5之程序
向化合物4(3.8克，60%純度,9.7毫莫耳)於THF(40毫升)中之溶液添加Boc2 O(8.5克，38.9毫莫耳)、DMAP(2.4克，19.4毫莫耳)及Et3 N(2毫升，19.4毫莫耳)。在添加之後，將混合物於40℃攪拌24小時。藉由在真空中蒸發除去溶劑。將所得殘餘物藉管柱層析在矽膠上純化(石油醚：EtOAc=10：1)以得到化合物5(1.7克，61%)，為白色固體。
用於製備化合物535之程序
將化合物5(50毫克，0.1毫莫耳)、化合物5A(11.2毫克，0.1毫莫耳)、CuI(19毫克，0.1毫莫耳)與Cs2 CO3 (66毫克，0.2毫莫耳)於NMP(1毫升)中之混合物放入CEM微波反應器中並在氮氣氛下於195℃照射1小時。在被冷卻至室溫之後，向混合物添加鹽水(20毫升)並用EtOAc 萃取(3×30毫升)。將合併的有機層經Na2 SO4 脫水及在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉RP-HPLC純化以得到化合物化合物535(15毫克，36%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.987分鐘，MS(ESI) m/z 422.0[M+H]+ ;1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.26-7.38(m,8H),3.36(s,3H),3.10-3.21(m,6H),2.02-2.09(m,2H),1.84-1.87(m,1H),1.30-1.45(m,5H).
實施例433.　化合物554之合成
用於製備化合物2之程序
在氮氣氛下，向化合物1(150毫克，0.38毫莫耳)於甲苯(5毫升)中之溶液添加化合物1A(82毫克，0.57毫莫耳)、Cs2 CO3 (371毫克，1.14毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (7.5毫克)及Xantphos(30毫克)。將反應混合物回流過夜，然後用H2 O(10毫升)淬滅，將反應用EtOAc萃取(3×20毫升)，將合併的有機層用鹽水(30毫升)洗滌，經無水Na2 SO4 脫水及濃縮以得到殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(石油醚：EtOAc=1：1)，以提供化合物2(108毫克，68%)，為白色固體。
用於製備化合物3之程序
將8毫升小瓶裝入化合物2(116毫克，0.27毫莫耳)與勞森試劑(112毫克，0.27毫莫耳)。添加甲苯(5毫升)，並將小瓶回流過夜。在冷卻下來之後，藉由在真空中蒸發除去溶劑並將所得殘餘物藉由製備型TLC純化(石油醚：EtOAc=1：1)以得到化合物3(70毫克，58%)，為白色固體。
用於製備化合物554之程序
向化合物3(100毫克，0.23毫莫耳)於MeOH(5毫升)中之溶液添加NH3 -H2 O(1毫升)及氫過氧化第三丁基(219毫克，4.6毫莫耳)。在添加之後，將混合物於室溫攪拌24小時。藉由在真空中蒸發除去溶劑。將殘餘物分配於EtOAc(含10%甲醇)(10毫升)和H2 O(10毫升)之間。將有機層分離並用鹽水(10毫升)洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物藉製備型HPLC純化以得到化合物554(6.6毫克，7%)，為白色固體。LC-MS：在2分鐘層析中，tR =0.915分鐘，MS(ESI)m/z=419[M+H]+ ;1 H NMR(CD3 OD 400 MHz)：δ7.23(d,J=8.0 Hz,1H),6.84(dd,J=4.0,2.4 Hz,1H),6.46(s,1H),3.67(m,2H),3.52(m,2H),3.48(m,2H),3.21(s,3H),3.09(m,1H),3.04(m,2H),2.50(m,2H),2.05(m,2H),1.83(m,1H),1.49-1.29(m,5H);19 F NMR(19F CD3 OD)：δ-96.71.
實施例434.生物學數據
A.BACE酶分析
化合物的抑制活性係藉由BACE活性之螢光淬滅檢測法(fluorescence quench assay)使用市售基質HiLyte FluorTM 488-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys-(QXLTM 520)-OH(AnaSpec, San Jose, CA)及利用桿狀病毒表現系統在昆蟲細胞黑腹果蠅(D. melanogaster)S2中表現的截短的人類β-分泌酶(殘基1-458，His6 -標記在C-末端)(Mallender等人,Characterization of recombinant,soluble β-secretase from an insect cell expression system.,Mol Pharmacol 59:619-26,2001)做評估。該檢測係於室溫在96-孔白色opaque Optiplates aque Optiplates(PErkinElmer,Waltham,MA)以總體積200微升含有50 mM乙酸鈉緩衝液，pH4.5、0.4 M FRET基質、2.4 nM酶、5%DMSO及0.05%Brij-35的培育混合物進行。將受測試化合物系列地稀釋在DMSO中並以該基質預培育。反應係藉添加酶起始，且反應進行係藉由以480 nm的激發波長和520 nm的發射波長測量螢光來追蹤。每5-10分鐘取十次測量，且螢光強度係對時間做回歸以導出在所有96孔中的反應速度。這些速度是用來使用在酶不存在下進行的含%DMSO之未受抑制對照培育與完全受抑制對照培育來計算抑制百分比。IC50 值係藉由使用XLFit軟體(IDBS,Guildford,UK)將抑制百分比vs.抑制劑濃度擬合至四參數邏輯模型來計算。
B. BACE細胞檢測
產生穩定表現含KM-NL瑞典型突變之類澱粉前體蛋白(APP)的H4神經膠質瘤細胞株(H4-APPsw)。就該檢測而言，將細胞在抑制劑存在下處理過夜並使培養基接受可溶性類澱粉β1-40(A 1-40)的ELISA分析。
材料
H4神經膠質瘤細胞株：ATCC,Cat #HTB-148
達伯克氏最低必需培養基(Dulbecco’s Minimal Essential Medium(DMEM))：Invitrogen,Cat #11995
胎牛血清(FBS)：Hyclone,Cat#SH30070.03)
青黴素/鏈黴素：Invitrogen,Cat#15140-122
博菜黴素(Zeocin)：Invitrogen,Cat#R25001
0.5%胰蛋白酶/EDTA：Invitrogen,Cat#25300
96-孔板，用於化合物於DMSO中系列稀釋
96-孔深孔板
96-孔黑色聚合物BTM P-D-L板：Nunc,Cat#152037
96-孔白色聚苯乙烯1/2面積不透明板(area optiplate)：Corning,Cat#3642
DMSO：Sigma,Cat#494429
A 1-40 ELISA套組：Covance,Cat#sig38940
CellTiter Glo活力檢測：Promega,Cat#G7571
A 1-40 αLISA套組：PerkinElmer,Cat#AL202F
顯微鏡
Wallac Victor2 Multilabel HTS計數器
PerkinElmerFusion-α FP-HT多孔板讀取器
Spectra Max 384 plus孔板讀取器
H4-APPsw細胞株之產生與維持
將H4神經膠質瘤細胞株在含10%FBS和1%青黴素/鏈黴素之DMEM(培養基)中於37℃、5%CO2 下培養。將有50%H4細胞匯合的培養板(150毫米)以15微克含有2310-bp APPsw插接在Hind3/Xba1位置之質體pcDNA3.1/Neo(+)轉染。在轉染後24小時，將細胞再置於三個新的板中於含250微克/毫升博莱黴素之新鮮培養基中。在約2-3週內將穩定轉染的細胞群落分離出來。APPsw表現的水平係藉由免疫印跡(immunoblotting)分析，而A 1-40的產生係藉由培養上清液的ELISA偵測。將所選擇的群落保持在含250微克/毫升博莱黴素之培養基內並在3-4天內例行地分裂以保持20-80%匯合度。
檢測方案
最終檢測條件(96-孔板)
H4-APPsw細胞　6x103 細胞/孔
DMEM　200微升
DMSO　0.2%
第1天
分裂細胞。使H4-APPsw細胞於培養基中分裂並培養過夜使得細胞在隔天早上將有~80%匯合。
第2天
製作化合物稀釋板。在測定出所要的欲測試化合物的終濃度之後，製作500X稀釋板。將DMSO添加至管柱1的各孔，但不加抑制劑。使用管柱2用於從5 mM開始的對照化合物(BACE抑制劑IV,EMD Bioscience,Cat#565788)系列稀釋(最終濃度2.5M)。將感興趣的化合物以500X所要最終濃度添加至孔A3-A10中。將DMSO但無抑制劑添加至管柱11和12的各孔中。將列A內容物以1：3稀釋成列B，然後繼續直到列C-H。
製作培養基板。為製作化合物於培養基中之2X溶液，在生物安全櫃中將996微升培養基添加至96-孔2毫升深孔板(培養板)的各孔中。將4微升5mM對照化合物添加至培養基板孔A1-D1中以供測定完全抑制。從化合物稀釋板添加4微升至培養基板的對應孔(勿將額外的DMSO添加至孔A1-D1)。
將培養基添加至細胞板。以多管道移液器，將培養基板各孔混合數次以確保均勻性。將100微升的混合物添加至黑色聚合物底P-D-L板中。接著，將培養基板和細胞板置於培育器中。
將細胞添加至細胞板。使H4-APPsw細胞胰蛋白酶化並予計數。將細胞6x105 細胞/毫升稀釋於培養基中並從培育器取出細胞板。將細胞渦旋至均勻，然後使用多管道重複移液器，將100微升細胞懸浮液添加至細胞板，從列H至列A添加細胞。將細胞板置於培育器中。
更換細胞板中的培養基。在5小時後，用顯微鏡檢查細胞板來確保細胞已黏附。在培養櫃中，使用多管道重複移液器從細胞板取出培養基。將100微升培養基添加到各孔中。從培育器取出培養基板並如先前用移液器混合。從培養基板各孔添加100微升至細胞板中的對應孔。將細胞板置於培育器中過夜。
第3天
執行ELISA以測定所分泌A 1-40的含量。在16小時的培育之後，將細胞板以1200 rpm旋轉8分鐘。A 1-40含量的初級讀數係使用PerkinElmerαLISA技術完成。按照製造商方案執行使用第12列作為肽標準(1：2稀釋，從15奈克/毫升開始)來在白面積Optiwell板中執行αLISA。數據是使用PerkinElmer Fusion-αFP-HT,α方案獲取(計數時間0.6秒，計數時間比30%：70%)。為驗證IC50測定，使用得自Covance的套組使用對A 1-40不同的抗體及不同於PerkinElmer套組的偵測方法(在490nM的吸光度)執行第二次A 1-40 ELISA。
執行活力檢測來測定化合物毒性。從細胞盤取出剩餘的培養基並將100微升CellTiter Glo試劑加到細胞中。於室溫培育9分鐘並於Wallac Victor2 Multilabel HTS計數器上讀取螢光支數。
數據精簡
使用多欄式報告(Columnar Report)格式將數據從融合就各板輸出成個別檔案。使用RIA-DOSE-RESPONSE方案(第1版)將數據上傳至活性基礎(Activity Base)。使用XL擬合軟體將來自至少八個劑量的數據擬合至四參數邏輯模型來測定效力。
結果
就本發明化合物進行試管內細胞活性研究且數據顯示於下：
#表示IC50 小於50 μM；*表示IC50 小於10 μM；**表示IC50 小於5 μM；***表示IC50 小於1 μM；****表示IC50 小於500 nM；*****表示IC50 小於100 nM。
實施例435.　BACE檢測
就所測試的各化合物，BACE活性係在螢光淬滅檢測法(FRET)中檢測，其使用融合至myc-his標籤且從HEK293/BACEect. 細胞分泌至OptiMEMTM (Invitrogen)作為酶源之BACE胞外域(aa 1-454)及衍生自APP-瑞士型突變、在N端具有Cy3-螢光團且在C端具有Cy5Q-淬滅體之基質肽(Cy3-SEVNLDAEFK-Cy5Q-NH2; Amersham)。將該基質以1毫克/毫升溶解於DMSO中。
該檢測係在5微升含BACE胞外域之OptiMEM(在24小時期間收集上清液並藉由離心清除細胞碎屑)、25微升含所欲濃度測試化合物與1%DMSO之水、1 μM基質狀、20 mM NaOAc,pH 4.4及0.04%Triton-X100以50微升總檢測體積存在下在384孔板中進行。一般而言，將25微升化合物稀釋物送至板中，接著添加10微升以1：2稀釋於含0.2%Triton X-100之水中的含BACE之OptiMEMTM 。反應係藉由添加15微升基質於NaOAc緩衝液中之溶液開始。將反應在螢光計中於30℃培育並將基質裂解以激發：530 nm，發射：590 nm記錄為動力歷時60分鐘。不含抑制劑或不含酶之空白孔係內含在各板上。
將螢光強度對時間回歸以便導出在所有384個孔中的反應速度。這些速度是用來使用在酶不存在下進行的含%DMSO之未受抑制對照培育與完全受抑制對照培育來計算抑制百分比。IC50 值係藉由使用標準軟體如GraphPadPrism擬合抑制百分比vs. 抑制劑濃度來計算。
使用此檢測方案，化合物稀釋可使用Tecan Freedom EV0(檢測格式A)或以手動方式使用多管道移液器(檢測格式B)來完成。
本發明化合物之BACE抑制劑活性係根據實施例434A或實施例435中所述方案做測試且顯示於下：
a IC50 值係根據實施例434A中所述之流程測定。
b IC50 值根據實施例435中所述之流程測定。

Claims (31)

  1. 一種由下結構式所表示之化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中：環Het為5員單環狀雜環或6員單環狀雜環；X為-O-、-C(Ra Rb )-C(R3 R4 )-、-C(R3 R4 )-C(Ra Rb )-或-C(R3 R4 )-；Ra 和Rb 各獨立為-H、鹵素、(C1 -C4 )烷基、甲氧基、氟甲氧基、甲氧基(C1 -C4 )烷基及氟(C1 -C4 )烷基；各R0 係獨立選自於-H、=O、=S、=NR15 、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、-CN、-NO2 、鹵素、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-S(O)i NR12 R13 、-NR11 S(O)i R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)OR5 、-C(=S)OR5 、-O(C=S)R5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-NR11 C(=S)R5 、-NR11 (C=O)OR5 、-O(C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR12 R13 、-NR11 (C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)NR12 R13 、-C(=S)R5 、-C(=O)R5 、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基或雜芳基(C1 -C6 )烷基，該由R0 所表示之(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基、芳基、芳 基(C1 -C6 )烷基、雜芳基或雜芳基(C1 -C6 )烷基各係視需要經1至5個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、芳基、雜芳基、-NR6 R7 、-NR11 S(O)i R5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-S(O)i R5 -、-S(O)i NR12 R13 、-OR5 、-C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-NR11 C(=S)R5 、-C(O)OR5 、-OC(=O)OR5 、-C(=S)OR5 、-O(C=S)R5 、-O(C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=O)OR5 、-R11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR12 R13 、-NR11 (C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)NR12 R13 及-C(=S)R5 ，其中在由R0 所表示基團上之取代基中之環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各係視需要經1至3個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；R1 為-H、-OH、-(C1 -C4 )烷氧基、(C1 -C6 )烷基、芳基(C1 -C6 )烷基或雜芳基(C1 -C6 )烷基；其中各烷基、芳基及雜芳基係視需要經1至5個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、(C1 -C4 )烷基、鹵(C1 -C4 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵(C1 -C3 )烷氧基；各R2 係獨立選自於：a)-H、鹵素、-CN、-NO2 、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(O)i R5 、-S(O)i NR12 R13 、C(=O)OR5 、-OC(=O)OR5 、-C(=S)OR5 、-O(C=S)R5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-NR11 C(=S)R5 、-NR11 (C=O)OR5 、-O(C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR12 R13 、-NR11 (C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)NR12 R13 、-C(=S)R5 及-C(=O)R5 ； 以及b)(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基(C2 -C6 )炔基、(C4 -C8 )環烯基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C2 -C6 )炔基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基(C2 -C6 )炔基、雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷基及雜芳基(C2 -C6 )炔基，其中由R2 所表示之(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基(C2 -C6 )炔基、(C4 -C8 )環烯基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C2 -C6 )炔基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基(C2 -C6 )炔基、雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷基及雜芳基(C2 -C6 )炔基各係視需要經1至5個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-鹵素、-CN、-NO2 、-OR5 、-SR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-S(O)i NR12 R13 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=S)OR5 、-OC(=S)R5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-NR11 C(=S)R5 、-C(=O)R5 、-C(=S)R5 、-OC(=O)OR5 、-O(C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=O)OR5 、-NR11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR12 R13 、-NR11 (C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、-C(=S)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C4 -C8 )環烯基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基，其中在由R2 所表示基團上之取代基中之環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各係視需要經1至3 個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；R3 和R4 各獨立為-H、鹵素、-CN、-NO2 、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(O)i R5 、-S(O)i NR12 R13 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)OR5 、-C(=S)OR5 、-O(C=S)R5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-NR11 C(=S)R5 、-NR11 (C=O)OR5 、-O(C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR12 R13 、-NR11 (C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)NR12 R13 、-C(=S)R5 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基(C2 -C6 )炔基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C2 -C6 )炔基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基(C2 -C6 )炔基、雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷基或雜芳基(C1 -C6 )炔基，其中由R3 和R4 所表示之各(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基(C2 -C6 )炔基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C2 -C6 )炔基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基(C2 -C6 )炔基、雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷基或雜芳基(C1 -C6 )炔基係視需要經1至5個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(O)i R5 、-S(O)i NR12 R13 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)OR5 、-C(=S)OR5 、-O(C=S)R5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-NR11 C(=S)R5 、-NR11 (C=O)OR5 、-O(C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR12 R13 、-NR11 (C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)NR12 R13 、-C(=S)R5 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、芳基及雜芳基，其中在由R3 和R4 所表示基團上之取代基中之環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各係視需要經1至3個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；或者，R3 和R4 連同它們所附接之碳形成環A，其為3-14員單環狀環、9-14員雙環狀環或9-14員多環狀環，其中環A視需要含有1至3個獨立選自於O、N及S之雜原子且當該雜原子為氮時，該氮係經-H、(C1 -C3 )烷基或鹵(C1 -C3 )烷基取代，而當該雜原子為硫時，該硫原子係視需要經單或二氧化；且環A係視需要經1至4個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-鹵素、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(O)i R5 、-S(O)i NR12 R13 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)OR5 、-C(=S)OR5 、-O(C=S)R5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-NR11 C(=S)R5 、-NR11 (C=O)OR5 、-O(C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR12 R13 、-NR11 (C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)NR12 R13 、-C(=S)R5 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基 (C1 -C3 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基(C2 -C6 )炔基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C2 -C6 )炔基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基(C2 -C6 )炔基、雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷基及雜芳基(C2 -C6 )炔基，其中在環A上取代基中之環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各係視需要經1至3個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；R5 為-H、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基或雜芳基(C1 -C6 )烷基，在由R5 所表示基團中之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各係視需要經1至5個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素、=O、-NR6 C(=NH)NR6 R7 、-C(=O)ORc 、-ORc 、-SRc 、-C(=O)NR6 R7 、-C(=O)Rc 、-S(O)i Rc 、-NO2 、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及-NR6 R7 ；Rc 為-H、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基；R6 和R7 各獨立為-H、(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、芳基、芳 基(C1 -C6 )烷基、雜芳基或雜芳基(C1 -C6 )烷基，所有該基團係視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；R8 和R9 連同它們所附接之碳形成環A，其為3-14員單環狀環、9-14員雙環狀環或9-14員多環狀環，其中環A視需要含有1至3個獨立選自於O、N及S之雜原子且當該雜原子為氮時，該氮係經-H、(C1 -C3 )烷基或鹵(C1 -C3 )烷基取代，而當該雜原子為硫時，該硫係視需要經單或二氧化；且環A係視需要經1至4個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(O)i R5 、-S(O)i NR12 R13 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)OR5 、-C(=S)OR5 、-O(C=S)R5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-NR11 C(=S)R5 、-NR11 (C=O)OR5 、-O(C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR12 R13 、-NR11 (C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)NR12 R13 、-C(=S)R5 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基(C2 -C6 )炔基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C2 -C6 )炔基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基(C2 -C6 )炔基、雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷基及雜芳基(C2 -C6 )炔基，其中在環A上取代基中之環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各係視需要經1 至3個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；或當R3 和R4 連同它們所附接之碳形成環A，則R8 和R9 各獨立為-H、鹵素、-CN、-NO2 、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-S(O)i NR12 R13 、-NR11 S(O)i R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)OR5 、-C(=S)OR5 、-O(C=S)R5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-NR11 C(=S)R5 、-NR11 (C=O)OR5 、-O(C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR12 R13 、-NR11 (C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)NR12 R13 、-C(=S)R5 及-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基(C2 -C6 )炔基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C2 -C6 )炔基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基(C2 -C6 )炔基、雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷基或雜芳基(C1 -C6 )炔基，其中由R8 和R9 所表示之各(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基(C2 -C6 )炔基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C2 -C6 )炔基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、芳基(C2 -C6 )炔基、雜芳基、雜芳基(C1 -C6 )烷基或雜芳基(C1 -C6 )炔基係視需要經1至5個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-鹵素、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-S(O)i NR12 R13 、-NR11 S(O)i R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)OR5 、-C(=S)OR5 、-O(C=S)R5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-NR11 C(=S)R5 、-NR11 (C=O)OR5 、-O(C=O) NR12 R13 、-NR11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR12 R13 、-NR11 (C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)NR12 R13 、-C(=S)R5 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、芳基及雜芳基，其中在由R8 和R9 所表示基團上之取代基中之環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各係視需要經1至3個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；R11 為-H或(C1 -C6 )烷基，其中(C1 -C6 )烷基係視需要經1至5個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、CN、(C1 -C6 )烷氧基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、芳基及雜芳基，其中(C1 -C6 )烷氧基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、芳基及雜芳基各係視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；R12 和R13 各獨立為-H、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C6 )烷基、二(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基或雜芳基(C1 -C6 )烷基，其中該(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、 (C3 -C9 )雜環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基(C1 -C6 )烷基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基及雜芳基(C1 -C6 )烷基係視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；或者，R12 和R13 連同它們所附接之氮形成3-8員環，其視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-S(O)i NR12 R13 、-NR11 S(O)i R5 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)OR5 、-C(=S)OR5 、-O(C=S)R5 、-C(=O)NR6 R7 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR6 R7 、-NR11 C(=S)R5 、-NR11 (C=O)OR5 、-O(C=O)NR6 R7 、-NR11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR6 R7 、-NR11 (C=O)NR6 R7 、-NR11 (C=S)NR6 R7 、-C(=S)R5 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基，其中該3-8員環視需要含有1至3額外雜原子，其係獨立選自於O、N及S，其中當該額外雜原子為氮時，該氮係經-H、(C1 -C3 )烷基或鹵(C1 -C3 )烷基取代，而當該額外雜原子為硫時，該硫係視需要經單或二氧化；R15 為-H或視需要經1至5個-F取代之(C1 -C6 )烷基；i為0、1或2；p為1、2、3或4；以及q為1、2或3。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係由 下結構式所表示： 或其醫藥上可接受之鹽，其中：X為-O-、-CH2 -C(R3 R4 )-或-C(R3 R4 )-；W為-N(R14 )-、-S-、-O-；Z為-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=NR15 )-、-O-、-C(=O)C(R16 R17 )-、-C(=S)C(R16 R17 )-、-C(=NR15 )C(R16 R17 )-、-N(R18 )-、-(CR16 R17 )m -或-O-CR16 R17 )-，但前提是當W為-S-或-O-時，Z不為-O-；R1 為-H、(C1 -C6 )烷基、芳基(C1 -C6 )烷基或雜芳基(C1 -C6 )烷基；各R2 係獨立選自於：a)-H、鹵素、-CN、-NO2 、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 及-C(=O)R5 ；以及b)(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、芳基、雜芳基、苯氧基及苄氧基，其各視需要經1至3個選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-SR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷 基、芳基及雜芳基；R3 和R4 各獨立為-H、鹵素、-CN、-NO2 、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、芳基或雜芳基，其中各(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、芳基或雜芳基係視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基；或者，R3 和R4 連同它們所附接之碳形成環A，其為3-14員單環狀環、9-14員雙環狀環或9-14員多環狀環，其中環A係視需要經1至4個獨立選自於下列所組成群組之取代基取：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基；R5 為-H、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環雜烷基、芳基、雜芳 基或苄基，其各係視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；R6 和R7 各獨立為-H、(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C6 )烷基，其各視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；R8 和R9 連同它們所附接之碳形成環A，其為3-14員單環狀環、9-14員雙環狀環或9-14員多環狀環，其中環A係視需要經1至4個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基；或當R3 和R4 連同它們所附接之碳形成環A時，則R8 和R9 各獨立為-H、鹵素、-CN、-NO2 、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、芳基或雜芳基，其中各(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、芳基或雜芳基係視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、 -S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基；R11 為-H或視需要經1至5個獨立選自鹵素原子取代之(C1 -C6 )烷基；R12 和R13 各獨立為-H、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C6 )烷基或二(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C6 )烷基；或者，R12 和R13 連同它們所附接之氮形成3-8員環，其視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR6 R7 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR6 R7 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基，其中該3-8員環視需要含有1至3額外雜原子，其係獨立選自於O、N及S，其中當該額外雜原子為氮時，該氮係經-H、(C1 -C3 )烷基或鹵(C1 -C3 )烷基取代，而當該額外雜原子為硫時，該硫係視需要經單或二氧化；R14 為-H、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、 (C3 -C9 )環雜烷基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C8 )環烷基(C1 -C3 )烷基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基(C1 -C6 )烷基，其各視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基及(C1 -C3 )烷氧基；R15 為-H或(C1 -C6 )烷基；R16 和R17 各獨立為-H或(C1 -C3 )烷基；R18 為-H或(C1 -C3 )烷基；i為0、1或2；p為1或2；以及m為1或2。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物係由下列結構式之任一者所表示： 或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中環A為5-7員單環狀環或9-14員雙環狀或三環狀稠合環，其視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、芳基及雜芳基，其中環A含有0至2個雜原子，其係獨立選自於O、N及S。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中環A係選自於下列所組成之群組：四氫呋喃、四氫哌喃、環戊烷、環己烷、環己烯、環庚烷、氧、1,3-二烷、哌啶、6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯、2,3-二氫-1H-茚、四氫萘、十氫萘、5,6,7,8-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫異喹啉、2,3,4,5-四氫苯并[b]氧呯及2,3-二氫-1H-萉，其各係視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及苯基。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R2 為吡啶基、噻吩基、吡咯基或嘧啶基，其各視需要經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基。
  7. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中該化合物係由下結構式所表示： 或其醫藥上可接受之鹽，其中R10 係獨立選自於下列所組成之群組：-鹵素、-CN、-NO2 、-OR5 、-SR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-S(O)i NR12 R13 、-C(=O)OR5 、-OC(=O)R5 、-C(=S)OR5 、-OC(=S)R5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-NR11 C(=S)R5 、-C(=O)R5 、-C(=S)R5 、-OC(=O)OR5 、-O(C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=O)OR5 、-NR11 (C=S)OR5 、-O(C=S)NR12 R13 、-NR11 (C=O)NR12 R13 、-NR11 (C=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、-C(=S)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C4 -C8 )環烯基、(C3 -C9 )雜環烷基、(C2 -C6 )烯基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯胺基烷基、羥基(C1 -C6 )烷基、氰基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基羰基胺基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷 基、芳基及雜芳基，其中在由R10 所表示基團中之環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基各係視需要經1至3個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；以及s為0、1、2或3。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中R10 係獨立選自於下列所組成之群組：-F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵(C1 -C6 )烷基及鹵(C1 -C6 )烷氧基。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中R10 係獨立選自於下列所組成之群組：-F、-Cl、-Br、-CN、-Me、-Et、-OMe、-CF3 、-OCF3 。
  10. 如前述申請專利範圍第9項之化合物，其中R1 為-H且R14 (當存在時)為-Me。
  11. 如申請專利範圍第1、3及7-10項中任一項之化合物，其中環A係由下結構式表示： 其中：R19 和R20 各獨立選自於-H，鹵素、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 S(=O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-NR11 C(=O)R5 、-C(=S)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基及雜芳基(C1 -C6 )烷基，其中由R19 和R20 所表示之、芳基及雜芳基各係視需要 經1至3個獨立選自於下列所組成群組之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C6 )烷基。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中：R20 為-H且R19 為-OH、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基或(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷氧基。
  13. 如申請專利範圍第1、3及7-10項中任一項之化合物，其中環A係由下結構式表示： 其中：Rg 和Rh ，就每次出現而言，係獨立為-H、鹵素、-CN、-OR5 、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-C(=O)OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-C(=O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、芳基、雜芳基，其中由Rg 或Rh 所表示之各(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C9 )雜環烷基、芳基及雜芳基係視需要經1至3個選自於下列所組成群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷基；x為1至4之整數；以及y為1至6之整數，其中x+y為0、1、2、3或4。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中Rg 為-H且 Rh 為-H。
  15. 如申請專利範圍第1和3-5項中任一項之化合物，其中：R1 為-H；R2 為-H、鹵素、-CN、-OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-C(=O)OR5 、-C(O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C4 -C6 )環烯基、苯基、苯基(C1 -C3 )烷基、雜芳基、雜芳基(C1 -C3 )烷基、(C5 -C6 )雜環烷基、(C5 -C6 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基，其中該雜芳基係選自於吡啶基、嗒基、吡啶酮基、嗒酮基、噻唑基、唑基、二唑基、吡基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹啉基、三唑及噻吩基、該雜環烷基係選自於氧呾基、四氫呋喃、四氫哌喃、哌啶、吡咯啶基及吡咯啶酮基，且由R2 所表示之(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C4 -C6 )環烯基、苯基、苯基(C1 -C3 )烷基、雜芳基、雜芳基(C1 -C3 )烷基、(C5 -C6 )雜環烷基及(C5 -C6 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基各係視需要經1至5個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基、(C2 -C6 )炔基、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-C(O)R5 、-OH、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵(C1 -C3 )烷氧基；以及R14 (當存在時)為-H、-OR5 、-NR6 R7 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C5 )雜環烷基、(C3 -C5 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基、雜芳基、苯基、苯基(C1 -C3 )烷基及雜芳基(C1 -C3 )烷基，其中該雜芳基係選自於吡啶 基、嗒基、吡啶酮基、嗒酮基、噻唑基、唑基、二唑基、吡基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹啉基、噻吩基及三唑基，該(C3 -C5 )雜環烷基係選自於氧呾基、四氫呋喃、四氫哌喃、哌啶基及吡咯啶基，且由R14 所表示之該(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C5 )雜環烷基、(C3 -C5 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基、雜芳基、苯基、苯基(C1 -C3 )烷基及雜芳基(C1 -C3 )烷基各係視需要經1至3個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 SO2 R5 、-OH、-COOR5 、-C(=O)R5 、-C(=O)NR12 R13 及噻唑基。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中：R5 係選自於下列所組成之群組：-H、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、苯基及苯基(C1 -C3 )烷基，其中在該由R5 所表示基團中之苯基係視需要經1至3個獨立選自於下列之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、=O、-NR6 R7 、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基；R6 為-H或(C1 -C3 )烷基；R7 為-H、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基；R11 為-H或(C1 -C3 )烷基；R12 為-H或(C1 -C3 )烷基；以及R13 為-H、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基，或者R12 和R13 連同它們所附接之氮原子形成吡咯啶或哌啶環。
  17. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中：R1 為-H；R2 為-H、鹵素、-CN、-OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-C(=O)OR5 、-C(O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C4 -C6 )環烯基、苯基、苯基(C1 -C3 )烷基、雜芳基、雜芳基(C1 -C3 )烷基、(C5 -C6 )雜環烷基、(C5 -C6 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基，其中該雜芳基係選自於吡啶基、嗒基、吡啶酮基、嗒酮基、噻唑基、唑基、二唑基、吡基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹啉基、三唑及噻吩基、該雜環烷基係選自於氧呾基、四氫呋喃、四氫哌喃、哌啶、吡咯啶基及吡咯啶酮基，且由R2 所表示之(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C4 -C6 )環烯基、苯基、苯基(C1 -C3 )烷基、雜芳基、雜芳基(C1 -C3 )烷基、(C5 -C6 )雜環烷基及(C5 -C6 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基各係視需要經1至5個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基、(C2 -C6 )炔基、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-C(O)R5 、-OH、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵(C1 -C3 )烷氧基；以及R14 (當存在時)為-H、-OR5 、-NR6 R7 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C5 )雜環烷基、(C3 -C5 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基、雜芳基、苯基、苯基(C1 -C3 )烷基及雜芳基(C1 -C3 )烷基，其中該雜芳基係選自於吡啶基、嗒基、吡啶酮基、嗒酮基、噻唑基、唑基、二唑基、吡基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹啉基、 噻吩基及三唑基，該(C3 -C5 )雜環烷基係選自於氧呾基、四氫呋喃、四氫哌喃、哌啶基及吡咯啶基，且由R14 所表示之該(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C5 )雜環烷基、(C3 -C5 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基、雜芳基、苯基、苯基(C1 -C3 )烷基及雜芳基(C1 -C3 )烷基各係視需要經1至3個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 SO2 R5 、-OH、-COOR5 、-C(=O)R5 、-C(=O)NR12 R13 及噻唑基。
  18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中：R5 係選自於下列所組成之群組：-H、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、苯基及苯基(C1 -C3 )烷基，其中在該由R5 所表示基團中之苯基係視需要經1至3個獨立選自於下列之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、=O、-NR6 R7 、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基；R6 為-H或(C1 -C3 )烷基；R7 為-H、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基；R11 為-H或(C1 -C3 )烷基；R12 為-H或(C1 -C3 )烷基；以及R13 為-H、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基，或者R12 和R13 連同它們所附接之氮原子形成吡咯啶或哌啶環。
  19. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中：R1 為-H； R2 為-H、鹵素、-CN、-OR5 、-C(=O)NR12 R13 、-C(=O)OR5 、-C(O)R5 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C4 -C6 )環烯基、苯基、苯基(C1 -C3 )烷基、雜芳基、雜芳基(C1 -C3 )烷基、(C5 -C6 )雜環烷基、(C5 -C6 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基，其中該雜芳基係選自於吡啶基、嗒基、吡啶酮基、嗒酮基、噻唑基、唑基、二唑基、吡基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹啉基、三唑及噻吩基、該雜環烷基係選自於氧呾基、四氫呋喃、四氫哌喃、哌啶、吡咯啶基及吡咯啶酮基，且由R2 所表示之(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C4 -C6 )環烯基、苯基、苯基(C1 -C3 )烷基、雜芳基、雜芳基(C1 -C3 )烷基、(C5 -C6 )雜環烷基及(C5 -C6 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基各係視需要經1至5個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、-CN、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基、(C2 -C6 )炔基、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-C(O)R5 、-OH、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C3 )烷氧基及鹵(C1 -C3 )烷氧基；以及R14 (當存在時)為-H、-OR5 、-NR6 R7 、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C5 )雜環烷基、(C3 -C5 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基、雜芳基、苯基、苯基(C1 -C3 )烷基及雜芳基(C1 -C3 )烷基，其中該雜芳基係選自於吡啶基、嗒基、吡啶酮基、嗒酮基、噻唑基、唑基、二唑基、吡基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹啉基、噻吩基及三唑基，該(C3 -C5 )雜環烷基係選自於氧呾基、四氫呋喃、四氫哌喃、哌啶基及吡咯啶基，且由R14 所表示之 該(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C5 )雜環烷基、(C3 -C5 )雜環烷基(C1 -C3 )烷基、雜芳基、苯基、苯基(C1 -C3 )烷基及雜芳基(C1 -C3 )烷基各係視需要經1至3個獨立選自於下列之取代基取代：鹵素、(C1 -C6 )烷基、鹵(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、-NR6 R7 、-S(O)i R5 、-NR11 SO2 R5 、-OH、-COOR5 、-C(=O)R5 、-C(=O)NR12 R13 及噻唑基。
  20. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中：R5 係選自於下列所組成之群組：-H、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基、苯基及苯基(C1 -C3 )烷基，其中在該由R5 所表示基團中之苯基係視需要經1至3個獨立選自於下列之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、=O、-NR6 R7 、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基及(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基；R6 為-H或(C1 -C3 )烷基；R7 為-H、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基；R11 為-H或(C1 -C3 )烷基；R12 為-H或(C1 -C3 )烷基；以及R13 為-H、(C1 -C3 )烷基、鹵(C1 -C3 )烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基，或者R12 和R13 連同它們所附接之氮原子形成吡咯啶或哌啶環。
  21. 一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之載劑或稀釋劑及如申請專利範圍第1-20項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  22. 如申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其係用於在 需要這種治療之個體中抑制BACE活性。
  23. 如申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其係用於治療個體中BACE媒介之病症。
  24. 如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其中該病症係選自於下列所組成之群組：阿茲海默氏症、認知損傷、唐氏症、HCHWA-D、認知衰退、老年癡呆症、大腦類澱粉血管病變、退化性癡呆症、其他神經退化性病症及青光眼。
  25. 如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中該病症是阿茲海默氏症。
  26. 如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中該病症是青光眼。
  27. 一種如申請專利範圍第1-20項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於在需要這種治療之個體中抑制BACE活性的醫藥品。
  28. 一種如申請專利範圍第1-20項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療個體中BACE媒介之病症的醫藥品。
  29. 如申請專利範圍第28項之用途，其中該病症係選自於下列所組成之群組：阿茲海默氏症、認知損傷、唐氏症、HCHWA-D、認知衰退、老年癡呆症、大腦類澱粉血管病變、退化性癡呆症、其他神經退化性病症及青光眼。
  30. 如申請專利範圍第29項之用途，其中該病症是阿茲海默氏症。
  31. 如申請專利範圍第29項之用途，其中該病症是青光眼。
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