[go: up one dir, main page]

TWI445534B - 可作為ｄ3／ｄ2受體配體之嘧啶基哌嗪類化合物 - Google Patents

可作為ｄ3／ｄ2受體配體之嘧啶基哌嗪類化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI445534B
TWI445534B TW097125706A TW97125706A TWI445534B TW I445534 B TWI445534 B TW I445534B TW 097125706 A TW097125706 A TW 097125706A TW 97125706 A TW97125706 A TW 97125706A TW I445534 B TWI445534 B TW I445534B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
represents hydrogen
phenyl
formula
piperazin
Prior art date
Application number
TW097125706A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201002328A (en
Inventor
Szalai Gizella Bartane
Csongor Eva Againe
Gyorgy Domany
Istvan Gyertyan
Bela Kiss
Judit Laszy
Katalin Saghy
Eva Schmidt
Sandor Farkas
Zsolt Komlodi
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Nyrt filed Critical Richter Gedeon Nyrt
Publication of TW201002328A publication Critical patent/TW201002328A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI445534B publication Critical patent/TWI445534B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

可作為D 3 /D 2 受體配體之嘧啶基哌嗪類化合物
本發明係關於式(I)所示之新穎之多巴胺D3 /D2 受體亞型優先的配體，及/或彼等之幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑化物及/或多晶型體為較佳。本發明也關於彼等之製法、含有彼等之組成物、及其在治療及/或預防需要多巴胺受體調節之病狀上的用途。
用為治療疼痛之療法的環己烷衍生物係揭示於國際專利公告案WO 99/67206號。
含有環己烷、嘧啶及哌嗪環之化合物係揭示於歐洲專利EP 431,580號及美國專利4,957,921號。這些化合物係各別為中樞神經系統作用劑及多巴胺作用劑。然而，這些化合物在嘧啶環之2－位置上不含烷胺基。含有嘧啶及哌嗪環之多巴胺D3 受體調節劑化合物係揭示於美國專利申請公告案2004/259882號。然而，這些化合物不含環己烷環。
舉例來說，以2－胺基－6－氯基－4－(N－甲基哌嗪基)嘧啶為螺環哌啶酮(spiroperidol)結合之抑制劑係揭示於J.Med.Chem., 25,1459,(1982)。
 [發明總論]
令人驚訝地，頃發現，和上文之化合物對照時，本發明之式(I)之化合物具有很高或非常高的多巴胺D3 受體親和力，及中度至很高的多巴胺D2 受體親和力，且總是在D3 親和力為D2 親和力的5至50倍。再者，本發明之化合物展現比其他受體更高的選擇性。舉例之，這些化合物不會對α－1腎上腺素受體顯現親和力，即，彼等之抑制劑常數(Ki)高於1000nM或更高。
與上述特定比例有關之雙重(即D3 及D2 )受體功能性拮抗作用特別重要，因其可讓D3 及D2 受體的有益調節同時顯現，但是不會顯現各個受體作用之已知的缺點。
在本申請案中式(I)之化合物可稱為“D3 /D2 配體”。
本發明係關於新穎之式(I)之哌嗪衍生物： 其中Q表示C1－4 烷基、－NR3 R4 、苯基、可選擇地經取代之苯基、1－吡咯烷基、1－哌啶基、4－R5 －哌嗪－1－基或4－嗎啉基，
R1 表示氫或C1－4 烷基； R2 表示氫或C1－4 烷基；R3 表示氫、C1－4 烷基、苯基或可選擇地經取代之苯基；R4 表示氫、C1－4 烷基、苯基或可選擇地經取代之苯基；R5 表示氫或C1－4 烷基；及/或彼等之幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑化物及/或多晶型體，本發明也關於彼等之製法、含有彼等之藥理學組成物、及其在治療及/或預防需要多巴胺受體調節之病理病狀上的用途，例如，但不限於精神病(如精神分裂症、分裂情感障礙)、藥物(酒精、古柯鹼、尼古丁、類鴉片)濫用、伴隨認知障礙之精神分裂症、溫和至中度之認知障礙、癡呆、與精神病狀態有關聯之癡呆、飲食障礙(暴食症，等)、注意力不足症、過動症、精神病性憂鬱症、躁狂症、雙極性情感疾病、妄想狂及錯覺病症、運動障礙性疾病(如帕金森氏症、精神安定藥引發之帕金森神經機能障礙、遲緩性運動障礙)、抑鬱症及抑鬱狀態、焦慮症、性功能障礙(如勃起功能障礙)、睡眠障礙、嘔吐、侵略性、自我中心主義及疼痛。
本發明也關於式(III)之化合物： 其中R1 表示氫或C1－4 烷基，及R2 表示氫或C1－4 烷基。
[發明之詳細說明]
於一方面中，本發明係關於式(I)之化合物： 其中Q表示C1－4 烷基、－NR3 R4 、苯基、可選擇地經取代之苯基、1－吡咯烷基、1－哌啶基、4－R5 －哌嗪－1－基或4－嗎啉基，R1 表示氫或C1－4 烷基；R2 表示氫或C1－4 烷基； R3 表示氫、C1－4 烷基、苯基或可選擇地經取代之苯基；R4 表示氫、C1－4 烷基、苯基或可選擇地經取代之苯基；R5 表示氫或C1－4 烷基；及/或彼等之幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或藥學上可接受之鹽類及/或水合物及/或溶劑化物及/或多晶型體。
本文中所用之“可選擇地經取代之苯基”一詞係表示可在任何位置上經一或多個鹵素、C1－4 烷基、C1－4 烷氧基、三氟甲基及/或氰基、或彼等之組合取代的苯基。
本發明也關於式(I)之化合物與酸所形成的鹽類。
有機及無機酸皆可用來形成酸加成鹽。適當之無機酸包括，但不限於，鹽酸、硫酸、硝酸及磷酸。一元有機酸的代表包括，但不限於，甲酸、乙酸、丙酸、及各種丁酸、戊酸及癸酸。二元有機酸的代表包括，但不限於，草酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸及琥珀酸。其他有機酸也可使用，例如羥基酸(如檸檬酸、酒石酸)，或芳族羧酸，如苯甲酸或水楊酸，以及脂族和芳族磺酸，如甲磺酸、萘磺酸及對－苯磺酸。酸加成鹽的較佳族群係那些酸組份本身為生理學上可接受且在施加劑量中不會有治療效果者，及/或對有效成分的效果沒有不宜的影響者。這些酸加成鹽係藥學上可接受之酸加成鹽。非藥學上可接受之酸加成鹽的酸加成鹽在所欲之式(I)化合物的純化及單離上也有 利益，所以也涵蓋在本發明之範圍內。
式(I)化合物之溶劑化物及/或水合物以及式(I)化合物之鹽類的之溶劑化物及/或水合物也涵蓋在本發明之範圍內。
熟諳此藝者可理解的是，式(I)之化合物可以不同的互變異構及幾何異構形式存在。舉例之，相對於環己烷環的構型，式(I)之化合物可以順式及反式異構物的形態存在。本發明之化合物較佳地係為反式構型。此外，式(I)之某些化合物也可以立體異構物及非對映異構物存在。所有這些化合物，包括順式異構物、反式異構物、非對映異構混合物、外消旋物、對映異構物之非消旋混合物、實質純的對映異構物、及純的對映異構物，都是在本發明之範圍內。實質純的對映異構物含有不超過5重量%的相應之相反對映異構物，而以不超過2重量%為較佳，不超過1重量%最佳。
光學異構物可根據習知方法藉由使消旋混合物解析而獲得，例如藉由使用光學活性之酸或鹼而形成非對映異構之鹽類或形成共價非對映異構物。適當之酸的實例有酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構物的混合物可藉由熟諳此藝者已知之方法(如層析法或分步結晶法)根據其物理及/或化學差異性分離為各別的非對映異構物。然後，自該等已分離之非對映異構鹽類中將光學活性之鹼或酸釋出。分離光學異構物的另一不同方法包含使用對掌性層析法(亦 即，對掌性HPLC柱)(有或無習知之衍生作用)，最佳的選擇是使對映異構物之分離達最大效果。適當之對掌性HPLC柱係由Diacel製造，其中可行的挑選是Chiracel OD及Chiracel OJ。酵素分離(有或無習知之衍生作用)也很有效用。同樣地，式(I)之光學活性化合物也可在不引起消旋作用的反應條件下於對掌性合成方法中藉由使用光學活性起始物質而獲得。
同時，熟諳此藝者將理解的是，某些式(I)之化合物可以不同的多晶型體形式存在。如此藝中所知悉般，多晶現象係化合物結晶成一種以上之不同晶體或“多晶”物質的能力。多晶型體為具有至少兩種不同排列之化合物的固體結晶相，或該化合物分子在固態中的多晶形式。任何指定化合物的多晶形式係定義為具有相同化學式或組成，且化學結構明顯不同，就像兩個不同化學化合物的結晶結構。
在本專利說明書及申請專利範圍中所用之“式(I)之化合物”將確時地包含游離鹼及鹽類，例如其藥學上可接受之鹽類。
在某些具體實施例中，本發明之較佳化合物係式(I)之化合物，其中Q表示C1－4 烷基、－NR3 R4 或4－嗎啉基，R1 表示氫原子或C1－4 烷基；R2 表示氫原子或C1－4 烷基；R3 表示氫原子或C1－4 烷基；及 R4 表示氫原子或C1－4 烷基。
及/或彼等之幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑化物及/或多晶型體。
在另一具體實施例中，式(I)之化合物係選自：反式－N－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－甲胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－乙醯胺，反式－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－甲胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－脲，反式－嗎啉－4－羧酸(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－乙胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－醯胺，反式－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－乙胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－脲，反式－N－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－二甲胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－乙醯胺，反式－N－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－乙胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－乙醯胺，反式－嗎啉－4－羧酸(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－甲胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－醯胺，反式－3－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－甲胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－1,1－二甲基－脲，反式－3－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－乙基胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－1,1－二甲基－脲，反式－1－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－甲胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－3－乙基－脲， 反式－N－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－甲胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－丙醯胺，反式－N－(4－{2－[4－(2－胺基－5,6－二氯基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－乙醯胺，反式－1－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－甲胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－3－甲基－脲，反式－N－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－甲胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－苯甲醯胺，反式－3－溴基－N－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－甲胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－苯甲醯胺，及/或彼等之幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑化物及/或多晶型體。
在另外具體實施例中，本發明包含式(III)之化合物： 其中R1 表示氫或C1－4 烷基，及R2 表示氫或C1－4 烷基。
在另一具體實施例中，式(III)之化合物係選自： 反式－(4－{4－[2－(4－胺基－環己基)－乙基]－哌嗪－1－基}－(5,6－二氯基－嘧啶－2－基)－甲基－胺，反式－(4－{4－[2－(4－胺基－環己基)－乙基]－哌嗪－1－基}－(5,6－二氯基－嘧啶－2－基)－二甲基－胺，反式－(4－{4－[2－(4－胺基－環己基)－乙基]－哌嗪－1－基}－(5,6－二氯基－嘧啶－2－基)－乙基－胺，反式－(4－{4－[2－(4－胺基－環己基)－乙基]－哌嗪－1－基}－(5,6－二氯基－嘧啶－2－基)－胺。
合成方法
本發明也提供製備式(I)之化合物的製造方法。
在具體實施例之一中，本發明係關於一種製備式(I)之化合物的方法(方法A)，其中Q表示C1－4 烷基、－NR3 R4 、苯基、可選擇地經取代之苯基、1－吡咯烷基、1－哌啶基、4－R5 －哌嗪－1－基或4－嗎啉基，R1 表示氫或C1－4 烷基，R2 表示氫或C1－4 烷基，R3 表示氫、C1－4 烷基、苯基或可選擇地經取代之苯基，R4 表示氫、C1－4 烷基、苯基或可選擇地經取代之苯基，R5 表示氫或C1－4 烷基，該方法包含使式(II)之醯基氯或胺甲醯氯： 其中Q係如上所述；與式(III)之胺反應： 其中R1 表示氫或C1－4 烷基，R2 表示氫或C1－4 烷基。
方法A之過程可藉由熟諳此藝者已知之方法進行，例如，經由將適當之式(III)之胺或其鹽懸浮或溶解於適當溶劑(如四氫呋喃、二甲基甲醯胺、氯化烴類或烴類)中，及在鹼(如三乙胺)存在下將適當之式(II)醯基氯或胺甲醯氯加入此懸浮液或溶液中。該反應可有利地在約－10℃與約60℃之間進行。反應之發展可藉由薄層色層分析法監控。反應時間典型地約6－60小時。反應混合物之處理可由不同的已知方法進行。舉例來說，產物可藉由結晶 或管柱色層分析而純化。
在另一具體實施例中，本發明係關於一種製備式(I)之化合物的方法(方法B)，其中Q表示NR3 R4 ；R1 表示氫或C1－4 烷基；R2 表示氫或C1－4 烷基；R3 表示氫、C1－4 烷基、苯基或可選擇地經取代之苯基；及R4 表示氫、C1－4 烷基、苯基或可選擇地經取代之苯基，該方法包含使式(IV)之異氰酸酯：R 6 －NCO(IV) 其中R6 表示C1－4 烷基、苯基或可選擇地經取代之苯基，與式(III)之胺反應： 其中 R1 表示氫或C1－4 烷基，R2 表示氫或C1－4 烷基。
方法B之過程可藉由熟諳此藝者已知之方法進行，例如，經由將適當之式(III)之胺或其鹽懸浮或溶解於適當溶劑(如四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺、氯化烴類或烴類)中，及若需要時，在鹼(如三乙胺)存在下將適當之式(IV)異氰酸酯加入此懸浮液或溶液中。該反應可有利地在約5℃與約50℃之間進行。反應之發展可藉由薄層色層分析法監控。反應時間典型地約6－10小時。反應混合物之處理可由不同的已知方法進行。舉例來說，產物可藉由結晶或管柱色層分析而純化。
在又一具體實施例中，本發明係關於一種製備式(I)之化合物的方法(方法C)，其中Q表示胺基，R1 表示氫或C1－4 烷基，R2 表示氫或C1－4 烷基，該方法包含使氰酸鹽(如氰酸鉀或氰酸鈉)與式(III)之胺反應： 其中R1 表示氫或C1－4 烷基；R2 表示氫原子或C1－4 烷基。
方法C之過程可藉由熟諳此藝者已知之方法進行，例如，式(III)之化合物轉化為式(I)之化合物之反應較有利地可在回流溫度下及在鹼(如三乙胺)、及氰酸鉀或氰酸鈉存在下於醇系溶劑(如甲醇或乙醇)中進行。反應時間典型地約2－24小時。反應混合物之處理可由不同的已知方法進行。舉例來說，產物可藉由結晶或管柱色層分析而純化。
式(II)之醯基氯或胺甲醯氯及式(IV)之異氰酸酯可商業上取得或可藉由熟諳此藝者知悉之不同方法合成。氰酸鉀及氰酸鈉可商業上取得。
式(III)之化合物可藉由熟諳此藝者已知之方法製備，例如藉由在還原性胺化條件下使式(V)之醛： 其中Boc表示第三－丁氧羰基，與式(VI)之哌嗪反應： 其中R1 及R2 係如上述式(III)之說明，接著除去Boc保護基團。此反應可在還原劑(如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下於惰性溶劑(如氯化烴類、烷醇類或醚類)中進行。該反應溫度在約0℃與約室溫之間。反應時間典型地約2－24小時。去保護作用可在適當溶劑中藉使用三氟乙酸或鹽酸而進行。
舉例之，式(V)之醛的合成係揭示於J.Med.Chem. 43,1878,(2000)中。
式(VI)之化合物可藉由熟諳此藝者知悉之不同方法合成，例如藉由在烷基化條件下使1－Boc－哌嗪與式(VII)之嘧啶反應， 其中R1 及R2 之定義係如上述式(III)的說明，接著除去Boc保護基團。此反應可在有機或無機鹼(如三乙胺、碳 酸鈉或碳酸鉀)存在下於惰性溶劑(如氯化烴類、烴類、乙腈、N,N－二甲基甲醯胺及酮類)中進行。較有利地反應溫度係在約60℃與約150℃之間。反應時間典型地約2－24小時。反應混合物之處理可由不同的已知方法進行。舉例來說，產物可藉由結晶或管柱色層分析而純化。去保護作用可藉使用三氟乙酸或鹽酸而進行。
舉例之，式(VI)之化合物係揭示於J.Med.Chem. 25,1459,(1982)中。1－Boc－哌嗪可商業上取得。
調製物
對用於醫藥而言，本發明之式(I)之化合物及/或彼等之幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或生理學上可接受之鹽類及/或水合物及/或溶劑化物及/或多晶型體通常係以標準藥學組成物形態投藥。所以，本發明在另一方向係提供藥學組成物，其包含式(I)之化合物及/或彼等之幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或生理學上可接受之鹽類及/或水合物及/或溶劑化物及/或多晶型體以及生理學上可接受之載劑。
本發明之式(I)之化合物及/或彼等之幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或生理學上可接受之鹽類及/或水合物及/或溶劑化物及/或多晶型體可以任何習知之方法，例如經由口服、胃腸外、經口頰、經舌下、經鼻或經皮膚，及以適合的藥學組成物而投服。
當給予口服時，具有活性的本發明之式(I)化合物 及/或彼等之幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或生理學上可接受之鹽類及/或水合物及/或溶劑化物及/或多晶型體可調製為液體或固體物，例如糖漿、懸浮液或乳液、藥片、膠囊及錠劑。
本發明之式(I)化合物及/或彼等之幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或生理學上可接受之鹽類及/或水合物及/或溶劑化物及/或多晶型體的液體調製物通常係由式(I)之化合物及/或彼等之幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑化物及/或多晶型體溶於適當之液體載劑的懸浮液或溶液所組成，例如該液體載劑為水性溶劑，如水、乙醇或甘油)，或非水性溶劑，如聚乙二醇或油類。此調製物也可含有一或多種懸浮劑、防腐劑、調味劑或著色劑、或彼等之組合。
固體形式之藥片組成物可利用任何適當之慣用於製備固體調製物的藥學載劑而製備。此類載劑包括硬脂酸鎂、澱粉、乳糖、蔗糖、纖維素，等。
固體形式之膠囊組成物可利用慣用之裝入膠囊過程製備。舉例之，包含有效成份之顆粒可利用標準載劑製備，然後填入硬質明膠膠囊中；可選擇地，分散液或懸浮液可利用適當之藥學載劑製備，例如水性樹膠、纖維素、矽酸鹽或油類，然後將此分散液或懸浮液填入軟質明膠膠囊中。
典型地，胃腸外組成物係為本發明之式(I)化合物 及/或彼等之幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或生理學上可接受之鹽類及/或水合物及/或溶劑化物及/或多晶型體溶於無菌水性載劑或胃腸外方式可接受之油的溶液或懸浮液，該胃腸外方式可接受之油是例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。可選擇地，該溶液可被凍乾，然後在剛要投藥之前以適當溶劑重新組成。
用於經鼻投藥之含有式(I)之化合物及/或彼等之幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或生理學上可接受之鹽類及/或水合物及/或溶劑化物及/或多晶型體的本發明組成物習知地可調製成氣溶膠、滴劑、凝膠及粉劑。本發明之氣溶膠調製物典型地包含將式(I)之化合物及/或彼等之幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或生理學上可接受之鹽類及/或水合物及/或溶劑化物及/或多晶型體溶於生理學上可接受之水性或非水性溶劑的溶液或精細懸浮液，且通常係以單一或多重劑量之無菌形式存在，並放在密封容器內，其可採取套管或新補充物之形式以噴霧裝置使用。可選擇地，密封容器可為單式分配裝置，如單一劑量鼻吸入器或安裝計量閥之氣溶膠分配器，一旦容器中之內容物用完該分配器便可處理掉。在包含氣溶膠分配器之劑量形式的情況下，其可含有推進劑壓縮氣體，如壓縮空氣或有機推進劑(如氟氯烴)。氣溶膠劑量形式也可採用泵－噴霧器形式。適用於經口腔、經舌下投藥之含有式(I)之化合物及/或彼等之幾何異構物 及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或生理學上可接受之鹽類及/或水合物及/或溶劑化物及/或多晶型體的本發明組成物包括藥片、錠劑及片劑，其中活性成份係與載劑，如糖和阿拉伯樹膠、黄蓍膠、或明膠及甘油等一起調製。
用於經直腸投藥之含有式(I)之化合物及/或彼等之幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或生理學上可接受之鹽類及/或水合物及/或溶劑化物及/或多晶型體的本發明組成物一般係為栓劑形式，並含有習知之栓劑基底，如可可油。
於經皮膚投藥之含有式(I)之化合物及/或彼等之幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或生理學上可接受之鹽類及/或水合物及/或溶劑化物及/或多晶型體的本發明組成物包括軟膏、凝膠及貼布。
含有式(I)之化合物及/或彼等之幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或生理學上可接受之鹽類及/或水合物及/或溶劑化物及/或多晶型體的本發明組成物較佳地為單位劑量形式，如藥片、膠囊或安瓿。
下列為本發明之適當藥學組成物的實例。
a)靜脈注射
b)快速注射 緩衝劑：適當之緩衝劑包括檸檬酸鹽、磷酸鹽、氫氧化鈉/鹽酸。
溶劑：典型地為水，但也可包括環式糊精(1－100毫克)及輔助溶劑，如丙二醇、聚乙二醇及醇。
c)藥片 稀釋劑：如，微晶纖維素、乳糖澱粉。
黏合劑：如，聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素。
崩解劑：如，澱粉乙醇酸鈉、交聯聚維酮。
潤滑劑：如，硬脂酸鎂、硬脂基富馬酸鈉。
d)口服懸浮液 懸浮劑：如，黄原膠、微晶纖維素。
稀釋劑：如，山梨糖醇溶液，典型地為水。
防腐劑：如，苯甲酸鈉。
緩衝劑：如，檸檬酸鹽。
輔助溶劑：如，醇、丙二醇、聚乙二醇、環式糊精。
治療方法
頃發現，本發明之式(I)化合物與已知的抗精神病藥對照下，展現非常高的多巴胺D3 受體之親和力、高至中度的多巴胺D2 受體之親和力及沒有任何腎上腺素α－1受體之親和力。該等化合物預期可用於治療及/或預防在疾病病理學中牽涉到D3 及/或D2 受體且需要調節的病狀，或經D3 及/或D2 受體之調節而對疾病之病狀及/或過程發揮有利效果的病狀上。
多巴胺能神經傳導體系統的官能障礙牽涉到嚴重的神經精神性及神經變性病症之病理學，例如精神分裂症、躁狂症、雙極性情感疾病、藥物濫用、癡呆、認知障礙、及帕金森氏症。神經傳導體多巴胺之效果係經由屬於D1－(即D1 和D5 )或D2 －(即D2 、D3 和D4 )家族中至少五個不同的多巴胺受體所調節。經顯示D3 受體在哺乳動物腦中 有特徵性分布。也就是說，彼等在某些邊緣結構，如阿肯伯氏核、嗅結節及背側丘腦(islands of Calleja)中有高密度的發現。所以，以D3 受體為優先標靶可能是更具選擇性調節某些多巴胺能功能的有希望途徑，因此可在數個異常中提供有效的治療干涉，例如精神分裂症、情緒性或認知性障礙(可參考Sokoloff,P.等人：Nature 1990,347：146；Schwartz,J.C.等人：Clin.Neuropharmacol.1993,16：295；Schwartz,J.C.等人：Brain Res.Rev.2000,31：277；Levant,B.：Pharmacol,Rev.1997,49：231；Laszy,J.等人：Psychopharmacol.2005,179：567)，藥物濫用(可參考Pilla,C.等人：Nature 199,400：371；Heidbreder,C.A.等人：Brain Res.Rev.2005,49：77)，帕金森氏症(可參考Levant,B.等人：CNS Drugs 1999,12：391；Joyce,J.N.：Pharmacol.Therap.2001,90：231；Bzard,E等人：Nature Medicine 2003,9：762)及疼痛(可參考Levant,B.等人：Neurosci.Lett.2001,303：9)。
多巴胺D2 受體廣泛地分布在腦中，且已知地係牽涉到眾多生理學功能及病理學狀態。舉例之，D2 拮抗劑廣泛地用作為抗精神病藥。然而，熟知的是，D2 受體的大量拮抗作用將導致不想要的副作用，如錐體外系震顫徵兆、精神運動的鎮靜狀態、認知性鈍化及內分泌的改變。這些副作用嚴重地限制D2 拮抗劑化合物的治療應用(可參考Wong,A.H.C.等人：Neurosci.Biobehav.Rev.2003,27： 269.；Stahl,S.M.2002,Essential Psychopharmacology.Neuroscientific Basis and Practical Applications,2nd Ed.Cambridge University Press)。
第一代抗精神病藥(如氯丙嗪、硫利達嗪、氯丙硫蒽)及第二代抗精神病藥(如奧氮平、利培酮)的心血管副作用(如和頭昏眼花有關的直立性低血壓、心搏過速及某些昏厥)已充份地記載於文獻中(可參考Pacher,P.及Kecskemti,V.：Curr.Pharm.Des.2004,10：2463；Brunton.L.,Lazo,J.及Parker,K.(eds)Goodman及Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,11th Edition,Mc Graw Hill,2005,p.462.；Stahl,S.M.2002,Essential Psychopharmacology.Neuroscientific Basis and Practical Applications.2nd Ed.p.409,Cambridge University Press,2000；http：//www.fda.gov/meddwatch/safety/2006/Sep_Pls/RisperdalConsta_Pl.pdf)；http：//www.fda.gov/meddwatch/safety/2006/Aug_Pls/Zyprexa_Pl.pdf)。此類副作用會妨礙或嚴重地限制抗精神病之治療，特別是在初期。所有上述第一及第二代抗精神病藥顯示對腎上腺素α－1受體有相當大(亦即奈米莫耳)的親和力，且有一共通觀點係彼等的心血管副作用主要係和其α－1拮抗劑作用有關。因此，沒有腎上腺素α－1活性是具潛力之抗精神病藥化合物非常想要的特徵。
本發明提供新穎之式(I)之化合物及/或彼等之幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或鹽類及/ 或水合物及/或溶劑化物及/或多晶型體，其通常在對多巴胺D3 受體具有很高的親和力(Ki值小於3nM)，同時地對多巴胺D2 受體具有很高至中度的親和力(Ki值為10至50nM)，且總是D3 親和力為D2 親和力的5至50倍。再者，式(I)之化合物對腎上腺素α－1受體不具任何親和力。
在另一方向，本發明係提供一種治療需要多巴胺D3 及/或D2 受體優先調節之病狀的方法，其中該病狀是例如，但不限於精神病(如精神分裂症、分裂情感障礙)、伴隨認知障礙之精神分裂症、溫和至中度之認知障礙、癡呆、與精神病狀態有關聯之癡呆、精神病性憂鬱症、躁狂症、雙極性情感疾病、妄想狂及錯覺病症、運動障礙性疾病如帕金森氏症、精神安定藥引發之帕金森神經機能障礙、遲緩性運動障礙、飲食障礙(如暴食症)、注意力不足症、過動症、抑鬱症及抑鬱狀態、焦慮症、性功能障礙(如勃起功能障礙)、睡眠障礙、嘔吐、侵略性、自我中心主義、藥物(酒精、古柯鹼、尼古丁、類鴉片)濫用及疼痛，該方法包含將有效量之式(I)之化合物及/或彼等之幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑化物及/或多晶型體投藥予需要的對象。
本發明也提供式(I)之化合物及/或彼等之幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑化物及/或多晶型體於製造供治療需要多巴 胺受體(特別是多巴胺D3 及/或D2 受體)調節之病狀用的藥物之用途。
根據本發明之D3 及/或D2 配體的較佳用途係在治療精神分裂症、分裂情感障礙、伴隨認知障礙之精神分裂症、溫和至中度之認知障礙、癡呆、與精神病狀態有關聯之癡呆、精神病性憂鬱症、躁狂症、雙極性情感疾病、妄想狂及錯覺病症、運動障礙性疾病如帕金森氏症、精神安定藥引發之帕金森神經機能障礙、抑鬱症及抑鬱狀態、焦慮症、及藥物濫用(如古柯鹼濫用)。
上述兩個受體－作用的特定組合可讓D3 功能性拮抗作用(如認知增強劑效果、錐體外系震顫徵兆之抑制、對藥物濫用的抑制作用)及D2 功能性拮抗作用(如抗精神病效果)的有益作用同時顯現。而此，令人驚訝地，相同的組合可使D2 拮抗作用(如錐體外系徵兆、精神運動的鎮靜狀態、認知干擾)的不利特徵抵銷。
本發明將藉由下列非限制性實施例而詳細說明。在應用這些實施例之說明時，應清楚緊記，就算本發明所涵蓋的許多變異及相等物乃熟諳此藝者所顯見，這些實施例也僅用於解說本發明而不應推斷為以任何方式限制本發明之範圍。
所有中間產物及終產物的結構係經由IR、NMR及MS光譜學而說明。
實施例1
4－(5,6－二氯基－2－甲胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－羧酸第三－丁酯(中間產物化合物1a)
將溶於水(2.5毫升)及甲基乙基酮(50毫升)中之甲基－(4,5,6－三氯基－嘧啶－2－基)－胺(2.8公克，12.2毫莫耳)、1－Boc－哌嗪(2.27公克，12.2毫莫耳)、碳酸鉀(0.84公克，6.1毫莫耳)回流12小時。冷卻至室溫後濾出沉澱物，並以水清洗而獲得該標題化合物(2.6公克，59%)，熔點：205－206℃。
應用上述步驟製備下列化合物：4－(5,6－二氯基－2－二甲胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－羧酸第三－丁酯，熔點：129－131℃。(中間產物化合物1b)；4－(5,6－二氯基－2－乙胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－羧酸第三－丁酯，熔點：164－167℃。(中間產物化合物1c)；4－(2－胺基－5,6－二氯基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－羧酸第三－丁酯，熔點：170－175℃。(中間產物化合物1d)。
實施例2
(4,5－二氯基－6－哌嗪－1－基－嘧啶－2－基)－甲基－胺二鹽酸化物(中間產物化合物2a)
在10℃下使用100毫升經氣態鹽酸飽和之乙酸乙酯使2.6公克(7.2毫莫耳)4－(5,6－二氯基－2－二甲胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－羧酸第三－丁酯去保護。4小時後濾出沉澱 物，即可獲得該標題化合物(2.4克，100%)，熔點：204－209℃。
應用上述步驟製備下列化合物：(4,5－二氯基－6－哌嗪－1－基－嘧啶－2－基)－二甲基－胺二鹽酸化物，熔點：178－184℃。(中間產物化合物2b)；(4,5－二氯基－6－哌嗪－1－基－嘧啶－2－基)－乙基－胺二鹽酸化物，熔點：200－202℃。(中間產物化合物2c)；(4,5－二氯基－6－哌嗪－1－基－嘧啶－2－基)－胺二鹽酸化物，熔點：183－185℃。(中間產物化合物2d)。
實施例3
反式－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－甲胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－胺甲酸第三－丁酯(中間產物化合物3a)
將5.36公克(16毫莫耳)之(4,5－二氯基－6－哌嗪－1－基－嘧啶－2－基)－甲基－胺二鹽酸化物及3.86公克(16毫莫耳)反式－4－(2－酮乙基)－環己基－胺基甲酸第三－丁酯溶解於二氯甲烷(320毫升)中。加入6.7毫升(48毫莫耳)三乙胺，然後逐部份地加入5.1公克(24毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉，並在室溫下攪拌反應混合物20小時。接著加入20%碳酸鉀水溶液(100毫升)。分離有機層，乾燥並在真空中蒸發至乾。以乙醚碾製該殘留物而獲得該標題化合物(6.9克，88.5%)，熔點：199－202℃。
應用上述步驟製備下列化合物： 反式－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－二甲胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－胺甲酸第三－丁酯，熔點：169－171℃。(中間產物化合物3b)；反式－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－乙胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－胺甲酸第三－丁酯，熔點：164－168℃。(中間產物化合物3c)；反式－(4－{2－[4－(2－胺基－5,6－二氯基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－胺甲酸第三－丁酯，熔點：197－199℃。(中間產物化合物3d)。
實施例4
反式－(4－{4－[2－(4－胺基－環己基)－乙基]－哌嗪－1－基}－5,6－二氯基－嘧啶－2－基)－甲基－胺三鹽酸化物(中間產物化合物4a)
在10℃下使用100毫升經氣態鹽酸飽和之乙酸乙酯使4.88公克(10毫莫耳)反式－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－甲胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－胺甲酸第三－丁酯去保護。4小時後濾出沉澱物，即可獲得該標題化合物(4.9公克，99%)，熔點：325－326℃。
應用上述步驟製備下列化合物：反式－(4－{4－[2－(4－胺基－環己基)－乙基]－哌嗪－1－基}－5,6－二氯基－嘧啶－2－基)－二甲基－胺三鹽酸化物，熔點：329－330℃。(中間產物化合物4b)；反式－(4－{4－[2－(4－胺基－環己基)－乙基]－哌嗪－1－基 }－5,6－二氯基－嘧啶－2－基)－乙基－胺三鹽酸化物，熔點：318－319℃。(中間產物化合物4c)；反式－(4－{4－[2－(4－胺基－環己基)－乙基]－哌嗪－1－基}－5,6－二氯基－嘧啶－2－基)－胺三鹽酸化物，熔點：324－326℃。(中間產物化合物4d)。
方法A
反式－N－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－甲胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－乙醯胺(化合物1)
將2.28公克(4.6毫莫耳)反式－(4－{4－[2－(4－胺基－環己基)－乙基]－哌嗪－1－基}－5,6－二氯基－嘧啶－2－基)－甲基－胺三鹽酸化物懸浮於二氯甲烷(50毫升)中。加入三乙胺(3.5毫升，25.3毫莫耳)，接著加入乙醯氯(0.49毫升，6.9毫莫耳)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。濾出沉澱物，以水清洗並利用管柱色層分析法純化而獲得該標題化合物(1.39公克，70%)，MS(EI)：430.2(MH＋ )；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 (TMS)＋1滴cc.DCl,δ(ppm))：0.89－0.96 m(2H)；1.06－1.35 m(3H)；1.55－1.82 m(6H)；1.79s(3H)；2.76 s(3H)；2.98－3.18 m(4H)；3.37－3.58 m(5H)；4.16－4.29 m(2H)；7.90 br(殘留NH)；11.35br(殘留NH)。
方法B
反式－1－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－甲胺基－嘧啶－4－基)－哌 嗪－1－基]－乙基}－環己基)－3－乙基－脲(化合物10)
將0.25公克(0.5毫莫耳)反式－(4－{4－[2－(4－胺基－環己基)－乙基]－哌嗪－1－基}－5,6－二氯基－嘧啶－2－基)－甲基－胺三鹽酸化物溶解於二氯甲烷(10毫升)中。加入三乙胺(0.28毫升，2毫莫耳)，接著加入異氰酸乙酯(0.06毫升，0.753毫莫耳)，在室溫下攪拌反應混合物4小時。在真空中除去溶劑。以水碾製該殘留物，濾出沉澱物而獲得該標題化合物(0.17克，72%)MS(EI)：459.2(MH＋ )。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 (TMS)＋1滴cc.DCl,δ(ppm))：0.96 t(3H)；0.88－1.13 m(4H)；1.13－1.31 m(1H)；1.54－1.85 m(6H)；2.74 s(3H)；2.98 q(2 H)；2.89－3.16 m(4H)；3.19－3.33 m(1H)；3.34－3.58 m(4H)；4.12－4.30 m(2H)。
方法C
反式－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－甲胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－脲(化合物2)
將0.6公克(1.3毫莫耳)反式－(4－{4－[2－(4－胺基－環己基)－乙基]－哌嗪－1－基}－5,6－二氯基－嘧啶－2－基)－甲基－胺三鹽酸化物懸浮於甲醇中。加入三乙胺(0.36毫升，2.6毫莫耳)，接著加入氰酸鉀(0.26公克，3.12毫莫耳)。使此混合物回流10小時。在真空中除去溶劑。以水碾製該殘留物，濾出沉澱物而獲得該標題化合物(0.42公克，75%)MS(EI)：431.2(MH＋ )。1 H NMR(300 MHz, DMSO－d6 (TMS)＋1滴cc.DCl,δ(ppm))：0.91－1.12 m(2H)；1.15－1.36 m(3H)；1.56－1.92 m(6H)；2.76 s(3H)；3.00－3.21m(4H)；3.30－3.61 m(5H)：4.15－4.31 m(2H)。
應用上述方法中之一者，使用適當的反應物製備下列化合物：反式－嗎啉－4－羧酸(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－乙胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－醯胺(化合物3)，MS(EI)：515.2(MH＋ )；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 (TMS),δ(ppm))：0.84－1.03 m(2H)；1.08 t(3H)；1.12－1.27m(3H)；1.27－1.40 m(2H)；1.66－1.83 m(4H)；2.24－2.51 m(6H)；3.16－3.27 m(6H)；3.35－3.42 m(1H)；3.43－3.59 m(8H)；6.14 d(1H)；7.40 br(1H)；反式－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－乙胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－脲(化合物4)，MS(EI)：445.2(MH＋ )；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 (TMS)＋1滴cc.TFA,δ(ppm))：0.86－1.18 m(4H)；1.10 s(3H)；1.15－1.32 m(1H)；1.49－1.61 m(2H)；1.65－1.89 m(4H)；3.03－3.37 m(9H)；3.49－3.62 m(2H)；4.18－4.36 m(2H)；反式－N－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－二甲胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－乙醯胺(化合物5)，MS(EI)：444.3(MH＋ )；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 ＋1滴cc.TFA(TMS),δ(ppm))：0.91－1.34 m(5H)；1.45－1.62 m(2H)；1.66－1.85 m(4H)；1.77 s(3H)；3.07 s(6H)；3.07－3.20 m(4H)；3.20－3.36 m(2H)；3.37－3.62 m(3H)；4.22－ 4.36 m(2H)；7.71 d(1H)；9.77br(因質子化作用所致)；反式－N－(4－(2－[4－(5,6－二氯基－2－乙胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－乙醯胺(化合物6)，MS(EI)：444.2(MH＋ )；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 (TMS),δ(ppm))：1.04－1.14 m(4H)；1.19 t(3H)；1.23－1.30 m(1H)；1.37－1.48 m(2H)；1.77－1.82 m(2H)；1.95 s(3H)；1.94－2.04 m(2H)；2.34－2.43 m(2H)；2.48－2.55 m(4H)；3.30－3.43 m(2H)；3.58－3.77 m(5H)；4.83 t(1H)；5.23 d(1H)；反式－嗎啉－4－羧酸(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－甲胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－醯胺(化合物7)，MS(EI)：501.2(MH＋ )；1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 ＋DCl(TMS),δ(ppm))：0.91－1.04 m(2H)；1.12－1.30 m(3H)；1.55－1.56 m(2H)；1.67－1.84 m(4H)；2.76 s(3H)；3.01－3.15 m(4H)；3.19－3.28 m(4H)；3.34－3.43 m(1H)；3.42－3.63 m(8H)；4.03－4.37 m(2H)；7.45 br(殘留NH)；11.22 br(殘留NH)；反式－3－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－甲胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－1,1－二甲基－脲(化合物8)，MS(EI)：459.2(MH＋ )；1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 (TMS)＋1滴cc.TFA,δ(ppm))：0.91－1.06 m(2H)；1.14－1.31 m(3H)；1.49－1.64 m(2H)；1.67－1.84 m(4H)；2.77 s(9H)；3.03－3.21 m(4H)；3.21－3.43 m(3H)；3.51－3.62 m(2H)；4.14－4.44 m(2H)；5.49 br(因質子化作用所致)；7.50 br(1H)；7.50 br(1H)；
反式－3－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－乙胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－1,1－二甲基－脲(化合物9)，MS(EI)：473.2(MH＋ )；1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 (TMS)＋1滴cc.TFA,δ(ppm))：0.91－1.03 m(2H)；1.09 t(3H)；1.13－1.28 m(3H)；1.50－1.60 m(2H)；1.66－1.84 m(4H)；2.75 s(6H)；3.00－3.19 m(4H)；3.19－3.39 m(5H)；3.48－3.62 m(2H)；4.07－4.36 m(2H)；5.86 br(因質子化作用所致)；7.53 br(1H)；9.91 br(1H)；反式－N－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－甲胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－丙醯胺(化合物11)，MS(EI)：444.2(MH＋ )；1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 (TMS)1滴cc.TFA,δ(ppm))：0.97 t(3H)；0.95－1.05 m(2H)；1.06－1.18 m(2H)；1.18－1.29 m(1H)；1.51－1.59 m(2H)；1.68－1.81 m(4H)；2.03 q(2H)；2.76 s(3H)；3.03－3.34 m(6H)；3.40－3.51 m(1H)；3.51－3.60 m(2H)；4.13－4.39 m(2H)；7.42,7.52 br(因質子化作用所致)；7.60 d(1H)；9.72 br(1H)；反式－N－(4－{2－[4－(2－胺基－5,6－二氯基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－乙醯胺(化合物12)，MS(EI)：416.2(MH＋ )；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 (TMS),δ(ppm))：0.83－1.28 m(5H)；1.28－1.40 m(2H)；1.65－1.82 m(4H)；1.76 s(3H)；2.26－2.35 m(2H)；2.37－2.48 m(4H)；3.35－3.54 m(5H)；7.65 d(1H)；6.83 s(2H)；反式－1－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－甲胺基－嘧啶－4－基 )－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－3－甲基－脲(化合物13)，MS(EI)：445.3(MH＋ )；1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 (TMS)＋1滴cc.DCL,δ(ppm))：0.90－1.17 m(4H)；1.19－1.31 m(1H)；1.58－1.84 m(6H)；2.54 s(3H)；2.76 s(3H)；3.02－3.16 m(4H)；3.22－3.33 m(1H)；3.42－3.57 m(4H)；4.10－4.30 m(2H)；7.44 br(殘留NH)；11.33 br(殘留NH)；反式－N－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－甲胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－苯甲醯胺(化合物14)，MS(EI)：492.4(MH＋ )；1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 (TMS)＋1滴cc.DCL,δ(ppm))：0.98－1.11 m(2H)；1.21－1.44 m(3H)；1.61－1.70 m(2H)；1.73－1.90 m(4H)；2.76 s(3H)；2.97－3.19 m(4H)；3.42－3.56 m(4H)；3.66－3.83 m(1H)；4.09－4.32 m(2H)；7.41－7.54 m(3H)；7.82－7.87 m(2H)；8.26 br(殘留NH)；11.33 br(殘留NH)；反式－3－溴基－N－(4－{2－[4－(5,6－二氯基－2－甲胺基－嘧啶－4－基)－哌嗪－1－基]－乙基}－環己基)－苯甲醯胺(化合物15)，MS(EI)：571.3(MH＋ )；1 H NMR(400 MHz,CDCL3 ＋MeOD－d4 (TMS),δ(ppm))：1.06－1.42 m(5H)；1.48－1.65 m(2H)；1.79－1.88 m(2H)；2.04－2.13 m(2H)；2.43－2.85 m(6H)；2.91 s(3H)；3.62－3.99 m(5H)；7.29－7.32 m(1H)；7.59－7.64 m(1H)；7.66－7.71 m(1H)；7.87－7.90 m(1H)。
生物試驗方法
1. D3 受體結合性
結合分析係在老鼠重組細胞D3 受體(Perkin－Elmer，Cat.No.6110139)(表現於Sf9細胞中)上進行，其係使用[3 H]螺環哌啶酮(spiperone)(0.44－1.49 nM)為配體及氟哌啶醇(haloperidol)(10μM)來測量非特定結合性。此化驗係根據供應商的化驗協定執行(Cat.No.3110139)。
2. D2 受體結合性
D2 受體結合性係如Creese等人(Eur.J.Pharmacol.,60：55－66,1979)所說明般，藉由使用[3 H]螺環哌啶酮(0.4－1.3 nM)為配體在老鼠腦的紋狀體膜製劑上測量。非特定結合性係在1μM(＋)丁克嗎(butaclamol)存在下測量。
3. α－1受體結合性
α－1受體結合研究係根據Greengrass和Bremner所揭示的方法(Eur.J.Pharmacol.,55：323－326,1979)使用[3 H]－降壓新([3 H]－prazosine)(0.22－0.37 nM)為配體在老鼠皮質膜製劑上研究。非特定結合性係在10μM芬妥胺(phentolamine)存在下測量。
4.安非他命誘發之運動過度
以口服方式給予Wistar雄鼠各種劑量的試驗用化合物或賦形藥後1小時，經皮下投服d－安非他命(0.5毫克/公 斤，sc)以治療Wistar雄鼠，並各別地放在活動籠中1小時。在裝備紅外線光束水平移動的4個通道活動監視器中以光束中斷的數目來測量側突活動性。計算每組之水平活動數據的平均值±SE。針對各個劑量之試驗用化合物，計算側突中安非他命誘發之增量的百分比抑制率。藉由線性回歸法安插到劑量－回應圖而測定ED－50值。
5.全身僵硬症試驗
在200－220公克重之Wistar雄鼠經口服方式以試驗用化合物治療(n＝10/組)後30分鐘，將Wistar雄鼠放置於特別的地方：將老鼠的兩隻前脚放在架高的平台上。若動物在30秒內沒有改正身體姿勢就被視為全身僵硬。在治療後的一、二、三、四及五小時，測量全身僵硬之動物的發生次數。最低的有效(全身僵硬)劑量係定義為在至少兩次讀數下(也就是說，同一動物中的兩個時間點下或兩隻不同動物中的任一個時間點下)引起全身僵硬的劑量。
6.在水迷宮中莨菪鹼誘發之學習干擾
老鼠的學習過程係在3－個選擇點的水迷宮系統中評估。以三個實驗日而言，記錄三個每日試驗中的方向轉向錯誤數目。在每個每日訓練之前1小時，使180－200公克重之Wistar雄鼠經口服方式以賦形藥或試驗用化合物治療(n＝10每組)。在第一個每日試驗前30分鐘注射莨菪鹼( scopolamine)(3毫克/公斤，ip)作為健忘症試劑。在每組中計算所有試驗中所犯的錯誤數之平均值±SE。針對每一劑量之試驗用化合物，計算錯誤數目中莨菪鹼誘發之增量的百分比抑制率。
經選擇之本發明化合物的多巴胺D3 及D2 以及腎上腺素α－1受體結合性數據係列於表1中。以Ki(nM)數據為主。
第一代抗精神病藥(如氯丙嗪及氟哌啶醇)的最顯著副作用及甚至第二代(非典型)抗精神病藥(如利培酮(risperidone))在較高劑量下的最顯著副作用都是錐體外系徵兆，如假－帕金森神經機能障礙、遲緩性運動障礙和 直立性低血壓。前兩者係D2 受體在基底神經節中大量阻斷的結果，而後者係α－1受體之拮抗作用所致。
從表1中可看出，本發明之化合物是D3 受體上非常有效力的配體(Ki值小於3 nM)及多巴胺D2 受體上中度有效力的配體(Ki值在5與50 nM之間)，且顯示D3 對D2 受體有5至50倍選擇率。在此一特定比例下使非常高之D3 親和力與中度之D2 親和力聯合，可讓D2 拮抗劑的有益(如抗精神病)作用受到保護，同時在相同時間，(藉由D3 效果)阻止大量D2 受體阻斷之不利結果出現，如錐體外系徵兆或認知干擾。所以，可預期的是，在本發明化合物的治療應用期間，不會或非常少會發生不利作用。再者，本發明之式(I)化合物不僅有利地調節多巴胺D2 受體所調介之功能，該等化合物對多巴胺D3 受體的作用也產生額外的治療上有利效果，如認知的增進、負面及抑鬱徵狀的減少。此外，該等化合物對腎上腺素α－1受體並沒有任何親和力(對每一化合物而言，Ki值都高於1000 nM)，因此有極高的D3 /α－1選擇率。由於該等化合物缺少腎上腺素α－1受體的親和力，所以可預期地沒有心血管副作用(舉例之，直立性低血壓及相關聯的徵狀，如眩暈、心搏過速)。
帶有上述D3 及D2 受體結合親和力之特定組合的本發明之式(I)化合物之有利效果可在活體內證明，其係在用來測量抗精神病效果(安非他命運動過度)、認知增強劑活性(莨菪鹼誘發之學習干擾)及錐體外系副作用(全 身僵硬症試驗)的方法中獲得證明。這些結果顯示於表2及表3。
如表2中所知悉，從本發明之式(I)化合物的高至中度多巴胺D2 受體親和力可預測其具有很高潛力的抗精神病活性(安非他命誘發之運動過度的抑制)。關於全身僵硬(如錐體外系副作用所誘發)的潛在性，在絕對(MED)及相對(TI)名詞中本發明之式(I)化合物比參考性藥物奧氮平及利培酮更優越。由於奧氮平及利培酮對D3 及D2 多巴胺受體展現相同的結合親和力(參考表1)，然而本發明之式(I)化合物較佳地係以具有很高或非常高之多巴胺D3 受體親和力及中度至高之多巴胺D2 受體親和力的方式與D3 受體結合(彼等之D3 親和力係為D2 親和力的5至50倍高)，表2之結果也證實此一D3 與D2 親和力之特定組合確實能保護有益的抗精神病作用且同時能消除不利的錐體外系副作用(全身僵硬症)。
表3之資料顯示，對照奧氮平及利培酮(彼等係更加損害而非增進經莨菪鹼處理之動物的學習性能)，本發明之式(I)化合物可發揮認知增強效果(如大量抑制莨菪鹼的學習破壞作用所說明般)。這些數據證明了本發明之式(I)化合物的非常高到高之D3 受體親和力的有益效果，同時也指出這些化合物所擁有之特定的5至50倍D3 /D2 選擇率的重要性。在利培酮及奧氮平的例子中，這些化合物對D3 及D2 受體呈現相同的親和力，D2 拮抗作用在學習上的有害影響勝過D3 拮抗作用的有益之認知作用，然 而，在本發明之式(I)化合物的情況中，5至50倍高的D3 受體親和力可抵銷D2 拮抗作用的不利影響(在此例子中為認知干擾)。
雖然本發明已參考本發明之範例性具體實施例而詳加解說，但此一參考並不意味對本發明有所限制，且不能推論有此類限制。當熟諳此藝者想擁有本揭示內容之益處時，本發明在形式和功用上可有相當大的修正、改變、及相等物。本發明所解說之具體實施例僅是範例性質，並不涵蓋於本發明之範圍內。因此，可確定的是，本發明僅受隨附之申請專利範圍的精神及範圍所限制，且在各方面可完全認可相等物。
本文所列舉之所有申請案、專利及公告的全部揭示內容將併入本文中供參考。

Claims (11)

  1. 一種式(I)之化合物， 其中Q表示C1-4 烷基、-NR3 R4 、苯基、任意經取代之苯基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-R5 -哌嗪-1-基或4-嗎啉基，R1 表示氫或C1-4 烷基；R2 表示氫或C1-4 烷基；R3 表示氫、C1-4 烷基、苯基或任意經取代之苯基；R4 表示氫、C1-4 烷基、苯基或任意經取代之苯基；R5 表示氫或C1-4 烷基；其中該“任意經取代之苯基”一詞係表示可在任何位置上經一或多個鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、三氟甲基及/或氰基、或彼等之組合取代的苯基，及/或彼等之鹽類。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q表示C1-4 烷基、-NR3 R4 或4-嗎啉基，R1 表示氫原子或C1-4 烷基； R2 表示氫原子或C1-4 烷基；R3 表示氫原子或C1-4 烷基；及R4 表示氫原子或C1-4 烷基。
  3. 一種化合物，其係選自如下：反式-N-(4-{2-[4-(5,6-二氯基-2-甲胺基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基)-乙醯胺，反式-(4-{2-[4-(5,6-二氯基-2-甲胺基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基)-脲，反式-嗎啉-4-羧酸(4-{2-[4-(5,6-二氯基-2-乙胺基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基)-醯胺，反式-(4-{2-[4-(5,6-二氯基-2-乙胺基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基)-脲，反式-N-(4-{2-[4-(5,6-二氯基-2-二甲胺基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基)-乙醯胺，反式-N-(4-{2-[4-(5,6-二氯基-2-乙胺基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基)-乙醯胺，反式-嗎啉-4-羧酸(4-{2-[4-(5,6-二氯基-2-甲胺基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基)-醯胺，反式-3-(4-{2-[4-(5,6-二氯基-2-甲胺基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基)-1,1-二甲基-脲，反式-3-(4-{2-[4-(5,6-二氯基-2-乙基胺基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基)-1,1-二甲基-脲，反式-1-(4-{2-[4-(5,6-二氯基-2-甲胺基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基)-3-乙基-脲， 反式-N-(4-{2-[4-(5,6-二氯基-2-甲胺基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基)-丙醯胺，反式-N-(4-{2-[4-(2-胺基-5,6-二氯基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基)-乙醯胺，反式-1-(4-{2-[4-(5,6-二氯基-2-甲胺基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基)-3-甲基-脲，反式-N-(4-{2-[4-(5,6-二氯基-2-甲胺基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基)-苯甲醯胺，反式-3-溴基-N-(4-{2-[4-(5,6-二氯基-2-甲胺基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基)-苯甲醯胺，及/或彼等之鹽類。
  4. 一種式(III)之化合物， 其中R1 表示氫或C1-4 烷基，及R2 表示氫或C1-4 烷基。
  5. 一種製備式(I)之化合物的方法， 及/或彼等之鹽類，其中Q表示C1-4 烷基、-NR3 R4 、苯基、任意經取代之苯基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-R5 -哌嗪-1-基或4-嗎啉基，R1 表示氫或C1-4 烷基，R2 表示氫或C1-4 烷基，R3 表示氫、C1-4 烷基、苯基或任意經取代之苯基，R4 表示氫、C1-4 烷基、苯基或任意經取代之苯基，R5 表示氫或C1-4 烷基，其中該“任意經取代之苯基”一詞係表示可在任何位置上經一或多個鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、三氟甲基及/或氰基、或彼等之組合取代的苯基，該方法包含使式(II)之醯基氯或胺甲醯氯： 其中Q係如上所述；與式(III)之胺反應： 其中R1 表示氫或C1-4 烷基，R2 表示氫或C1-4 烷基，及其後任意地形成式(I)化合物之鹽類。
  6. 一種製備式(I)之化合物的方法， 及/或彼等之鹽類，其中Q表示NR3 R4 ，R1 表示氫或C1-4 烷基， R2 表示氫或C1-4 烷基，R3 表示氫、C1-4 烷基、苯基或任意經取代之苯基，R4 表示氫、C1-4 烷基、苯基或任意經取代之苯基，該方法包含使式(IV)之異氰酸酯：R6 -NCO(IV)其中R6 表示C1-4 烷基、苯基或任意經取代之苯基，與式(III)之胺反應： 其中R1 表示氫或C1-4 烷基，R2 表示氫或C1-4 烷基，及其後任意地形成式(I)化合物之鹽類，其中該“任意經取代之苯基”一詞係表示可在任何位置上經一或多個鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、三氟甲基及/或氰基、或彼等之組合取代的苯基。
  7. 一種製備式(I)之化合物的方法， 及/或彼等之鹽類，其中Q表示胺基，R1 表示氫或C1-4 烷基，R2 表示氫或C1-4 烷基，該方法包含使氰酸鉀或氰酸鈉與式(III)之胺反應： 其中R1 表示氫或C1-4 烷基；R2 表示氫原子或C1-4 烷基；及其後任意地形成式(I)化合物之鹽類。
  8. 一種式(I)之化合物的用途， 其中Q表示C1-4 烷基、-NR3 R4 、苯基、任意經取代之苯基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-R5 -哌嗪-1-基或4-嗎啉基；R1 表示氫或C1-4 烷基；R2 表示氫或C1-4 烷基；R3 表示氫、C1-4 烷基、苯基或任意經取代之苯基；R4 表示氫、C1-4 烷基、苯基或任意經取代之苯基；R5 表示氫或C1-4 烷基；其中該“任意經取代之苯基”一詞係表示可在任何位置上經一或多個鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、三氟甲基及/或氰基、或彼等之組合取代的苯基，及/或彼等之鹽類，其係用於製造供治療及/或預防需要多巴胺受體調節之病狀用的藥物。
  9. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該多巴胺受體為多巴胺D3 及/或D2 受體。
  10. 一種治療及/或預防需要多巴胺受體調節之病狀 的藥學組成物，其包含有效量之式(I)之化合物： 其中Q表示C1-4 烷基、-NR3 R4 、苯基、任意經取代之苯基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-R5 -哌嗪-1-基或4-嗎啉基，R1 表示氫或C1-4 烷基，R2 表示氫或C1-4 烷基，R3 表示氫、C1-4 烷基、苯基或任意經取代之苯基，R4 表示氫、C1-4 烷基、苯基或任意經取代之苯基，R5 表示氫或C1-4 烷基，其中該“任意經取代之苯基”一詞係表示可在任何位置上經一或多個鹵素、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、三氟甲基及/或氰基、或彼等之組合取代的苯基，及/或彼等之鹽類，及一或多種生理上可接受的載劑。
  11. 如申請專利範圍第10項之組成物，其中該多巴胺受體為多巴胺D3 及/或D2 受體。
TW097125706A 2007-04-11 2008-07-08 可作為ｄ3／ｄ2受體配體之嘧啶基哌嗪類化合物 TWI445534B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0700269A HUP0700269A2 (en) 2007-04-11 2007-04-11 Pyrimidinyl-piperazines useful as d3/d2 receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them and their use
PCT/HU2008/000032 WO2008125891A2 (en) 2007-04-11 2008-04-10 Pyrimidinyl-piperazines useful as dopamine d3 /d2 receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201002328A TW201002328A (en) 2010-01-16
TWI445534B true TWI445534B (zh) 2014-07-21

Family

ID=38336883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097125706A TWI445534B (zh) 2007-04-11 2008-07-08 可作為ｄ3／ｄ2受體配體之嘧啶基哌嗪類化合物

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP2132185B1 (zh)
JP (1) JP4580464B2 (zh)
KR (1) KR101540821B1 (zh)
CN (1) CN101652351B (zh)
AP (1) AP2460A (zh)
AT (1) ATE518843T1 (zh)
AU (1) AU2008237696B2 (zh)
BR (1) BRPI0809641A2 (zh)
CA (1) CA2682817C (zh)
CO (1) CO6241116A2 (zh)
CR (1) CR11071A (zh)
CU (1) CU23853B1 (zh)
CY (1) CY1111962T1 (zh)
DK (1) DK2132185T3 (zh)
EA (1) EA016174B1 (zh)
EC (1) ECSP099702A (zh)
ES (1) ES2370748T3 (zh)
GE (1) GEP20115272B (zh)
HK (1) HK1134491A1 (zh)
HR (1) HRP20110785T8 (zh)
HU (1) HUP0700269A2 (zh)
IL (1) IL200801A0 (zh)
MA (1) MA31359B1 (zh)
MX (1) MX2009010896A (zh)
MY (1) MY148384A (zh)
NI (1) NI200900179A (zh)
NZ (1) NZ579754A (zh)
PL (1) PL2132185T3 (zh)
PT (1) PT2132185E (zh)
RS (1) RS51979B (zh)
SI (1) SI2132185T1 (zh)
TN (1) TN2009000386A1 (zh)
TW (1) TWI445534B (zh)
UA (1) UA103748C2 (zh)
WO (1) WO2008125891A2 (zh)
ZA (1) ZA200906543B (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9091489B2 (en) 2010-05-14 2015-07-28 Paragon Space Development Corporation Radiator systems
AU2011268073B2 (en) * 2010-06-18 2015-07-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited D2 antagonists, methods of synthesis and methods of use
US9376396B2 (en) * 2012-10-22 2016-06-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Acylaminocycloalkyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of dopamine D3 receptor
HU229987B1 (en) * 2012-11-21 2015-04-28 Richter Gedeon Nyrt Process for the preparation of pyrimidinyl-piperazines
US10870660B2 (en) 2016-07-28 2020-12-22 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine D3 antagonistic effect
JP7250405B2 (ja) * 2018-01-26 2023-04-03 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する環式化合物
JPWO2019146739A1 (ja) 2018-01-26 2021-01-07 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する縮環化合物
CN111770754B (zh) * 2019-01-30 2023-09-19 江苏豪森药业集团有限公司 一种多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
WO2024072930A1 (en) * 2022-09-30 2024-04-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dopamine d3/d2 receptor partial agonists for the treatment of neuropsychiatric disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2311776A1 (fr) * 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
US4957921A (en) 1989-12-06 1990-09-18 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
US5047406A (en) * 1989-12-06 1991-09-10 Warner-Lambert Co. Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
SE9802208D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
US6919342B2 (en) 2003-06-05 2005-07-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
HU227534B1 (en) * 2003-08-04 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
EP1870405A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-26 Bioprojet Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
CA2682817A1 (en) 2008-10-23
MX2009010896A (es) 2009-12-14
AU2008237696B2 (en) 2013-03-14
TN2009000386A1 (en) 2010-12-31
CY1111962T1 (el) 2015-11-04
RS51979B (en) 2012-02-29
EA016174B1 (ru) 2012-02-28
TW201002328A (en) 2010-01-16
WO2008125891A3 (en) 2009-01-08
HU0700269D0 (en) 2007-05-29
HK1134491A1 (en) 2010-04-30
GEP20115272B (en) 2011-08-25
CU20090161A7 (es) 2011-09-21
BRPI0809641A2 (pt) 2014-11-11
CN101652351A (zh) 2010-02-17
HUP0700269A2 (en) 2009-04-28
EP2132185A2 (en) 2009-12-16
KR20100082713A (ko) 2010-07-19
EA200901391A1 (ru) 2010-02-26
ES2370748T3 (es) 2011-12-22
CR11071A (es) 2009-11-20
ZA200906543B (en) 2010-06-30
HRP20110785T8 (en) 2012-04-30
NI200900179A (es) 2010-06-30
AP2460A (en) 2012-09-13
UA103748C2 (uk) 2013-11-25
CN101652351B (zh) 2012-07-04
JP2010523642A (ja) 2010-07-15
PT2132185E (pt) 2011-11-21
PL2132185T3 (pl) 2011-12-30
DK2132185T3 (da) 2011-10-03
CU23853B1 (es) 2012-10-15
ECSP099702A (es) 2009-11-30
EP2132185B1 (en) 2011-08-03
MY148384A (en) 2013-04-15
CO6241116A2 (es) 2011-01-20
SI2132185T1 (sl) 2011-11-30
CA2682817C (en) 2015-11-24
ATE518843T1 (de) 2011-08-15
AU2008237696A1 (en) 2008-10-23
IL200801A0 (en) 2010-05-17
MA31359B1 (fr) 2010-05-03
WO2008125891A2 (en) 2008-10-23
HRP20110785T1 (hr) 2011-11-30
NZ579754A (en) 2011-11-25
KR101540821B1 (ko) 2015-07-30
JP4580464B2 (ja) 2010-11-10
AP2009004970A0 (en) 2009-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI445534B (zh) 可作為ｄ3／ｄ2受體配體之嘧啶基哌嗪類化合物
US7875610B2 (en) Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands
US8314234B2 (en) Bicyclic pyrimidine kinase inhibitors
TWI424846B (zh) 可作為ｄ3／ｄ2拮抗劑之新穎哌嗪鹽類
EP1438053B1 (de) Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US7705003B2 (en) Cyclohexylamides as dopamine D3, D2 and 5-HT1A Antagonists
CN101646669B (zh) 嘌呤基衍生物及其作为钾通道调节剂的用途
JP5124471B2 (ja) 置換二環式ピリミドン誘導体
AU2427592A (en) Benzimidazolone derivatives as 5-ht1a and 5-ht2 antagonists
EP0555478A1 (en) Pyrimidine derivative and medicine
WO2014059265A1 (en) Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof
KR101916773B1 (ko) 카이네이즈 저해활성을 갖는 디아미노피리미딘 유도체
EP3186250B1 (en) Substituted pyrazino[2,1-a]isoquinoline derivatives for the treatment of cns disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees