EA016174B1 - Пиримидинилпиперазины, применимые в качестве лигандов рецепторов d/d - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новым лигандам Dи Dдопамина формулы (I), где R, Rи Q имеют значения, указанные в описании, и/или их геометрическим изомерам, и/или стереоизомерам, и/или диастереомерам, и/или солям, и/или гидратам, и/или сольватам, и/или полиморфам. Изобретение относится также к способам их получения, содержащим их композициям и их применению при лечении и/или профилактике состояний, которые требуют модуляцию рецепторов допамина.

Description

Изобретение относится к новым предпочтительным лигандам формулы (I) подтипа рецептора Ό₃ и Э₂ допамина, и/или их геометрическим изомерам, и/или стереоизомерам, и/или диастереомерам, и/или солям, и/или гидратам, и/или сольватам, и/или полиморфам. Изобретение относится также к способам их получения, содержащим их композициям и их применению при лечении и/или профилактике состояний, которые требуют модификации рецепторов допамина.

Уровень техники

Производные циклогексана, которые являются полезными в качестве лекарственных средств для лечения боли, описаны в публикации Международной патентной заявки № \¥О 99/67206.

Соединения, содержащие кольцо циклогексана, пиримидина и пиразина, описаны в Европейском патенте № ЕР 431580 и патенте США № 4957921. Эти соединения являются агентами, действующими на центральную нервную систему, и допаминергическими агентами, соответственно. Однако эти соединения не содержат алкиламиногруппу в 2-положении кольца пиримидина. Соединения-модуляторы рецептора Ό₃ допамина, содержащие кольцо пиримидина и пиперазина, описаны в публикации заявки на патент США № 2004/259882. Однако эти соединения не содержат кольцо циклогексана.

2-Амино-6-хлор-4-(И-метилпиперазино)пиримидины в качестве ингибиторов связывания спироперидола описаны, например, в 1. Меб. Сйеш., 25, 1459, (1982).

Раскрытие изобретения

Неожиданно было обнаружено, что в противоположность соединениям, описанным выше, соединения формулы (I) настоящего изобретения обладают высокой или очень высокой аффинностью к рецепторам Ό₃ допамина и от умеренной до высокой аффинностью к рецепторам Ό₂ допамина всегда при такой комбинации, что аффинность к Ό₃ в 5-50 раз выше, чем аффинность к Ό₂. Кроме того, соединения настоящего изобретения обнаруживают даже более высокую селективность в отношении других рецепторов. Например, эти соединения не обнаруживают аффинность к альфа-1-адренорецепторам, т.е. их константы ингибитора (Κι) выше или значительно выше, чем 1000 нМ.

Двойной функциональный антагонизм к рецепторам (т.е. для Ό₃ и Ό₂), соединенный в указанном выше конкретном соотношении, является особенно важным, поскольку он делает возможным одновременное проявление превосходной модуляции рецепторов как Ό₃, так и Ό₂, однако, без проявления известных недостатков действия каждого отдельного рецептора.

Соединения формулы (I) будут называться в данной заявке лигандами Ό₃/Ό₂.

Настоящее изобретение относится к новым производным пиперазина формулы (I)

н (I) где О представляет собой С1_-4алкильную группу, -ΝΚ³Κ⁴, фенильную, необязательно замещенную фенильную, 1-пирролидинильную, 1-пиперидинильную, 4-К⁵-пиперазин-1-ильную или 4-морфолинильную группу;

К¹ представляет собой водород или С_£-4алкильную группу;

К² представляет собой водород или С_£-4алкильную группу;

К³ представляет собой водород, С_£-4алкильную группу, фенил или необязательно замещенный фенил;

К⁴ представляет собой водород, С1_-4алкильную группу, фенил или необязательно замещенный фенил;

К⁵ представляет собой водород или С_£-4алкильную группу;

и/или их геометрическим изомерам, и/или стереоизомерам, и/или диастереомерам, и/или солям, и/или гидратам, и/или сольватам и/или полиморфам, способам их получения, содержащим их фармакологическим композициям и их применению при лечении и/или профилактике патологических состояний, которые требуют модуляции рецепторов допамина, таких как, но без ограничения перечисленным, психозы (например, шизофрения, шизоаффективные нарушения), злоупотребление лекарственными средствами (алкоголем, кокаином, никотином, опиоидами), когнитивное нарушение, сопровождающееся шизофренией, нарушения познавательных способностей от слабых до умеренных, деменция, психотические состояния, связанные с деменцией, расстройства пищевого поведения (например, нервная булимия и т.д.), синдромы дефицита внимания, расстройства, выражающиеся в гиперактивности, психотическая депрессия, мания, биполярное расстройство, параноидные и бредовые расстройства, дискинетические нарушения (например, болезнь Паркинсона, паркинсонизм, индуцированный нейролептиком, поздняя дискинезия), депрессия и депрессивные состояния, тревожные расстройства, сексуальные дисфункции (например, эректильные дисфункции), нарушения сна, рвота, агрессия, аутизм и боль.

- 1 016174

Настоящее изобретение относится также к соединениям формулы (III)

С1

(III) где К¹ представляет собой водород или С^алкильную группу и К² представляет собой водород или С1_4алкильную группу.

Осуществление изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

С1

н (0 где р представляет собой С1_4алкильную группу, -ΝΚ³Κ⁴, фенильную, необязательно замещенную фенильную, 1-пирролидинильную, 1-пиперидинильную, 4-К⁵-пиперазин-1-ильную или 4-морфолинильную группу;

К¹ представляет собой водород или С^алкильную группу;

К² представляет собой водород или С^алкильную группу;

К³ представляет собой водород, С^алкильную группу, фенил или необязательно замещенный фенил;

К⁴ представляет собой водород, С1-4алкильную группу, фенил или необязательно замещенный фенил;

К⁵ представляет собой водород или С^алкильную группу;

и/или их геометрическим изомерам, и/или стереоизомерам, и/или диастереомерам, и/или фармацевтически приемлемым солям, и/или гидратам, и/или сольватам, и/или полиморфам.

Термин необязательно замещенный фенил, применяемый здесь, означает фенильную группу, которая может быть замещена в любом положении одним или несколькими атомами галогена, С1-4алкилом, С1-4алкокси, трифторметилом и/или цианогруппой или их комбинациями.

Настоящее изобретение относится также к солям соединений формулы (I), образованных с кислотами.

Для образования кислотно-аддитивных солей можно применять как органические, так и неорганические кислоты. Подходящие неорганические кислоты включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. Представители одноосновных органических кислот включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту и различные масляные кислоты, валериановые кислоты и каприновые кислоты. Представители двухосновных органических кислот включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту и янтарную кислоту. Можно также применять другие органические кислоты, такие как гидроксикислоты, например лимонную кислоту, винную кислоту, или ароматические карбоновые кислоты, например, бензойную кислоту или салициловую кислоту, а также алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, например метансульфоновую кислоту, нафталинсульфоновую кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту. Предпочтительной группой кислотно-аддитивных солей являются соли, у которых кислотный компонент сам является физиологически приемлемым и не обладает терапевтическим действием при применяемой дозе и/или он не оказывает неблагоприятное влияние на действие активного ингредиента. Эти кислотно-аддитивные соли являются фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями. Кислотно-аддитивные соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми кислотно-адитивными солями, могут быть подходящими при очистке и выделении требуемых соединений формулы (I) и поэтому включены также в объем настоящего изобретения.

Сольваты и гидраты соединений формулы (I), а также сольваты и/или гидраты солей соединений формулы (I) также включены в объем настоящего изобретения.

Специалисту в данной области должно быть понятно, что соединения формулы (I) могут существовать в различных таутомерных и геометрических изомерных формах. Например, соединения формулы (I) существую в форме цис- и транс-изомеров относительно конфигурации кольца циклогексана. Соединения настоящего изобретения предпочтительно имеют транс-конфигурацию. Кроме того, некоторые соединения формулы (I) могут существовать в виде стереоизомеров и диастереомеров. Все эти соединения, в том числе цис-изомеры, транс-изомеры, диастереомерные смеси, рацематы, нерацемические смеси

- 2 016174 энантиомеров, по существу чистые и чистые энантиомеры, находятся в объеме настоящего изобретения. По существу чистые энантиомеры содержат не более, чем 5 мас./мас.% соответствующего противоположного энантиомера, предпочтительно не более чем 2%, наиболее предпочтительно не более чем 1%.

Оптические изомеры можно получить разделением рацемических смесей согласно общепринятым способам, например, образованием диастереомерных солей с применением оптически активной кислоты или основания или образованием ковалентных диастереомеров. Примерами подходящих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуоилвинная и камфорасульфоновая кислота. Смеси диастереоизомеров можно разделить на их индивидуальные диастереомеры на основе их физических и/или химических различий способами, известными специалисту в данной области, например хроматографией или фракционной кристаллизацией. Оптически активные основания или кислоты затем выделяют из разделенных диастереомерных солей. Другой способ разделения оптических изомеров включает в себя применение хиральной хроматографии (например, ВЭЖХ с применением хиральных колонок) с общепринятым превращением в производное или без такого превращения, оптимально выбранного для максимизации разделения энантиомеров. Подходящие хиральные колонки для ВЭЖХ изготовляются, среди многих других изготовителей, Όίαοοί. например, СЫтаее1 ΟΌ и СЫтаее1 01, все колонки выбираются общепринятым образом. Пригодными являются также ферментативные разделения, с превращением в производное или без такого превращения. Оптически активные соединения формулы (I) можно также получить с применением оптически активных исходных соединений в способах хирального синтеза в условиях реакции, которые не вызывают рацемизацию.

Специалисту в данной области должно быть также понятно, что некоторые соединения формулы (I) могут существовать в различных полиморфных формах. Как известно в данной области, полиморфизмом является способность соединения кристаллизоваться в виде более чем одного определенного кристаллического или полиморфного соединения. Полиморфом является твердая кристаллическая фаза соединения по меньшей мере с двумя разными расположениями или полиморфными формами молекулы такого соединения в твердом состоянии. Полиморфные формы любого данного соединения определяются одинаковой химической формулой или составом и являются такими отличными друг от друга в химической структуре, как кристаллические структуры двух разных химических соединений.

Следует считать, что применяемое в контексте настоящего описания и формуле изобретения выражение соединение формулы (I) включает в себя как свободное основание, так и его соли, например, фармацевтически приемлемые соли.

В некоторых вариантах осуществления предпочтительными соединениями изобретения являются такие соединения формулы (I), у которых

О представляет собой С_1-4алкил, -ΝΒ³Β⁴ или 4-морфолинильную группу;

В¹ представляет собой водород или С_1-4алкильную группу;

В² представляет собой водород или С_1-4алкильную группу;

В³ представляет собой водород или С_1-4алкильную группу;

В⁴ представляет собой водород или С_1-4алкильную группу;

и/или их геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты, и/или полиморфы.

В следующем варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из транс-№(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил) ацетамида, транс-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-этиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)амида морфолин-4-карбоновой кислоты, транс-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-этиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-№(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-диметиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил) ацетамида, транс-№(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-этиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)ацетамида, транс-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)амида морфолин-4-карбоновой кислоты, транс-3-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-1,1диметилмочевины, транс-3-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-этиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-1,1диметилмочевины, транс-1-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3этилмочевины, транс-№(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)пропионамида,

- 3 016174 транс-№(4-{2-[4-(2-амино-5,6-дихлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)ацетамида, транс-1-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3метилмочевины, транс-Ы-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил) бензамида, транс-3-бром-Ы-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)бензамида и/или их геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов, и/или полиморфов.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы (III)

где В¹ представляет собой водород или С1_-4алкильную группу и

В² представляет собой водород или С1_-4алкильную группу.

В следующем варианте осуществления соединение формулы (III) выбрано из транс-(4-{4-[2-(4аминоциклогексил)этил]пиперазин-1-ил}-5,6-дихлорпиримидин-2-ил)метиламина, транс-(4-{4-[2-(4-аминоциклогексил)этил]пиперазин-1-ил}-5,6-дихлорпиримидин-2-ил)диметиламина, транс-(4-{4-[2-(4-аминоциклогексил)этил]пиперазин-1-ил}-5,6-дихлорпиримидин-2-ил)этиламина, транс-(4-{4-[2-(4-аминоциклогексил)этил]пиперазин-1-ил}-5,6-дихлорпиримидин-2-ил)амина.

Синтетические способы

Изобретение относится также к способам получения соединений формулы (I).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу (способу А) получения соединений формулы (I), где

О представляет собой С1_-4алкильную группу, -ΝΒ³Β⁴, фенильную, необязательно замещенную фенильную, 1-пирролидинильную, 1-пиперидинильную, 4-В⁵-пиперазин-1-ильную или 4-морфолинильную группу;

В¹ представляет собой водород или С_1-4алкильную группу;

В представляет собой водород или С1_-4алкильную группу;

В³ представляет собой водород, С1_-4алкильную группу, фенил или необязательно замещенный фенил;

В⁴ представляет собой водород, С1_-4алкильную группу, фенил или необязательно замещенный фенил и

В⁵ представляет собой водород или С1_-4алкильную группу;

причем такой способ включает в себя реакцию хлорангидрида кислоты или карбамоилхлорида формулы (II) о

сДа (II) где О имеет значения, указанные выше; с амином формулы (III)

где В¹ представляет собой водород или С1_-4алкильную группу и

В² представляет собой водород или С_1-4алкильную группу.

Реакцию в способе А можно проводить методами, известными среднему специалисту в данной области, например суспендированием или растворением подходящего амина формулы (III) или его соли в

- 4 016174 подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране, диметилформамиде, хлорированных углеводородах или углеводородах) и добавлением подходящего хлорангидрида кислоты или карбамоилхлорида формулы (II) к этой суспензии или раствору в присутствии основания (например, триэтиламина). Реакцию можно проводить подходящим образом при температуре между приблизительно -10°С и приблизительно 60°С. Мониторинг развития реакции можно проводить тонкослойной хроматографией. Время реакции обычно составляет приблизительно 6-60 ч. Обработку реакционной смеси можно проводить различными известными способами. Продукты можно очистить, например, кристаллизацией или колоночной хроматографией.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу (способу В) получения соединений формулы (I), где

О представляет собой ΝΚ³Β⁴;

В¹ представляет собой водород или С_1-4алкильную группу;

В² представляет собой водород или С_1-4алкильную группу;

В³ представляет собой водород, С_1-4алкильную группу, фенил или необязательно замещенный фенил и

В⁴ представляет собой водород, С_1-4алкильную группу, фенил или необязательно замещенный фенил; причем данный способ включает в себя реакцию изоцианата формулы (IV)

В⁶-ИСО (IV) где В⁶ представляет собой С_1-4алкильную группу, фенил или необязательно замещенный фенил, с амином формулы (III)

где В¹ представляет собой водород или С_1-4алкильную группу,

В² представляет собой водород или С_1-4алкильную группу.

Реакцию в способе В можно проводить методами, известными среднему специалисту в данной области, например, суспендированием или растворением подходящего амина формулы (III) или его соли в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране, Ν,Ν-диметилформамиде, хлорированных углеводородах или углеводородах) и добавлением подходящего изоцианата формулы (IV) к этой суспензии или раствору, если необходимо, в присутствии основания (например, триэтиламина). Реакцию можно проводить подходящим образом при температуре между приблизительно 5°С и приблизительно 50°С. Мониторинг развития реакции можно проводить тонкослойной хроматографией. Время реакции обычно составляет приблизительно 6-10 ч. Обработку реакционной смеси можно проводить различными известными способами. Продукты можно очистить, например, кристаллизацией или колоночной хроматографией.

Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу (способ С) получения соединений формулы (I), где

О представляет собой амино,

В¹ представляет собой водород или С_1-4алкильную группу,

В² представляет собой водород или С_1-4алкильную группу, причем данный способ включает в себя реакцию цианата, например, цианата калия или цианата натрия с амином формулы (III)

где В¹ представляет собой водород или С_1-4алкильную группу,

В² представляет собой водород или С_1-4алкильную группу.

Реакцию в способе С можно проводить методами, известными специалисту в данной области, например, превращение соединения формулы (III) в соединение формулы (I) можно проводить в спиртовом

- 5 016174 растворителе (например, метиловом или этиловом спирте) в присутствии основания (например, триэтиламина) и цианата калия или натрия, подходящим образом при температуре флегмы. Время реакции обычно составляет приблизительно 2-24 ч. Обработку реакционной смеси можно проводить различными известными способами. Продукты можно очистить, например, кристаллизацией или колоночной хроматографией.

Хлорангидрид кислоты или карбамоилхлорид формулы (II) и изоцианаты формулы (IV) являются либо коммерчески доступными, либо их можно синтезировать различными способами, известными специалисту в данной области. Цианатные соли калия и натрия являются коммерчески доступными.

Соединения формулы (III) можно получить способами, известному специалисту в данной области, например реакцией альдегида формулы (V)

(V) где Вос представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, с пиперазином формулы (VI) С1

где В¹ и В² имеют значения, описанные выше для формулы (III), в условиях восстановительного аминирования с последующим удалением защитной группы Вос. Реакцию можно проводить в инертном растворителе (например, хлорированных углеводородах, алканолах или простых эфирах) в присутствии восстановительного агента, например борогидрида натрия, цианоборогидрида натрия или триацетоксиборогидрида натрия. Температура реакции находится между приблизительно 0°С и приблизительно комнатной температурой. Время реакции обычно составляет 2-24 ч. Удаление защитной группы можно проводить с применением, например, трифторуксусной кислоты или хлористоводородной кислоты в подходящем растворителе.

Синтез альдегидов формулы (V) описан, например, в I. Меб. СНет. 43, 1878, (2000).

Соединения формулы (VI) можно синтезировать способами, известному специалисту в данной области, например реакцией 1-Вос-пиперазина с пиримидином формулы (VII)

С1

(VII) где В¹ и В² имеют значения, описанные выше для формулы (III), в условиях алкилирования с последующим удалением защитной группы Вос. Реакцию можно проводить в инертном растворителе (например, хлорированных углеводородах, углеводородах, ацетонитриле, Ν,Ν-диметилформамиде и кетонах) в присутствии органического или неорганического основания (например, триэтиламина, карбоната натрия или калия), подходящим образом при температуре между приблизительно 60°С и приблизительно 150°С. Время реакции обычно составляет 2-24 ч обработку реакционной смеси можно проводить различными известными способами. Продукты можно очищать, например, кристаллизацией или колоночной хроматографией. Удаление защитной группы можно проводить с применением, например, трифторуксусной кислоты или хлористоводородной кислоты.

Соединения формулы (VII) описаны, например, в I. Меб. СНсш.. 25, 1459, (1982). 1-Вос-пиперазин является коммерчески доступным.

Препараты (рецептуры)

Для применения в медицине соединения формулы (I) настоящего изобретения и/или их геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, и/или полиморфы обычно вводят в виде стандартной фармацевтической композиции. Настоящее изобретение поэтому относится в следующем аспекте к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, и/или полиморфы и физиологически приемлемые носители.

Соединения формулы (I) настоящего изобретения и/или их геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, и/или полиморфы можно вводить любым общепринятым способом, например пероральным, парентеральным, трансбуккальным, сублингвальным, назальным, ректальным или чрескожным введением с использованием фармацевтических композиций, адаптированных в соответствии с этими способами.

Соединения формулы (I) настоящего изобретения и/или их геометрические изомеры, и/или стерео

- 6 016174 изомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, и/или полиморфы, которые являются активными при введении перорально, могут быть изготовлены в виде жидких или твердых препаратов, например сиропов, суспензий или эмульсий, таблеток, капсул и лепешек.

Жидкий препарат соединений формулы (I) настоящего изобретения и/или их геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов, и/или полиморфов обычно состоит из суспензии или раствора соединения формулы (I) и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов, и/или полиморфов в подходящем жидком носителе(ях), например водном растворителе, таком как вода, этанол или глицерин, или неводном растворителе, таком как полиэтиленгликоль или масло. Препарат может содержать также один или несколько компонентов из суспендирующего агента, консерванта, отдушки или окрашивающего агента или их комбинации.

Композицию в твердой форме таблетки можно получить с применением любого подходящего фармацевтического носителя(ей), обычно применяемого для получения твердых препаратов. Примеры таких носителей включают в себя стеарат магния, крахмал, лактозу, сахарозу, целлюлозу и т.д.

Композицию в твердой форме капсулы можно получить с применением общепринятых методик капсулирования. Например, гранулы, содержащие активный ингредиент, можно получить с применением стандартных носителей и затем можно заполнить ими твердую желатиновую капсулу; альтернативно, дисперсию или суспензию можно получить с применением любого подходящего носителя(ей), например, водных камедей, целлюлоз, силикатов или масел, и затем дисперсией или суспензией можно заполнить мягкую желатиновую капсулу.

Парентеральные композиции обычно являются раствором или суспензией соединения формулы (I) настоящего изобретения и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов, и/или полиморфов в стерильном водном носителе или парентерально приемлемом масле, например полиэтиленгликоле, поливинилпирролидоне, лецитине, арахисовом масле или кунжутном масле. Альтернативно, раствор можно лиофилизовать и затем пересоздать подходящим растворителем непосредственно перед введением.

Композиции настоящего изобретения для назального введения, содержащие соединение формулы (I) и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, и/или полиморфы можно подходящим образом изготовить в виде аэрозолей, капель, гелей и порошков. Аэрозольные препараты настоящего изобретения обычно содержат раствор или высокодисперсную суспензию соединения формулы (I) и/или соединения формулы (I) настоящего изобретения и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов, и/или полиморфов в физиологически приемлемом водном или неводном растворителе и обычно присутствуют в количестве одной или многих доз в стерильной форме в герметизированном контейнере, который может иметь форму картриджа или средства для заправки для применения с устройством для распыления. Альтернативно, герметизированным контейнером может быть унитарное дозирующее устройство, такое как назальный ингалятор разовой дозы или аэрозольный ингалятор, снабженный дозирующим клапаном, который предназначен для удаления после того, как содержимое контейнера будет исчерпано. Когда лекарственная форма содержит аэрозольный ингалятор, он может содержать пропеллент, которым может быть сжатый газ, такой как сжатый воздух, или органический пропеллент, такой как фторхлоруглеводород. Аэрозольная лекарственная форма может также иметь форму распылителя с насосом. Композиции настоящего изобретения, содержащие соединение формулы (I) и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, и/или полиморфы, подходящие для трансбуккального или сублингвального включения, включают в себя таблетки, лепешки и пастилки, в которых активный ингредиент изготовлен с носителем, таким как сахар и аравийская камедь, трагакант или желатин и глицерин и т.д.

Композиции настоящего изобретения, содержащие соединение формулы (I) и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, и/или полиморфы и предназначенные для ректального введения, находятся предпочтительно в форме суппозиториев, содержащих общепринятую основу для суппозитория, такую как какао-масло.

Композиции настоящего изобретения, содержащие соединение формулы (I) и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, и/или полиморфы и предназначенные для чрескожного введения, включают в себя мази, гели и пластыри.

Композиции настоящего изобретения, содержащие соединение формулы (I) и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, и/или полиморфы, имеют предпочтительно дозированную лекарственную форму, такую как таблетка, капсула или ампула.

Ниже приводятся примеры подходящих фармацевтических препаратов настоящего изобретения

- 7 016174

1-40 мг до рН приблизит. 7 до 100 мл

1-40 мг до рН приблизит. 7

a) Внутривенная инъекция

Соединение формулы (I)

Буфер

Растворитель/комплексообразующий агент

b) Болюс для инъекции

Соединение формулы (I)

Буфер

Сорастворитель до 5 мл

Буфер: подходящие буферы включают в себя цитрат, фосфат, смесь гидроксид натрия/хлористоводородная кислота.

Растворитель: обычно вода, но может также включать в себя циклодекстрины (1-100 мг) и сорастворители, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и спирт.

с) Таблетка

Соединение формулы (I) 1-40 мг

Разбавитель/фильтр (может включать в себя также циклодекстрины) 50-250 мг

Связывающее вещество 5-25 мг

Дезинтегратор (может включать в себя также

циклодекстрины) Смазывающее вещество

5-50 мг 1-5 мг

Циклодекстрин 1-100 мг

Разбавитель: например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, крахмал.

Связывающее вещество: например, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза. Дезинтегратор: например, натриевая соль гликолята крахмала, кросповидон.

Смазывающее вещество: например, стеарат магния, стеарилфумарат натрия.

б) Пероральная суспензия

Соединение формулы (I) 1-40 мг

Суспендирующий агент 0,1 -10 мг

Разбавитель 20-60 мг

Консервант

Буфер

Сорастворитель

Корригент

Красящее вещество

0,01-1,0 мг до рН приблизит. 5-8

0-40 мг

0,01-1,0 мг

0,001-0,1 мг

Суспендирующий агент: например, ксантановая камедь, микрокристаллическая целлюлоза. Разбавитель: например, раствор сорбита, обычно вода.

Консервант: например, бензоат натрия.

Буфер: например, цитрат.

Сорастворитель: например, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, циклодекстрин.

Способы лечения

Обнаружено, что соединения формулы (I) настоящего изобретения, в противоположность известным антипсихотическим средствам, проявляют очень высокую аффинность к рецепторам допамина Ό₃, от высокой до умеренной аффинности к рецепторам Ό₂ допамина и не проявляют аффинность к адренергическим альфа-1-рецепторам. Предполагается, что соединения являются полезными при лечении и/или профилактике патологических состояниях, в которых принимают участие рецепторы Ό₃ и/или Ό₂, и поэтому требуется их модуляция, или в которых модуляция рецепторов Ό₃ и/или Ό₂ оказывает благотворное действие на состояние и/или процесс заболевания.

Дисфункция системы допаминергических нейромедиаторов является ответственной за патологию некоторых нейропсихиатрических или нейродегенеративных нарушений, таких как шизофрения, мания, биполярные расстройства, злоупотребление лекарственными средствами, деменция, дисфункция познавательной способности и болезнь Паркинсона. Действия нейромедиатора допамина опосредуются через по меньшей мере пять разных рецепторов допамина, относящихся к семействам Ό1 (т.е. Ό₁ и Ό₅) или Ό2 (т.е. Ό₂, Ό₃ и Ό₄). Показано, что рецепторы Ό₃ имеют характерное распределение в головном мозге млекопитающих. А именно, они обнаружены при высокой плотности в некоторых лимбических системах головного мозга, таких как скопления нервных клеток, обонятельный бугорок и островки Са11е_)а. Поэто- 8 016174 му предпочтительная направленная доставка в мишени-рецепторы Ό₃ может быть подающим надежды подходом для более селективной модуляции некоторых допаминергических функций и, следовательно, предоставляет собой удачные терапевтические воздействия при некоторых нарушениях, таких как шизофрения, эмоциональные дисфункции или дисфункции познавательной способности (см., например, 8око1оГГ, Р. е! а1.: Ыа!иге 1990, 347:146; 8с11\\'айх. ЕС. е! а1.: Сйи. Ыеигорйагтасок 1993, 16:295; 8с11\\'аг1х. 1.С. е! а1:. Вгаш Век. Неу. 2000, 31:277; Ьеуап!, В.: РНагтасок Неу. 1997, 49:231; Ьакху, 1. е! а1.: Ркусйорйагтасок 2005, 179:567), злоупотребление лекарственным средством (см., например, Р111а, С. е! а1.: Ыа!иге 199, 400:371; Не1ФЬгеФег, СА. е! а1.: Вгаш Век. Веу. 2005, 49:77), болезнь Паркинсона (см., например, Ьеуаи!, В. е! а1.: СЫ8 Эгидк 1999, 12:391; 1оусе, Ι.Ν.: РНагтасо1. ТНегар. 2001, 90:231; ВехагФ, Е. е! а1.: Ыа!иге МеФюте 2003, 9:762) и боль (см., например, Ьеуаи!, В. е! а1.: Ыеигоксг Ье!!. 2001, 303:9).

Рецепторы допамина Ό₂ широко распространены в головном мозге, и известно, что они принимают участие в многочисленных физиологических функциях и патологических состояниях. Антагонисты Ό₂, например, широко применяют в качестве антипсихотических средств. Однако хорошо также известно, что сильный антагонизм в отношении рецепторов Ό₂ приводит к нежелательным побочным действиям, таким как симптомы экстрапирамидного нарушения двигательной функции, психомоторная заторможенность, ослабление познавательной способности и эндокринные изменения. Эти побочные действия серьезно ограничивают терапевтическое использование соединений-антагонистов Ό₂ (см., например, ^опд, А.Н.С. е! а1: Ыеигоксг ВюЬейау. Веу. 2003, 27:269.; 8(аП1, 8.М. 2002, Еккепйа1 Ркус1юрНагтасо1оду. ЫеигокаепФйс Вак1к апФ Ргас!юа1 Арр1юа!юик. 2'¹ ЕФ. С’атЬпФде Ишуегкйу Ргекк).

Сердечно-сосудистые побочные действия (такие как ортостатическая гипотензия, связанная с головокружением, тахикардия и иногда обморок) первой генерации антипсихотических средств (например, хлорпромазина, тиоридазина, хлорпротиксена) и второй генерации антипсихотических средств (например, оланзапина, рисперидона) хорошо документированы (см., например, Расйег, Р. аиФ КесккешеФ, V.: Сигг. РНагт. Эек. 2004, 10:2463; Вгип!оп, Ь., Ьахо, 1. аиФ Рагкег, К. (еФк) СооФтаи аиФ СФтаи'к Т1е Рйагтасо1одюа1 Вак1к о! ТйегареиФск, 11(П ЕФйюп, Мс Сга\с Н111, 2005, р.462.; 8!ай1, 8.М. 2002, Еккеп!1а1 Ркус1юрНагтасо1оду. ЫеигокаепФйс Вак1к апФ РгасФса1 Аррйсайопк. 2^пФ ЕФ. р. 409, СатЬпФде Ьшуегкйу Ргекк, 2000; 1Шр://\ν\ν\ν.ΓФа.доν/теФ\νаιс11/каίсιу/2006/8ер_РIк/В^кре^Фа1СΌкιа_РI.рФΓ; 1Шр:/Л\л\лу.ГФа.до\7теФ\\а1с11/ каГс1у/2006/Аид_Р1к/2ургеха_Р1.рФГ). Побочные действия этого типа препятствуют или серьезно ограничивают антипсихотическую терапию, особенно в начальный период. Все указанные выше антипсихотические средства первой и второй генерации проявляют значительную (т.е. наномолярную) аффинность к адренергическим альфа-1-рецепторам, и имеется общая точка зрения, что большинство их сердечнососудистых побочных действий в основном связано с их альфа-1-антагонистическими действиями. Поэтому отсутствие адренергической альфа-1-активности является очень желательным признаком потенциального антипсихотического соединения.

Настоящее изобретение предлагает новые соединения формулы (I) и/или их геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты, и/или полиморфы, которые обладают высокой аффинностью к рецепторам допамина Ό₃ (величины К1 меньше, чем 3 нМ) и одновременно обладают от высокой до умеренной аффинностью к рецепторам Ό₂ допамина (величины К1 10-50 нМ) всегда при таком сочетании, что аффинность к Ό₃ в 5-50 раз выше, чем аффинность к Э₂. Кроме того, соединения формулы (I) не обладают аффинностью к адренергическим альфа-1рецепторам.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения состояний, которые требуют предпочтительно модуляцию рецепторов Ό₃ и/или Ό₂ допамина, таких как, но без ограничения перечисленным, психозы (например, шизофрения, шизоаффективные нарушения), когнитивная недостаточность, сопровождающаяся шизофренией, нарушения познавательных способностей от слабых до средних, деменция, психотические состояния, связанные с деменцией, психотическая депрессия, мания, биполярное расстройство, параноидные и бредовые расстройства, дискинетические нарушения, такие как болезнь Паркинсона, паркинсонизм, индуцированный нейролептиком, поздняя дискинезия, расстройства пищевого поведения (например, нервная булимия), синдромы дефицита внимания, расстройства, выражающиеся в гиперактивности, депрессия и депрессивные состояния, тревожные расстройства, сексуальные дисфункции (например, эректильные дисфункции), нарушения сна, рвота, агрессия, аутизм, злоупотребление лекарственными средствами (например, алкоголем, кокаином, никотином, опиоидами) и боль, который содержит введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов, и/или полиморфов.

Изобретение относится также к применению соединения формулы (I) и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов, и/или полиморфов для изготовления лекарственного средства для лечения состояний, которые требуют модуляцию рецепторов допамина, особенно рецепторов Ό₃ и/или Ό₂ допамина.

Предпочтительным применением лигандов для Ό₃/Ό₂ согласно настоящему изобретению является лечение шизофрении, шизоаффективных нарушений, шизофрении, сопровождающейся когнитивной недостаточностью, от слабых до средних нарушений познавательной способности, деменции, психотиче

- 9 016174 ских состояний, связанных с деменцией, психотической депрессии, мании, биполярного расстройства, параноидных и бредовых расстройств, дискинетических нарушений, таких как болезнь Паркинсона, паркинсонизм, индуцированный нейролептиком, депрессии и депрессивных состояний, тревожные расстройства и злоупотребление лекарственными средствами (например, злоупотребление кокаином).

Конкретная комбинация описанных выше действий на два рецептора позволяет одновременно проявлять благотворные действия функционального антагонизма на И₃ (например, действие по повышению познавательной способности, ингибирование симптомов экстрапирамидного нарушения двигательной функции, ингибирующее действие при злоупотреблении лекарственными средствами) и благотворные действия функционального антагонизма на И₂ (например, антипсихотическое действие). Кроме того, такая же комбинация неожиданно приводит к исключению неблагоприятных признаков антагонизма И₂ (например, экстрапирамидных симптомов, психомоторной заторможенности, нарушений познавательной способности).

Примеры

Изобретение теперь будет дополнительно описано с помощью нижеследующих не ограничивающих примеров. При применении описания этих примеров несомненно следует иметь в виду, что примеры являются лишь иллюстрацией настоящего изобретения и не должны никоим образом рассматриваться как ограничение объема изобретения, поскольку многие варианты и эквиваленты, которые включаются настоящим изобретением, будут становиться очевидными для специалиста в данной области после прочтения настоящего описания.

Структуру всех промежуточных продуктов и конечных продуктов подтверждали ИК-, ЯМР- и МСспектроскопией.

Пример 1. трет-Бутиловый эфир 4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1а).

Метил-(4,5,6-трихлорпиримидин-2-ил)амин (2,8 г, 12,2 ммоль), 1-Вос-пиперазин (2,27 г, 12,2 ммоль), карбонат калия (0,84 г, 6,1 ммоль) в воде (2,5 мл) и метилэтилкетоне (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок отделяли фильтрованием и промывали водой, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,6 г, 59%), точка плавления 205-206°С.

С применением указанной выше методики получали следующие соединения:

трет-бутиловый эфир 4-(5,6-дихлор-2-диметиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, точка плавления 129-131°С (промежуточное соединение 1Ь);

трет-бутиловый эфир 4-(5,6-дихлор-2-этиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, точка плавления 164-167°С (промежуточное соединение 1с);

трет-бутиловый эфир 4-(2-амино-5,6-дихлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, точка плавления 170-175°С (промежуточное соединение 16).

Пример 2. Дигидрохлорид (4,5-дихлор-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)метиламина (промежуточное соединение 2а).

2,6 г (7,2 ммоль) трет-бутилового эфира 4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1карбоновой кислоты освобождали от защитной группы при 10°С с применением 100 мл этилацетата, насыщенного газообразной хлористоводородной кислотой. Спустя 4 ч осадок отделяли фильтрованием, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,4 г, 100%), плавящееся при 204-209°С.

С применением указанной выше методики получали следующие соединения:

дигидрохлорид (4,5-дихлор-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)диметиламина, точка плавления 178184°С (промежуточное соединение 2Ь);

дигидрохлорид (4,5-дихлор-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)этиламина, точка плавления 200202°С (промежуточное соединение 2с);

дигидрохлорид (4,5-дихлор-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)амина, точка плавления 183-185°С (промежуточное соединение 26).

Пример 3. трет-Бутиловый эфир транс-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 3а).

5,36 г (16 ммоль) дигидрохлорида (4,5-дихлор-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)метиламина и 3,86 г (16 ммоль) трет-бутилового эфира транс-(2-оксоэтил)циклогексилкарбаминовой кислоты растворяли в дихлорметане (320 мл). Добавляли 6,7 мл (48 ммоль) триэтиламина, затем в виде порций добавляли 5,1 г (24 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Затем добавляли 20% раствор карбоната калия в воде (100 мл). Органический слой отделяли, сушили и упаривали досуха в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение (6,9 г, 88,5%), точка плавления 199-202°С.

С применением указанной выше методики получали следующие соединения:

трет-бутиловый эфир транс-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-диметиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1ил]этил}циклогексил)карбаминовой кислоты, точка плавления: 169-171°С (промежуточное соединение 3Ь);

трет-бутиловый эфир транс-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-этиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1

- 10 016174 ил]этил}циклогексил)карбаминовой кислоты, точка плавления: 164-168°С (промежуточное соединение 3с);

трет-бутиловый эфир транс-(4-{2-[4-(2-амино-5,6-дихлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1ил]этил}циклогексил)карбаминовой кислоты, точка плавления 197-199°С (промежуточное соединение 36).

Пример 4. Тригидрохлорид транс-(4-{4-[2-(4-аминоциклогексил)этил]пиперазин-1-ил}-5,6-дихлорпиримидин-2-ил)метиламина (промежуточное соединение 4а).

4,88 г (10 ммоль) трет-бутилового эфира транс-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)карбаминовой кислоты освобождали от защитной группы при 10°С с применением 100 мл этилацетата, насыщенного газообразной хлористоводородной кислотой. Спустя 4 ч осадок отделяли фильтрованием, получая при этом указанное в заголовке соединение (4,9 г, 99%), плавящееся при 325-326°С.

С применением указанной выше методики получали следующие соединения:

тригидрохлорид транс-(4-{4-[2-(4-аминоциклогексил)этил]пиперазин-1-ил}-5,6-дихлорпиримидин2-ил) диметиламина, точка плавления 329-330°С (промежуточное соединение 4Ь), тригидрохлорид транс-(4-{4-[2-(4-аминоциклогексил)этил]пиперазин-1-ил}-5,6-дихлорпиримидин2-ил)этиламина, точка плавления 318-319°С (промежуточное соединение 4с), тригидрохлорид транс-(4-{4-[2-(4-аминоциклогексил)этил]пиперазин-1-ил}-5,6-дихлорпиримидин2-ил)амина, точка плавления 324-326°С (промежуточное соединение 46).

Способ А. транс-Ы-(4-{2-[4-(5,6-Дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)ацетамид (соединение 1).

2,28 г (4,6 ммоль) тригидрохлорида транс-(4-{4-[2-(4-аминоциклогексил)этил]пиперазин-1-ил}-5,6дихлорпиримидин-2-ил)метиламина суспендировали в дихлорметане (50 мл). Добавляли триэтиламин (3,5 мл, 25,3 ммоль) с последующим добавлением ацетилхлорида (0,49 мл, 6,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и очищали с применением колоночной хроматографии, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,39 г, 70%), МС (ΕΙ): 430,2 (МН⁺); '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-6₆ (ТМС) + 1 капля сс. ΌΟ1, δ (м.д.)): 0,89-0,96 м (2Н); 1,06-1,35 м (3Н); 1,55-1,82 м (6Н); 1,79 с (3Н); 2,76 с (3Н); 2,98-3,18 м (4Н); 3,37-3,58 м (5Н); 4,16-4,29 м (2Н); 7,90 ушир. (остаток ΝΗ); 11,35 ушир. (остаток ΝΗ).

Способ В. транс-1-(4-{2-[4-(5,6-Дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-этилмочевина (соединение 10).

0,25 г (0,5 ммоль) тригидрохлорида транс-(4-{4-[2-(4-аминоциклогексил)этил]пиперазин-1-ил}-5,6дихлорпиримидин-2-ил)метиламина растворяли в сухом дихлорметане (10 мл). Добавляли триэтиламин (0,28 мл, 2 ммоль) с последующим добавлением этилизоцианата (0,06 мл, 0,753 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растирали с водой и осадок отделяли фильтрованием, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,17 г, 72%). МС (ΕΙ): 459,2 (МН⁺). '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-6... (ТМС) + 1 капля сс. ΌΟ1, δ (м.д.)): 0,96 т (3Н); 0,88-1,13 м (4Н); 1,13-1,31 м (1Н); 1,54-1,85 м (6Н); 2,74 с (3Н); 2,98 кв. (2Н); 2,89-3,16 м (4Н); 3,19-3,33 м (1Н); 3,34-3,58 м (4Н); 4,12-4,30 м (2Н).

Способ С. транс-(4-{2-[4-(5,6-Дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевина (соединение 2).

0,6 г (1,3 ммоль) тригидрохлорида транс-(4-{4-[2-(4-аминоциклогексил)этил]пиперазин-1-ил}-5,6дихлорпиримидин-2-ил)метиламина суспендировали в метаноле. Добавляли триэтиламин (0,36 мл, 2,6 ммоль) с последующим добавлением цианата калия (0,26 г, 3,12 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растирали с водой и осадок отделяли фильтрованием, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,42 г, 75%). МС (ΕΙ): 431,2 (МН⁺). '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-6₆ (ТМС) + 1 капля сс. ΌΟ1, δ (м.д.)): 0,91-1,12 м (2Н); 1,15-1,36 м (3Н); 1,56-1,92 м (6Н); 2,76 с (3Н); 3,00-3,21 м (4Н); 3,30-3,61 м (5Н); 4,15-4,31 м (2Н).

Применением указанных выше способов и с применением подходящих реагентов получали следующие соединения:

транс-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-этиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)амид морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение 3), МС (ΕΙ): 515,2 (МН⁺); 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-6б (ТМС), δ (м.д.)): 0,84-1,03 м (2Н); 1,08 т (3Н); 1,12-1,27 м (3Н); 1,27-1,40 м (2Н); 1,66-1,83 м (4Н); 2,242,51 м (6Н); 3,16-3,27 м (6Н); 3,35-3,42 м (1Н); 3,43-3,59 м (8Н); 6,14 д (1Н); 7,40 ушир. (1Н);

транс-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-этиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевина (соединение 4), МС (ΕΙ): 445,2 (МН⁺); '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-6₆ (ТМС) + 1 капля сс. ТЕА, δ (м.д.)): 0,86-1,18 м (4Н); 1,10 с (3Н); 1,15-1,32 м (1Н); 1,49-1,61 м (2Н); 1,65-1,89 м (4Н); 3,03-3,37 м (9Н); 3,49-3,62 м (2Н); 4,18-4,36 м (2Н);

транс -№(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-диметиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил) ацетамид (соединение 5), МС (ΕΙ): 444,3 (МН⁺); 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-6₆ (ТМС) + 1 капля сс. ТЕА (ТМС), δ (м.д.)): 0,91-1,34 м (5Н); 1,45-1,62 м (2Н); 1,66-1,85 м (4Н); 1,77 с (3Н); 3,07 с (6Н); 3,07-3,20 м

- 11 016174 (4Н); 3,20-3,36 м (2Н); 3,37-3,62 м (3Н); 4,22-4,36 м (2Н); 7,71 д (1Н); 9,77 ушир. (вследствие протонирования);

транс-Ы-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-этиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)ацетамид (соединение 6), МС (ΕΙ): 444,2 (МН⁺); ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃ (ТМС), δ (м.д.)): 1,04-1,14 м (4Н); 1,19 т (3Н); 1,23-1,30 м (1Н); 1,37-1,48 м (2Н); 1,77-1,82 м (2Н); 1,95 с (3Н); 1,94-2,04 м (2Н); 2,34-2,43 м (2Н); 2,48-2,55 м (4Н); 3,30-3,43 м (2Н); 3,58-3,77 м (5Н); 4,83 т (1Н); 5,23 д (1Н);

транс-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)амид морфолин-4-карбоновой кислоты (соединение 7), МС (ΕΙ): 501,2 (МН⁺); ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆ + ЭС1 (ТМС), δ (м.д.)): 0,91-1,04 м (2Н); 1,12-1,30 м (3Н); 1,55-1,66 м (2Н); 1,67-1,84 м (4Н); 2,76 с (3Н); 3,01-3,15 м (4Н); 3,19-3,28 м (4Н); 3,34-3,43 м (1Н); 3,42-3,63 м (8Н); 4,03-4,37 м (2Н); 7,45 ушир. (остаток ЫН); 11,22 ушир. (остаток ЫН);

транс-3-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-1,1диметилмочевина (соединение 8), МС (ΕΙ): 459,2 (МН⁺); ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆ (ТМС) + 1 капля сс. ТТЛ, δ (м.д.)): 0,91-1,06 м (2Н); 1,14-1,31 м (3Н); 1,49-1,64 м (2Н); 1,67-1,84 м (4Н); 2,77 с (9Н); 3,033,21 м (4Н); 3,21-3,43 м (3Н); 3,51-3,62 м (2Н); 4,14-4,44 м (2Н); 5,49 ушир. (вследствие протонирования); 7,50 ушир. (1Н); 9,83 ушир. (1Н);

транс-3-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-этиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-1,1диметилмочевина (соединение 9), МС (ΕΙ): 473,2 (МН⁺); Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆ (ТМС) + 1 капля сс. ТТА, δ (м.д.)): 0,91-1,03 м (2Н); 1,09 т (3Н); 1,13-1,28 м (3Н); 1,50-1,60 м (2Н); 1,66-1,84 м (4Н); 2,75 с (6Н); 3,00-3,19 м (4Н); 3,19-3,39 м (5Н); 3,48-3,62 м (2Н); 4,07-4,36 м (2Н); 5,86 ушир. (вследствие протонирования); 7,53 ушир. (1Н); 9,91 ушир. (1Н);

транс-Ы-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил) пропионамид (соединение 11), МС (ΕΙ): 444,2 (МН⁺); ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆ (ТМС) + 1 капля сс. ТТА, δ (м.д.)): 0,97 т (3Н); 0,95-1,05 м (2Н); 1,06-1,18 м (2Н); 1,18-1,29 м (1Н); 1,51-1,59 м (2Н); 1,68-1,81 м (4Н); 2,03 кв. (2Н); 2,76 с (3Н); 3,03-3,34 м (6Н); 3,40-3,51 м (1Н); 3,51-3,60 м (2Н); 4,13-4,39 м (2Н); 7,42, 7,52 ушир. (вследствие протонирования); 7,60 д (1Н); 9,72 ушир. (1Н);

транс-Ы-(4-{2-[4-(2-амино-5,6-дихлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)ацетамид (соединение 12), МС (ΕΙ): 416,2 (МН⁺); ^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆ (ТМС), δ (м.д.)): 0,83-1,28 м (5Н); 1,28-1,40 м (2Н); 1,65-1,82 м (4Н); 1,76 с (3Н); 2,26-2,35 м (2Н); 2,37-2,48 м (4Н); 3,35-3,54 м (5Н); 7,65 д (1Н); 6,83 с (2Н);

транс-1-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3метилмочевина (соединение 13), МС (ΕΙ): 445,3 (МН⁺); ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆ (ТМС) + 1 капля сс. ЭС1, δ (м.д.)): 0,90-1,17 м (4Н); 1,19-1,31 м (1Н); 1,58-1,84 м (6Н); 2,54 с (3Н); 2,76 с (3Н); 3,02-3,16 м (4Н); 3,22-3,33 м (1Н); 3,42-3,57 м (4Н); 4,10-4,30 м (2Н); 7,44 ушир. (остаток ЫН); 11,33 ушир. (остаток ЫН);

транс-Ы-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил) бензамид (соединение 14), МС (ΕΙ): 492,4 (МН⁺); ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆ (ТМС) + 1 капля сс. ЭС1. δ (м.д.)): 0,98-1,11 м (2Н); 1,21-1,44 м (3Н); 1,61-1,70 м (2Н); 1,73-1,90 м (4Н); 2,76 с (3Н); 2,97-3,19 м (4Н); 3,42-3,56 м (4Н); 3,66-3,83 м (1Н); 4,09-4,32 м (2Н); 7,41-7,54 м (3Н); 7,82-7,87 м (2Н); 8,26 ушир. (остаток ЫН); 11,33 ушир. (остаток ЫН);

транс-3-бром-Ы-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)бензамид (соединение 15), МС (ΕΙ): 571,3 (МН⁺); ^!Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃ + МеОЭ-б₄ (ТМС), δ (м.д.)): 1,06-1,42 м (5Н); 1,48-1,65 м (2Н); 1,79-1,88 м (2Н); 2,04-2,13 м (2Н); 2,43-2,85 м (6Н); 2,91 с (3Н); 3,62-3,99 м (5Н); 7,29-7,32 м (1Н); 7,59-7,64 м (1Н); 7,66-7,71 м (1Н); 7,87-7,90 м (1Н).

Способы биологического испытания

1. Связывание рецептора Ό₃.

Анализы связывания проводили на крысиных рекомбинантных рецепторах Ό₃ (Ρе^к^η-Ε1те^, Са1. Ыо. 6110139), экспрессированных в клетках 819, с применением [³Н]-спиперона (0,44-1,49 нМ) в качестве лиганда и галоперидола (10 мкМ) для определения неспецифического связывания. Анализ проводили согласно протоколу анализа поставщика (Са1. № 3110139).

2. Связывание рецептора Э₂.

Связывание рецептора Э₂ определяли, как описано Сгеезе е1 а1. (Ευτ. 1. Рйагшасо1., 60:55-66, 1979) на препарате стриарных мембран головного мозга крыс с применением [³Н]-спиперона (0,4-1,3 нМ) в качестве лиганда. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 1 мкМ (+)-бутакламола.

3. Связывание альфа-1-рецептора.

Изучения связывание альфа-1-рецептора проводили согласно способам, описанным Сгеепдгазз аиб Вгетпег (Ειπ. 1. Рйагшасок, 55:323-326, 1979) на препарате мембран головного мозга крыс с применением [³Н]-празозина (0,22-0,37 нМ) в качестве лиганда. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ фентоламина.

4. Гипермотильность, индуцированная амфетамином.

Спустя один час после перорального введения доз испытуемого соединения или наполнителя сам

- 12 016174 цов крыс Вистар подкожно обрабатывали 6-амфетамином (0,5 мг/кг, подкожно) и по отдельности помещали в клетки активности на один час. Двигательную активность измеряли четырехканальным монитором активности, снабженным инфракрасными пучками света. Горизонтальное движение определяли как число прерываний луча света. Вычисляли среднюю величину ± СО (стандартное отклонение) данных горизонтальной активности каждой группы. Вычисляли процентное ингибирование индуцированного амфетамином повышения в локомоции для каждой дозы испытуемого соединения. Величину ΕΌ-50 определяли линейной регрессией, приспособленной для графика доза-ответ.

5. Испытание на каталепсию.

Спустя тридцать минут после пероральной обработки испытуемыми соединениями самцов крыс Вистар, весящих 200-220 г (п = 10 на группу), помещали в необычном положении: помещение обеих передних лап крысы на подиум высотой 10 см. Считали, что животные были каталептическими, если они не исправляли свою позу тела за время 30 с. Частоту встречаемости каталептических животных определяли спустя один, два, три, четыре и пять часов после обработки. Минимально эффективную (каталептическую) дозу определяли как дозу, вызывающую каталепсию по меньшей мере при двух снятиях показаний (т.е. либо в двух временных точках у одного и того же животного или у двух разных животных при любой из этих временных точек).

6. Индуцированное скополамином нарушение обучения в водном лабиринте.

Процесс обучения крыс оценивали в системе водного лабиринта с 3 выбранными точками. Число ошибок в направленных поворотах регистрировали в трехсуточных испытаниях в течение трех экспериментальных дней. Самцов крыс Вистар, весящих 180-200 г (п = 10 на группу) обрабатывали перорально наполнителем или испытуемыми соединениями за 1 ч перед каждым ежедневным сеансом. Скополамин (3 мг/кг, внутрибрюшинно) в качестве вызывающего амнезию агента инъецировали за 30 мин перед первым ежедневным испытанием. Среднее значение ошибок ± СО (стандартное отклонение), фиксированных во всех испытаниях, вычисляли для каждой группе. Процентное ингибирование индуцированного скополамином повышения в числе ошибок вычисляли для каждой дозы испытуемого соединения.

Данные связывания рецепторов Ό₃ и И₂ допамина и адренергического альфа-1-рецептора выбранных соединений настоящего изобретения перечислены в табл. 1. Указываются данные Κι (нМ).

Таблица 1

Соединение	Оз	ϋζ		а-1
	К1(нМ)	Κϊ (нМ)	5е1.	Κί (нМ)	5е1,
1	<1	15-50	22	»1000	п.а.
2	1-3	15-50	27	»1000	п.а.
6	1-3	15-50	23	»1000	η а.
7	1-3	5-15	7	»1000	п.а.
8	1-3	15-50	7	»1000	п.а.
10	<1	5-15	17	»1000	п.а.
11	<1	5-15	43	»1000	п.а.
Оланзапин	76	96	1,3	25,1	0,33
Ризперидон	13	13	1,0	0,88	0,07

п.а. : неприменимая вследствие отсутствия связывания альфа-1.

8е1. = селективность Ό₂/ϋ₃, т.е. Κι для рецептора И₂, деленная на Κι для рецептора Ό₃.

Наиболее явными побочными действиями первой генерации антипсихотических соединений (например, хлорпромазина и галоперидола) и при более высоких дозах даже побочными действиями второй генерации (атипичных) антипсихотических соединений (например, рисперидона) являются экстрапирамидные симптомы, такие как псевдопаркинсонизм и поздняя дискинезия, и ортостатическая гипотензия. Первые два являются результатом сильного блокирования рецепторов Ό₂ в базальных ядрах головного мозга, тогда как последняя является следствием антагонизма в отношении альфа-1-рецепторов.

Как можно видеть из данных таблицы 1, соединения настоящего изобретения являются очень сильнодействующими лигандами для рецепторов Ό₃ (величины Κι меньше, чем 3 нМ) и умеренно действующими лигандами для рецепторов Ό₂ допамина (величины Κι между 5 и 50 нМ), проявляющими 5-50кратную селективность в отношении Ό₃ по сравнению с рецепторами Ό₂. Сочетание очень высокой аффинности к Ό₃ с умеренной аффинностью к Ό₂ в этой конкретной пропорции позволяет проявляться благотворным (например, антипсихотическим) действиям антагониста И₂, которые сохраняются, хотя в то же время препятствуя (действиями Ό₃) появлению неблагоприятных последствий сильного блокирования рецептора И₂, таких как экстрапирамидные симптомы или нарушения познавательной способности. Поэтому предполагается, что не будут иметь место отрицательные действия или будут иметь место значительно уменьшенные отрицательные действия, связанные с рецепторами Ό₂, в течение терапевтического применения соединений настоящего изобретения. Далее, кроме благоприятной модуляции функций, опосредуемых рецептором допамина И₂, действие соединений формулы (I) настоящего изобретения на рецепторы допамина Ό₃ также приведет к дополнительным терапевтическим благоприятным действиям, например, улучшению познавательной способности, ослаблению отрицательных и депрессивных сим

- 13 016174 птомов. Кроме того, соединения не обладают аффинностью к адренергическим альфа-1-рецепторам (величины Κι выше, чем 1000 нМ для каждого соединения) и поэтому имеют очень высокую селективность О₃/альфа-1. По причине отсутствия аффинности соединений к адренергическим альфа-1-рецепторам предполагается отсутствие сердечнососудистых побочных действий (например, ортостатической гипотензии и связанных с ней симптомов, таких как головокружение, тахикардия).

Благоприятные действия соединений формулы (I) настоящего изобретения, обладающих описанным выше конкретным сочетанием аффинностей связывания рецепторов Ό₃ и Ό₂, были показаны ίη νίνο способами, применяемыми для измерения антипсихотического действия (гипермотильность, вызванная амфетамином), активности усилителя познавательной способности (индуцированное скополамином нарушение обучения) и экстрапирамидных побочных действий (испытание на каталепсию). Результаты показаны в табл. 2 и 3.

Таблица 2. Влияния соединений формулы (I) на индуцированную амфетамином гипермотильность и на каталепсию при испытании

Соединение	Ингибирование индуцированной амфетамином гипермотильности (ЕЭ50, мг/кг)	Каталепсия (МЕО, мг/кг)	ТГ
1	0,14	100	714
8	0,14	>25	>179
Оланзапин	1,8	40	22
Рисперидон	0,15	6,0	40

а: терапевтический индекс - каталепсия ΜΕΌ, деленная на ΕΌ50 гипермотильности, вызванной амфетамином.

Как можно видеть из данных таблицы 2, соединения формулы (I) настоящего изобретения обладают сильнодействующей антипсихотической активностью (ингибирование гипермотильности, вызванной амфетамином), что можно предсказать из их аффинности к рецепторам допамина Ό₂ от высокой до умеренной. Что касается каталептогенного (т.е. вызывающего экстрапирамидное побочное действие) потенциала, соединения формулы (I) настоящего изобретения являются весьма превосходящими ссылочные лекарственные средства оланзапин и рисперидон, как в абсолютных (ΜΕΌ), так и относительных (И) значениях. Поскольку оланзапин и рисперидон проявляют равную аффинность связывания с рецепторами допамина Ό₃ и Ό₂ (см. табл. 1), тогда как соединения формулы (I) настоящего изобретения предпочтительно связываются с рецептором Ό₃ (их аффинность для Ό₃ в 5-50 раз выше, чем с Ό₂), таким образом, что они имеют высокую или очень высокую аффинность к рецепторам Ό₃ допамина и от умеренной до высокой аффинности к рецепторам допамина Ό₂, результаты таблицы 2 также демонстрируют, что такая конкретная комбинация аффинностей к Ό₃ и Ό₂ действительно приводит к сохранению благоприятного антипсихотического действия с одновременным исключением неблагоприятного экстрапирамидного побочного действия (каталепсии).

Таблица 3. Влияния соединений формулы (I) на индуцированное скополамином нарушение способности к обучению

Соединение	Доза (мг/кг)	% ингибирование®
1	ОД	36
	0,2	58
	0,4	61
	0,8	44
8	0,025	38
	0,05	65
	1	31
Оланзапин	1	-12
	3	-49
Рисперидон	0,5	-15

а: отрицательные величины означают дополнительное ослабление способности к обучению.

Данные в табл. 3 показывают, что соединения формулы (I) настоящего изобретения оказывают действие по повышению познавательной способности (доказываемое значительным ингибированием действия скополамина, нарушающего способность к обучению), в противоположность оланзапину и рисперидону, которые дополнительно ослабляли, а не улучшали способность к обучению животных, обработанных скополамином. Эти данные показывают благоприятное влияние от очень высокой до высокой аффинности к рецепторам Ό₃, характерной для соединений формулы (I) настоящего изобретения и также указывают на важность конкретного 5-50-кратного отношения селективности О₃/О₂. которым обладают эти соединения. В случае рисперидона и оланзапина, соединений, которые проявляют равную аффинность к рецепторам Ό₃ и Ό₂, ухудшающее влияние антагонизма к Ό₂ на способность к обучению побеждает благоприятное влияние антагонизма к Ό₃ на познавательную способность, тогда как в случае со

- 14 016174 единений формулы (I) настоящего изобретения более высокая в 5-50 раз аффинность к рецепторам Ό₃ нейтрализует неблагоприятное влияние (в данном случае нарушение познавательной способности) антагонизма в отношении Ό₂.

Хотя изобретение было проиллюстрировано и описано посредством обращения к вариантам примеров осуществления изобретения, такое обращение не предполагает ограничение изобретения, и такое ограничение не должно предполагаться. Изобретение поддается значительному модифицированию, изменению и созданию эквивалентов по форме и функции, которые могут прийти на ум специалистам в соответствующих областях, получающим пользу от данного описания. Эти варианты, описанные в заявке, являются лишь примерными и не исчерпывают объем изобретения, который определяется формулой изобретения, приведенной ниже.

Полные описания всех заявок, патентов и публикаций, цитированных здесь, таким образом включены в контекст описания путем ссылки.

Claims (4)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) где О представляет собой С_1-4алкил, -ΝΚ³Κ⁴, фенильную, необязательно замещенную фенильную, 1пирролидинильную, 1-пиперидинильную, 4-Я⁵-пиперазин-1-ильную или 4-морфолинильную группы;

   Я¹ представляет собой водород или С1_-4алкильную группу;

   Я² представляет собой водород или С1_-4алкильную группу;

   Я³ представляет собой водород, С1_-4алкильную группу, фенил или необязательно замещенный фенил;

   Я⁴ представляет собой водород, С1_-4алкильную группу, фенил или необязательно замещенный фенил;

   Я⁵ представляет собой водород или С_1-4алкильную группу;

   и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты, и/или полиморфы, где термин необязательно замещенный фенил означает фенильную группу, которая может быть замещена в любом положении одним или более галогеном, С1-4алкилом, С1-4алкокси, трифторметилом и/или циано или их комбинацией.
2. 2. Соединение по п.1, где О представляет собой С_1-4алкил, -ΝΡ³Ρ⁴ или 4-морфолинильную группу; Я¹ представляет собой водород или С1-4алкильную группу; Я² представляет собой водород или С14алкильную группу; Я³ представляет собой водород или С1-4алкильную группу; Я⁴ представляет собой водород или С1-4алкильную группу.
3. 3. Соединение, выбранное из транс-№(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил) ацетамида, транс-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-этиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)амида морфолин-4-карбоновой кислоты, транс-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-этиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-№(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-диметиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил) ацетамида, транс-№(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-этиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)ацетамида, транс-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)амида морфолин-4-карбоновой кислоты, транс-3-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-1,1диметилмочевины, транс-3-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-этиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-1,1диметилмочевины, транс-1-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3этилмочевины,

   - 15 016174 транс-№(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)пропионамида, транс-И-(4-{2-[4-(2-амино-5,6-дихлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)ацетамида, транс-1-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3 метилмочевины, транс-№(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил) бензамида, транс-3-бром-Ы-(4-{2-[4-(5,6-дихлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)бензамида и/или их геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов, и/или полиморфов.

   где В¹ представляет собой водород или С1_-4алкильную группу и

   В² представляет собой водород или С_£-4алкильную группу.

   5. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий взаимодействие хлорангидрида или карбомоилхлорида формулы (II) (II) где О представляет собой С_£-4алкил, -№³В⁴, фенил, необязательно замещенный фенил, 1пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-В⁵-пиперазин-1-ил или 4-морфолинил и где термин необязательно замещенный фенил означает, что фенильная группа может быть в любом положении замещена одним или более галогеном, С1_-4алкилом, С_£-4алкокси, трифторметилом и/или циано, или их комбинацией, с соединением формулы (III) где В¹ представляет собой водород или С1_-4алкильную группу,

   В² представляет собой водород или С1_-4алкильную группу, и, когда требуется, разделение энантиомеров и/или диастереомеров, и/или цис- и/или трансизомеров соединений формулы (I) или их промежуточных продуктов общепринятыми способами, и затем необязательно образование солей и/или гидратов, и/или сольватов соединения формулы (I). 6. Способ получения соединения формулы (I) и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов, и/или полиморфов, где О представляет собой -ЫВ³В⁴,

   В¹ представляет собой водород или С_£-4алкильную группу,

   В² представляет собой водород или С_£-4алкильную группу,

   В³ представляет собой водород, С_£-4алкильную группу, фенил или необязательно замещенный фенил,

   - 16 016174

   К⁴ представляет собой водород, С1_-4алкильную группу, фенил или необязательно замещенный фенил, где термин необязательно замещенный фенил означает, что фенильная группа может быть в любом положении замещена одним или более галогеном, С1_-4алкилом, С_1-4алкокси, трифторметилом и/или циано, или их комбинацией, включающий реакцию изоцианата формулы (IV)

   К⁶-ЫСО (IV) где К⁶ представляет собой С_1-4алкильную группу, фенил или необязательно замещенную фенильную группу, с амином формулы (III) где К¹ представляет собой водород или С1_-4алкильную группу,

   К² представляет собой водород или С_1-4алкильную группу, и, когда требуется, разделение энантиомеров и/или диастереомеров, и/или цис- и/или трансизомеров соединений формулы (I) или их промежуточных продуктов общепринятыми способами и затем необязательно образование солей и/или гидратов, и/или сольватов соединения формулы (I).

   7. Способ получения соединения формулы (I) и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов, и/или полиморфов, где О представляет собой амино,

   К¹ представляет собой водород или С1_-4алкильную группу,

   К² представляет собой водород или С1_-4алкильную группу, включающий реакцию цианата калия или цианата натрия с амином формулы (III) где К¹ представляет собой водород или С1_-4алкильную группу;

   К² представляет собой атом водорода или С1_-4алкильную группу;

   и, когда требуется, разделение энантиомеров, и/или диастереомеров, и/или цис- и транс-изомеров соединений формулы (I), или их промежуточных продуктов общепринятыми способами и затем необязательно образование солей и/или гидратов, и/или сольватов соединения формулы (I).

   8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по п.1 и один или несколько физиологически приемлемых носителей.

   9. Применение соединения формулы (I) по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики психозов, лекарственной зависимости (злоупотребление лекарственными средствами), когнитивной недостаточности, сопровождающейся шизофренией, нарушения познавательных способностей от слабых до средних, деменции, психотических состояний, связанных с деменцией, расстройства пищевого поведения, синдромов дефицита внимания, гиперактивных состояний, психической депрессии, маний, биполярного расстройства, параноидальных и бредовых расстройств, дискинетических нарушений, депрессии и депрессивных состояний, тревожных расстройств, сексуальной дисфункции, нарушения сна, рвоты, агрессии, аутизма и боли.

   10. Применение по п.9, при котором психоз представляет собой шизофрению и/или шизоаффективное нарушение; лекарственная зависимость представляет собой зависимость от алкоголя, кокаина, никотина, опиоидов; расстройство пищевого поведения представляет собой нервную булимию; дискинетиче

   - 17 016174 ское нарушение представляет собой болезнь Паркинсона, паркинсонизм, индуцированный нейролептиком, или позднюю дискинезию; сексуальная дисфункция представляет собой эректильную дисфункцию.

   11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по п.8, для лечения и/или профилактики психозов, лекарственной зависимости (злоупотребление лекарственными средствами), когнитивной недостаточности, сопровождающейся шизофренией, нарушения познавательных способностей от слабых до средних, деменции, психотических состояний, связанных с деменцией, расстройства пищевого поведения, синдромов дефицита внимания, гиперактивных состояний, психической депрессии, маний, биполярного расстройства, параноидальных и бредовых расстройств, дискинетических нарушений, депрессии и депрессивных состояний, тревожных расстройств, сексуальной дисфункции, нарушения сна, рвоты, агрессии, аутизма и боли.

   12. Фармацевтическая композиция по п.11, где психоз представляет собой шизофрению и/или шизоаффективное нарушение; лекарственная зависимость представляет собой зависимость от алкоголя, кокаина, никотина, опиоидов; расстройство пищевого поведения представляет собой нервную булимию; дискинетическое нарушение представляет собой болезнь Паркинсона, паркинсонизм, индуцированный нейролептиком, или позднюю дискинезию; сексуальная дисфункция представляет собой эректильную дисфункцию.
4. 4^^ Евразийская патентная организация, ЕАПВ

   Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2