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TWI406839B - 正纈胺酸衍生物及其醫藥組成物 - Google Patents

正纈胺酸衍生物及其醫藥組成物 Download PDF

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TWI406839B
TWI406839B TW095102778A TW95102778A TWI406839B TW I406839 B TWI406839 B TW I406839B TW 095102778 A TW095102778 A TW 095102778A TW 95102778 A TW95102778 A TW 95102778A TW I406839 B TWI406839 B TW I406839B
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TW
Taiwan
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glyt2
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alkyl
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TW095102778A
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TW200637807A (en
Inventor
Naoyuki Harada
Masataka Hikota
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Description

正纈胺酸衍生物及其醫藥組成物
本發明係關於一種新穎的正纈胺酸衍生物，其對第2型甘胺酸轉運子(GlyT2)展現優異的抑制活性，且有利於作為藥物；及製備上述化合物之方法與上述化合物之用途。
甘胺酸為一種抑制性神經傳導物質。甘胺酸透過脊椎動物之脊髓與腦幹中對番木鼈鹼敏感之甘胺酸受體(strychnine－sensitive glycine receptor；ssGlyRs)，使感覺神經表現出抑制活性。
已有報告指出疼痛閾值藉由在脊髓腔內投予甘胺酸而提高，同時因藉由在脊髓腔內投予具有甘胺酸受體拮抗活性的番木鼈鹼(strychnine)而降低。此等結果暗示疼痛閾值可藉由在脊髓中利用甘胺酸刺激對番木鼈鹼敏感之甘胺酸受體而保持於一定程度或更高程度。
另一方面，對於許多神經傳導物質而言，皆具有再吸收系統使其進入細胞中。特定轉運子係參與彼等再吸收系統，藉此控制神經傳導物質之濃度。
已知有二種對甘胺酸具有專一性之轉運子，例如：第一型甘胺酸轉運子(GlyT1)(包括亞型：GlyT1a、GlyT1b、GlyT1c)及第二型甘胺酸轉運子(GlyT2)(包括亞型：GlyT2a、GlyT2b)，且其基因於1990年代先後被選殖出[Guastella等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1992,89,7189；Liu等人,FEBS Lett.,1992,305,110；Smith等人,Neuron,1992,8,927；Borosky等人,Neuron,1993,10,851]。
此等甘胺酸轉運子中，GlyT1係廣泛地分佈於中樞神經系統(CNS)且主要存在於神經膠質細胞(glia cell)中，而認為GlyT1具有維持細胞外液中甘胺酸的低濃度之角色。
相反地，GlyT2局部地存在於腦幹及脊髓中。GlyT2在甘胺酸的再吸收系統中扮演了腦幹及脊髓之神經傳導物質的角色，並能從突觸間移除甘胺酸，以及使甘胺酸性(glycinergic)神經活性不活化。再者，GlyT2具有與對番木鼈鹼敏感之甘胺酸受體(ssGlyR)相同之分佈圖形，並透過對番木鼈鹼敏感之甘胺酸受體而與抑制系統習習相關。依據此等訊息，咸認為脊髓腔中突觸之甘胺酸濃度係由抑制GlyT2活性而提高，因此使表現ssGlyR的抑制性神經元之功能受到活化，疼痛相關的神經傳導則應當受到抑制。再者，抑制GlyT2轉運活性之化合物(GlyT2抑制劑)被認為係有利於作為肌肉鬆弛劑、麻醉劑、止痛劑等，用以治療肌肉痙攣、耳鳴、癲癇症、神經病變性疼痛等[Isaac等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,1371－1373；WO2003/10132(Akzo Nobel)；Caulfield等人,J.Med.Chem.,2001,44：2679－2682；Ho等人,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2004,14,545－548；Friauf等人,J.Comp.Neurol.,1999,412,17；Simpson等人,Neurochem.Res.,1996,21,1221；Huang等人,Neurol.Res.,2000,22,160；Gomeza等人,Curr.Opin.Drug Discovery Dev.,2003,6,675；Aragon.,Eur.J.Pharmacol.,2003,479,249－262]。
再者，確實已有報告指出抑制GlyT2轉運活性之化合物(GlyT2抑制劑)在神經病變性疼痛模式中，藉由增加疼痛閾值而展現出改善痛覺過敏(hyperalgesia)之功效[Houghton等人,31s t Society of Neuroscience Meeting Abstracts 2001,27(Abs 283.1)]。
再者，GlyT2抑制劑被認為係有利於治療泌尿道疾患[WO 2005/94808(Bayer Healthcare)]。
因此，預期GlyT2抑制劑將發展成優異的藥物。特定言之，神經病變性疼痛症候群係難以治癒，且用於神經病變性疼痛的有效藥物(如μ－Opioid等)時常對中樞神經系統顯現出副作用，因此，對於發展出一種用於神經病變性疼痛的優異藥物具有強烈需求。
關於抑制GlyT2轉運活性之化合物(GlyT2抑制劑)，已發現下列報告。
舉例而言，具有GlyT2抑制活性的胺基酸衍生物係揭示於Isaac等人的文獻(Isaac等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,1371－1373)(NPS)；諸如N－[(1－二甲基胺基環烷基)甲基]苯甲醯胺衍生物、2－(胺基甲基)苯甲醯胺衍生物等之苯甲醯胺衍生物係揭示於WO 2003/10132(Akzo Nobel)、Caulfield等人的文獻(Caulfield等人,Journal of Medicinal Chemistry,2001,44,2679－2682)及Ho等人的文獻(Ho等人,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2004,14,545－548)。
再者，α、β及γ胺基酸衍生物係揭示於Wolin等人的文獻(Wolin等人,Bioorganic & Medicinal Chemistry,2004,12：4477－4492；Wolin等人,Bioorganic & Medicinal Chemistry,2004,12：4493－4509)及WO 2005/044810(Janssen Pharmaceutica)。
又再者，芳基六氫吡啶醯胺衍生物係揭示於Wolin等人的文獻(Wolin等人,Bioorganic & Medicinal Chemistry,2004,12：4511－4532)及WO 2005/021525(Janssen Pharmaceutica)。
本發明係提供一種對第2型甘胺酸轉運子(GlyT2)具有優異抑制活性之新穎化合物；製備上述化合物之方法；上述化合物之用途；及包含上述化合物之醫藥組成物等。
本發明人進行深入研究並發現一種對第2型甘胺酸轉運子(GlyT2)具有優異抑制活性之正纈胺酸衍生物，因而完成本發明。
亦即，本發明係關於一種式[I]之正纈胺酸衍生物或其醫藥上可接受之鹽： [式中，X為-CH2 -、-O-、-S-或單鍵；Ar為視需要經取代之芳基或視需要經取代之低碳數環烷基；n為0至2之整數；R1 及R2 為下列(i)、(ii)或(iii)：(i)各獨立地為氫原子或低碳數烷基；(ii)R1 及R2 共同組合形成低碳數伸烷基；或(iii)R1 為氫原子或低碳數烷基，且R2 與R4 或R6 共同組合形成低碳數伸烷基，此時R為；R3 及R4 為下列(i)、(ii)或(iii)：(i)各獨立地為氫原子或低碳數烷基；(ii)R3 及R4 共同組合形成低碳數伸烷基；或(iii)R3 為氫原子或低碳數烷基，且R4 與R2 或R6 共同組合形成低碳數伸烷基，此時R為；R為或-OR7 ；R5 及R6 為下列(i)、(ii)或(iii)：(i)各獨立地為視需要經羥基取代之低碳數烷基或氫原子；(ii)R5 及R6 與相鄰氮原子共同組合形成視需要經取代之含氮脂族5-至6-員雜環基；(iii)R5 為視需要經羥基取代之低碳數烷基或氫原原子，且R6 與R2 或R4 共同組合形成低碳數伸烷基；R7 為低碳數烷基；限制條件為當R5 及R6 與相鄰氮原子共同組合形成嗎啉環時，則Ar具有至少一個鹵原子、甲氧基或苯基之外的取代基；及當R為－OR7 且X為單鍵時，則Ar為視需要經取代之苯基、視需要經取代之萘基、或視需要經取代之低碳數環烷基]。
再者，本發明係關於一種製備上述化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽的方法。
再者，本發明係關於一種包含上述化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分的醫藥組成物。
再者，本發明係關於一種治療或預防疾病或症狀之方法，該方法包含對病患投予有效量之上述化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽。
又再者，本發明係關於一種上述化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽的用途，其係用於製造藥物。
又再者，本發明係關於一種上述化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽的用途，其係用於抑制第2型甘胺酸轉運子(GlyT2)之轉運活性。
本發明所欲之化合物[1]或其醫藥上可接受之鹽對第2型甘胺酸轉運子(GlyT2)展現優異的抑制活性。含有本發明所欲之化合物的醫藥組成物係有利於在藥物中作為活性成分，以用於治療或預防預期可藉由抑制第2型甘胺酸轉運子(GlyT2)而獲得改善之疾病或症狀(例如疼痛)。
本發明所欲之化合物[I]可具有光學異構物，且本發明包括任一種此等異構物，亦包括其混合物。
本發明中，低碳數烷基、低碳數烷硫基、低碳數烷基磺醯基、低碳數烷氧基及低碳數烷基胺基，係包括具有1至6個碳原子(C1 － 6 )之直鏈或分支鏈基團，尤其係具有1至4個碳原子(C1 － 4 )之直鏈或分支鏈基團。
低碳數烷醯基及低碳數烷醯基胺基包括具有2至7個碳原子(C2 － 7 )，尤其係具有2至5個碳原子(C2 － 5 )者。
低碳數烷醯基包括低碳數烷基－CO－或低碳數環烷基－CO－其中一者。
低碳數環烷基及低碳數環烯基包括具有3至8個碳原子(C3 － 8 )，尤其係具有3至6個碳原子(C3 － 6 )者。
低碳數伸烷基包括具有1至6個碳原子(C1 － 6 )之直鏈或分支鏈基團，尤其係具有1至4個碳原子(C1 － 4 )之直鏈或分支鏈基團。
低碳數烯基及低碳數伸烯基包括具有2至7個碳原子(C2 － 7 )，尤其係具有2至5個碳原子(C2 － 5 )者。
再者，鹵原子包括，例如：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
視需要經取代之胺基包括例如：未經取代之胺基及經單－或雙－取代之非環狀胺基，復包括環狀胺基(例如1－吡咯啶基、1－六氫吡啶基、1－六氫吡基、嗎啉－4－基等)。
本發明所欲之化合物[I]中，由Ar表示之“視需要經取代之芳基”之芳基部分基團包括單環或雙環芳基，該單環或雙環芳基包括單環或雙環芳族烴基，亦包括單環或雙環雜環基(雜芳基)。該芳基明確地包括例如：苯基及萘基等。
由Ar表示之“視需要經取代之低碳數環烷基”之低碳數環烷基部分基團包括具有3至8個碳原子(C3 － 8 )者，更佳為具有3至6個碳原子(C3 － 6 )者。該低碳數環烷基具體地包括例如：環己基等。
由Ar表示之“視需要經取代之芳基”或“視需要經取代之低碳數環烷基”之取代基可為1個或多個(較佳為1至3個)，且包括例如：鹵原子(如Cl、F等)；硝基；氰基；羥基；視需要經取代之胺基[例如，視需要經選自低碳數烷基及甲醯基之1個或2個取代基取代的胺基等]；C1 － 7 烷基；視需要經取代之C1 － 1 2 烷氧基[例如，視需要經苯基取代之低碳數烷氧基，該苯基係視需要經選自鹵原子、低碳數烷基及鹵(低碳數)烷基之基團取代，等等]；低碳數環烷氧基；低碳數烷硫基；視需要經取代之苯基[例如，視需要經選自鹵原子、低碳數烷基及低碳數烷氧基之基團取代之苯基等]；視需要經取代之六氫吡啶基[例如，視需要經選自低碳數烷基及苯基之基團取代的1－六氫吡啶基等]；視需要經取代之苯氧基[例如，視需要經鹵原子取代之苯氧基等]；等等。
由R1 、R2 、R3 或R4 表示之低碳數烷基可為甲基等。
經由結合R1 與R2 或者R3 與R4 所形成之低碳數伸烷基可為例如：正丙－1,3－二基、正丁－1,4－二基等。
經由結合R2 與R4 、R2 與R6 、或者R4 與R6 所形成之低碳數伸烷基可為例如：正丙－1,3－二基、正丁－1,4－二基等。由R5 與R6 表示之“視需要經取代之低碳數烷基”之低碳數烷基部分基團可為例如：甲基等，而其取代基可為一個或多個(較佳為1至3個)且包括例如：羥基等。
由R5 與R6 與相鄰氮原子所共同形成之“視需要經取代之含氮脂族5－至6－員雜環基”之含氮脂族5－至6－員雜環部分基團可為例如：1－吡咯啶基、1－六氫吡啶基、1－六氫吡基、嗎啉－4－基等。其中，1－吡咯啶基、1－六氫吡啶基及1－六氫吡基較佳，1－吡咯啶基尤佳。
“視需要經取代之含氮脂族5－至6－員雜環基”之取代基(環上之取代基)可為一個或多個(較佳為1至3個)，且包括例如：低碳數烷基(例如，甲基等)等。
由R7 表示之低碳數烷基可為甲基等。
本發明化合物[I]之較佳化合物為具有式[Ia]之化學結構的化合物群組： 式中各符號如上述定義。
此外，本發明化合物[I]或上述化合物群組中，其他較佳的化合物群組為式中X係－CH2 －者。
再者，本發明化合物[I]或上述化合物群組中，其他較佳的化合物群組為式中X係－O－者。
再者，本發明化合物[I]或上述化合物群組中，其他較佳的化合物群組為式中X係－S－者。
再者，本發明化合物[I]或上述化合物群組中，其他較佳的化合物群組為式中X係單鍵者。
本發明化合物[I]或上述化合物群組中，復較佳的化合物群組為式中Ar係選自經取代之苯基及經取代之萘基的基團者。
又再者，本發明化合物[I]或上述化合物群組中，較佳的化合物群組為式中R為者。
明確言之，較佳的化合物為後文實施例中所述之化合物的游離態或其醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物[I]可為游離態或其醫藥上可接受之鹽中之一者。
醫藥上可接受之鹽包括例如：無機酸之鹽類，如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽及氫溴酸鹽；及有機酸之鹽類，如乙酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及馬來酸鹽。當本發明化合物具有諸如羧基之取代基時，其醫藥上可接受之鹽包括例如：鹼之鹽類，如鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)及鹼土金屬鹽(例如鈣鹽等)。
本發明所欲之化合物[I]及其鹽亦包括分子內鹽類(intramolecular salt)或加合物(adduct)或其溶劑合物或水合物。
本發明所欲之化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽對第2型甘胺酸轉運子(GlyT2)展現優異的抑制活性，且該活性對GlyT2顯現高度選擇性。亦即，相較於第1型甘胺酸轉運子(GlyT1)(更特定言之，GlyT1b等)而言，本發明所欲之化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽對第2型甘胺酸轉運子(GlyT2)展現較優異的抑制活性。
再者，本發明所欲之化合物[I]及其醫藥上可接受之鹽透過其對於GlyT2的抑制活性而展現各種醫藥效果。因此，本發明所欲之化合物[I]及其醫藥上可接受之鹽，以及包含上述化合物作為活性成分之醫藥組成物皆可用於抑制GlyT2，且此等化合物或包含上述化合物之醫藥組成物可用於治療或預防預期可藉由抑制GlyT2而獲得改善之疾病或症狀。
當投予至脊椎動物之活體內時，對GlyT2之轉運活性具有抑制活性的化合物(GlyT2抑制劑)被認為係透過其GlyT2抑制活性來提高脊髓中甘胺酸性神經末梢之甘胺酸濃度。因此，GlyT2抑制劑透過其GlYT2抑制活性，而被認為係有用於作為例如：肌肉鬆弛劑、麻醉劑、止痛劑等，用以治療肌肉痙攣、耳鳴、癲癇症、疼痛等[Isaac等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,1371－1373；WO2003/10132(Akzo Nobel)；Caulfield等人,J.Med.Chem.,2001,44：2679－2682；Ho等人,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2004,14,545－548；Friauf等人,J.Comp.Neurol.,1999,412,17；Simpson等人,Neurochem.Res.,1996,21,1221；Huang等人,Neurol.Res.,2000,22,160；Gomeza等人,Curr.Opin.Drug Discovery Dev.,2003,6,675；Aragon.,Eur.J.Pharmacol.,2003,479,249－262]。
再者，GlyT2抑制劑透過其GlyT2抑制活性，被認為係有用於治療泌尿道疾患(disorder)[WO 2005/94808(Bayer Healthcare)]。
因此，藉由投予至脊椎動物之活體內，本發明所欲之化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽，或包含上述化合物作為活性成分之醫藥組成物透過其GlyT2抑制活性，皆可用於抑制GlyT2之轉運活性，亦可用於活化脊髓中甘胺酸性神經元。再者，本發明所欲之化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽，或包含上述化合物作為活性成分之醫藥組成物較佳可用於治療或預防預期可藉由抑制GlyT2而獲得改善之疾病或症狀，亦即肌肉痙攣、耳鳴、癲癇症、疼痛(特定言之，發炎性疼痛及神經病變性疼痛等)等。
對病患投予有效量之本發明所欲之化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽的方法，亦有用於本發明之上述目的，並且涵蓋於本發明中。
再者，本發明所欲之化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽對於製造藥劑的用途，亦有用於本發明之上述目的，並且涵蓋於本發明中。
本發明化合物對GlyT2之抑制活性及醫藥效果可藉由下列習知方法或其類似方法而予以證實。
對甘胺酸轉運子(GlyT2或GlyT1)之抑制活性可利用表現GlyT2或GlyT1的細胞來偵測。化合物對GlyT2之選擇性可藉由比較對GlyT2之抑制活性與對GlyT1之抑制活性而測定。
表現GlyT2或GlyT1的細胞對甘胺酸吸收之抑制活性可藉由揭示於文獻中之方法來進行偵測(Caulfield等人,J.Med.Chem.,2001,44,2679－2682；Williams等人,Anal.Biochem.,2003,321,31－37；Morrow等人,FEBS Letters,1998,439,334－340等)。
對發炎性疼痛之效果可利用小鼠或大鼠在下列實驗系統中進行偵測。
．甲醛測試：(Bannon等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1998,285,787－794)．發炎性疼痛模式：(Taniguchi等人,Br.J.Pharmacol.,1997,122,809－812；Clayton等人,Pain,2002,96,253－260；Walker等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2003,304,56－62)．熱傷害後之痛覺過敏模式：(Nozaki－Taguchi等人,Neurosci.Lett.,1998,254,25－28)．切割性疼痛模式：(Brennan等人,Pain,1996,64,493－501)
對神經病變性疼痛之效果可利用小鼠或大鼠在下列實驗系統中進行偵測。
．慢性收縮傷害模式：(Bennett等人,Pain,1988,33,87－107)．分節性脊神經連結模式：(Kim等人,Pain,1992,50,355－363)．部分坐骨神經連結模式：(Seltzers等人,Pain,1990,43,205－218)．糖尿病之神經性病變模式：(Bannon等人,Brain Res.,1998,801,158－163)
在使用本發明化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分而用於醫藥目的之情況下，其係與適用於各投予途徑之惰性載劑共同使用。為此目的，可將其配製成習知醫藥製劑(錠劑、粒劑、膠囊、粉劑、溶液、懸浮液、乳劑、注射劑、滴劑等)，並且使用。載劑包括例如：任何習知醫藥上可接受之載劑，如結合劑(阿拉比卡膠(gum Alabicum)、明膠、山梨糖醇、聚乙烯吡咯啶酮等)；賦形劑(乳糖、蔗糖、玉米澱粉、山梨糖醇等)；潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇等)；崩解劑(馬鈴薯澱粉等)。在注射劑及滴劑的例子中，可利用注射用蒸餾水、生理食鹽水、葡萄糖水溶液等進行配製。
本發明化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽對於醫療用途之投予途徑並不受到限制，並可施用慣用的口服或非口服途徑(靜脈內、肌肉內、皮下、經皮、經鼻、經黏膜、經腸等)。
本發明化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽對於醫療用途之劑量，可依據活性化合物之效力及特性，而適當地設於能夠展現所欲醫藥效果之有效量的範圍內。該劑量可依投予途徑、病患之年齡、體重及症狀而不同，且其係適當地設於諸如每日0.001至300 mg/kg之慣用劑量範圍內。
本發明所欲之化合物[I]可藉由下列方法A或方法B而製備，惟本發明不受其限制。
舉例而言，本發明所欲之化合物[I]可製備如下：首先，將式[11]之化合物(式中，Q為胺基之保護基，其他符號如上述定義)或其鹽與式[12]之化合物(式中各符號如上述定義)或其鹽反應，而得式[13－a]之化合物(式中各符號如上述定義)或其鹽。
從化合物[13－a]或其鹽脫除胺基之保護基，而得式[13－b]之化合物(式中各符號如上述定義)或其鹽。
將式[13－b]之化合物或其鹽與式[14]之化合物(式中各符號如上述定義)或其鹽反應，接著，若需要，則將得到之產物轉換為其醫藥上可接受之鹽，而得所欲式[I]之化合物。
關於Q之胺基的保護基，可適當地採用任何習知之胺基的保護基，如第三丁氧基－羰基、苯甲氧基羰基、三氟乙醯基、9－茀基甲基氧基羰基等。
關於化合物[11]、[12]、[13－a]、[13－b]及[14]之鹽，舉例而言，可採用無機酸之鹽，如鹽酸鹽及硫酸鹽；鹼金屬之鹽，如鈉鹽及鉀鹽；鹼土金屬之鹽，如鎂鹽及鈣鹽等。
上述方法A之反應係進行如下。
式[11]之化合物或其鹽與式[12]之化合物或其鹽之反應可在適當的溶劑中，於縮合劑之存在下進行，若需要，係進一步於添加物及/或鹼之存在下進行。
至於縮合劑，可適當地採用EDC(1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳二醯亞胺)或其鹽酸鹽；DCC(二環己基－碳二醯亞胺)；1,3－二異丙基碳二醯亞胺；DEPC(二乙基磷醯基氰化物)；六氟磷酸O－(7－氮雜苯并三唑－1－基)－N,N,N’,N’－四甲基脲鹽；六氟磷酸O－苯并三唑－1－基－N,N,N’,N’－四甲基－脲鹽；氯甲酸酯(例如，氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等)；2,4,6－三氯苯甲醯基氯化物；羰基二咪唑等。
再者，為了促進該反應或防止副反應(例如，消旋化)，可將添加物與上述縮合劑共同添加，該添加物諸如：1－羥基苯并三唑、1－羥基－7－氮雜苯并三唑、3,4－二氫－3－羥基－4－側氧基－1,2,3－苯并三、1－羥基琥珀醯亞胺、二甲基胺基吡啶等。
至於鹼，可適當地採用有機鹼(如三乙胺、二異丙基乙胺、N－甲基嗎啉、吡啶、二甲基苯胺、二甲基－胺基吡啶等)；鹼金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)；鹼金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)；等等。
反應較佳係於－20℃至100℃，更佳於0℃至40℃下進行。
溶劑可為任何不會對反應表現出不利影響之溶劑，並可適當地採用例如：乙腈、N,N－二甲基－甲醯胺、四氫呋喃、二乙基醚、二烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、N,N－二甲基－乙醯胺、1,3－二甲基－2－咪唑啉酮、1－甲基－2－吡咯酮、1,2－二甲氧基乙烷、二甲苯、或上述溶劑中二種或二種以上之混合物。
胺基之保護基(Q)從化合物[13－a]或其鹽的脫除可利用習知之方式進行，例如：在適當溶劑的存在或不存在下，利用三氟乙酸等的酸性處理、鹼性處理、或催化性還原。
化合物[13－b]或其鹽與化合物[14]或其鹽之反應，可利用類似於化合物[11]或其鹽與化合物[12]或其鹽之反應方式進行。
本發明所欲之化合物[I]亦可藉由下列方法予以製備。
首先，將式[15]之化合物(式中，Y代表羧基之保護基，其他符號如上述定義)或其鹽與化合物[14]或其鹽反應，而得式[16－a]之化合物(式中各符號如上述定義)或其鹽。
藉由從化合物[16－a]或其鹽脫除羧基之保護基，而獲得式[16－b]之化合物(式中各符號如上述定義)或其鹽。
將式[16－b]之化合物或其鹽與上述化合物[12]或其鹽反應，接著，若需要，則將得到之產物轉換為其醫藥上可接受之鹽，而得所欲式[I]之化合物。
關於Y之羧基的保護基，可適當地採用任何習知之羧基的保護基，如甲基、苯甲基、烯丙基、第三丁基等。
關於化合物[12]及[14]之鹽，可採用如上述之相同鹽類，以及可採用如化合物[15]、[16－a]、[16－b]之鹽；無機酸之鹽，如鹽酸鹽及硫酸鹽；或鹼金屬之鹽，如鈉鹽及鉀鹽。
上述方法B之反應係進行如下。
化合物[15]或其鹽與化合物[14]或其鹽之反應可利用類似於化合物[11]或其鹽與化合物[12]或其鹽之反應方式進行。
羧基之保護基(Y)從化合物[16－a]或其鹽之脫除可利用習知之方式進行，例如：在適當溶劑的存在下之鹼性水解；在適當溶劑的存在或不存在下利用鈀催化劑之氫解反應；或利用三氟乙酸或氯化氫的酸性處理等。
化合物[16－b]或其鹽與化合物[12]或其鹽之反應可利用類似於化合物[11]或其鹽與化合物[12]或其鹽之反應方式進行。
上述方法A及方法B中之起始化合物可藉由已知方法及/或類似於後述參考例中所述之方式予以製備。
再者，藉由上述方法(方法A或方法B)而製備之所欲化合物[I]，可藉由後述實施例中所述之方法、習知方法及/或上述方法之組合，而在結構上轉換成其他所欲化合物[I]。
如上述製備之本發明化合物[I]或用於其中之起始化合物，可以游離態或其鹽之形式進行單離及純化。單離及純化可藉由習知化學程序(如萃取、濃縮、結晶化、過濾、再結晶化、各種層析法等)來進行。
本發明之化合物中，如消旋異構物、光學活性異構物、非鏡像異構物等之光學異構物可單獨存在或以其混合物存在。立體化學上純的異構物可藉由採用立體化學上純的起始化合物，或藉由依據一般消旋解析之分離過程來分離光學異構物而獲得。非鏡像異構物之混合物可藉由習知方法予以分離，例如，分段結晶或層析等。
本發明藉由實施例而更詳細地加以說明，但該等實施例並非意圖限制本發明。
於後文中之表A、表B、表C、表D、表E、及參考例之表格中，係顯示實施例及參考例之化合物的化學結構及物理性質等。
表格中，MS．APCI(m/z)、MS．ESI(m/z)及MS．EI(m/z)表示質譜數據。
(APCI：大氣壓化學性離子化質譜；ESI：電噴霧離子化質譜；EI：電子離子化質譜)。
此外，說明書中，縮寫的意義如下：[Me]：甲基，[Et]：乙基，[Bu]：丁基，[Boc]：第三丁氧基羰基，[Ts]：對甲苯磺醯基。
實驗1 ：甘胺酸吸收分析(GlyT2及GlyT1分析)對GlyT2及GlyT1之抑制活性係藉由甘胺酸吸收分析且利用表現GlyT2或GlyT1的細胞而進行試驗，如下列文獻中所述：Caulfield等人(J.Med.Chem.,2001,44,2679－2682)；Williama等人(Anal.Biochem.,2003,321,31－37等)；及/或Morrow等人(FEBS Letters,1998,439,334－340)。
簡而言之，該分析係進行如下。
採用穩定地轉染人類GlyT2或GlyT1中之一者的HEK 293細胞。細胞於96孔Cytostar－TT M 閃爍微孔盤中(20,000至40,000細胞/孔)生長隔夜，之後移除培養基並添加含有經1 4 C標定的甘胺酸(10 μ m)與不同濃度的測試化合物之HEPES緩衝鹽液。
將微孔盤培養於室溫2至3小時，接著，在平板計數器中計算該微孔盤。
數據係藉由適合產生IC5 0 (測試化合物產生50%抑制作用之濃度)數值之S形劑量反應曲線進行分析。
分析的結果顯示，實施例1.026之化合物對GlyT2具有特定抑制活性，其中GlyT2分析之IC5 0 值低於10 nM，而GlyT1分析之IC5 0 值則高於GlyT2分析之IC5 0 值的100倍以上。
實施例 實施例1.001
(1)於含有第三丁氧基羰基－L－正纈胺酸(1.50 g)、1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(1.99 g)及1－羥基苯并三唑(933 mg)之三氯甲烷溶液(20 ml)中，依序添加N,N－二甲基乙二胺(0.758 ml)及三乙胺(0.962 ml)，並於室溫下攪拌該混合物16小時。於該反應混合物中添加水(30 ml)，並劇烈攪拌該反應混合物10分鐘，而分離出有機層。水層係進一步利用三氯甲烷進行萃取。結合有機層，利用1%碳酸鉀水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉脫水，然後於減壓下移除溶劑。殘質利用矽凝膠管柱層析[溶劑：甲醇－三氯甲烷(1：10)]進行純化，以獲得N2 －(第三丁氧基羰基)－N1 －[2－(二甲基胺基)乙基]－L－正纈醯胺(1.67 g)。
MS－APCI(m/z)：288[M＋H]＋
(2)於含有上述(1)獲得之化合物(1.67 g)的二烷溶液(5 ml)中，添加4N氯化氫之二烷溶液(5 ml)，並於室溫下攪拌該混合物2小時。於反應混合物中添加二乙基醚，並於室溫下再攪拌30分鐘。利用過濾來收集沉澱粉末，並於減壓下脫水，而獲得N1 －[2－(二甲基胺基)乙基]－L－正纈醯胺二鹽酸鹽(1.5 g)。
MS－APCI(m/z)：188[M＋H]＋
(3)於含有上述(2)獲得之化合物(1.0 g)、4－己氧基苯甲酸(854 mg)及1－羥基苯并三唑(513 mg)的N,N－二甲基甲醯胺溶液(20 ml)中，依序添加1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(1.09 g)及三乙胺(2.1 ml)，並於室溫下攪拌該混合物15小時。於該反應混合物中添加水(100 ml)，劇烈攪拌混合物10分鐘，並利用乙酸乙酯進行萃取。以水、1%碳酸鉀水溶液及飽和鹽水洗滌有機層，利用無水硫酸鈉脫水，並於減壓下蒸發溶劑。殘質利用矽凝膠管柱層析[溶劑：氫氧化銨－甲醇－三氯甲烷(1：2：20)]進行純化，並由異丙基醚再結晶，以獲得N－[(1S)－1－[[[2－(二甲基胺基)乙基]胺基]羰基]丁基]－4－(己氧基)苯甲醯胺(845 mg，後文表格中所列之實施例1.001之化合物)。
實施例1.002至1.035
以如同上述實施例1.001之方式，獲得後文表格中所列之實施例1.002至1.035之化合物。
實施例1.036
(1)以如同上述實施例1.001之方式，獲得N－[(1S)－1－[[[[1－(二甲基胺基)環戊基]甲基]胺基]羰基]丁基]－4－(己氧基)－3－(硝基)苯甲醯胺。
(2)於含有上述(1)獲得之化合物(207 mg)的甲醇溶液(12 ml)中，添加10%載於活性碳上之鈀(100 mg)。將混合物於大氣壓下進行催化性氫化反應。5小時後，利用過濾移除催化劑，並於減壓下濃縮濾液。殘質利用矽凝膠管柱層析[NH][溶劑：甲醇－三氯甲烷(1：10)]進行純化，以獲得3－胺基－N－[(1S)－1－[[[1－(二甲基胺基)環戊基]甲基]胺基]羰基]丁基－4－(己氧基)－苯甲醯胺(187 mg，後文表格中所列之實施例1.036之化合物)。
實施例1.037至1.081
以如同上述實施例1.001之方式，獲得後文表格中所列之實施例1.037至1.081之化合物。
實施例1.082
於含有N－[(1S)－1－[[[1－(二甲基胺基)環戊基]甲基]胺基羰基]丁基]－4－己氧基－3－(甲氧基甲氧基)苯甲醯胺(17 mg)(以如同上述實施例1.001之方式所獲得)之二烷溶液(3 ml)中，添加含有4N氯化氫之二烷溶液(3 ml)，並攪拌混合物2小時。於減壓下濃縮該反應混合物，並利用二乙基醚洗滌殘質，以獲得N－[(1S)－1－[[[1－(二甲基胺基)環戊基]甲基]胺基羰基]丁基]－4－己氧基－3－羥基苯甲醯胺鹽酸鹽(15 mg，後文表格中所列之實施例1.082之化合物)。
實施例2.001
以如同上述實施例1.001之方式，利用N－[(1,1－二甲基乙氧基)羰基]－O－甲基－L－絲胺酸取代第三丁氧基羰基－L－正纈胺酸作為起始化合物，而獲得後文表格中所列之實施例2.001之化合物。
實施例2.002至2.010
以如同上述實施例2.001之方式，獲得後文表格中所列之實施例2.002至2.010之化合物。
實施例2.011
(1)將N－[(1,1－二甲基乙氧基)羰基]－O－甲基－L－絲胺酸(439 mg)及4－胺基－1－苯甲基六氫吡啶(381 mg)以如同上述實施例1.001(1)之方式處理，以獲得[(1S)－1－(甲氧基－甲基)－2－側氧基－2－[[1－(苯基甲基)－4－六氫吡啶基]胺基]乙基]－胺甲酸1,1－二甲基乙酯。
MS－APCI(m/z)：392[M＋H]＋
(2)於含有上述(1)獲得之化合物(815 mg)的甲醇溶液(15 ml)中，添加20%載於活性碳上之氫氧化鈀(250 mg)。將該混合物於氫氣壓下劇烈攪拌2小時。利用過濾從反應混合物中移除催化劑，並於減壓下濃縮濾液。將殘質溶於二氯甲烷(10 ml)中，並於冰浴中冷卻。劇烈攪拌的同時，於其中同時滴加4N氫氧化鈉水溶液(1 ml)及含有2,2,2－三氯乙基氯甲酸(508 mg)之二氯甲烷溶液(1 ml)。
再攪拌30分鐘後，收集有機層。利用三氯甲烷萃取水層，結合有機層並以水及飽和鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鈉脫水，並於減壓下蒸發溶劑。殘質利用矽凝膠管柱層析[溶劑：己烷－乙酸乙酯(2：3)]進行純化，以獲得4－[(2S)－2－(第三丁氧基羰基胺基)－3－(甲氧基)丙醯基胺基]六氫吡啶－1－羧酸2,2,2－三氯乙酯(840 mg)。
MS－APCI(m/z)：476/478[M＋H]＋
(3)將上述(2)獲得之化合物(839 mg)以如同上述實施例1.001(2)之方式處理，以獲得4－[(2S)－2－胺基－3－(甲氧基)丙醯基胺基]六氫吡啶－1－羧酸2,2,2－三氯乙酯鹽酸鹽(594 mg)。
MS－APCI(m/z)：376/378[M＋H]＋
(4)將上述(3)獲得之化合物(250 mg)及4－苯甲基－氧基－3,5－二甲氧基苯甲酸(174 mg)以如同上述實施例1.001(3)之方式處理，以獲得4－[(2S)－2－(4－苯甲基－氧基－3,5－二甲氧基苯甲醯基胺基)－3－甲氧基丙醯基胺基]六氫吡啶－1－羧酸2,2,2－三氯乙酯(367 mg)。
MS－APCI(m/z)：646/648[M＋H]＋
(5)於含有上述(4)獲得之化合物(365 mg)的四氫呋喃溶液(15 ml)中，添加乙酸鹽緩衝液(3 ml)及鋅粉(1.5 g)，並於室溫下攪拌該混合物4.5小時。利用過濾移除沉澱物，並於減壓下濃縮濾液。於所得到之殘質中，添加三氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液，並收集有機層。以飽和鹽水洗滌有機層，並利用無水硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發溶劑。殘質利用NH－矽凝膠管柱層析[溶劑：三氯甲烷－甲醇(1：0至20：1)]進行純化，以獲得3,5－二甲氧基－N－[(1S)－1－(甲氧基－甲基)－2－側氧基－2－(4－六氫吡啶基胺基)乙基]－4－(苯基甲氧基)苯甲醯胺(246 mg，後文表格中所列之實施例2.011之化合物)。
實施例3.001
(1)於含有L－正纈胺酸甲酯鹽酸(1.68 g)、4－羥基苯甲酸(2.22 g)及1－羥基苯并三唑(1.35 g)之三氯甲烷溶液(30 ml)中，依序添加1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基－碳二醯亞胺鹽酸鹽(2.87 g)及三乙胺(2.8 ml)，並於室溫下攪拌該混合物5小時。於該反應混合物中添加水(30 ml)，並劇烈攪拌該反應混合物10分鐘。收集有機層，並進一步利用三氯甲烷萃取水層。結合有機層，利用1%鹽酸、水、2%碳酸鉀水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發溶劑，殘質利用矽凝膠管柱層析[溶劑：乙酸乙酯－己烷(1：5)]進行純化，以獲得N－[4－(己氧基)苯甲醯基]－L－正纈胺酸甲酯(3.21 g)。
MS－APCI(m/z)：336[M＋H]＋
(2)於冰浴中冷卻含有上述(1)獲得之化合物(3.20 g)的甲醇溶液(20 ml)，並於其中添加4N氫氧化鈉水溶液(6 ml)。於室溫下攪拌該混合物1.5小時。於減壓下濃縮該反應混合物，並將殘質溶於水中。於冰浴中冷卻混合物，並於其中滴加10%鹽酸，同時劇烈攪拌之。以三氯甲烷萃取混合物，以水及飽和鹽水洗滌有機層，並利用無水硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發溶劑，殘質利用矽凝膠管柱層析[溶劑：甲醇－三氯甲烷(1：10)]進行純化，以獲得N－[4－(己氧基)苯甲醯基]－L－正纈胺酸(3.1 g)。
MS－ESI(m/z)：320[M－H]－
(3)於含上述(2)獲得之化合物(64 mg)、2－(1－甲基吡咯啶－2－基)乙胺(0.030 ml)及1－羥基苯并三唑(27 mg)之三氯甲烷溶液(3 ml)中，依序添加1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(58 mg)及三乙胺(0.028 ml)，並於室溫下攪拌該混合物15小時。於該反應混合物中添加水(3 ml)，劇烈攪拌該反應混合物10分鐘，並利用乙酸乙酯萃取。以水、1%碳酸鉀水溶液及飽和鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發溶劑，殘質利用矽凝膠管柱層析[NH][溶劑：甲醇－三氯甲烷(1：30)]進行純化，以獲得4－(己氧基)－N－[(1S)－1－[[[2－(1－甲基－2－吡咯啶基)乙基]胺基]羰基]丁基]苯甲醯胺(68 mg，後文表格中所列之實施例3.001之化合物)。
實施例3.002至3.003
後文表格中所列之實施例3.002至3.003之化合物係以如同實施例3.001之方式獲得。
實施例4.001至4.003
以如同上述實施例1.001之方式，利用(2S)－2－(第三丁氧基羰基胺基)－3－甲基硫代丙酸取代第三丁氧基羰基－L－正纈胺酸作為起始化合物，而獲得後文表格中所列之實施例4.001至4.003之化合物。
實施例5.001至5.005
以如同上述實施例1.001之方式，利用(2S)－2－(第三丁氧基羰基胺基)－正丁酸取代第三丁氧基羰基－L－正纈胺酸作為起始化合物，而獲得後文表格中所列之實施例5.001至5.005之化合物。
參考例1.01
(1)於含有香草酸乙酯(589 mg)之丙酮溶液(15 ml)中，依序添加碳酸鉀(828 mg)及1－溴己烷(0.632 ml)。於回流下加熱該混合物24小時。將該反應混合物冷卻至室溫後，利用過濾移除沉澱物，並於減壓下濃縮濾液。殘質利用矽凝膠管柱層析[溶劑：乙酸乙酯－己烷(1：5)]進行純化，以獲得4－己氧基－3－甲氧基苯甲酸乙酯(840 mg)。
MS－APCI(m/z)：281[M＋H]＋
(2)於冰浴中冷卻含有上述(1)獲得之化合物(836 mg)的乙醇溶液(15 ml)，並於其中添加4N氫氧化鈉水溶液(3 ml)。於室溫下攪拌該混合物15小時。於減壓下濃縮該反應混合物，並將殘質溶於水中。於冰浴中冷卻該混合物，並於其中滴加10%鹽酸，同時劇烈攪拌之。以三氯甲烷萃取該混合物，以水及飽和鹽水洗滌有機層，並利用無水硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發溶劑，殘質利用矽凝膠管柱層析[溶劑：甲醇－三氯甲烷(1：15)]進行純化，以獲得4－己氧基－3－甲氧基苯甲酸(666 mg，後文表格中所列之參考例1.01之化合物)。
參考例1.02至1.07
以如同上述參考例1.01之方式，獲得後文表格中所列之參考例1.02至1.07之化合物。
參考例1.08
(1)於含有4－羥基－3,5－二甲基苯甲酸(1.66 g)之N,N－二甲基乙醯胺溶液(20 ml)中，依序添加碳酸鉀(5.52 g)及1－溴己烷(4.2 ml)，並於100℃劇烈攪拌該混合物20小時。將該反應混合物冷卻至室溫並注入水中，利用乙酸乙酯萃取混合物。以水及飽和鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發溶劑，殘質利用矽凝膠管柱層析[溶劑：乙酸乙酯－己烷(1：5)]進行純化，以獲得4－己氧基－3,5－二甲基苯甲酸己酯(3.34 g)。
MS－APCI(m/z)：335[M＋H]＋
(2)於含有上述(1)獲得之化合物(3.34 g)的甲醇溶液(40 ml)中，添加4N氫氧化鈉水溶液(10 ml)。於50℃攪拌該混合物24小時。將該反應溶液冷卻至室溫，並於減壓下濃縮該反應混合物。將殘質溶於水中，於冰浴中冷卻混合物，並於其中滴加10%鹽酸，同時劇烈攪拌之。以三氯甲烷萃取混合物，以水及飽和鹽水洗滌有機層，利用無水硫酸鈉脫水，並於減壓下蒸發溶劑。殘質利用矽凝膠管柱層析[溶劑：甲醇－三氯甲烷(1：10)]進行純化，以獲得4－己氧基－3,5－二甲基苯甲酸(2.50 g，後文表格中所列之參考例1.08之化合物)。
參考例1.09至1.10
以如同上述參考例1.08之方式，獲得後文表格中所列之參考例1.09至1.10之化合物。
參考例1.11
(1)於冰浴中冷卻含有4－苯基－1－丁醇(1.50 g)及吡啶(3.2 ml)之二氯甲烷溶液(20 ml)，並於其中滴加對甲苯磺醯基氯化物溶液(10 ml)。攪拌該混合物2小時，以水、10%鹽酸及飽和鹽水洗滌，並利用無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，殘質利用矽凝膠管柱層析[溶劑：乙酸乙酯－己烷(1：5)]進行純化，以獲得4－甲基苯磺酸4－苯基－丁基酯(1.60 g)。
MS－EI(m/z)：304[M＋H]＋
(2)以如同上述參考例1.01之方式，利用上述(1)獲得之化合物及4－羥基苯甲酸甲酯，獲得4－(4－苯基丁氧基)苯甲酸(後文表格中所列之參考例1.11之化合物)。
參考例1.12至1.23
以如同上述參考例1.01之方式，獲得後文表格中所列之參考例1.12至1.23之化合物。
參考例1.24至1.27
以如同上述參考例1.08之方式，獲得後文表格中所列之參考例1.24至1.27之化合物。
參考例1.28
(1)於含有4－氟苯甲酸甲酯(500 μ l)之二甲基乙醯胺溶液(5 ml)中，依序添加正己基胺(635 μ l)及碳酸鉀(0.8 g)。於80℃攪拌該混合物20小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並於其中添加水。利用乙酸乙酯萃取該反應混合物。
以飽和鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發溶劑，殘質利用矽凝膠管柱層析[溶劑：己烷－乙酸乙酯(99：1至9：1)]進行純化，以獲得4－(己基胺基)苯甲酸甲酯(439 mg)。
MS－APCI(m/z)：236[M＋H]＋
(2)於含有上述(1)獲得之化合物(400 mg)的甲醇溶液(12 ml)中，添加4N氫氧化鈉水溶液(2.1 ml)，並於50℃攪拌該混合物24小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並於減壓下蒸發甲醇。在冰浴中冷卻的同時，於殘質的水溶液中，添加6N鹽酸(1.4 ml)以進行中和。接著，利用乙酸乙酯萃取該反應混合物。
以飽和鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發溶劑，殘質利用矽凝膠管柱層析[溶劑：己烷－乙酸乙酯(9：1至3：1)]進行純化，以獲得4－(己基胺基)苯甲酸(312 mg，後文表格中所列之參考例1.28之化合物)。
參考例1.29至1.30
以如同上述參考例1.28之方式，獲得後文表格中所列之參考例1.29至1.30之化合物。
參考例1.31
(1)以如同上述參考例1.01(1)之方式處理3,4－二羥基苯甲酸乙酯，以獲得4－己氧基－3－羥基苯甲酸乙酯。
(2)於冰浴中冷卻含有上述(1)獲得之化合物(100 mg)的三氯甲烷溶液(5 ml)，並於其中依序添加氯甲基甲基醚(43 μ l)及二異丙基乙基胺(96 μ 1)。將該混合物於室溫下攪拌3天。以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌該反應混合物，之後，利用無水硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發溶劑，殘質利用矽凝膠管柱層析[溶劑：己烷－乙酸乙酯(99：1至92：8)]進行純化，以獲得4－己氧基－3－(甲氧基甲氧基)苯甲酸乙酯(115 mg)。
MS－APCI(m/z)：328[M＋NH4 ]＋
(3)將上述(2)獲得之化合物(100 mg)以如同上述參考例1.01(2)之方式處理，以獲得4－己氧基－3－(甲氧基甲氧基)苯甲酸(後文表格中所列之參考例1.31之化合物)。
參考例1.32
(1)於含有香草酸乙酯(500 mg)之三氟乙酸溶液(5 ml)中，添加六亞甲四胺(179 mg)。於回流下加熱該混合物19小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並於減壓下濃縮。
將殘質溶於乙酸乙酯中，以水及飽和鹽水洗滌，並利用無水硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發溶劑。殘質利用矽凝膠管柱層析[溶劑：己烷－乙酸乙酯(9：1至4：1)]進行純化，以獲得3－甲醯基－4－羥基－5－甲氧基苯甲酸乙酯(177 mg)。
MS－ESI(m/z)：223[M－H]－
(2)於含有上述(1)獲得之化合物(150 mg)的甲醇溶液(15 ml)中，添加鹽酸(1滴)及10%載於活性碳上之鈀(75 mg)。將該混合物於氫氣壓下劇烈攪拌1小時。利用過濾從該反應混合物中移除催化劑後，於減壓下濃縮濾液。殘質利用矽凝膠管柱層析[溶劑：己烷－乙酸乙酯(99：1至95：5)]進行純化，以獲得4－羥基－3－甲氧基－5－甲基苯甲酸乙酯(129 mg)。
MS－APCI(m/z)：211[M＋H]＋
(3)將上述(2)獲得之化合物(100 mg)以如同上述參考例1.01之方式處理，以獲得4－己氧基－3－甲氧基－5－甲基苯甲酸(後文表格中所列之參考例1.32之化合物)。
參考例1.33
以如同上述參考例1.31之方式，獲得後文表格中所列之參考例1.33之化合物。
參考例1.34
(1)以如同上述參考例1.01(1)之方式處理4－羥基－3－硝基苯甲酸甲酯，以獲得4－己氧基－3－硝基苯甲酸甲酯。
(2)於含有上述(1)獲得之化合物(615 mg)的甲醇溶液(15 ml)中，添加10%載於活性碳上之鈀(150 mg)。將該混合物於氫氣壓下劇烈攪拌2小時。利用過濾從該反應混合物中移除催化劑後，於減壓下濃縮濾液。殘質利用矽凝膠管柱層析[溶劑：己烷－乙酸乙酯(5：1)]進行純化，以獲得3－胺基－4－己氧基苯甲酸乙酯(445 mg)。
MS－APCI(m/z)：252[M＋H]＋
(3)於含有上述(2)獲得之化合物(100 mg)的三氯甲烷溶液(3 ml)中，添加1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基－碳二醯亞胺鹽酸鹽(159 mg)及甲酸(30 μ l)。將該混合物於室溫下攪拌3.5小時。以水及飽和鹽水洗滌該反應混合物，並利用無水硫酸鈉脫水，接著於減壓下蒸發溶劑。殘質利用矽凝膠管柱層析[溶劑：己烷－乙酸乙酯(9：1至4：1)]進行純化，以獲得3－(甲醯基胺基)－4－己氧基苯甲酸甲酯(104 mg)。
MS－APCI(m/z)：297[M＋NH4 ]＋
(4)將上述(3)獲得之化合物以如同上述參考例1.01(2)之方式處理，以獲得3－(甲醯基胺基)－4－己氧基苯甲酸(後文表格中所列之參考例1.34之化合物)。
參考例1.35
(1)將6－溴－2－伸萘基羧酸甲酯(3.0 g)、苯硼酸(2.07 g)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(793 mg)、2M碳酸鈉水溶液(12 ml)及二甲氧基乙烷(48 ml)之混合物於氬氣壓下80℃攪拌3.5小時。將該反應混合物冷卻至室溫，於其中添加乙酸乙酯，並劇烈攪拌混合物約10小時。
利用過濾移除所得到之沉澱物。利用乙酸乙酯稀釋濾液，並以水及飽和鹽水洗滌。將有機層利用無水硫酸鈉脫水，並於減壓下蒸發溶劑。殘質利用矽凝膠管柱層析[溶劑：三氯甲烷－己烷(2：1)]進行純化，以獲得6－苯基－2－伸萘基羧酸甲酯。
MS－APCI(m/z)：263[M＋H]＋
(2)於含有上述(1)獲得之化合物(410 mg)的甲醇－四氫呋喃(1：1，20 ml)懸浮液中，添加4N氫氧化鈉水溶液(1.56 ml)，並於80℃攪拌該混合物12小時。將該反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，並利用二乙基醚洗滌。於獲得的水相中滴加10%鹽酸，並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，並於減壓下蒸發溶劑。將得到之粉末殘質以異丙醚洗滌，並於減壓下脫水，以獲得6－苯基－2－伸萘基羧酸(158 mg，後文表格中所列之參考例1.35之化合物)。
參考例1.36至1.38
以如同上述參考例1.35之方式，獲得後文表格中所列之參考例1.36至1.38之化合物。
參考例1.39
(1)於冰浴中冷卻含有6－羥基－2－伸萘基羧酸甲酯(7.0 g)之乙酸懸浮液(100 ml)，並於其中滴加濃硝酸(52.5 ml)。攪拌該混合物30分鐘，同時於冰浴中冷卻。將該反應混合物注入冰水中，接著以乙酸乙酯萃取。
以水及飽和鹽水洗滌有機層，並利用無水硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘質利用矽凝膠管柱層析[溶劑：己烷－乙酸乙酯(3：1)]進行純化，以獲得6－羥基－5－硝基－2－伸萘基羧酸甲酯(5.1 g)。
MS－ESI(m/z)：246[M－H]－
(2)於冰浴中冷卻含有上述(1)獲得之化合物(2.93 g)的三氯甲烷溶液(100 ml)，並依序於其中添加吡啶(3.83 ml)及無水三氟甲磺酸(3.99 ml)。於室溫下攪拌該混合物19小時。以水、5%鹽酸及飽和鹽水洗滌該反應混合物，並利用無水硫酸鈉脫水。
於減壓下蒸發溶劑。於殘質中添加三氯甲烷及己烷，並攪拌該混合物。利用過濾來收集沉澱物，以獲得5－硝基－6－(三氟甲磺醯基氧基)－2－伸萘基羧酸甲酯(3.51 g)。
MS－APCI(m/z)：397[M＋NH4 ]＋
(3)於含有上述(2)獲得之化合物(260 mg)的二甲氧基乙烷溶液(6 ml)中，依序添加苯硼酸(125 mg)、四(三苯基膦)鈀(80 mg)及2M碳酸鈉水溶液。於80℃攪拌該混合物3小時。將該反應混合物冷卻至室溫，於其中添加乙酸乙酯及水，並攪拌該混合物1小時。收集有機層，以水及飽和鹽水洗滌，並利用無水硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發溶劑。殘質利用矽凝膠管柱層析[溶劑：己烷－乙酸乙酯(4：1)]進行純化，以獲得5－硝基－6－苯基－2－伸萘基羧酸甲酯(175 mg)。
MS－APCI(m/z)：308[M＋H]＋
(4)將上述(3)獲得之化合物以如同上述參考例1.01(2)之方式處理，以獲得5－硝基－6－苯基－2－伸萘基羧酸(後文表格中所列之參考例1.39之化合物)。
參考例1.40
(1)於含有5－硝基－6－(三氟甲磺醯基氧基)－2－伸萘基羧酸(100 mg)之乙腈溶液(5 ml)中，添加六氫吡啶(80 μ l)。於回流下加熱該混合物2.5小時。將該反應混合物冷卻至室溫，接著於減壓下濃縮。殘質利用矽凝膠管柱層析[溶劑：己烷－乙酸乙酯(9：1)]進行純化，以獲得5－硝基－6－N－六氫吡啶基－2－伸萘基羧酸甲酯(83 mg)。
MS－APCI(m/z)：315[M＋H]＋
(2)將上述(1)獲得之化合物(80 mg)溶於甲醇－四氫呋喃(1：1)(6 ml)中，並於其中添加4N氫氧化鈉水溶液(0.32 ml)。於室溫下攪拌該混合物19小時。於減壓下濃縮該反應混合物。將殘質溶於水中，並於其中滴加6N鹽酸，同時於冰浴中冷卻。於室溫下攪拌1小時後，利用過濾收集沉澱物，並於減壓下脫水，以獲得5－硝基－6－N－六氫吡啶基－2－伸萘基羧酸(58 mg，後文表格中所列之參考例1.40之化合物)。
參考例1.41
(1)於含有6－羥基－2－伸萘基羧酸甲酯(202 mg)之三氯甲烷溶液(10 ml)中，依序添加乙酸銅(II)(218 mg)、分子篩4A(Molecular sieves 4A)(200 mg)、4－氟苯硼酸(280 mg)及三乙胺(0.697 ml)。於室溫下攪拌該混合物22小時。於該反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並於室溫下攪拌該混合物30分鐘。收集有機層。將水層進一步以三氯甲烷萃取。結合有機層，以飽和鹽水洗滌，並利用無水硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發溶劑。殘質利用矽凝膠管柱層析[溶劑：己烷－乙酸乙酯(9：1)]進行純化，以獲得6－(4－氟苯基氧基)－2－伸萘基羧酸甲酯(119 mg)。
MS－APCI(m/z)：297[M＋H]＋
(2)將上述(1)獲得之化合物以如同上述參考例1.40(2)之方式處理，以獲得6－(4－氟苯基氧基)－2－伸萘基羧酸(後文表格中所列之參考例1.41之化合物)。
參考例2.01
(1)於冰浴中冷卻二甲胺鹽酸鹽(8.16 g)及丙酮(5.81 g)之混合物，並於其中滴加含有氰化鉀(6.52 g)之水溶液(50 ml)。於室溫下攪拌該混合物22小時。利用乙酸乙酯萃取該反應混合物。以飽和鹽水洗滌有機層，並利用無水硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發溶劑，以獲得2－(二甲基胺基)－2－甲基丙腈。
(2)在氬氣壓下，於冰浴中冷卻含有氫化鋰鋁(10.36 g)之四氫呋喃懸浮液(150 ml)，並於其中滴加含有硫酸(13.4 g)之四氫呋喃溶液(30 ml)。攪拌該混合物1小時後，於其中滴加含有上述(1)獲得之化合物之四氫呋喃溶液(30 ml)。將該反應混合物由冰浴中取出，並攪拌1.5小時。接著，再於冰浴中冷卻該反應混合物，並於其中依序滴加水(10.4 ml)及4N氫氧化鈉水溶液(31.2 ml)。
將該反應混合物由冰浴中取出，並攪拌12小時。利用過濾移除沉澱物，並於減壓下濃縮濾液。將殘質溶於二烷(10 ml)中，並於其中添加含有4N鹽酸之二烷溶液，並於室溫下攪拌該混合物30分鐘。於減壓下濃縮該反應混合物。於殘質中添加乙醇(100 ml)，並於室溫下攪拌該混合物30分鐘。利用過濾收集沉澱物，並於減壓下脫水，以獲得2－二甲基胺基－2－甲基丙基胺(9.7 g，後文表格中所列之參考例2.01之化合物)。
參考例2.02至2.04
以如同上述參考例2.01之方式，獲得後文表格中所列之參考例2.02至2.04之化合物。
參考例2.05
(1)於冰浴中冷卻含有氫化鈉(2.96 g)之二乙基醚懸浮液，並於其中滴加氰基甲基膦酸二乙酯(13.4 g)之二乙基醚溶液(30 ml)。接著，於其中滴加含有環戊酮(5.65 g)之二乙基醚溶液(10 ml)，並攪拌該混合物10分鐘，同時加以冷卻。將該反應混合物溫熱至室溫，接著攪拌12小時。於該反應混合物中添加水，並於攪拌一會後，以二乙基醚萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌有機層，並利用無水硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發溶劑，以得到環戊亞基乙腈。(2)於上述(1)獲得之化合物(1 g)中添加30 %甲胺－甲醇溶液(11 ml)。於溫度60℃之浴池中加熱該混合物，並於密封管中攪拌19小時。
將該反應混合物冷卻至室溫，並於減壓下濃縮。於殘質中添加乙酸乙酯及5%鹽酸鹽，並收集水層。於冰浴中冷卻水層，並於其中添加碳酸鉀。於減壓下濃縮水層，並於殘質中添加甲醇。藉由過濾移除沉澱物。於減壓下濃縮濾液，殘質利用矽凝膠管柱層析[NH][溶劑：三氯甲烷]進行純化，以獲得(1－(甲基胺基)環戊基)乙腈(479 mg)。
MS－APCI(m/z)：139[M＋H]＋
(3)於含有上述(2)獲得之化合物(479 mg)的二氯甲烷溶液(20 ml)中，依序添加37%甲醛水溶液(0.5 ml)、硼氫化氰鈉(240 mg)及乙酸(0.6 ml)。於室溫下攪拌該混合物4小時。於該反應混合物中添加碳酸鉀水溶液，攪拌一會後，以10%甲醇－三氯甲烷萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌有機層，並利用無水硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發溶劑。殘質利用矽凝膠管柱層析[溶劑：三氯甲烷－甲醇10：1]]進行純化，以獲得(1－(二甲基胺基)環戊基)乙腈(458 mg)。
MS－APCI(m/z)：153[M＋H]＋
(4)將上述(3)獲得之化合物以如同上述參考例2.01(1)之方式處理，以獲得[1－(2－胺基乙基)環戊基]二甲胺二鹽酸鹽(後文表格中所列之參考例2.05之化合物)。

Claims (15)

  1. 一種化合物，其係式[I]之正纈胺酸衍生物或其醫藥上可接受之鹽： [式中，X為-CH2 -、-O-、-S-或單鍵；Ar為視需要經取代之苯基、視需要經取代之萘基、或視需要經取代之C3-8 環烷基，其中，Ar之取代基為1、2、或3個選自下列基團之取代基：鹵原子；硝基；氰基；羥基；視需要經選自C1-6 烷基及甲醯基之1個或2個取代基所取代的胺基；C1-7 烷基；視需要經苯基所取代之C1-6 烷氧基，該苯基係視需要經選自鹵原子、C1-6 烷基及鹵(C1-6 )烷基之基團取代；C3-8 環烷氧基；C1-6 烷硫基；視需要經選自鹵原子、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基之基團所取代之苯基；視需要經選自C1-6 烷基及苯基之基團所取代的1-六氫吡啶基；視需要經鹵原子所取代之苯氧基；n為0至2之整數；R1 及R2 為下列(i)、(ii)或(iii)：(i)各獨立地為氫原子或C1-6 烷基；(ii)R1 及R2 共同組合形成C1-6 伸烷基；或 (iii)R1 為氫原子或C1-6 烷基，且R2 與R4 或R6 共同組合形成C1-6 伸烷基，此時R為；R3 及R4 為下列(i)、(ii)或(iii)：(i)各獨立地為氫原子或C1-6 烷基；(ii)R3 及R4 共同組合形成C1-6 伸烷基；或(iii)R3 為氫原子或C1-6 烷基，且R4 與R2 或R6 共同組合形成C1-6 伸烷基，此時R為；R為或-OR7 ；R5 及R6 為下列(i)、(ii)或(iii)：(i)各獨立地為視需要經羥基取代之C1-6 烷基或氫原子；(ii)R5 及R6 與相鄰氮原子共同組合形成含氮脂族5-至6-員雜環基，該含氮脂族5-至6-員雜環基係視需要經C1-6 烷基取代；(iii)R5 為視需要經羥基取代之C1-6 烷基或氫原子，且R6 與R2 或R4 共同組合形成C1-6 伸烷基；R7 為C1-6 烷基；限制條件為當R5 及R6 與相鄰氮原子共同組合形成嗎啉環時，則Ar具有至少一個鹵原子、甲氧基或苯基之外的取代基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式[Ia]之化學 結構： 式中，各符號如上述所定義。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，X為-CH2 -。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，X為-O-。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，X為-S-。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，X為單鍵。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，Ar為選自視需要經取代之苯基及視需要經取代之萘基的基團。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，R為
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中，R為1-吡咯啶基、1-六氫吡啶基或1-六氫吡基，其中，該等雜環基各者視需要經C1-6 烷基取代。
  10. 一種如申請專利範圍第1或2項之化合物之用途，係用於製造藥物，其中，該藥物係用於抑制GlyT2或用於治療或預防預期能藉由抑制GlyT2而獲得改善之疾病或症狀。
  11. 如申請專利範圍第10項之用途，其中，該藥物係用於治療或預防疼痛、肌肉痙攣、耳鳴、癲癇症或泌尿道疾 患。
  12. 如申請專利範圍第10項之用途，其中，該藥物係用於治療或預防發炎性疼痛或神經病變性疼痛。
  13. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1或2項之化合物作為活性成分，其中，該醫藥組成物係用於抑制GlyT2或用於治療或預防預期能藉由抑制GlyT2而獲得改善之疾病或症狀。
  14. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物係用於治療或預防疼痛、肌肉痙攣、耳鳴、癲癇症或泌尿道疾患。
  15. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物係用於治療或預防發炎性疼痛或神經病變性疼痛。
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