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TWI406656B - 有機化合物之草本配方 - Google Patents

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TWI406656B
TWI406656B TW094108055A TW94108055A TWI406656B TW I406656 B TWI406656 B TW I406656B TW 094108055 A TW094108055 A TW 094108055A TW 94108055 A TW94108055 A TW 94108055A TW I406656 B TWI406656 B TW I406656B
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Petra Gisela Rigassi-Dietrich
Martin Schmid
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Novartis Ag
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Publication date
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Description

有機化合物之草本配方
本發明係關於固體口服劑型，其包含經口服之活性腎素抑制劑阿利吉侖或其醫藥學上可接受之鹽，其在合適載體介質中作為活性成份。詳言之，本發明提供包含單獨或與另一活性劑組合之阿利吉侖（較佳其半反丁烯二酸鹽）的草本配方。本發明亦係關於其製備方法及係關於其作為藥物之用途。
若未明確定義，則下列術語"阿利吉侖"理解為游離鹼及其鹽，尤其是其醫藥學上可接受之鹽，最佳為其半反丁烯二酸鹽。
自腎臟所釋放之腎素會在血液循環中分解血管收縮素原以形成十肽之血管收縮素I，此依次經肺臟、腎臟及其它器官中之血管收縮素轉換酵素分解而形成八肽之血管收縮素II。此八肽藉由動脈血管收縮直接增大血液壓力及藉由自腎上腺釋放鈉離子保持激素醛固酮來間接增大血液壓力，同時伴隨著細胞外流體體積的增大。腎素之酶活性的抑制劑導致血管收縮素I形成的減小。結果，產生較小量的血管收縮素II。該活性肽激素之減小濃度係例如腎素抑制劑之抗高血壓效應的直接原因。因此，腎素抑制劑或其鹽可用作（例如）抗高血壓藥物或用於治療充血性心臟衰竭。
吾人已知腎素抑制劑阿利吉侖，尤其是其半反丁烯二酸鹽，在降低血壓之治療中有效而與年齡、性別或種族無關且其亦具有良好的耐藥性。以游離鹼形式之阿利吉侖係藉由下式來代表：
且化學定義為2(S)、4(S)、5(S)、7(S)－N－（3－胺基－2,2－二甲基－3－氧代丙基）－2,7－二（1－甲基乙基）－4－羥基－5－胺基－8－[4－甲氧基－3－（3－甲氧基－丙氧基）苯基]－辛醯胺。如上所述，最佳為如實例83在EP 678503 A中明確揭示之其半反丁烯二酸鹽。
將該等醫藥劑作為錠劑或膠囊經口投與具有某些優於諸如靜脈內或肌內之非經腸投與之優點。需要以疼痛注射配方來治療之疾病被認為比彼等可以口服劑型來治療之疾病嚴重。然而，口服配方之主要優點在於其用於自身投藥之適合性，而非經腸配方在大多數狀況下必須由醫師或輔助醫務人員來投與。
然而，阿利吉侖難以調配，且至今其無法以一可靠與穩固之方式來製得錠劑形式之口服配方。在包含阿利吉侖或其醫藥學上可接受之鹽之草本配方中，通常需要大量具有使錠劑調配變得困難之特性的藥物(DS)。
舉例而言，阿利吉侖具有針形晶體慣態，其對藥物之整體特性（例如流動特性與容積密度）具有負面影響。藥物之壓縮行為較差，導致顆粒間結合較弱及多晶形在壓力下變化。阿利吉侖具有強彈性組份，其亦導致顆粒間相互結合弱化。高劑量（每錠劑高達300或600毫克游離鹼）使得高藥物裝載成為必須以達成合理的錠劑尺寸。
藥物之品質可非常容易變化且對錠劑之可加工性具有影響，例如，顆粒尺寸分佈、容積密度、流動性、潤濕行為、表面積及黏著性。此外，阿利吉侖為高度吸濕的。與水接觸，藥物多晶形變成非晶形狀態，其顯示與結晶狀態相比較差的穩定性。此等障礙的組合使得標準錠劑製造方法變得極其困難。
由於（例如）高吸濕性、針形顆粒結構、較差之流動性及所導致的加工性問題以及劑量均一性問題，直接壓縮並非常規生產之可行選擇。碾壓方法導致藥物之高總體積的減小。然而，歸因於藥物之低壓縮性，藥物在碾壓期間的預壓縮使得進一步壓縮入具有足夠硬度及抗易碎性而無大量賦形劑之錠劑中變得極其困難。吾人發現具有高於約35%之阿利吉侖藥物裝載的錠劑並不導致穩固的錠劑（例如易碎性、硬度）與一穩固方法（例如碾壓與製錠期間之黏著與挑選）。
因此，需要研製一種克服以上與阿利吉侖特性有關之問題的合適及穩固的草本配方。
本發明已解決以上之問題，產生一種避免以上所有缺點之穩固配方及一種適用於大規模製造固體口服劑型之方法。
本發明係關於一種固體口服劑型，其包含治療有效量之阿利吉侖或其一醫藥學上可接受之鹽，且其中活性成份取決於或不取決於任何所用的塗覆或膠囊材料係以一以口服劑型之總重量計多於46%重量比的量存在。
若不取決於任何所用之塗覆或膠囊，則該活性成份係以一以口服劑型之總重量計多於48%的量存在。若取決於任何所用之塗覆或膠囊，則該活性成份係以一以口服劑型之總重量計多於46%的量存在。
在本發明之一較佳實施例中，該活性劑係以一以口服劑型之總重量計在46至60%範圍內的量存在。
在本發明之另一較佳實施例中，該活性劑係以一以口服劑型之總重量計多於46%直至56%的量存在。
在根據本發明之一固體口服劑型中，其中該活性劑完全由阿利吉侖或其一醫藥學上可接受之鹽組成，若該活性劑以一在每單位劑型約75毫克至約600毫克游離鹼之範圍內的量存在，則其為較佳。
在本發明之一較佳實施例中，該活性劑完全由阿利吉侖或其一醫藥學上可接受之鹽組成，且以一在每單位劑型約75毫克至約300毫克游離鹼之範圍內的量存在。
在本發明之另一較佳實施例中，阿利吉侖之量係以其半反丁烯二酸鹽形式且以一每單位劑型約83毫克、約166毫克、約332毫克或約663毫克的量存在。
根據本發明之固體口服劑型提供用於以較至今對於給定單位劑量之活性劑可能之形式更小之口服形式的活性成份的投藥。此外，所獲得之口服劑型對於生產方法穩定且在儲存期間（例如）於例如密封鋁發泡包裝之習知包裝中穩定約兩年。
術語"有效量"或"治療有效量"係指活性成份或活性劑停止或減小受治療之病症的進展或另外完全或部分治癒該病症或緩和地作用於該病症上的量。
阿利吉侖或其一醫藥學上可接受之鹽可（例如）以本身已知之方式來製備，尤其是如EP 678503A中（例如實例83中）所述般來製備。
固體口服劑型包含一膠囊或更佳包含一錠劑或一經薄膜塗覆之錠劑。
根據本發明之一固體口服劑型包含適用於製備根據本發明之固體口服劑型的添加劑或賦形劑。可使用通常用於錠劑調配中之製錠助劑且對關於該主題之廣泛文獻進行參考，詳言之，參見"Lexicon der Hilfstoffe"，第4版，EVC Aulendorf 1996，其以引用的方式倂入文本中。此等包括（但不限於）填補劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、穩定劑、填補劑或稀釋劑、界面活性劑、成膜劑、軟化劑、顏料及其類似物。
在一較佳實施例中，根據本發明之固體口服劑型包含一作為添加劑之填補劑。
在一較佳實施例中，根據本發明之固體口服劑型除填補劑外包含一作為添加劑之崩解劑。
在一較佳實施例中，根據本發明之固體口服劑型除填補劑與崩解劑外包含一作為添加劑之潤滑劑。
在一較佳實施例中，根據本發明之固體口服劑型除填補劑、崩解劑與潤滑劑外包含一作為添加劑之助流劑。
在一較佳實施例中，根據本發明之固體口服劑型除填補劑、崩解劑、潤滑劑與助流劑外包含一作為添加劑之黏合劑。
作為填補劑，可特定提及澱粉，例如，馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、玉米澱粉、羥基丙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)及較佳地微晶纖維素，例如在註冊商標AVICEL、FILTRAK、HEWETEN或PHARMACEL下可用之產品。
作為用於濕式造粒之黏合劑，可特定提及例如PVP K 30之聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、例如黏度級為3或6 cps之HPMC及例如PEG 4000之聚乙二醇(PEG)。一最佳黏合劑為PVP K 30。
作為崩解劑，可特定提及羧甲基纖維素鈣(CMC－Ca)、羧甲基纖維素鈉(CMC－Na)、交聯PVP（例如CROSPOVIDONE、POLYPLASDONE或KOLLIDON XL）、褐藻酸、海藻酸鈉與瓜爾豆膠，最佳為交聯PVP(CROSPOVIDONE)、交聯CMC(Ac－Di－Sol)、羧甲基澱粉鈉（PIRIMOJEL及EXPLOTAB）。一最佳崩解劑為CROSPOVIDONE。
作為助流劑，可特定提及矽膠，諸如膠狀二氧化矽，例如AEROSIL、三矽酸鎂(Mg)、粉末狀纖維素、澱粉、滑石粉及磷酸三鈣或此等與填補劑或黏合劑之組合，例如經矽酸化之微晶纖維素(PROSOLV)。最佳助流劑為膠狀二氧化矽（例如AEROSIL 200）。
作為填補劑或稀釋劑，吾人會想到糕點用糖粉、可壓縮糖、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、乳糖、甘露糖、微晶纖維素，尤其是密度約0.45公克/立方公分之物質，例如，AVICEL、粉末狀纖維素、山梨糖醇、蔗糖及滑石粉。最佳填補劑為微晶纖維素。
作為潤滑劑，吾人會特別想到硬脂酸鎂、硬脂酸鋁(Al)或硬脂酸鈣、PEG4000至8000及滑石粉、氫化蓖麻油、硬脂酸及其鹽、甘油酯、硬脂醯反丁烯二酸鈉、氫化棉籽油及其它物。最佳潤滑油為硬脂酸鎂。
作為薄膜塗覆材料之添加劑包含諸如HPMC、PEG、PVP、聚乙烯吡咯啶酮－乙酸乙酯共聚物(PVP－VA)、聚乙烯醇(PVA)之聚合物及作為成膜劑之糖。最佳之薄膜塗覆材料為HPMC、尤其為HPMC 3 cps（較佳量為5－6毫克/平方公分）、及其與例如彼等在OPADRY註冊商標下可用之其他添加劑之混合物。其他添加劑包含顏料、晶粒、色澱、最佳之TiO2 與氧化鐵、如滑石之抗結塊劑及如PEG 3350、4000、6000、8000之軟化劑或其他物。最佳之添加劑為滑石及PEG 4000。
本發明同樣係關於一種固體口服劑型，其包含作為活性劑之治療有效量之阿利吉侖或其醫藥學上可接受之鹽及作為添加劑之填補劑。其他添加劑包括（但不限於）黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、穩定劑、稀釋劑、界面活性劑、成膜劑、顏料、軟化劑及抗結塊劑及其類似物。活性成份及其它添加劑之量較佳為如上文所定義之彼等量。
本發明同樣係關於一種固體口服劑型，其包含作為活性劑之治療有效量之阿利吉侖或其一醫藥學上可接受之鹽及作為添加劑之填補劑及崩解劑。其他添加劑包括（但不限於）黏合劑、潤滑劑、助流劑、穩定劑、稀釋劑、界面活性劑、成膜劑、顏料、軟化劑及抗結塊劑及其類似物。活性成份及其它添加劑之量較佳為如上文所定義之彼等量。
本發明同樣係關於一種固體口服劑型，其包含作為活性劑之治療有效量之阿利吉侖或其一醫藥學上可接受之鹽及作為添加劑之填補劑、崩解劑及潤滑劑。其他添加劑包括（但不限於）黏合劑、助流劑、穩定劑、稀釋劑、界面活性劑、成膜劑、顏料、軟化劑及抗結塊劑及其類似物。活性成份及其它添加劑之量較佳為如上文所定義之彼等量。
本發明同樣係關於一種固體口服劑型，其包含作為活性劑之治療有效量之阿利吉侖或其一醫藥學上可接受之鹽及作為添加劑之填補劑、崩解劑、潤滑劑及助流劑。其他添加劑包括（但不限於）黏合劑、穩定劑、稀釋劑、界面活性劑、成膜劑、顏料、軟化劑及抗結塊劑及其類似物。活性成份及其它添加劑之量較佳為如上文所定義之彼等量。
本發明同樣係關於一種固體口服劑型，其包含作為活性劑之治療有效量之阿利吉侖或其一醫藥學上可接受之鹽及作為添加劑之填補劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑及黏合劑。其他添加劑包括（但不限於）穩定劑、稀釋劑、界面活性劑、成膜劑、顏料、軟化劑及抗結塊劑及其類似物。活性成份及其它添加劑之量較佳為如上文所定義之彼等量。
此等添加劑之一或多種可由顧及固體劑型之特定所要特性的熟習此項技術者藉由常規實驗來選擇及使用且無過度負擔。
所採用之各類型添加劑（例如助流劑、黏合劑、崩解劑、填補劑或稀釋劑及潤滑劑或薄膜塗覆）的量可在此項技術所習知之範圍內變化。因此，舉例而言，潤滑劑之量可在0.2%重量比至5%重量比之範圍內變化，詳言之，對於硬脂酸鎂而言在0.5%重量比至2.0%重量比、例如0.8%重量比至1.5%重量比之範圍內變化；黏合劑之量可在0%重量比至約20%重量比、例如3%重量比至4%重量比之範圍內變化；崩解劑之量可在0%重量比至約20%重量比、例如13.5%重量比至16%重量比之範圍內變化；填補劑或稀釋劑之量可在0%重量比至約80%重量比、例如20%重量比至32%重量比之範圍內變化；而助流劑之量可在0%重量比至約5%重量比、例如0.4%重量比至0.6%重量比之範圍內變化；薄膜塗覆之量可在0毫克/平方公分至20毫克/平方公分、例如4毫克/平方公分至7毫克/平方公分之範圍內變化。
在給定高含量活性劑時本固體口服劑型僅含有相對小量之添加劑係其之一特徵。此使得實體小單元劑型之生產成為可能。所給未經塗覆之單位劑型中的添加劑總量可為以固體口服劑型總重量計之約60%或更小、更特定言之約54%或更小。較佳地，添加劑含量係在約35%重量比至55%重量比之範圍內，更特定言之該添加劑含量在約50%重量比至約52%重量比之範圍內。
填補劑之較佳量、尤其是微晶纖維素之較佳量係在每單位劑型約20%重量比至32%重量比之範圍內。
黏合劑之較佳量、尤其是PVP K30之較佳量係在每單位劑型約3%重量比至4%重量比之範圍內。
崩解劑之較佳量、尤其是CROSPOVIDONE之較佳量係在每單位劑型約13.5%重量比至15%重量比之範圍內。
助流劑之較佳量、尤其是膠狀二氧化矽之較佳量係在每單位劑型約0.4%重量比至0.6%重量比之範圍內。
潤滑劑之較佳量、尤其是硬脂酸鎂之較佳量係在每單位劑型約0.8%重量比至1.5%重量比之範圍內。
薄膜塗覆之較佳量、尤其是HPMC 3 cps之較佳量係在每單位劑型約4毫克/平方公分至7毫克/平方公分之範圍內。
阿利吉侖及添加劑之較佳量進一步顯示於說明性實例中。
各添加劑之絕對量及相對於其他添加劑之量類似地取決於固體口服劑型之所要特性，且亦可由熟習此項技術者藉由無過度負擔之常規實驗來選擇。舉例而言，可選擇固體口服劑型以或不以活性劑釋放之數量控制展示該活性劑之加速釋放或延遲釋放。
因此，當需要加速釋放時，崩解劑（諸如交聯PVP，例如彼等註冊商標為POLYPLASDONE XL或KOLLIDONE CL下可用之產品，特別是分子量高於1,000,000者，更特定言之是顆粒大小分布低於400微米或較佳小於74微米者），或包含影響錠劑在水存在下之快速崩解之反應性添加劑（起泡混合物），例如所謂的在固體形式中含有酸（通常為檸檬酸）的起泡錠劑，其可在水中作用於含有以化學方式組合之二氧化碳之鹼（例如碳酸氫鈉或碳酸鈉），並且釋放出二氧化碳。
而若需要延時釋放，則可採用用於多微粒（例如顆粒物、小型錠劑）、蠟基質系統、聚合物基質錠劑或聚合物塗覆之塗覆技術或此項技術中所習知之其他技術。
活性劑釋放之數量控製可藉由此項技術中所知之習知技術來達成。該等劑型已知為經口滲透系統（例如，OROS）、經塗覆之錠劑、基質錠劑、經擠壓塗覆之錠劑、多層錠劑及其類似物。
在固體口服劑型中，其中活性劑完全由阿利吉侖或其一醫藥學上可接受之鹽、或阿利吉侖與其他活性醫藥成份之組合物組成，較佳之添加劑為微晶纖維素、羥基丙基纖維素、交聯PVP、PVP、PEG、CMC－Na或CMC－Ca、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋁、無水矽膠、滑石粉、二氧化鈦及氧化鐵顏料。所採用之添加劑之量取決於待使用之活性劑的多少。例如硬脂酸鎂之硬脂酸鹽較佳以0.8%重量比至1.5%重量比之量來採用。而矽石較佳以0.4%重量比至0.6%重量比之量來採用。
以其半反丁烯二酸鹽形式之阿利吉侖在未經塗覆之單位劑型總重量中的量較佳在約83毫克至約663毫克之範圍內，阿利吉侖半反丁烯二酸鹽之量最佳為每單位劑型約83毫克、約166毫克至約332毫克。
黏合劑在未經塗覆之單位劑型總重量中的量較佳為每單位劑型2%重量比至5%重量比、最佳為每單位劑型3%重量比至4%重量比。
崩解劑在未經塗覆之單位劑型總重量中的量較佳為每單位劑型0%重量比至20%重量比、最佳為每單位劑型13.5%重量比至16%重量比。
助流劑在未經塗覆之單位劑型總重量中的量較佳為每單位劑型0%重量比至5%重量比、最佳為每單位劑型0.4%重量比至0.6%重量比。
潤滑劑在未經塗覆之單位劑型總重量中的量對於硬脂酸鎂而言較佳為每單位劑型0.2%重量比至5%重量比、最佳為每單位劑型0.8%重量比至1.5%重量比。
薄膜塗覆之較佳量、尤其是HPMC 3 cps之較佳量為每單位劑型約4至約7毫克/平方公分。
阿利吉侖與黏合劑之重量比較佳在約8：1至約25：1、更佳在約11：1至約15：1之範圍內。最佳地，該重量比為約12.5：1。
阿利吉侖與崩解劑之重量比較佳在約2：1至約4：1、更佳在約2.5：1至約3.7：1。最佳地，該重量比為約3.1：1。
阿利吉侖與助流劑之重量比較佳在約75：1至約125：1、更佳在約80：1至約90：1。最佳地，該重量比為約83.3：1。
阿利吉侖與潤滑劑之重量比較佳在約25：1至約63：1、更佳在約30：1至約50：1。最佳地，該重量比為約30：1。
根據本發明之固體口服劑型亦可為經薄膜塗覆之錠劑或糖衣藥丸形式，在該狀況下，該固體口服劑型擁有一通常為如HPMC、PVP或其類似物之聚合物、糖、蟲膠之塗覆或在此項技術中完全習知之其他薄膜塗覆。需注意此項技術中所採用之大量已知的塗覆方法，例如流體化床中之噴塗、例如在經穿孔之平盤式塗覆機中使用購自Aeromatic、Glatt、Wurster、Httlin之裝置的已知方法、例如使用來自Accela Cota、Glatt、Driam或其他地方之裝置的已知方法、或此項技術中習知之其他方法。通常用於成型中之添加劑可用於該等方法中。
本發明之另一實施例係一種用於製造根據本發明之一固體口服劑型的方法。
使用水與/或黏合劑水溶液將阿利吉侖與賦形劑濕式造粒導致藥物多晶形改變，其部分變為非晶形狀態且引起藥物(DP)之較差的化學穩定性。
然而，吾人已發現使用有機溶劑之混合物或有機黏合劑溶液之阿利吉侖濕式造粒為製造合適阿利吉侖固體口服劑型（尤其是錠劑）的最佳方式，其顯示下列優點：．該濕式造粒減小阿利吉侖在造粒期間之總體積；．改變藥物品質之影響降至最低；．可容易地達成每單位劑型高於46%重量比之高藥物裝載；．可調配具有足夠硬度、抗碎性、崩解時間、溶解速率等之錠劑；．藥物之黏著性及不良流動減小至最小值；．達成DP之穩固生產方法；．達成導致可再生DP效能之配方及方法的按比例擴大；及．達成達到合理存放期之足夠穩定性。
賦形劑可部分分佈於內相（顆粒）中及部分分佈於外相中，其為所述發明中之狀況。微晶纖維素（填補劑）及CROSPOVIDONE（崩解劑）係部分在內相中及部分在外相中，PVP K30（黏合劑）僅為內相之部分，其在造粒期間為黏合劑，而膠狀二氧化矽（助流劑）及硬脂酸鎂（潤滑劑）僅為外相之部分。
將例如填補劑、黏合劑及崩解劑之內相賦形劑與藥物混合且以黏合劑與額外乙醇之乙醇溶液造粒。將顆粒乾燥及過篩。將含有（例如）崩解劑、填補劑、助流劑及潤滑劑之外相與經乾燥之顆粒一起過篩並將其混合。將該混合物壓縮入錠劑中。核心可視情況塗覆一薄膜塗覆。
顆粒相定義為內相，添加至顆粒之賦形劑定義為製錠混合物之外相。
本發明同時係關於一種用於製備如上文所述之固體口服劑型的方法。該固體口服劑型可藉由以適當量處理如上文所定義之組份來生產，以形成單位劑型。
因此，本發明提供一種用於製造本發明固體口服劑型的方法，其包含：1)將該活性成份與添加劑相混合，並將該等組份與造粒液體一起進行造粒；2)乾燥所得顆粒；3)將經乾燥之顆粒與外相賦形劑相混合；4)將所得混合物壓縮，以形成如核心錠劑之固體口服劑量；及5)視情況將所得核心錠劑塗覆，以產生經薄膜塗覆之錠劑。
較佳地，步驟(1)中之添加劑選自填補劑、崩解劑及黏合劑；而步驟(3)中之外相賦形劑選自填補劑、崩解劑、潤滑劑及助流劑。
造粒液體可為乙醇、乙醇與水之混合物、乙醇、水與異丙醇之混合物、或PVP在之前提及之混合物中的溶液。乙醇與水之較佳混合物在約50/50至約99/1(% w/w)之範圍內，其最佳為約94/6(% w/w)。乙醇、水與異丙醇之較佳混合物在約45/45/5至約98/1/1(% w/w/w)之範圍內、最佳在約88.5/5.5/6.0至約91.5/4.5/4.0(% w/w/w)範圍內。PVP在上述混合物中之較佳濃度在約5%重量比至約30%重量比、較佳約15%至約25%、最佳約16至約22%之範圍內。
需注意此項技術中所採用之大量已知的造粒、乾燥及混合方法，例如流體化床中之噴霧造粒、高剪切混合器中之濕式造粒、熔融造粒、流體化床乾燥器中之乾燥、自由下落或跌落摻合器中之混合、在單沖頭或旋轉式錠劑擠壓機上壓縮入錠劑中。
顆粒之製造可在適用於有機造粒方法之標準設備上執行。最終摻合物之製造與錠劑之壓縮亦可在標準設備上執行。
舉例而言，步驟(1)可藉由例如Collette Gral之高剪切造粒器來進行；步驟(2)可在流化床乾燥器中進行；步驟(3)可藉由自由下落混合器（例如容器摻合器、跌落摻合器）來進行；及步驟(4)可使用乾燥壓縮方法來進行，例如旋轉式錠劑擠壓機。
如上所述，核心錠劑可接著視情況進行薄膜塗覆。
歸因於阿利吉侖關於多晶形改變之高吸濕性與水敏性，較佳避免水之使用以防止藥物由於上述原因（非晶形狀態、較差的化學穩定性）而發生多晶形改變。該問題之解決方法係應用一有機薄膜塗覆方法。
令人驚奇地，吾人發現使用標準薄膜塗覆組合物之含水薄膜塗覆方法可應用至阿利吉侖核心錠劑而無多晶形改變。
薄膜塗覆較佳由作為聚合物之HPMC、氧化鐵顏料、作為著色劑之二氧化鈦、作為軟化劑之PEG與作為抗結塊劑之滑石粉組成。著色劑或染料之使用可用於增強外觀意即識別該組合物。適用之其他染料通常包括類胡羅蔔素、葉綠素與色澱。
薄膜塗覆條件必須確保錠劑核心不會吸收相當量之水分且錠劑內之藥物與水滴不會發生緊密接觸。此藉由減小進入錠劑核心之濕度量的製程參數設置來達成。
本發明之固體口服劑型適用於降低血壓，或心臟收縮或心臟舒張或兩者。本發明有用之病症包括（但不限於）高血壓（無論惡性、原發性、腎血管、糖尿病、單獨收縮性或其他繼發性類型）、充血性心臟衰竭、心絞痛（無論穩定或不穩定）、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病腎炎、糖尿病心臟肌病、腎功能不全、末梢血管疾病、左心室肥大症、認知障礙（諸如阿茲海默式症(Alzheimer's)）及中風、頭痛及慢性心臟衰竭。
本發明同時係關於一種治療以下病症方法：高血壓（無論惡性、原發性、腎血管、糖尿病、單獨收縮性或其他繼發性類型）、充血性心臟衰竭、心絞痛（無論穩定或不穩定）、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病腎炎、糖尿病心臟肌病、腎功能不全、末梢血管疾病、左心室肥大症、認知障礙（例如阿茲海默式症）、中風、頭痛及慢性心臟衰竭，其包含對需要該治療之包括人類患者之動物投予治療有效量之根據本發明之固體口服劑型。
本發明同時係關於根據本發明之一固體口服劑型用於製造治療以下病症之藥物的用途：高血壓（無論惡性、原發性、腎血管、糖尿病、單獨收縮性或其他繼發性類型）、充血性心臟衰竭、心絞痛（無論穩定或不穩定）、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病腎炎、糖尿病心臟肌病、腎功能不全、末梢血管疾病、左心室肥大症、認知障礙（例如阿茲海默式症）、中風、頭痛及慢性心臟衰竭。
本發明同時係關於一種用於治療以下病症之醫藥組合物：高血壓（無論惡性、原發性、腎血管、糖尿病、單獨收縮性或其他繼發性類型）、充血性心臟衰竭、心絞痛（無論穩定或不穩定）、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病腎炎、糖尿病心臟肌病、腎功能不全、末梢血管疾病、左心室肥大症、認知障礙（例如阿茲海默式症）、中風、頭痛及慢性心臟衰竭，其包含根據本發明之一固體口服劑型。
最後，投與活性劑及特定配方之精確劑量取決於許多因素，例如待治療之病症、治療之所要持續時間及活性劑之釋放速率。舉例而言，所需活性劑之量與其釋放速率可由已知活體外或活體內技術之基礎來決定，該等技術確定血漿中之特定活性劑濃度在治療有效之可接受水準下維持多久。
以上描述完全揭示了包括其較佳實施例之本發明。本文中明確揭示之實施例的修改與改良在下列申請專利範圍之範疇內。據信熟習此項技術者使用先前描述可將本發明利至其最全面程度而無需詳細描述。因此，本文中之實例僅解釋為說明性的且並非以任何方式限制本發明之範疇。
實例1： 阿利吉侖之組合物，150毫克（游離鹼）未經塗覆之錠劑，以毫克/單位為單位。
阿利吉侖之組合物，150毫克（游離鹼）未經塗覆之錠劑，以重量%為單位。
阿利吉侖之組合物，150毫克（游離鹼）未經塗覆之錠劑，以毫克/單位為單位（分為內相/外相）。
阿利吉侖之組合物，150毫克（游離鹼）未經塗覆之錠劑，以%重量比為單位（分為內相/外相）。
實例2： 阿利吉侖之組合物（劑型3）未經塗覆之錠劑，以毫克/單位為單位。

Claims (31)

  1. 一種固體口服劑型，其包含治療有效量之阿利吉侖(aliskiren)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該活性成份係以基於該口服劑型總重量計高於46重量%之量存在，其中該口服劑型係呈錠劑或經薄膜塗覆之錠劑之形式，且包含a)含有阿利吉侖或其醫藥學上可接受之鹽、填補劑、黏合劑及崩解劑之內相，及b)含有崩解劑、填補劑、助流劑及潤滑劑之外相。
  2. 如請求項1之固體口服劑型，其中該活性成份係以高於48重量%之量存在。
  3. 如請求項1之固體口服劑型，其中該活性成份係以46重量%至60重量%之量存在。
  4. 如請求項1之固體口服劑型，其中該活性成份係以高於46重量%至56重量%之量存在。
  5. 如請求項1之固體口服劑型，其中該活性成份完全係由阿利吉侖或其醫藥學上可接受之鹽組成，且係以每單位劑型約75毫克至約600毫克游離鹼之量存在。
  6. 如請求項1之固體口服劑型，其中該活性成份完全係由阿利吉侖或其醫藥學上可接受之鹽組成，且係以每單位劑型約75毫克至約300毫克游離鹼之量存在。
  7. 如請求項1之固體口服劑型，其中該劑型包含填補劑，其選自由澱粉，羥基丙基纖維素，羥基乙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，微晶纖維素，糕點用糖粉，可壓縮糖，葡萄糖結合劑，糊精，右旋糖，乳糖，甘露糖，粉末狀 纖維素，山梨糖醇，蔗糖及滑石粉所組成之群。
  8. 如請求項5之固體口服劑型，其中阿利吉侖係呈半反丁烯二酸鹽之形式，且係以每單位劑型約83毫克、約166毫克或約332毫克之量存在。
  9. 如請求項6之固體口服劑型，其中該劑型包含填補劑，其選自由澱粉，羥基丙基纖維素，羥基乙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，微晶纖維素，糕點用糖粉，可壓縮糖，葡萄糖結合劑，糊精，右旋糖，乳糖，甘露糖，粉末狀纖維素，山梨糖醇，蔗糖及滑石粉所組成之群。
  10. 如請求項6之固體口服劑型，其中該劑型包含崩解劑，其選自由羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉，交聯聚乙烯吡咯酮，褐藻酸，海藻酸鈉，瓜爾豆膠，交聯羧甲基纖維素及羧甲基澱粉鈉所組成之群。
  11. 如請求項6之固體口服劑型，其中該劑型包含潤滑劑，其選自由硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鈣，聚乙二醇4000至聚乙二醇8000，滑石粉，氫化蓖麻油，硬脂酸及其鹽，甘油酯，硬脂醯反丁烯二酸鈉及氫化棉籽油所組成之群。
  12. 如請求項6之固體口服劑型，其中該劑型包含助流劑，其選自由膠態矽石(colloidal silica)，三矽酸鎂，粉末狀纖維素，澱粉，滑石粉，磷酸三鈣及經矽酸化之微晶纖維素所組成之群。
  13. 如請求項6之固體口服劑型，其中該劑型包含黏合劑，其選自由聚乙烯吡咯酮，羥基丙基甲基纖維素及聚乙二醇所組成之群。
  14. 如請求項6之固體口服劑型，其中該劑型進一步包含薄膜塗層，其含有選自由羥基丙基甲基纖維素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯酮，聚乙烯吡咯酮-乙酸乙酯共聚物，聚乙烯醇及糖所組成之群之薄膜塗覆材料。
  15. 如請求項6之固體口服劑型，其係用於治療以下病症：高血壓，充血性心臟衰竭，心絞痛，心肌梗塞，動脈粥樣硬化，糖尿病腎炎，糖尿病心臟肌病，腎功能不全，末梢血管疾病，左心室肥大症，認知障礙，中風，頭痛及慢性心臟衰竭。
  16. 如請求項7或9之固體口服劑型，其中該填補劑為微晶纖維素。
  17. 如請求項7之固體口服劑型，其中該劑型包含崩解劑，其選自由羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉，交聯聚乙烯吡咯酮，褐藻酸，海藻酸鈉，瓜爾豆膠，交聯羧甲基纖維素及羧甲基澱粉鈉所組成之群。
  18. 如請求項10或17之固體口服劑型，其中該崩解劑係交聯聚乙烯吡咯酮。
  19. 如請求項17之固體口服劑型，其中該劑型包含潤滑劑，其選自由硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鈣，聚乙二醇4000至聚乙二醇8000，滑石粉，氫化蓖麻油，硬脂酸及其鹽，甘油酯，硬脂醯反丁烯二酸鈉及氫化棉籽油所組成之群。
  20. 如請求項11或19之固體口服劑型，其中該潤滑劑係硬脂酸鎂。
  21. 如請求項19之固體口服劑型，其中該劑型包含助流劑， 其選自由膠態矽石(colloidal silica)，三矽酸鎂，粉末狀纖維素，澱粉，滑石粉，磷酸三鈣及經矽酸化之微晶纖維素所組成之群。
  22. 如請求項12或21之固體口服劑型，其中該助流劑係膠狀二氧化矽。
  23. 如請求項21之固體口服劑型，其中該劑型包含黏合劑，其選自由聚乙烯吡咯酮，羥基丙基甲基纖維素及聚乙二醇所組成之群。
  24. 如請求項13或23之固體口服劑型，其中該黏合劑係聚乙烯吡咯酮。
  25. 如請求項23之固體口服劑型，其中該劑型進一步包含薄膜塗層，其含有選自由羥基丙基甲基纖維素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯酮，聚乙烯吡咯酮-乙酸乙酯共聚物，聚乙烯醇及糖所組成之群之薄膜塗覆材料。
  26. 如請求項14或25之固體口服劑型，其中該薄膜塗覆材料係羥基丙基甲基纖維素。
  27. 如請求項14或25之固體口服劑型，其中該薄膜塗層進一步包含添加劑，其選自由顏料，晶粒，二氧化鈦，氧化鐵，滑石，及聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000及聚乙二醇8000所組成之群。
  28. 如請求項14或25之固體口服劑型，其中該薄膜塗層包含羥基丙基甲基纖維素，氧化鐵顏料，二氧化鈦，聚乙二醇及滑石。
  29. 如請求項27之固體口服劑型，其係用於治療以下病症： 高血壓，充血性心臟衰竭，心絞痛，心肌梗塞，動脈粥樣硬化，糖尿病腎炎，糖尿病心臟肌病，腎功能不全，末梢血管疾病，左心室肥大症，認知障礙，中風，頭痛及慢性心臟衰竭。
  30. 一種如請求項1至29中任一項之固體口服劑型之用途，其係用於製造治療以下病症之藥物：高血壓，充血性心臟衰竭，心絞痛，心肌梗塞，動脈粥樣硬化，糖尿病腎炎，糖尿病心臟肌病，腎功能不全，末梢血管疾病，左心室肥大症，認知障礙，中風，頭痛及慢性心臟衰竭。
  31. 一種用於製造如請求項1至29中任一項之固體口服劑型之方法，其包含：1)將該活性成份與內相賦形劑相混合，並將該等組份與造粒液體進行造粒；2)乾燥所得顆粒；3)將該經乾燥之顆粒與外相賦形劑相混合；4)將所得混合物壓縮，以形成為核心錠劑之固體口服劑型；及5)視情況塗覆所得核心錠劑，以產生經薄膜塗覆之錠劑。
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