TWI374740B - Stable active compound complex of salts of o-acetylsalicylic acid with basic amino acids and glycine - Google Patents

Description

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九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於〇_乙醯基柳酸與鹼性胺基酸之鹽及甘 5 胺酸之安定活性化合物複合物，其製造方法及其作為藥物 的用途。 【先前技術】 _ 已長期利用0-乙醯基柳酸(Aspirin®)的止痛作用於治 療的用途。因此，〇-乙醯基柳酸被用作為止痛劑、解熱劑、 1〇 抗風濕性藥物，以及亦被作為非類固醇抗炎劑，例如用於 關節炎、神經痛和肌肉痛的治療。 然而，Ο-乙酿基柳酸僅具有限程度的水溶性，以及因 此限制其生物吸收作用。更明確就特別指偏頭痛的疼痛而 s ’活性成分在體内的濃度必需迅速上升以及必需具有治 1 5 療效果。迄今，僅適當的投與劑型可達此目的，舉例如， φ 緩衝發泡錠或咀嚼錠。 活性化合物迅速達到高血中濃度的選擇之一為增加活 性化合物本身的溶解速率。此可利用Ο-乙醯基柳酸的鹽而 達成。此外，就長期口服而言，〇-乙醯基柳酸必需有極佳 2〇 的耐受性。 乙酿基柳酸之已知鹽類，特別指乙醯基柳酸與驗性胺 基酸的鹽。該鹼性胺基酸特別指L-離胺酸、D，L_離胺酸或 精胺酸。其亦可添加一定數量的甘胺酸。在治療上係使 用乙醯基柳酸(ASS)與離胺酸的鹽。最常被使用之含^ss 5 鹽的藥物係另外包含甘胺酸之用於腸道外投與的劑

，。其市售商品名稱為Aspisol®(至屢5年中葉}。加入ASS 離胺k现的甘胺酸為固態型式，因而存在aSS離胺酸鹽與 甘胺酸的混合物。 … 迈今〇-乙醯基柳酸鹽的缺點為其安定性不佳。在一方 2，導致這些鹽類所製造之醫藥製劑的有限保存期限。另 =面，由於這些鹽類的熱不安定性因而在需要將該活性 化合物滅㈣無法利用加熱滅_法，而必需湘其他的方 法如導入氧化乙烯氣體。 Ο-乙醯基柳酸鹽的低安定性歸因於產品對〇_乙醯基 柳酸^熟悉本技藝者所習知之對應胺基酸的逆反應。於是 胺基酸與〇_乙醯基柳酸反應而移除乙醯基(醯胺水解作用） 及釋出柳酸。然而，醫藥製劑不應出現龍柳酸而因此僅 具低可接受值(Arch. Pharm. 318, 120, 1985)。 WO 02/005782和WO 03/059323述及〇·乙醯基柳酸與 驗^胺基酸之鹽，此鹽類具增加之高安定性而因此不具有 目刚已知0-乙醯基柳酸鹽關於保存期限和/或可滅菌性的 缺點。該鹽類係利用特殊方法製備並且當以Md vem 26〇〇d 裝置在標準㈣下測餘齡料，其具有16()微米粒徑 的平均粒徑，超過60%比例的顆粒具有從1〇〇至2〇〇微米 的粒徑。其含有一定量的添加甘胺酸。此外，w〇 〇2/〇〇5782 和WO 03/059323述及其不需添加甘胺酸並且此類型的添 加不影響0·乙醯基柳酸鹽的性質；明確而言，甘胺酸之存 在不影響0-乙醯基柳酸鹽的安定性。 意外地，目前已發現在製造〇-乙醯基柳酸鹽的過程中 加入甘胺酸對〇-乙醯基柳酸之性質產生相當的影響。 本發明係關於〇-乙醯基柳酸與鹼性胺基酸之鹽及甘 胺酸的活性化合物複合物。 根據本發明之活性化合物複合物係以高安定性及具有 特徵性結晶型而著名。藉由下列附圖作更詳細的說明。 【發明内容】 第1圖顯示Aspisol®(2005年中商品）的結晶，其〇-乙 酿基柳酸之D,L-離胺酸鹽與甘胺酸為並排的混合物。此歸 因於其甘胺酸與〇-乙醯基柳酸之D，L-離胺酸鹽在結束時 相互混合成乾固體物質的製備方法。對照之下，第2圖反 映根據本發明的實施例1具有明顯不同的結晶型式。 第3圖顯示和ASpis〇i®(2〇〇5年中商品）比較之下，實 施例1的安定性已明顯獲得改善。在30個月之後，例如少 於1/3的柳酸被釋出。 適合用於形成本發明之〇-乙醯基柳酸鹽的鹼性胺基 酸可為L-或結構或為D_和l-型的混合物。根據本發 明’ ”胺基酸”特別指天然L-胺基酸，但亦包括溶劑合物 舉例如水合物、同系物(homologues)、異構物及其衍生物。 一種可能異構物的實施例為鏡像異構物。衍生物可為例如 具有保護基的胺基酸。鹼性胺基酸的典型實施例為：離胺 酸、精胺酸、鳥胺酸、二丁胺酸。其較佳為〇_乙醯基柳酸 與離胺酸的鹽。 根據本發明之“活性化合物複合物” 一詞係描述由〇_ 乙醯基柳酸與鹼性胺基酸之鹽及甘胺酸之結晶所構成的產 品’其結晶係緊密地共生(intergrown)。不存在〇-乙醯基柳 酸鹽及甘胺酸之各別成分的結晶混合物。 根據本發明之結晶内的甘胺酸含量係根據活性化合物 複合物從8至12，較佳為從9至11，更佳為1〇%重量比。 獨立觀察根據本發明活性化合物複合物之粒徑的本發 明有利性質。因此’根據本發明活性化合物複合物的粒徑 分佈為例如較佳為具有小於100微米的平均粒徑，更佳為 小於70微米。 製備： 根據本發明’在大氣壓力下在最短的時間内儘速混合 Ο-乙醯基柳酸及適當胺基酸之反應物的溶液，其較佳為在 低於或專於40 C溫度的少於20分鐘内，較佳為從2〇至35 °C，以及在不超過40°C的溫度下將其混合成均質相。需要 時’在製備中將晶種(seed crystals)加入均質混合物内並將 混合物冷卻至-5至10°C，較佳為〇至5。(：，並在此溫度下 將該溶液攪拌2至8小時’較佳為3至5小時。加入經冷 卻之丙酮及所需量的已冷卻甘胺酸。為使其完成結晶作 用，懸浮液必需保存在上述的條件下至少1小時。根據本 發明的結晶時間較佳為在上述的條件下從1至小時，最 佳為從1至8小時。根據本發明，在結晶過程中將溫度維 持在極狹窄範圍内極為重要。該溫度不得超過5。〇以及較 2應為從1。至40%重量比，較佳 及更佳為從2G至3G%重量比。佳為從15至塊重量比以 為水it有應物之反應混合物内的甘胺酸可 劑作為有機賴。的溶液，此處適合使用上述的溶 然而，根據本發明，亦可以懸 可藉由習知的方法製備甘細甘胺酸。 液。 乙％的洛劑混合物製備甘胺酸懸浮 在根據本發明的方法中，在妹B 拌速度極為重要。必需缓枰；曰曰王中、·隹持-定的攪 物。每升反應介質的娜速度不應超過Q 合 適合的腳“刊㈣當方法觀舉例如二6瓦。 混合瓶的全部習知搜拌裝置。 、’限机板之 亦可在無菌的環境下進行根據本發明 述用於此目的所需的改良方法，例如關於起始二=、:上 及使用的裝置已為熟習本技術之人士所習知。’4的减菌 藥物： 本發明亦包括醫藥製劑其除無毒情 助劑之外包括根據本發明之活性化合物複合物，^戈輔 這些製劑的方法。 Μ及製造 該活性化合物複合物可作料全姊/或局部。 ,Λ 土外此 1374740 目〜的，其可利用適當方法投與，舉例如口服或腸道外。對 适些投藥途徑而言，可·適當的投藥劑型投與該活性化 合物複合物。 對口服投與而言，適合使用已知的速釋和/或控釋劑型 ^釋出該活性化合物，例如錠劑（未包覆和包覆錠劑如腸衣 錠、速溶錠(FDT)、發泡錠、咀嚼錠）、膠囊、包覆錠劑、 顆粒、藥丸、粉末、乳劑、懸浮液及溶液。 腸道外投藥可利用繞行之生物吸收法（靜脈内、動脈 内、心臟内、脊柱内或腰椎内）或生物吸收法(肌肉内'皮下、 皮内或腹㈣）。適合腸道外投_胸特職以溶液、縣 汁液或乳劑形式注射或灌注的製劑。 〜 杈樂方式較佳為用於注射和灌注的製劑。這些可為容 ，、懸浮液魏劑形式之麟注射或觀㈣㈣品:或 ”活性化合物複合物係為與注射或灌注㈣分開之例如冷 凍，燥或滅菌粉末的投藥劑型，以及可在即將投藥之前‘ 由混合溶劑如水而製備用於注射或灌注的製劑成品。9 其他投藥方式為栓劑或經皮系統(例如貼片、電子傳遞 (=S)系統)以及亦可為乳霜、軟膏、凝膠、健或溶解ς 有機或無機溶劑内。 藉由本身已知的方法可將根據本發明的活性化合物複 二物轉’麵上述的投藥劑型。此可利用惰性無毒醫藥上適 。的輔助劑。這些制指包括載劑(例如微晶纖維旬、溶劑 例如液態聚乙二醇）、乳化劑(例如月桂基硫酸鈉）、分散劑 (例如聚乙缔°比〇各咬酮）、合成及天然生物高分子（例如白蛋 11 色素如乳化劑如抗壞血酸）、著色劑(例如無機 :巩化或調味劑和/或除臭劑。 化合物人醫及獸醫中已證明根據本發明之活性 為每2 4 ,/時從所欲效果的有效投_量每公斤體重 斤，適杏脖可乂 至約5〇〇，較佳為從5至1〇〇毫克/公 明活#^1/刀成數次的個關量。個·量之根據本發 佳為/ 合物的投藥劑量較佳為從約1至約8〇，更 两攸3至30耄克/公斤體重。 1 0 15 =^發明之藥物可被用作為—止痛劑、解熱劑、抗 =以及亦可被用作為非類固醇抗炎劑，例如用於治療 =濕症、關節炎、神經痛、肌肉痛和/或偏頭痛。铁而，豆 1财被用作為到、板凝集抑制劑以預防及治療心血管和 月自血官疾病如缺血性心臟病、中風、穩定和不穩定性心絞 f、錢梗塞(例如’急性心服梗塞）、繞道手術、心臟冠狀 動脈氣球擴張術(PTCA)和/或支架植入術。其他的應用領域 為刺激HIV病人的免疫系統及腫瘤（例如，大腸癌食道 2 0 癌、肺癌）的預防、減缓癡呆症候群(例如，阿茲罕默症）的 認知退化、中止膽石的形成及糖尿病的治療。 ‘” 此外 止喘的活性 ，根據本發明之活性化合物複合物在吸入時具有 12 【實施方式】 實施例1 :含10%甘胺酸的D,L-離胺酸乙醯基柳酸鹽 通過無菌過濾，將500公斤之乙醇内的40.0公斤0-乙醯基柳酸的無熱原溶液加入具有阻流板之滅菌無熱原混 合瓶内。在20至30°C下的極短時間（少於15分鐘）内於攪 拌下加入110公斤無熱原水内之36.4公斤D，L-離胺酸單水 合物的滅菌過濾和無熱原溶液，然後冷卻使其溫度不超過 35°C。加入至少20克的晶種，然後將緩慢攪拌的已結晶混 合物冷卻至2°C。然後加入490公斤無熱原和經溫度調節 的丙酮以及25.0公斤無熱原水和90公斤乙醇内之8.0公斤 甘胺酸滅菌和經溫度調節所製備的懸浮液。在2°C的延長 冷卻過程中另外攪拌懸浮液1至8小時。在無菌環境下以 過濾器或離心機分離結晶混合物。在分離儀器内以無熱原 乙醇和丙酮清洗潮濕產物，以及在^50毫巴壓力和不超過 40°C的無菌環境下進行乾燥。然後將成品濾入以聚乙烯(PE) 内襯和密封的瓶内。可獲得具有殘留濕度<0.3%及41微米 平均粒徑之60至70公斤（理論上為75至87%)的標題產物。 利用示差掃描熱析儀（DSC)測定熔點 利用PerkinElmer公司之Pyris-Ι儀器的示差掃描熱析 儀在2 K/min的加熱速率下測定其溶點。利用乾氮作為保 護氣體。Aspisol®(2005年中葉商用產品）及根據實施例1之 產物的DSC特性曲線具有兩個峰值，其為一個吸熱峰值後 接著一個放熱峰值。該吸熱峰值歸因於其熔解過程，同時 1374740 放熱峰值導因於崩解的重疊及熔解相中之崩解產物（例 如，乙醯基柳酸）的部分結晶作用。 表1 批次 峰值溫度[°C] (吸熱） 峰值溫度[°C] (放熱） Aspisol®(2005 年中商品） 144·4±2·48 149.0±2.0 實施例1 147·9±1·44· 153.0±1.0 【圖式簡單說明】 第1圖：Aspisol®(2005年中之商品）之結晶的電子顯微 鏡圖。 1〇 第2圖：根據本發明Ο-乙醯基柳酸之D，L-離胺酸鹽與 根據實施例1甘胺酸之活性化合物複合物結晶的電子顯微 • 鏡圖。 第3圖：Aspisol®(2005年中之商品）及實施例1的安定 性資料，儲存條件：25°C/60%相對大氣濕度一測定柳酸的 1 5 形成。 【主要元件符號說明】 益 #*»>

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Claims (1)

1374740 專利申請案第95119296號 ROC Patent Application. No. 95119296 修正後之申請專利範圍替換本-附件(三) Amended Claims in Chinese - Encl.din (民國101年03月28日送呈） (Submitted on March 28, 2012) 公告本」131年3、8日修正本 十、申請專利範圍： 1. 一種活性化合物複合物，其含有O-乙醯基柳酸與 一鹼性胺基酸之鹽及甘胺酸，其具有小於100微 米之平均粒徑的粒徑分佈。 5 2.如申請專利範圍第1項之活性化合物複合物，其 特徵為該活性化合物複合物含有8至12%重量比 I 的甘胺酸。 3.如申請專利範圍第1或2項之活性化合物複合 物，其以D，L-離胺酸作為鹼性胺基酸。 10 4..如申請專利範圍第3項之活性化合物複合物，其 特徵為該活性化合物複合物含有10%重量比的甘 胺酸及該活性化合物複合物之炼解範圍内具有 148±2°C的吸熱峰值溫度及153±2°C的放熱峰值 籲 溫度。 15 5. —種製備如申請專利範圍第1至4項中任一項之 活性化合物複合物的方法，其特徵為0·乙醯基柳 酸和鹼性胺基酸係在低於或等於40°C的溫度下迅 速混合於水或水可混合有機溶劑内，然後該均質 混合物被冷卻至-5至10°C，加入丙酮和甘胺酸， 20 持續攪拌至少1小時，分離結晶，以及在結晶時 溫度不得超過5°C。 15 6.如申請專利範圍第5項之方法’其特徵為該驗性 胺基酸係利用D，L·離胺酸單水化合物。 7·如撼申Λ㈣範圍第5或6項之方法，其特徵為根 據活性化合物複合物使用8至12%重量比的 酸。 8·如申請專利範圍第5項之方法， 酸係作為-懸浮液。&〜特徵為該甘胺 9.如丙申_!專=範圍第5項之方法，其特徵為在加入 丙銅之則先加入晶種。 1〇.Ϊ:3利範圍第9項之方法，其特徵為在加入 日日後該混合物在〇至下授掉2至8小時。 利範圍第5項之方法，其特徵為反應溶 1 乙醯基柳酸對胺基酸的莫耳當量比例 係從1 : 1.05至〗：〗2。 範圍第5項之方法，其特徵為在結晶 過W該«拌能#每升反應介f不超過〇1瓦。 13:1::利範圍第5項之方法，其特徵為該方法 係在無函環境下進行。 14’：，藉由如申請專利範圍第5至13項中任一項之 方法獲得的活性化合物複合物。.中任項之 1374740 15. -種藥物’其含有至少—種如申請專利範圍第】 至4或Η項中任一項的活性化合物複合物。 16. 如申明專利範圍第】5項之藥物，其特徵為其係— 種腸道外投藥劑型。 5 17.如申請專利範圍第15或16項之藥物，其特徵為 其係溶液、懸浮液或乳劑形式之用於注射及灌注 φ 的製劑。 I8· 一種套組，其包含如申請專利範圍第1至4項中 任一項之活性化合物複合物以及注射或灌注用溶 1〇 劑，其特徵為該活性化合物複合物係作為與注射 或灌注用溶劑分開之冷凍乾燥或滅菌粉末存在， 以及可在即將投藥之前藉由混合溶劑而製備用於 注射或灌注的製劑成品。 、 • I9.如申請專利範圍第18項的套組，其以水作為注射 1 5 或灌注用溶劑。 2〇·如申請專利範圍第15項之藥物，其用於靜脈内、 動脈内、心臟内、脊柱内、腰椎内、肌肉内、皮 下、皮内或腹腔内投藥。 21. —種如申請專利範圍第1至4或14項中任一項之 20 活性化合物複合物的用途’其用於製造治療關節 炎、神經痛、肌肉痛和/或偏頭痛的藥物。 17 1374740 22. —種如申請專利範圍第1至4或14項中任一項之 活性化合物複合物於製造治療心肌梗塞、中風、 缺血性心臟病、心絞痛、繞道手術、心臟冠狀動 脈氣球擴張術（PTC A)和/或支架植入術之藥物的 用途。 23. —種如申請專利範圍第1至4或14項中任一項之 2化合物複合物於製造藉由吸入活性化合物複 合物治療氣喘之藥物的用途。