TWI327600B - Methods of administering/dosing anti-rsv antibodies for prophylaxis and treatment - Google Patents

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1327600 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包括以免疫專一的方式與RSV抗原結合之 抗體或其片段的組合物，以及利用該組合物，來預防、 治療或改善與呼吸系融舍細胞病毒（RSV)感染有關之症狀 的方法。特定而言，本發明係關於預防、治療或改善與 RSV感染有關之症狀的方法，該方法包括對人類個體投與 有效含量的一或多個抗體或其片段，其以免疫專一的方 式與RSV抗原結合，其中在該人類個體中達到該抗體或抗 體片段一定的血清力價。本發明亦關於可檢測或診斷用 的組合物，包括以免疫專一的方式與RSV抗原結合的抗體 或其片段，以及使用該組合物來檢測或診斷RSV感染的方 法。 【先前技術】 呼吸系融合細胞病毒（RSV)，在嬰兒和兒童中是嚴重下 呼吸道疾病的主因（Feigen等人，編輯，1987，在Textbook of Pediatric Infectious Diseases, WB Saunders, Philadelphia 中，在第 1653-1675 頁；New Vaccine Development, Establishing Priorities，第 1冊，1985，National Academy Press, Washington DC在第 397-409頁；以及Ruuskanen等人 ’ 1993，Curr. Probl. Pediatr. 23 : 50-79)。RSV感染每年流 行的特性顯然是遍及全世界的，但R S V疾病在特定季節的 發生率和嚴重性，是隨著地區而改變（Hall，C.B.，1993, Contemp· Pediatr· 10 : 92-110)。在北半球的溫帶地區，通 136602.doc 1327600 常始於晚秋而終於暮春。最初的RSV感染最常發生在6週 到2歲大的兒童，而在醫院流行的期間，不常發生在生命 前 4週（Hall 等人 ’ 1979，New Engl. J. Med. 300 : 393-396) 。對RSV感染有增加危險的兒童，包括不足月的嬰兒（Hau 等人 ’ 1979，New Engl. J. Med. 300 : 393-396)和罹患支氣 管肺發育不良（Groothuis等人，1988，Pediatrics 82: 199_ 203)、先天性心臟病（MacDonald等人，New Engl. J. Med. 307 : 397-400)、先天或後天免疫缺陷（〇gra等人，1988,

Pediatr. Infect. Dis. J. 7 : 246-249 ;和 p〇hl 等人，1992，J. Infect. Dis· 165: 166-169)，以及胰囊性纖維變性（Abman 等人 ’ 1988，J. Pediatr· 113 : 826-830)的兒童。在住院治 療RSV感染之患有心臟或肺臟疾病的嬰兒中的致死率為 3%-4% (Navas等人，1992，J，Pediatr· 121 : 348-354)。 RSV感染成人，以及嬰兒和兒童。在健康的成人中， RSV主要引起上呼吸道疾病。最近顯然有些成人，尤其是 老年人，比先前報告的更頻繁地罹患有症狀的rSV感染 (Evans, A.S.編輯，1989，Viral Infections of Humans. Epidemiology and Control，第 3版，Plenum Medical Book,

New York，在第525-544頁）。在在家護理之患者和制度化 的年輕成人之中，亦已經報告數個流行病（Falsey，A.R.， 1991, Infect. Control Hosp. Epidemiol. 12 : 602-608 ;以及 Garvie等人，1980，Br. Med. J. 281 : 1253-1254)。最後， RSV可在免疫抑制的人中引起嚴重的疾病，特別是骨髓移 植的患者（Hertz等人，1989, Medicine 68 : 269-281)。 136602.doc 1327600 已確立之RSV疾病的治療選擇是有限的。下呼吸道的嚴 重RSV疾病通常需要相當多的支持性照顧，包括投與濕化 的氧氣和呼吸輔助（Fields等人，編輯，1990，Fields Virology，第 2版，第 1冊，Raven Press，New York在第 1045-1072頁）》核准用來治療感染的藥物僅有抗病毒劑利 巴韋林（ribavirin)(American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases, 1993，Pediatrics 92 : 501-504)。已經顯示在治療RSV肺炎和支氣管炎上是有效 的’在免疫合格的兒童中修改嚴重RSV疾病的過程（Smith 等人，1991，New Engl. J. Med. 325 : 24-29)。然而，利巴 韋林具有有限的用途，因為它需要延長的氣溶膠投藥，並 因為擔憂它對於在醫院環境中的投藥期間内，暴露在該藥 物下之懷孕婦女可能的危險。 雖然疫苗可預防RSV感染，但尚未有為了該徵候而特許 的疫4。疫苗發展的主要障礙是安全性。以福馬林使其失 活的疫苗，雖然是免疫原性的’但在免疫接種的嬰兒中， 比在免疫接種以類似方式製備之三價副流行性感冒疫苗的 嬰兒中，意外地引起更高和更嚴重的下呼吸道疾病的發生 (Kim 等人 ’ 1969，Am. J, Epidemiol. 89 : 422-434 ;和 Kapikian荨人，1969，Am. J. Epidemiol. 89 : 405-421)。已 經放棄數個候選的RSV疫苗，而其他的則正在發展中 (Murphy等人 ’ 1994, Virus Res· 32: 13_36)，但即使解決 了安全性的問題，亦必須改善疫苗的效力。許多問題仍待 解決。在剛出生的期間將需要免疫接種，因為下呼吸道疾 136602.doc 1327600 病的高峰發生率出現在2-5個月齡。可預期新生兒免疫反 應的不成熟’連同高力價的獲自母親之RSV抗體一起，在 新生兒期間降低了疫苗的免疫原性（Murphy等人，1988，J.

Virol. 62 : 3907-3910 ;和 Murphy 等人，1991，Vaccine 9 : 185-189)。最後，初級的RSV感染和疾病，不能完全保護 對抗後續的 RSV疾病（Henderson等人，1979，New Engl. J. Med. 300 : 530-534)° 目前’預防RSV疾病唯一核准的方法是被動免疫接種。 在雪紹（Prince, G.A.，Ph, D. diss.，University of California, Los Angeles，1975)和人類（Lambrecht 等人，1976，J. Infect. Dis. 134 : 211-217 ;和 Glezen等人，1981，J. Pediatr. 98 : 708-715)中，從涉及母體抗體的觀察中獲得暗*IgG之保 護性角色的初步證據。Hemming等人（Morell等人，編輯， 1986， Clinical Use of Intravenous Immunoglobulins, Academic Press, London 在第 285-294頁），在涉及靜脈内 免疫球蛋白（IVIG)在懷疑罹患新生兒敗血症之新生兒中的 藥物動力學研究期間，承認RSV抗體在治療或預防RSV感 染上可能的利用性。他們注意到1個嬰兒，他的呼吸分泌 物產生RSV，在IVIG輸液之後迅速地恢復。IVIG身份的後 續分析顯示異常高力價的RSV中和抗體。然後，同一組的 研究者檢查富含RSV中和抗體之高度免疫血清或免疫球蛋 白，保護棉鼠（cotton rat)和靈長類對抗RSV感染的能力 (Prince等人，1985，Virus Res. 3 : 193-206 ; Prince等人， 1990. J. Virol. 64 : 3091-3092 ; Hemming 等人，1985，J. 136602.doc 1327600

Infect. Dis. 152 : 1083-1087 ; Prince等人，1983，Infect. Immun. 42 : 81-87 ;以及prince等人，i985，j virol. 55 : 517-520)。這些研究的結果暗示，為了預防目的而給予 RSV中和抗體，在棉鼠中抑制了 RSV在呼吸道上的複製。 當為了治療目的而給予時，RSV抗體在棉鼠和在非人類之 靈長類模式兩者中，降低了肺臟的病毒複製。此外，免疫 血清或免疫球蛋白的被動輸液，在後續以Rsv激發的棉鼠 中，不產生增加的肺臟病理學。 目前的臨床研究已經證實了該被動投與的RSV高免疫球 蛋白（RSV IVIG)，保護處在危險下之兒童免於RSV之嚴重 下呼吸道感染的能力（Groothius等人，1993，New Engl. J.

Med. 329 : 1524-1530 ;和 The PREVENT Study Group, 1997, Pediatrics 99 : 93-99)。雖然這在預防RSV感染上是 較重大的進步，但該處理在其廣泛的用途上仍提出某些限 制。首先，RSV IVIG必須在數小時内以靜脈内輸液，以便 達到有效的劑量。其次，在高免疫球蛋白中之活性物質的 濃度不足以治療在危險之下的成人，或大多數包括心肺功 能障礙的兒童。第三，靜脈内輸液需要在RSV季節的期間 ，每個月到醫院就診。最後，可證明不易選擇足夠的捐贈 者，產生RSV的高免疫球蛋白，滿足該產物的需要。目前 ，僅有大約8%的正常捐贈者，具有高得足以供產製高免 疫球蛋白的RSV中和抗體力價。 一種改良免疫球蛋白之比活性的方法，將發展出一或多 種高度有效的RSV中和單株抗體（MAbs^這類MAbs應該 136602.doc •10· 1327600 是人類或人類化的，以便保留有利的藥物動力學，並避免 產生人類抗-老鼠抗體反應，因為在整個Rsv季節中將需要 重複投藥。已經顯示在Rsv表面上的兩種糖蛋白^和〇，是 中和抗體的標乾（Fields等人，1990,在前；和〜咖等人 ，1994,在前）。這兩個蛋白質亦主要負責病毒認知和進 入標靶細胞内；G蛋白質與特定的細胞受體結合，而f蛋白 質則促進病毒與細胞的融合。？蛋白f亦在被感染細胞的 表面上表現’並負責後續與其他細胞融合，導致融合細胞 形成。因此，對F蛋白質的抗體可直接中和病毒或阻斷 病毒進入細胞内，或預防融合細胞形成◊雖然已經對 蛋白質兩者，描述了在八和3亞型之間的抗原性和結構上 之差異，但在G糖蛋白上存在更明顯的抗原性差異，在那 裏胺基酸序列僅為53%同種的，且抗原關係等 人，1987, J. Infect. Dis. 1 55 : 1 198_12〇4 ;和化匕如⑽等人 ，1987, Proc. Nati· Acad· Sci. USA 84 : 5625 5629)。相反 的，對F蛋白質升高的抗體，在亞型八和8病毒中顯示出高

度的交又反應性。Beeler和 Coelingh (1989，J. Vir。！ 7 : 294 1-2950)進行18個指向RSV F蛋白質之不同老鼠河从3的 廣泛分析。這些MAbs之生物學和生化特性的比較，結果 確認出三個不同的抗原位置（命名為A、B和c)。對從1956 至1985分離的RSV名單進行中和研究，證實在抗原位置A 和C中的抗原決定位是高度保留的’而抗原位置b的抗原 決定位是可變的。 為了預防由RSV引起之嚴重的下呼吸道疾病，核准在整 136602.doc 1327600 個RSV季節内（在北半球，從i i月至4月），以1 5毫克/公斤 體重之建議每月劑量，對兒科患者肌肉内投與針對在RSV 之F蛋白質的A抗原位置中之抗原決定位的人類化抗體， SYNAGIS®。SYNAGIS®是人類（95%)和老鼠（5%)抗體序 列的混成物。參見Johnson等人，1997，J. Infect. Diseases 176 : 12 15-1224和美國專利第5,824,307號，將其全部内容 以引用的方式併入本文中。人類重鏈序列衍生自IgG丨之恆 定功能部位’以及VH基因或Cor (Press等人，1970, Biochem· J. 1 17 : 641-660)及 Cess (Takashi 等人，1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 : 194-198)的可變架構區。 人類輕鏈序列衍生自C /c的恆定功能部位，以及帶有J /c -4 之VL基因K104的可變架構區（Bentley等人，1980，Nature 288 : 5194-5198)。老鼠序列衍生自老鼠單株抗體Mab 1129 (Beeler等人，1989，J· Virology 63 : 2941-2950)，在 製程中涉及將老鼠的互補性決定區移植到人類抗體的架構 中〇 雖然在兒科患者中，已經成功地使用SYNAGIS®來預防 RSV感染’但需要15毫克/公斤SYNAGISTM的多次肌肉内 投藥，達到預防的效力。在小於24個月齡的兒科患者中， 已經顯示SYNAGIS®的平均半衰期為20天，且15毫克/公斤 的每月肌肉内投藥，以平均值士標準偏差出示結果，在第 一次注射之後的30天血清力價為37±21微克/毫升，在第二 次注射之後為57±41微克/毫升，在第三次注射之後為68士 51微克/毫升，而在第四次注射之後為72±50微克/毫升（The 136602.doc 1327600 IMpact RSV Study Group, 1998，Pediatrics 102 : 531-537) 。已經顯不在RSV感染的棉鼠模式中，降低肺臟RSV複製 100倍，需要超過30微克/毫升的血清濃度。然而，投與15 毫克/公斤抗體之多次肌肉内劑量，對患者而言是不便的 。因此，對於以免疫專一的方式與RSV抗原結合的抗體有 需求，其為高度有效的，具有改良的藥物動力學輪廓，並 因此具有全體改善的治療輪廓。因此，對於需要較不頻繁 之技藥的抗體（其以免疫專一的方式與RSV抗原結合）有需 求0 不應將在本文中之參考文獻的引述或討論解釋為本發明 之先前技藝認可的。 【發明内容】

本發明一部份以在哺乳動物中，藉著以抗體或其片段（ 其以免疫專一之方式與呼吸系融合細胞病毒（rsv)抗原結 口)被動免疫’發展出獲得或誘導這類抗體或其片段在預 防上或在治療上有效之血清力價的方法為基礎，該方法需 要比先前已知之方法更低的劑量及/或更低頻率的投藥。 本發明-部份亦以對Rsv抗原具有較高親和力之抗體的確 遇為基礎’其結果為增加預防或治療用途的效力，使得較 低的血清力價在預防或在治療上是有效的，並藉此容許投 與較低之劑量及/或降低投藥的頻率。 本發明提供在個體中，預防、中和、治療和改善一或多 個與謂感染有關之症狀的方法，包括對該個體投 多個抗體或其片段，其以高親和力及/或高抗體親抗原性 136602.doc 1327600 ’以免疫專-的方式與-或多個Rsv抗原結合。因為這類 抗體或抗體片段的較低血清力價，在治療上或在預防上比 已*抗體之有效的血清力價更有效，所以可使用較低劑量 的該抗體或抗體片段，達到有效預防、中和、治療和改善 與Rsv感染有關之症狀的血清力價。使用較低劑量的抗體 或其片段（其以免疫專一的方式與—或多個R s v抗原結合） ’降低了有害影響的可能性。此外，本發明之抗體或其片 •ί又的同親和力及/或尚抗體親抗原性，能夠以比先前認為 預防、中和、治療或改善與RSV感染有關之症狀所需的更 低的頻率，投與該抗體或抗體片段。 本發明亦提供抗體，其以免疫專一的方式與一或多個 RSV抗原結合，並已經相對於已知的抗體，像是 SYNAGIS® ’增加在活體内的半衰期。特定而言，本發明 包括抗體（其以免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合） ，並相對於已知的抗體（SYNAGIS®)，增加在活體内的半 衰期’該增加的半衰期起因於在確認涉及該抗體之Fc功能 部位與FcRn受體的交互作用之胺基酸殘基中的一或多個修 改（例如取代、刪除或插入）。本發明亦包括聚乙二醇化的 抗體及其片段（其以免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結 合）’並相對於已知的抗體，像是例如SYNAGIS®，增加 在活體内的半衰期。增加抗體或其片段（其以免疫專一的 方式與一或多個RSV抗原結合）在活體内的半衰期，降低了 對個體投與該抗體或其片段的劑量及/或頻率。 本發明包括可用來將一或多個抗體或其片段（其以免疫 136602.doc 14 1327600 專一的方式與一或多個RSV抗原結合）投與個體之延遲釋放 的調配物。該延遲釋放的調配物降低了將該抗體或抗體片 段投與患者的劑量及/或頻率。此外，可投與延遲釋放的 調配物，以便維持在治療上或在預防上有效的血清力價， 其在一段確定的時間内，不超過確定的最大血清力價。 本發明包括將一或多個抗體或其片段（其以免疫專一的 方式與一或多個RSV抗原結合）直接遞送至RSV感染位置的 方法。特定而言，本發明包括一或多個抗體或其片段（其 以免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合）的肺臟遞送。 遞送一或多個抗體或其片段（以免疫專一的方式與一或多 個RSV抗原結合）的改良方法，降低了將該抗體或抗體片段 投與個體的劑量及/或頻率。 本發明提供抗體或其片段，其以免疫專一的方式與一或 多個RSV抗原結合，並具有至少ι〇5 Μ、·1，至少5xl〇5 M-、丨’至少 ι〇6 μ、·1，至少 5χ106 Μ.、·1，至少 1〇7 μΛ·1， 至少5χ1〇7 Μ·、·1，或至少ι〇8 M_V丨之締合率常數或^⑽率（ 抗體（Ab)+抗原（Ag) ——>Ab-Ag)。特定而言，本發明提供 用於預防、治療或改善一或多個與RSV感染有關之症狀的 組合物’該組合物包括一或多個抗體或其片段，其以免疫 專一的方式與一或多個RSV抗原結合，並具有至少1 〇5 M· ’至少5xl〇5 M.丨s-1，至少ΙΟ6 丨s.丨，至少5xl〇6 M'V1 ’至少1〇7 ，至少5χ107 Μ·、·〗，或至少1〇8 jvrV1之 k〇n 率。 本發明提供抗體或其片段，其以免疫專一的方式與一或 136602.doc -15- 1327600 多個RSV抗原結合’並具有低於10·1 s.1，低於5χ1〇-〗s 低於 10·2 s·1，低於 5xi〇·2 s_i，低於 i〇-3 s.i，低於 5χΐ〇·3 s., ，低於 10’4 s’1，低於 5xl0·4 s·1，低於 ι〇·5 s.,，低於 5x1〇-5 s·1，低於 l〇·6 s·1 ’ 低於 5xi〇-6 s•丨，低於 1〇.7 ^，低於 5χΐ〇· 7 s-1 ’低於l〇·8 s·1 ’低於5M0·8，，低於1〇-9 s-〗，低於 5x10 s ，或低於10 I〇s l的k。》率（抗體（Ab)+抗原 (Ag)< off Ab-Ag)。特定而言，本發明提供用於預防、治療

或改善一或多個與RSV感染有關之症狀的組合物，該組合 物包括一或多個抗體或其片段，其以免疫專一的方式與一 或多個RSV抗原結合’並具有低於1〇·ι s-i，低於5xl(rl 一 ，低於 10 s ，低於 5xl〇·2 s·〗，低於 1〇·3 s-i，低於 5xl(r3 s丨，低於10 4 s ，低於5x1〇-4 s-i，低於1〇-5 s_丨，低於5 S ，低於10 s ，低於5χ1〇·6 S-1，低於1〇·7〆，低於5^ι〇·7 s ，低於10 s ，低於5χΐ〇·8 3·1，低於1〇·9〆，低於5χι〇.9 s-1 ’或低於1〇·1() s-丨的koff率。

本發明亦提供抗體或其片段，其以免疫專一的方式與一 或多個RSV抗原結合，並具有至少1〇2 M_!，至少5x1〇2m^ ，至少10 Μ ，至少5xi〇3 M-丨，至少1〇4 M_,，至少5><ι〇4 Μ」’至少1〇^-丨，至少5)<1〇5^，至少1〇6^，至少 5x10 Μ ，至少 ΙΟ7 Μ·1，至少 5χ1〇7 μ」，至少 1〇8 Μ-ι ,至 少 5χ1〇8 Μ.!，至少 W ，至少 5χ1〇9 Μ·,，至少 1〇10 μ·, 10 至少 5Χ1010 Μ-1，至少 10u Μη Μ·1 ， 至少5Χ1012 ， 至少 ，至少 5xlOn Μ·1， ΙΟ13 Μ·1，至少 5x10 至少 5 Μ'1 ，至少 ΙΟ14 NT1 至少5χΐ〇14 Μ-ι，至少1〇ΐ5 Μ-ι，或至少 136602.doc •16- 1327600 5x10 Μ之親和力常數或〖3 (kon/koff)。特定而言，本發 明提供用於預防、治療或改善一或多個與RSV感染有關之 症狀的组合物，該組合物包括一或多個抗體或其片段，其 以免疫專一的方式與一或多個rSV抗原結合，並具有至少 10 M· ’ 至少 5xl〇2 M-1，至少 1〇3 M-1，至少 5xl〇3 M-1，至 少 ΙΟ4 Μ·丨，至少 5χ1〇4 丨，至少 1〇5 Μ-1，至少 5X105 μ-1， 至少ΙΟ6 Μ·1 至少 5χΙΟ6 Μ·1，至少 ΙΟ7 Μ·1，至少 5χ1 〇7 Μ-1

，至少 ΙΟ8 ΝΓ丨，至少 5χΐ〇8 Μ·1，至少 1〇9 Μ·1，至少 5χ109 Μ·1 ’ 至少 ι〇ι〇 Μ-ι，至少 5χ1〇ι〇 Μ-ι，至少 1〇" Μ-ι，至少 5Χ1011 Μ」，至少 ι〇丨2 Μ-ι，至少 5χ1〇ΐ2 Μ-ι，至少 1〇13 Μ·, ，至少5χ1013 Μ·丨，至少1〇Μ Μ·〗，至少5χ10〗4 Μ·丨，至少 1〇15 M_1，或至少 5χΐ〇15 Μ_1 之Ka。 本發明提供抗體或其片段’其以免疫專一的方式與一或 多個RSV抗原結合，並在活體外的微量中和測定中，具有

低於 0.01 nM ’ 低於 0.025 nM，低於 〇·〇5 nM，低於 0.1 nM ，低於0_25 nM，低於〇·5 nM，低於 0.75 nM，低於 1 nM， 低於1.25 nM，低於1.5 nM ’低於1.75 nM，或低於2 nM的 中間有效漠度（ECw) »特定而言，本發明用於預防、治療 或改善一或多個與RSV感染有關之症狀的組合物，該組合 物包括一或多個抗體或其片段，其以免疫專一的方式與一 或多個RSV抗原結合’並在活體外的微量中和測定中，呈 有低於0.01 nM ’低於0.025 nM，低於〇.〇5 nM，低於〇.1

nM，低於 0.25 nM，低於 〇·5 nM，低於 〇 75 nM，低於 i nM

’低於1.25 nM ’低於1.5 nM，低於1.75 nM，或低於2 nM -17- 136602.doc 1327600 的 ec50。 本發明亦提供包括具有在表2中列舉之任何VH功能部位 的胺基酸序列之VH功能部位的抗體或其片段，以及用來 預防、治療或改善一或多個與RSV感染有關之症狀，包括 該抗體或抗體片段的組合物。本發明亦提供包括具有在表 2及/或表3中列舉之一或多個VH互補性決定區（CDRs)的胺 基酸序列之一或多個VH CDRs的抗體或其片段，以及用來 預防、治療或改善一或多個與RSV感染有關之症狀，包括 該抗體或抗體片段的組合物。本發明亦提供包括具有在表 2中列舉之任何VL功能部位的胺基酸序列之Vl功能部位的 抗體或其片段。本發明亦提供包括具有在表2及/或表3中 列舉之一或多個VL CDRs的胺基酸序列之一或多個vl CDRs的抗體或其片段，以及用來預防、治療或改善一或 多個與RSV感染有關之症狀，包括該抗體或抗體片段的組 合物。本發明更提供包括具有在表2中列舉之任何VH功能 部位和VL功能部位的胺基酸序列之VH功能部位和VL功能 部位的抗體或其片段，以及用來預防、治療或改善一或多 個與RSV感染有關之症狀，包括該抗體或抗體片段的組合 物。本發明更提供包括具有在表2及/或表3中列舉之一或 多個VH CDRs和一或多個VL CDRs的胺基酸序列之一或多 個VH CDRs和一或多個VL CDRs的抗體或其片段，以及用 來預防、治療或改善一或多個與RSV感染有關之症狀，包 括該抗體或抗體片段的組合物。在以上的具體實施例中， 該抗體最好以免疫專一的方式與RSV抗原結合。 136602.doc •18- 1327600 本發明亦包括在哺乳動物中，較佳的是靈長類，最好是 人類，使一或多個抗體或其片段（其以免疫專一的方式與 或多個RSV抗原結合）達到至少4〇微克/亳升之血清力價 的方法m言，本發明提供在非靈長類的哺乳動物 十，使抗體或其片段（其以免疫專一的方式與一或多個rsv 抗原、’D 〇 )達到至少40微克/毫升（較佳的是至少75微克/毫 升，更佳的是至少100微克/毫升，而最佳的是至少15〇微 克/毫升）之血清力價的方法，包括對該非_靈長類的哺乳動 物，投與低於2.5毫克/公斤（最好是丨.5毫克/公斤或更低）之 劑量的抗體或抗體片段，並在將該劑量投與非·靈長類的 哺乳動物至少1天之後，測量該抗體或抗體片段的血清力 價。本發明亦提供在非_靈長類的哺乳動物中，使抗體或 其片段（其以免疫專一的方式與Rsv抗原結合）達到至少150 微克/毫升（最好是至少200微克/毫升）之血清力價的方法， 包括對該非-靈長類的哺乳動物，投與大約5毫克/公斤之劑 量的抗體或抗體片段，並在將該劑量投與非_靈長類的哺 乳動物至少1天之後，測量該抗體或抗體片段的血清力價。 本發明亦提供在靈長類中，使抗體或其片段（其以免疫 專一的方式與RSV抗原結合）達到至少40微克/毫升之血清 力價的方法，包括對該靈長類投與第一個劑量丨〇毫克/公 斤（較佳的是5毫克/公斤或更低，而更佳的是1.5毫克/公斤 或更低）的抗體或抗體片段，並在將該第一個劑量投與靈 長類之後20天（最好是25、30、35或40天），並在任何後續 劑量的投藥之前’測量該抗體或抗體片段的血清力價。本 136602.doc 19 1327600 發明亦提供在靈長類中，使抗體或其片段（其以免疫專— 的方式與RSV抗原結合）達到至少75微克/毫升（較佳的是至 少100微克/毫升，至少150微克/毫升，或至少2〇〇微克/毫 升）之血清力價的方法，包括對該靈長類，投與第一個劑 量大約15毫克/公斤的抗體或抗體片段，並在將該第一個 劑量投與靈長類之後20天（最好是25、30、35或40天），並 在任何後續劑量的投藥之前，測量該抗體或抗體片段的血 清力價。 本發明亦提供在人類個體令，預防、治療或改善一或多 個與RSV感染有關之症狀的方法，該方法包括對該人類個 體投與至少第一個劑量大約15毫克/公斤的抗體或其片段（ 其以免疫專一的方式與RSV抗原結合），使得該人類個體在 第一個劑量之抗體或抗體片段的投藥之後3〇天，並在後續 劑量的投藥之前，具有至少75微克/毫升，較佳的是至少 1〇〇微克/毫升，至少150微克/毫升，或至少2〇〇微克/毫升 的血清抗體力價。本發明亦提供在人類個體中，預防、治 療或改善一或多個與RSV感染有關之症狀的方法，該方法 包括對該人類個體投與至少低於15毫克/公斤（較佳的是1〇 毫克/公斤或更低，更佳的是5毫克/公斤或更低，而最佳的 是1 ·5毫克/公斤或更低）之第一個劑量的抗體或其片段（其 以免疫專一的方式與RSV抗原結合），使得該人類個體在第 :個劑量之抗體或抗體片段的投藥之後30天，並在後續劑 量的投藥之前，具有至少75微克/毫升，較佳的是至少⑽ 微克/毫升’至少150微克/毫升，或至少200微克/毫升的血 136602.doc -20· 1327600 清抗體力價。本發明尚提供在人類個體十，預防、治療或 改善一或多個與RSV感染有關之症狀的方法，該方法包括 對該人類個體投與第一個劑量的抗體或其片段（其以免疫 專一的方式與RSV抗原結合），使得在投與該抗體或抗體片 段之後不超過30天内’達到低於1〇微克/毫升，在預防上 或在治療上有效的血清力價。 本發明提供在哺乳動物中達到在治療上或在預防上有效 之血清力價的方法，該方法包括對該哺乳動物投與抗體或 其片段，其以免疫專一的方式與RSV抗原結合，且其具有 ，較佳的是至少3xl〇5M-ls-丨，至少 5^05^, s-1 ’ 至少 1〇6 ΜΙ，至少 5xl〇6 ，至少 1〇7 M-丨,， 至少5xl〇7 Μ、.1，或至少108 Μ.、·丨之k。。率（抗體（Ab)+抗原 (Ag) —·^Ab-Ag) »特定而言，本發明提供達到在治療上 或在預防上有效之血清力價的方法，其中該有效的血清力 價是在一定的天數（例如但不限於2〇、25、3〇或35天）之後 ，在該期間沒有任何其他的投藥，低於3〇微克/毫升（且較 佳的疋至少2微克/毫升，更佳的是至少4微克/毫升，而最 佳的疋至少6微克/毫升），包括對該哺乳動物投與抗體或其 片段’其以免疫專-的方式與Rsv抗原結合，並具有至少 2.5x10 M s 1，較佳的是至少 3μ〇5 Μ·丨s_,，至少 5χ1〇5 Μ·, S·1’ 至少 WM-V，至少 5x1〇6m.v，至少 1〇7Μ.ν， 至少5xl〇7 Μ·ν· ’或至少1〇8…、.丨之匕率。該抗體或抗 體片段最好具有比SYNAGIS@更高的k〇n率。 本發明亦提供使用抗體或其片段，其以免疫專一的方式 136602.doc 丄32760ο

與RSV抗原結合，並具有2 5χ1〇5 μ、·1，較佳的是至少 3χ1〇5 Μ、·1 ,至少 5xl〇s Μ-ν!，至少 1〇6 μ、丨，至少 5χ106 Μ·丨s·丨，至少107 M•丨s-i ,至少5χ1〇7 .丨或至少 1 〇 M s之率，達到在預防上或在治療上有效之血清 力價，而中和RSV的方法，其中該有效的血清力價是在投 藥之後20、25、30或35天，沒有任何其他劑量的投藥，低 於30微克/毫升（且較佳的是至少2微克/毫升，更佳的是至 少4微克/毫升’而最佳的是至少6微克/毫升）。該抗體或抗 體片段最好具有比SYNAGIS®更高的让。„率。 本發明亦提供在哺乳動物中，最好是人類，預防、治療 或改善一或多個與RSV感染有關之症狀的方法，該方法包 括對該哺乳動物投與低於15毫克/公斤（較佳的是5毫克/公 斤或更低，更佳的是3毫克/公斤或更低，而最佳的是1.5毫 克/公斤或更低）之劑量的抗體或其片段’其以免疫專一的 方式與RSV抗原結合，並具有2.5X105 ΜΛ-1，較佳的是至 少 3xl〇5 ΜΛ·1，至少 5x1〇5 ’ 至少 1〇6 μ·〗，，至少 5 = 〇6 Μ、.丨，至少1〇7 M-Vi，至少5χ1〇7 Μ.丨s.丨或至少 10 M S之kon率《該抗體或抗體片段最好對RSV F糖蛋白 ’具有比SYNAGIS®更高的ΐ^η率。 本發明亦提供在哺乳動物中達到在治療上或在預防上有 效之血清力^的方法，該方法包括對該嗜乳動物投與抗體 或其片段，其以免疫專一的方式與Rsv抗原結合，且其具 有低於6.5X10_4秒-I，低於5X10·4秒·丨，低於3x10-4秒-丨，低 於2xl〇·4秒，低於ΐχΐ〇-4秒-1 或低於5χ10_3秒-1的]^。„率（ 136602.doc -22- 1327600 抗體（Ab) +抗原（Ag) <i__Ab_Ag)。特定而言，本發明提供 達到在治療上或在預防上有效之血清力價的方法，其中該 有效的血清力價是在—定的天數（例如但不限於2〇、乃、 30或35天）之後，在該期間沒有任何其他的投藥，低於3〇 微克/毫升（且較佳的是至少2微克/毫升，更佳的是至少4微 克/毫升，而最佳的是至少6微克/毫升），包括對該哺乳動 物投與抗體《其片段，其卩免疫專一的方式與Rsv抗原結 合’並具有低於6.5χ1〇_4秒]，低於5x10.4秒-1，低於3χ1〇-4 秒_ι，低於2XHT4秒-I，低於lxl0-4秒-,，或低於“忉’少」 的1^。„率。該抗體或抗體片段最好具有比synagis⑧更低 的k〇ff率。 本發明亦&供使用抗體或其片段，其以免疫專一的方式 與RSV抗原結合，並具有低於6 5xl〇·4秒·,，低於5χΐ〇_4 秒-1，低於3χ10·4秒.1，低於2χΐ〇·4秒-1，低於1χ1〇·4秒_!， 或低於5χ103秒1的1<：。„率，達到在預防上或在治療上有效 • 之血清力價，而中和RSV的方法，其中該有效的血清力價 是在投藥之後20、25、30或35天，沒有任何其他劑量的投 藥，低於30微克/毫升（且較佳的是至少2微克/毫升，更佳 的疋至少4微克/毫升，而最佳的是至少6微克/毫升）。該抗 體或抗體片段最好具有比SYNAGIS®更低的让。„率。 本發明亦提供在哺乳動物♦，最好是人類’預防、治療 或改善一或多個與RSV感染有關之症狀的方法，該方法包 括對該哺乳動物投與低於15毫克/公斤（較佳的是5毫克/公 斤或更低，更佳的是3毫克/公斤或更低，而最佳的是15毫 136602.doc -23· 1327600 克/公斤或更低)之劑量的抗體或其片段，其以免疫專一的 方式與RSV抗原結合，並具有低於ό……秒^，低於 5X10 秒 1 ’ 低於 3X10·4 秒·，低於 2X10·4 秒.1，低於 lxl0-4 ^或低於5X10秒、1的k。#。該抗體或抗體片段最好 具有比SYNAGIS®更低的k<)ff率。

本發明亦提供在哺乳動物中達到在治療上或在預防上有 效之血清力價的方法，該方法包括對該哺乳動物投與抗體 或其片段，其以免疫專一的方式與RSV抗原結合且其在 活體外的微量中和測定中，具有低於〇〇1 nM，低於〇〇25 nM，低於〇.05 nM，低於〇丨砸，低於〇乃囊，低於〇 $ nM，低於0.75 nM ’低於1 nM，低於！ 25 nM，低於丨5 _ ，低於1.75 nM，或低於2 nM的EC50。特定而言，本發明 提供達到在治療上或在預防上有效之血清力價的方法其 中該有效的血清力價是在一定的天數（例如但不限於2〇、 25、30或35天）之後，在該期間沒有任何其他的投藥低於 30微克/毫升（且較佳的是至少2微克/毫升，更佳的是至少* 微克/毫升，而最佳的是至少6微克/毫升），包括對該哺乳 動物技與抗體或其片段，其以免疫專一的方式與RSV抗原 結合，且其在活體外的微量中和測定中，具有低於001 nM，低於0.025 nM，低於〇.〇5 nM，低於〇.1 nM，低於 0·25 nM，低於0.5 nM，低於0.75 nM，低於1 nM，低於 1.25 nM，低於 1,5 nM ’ 低於 1.75 nM，或低於2 nM的 EC50 。該抗體或抗體片段最好具有比SYNAGIS®更低的EC5〇 β 本發明亦提供使用抗體或其片段，其以免疫專一的方式 136602.doc •24· 1327600 與RSV抗原結合，且其在活體外的微量令和測定中，具有 低於0.0! ΠΜ ’低於0.025 nM，低於〇 〇5囊，低於〇 1遲 ，低於0.25囊，低於〇·5 nM，低於〇75遍，低於i nM， 低於K25 nM，低於1ι5 nM，低於175 _，或低於2囊的 ECw’達到在預防上或在治療上有效之血清力價’而中和 RSV的方法’其中該有效的ώ清力價是在投藥之後 、30或35天，沒有任何其他劑量的投藥，低於3〇微克/毫 升（且較佳的是至少2微克/毫升，更佳的是至少4微克/毫升 ，而最佳的是至少6微克/毫升卜該抗體或抗體片段最好具 有比SYNAGIS®更低的EC50。 本發明亦提供在哺乳動物甲，最好是人類，預防、治療 或改善一或多個與RSV感染有關之症狀的方法，該方法包 括對該哺乳動物投與低於15毫克/公斤（較佳的是5毫克/公 斤或更低，更佳的是3毫克/公斤或更低，而最佳的是丨.5毫 克/ a斤或更低）之劑量的抗體或其片段，其以免疫專一的 方式與RSV抗原結合，且其在活體外的微量中和測定中，

具有低於0·01 nM，低於〇.025 nM ’低於〇 〇5 nM，低於〇」 nM，低於 0.25 nM ,低於 〇.5 nM，低於 0.75 nM，低於 1 nM ’低於1.25 nM，低於1.5 nM，低於1.75 nM，或低於2 nM 的ECsr該抗體或抗體片段最好具有比SYNAGIS®更低的 EC50 〇 本發明提供在哺乳動物中達到在治療上或在預防上有效 之血β力價的方法，該方法包括對該哺乳動物投與抗體或 其片段’其以免疫專一的方式與RSV抗原結合，並對RSv 136602.doc •25· 丄527600 ，原具有至少，至少5x108 m-1，至少1〇9]vrl，至 》5χ1〇9ΐνΓ、至少…0^·1，至少 sxioWm·1，至少 1〇111^ ，至少 5xl〇H M-I，至少 1〇»2 M·】，至少 5χ1〇12 Μ、

%’至少5><10〗3^，至少1〇|4蛇1，至少5)<1〇,41^ 二至少ι〇,5μ·|，或至少5χΗ)〗5μ-ι之親和力常數(Ka)e特 2而言，本發明亦提供達到在治療上或在預防上有效之血 清力價的方法’其中該有效的血清力價是在—定的天數（ 例如但不限於20、25、30或35天)之後，在該期間沒有任 =其他的投藥，低於30微克/毫升（且較佳的是至少2微克/ &升更佳的是至少4微克/毫升，而最佳的是至少6微克/ 毫升），包括對該哺乳動物投與抗體或其片段，其對rsv抗 原具有至少 2x108M-1，至少 2.5xl〇8M·,，至少 5χΐ〇δΜΐ^ 至少 ίο9 Μ-1，至少 5x1〇9 M-丨，至少 101〇 Μ.ι，至少 5χΐ〇ι〇 Μ·1，至少10〗ι M-ι，至少5x10h Μ-丨，至少1〇12 Μ·,，至少 叫〇12 Μ·1，至少 10】3 μ-、至少 5xl〇13 M.,，至少 ι〇ΐ4 ^ ’至少，至少1015心，或至少5χ1〇15μ·,的親和 力常數（Ka：^該抗體或抗體片段最好對RSV F糖蛋白具有 比SYNAGIS®更高的親和力。 本發明亦提供達到在治療上或在預防上有效之血清力價 的方法’ Μ該有效的血清幻賈是在_定的天數（例如但 不限於20、25、30或35天）之後，在該期間沒有任何其他 的技藥，低於30微克/毫升（且較佳的是至少2微克/毫升， 更佳的是至少4微克/毫升，而最佳的是至少6微克/毫升）， 包括對該哺乳動物投與抗體或其片段，其以比已知抗體， 136602.doc •26· 1327600 像是例如SYNAGIS®更高的抗體親抗原性，以免疫專一的 方式與RSV抗原結合。 本發明亦提供使用抗體或其片段，其對RSV抗原具有至 少 2χ1〇8 Μ’丨，至少 2.5xl08 M·1，至少 5χ108 Μ·ι，至少 1〇9 Μ.1 ’至少5χ109 Μ·〗，至少1〇丨〇 Μ-ι ,至少5χ1〇ιο Μ·〗，至 少10 Μ丨，至少5Χ101丨Μ’丨，至少1〇12 M-1，至少5χ1〇12 Μ」，至少1〇η Μ-丨，至少5χ1〇13 Μ·,，至少ι〇Μ μ·,，至少 5xl〇 Μ ，至少lOl5^Γl，或至少5xlo15M.l的親和力常數 (Ka)，達到在預防上或在治療上有效之血清力價，而中和 Rsv的方法，其中該有效的血清力價是在投藥之後2〇、25 、30或35天，沒有任何其他劑量的投藥，低於3〇微克/毫 升（且較佳的是至少2微克/毫升，而更佳的是至少6微克/毫 升）。該抗體或抗體片段最好對Rsv F糖蛋白具有比 SYNAGIS®更高的親和力。本發明亦提供使用抗體或其片 段，其具有比已知抗體，像是例如⑽卿⑧更高的抗體 親抗原性’來中和RSV的方法。 本發明亦提供在哺乳動物中’最好是人類，預防、治療 或改善-或多個與謂感染有關之症狀的方法，該方法包 括對該哺乳動物投與低於15毫克/公斤（較佳的是5毫克/公 斤或更低更佳的是3毫克/公斤或更低，而最佳的是15毫 斤或更低）之劑畺的抗體或其片段，其對抗原具 有9至少2χ108Μ·丨，至少2·5χ1〇8Μ'至少5χΐ〇8Μ|，至少 ι〇9Μ-ι，至少 5xl09M'至少 10 丨。M-1，至少 5χΐ〇ι〇Μι， 至少101〗Μ-1，至少5Χ101〗Μ-,，至少1〇12 M i，至少 136602.doc -27- /ουυ 5><10丨2]^丨，至少1〇13 丨 ^ ι〇 Μ ，至少5χ1〇13 ^，至少 ι〇14 ，至少 5χΐ〇丨4Μ·ι， 力 至乂1〇 Μ ，或至少5xl〇i5M-i的親和 (3)。該抗體或抗體片段最好對RSV F糖蛋白且有 比SYNAGIS®更高的親和 ，最好是人類，預防2本發明㈣供在“動物中 預防、療或改善一或多個與RSV感染有 之症狀的方法，該方法包括對該哺乳動物投與低於15毫 ^公斤(較佳的是5毫克/公斤或更低，更佳的是3毫克/公 更，’而最佳的是h5毫克/公斤或更低）之劑量的抗體 或，、片奴，其具有比已知抗體，像是例如⑧更高 的抗體親抗原性。 本發明包括在哺乳動物中，最好是人類，預防、治療或 °或夕個與Rsv感染有關之症狀的方法，包括對該哺 礼動物投與第一個劑量的在預防上或在治療上有效之含量 的一或多個抗體或其片段，其以比已知抗體，像是例如 SYNAGIS®更高的抗體親抗原性，及/或更高的親和力，以 免疫專一的方式與RSV抗原結合，其中該有效劑量為低於 ^毫克/公斤（較佳的是5毫克/公斤或更低，更佳的是3毫 克/公斤或更低，而最佳的是1.5毫克/公斤或更低）之劑量 的抗體或其片段’該劑量在第一個劑量的投藥之後至少2 〇 天（較佳的是至少25，至少30或至少35天），並在後續劑量 的投藥之前，產生低於30微克/毫升（且較佳的是至少2微 克/ ¾升’更佳的是至少4微克/毫升，而最佳的是至少6微 克/毫升）的血清力價。特定而言，本發明提供在人類個體 中’預防、治療或改善一或多個與RSV感染有關之症狀的 136602.doc • 28· 1327600 方法，包括對該人類個體投與第一個低於5毫克/公斤（較佳 的是3毫克/公斤或更低，而最佳的是15毫克/公斤或更低） 之劑量的抗體或其片段，其以比已知抗體，像是例如 SYNAG卿更高的抗體親抗原性，及/或更高的親和力（例 如至少至少2·5χ1〇8μ·〗，至少5x^8^,，至少 109M-丨，至少5x1〇9M-丨，至少 1〇1〇Μ·,，至少5χΐ〇1〇Μΐ， 至少10丨丨Μ·1，至少5χ10η Μ·丨，至少ι〇12 μ•丨或至少 5χ1012 Μ·1的親和力），以免疫專一的方式與rsv結合，使 # #該人類個體在第一個劑量之抗體或抗體片段的投藥之後 至少20天（較佳的是至少25，至少3〇或至少35天），並在後 續劑量的投藥之前，具有低於3〇微克/毫 微克/毫升，更佳的是至少4微克/毫升，而最佳的^至;：6 微克/毫升）的血清抗體力價。 本發明亦提供在哺乳動物中，預防、治療或改善一或多 個與RSV感染有關之症狀的方法，該方法包括對該哺乳動 鲁㈣與第-個劑量的一或多個抗體或其片段，包括具有在 表2中列舉之任何VH功能部位之胺基酸序列的術力能部位 ’以便達到在治療上或在預防上有效之血清力價，其中該 有效的血π力價疋在—定的天數（例如但不限於別、Μ、 30或35天)之後，在該期間沒有任何其他的投藥，低於3〇 微克/毫升（且較佳的是至少2微以毫升，更佳的是至少惰 克毫升而最佳的疋至少6微克/毫升）。本發明亦提供在 哺乳動物中，預防、ρ M ., π力療或改善一或多個與RSV感染有關 症狀的方法該方法包括對該哺乳動物投與第一個劑量 136602.doc -29- 1327600 的-或多個抗體或其片段，包括一或多個具有在表2及,或 表3中列舉之-或多個VH互補性決定區（cdRs)之胺基酸序 列=VH CDRS，以便達到在治療上或在預防上有效之企清 力價，其中該有效的血清力價是在—定天數（例如但不限 :20、25、30或35天)之後，在該期間沒有任何其他的投 藥，低於30微克/毫升（且較佳的是至少2微克/毫升，更佳 的是至少4微克/毫升，而最佳的是至少6微克/毫升）。該抗 體或抗體片段最好以免疫專一的方式與RSV抗原結合。 本發明亦提供在哺乳動物中，預防、治療或改善一或多 個與RSV感染有關之症狀的方法，該方法包括對該哺乳動 物投與第-個劑量的一或多個抗體或其片段，包括具有在 表2中列舉之任何VL功能部位之胺基酸序列的儿功能部位 ’以便達到在治療上或在預防上有效之血清力價，其中該 有效的血清力價是在一定的天數（例如但不限於、乃、 3〇或35天）之後，在該期間沒有任何其他的投藥，低於 微克/毫升（且較佳的是至少2微克/毫升，更佳的是至少權 克/毫升，而最佳的是至少6微克/毫升）。本發明亦提供在 哺礼動物中’預防、治療或改善—或多個與RSV感染有關 之症狀的方法，該方法包括對該哺乳動物投與第一個劑量 的一或多個抗體或其片段，包括一或多個具有在表2及/或 表3中列舉之一或多個VL CDRs之胺基酸序列的cdRs ，以便達到在治療上或在預防上有效之血清力價，其中該 有效的血清力價是在—定的天數（例如但不限於、25、 30或35天）之後，在該期間沒有任何其他的投藥，低於 136602.doc 1327600 微克/毫升（且較佳的是至少2微克/毫升，更佳的是至少馈 克’毫升，而最佳的是至少6微克/毫升該抗體或抗 奴最好以免疫專一的方式與RSV抗原結合。 本發明亦提供在哺㈣物中，預防、治療或改善一或户 個與RSV感染有關之症狀的方法，該方法包括對該哺乳動 物投與第一個劑量的一或多個抗體或其片段，包括具有在 表2中列舉之任何VH功能部位和㈣能部位之胺基酸序列 的VH功能部位和VL^部位，讀㈣在治療上或在預 防上有效之血清力價，#中該有效的血清力價是在—定的 天數（例如但不限於2〇、25、3()或35天）之後，在該期間沒 有任何其他的投藥，低於30微克/毫升（且較佳的是至少2微 克/毫升，更佳的是至少4微克/毫升，而最佳的是至少6微 克/毫升)。本發明亦提供在哺乳動物中，預防、治療或改 善-或多個與RSV感染有關之症狀的方法，該方法包括對 該哺乳動物投與第一個劑量的—或多個抗體或其片段包 括具有在表2及/或3中列舉之—或多個VH CDRs和一或多 個VL CDRs之胺基酸序列的一或多個VH CDRs和一或多個 VL CDRs，以便達到在治療上或在預防上有效之灰清力價 ，其中該有效的血清力價是在—定的天數（例如但不限於 20 ' 25 ' 30或35天）之後，在該期間沒有任何其他的投藥 ，低於30微克/毫升（且較佳的是至少2微克/毫升，更佳的 是至少4微克/毫升，而最佳的是至少6微克/毫升）。該抗體 或抗體片段最好以免疫專一的方式與RSV抗原結合。 在特定的具體實施例中’本發明提供在哺乳動物中預防 136602.doc •31 - 1327600 、治療或改善一或多個與Rsv感染有關之症狀的方法，該 方法包括對該哺乳動物投與第一個劑量的一或多個抗體或 其片段’包括具有序列識別7、9、17、24、28、33、36、 40、44、48、51、67或78號之胺基酸序列的VH功能部位 ，及/或具有序列識別 8、11、13、21、26、30、34、38、 42 、 46 、 49 、 52 、 54 、 56 、 58 、 60 、 62 、 64 、 65 、 68 、 7〇

、71、74或76號之胺基酸序列的VL功能部位，以便達到 在治療上或在預防上有效之血清力價，其中該有效的血清 力價是在一定的天數（例如但不限於2〇、25、3〇或35天）之 後，在該期間沒有任何其他的投藥，低於3〇微克/毫升（且 較佳的是至少2微克/毫升，更佳的是至少4微克/毫升，而 最佳的是至少6微克/毫升）。在較佳的具體實施例中，本發 明提供在哺乳動物t預防、治療或改善一或多個與讀感 染有關之症狀的方法，該方法包括對該哺钱物投斑第一 個劑量的-或多個抗體或其片段，包括具有序列識別9、 7 24 28、33、36、40、44、48、51、55 ' 67或 78號之 胺基酸序列的VH功能部位，及/或具有序列識㈣、21、 26、30、34、38、42、46、49、52、54、56、586〇62 64、65、68、70、71、74或76號之胺基酸序列的几功 能部位，以便達到在治療上或在預防上有效之血清力價， 其中該有效的血清力價是在-定的天數(例如但不限於20 、25、30或35天)之後，在該期間沒有任何其他的投藥， 低於30微克/毫升（且較佳的是至少2微克/毫升，更佳的是 至少4微克/毫升’而最佳的是至少6微克/毫升在其他的 136602.doc •32· 1327600 ’、體實％例巾’本發明提供在哺乳動物巾預防、治療或改 善一或多個與RSV感染有關之症狀的方法，該方法包括對 該哺乳動物投與第一個劑量的一或多個抗體或其片段，包 U序列識別3、12、2G、29或79號之胺基酸序列的VH 3以及具有序列織別6、1 6或61號之胺基酸序列的vl CDR3，以便達到在治療上或在預防上有效之血清力價， 中該有效的血清力價是在一定的天數（例如但不限於2〇 、25、30或35天）之後，在該期間沒有任何其他的投藥， 低於30微克/毫升（且較佳的是至少2微克/毫升，更佳的是 至少4微克/毫升，而最佳的是至少6微克/毫升）。 本發明亦提供包括一或多個抗體或其片段的組合物，該 抗體以免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合，且其與 已知的抗-RSV抗體相比較，具有增加的在活體内之半衰期 ’這起因於例如在確認涉及在該抗體或抗體片段之Fc功能 部位與FcRn受體之間之交互作用的胺基酸殘基中的一或多 個修改。在一個具體實施例中，本發明之組合物包括 SYNAGIS或其抗原-結合片段。在另一個具體實施例中， 本發明之組合物包括一或多個抗體或其片段，其以比已知 抗體’像是例如SYNAGIS®更高的.抗體親抗原性及/或更高 的親和力，以免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合（例 如’對RSV抗原具有至少2M08 M·1，至少2.5M08 Μ」，至 少 5χ108 M·1 ,至少 ΙΟ9 M-1 ,至少 5xl〇9 ，至少 ΙΟ10 M·1 ，至少 5χ1010 Μ·1，至少 1011 μ·1，至少 5x10丨1 Μ·1，至少 ΙΟ12]^·1 ,或至少SxlO12]^·1之親和力的抗體或抗體片段）， 136602.doc •33· 1327600 且其包括相對於S YNAGIS®之Fc功能部位，對FcRn受體具 有增加之親和力的Fc功能部位。根據該具體實施例，該抗 體或抗體片段之Fc功能部位增加的親和力，導致該抗體或 抗體片段在活體内的半衰期，為至少25天，較佳的是至少 3〇天’更佳的是至少35天，而最佳的是至少40天。在其他 的具體實施例中，本發明之組合物包括HL-SYNAGIS或其 抗原-結合片段，以及一或多個抗體或其片段，其以免疫 專一的方式與一或多個RSV抗原結合，且其包括相對於 SYNAGIS®之Fc功能部位’對FcRn受體具有增加之親和力 的Fc功能部位。 本發明亦提供包括一或多個聚乙二醇化之抗體或其片段 (其以免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合）的組合物 。在一個具體實施例中，本發明之組合物包括聚乙二醇化 的SYNAGIS®或其片段。在另一個具體實施例中，本發明 之組合物包括一或多個聚乙二醇化之抗體或其片段的組合 物’該抗體以比已知的抗體，像是例如SYNAGIS®更高的 抗體親抗原性，及/或更高的親和力，以免疫專一的方式 與一或多個RSV抗原結合。在另一個具體實施例中，本發 明之組合物包括聚乙二醇化的SYNAGIS⑧或其抗原·結合 片段，以及一或多個聚乙二醇化的抗體或其片段，其以比 已知的抗體’像是例如SYNAGIS®更高的抗體親抗原性， 及/或更高的親和力，以免疫專一的方式與一或多個RSV抗 原結合。 本發明亦提供包括一或多個聚乙二醇化之抗體或其片段 136602.doc •34· 1327600 的組合物，該抗體包括相對於SYNAGIS®之Fc功能部位， 對FcRn受體具有增加之親和力的Fc功能部位。在一個具體 實施例中’本發明之組合物包括聚乙二醇化的HL-SYNAGIS或其抗原-結合片段。在另一個具體實施例中， 本發明之組合物包括一或多個聚乙二醇化的抗體或其片段 ’其以比已知的抗體，像是例如SYNAGIS®更高的抗體親 抗原性’及/或更高的親和力，以免疫專一的方式與一或 多個RSV抗原結合，且其包括相對於SYNAGIS⑧之Fc功能 部位，對FcRn受體具有增加之親和力的Fe功能部位。 本發明包括在哺乳動物中，最好是人類，預防、治療或 改善一或多個與RSV感染有關之症狀的方法，包括對該哺 乳動物投與第一個劑量的在預防上或在治療上有效之含量 的HL-SYNAGIS或其抗原_結合片段，其中該有效含量是大 約15毫克/公斤之該抗體或其片段，該劑量在第一個劑量 的投藥之後至少30丟，光A祕咸也，这，，._ ^

最好是人類，預防、治療 之症狀的方法，包括對該 本發明亦包括在哺乳動物中，最好是 改善一或多個與RSV感染有關之症狀 I36602.doc -35- 1327600 哺乳動物投與第一個劑量的在預防上或在治療上有效之含 量的一或多個抗體或其片段，其具有增加的在活體内半衰 期’且其以比已知抗體，像是例如SYNAGIS®更高的抗體 親抗原性’及/或更高的親和力（例如對RSV抗原具有至少 2xl08 M·1，至少 2·5χ108 Μ·丨，至少 5xl08 M.1，至少 109 Μ-ι ，至少5χ109 Μ.1，至少ίο1。M-丨，至少5χ1〇ι〇 μ-〗，至少 1〇η Μ·1，至少 5M011 Μ.1，至少 ΙΟ12 Μ·1，或至少 5xl〇i2 Μ·1之親和力的抗體或抗體片段），以免疫專一的方式與一 ® 或多個RSV抗原結合，其中該有效含量是低於15毫克/公斤 (較佳的是5毫克/公斤或更低，更佳的是3毫克/公斤或更低 ，而最佳的是1.5毫克/公斤或更低）的該抗體或其片段，該 劑量在第一個劑量的投藥之後至少2〇天（較佳的是至少乃 至少3 0或至少3 5天），並在後續劑量的投藥之前，產生 低於30微克/毫升（較佳的是至少2微克/毫升，更佳的是至 少4微克/毫升，而最佳的是至少6微克/毫升）的血清力價。 φ 特定而言，本發明包括在人類個體中預防、治療或改善一 或多個與RSV感染有關之症狀的方法，包括對該人類個體 投與第一個劑量低於5毫克/公斤（最好是15毫克/公斤或更 低）的抗體或其片段，其具有增加的在活體内半衰期，且 其以比已知抗體，像是例如SYNAGIS⑧更高的抗體親抗原 性，及/或更高的親和力（例如對RSV抗原具有至少2χΐ〇8 Μ ，至少2.5Μ08 ]v[•丨，至少5χ108 Μ·1，至少ι〇9 μ」，至 少 5χ109Μ·ι，至少 1〇wM-丨，至少 5xl〇,〇M·,，至少 ι〇| 丨 ’至少5χ10π Μ·1，至少1〇ΐ2 Μ’ι，或至少5χ1〇ι2 μ·ι之親和 136602.doc -36· 1327600 力的抗體或抗體片段），以免疫專一的方式與RSV抗原結合 ，使得該人類個體在第一個劑量之抗體或抗體片段的投藥 之後至少25天（較佳的是至少30，至少35或至少40天），並 在後續劑量的投藥之前，具有低於30微克/毫升（較佳的是 至少2微克/毫升，更佳的是至少4微克/毫升，而最佳的是 至少6微克/毫升）的血清抗體力價。 本發明提供延遲釋放的調配物，包括一或多個抗體或其 片段，其以免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合。在 一個具體實施例中，延遲釋放的調配物包括SYNAGIS®或 其片段。在另一個具體實施例中，延遲釋放的調配物包括 一或多個抗體或其片段，其以比已知抗體，像是例如 SYNAGIS®更高的抗體親抗原性，及/或更高的親和力（例 如對RSV抗原具有至少2xl08 M_1，至少2.5χ108 M·1，至少 5xl08 M’1，至少 1〇9 M·1，至少 5xl09 Μ·1，至少 10丨〇 M·1， 至少5χ1010 Μ」，至少10丨丨NT1，至少5><10丨丨Μ-1，至少1〇12 Μ·1，或至少5><ι〇12 μ·1之親和力的抗體或抗體片段），以免 疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合《在另一個具體實 施例中，延遲釋放的調配物包括SYNAGIS®或其抗原-結 合片段’其以比已知抗體，像是例如SYNAGIS®更高的抗 體親抗原性，及/或更高的親和力（例如對RSV抗原具有至 少 2xl08 M·1，至少 2.5χ108 M·1，至少 5xl〇8 M·1，至少 1〇9 M·1 ’至少5xl〇9 M·丨，至少10丨〇 Μ.1，至少5χ1〇10 Μ.丨，至 少1〇η Μ·1，至少5χι〇η Μ.1，至少ι〇〗2 Μ-〗，或至少5χ1〇12 Μ之親和力的抗體或抗體片段），以免疫專一的方式與一 136602.doc •37- 1327600

或多個RSV抗原結合。在另一個具體實施例中，將HL SYNAGIS或其抗原-結合片段調配成延遲釋放的調配物。 在另一個具體實施例中’將抗體或其片段調配成延遲釋放 的調配物，該抗體對一或多個RSV抗原，具有比已知抗體 ，像是例如SYNAGIS®更高的抗體親抗原性，及/或更高的 親和力（例如對RSV抗原具有至少2χ1〇8 μ-!，至少2 5χ1〇8 Μ·1，至少5χ108 Μ-】，至少1〇9 ，至少5χΐ〇9 ，至少 1〇10 Μ」，至少5χ1〇ι〇 μ*1，至少 ίο" ，至少 5χ1〇" Μ-, 至/1〇 Μ ，或至少5^1012]^1之親和力的抗體或抗體 片段），且其包括相對於SYNAGIS®之FC功能部位，對 FcRn受體具有增加之親和力的Fe功能部位。 本發明亦提供在哺乳動物中，最好是人類，預防、治療 或改善一或多個與RSV感染有關之症狀的方法，包括對該 哺乳動物投與第一個劑量的在預防上或在治療上有效之含 量的一或多個抗體或其片段，其在延遲釋放的調配物中以 免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合，其中該有效含 置為15毫克/公斤或更低之劑量的該抗體或其片段，該劑 量最好在第一個劑量的投藥之後至少2〇天（最好是至少25 、30、35或40天），並在後續劑量的投藥之前，產生至少2 微克/毫升（較佳的是至少5微克/毫升，至少10微克/毫升， 至少2〇微克/毫升，至少30微克/毫升或至少4〇微克/毫升） 的血清力價。 在一個具體實施例中，投與哺乳動物，最好是人類，在 延遲釋放之調配物中第一個劑量的在預防上或在治療上有 136602.doc -38- 1327600 效之含量的SYNAGIS®或其抗原·結合片段，其中該有效 含量為大約15毫克/公斤之劑量的SYNAGIS®或其抗原-結 合片段’該劑量在第一個劑量的投藥之後至少3 〇天（較佳 的是至少35天，更佳的是至少40天，而最佳的是至少45天 )，並在後續劑量的投藥之前，產生至少20微克/毫升（較佳 的是至少30微克/毫升’更佳的是至少4〇微克/毫升，而最 佳的是至少50微克/毫升）的血清力價。在另一個具體實施 例中’投與哺乳動物，最好是人類，在延遲釋放之調配物 中第一個劑量的在預防上或在治療上有效之含量的 SYNAGIS®或其抗原-結合片段，其中該有效含量為15毫 克/公斤或更低之劑量的SYNAGIS®或其抗原-結合片段， 該劑量在第一個劑量的投藥之後至少3 〇天（較佳的是至少 35天’更佳的是至少40天，而最佳的是至少45天），並在 後續劑量的投藥之前’產生20微克/毫升（較佳的是至少3〇 微克/毫升，更佳的是至少40微克/毫升，而最佳的是至少 50微克/毫升）的血清力價。 在其他的具體實施例中，投與哺乳動物，最好是人類， 在延遲釋放之調配物中第一個劑量的在預防上或在治療上 有效之含量的一或多個抗體或其片段，其以比已知抗體， 像是例如SYNAGIS®更高的抗體親抗原性，及/或更高的親 和力（例如對RSV抗原具有至少2χ108 M·1，至少2.5xl〇8 M.1 至 J5X108 μ1 ’ 至少 ΙΟ9 M-1，至少 5χ109 Μ·1，至少 l〇10 Μ·1 ’至少5χ1〇ι〇 μ·丨，至少10η Μ·丨，至少5><10丨丨Μ·1，至 少1〇12 Μ·1，或至少5χ1012 Μ.1之親和力的抗體或抗體片段） 136602.doc •39· 丄327600 ’以免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合，其中該有 效含量為低於15毫克/公斤（較佳的是5毫克/公斤或更低， 更佳的是3毫克/公斤或更低，而最佳的是1.5毫克/公斤或 更低）之劑量的該抗體或抗體片段，該劑量在第一個劑量 的投藥之後至少20天（較佳的是至少25，至少30，至少35 或至少40天）’並在後續劑量的投藥之前，產生低於3〇 微克/毫升（較佳的是至少2微克/毫升，更佳的是至少4微 克/毫升’而最佳的是至少6微克/毫升）的血清力價。在較 佳的具體實施例中，投與哺乳動物，最好是人類，在延遲 釋放之調配物中第一個劑量的在預防上或在治療上有效之 含量的一或多個抗體或其片段’其以比已知抗體，像是例 如SYNAGIS®更高的抗體親抗原性，及/或更高的親和力（ 例如對RSV抗原具有至少2X 1 〇8 VT1，至少2.5 X 108 Μ-1，至 少 5χΐ〇8 Μ.1，至少 1〇9 Μ·1，至少 5xl09 Μ.1 ,至少 101。Μ·1 ，至少5χ1〇ι〇 Μ」，至少ι〇ι〗Μ-丨，至少5χ1〇" Μ·ι ,至少 10 Μ1’或至少SxlO12]^-1之親和力的抗體或抗體片段）， 以免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合，其中該有效 含量為低於15毫克/公斤之劑量的該抗體或抗體片段，該 劑量在第一個劑量的投藥之後至少2〇天（較佳的是至少25 ，至少30，至少35，或至少40天），並在後續劑量的投藥 之前，產生10微克/毫升的血清力價。根據該具體實施例 ，抗體或抗體片段之劑量在預防上或在治療上有效的含量 為大約0.5毫克/公斤，較佳的是丨毫克/公斤，15毫克/公斤 ’ 3毫克/公斤，5毫克/公斤，75毫克/公斤，⑺毫克/公斤 136602.doc -40· 1327600 毫克’A斤’或14毫克’公斤。在其他較佳的具體實施 φ笛—&與哺乳動物’最好是人類，在延遲釋放之調配物 中第-個劑量的在預防上或在治療上有效之含量的一或多 個^體或其>1段，其以^已知抗體，像是例如SYNAGIS@ 的抗體親抗原性，及/或更高的親和力（例如對RSV抗 原具有至少2XWM-丨’至少2.5><1〇、·,，至少5χΐ〇8Μ_,， 至少10 Μ-〗，至少5χ109 Μ」，至少1〇ι〇 Μ-ι Μ·1，至少ΐ〇ιι μ」，至少5χ1〇η Μ-,，至少ι〇

至少 5χ101() Μ·1，或至 少5x10 Μ 1之親和力的抗體或抗體片段），以免疫專一的 方式與一或多個RSV抗原結合，其中該有效含量為15毫 克/公斤之劑量的該抗體或抗體片段，該劑量在第一個劑 量的投藥之後至少20天（較佳的是至少25，至少3〇，至少 35，或至少40天），並在後續劑量的投藥之前，產生⑺微 克/毫升的jk清力價。

此外’本發明提供延遲釋放的組合物，包括一或多個抗 體或其片段，其以免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結 合’該延遲釋放的組合物在個體中在一段特定的期間内， 維持一定的血清力價’不超過特定的血清力價。在一個具 體實施例中，延遲釋放的調配物包括SYNAGIS®或其抗 原-結合片段，在哺乳動物中，最好是人類，維持大約25 微克/毫升（較佳的是30微克/毫升，更佳的是4〇微克/毫升 ’而最佳的是50微克/毫升）的血清力價，且不超過大約1〇〇 微克/毫升（最好是75微克/毫升）的血清力價至少20天（較佳 的是至少25、30、35或40天）。在其他的具體實施例中， 136602.doc 41 1327600 延遲釋放的調配物包括一或多個抗體或其片段，其以比已 知抗體，像是例如SYNAGIS(g)更高的抗體親抗原性，及/或 更高的親和力，以免疫專-的方式與一或多個Rsv抗原结 合，在哺乳動物中，最好是人類，維持大約2微克/毫升（較 佳的疋6微克/毫升，10微克/毫升，2〇微克/毫升或微克/ 毫升）的血清力價，且不超過大約4〇微克/毫升（最好是乃微 克/毫升）的血清力價至少20天（較佳的是至少25、3〇、35或 40 天）。 本發明包括在哺乳動物中，最好是人類，藉著投與一或 多個抗體或其片段（其以免疫專一的方式與一或多個RSV抗 原結合，且其具有增加的在活體内半衰期）的延遲釋放之 調配物，來預防、治療或改善一或多個與Rsv感染有關之 症狀的方法。在一個具體實施例中，將包括HL SYNA(3IS 或其抗原-結合片段的延遲釋放之調配物投與哺乳動物， 最好是人類，來預防、治療或改善一或多個與RSV感染有 關之症狀。在另一個具體實施例中，將包括一或多個抗體 或其片段的延遲釋放之調配物投與哺乳動物，最好是人類 ’來預防、治療或改善一或多個與RSV感染有關的症狀， 該抗體或其片段對一或多個RSV抗原，具有比已知抗體， 像是例如S YNAGIS®更高的抗體親抗原性，及/或更高的親 和力（例如對RSV抗原具有至少2χ ΙΟ8 M·1，至少2.5 X 108 M·1 ，至少 5xl〇8 Μ-1，至少 ΙΟ9 Μ·1，至少 5xl〇9 Μ·1，至少 1010 M_1，至少 5xl〇10 Μ-1，至少 1〇η Μ·ι，至少 5xl0n Μ·1，至 少ΙΟ12 Μ·1，或至少5^1012]^1之親和力的抗體或抗體片段） 136602.doc -42- ^27600 且其包括相對於SYNAGIS®之Fc功能部位，對FcRn受體 具有增加之親和力的Fc功能部位。 本發明亦提供肺臟遞送系統，用來投與一或多個抗體或 其片段，其以免疫專一的方式與一或多個Rsv抗原結合。 特定而言，本發明提供可用於肺臟遞送的組合物，該組合 物包括一或多個抗體或其片段，其以免疫專一的方式與一 或多個RSV抗原結合。可將SYNAGIS@或其抗原-結合片段 併入肺臟遞送的組合物中。可將HL_SYNAGIS或其抗原-結 δ片·^併入肺臟遞送的組合物中。可將一或多個抗體或其 片段併入肺臟遞送的組合物中，該抗體或其片段以比已知 抗體’像是例如SYNAGIS®更高的親和力，及/或更高的抗 體親抗原性（例如對RSV抗原具有至少2xl〇8 M—1，至少 2·5χ1〇8 M·丨，至少 5xl08 M·1，至少 1〇9 Μ」，至少 5xl09 M·1 ，至少ΙΟ10 M·1 ,至少5χ1010 Μ·丨，至少l〇ii Μ-ι，至少 5xl0n M·1，至少1〇12 M·1，或至少5xl0〗2 M·1之親和力的抗 體或抗體片段）’與一或多個RS V抗原結合β此外，可將一 或多個抗體或其片段併入肺臟遞送的組合物中，該抗體或 其片段以比已知抗體，像是例如SYNAGIS®更高的親和力 ’及/或更高的抗體親抗原性（例如對RSV抗原具有至少 2χ108 M-1 ’ 至少 2.5xl08 M·1，至少 5xl08 M·1，至少 1〇9 Μ.1 ，至少 5xl〇9 M·1 ’ 至少 1〇10 M·1，至少 5χ1010 Μ.1，至少 1011 M·1，至少5χ10η Μ」，至少1〇丨2 M-1，或至少5M012 IVT1之親和力的抗體或抗體片段），與一或多個RSv抗原結 合，且其包括相對於SYNAGIS®之Fc功能部位，對FcRn受 136602.doc -43· 1327600 體具有增加之親和力的F c功能部位。

本發明亦提供預防、治療或改善一或多個與Rsv感染有 關之症狀的方法，該方法包括對哺乳動物，最好是人類投 與肺臟遞送的組合物，其包括一或多個抗體或其片段其 以免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合。特定而言， 本發明提供預防、治療或改善一或多個與Rsv感染有關之 症狀的方法，該方法包括對哺乳動物，最好是人類投與包 括SYNAGIS®或其片段的肺臟遞送之組合物。本發明亦提 供預防、治療或改善-或多個與RSV感染有關之症狀的方 法，該方法包括對哺乳動物，最好是人類投與包括一或多 個抗體或其片#又的肺臟遞送之組合物，該抗體或其片段以 比已知抗體，像是例如SYNAGIS@更高的親和力，及/或更 尚的抗體親抗原性（例如對一或多個Rsv抗原具有至少 2χ108Μ·ι，至少2.5x108M-i，至少5χ1〇8νγ1，至少 1〇91^

，至少5χ109 Μ.丨，至少1〇i〇 ，至少5χ1〇,0 Μ·丨至少 至少 Nonw，至少 1〇121^，或至少 5_12 Μ·1之親和力的抗體或抗體片段），以免疫專一的方式與一 或多個RSV抗原結合。 在-個具體實施例中’將第一個劑量的在預防上或在治 療上有效之含量的組合物（包括SYNAGIS⑧或其抗原-結合 片段）投與哺乳動物，最好是人類的肺臟，並在第一個劑 量的投藥之後至少20天（較佳的是至少25、3〇、”或仂天） ，並在後續劑量的投藥之前，產生每毫克肺臟蛋白質至少 2〇毫微克的抗體濃度（較佳的是至少4〇毫微克/毫克，至少 136602.doc •44· 1327600 6〇毫微克/毫克，至少80毫微克/毫克，至少50毫微克/毫克 ’至少75¾微克/毫克’至少1〇〇毫微克/毫克，或至少 毫微克/毫克）。該在預防上或在治療上有效之含量最好是 大約0·01毫克/公斤之劑量（較佳的是至少〇丨毫克/公斤至 少1毫克/公斤，至少2毫克/公斤，至少4毫克/公斤，至少5 毫克/公斤，或至少10毫克/公斤）的SYNAGIS®或其抗原_ 結合片段。 在其他的具體實施例中，將第一個劑量的在預防上或在 治療上有效之含量的組合物投與哺乳動物，最好是人類的 肺臟’該組合物包括一或多個抗體或其片段，其以比已知 抗體’像是例如SYNAGIS®更高的親和力，及/或更高的抗 體親抗原性（例如對一或多個RSV抗原具有至少2χ 108 Μ·1 ，至少2.5χ108 Μ」，至少5xl〇8 Μ·1，至少1〇9 Μ·ι，至少 5xl09 Μ·1，至少 1〇10 Μ·〗，至少 5xl010 Μ·1，至少 10u Μ.1， 至少5χ10η Μ·1，至少1〇ΐ2Μ-丨，或至少5Μ012Μ·!之親和力 的抗體或抗體片段）’以免疫專一的方式與一或多個RSV抗 原結合’並在第一個劑量的投藥之後至少2〇天（較佳的是 至少25、至少30、至少35或至少40天），並在後續劑量的 投藥之前’產生每毫克肺臟蛋白質至少20毫微克的抗體濃 度（較佳的是至少40毫微克/毫克，至少60毫微克/毫克，至 少80毫微克/毫克’至少50毫微克/毫克，至少75毫微克/毫 克’至少100毫微克/毫克，或至少15〇毫微克/毫克），至少 200毫微克/毫克，至少250毫微克/毫克，至少500毫微克/ 毫克，至少750毫微克/毫克，至少1微克/毫克，至少2微 I36602.doc • 45· 克/毫克，至少5微克/毫克，至少10微克/毫克，至少15微 克/毫克，或至少25微克/毫克）至少20天（較佳至少25，30 ’ 35或40天）。該在預防上有效之含量最好是大約o.ooi毫 克/公斤之劑量（較佳的是至少0.005毫克/公斤，至少〇.〇1毫 克/公斤，至少0.05毫克/公斤，至少〇_1毫克/公斤，至少1 毫克/公斤，至少2毫克/公斤，至少4毫克/公斤，至少5毫 克/公斤，或至少10毫克/公斤）的該抗體或抗體片段。 本發明更提供可檢測或診斷用的組合物，包括使用以免 疫專一的方式與RSV抗原結合的抗體或其片段，以及利用 該組合物檢測或診斷RSV感染的方法。 【實施方式】 3.1.定義 當在本文中使用”類似物"一詞時，意指具有與RSV多肽 、RSV多肽之片段、抗體或抗體片段類似或相同之功能， 但不一定包括與RSV多肽、RSV多肽之片段、抗體或抗體 片段類似或相同的胺基酸序列，或具有與RSV多肽、RSV 夕肽之片·^又、抗體或抗體片段類似或相同之結構的多肤。 具有類似胺基酸序列的多肽，意指滿足下列之中至少一項 的多肽：（a)具有與在本文中描述的rSV多肽、RSV多肽之 片段、抗體或抗體片段之胺基酸序列，至少3〇%、至少 3 5%、至少40%、至少45%、至少5〇%、至少55%、至少 60%、至少65°/。、至少7〇%、至少75%、至少8〇%、至少 85%、至少90%、至少95%或至少99%相同之胺基酸序列的 多肽；（b)由在嚴格條件下，與編碼至少$個胺基酸殘基、 136602.doc -46· 1327600 至少10個胺基酸殘基、至少15個胺基酸殘基、至少20個胺 基酸殘基、至少25個胺基酸殘基、至少40個胺基酸殘基、 至少50個胺基酸殘基、至少60個胺基酸殘基、至少70個胺 基酸殘基、至少80個胺基酸殘基、至少90個胺基酸殘基、 至少100個胺基酸殘基、至少125個胺基酸殘基、或至少 150個胺基酸殘基之在本文中描述的RSV多肽、RSV多肽之 片段、抗體或抗體片段之核苷酸序列雜交的核甞酸序列編 碼的多肽；以及（c)由與編碼在本文中描述的RSV多肽、 RSV多肽之片段、抗體或抗體片段的核甞酸序列至少3〇% 、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、 至少60%、至少65%、至少70〇/〇、至少75%、至少80%、至 少85%、至少90%、至少95%或至少99%相同的核苷酸序列 編碼的多肽。與在本文中描述的RSV多肽、RSV多肽之片 段、抗體或抗體片段具有類似結構的多肽，意指該多肽具 有與在本文中描述的RSV多肽、RSV多肽之片段、抗體或 抗體片段類似的二級、三級或四級結構。可藉著熟諳此藝 者已知的方法，定出多肽的結構’包括但不限於χ射線結 晶術、核磁共振和結晶電子顯微檢查法。 當在本文中使用，•衍生物"一詞時，意指包括RSV多肽、 RSV多肽之片段、以免疫專一的方式與RSV多肽結合的抗 體，或以免疫專一的方式與RSV多肽結合的抗體片段之胺 基酸序列的多肽，其已經藉著導入胺基酸殘基的取代、刪 除或添加而被修改。當在本文中使用"衍生物"一詞時，亦 意指已經修改的RSV多肽、RSV多肽之片段、以免疫專一 I36602.doc •47. 1327600 的方式與RSV多肽結合的抗體，或以免疫專—的方式與 RSV多肽結合的抗體片段之胺基酸序列的多肽，也就是說 藉著任何類型之分子與該多肽的共價附接。例如’但不限 於可藉著例如糖基化作用、乙醯化作用、聚乙二醇化作用 、磷酸化作用 '醯胺化作用 '已知之保護/封阻基團的衍 生作用、蛋白水解切開作用、與細胞配體或其他蛋白質連 接等等’修改的RSV多肽、RSV多肤之片段、抗體或抗體 片段。可藉著化學修改作用，使用熟諳此藝者已知的技術 ，修改RSV多肽、RSV多肽之片段、抗體或抗體片段的衍 生物，包括但不限於特定的化學切開作用、乙醯化作用、 甲醯化作用、突尼卡黴素的代謝合成等等。此外，Rsv多 肽、RSV多肽之片段、抗體或抗體片段的衍生物可含有一 或多個非-典型的胺基酸。多肽衍生物具有與在本文中描 述之RSV多肽、RSV多肽之片&、抗體或抗體片段類似或 相同的功能。 當在本文中使用"有效的中和力價"一詞時，意指抗體的 含量與出現在動物（人類或棉鼠）血清中，已經顯示在臨床 上疋有效的（在人類中）或在例如棉鼠中降低病毒99%之含 畺一致。藉著RSV的特定激發（例如1〇3 pfu、卩化、i〇5 pfu、1〇6 pfu、1〇7 pfu、1〇8 卩比或 1〇9 pfu)來定義 99%降低。 當在本文f使用"抗原決定位"一詞時，意指RSV多肽在 動物特別是在哺乳動物十，且最好是在人類中，具有 抗原或免疫原活性的部份。具有免疫原活性的抗原決定位 ’是RSV多肽在動物中誘發抗體反應的部份。具有抗原活 136602.doc -48- 1327600 性的抗原決定位’是rsv多肽以免疫專一的方式與抗體結 合的部份，這可藉著任何此項技藝中已熟知的方法來判定 ’例如藉著在本文中描述的免疫測定，抗原性的抗原決定 位不一定是免疫原性的。

當在本文中使用"片段” 一詞時，意指包括RSV多肽或以 免疫專一的方式與RSV多肽結合之抗體的胺基酸序列之至 少5個相鄰胺基酸殘基’至少丨〇個相鄰胺基酸殘基，至少 1 5個相鄰胺基酸殘基’至少2〇個相鄰胺基酸殘基，至少25 個相鄰胺基酸殘基，至少4〇個相鄰胺基酸殘基，至少5〇個 相鄰胺基酸殘基，至少60個相鄰胺基酸殘基，至少7〇個相 鄰胺基酸殘基，至少80個相鄰胺基酸殘基，至少9〇個相鄰 胺基S文殘基，至少1 〇〇個相鄰胺基酸殘基，至少^ 個相鄰 胺基1殘基，至少1 50個相鄰胺基酸殘基，至少丨75個相鄰 胺基酸殘基，至少200個相鄰胺基酸殘基，或至少25〇個相 鄰胺基酸殘基的肽或多肽。

當在本文中使用"人類嬰兒"一詞時，意指小於24個月的 人類，較佳的是小於16個月，小於12個月，小於6個月， 小於3個月，小於2個月或小於J個月齡。 當在本文中使用"人類的早產嬰兒"一詞時，意指少於4〇 週懷孕期出生的人類，較佳的是少於35週懷孕期，其小於 6個月齡，較佳的是小於3個月齡’更佳的是小於〗個月齡 ，而最佳的是小於1個月齡。 或其片段’實質上不含 組織來源的細胞物質或 "經過分離”或”經過純化的"抗體 來自從其中衍生該蛋白質之細胞或 I36602.doc •49· 1327600 其他污染蛋白質，或當以化學方式合成時，實質上不含化 學前驅物或其他的化學物質。術語"實質上不含細胞物質" 包括抗體或抗體片段的製品，其中將抗體或抗體片段與從 其中分離或重組產製之細胞的細胞組份分開。因此，實質 上不含細胞物質的抗體或抗體片段，包括具有低於大約

30%、20%、10%或5%(以乾重計）之異種蛋白質（在本文中 亦稱為、亏染蛋白質"）的抗體或抗體片段之製品。當以重組 方式產製抗體或抗體片段時，亦最好實質上不含培養基， 也就是說培養基相當於蛋白質製品之體積的大約2〇。/〇、 10%或5%以下》當藉著化學合成產製抗體或抗體片段時， 最好實質上不含化學前驅物或其他的化學物質，也就是說 ’將其與涉及蛋白質合成的化學前驅物或其他的化學物質 分離。因此，這類抗體或抗體片段之製品，具有低於大約

30%、20%、10%、5%(以乾重計）的化學前驅物或與感興 趣之抗體或抗體片段不同的化合物。在較佳的具體實施例 中，本發明之抗體或其片段是經過分離或純化的。 "經過分離的”核酸分子是從其他出現在該核酸分子之天 然來源中的核酸分子中分離出的核酸分子。此外，”經過 分離的”核酸分子，像是cDNA分子，當藉著重組技術產製 時，實質上可不含其他的細胞物質或培養基，或當以化學 方式口成時’ f質上可不含化學前驅物或其他的化學物質 。在較佳的具體實施例中，編碼本發明之抗體或其片段的 核酸分子是經過分離或純化的。 當在本文中使用"融合蛋白質"一詞時，意指包括抗體或 136602.doc •50- 1327600 其片段之胺錢序列，以及異種多肽（例如非usv抗原 之抗體）之胺基酸序列的多肽。 當在本文中使用"高效力"一詞時，意指就生物活性（例如 RSV的中和作用），在各種的測定中，像是在本文中描述的 那些，顯示出高效力的抗體或其片段。例如，本發明之高 效力抗體或其片段，藉著在本文中描述的微量中和測定Z 測量’具有低於0.01 nM’低於0.025 nM，低於〇〇5 nM， 低於0·1 nM，低於0.25 nM，低於 〇.5 nM，低於〇 75 nM , 低於1 nM ’低於1.25 nM ’低於1.5 nM，低於175 nM，或 低於2 nM的ECm值。此外，本發明之高效力抗體或其片段 ’在以1 0 pfu激發之後5天的棉鼠中，相對於未投與該抗 體或抗體片段的棉鼠’導致至少7 5 %，較佳的是至少9 5 〇/〇 ，而更佳的是99%降低RSV力價。在本發明的某些具體實 施例中’本發明之高效力抗體或其片段，對一或多個Rsv 抗原顯示出向親和力及/或高抗體親抗原性（例如，對一或 多個RSV抗原具有至少2χ108 M·1，至少2·5χ108 M·1，至少 5Μ08 Μ·1 ’ 至少 1〇9 Μ·1，至少 5xl09 Μ·1，至少 1〇丨0 μ.1， 至少5χ1010 Μ」，至少10η ，至少5Χ101丨Μ·丨，至少10ΐ2 Μ·1 ’或至少5xl012 Μ·1之親和力的抗體或抗體片段）。 當在本文中使用"宿主"一詞時，意指哺乳動物，最好是 人類。 當在本文中使用"宿主細胞"一詞時，意指以核酸分子轉 移感染的特定個體細胞，以及這類細胞的子孫或可能的子 孫。這類細胞的子孫可能不是與以核酸分子轉移感染的親 136602.doc . <1 1327600 代細胞相同，歸因於突變作用或環境的影響，這可能發生 在後繼的生殖中，或將核酸分子整合到宿主細胞基因組 内。 在本發明的某些具體實施例中，"在預防上有效之血清 力價"是在該哺乳動物中降低RSV感染之發生率的在哺乳 動物，最好是在人類中之血清力價。在預防上有效之血清 力價，最好是在最有可能罹患起因於RSV感染之併發症的 人類中（例如患有胰囊性纖維變性、支氣管肺發育不良、 先天性〜臟病、先天性免疫缺陷或後天免疫缺陷的人類， 已經進行骨髓移植的人類，人類嬰兒或老人），降低RSV感 染的發生率。在本發明某些其他的具體實施例中，，，在預 防上有效的血清力價"是在棉鼠中，導致在以丨〇5 激發 之後5天的RSV力價，比在未投與以免疫專一之方式與RSv 抗原結合的抗體或抗體片段之棉鼠中，以1〇5 pfu的RSV激 發之後5天的RSV力價更低99%的血清力價。 在本發明的某些具體實施例中，"在治療上有效之血清 力價”是在該哺乳動物中，降低與RSV有關的嚴重性、期 間及/或症狀的在哺乳動物，最好是在人類中之血清力價 。在預防上有效之血清力價，最好是在最有可能罹患起因 於RSV感染之併發症的人類中（例如患有胰囊性纖維變性、 支氣管肺發育不良、先天性心臟病、先天性免疫缺陷或後 天免疫缺陷的人類，已經進行骨髓移植的人類，人類嬰兒 或老人），降低與RSV有關的嚴重性、期間及/或一些症狀 。在本發明某些其他的具體實施例中，"在治療上有效的 136602.doc •52- 1327600 血清力價"是在棉鼠中，導致在以l〇5 pfu激發之後5天的 RSV力價，比在未投與以免疫專一之方式與RSV抗原結合 的抗體或抗體片段之棉鼠中，以1〇5 pfu的RSV激發之後5 天的RSV力價更低99%的血清力價。 當在本文中使用時，"HL-SYNAGIS"為在確認涉及在 SYNAGIS®之Fc功能部位和FcRn受體之間交互作用的胺基 酸殘基上，具有一或多個修改的SYNAGIS®，其結果為 SYNAGIS®在活體内的半衰期增力σ至21天以上。HL-SYNAGIS的抗原-結合片段是SYNAGIS®的片段，其以免 疫專一的方式與RSV F糖蛋白結合，並在確認涉及在 SYNAGIS®之Fc功能部位和FcRn受體之間交互作用的胺基 酸殘基上，具有一或多個修改，其中該修改的結果為增加 該抗原-結合片段在活體内的半衰期。根據本發明，HL-SYNAGIS或其抗原-結合片段具有至少25天的在活體内半 衰期，較佳的是至少30天，更佳的是至少35天，而最佳的 是至少4 0天。 "RSV抗原"一詞意指與抗體或抗體片段以免疫專一之方 式結合的RSV多肽或其片段。RSV抗原亦意指與抗體或抗 體片段以免疫專一之方式結合的RSV多肽或其片段之類似 物或衍生物。 當在本文中使用"血清力價”一詞時，意指在至少10個， 較佳的是至少20個，而最佳的是至少40個個體之族群中的 平均血清力價。 當在本文中使用”以免疫專一之方式與RSV抗原結合的 136602.doc -53- 1327600 抗體或片段"一詞時，意指專一地與Rsv多肽或RSV多肽之 片段結合，但不會非-專一地與其他多肽結合的抗體或其 片段。以免疫專一之方式與RSV多肽或其片段結合的抗體 或片段，可具有與其他抗原的交又_反應性。以免疫專一 之方式與RSV多肽或其片段結合的抗體或片段，最好不與 其他抗原產生交又反應❶可藉著例如免疫測定或熟諳此藝 者已知的其他技術，來確認以免疫專一之方式與RSV多肽 結合的抗體或片段。 欲判定在兩個胺基酸序列或兩個核酸序列的同一性百分 比’為了最適切比較之目的，將序列排成一直線（例如可 在第一個胺基酸或核酸序列中導入間隙，以便與第二個胺 基酸或核酸序列最適切地排列）^然後比較在相對應之胺 基酸位置或核嘗酸位置處的胺基酸殘基或核芬酸。當佔據 第一個序列中之位置的胺基酸殘基或核苷酸與在第二個序 列之相對應位置中的相同時，此時分子在該位置是相同的 。在兩個序列之間的同一性百分比是由序列共享之相同位 置數目的函數（也就是同一性％=相同的部份重複位置之數 目/位置之總數X100%)。在一個具體實施例中，兩個序列 的長度是相同的。 亦可使用數學演算法’在兩個序列之間進行同一性百分 比的判定。用來比較兩個序列之數學演算法，較佳的非_ 限制性實例是Karlin和 Altschul，1990，Proc. Natl. Aead

Sci. U.S.A. 87 : 2264-2268 的演算法，按照在 Kar丨iM〇 Altschul，1993，Proc. Natl. Acad.Sci· U.S.A. 9〇 : 5873 136602.doc -54- 1327600 5877中的修改。將這類演算法併入Altschul等人，1990，J. Mol. Biol. 215 : 403之NBLAST和 XBLAST程式内。可利用 NBLAST核苷酉复程式參數組，例如分數=100，字長=12， 進行BLAST核甞酸搜尋，獲得與本發明之核酸分子同種的 核坧酸序列。可利用XBLAST程式參數組，例如分數=50 ，字長=3，進行BLAST蛋白質搜尋，獲得與本發明之蛋白 質分子同種的胺基酸序列。欲為了比較之目的獲得間隙排 列，可按照在 Altschul 等人，1997，Nucleic Acids Res.25 : 3 3 89-3402中的描述，使用間隙的BLAST。或者，可使用 PSI-BLAST來進行反覆搜尋，其檢查分子之間的遙遠關係（ 同上）。當利用BLAST、間隙的BLAST和PSI-BLAST程式 時，可使用個別程式（例如XBLAST和NBLAST的）預設參數 (參見例如 http : //www.ncbi.nlm.nih.gov)。其他較佳的， 用來比較序列之數學演算法的非-限制性實例是Myers和 Miller，1988，CABIOS 4 : 11-17的演算法。將這類演算法 併入ALIGN程式（第2.0版）内，其為GCG序列排列套裝軟體 的一部份。當使用ALIGN程式來比較胺基酸序列時，可使 用PAM 120加重殘基表、12之間隙長度罰點和4之間隙罰 點。 可使用類似上述那些的技術，有或無間隙，來決定在兩 個序列之間的同一性百分比。在計算同一性百分比時，通 常僅考慮精確的相配。 4.圚式說明 圖1A-1B顯示與RSV抗原結合的高親和力單株抗體之（A) 136602.doc -55- 1327600 輕鏈可變區和（B)重鏈可變區的胺基酸序列，可藉著在本 文中’或在申請者同在申請中之申請案第60/168 426和 60/186,252號中描述的方法增加其效力。為了參考的目的 ，在 Johnson 等人，1997，J. Infect. Dis.176: 1215-1224和 美國專利第5,824,307號中揭示了 SYNAGIS®抗體的胺基酸 序列。在此處’將CDR區加下標線，而未加下標線的殘基 則形成每個抗體之可變區的架構區。在該抗體中，Cdrs 竹生自老鼠抗體’而架構區則衍生自人類抗體。怪定區（ 未顯示）亦衍生自人類抗體。 圖2A-2B顯示抗體序列的（A)輕鏈可變區（序列識別54號） 和（B)重鏈可變區（序列識別258號）。CDR區為加下標線。 該序列與在圖1 A-1B中揭示的序列不同之處在於輕鏈的 CDR 1之前4個殘基，輕鏈的殘基1〇3和重鏈的殘基112。 5 ·發明詳細說明 本發明提供在個體中預防、中和、治療和改善一或多個 與RSV感染有關之症狀的方法，包括對該個體投與一或多 個抗體’其以高親和力及/或高抗體親抗原性，以免疫專 一的方式與一或多個RSV抗原結合，並/或具有較長的血清 半衰期《本發明之抗體的高親和力及/或高抗體親抗原性 ’使月b夠以比先刖認為可有效預防、中和、治療和改善與 RSV感染有關之症狀的劑量更低劑量的該抗體。使用較低 劑量的抗體（其以免疫專一的方式與一或多個RS v抗原結合 )，降低了不利影響的可能性，並提供較有效的預防。此 外，本發明之抗體的尚親和力及/或高抗體親抗原性，使 136602.doc •56- 1327600 月巨夠以比先則認為預防、中和、、、厶、麻1 识々Ύ ^ 冶療和改善與RSV感染有 關之症狀所需的頻率更低的頻率投與該抗體。 本發明亦提供在個體中預防、中和、治療和改善一或多 個與RSV感染有關之症狀的方法，包括對該個體投與一或 多個以免疫專-之方式與-或多個Rsv抗原結合的抗體， 該抗體具有比其他先前已知之抗體更長的半衰期。 本發明亦提供對個體投與一或多個以免疫專一之方式與 一或多個RSV抗原結合的抗體的改善方法，該方法得以對 該個體投與較低劑量的該抗體，而仍達到有效預防、中和 、治療和改善一或多個與RSV感染有關之症狀的血清力價 。本發明包括將一或多個以免疫專一之方式與一或多個 RSV抗原結合的抗體’直接遞送至rsv感染部位的方法。 特疋而§，本發明包括一或多個以免疫專一之方式與一或 多個RSV抗原結合的抗體的肺臟遞送。遞送一或多個以免 疫專一之方式與一或多個RSV抗原結合的抗體的改良方法 ’降低了將該抗體投與個體的劑量和頻率。 本發明一部份是以利用比先前已知之抗體更高的親和力 ’及/或更高的抗體親抗原性，在哺乳動物中達到或誘導1 微克/毫升或更低（較佳的是2微克/毫升或更低，5微克/毫 升或更低，6微克/毫升或更低，10微克/毫升或更低，15微 克/毫升或更低，20微克/毫升或更低，或25微克/毫升或更 低）之抗體（其以免疫專一的方式與呼吸系融合細胞病毒 (RSV)抗原結合）的血清力價，同時降低或避免不利之影響 為基礎。最好是在第一個劑量之抗體或其片段（其以免疫 136602.doc •57· 1327600 專一的方式與RSV抗原結合）的投藥之後大約20天（較佳的 是25、30、35或40天），且沒有任何其他劑量之該抗體或 其片段的投藥，達到1微克/毫升或更低，較佳的是2微克/ 毫升或更低，5微克/毫升或更低，6微克/毫升或更低，10 微克/毫升或更低，15微克/毫升或更低，20微克/毫升或更 低，或25微克/毫升或更低的血清力價。 本發明提供在哺乳動物中達到或誘導至少30微克/毫升 ，至少40微克/毫升’至少50微克/毫升，至少75微克/毫升 ，至少1〇〇微克/毫升，至少125微克/毫升，至少150微克/ 毫升，至少175微克/毫升，至少200微克/毫升，至少225微 克/毫升’至少250微克/毫升，至少275微克/毫升，至少 300微克/毫升’至少325微克/毫升，至少350微克/毫升， 至少375微克/毫升’或至少400微克/毫升之抗體或其片段（ 其以免疫專一之方式與呼吸系融合細胞病毒（RSV)抗原結 合）之血清力價’同時降低或避免不利之影響的方法。最 好是在第一個劑量之抗體或其片段（其以免疫專一的方式 與RSV抗原結合）的投藥之後大約3〇天，且沒有任何其他劑 量之該抗體或其片段的投藥，達到至少30微克/毫升，較 佳的是至少40微克/毫升，至少5〇微克/毫升，至少75微克/ 毫升，至少1〇〇微克/毫升，至少125微克/毫升，至少150微 克/毫升，至少175微克/毫升，至少2〇〇微克/毫升，至少 225微克/毫升，至少250微克/毫升，至少275微克/毫升， 至少300微克/毫升，至少325微克/毫升，至少35〇微克/毫 升，至少375微克/毫升，或至少4〇〇微克/毫升的血清力價。 136602.doc •58- 1327600 在特疋的具體實施例中，在將低於2 5毫克/公斤（最好是 低於1毫克/公斤’或低於05毫克/公斤）之劑量的抗體或抗 體片段投與非-靈長類之哺乳動物之後至少丨天，在非靈長 類之哺乳動物中達到至少40微克/毫升，至少8〇微克/毫升 ，至少100微克/毫升，至少120微克/毫升，至少15〇微克/ 毫升，至少200微克/毫升，至少250微克/毫升，或至少3〇〇 微克/毫升之一或多個抗體或其片段（其以免疫專一之方式 與一或多個RSV抗原結合）的血清力價。在另一個具體實施 例中，在將大約5毫克/公斤之劑量的抗體或抗體片段投與 非-靈長類之哺乳動物之後至少丨天，在非_靈長類之哺乳動 物中達到至少150微克/毫升，較佳的是至少2〇〇微克/毫升 ，至少250微克/毫升，至少3〇〇微克/毫升，至少35〇微克/ 笔升，或至少400微克/毫升之一或多個抗體或其片段（其以 免疫專一之方式與一或多個RSV抗原結合）的血清力價。 在其他的具體實施例中，在將低於5毫克/公斤（最好是低 於3毫克/公斤，低於1毫克/公斤，或低於〇·5毫克/公斤）之 第一個劑量低的一或多個抗體或其片段投與靈長類之後至 少30天，在靈長類中達到至少40微克/毫升，較佳的是至 少80微克/毫升，至少1〇〇微克/毫升，至少ι2〇微克/亳升， 至少150微克/毫升，至少200微克/毫升，至少25〇微克/毫 升’或至少300微克/毫升之一或多個抗體或其片段（其以免 疫專一之方式與一或多個RSV抗原結合）的血清力價。在另 一個具體實施例中，在將大約1 5毫克/公斤之第一個劑量 的一或多個抗體或其片段投與靈長類之後至少天，在靈 136602.doc -59- 1327600 長類中達到至少200微克/毫升，至少25〇微克/毫升，至少 300微克/毫升，至少、350微克/或至少4〇〇微克/毫升之一或 多個抗體或其片段(其以免疫專一之方式與一或多個麟抗 原結合)的血清力價。根據這些具體實施例，言亥靈長類最 好是人類。 本發明提供在哺乳動物，最好是人類中，預防、治療或 改善一或多個與RSV感染有關之症狀的方法，該方法包括 對該哺乳動物投與第一個劑量的在預防上或在治療上有效 之含量的一或多個抗體或其片段，其以免疫專一的方式與 一或多個RSV抗原結合，其中該有效含量為低於15毫克/公 斤之忒抗體或其片段，且其在第一次投藥之後3〇天，並在 任何後續的投藥之前，產生超過40微克/毫升的血清力價 。在一個具體實施例中，藉著投與低於1〇毫克/公斤（較佳 的疋低於5毫克/公斤，低於3毫克/公斤，或低於丨毫克/公 斤）之第一個劑量的一或多個抗體或其片段（其以免疫專一 的方式與一或多個RSV抗原結合），使得在第一個劑量之抗 體或抗體片段的投藥之後3 0天，並在後續劑量的投藥之前 ’達到至少40微克/毫升，較佳的是至少8〇微克/毫升，或 至少120微克/毫升，至少150微克/毫升，至少2〇〇微克/毫 升’至少250微克/毫升’或至少3〇〇微克/毫升的血清抗體 力價’在人類個體中預防或治療RSV感染，或改善一或多 個與RSV感染有關之症狀。在另一個具體實施例中，藉著 投與大約15毫克/公斤之第一個劑量的一或多個抗體或其 片段（其以免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合），使 136602.doc -60- 1327600 传在第一個劑量之抗體或抗體片段的投藥之後3〇天，並在 後續劑量的投藥之前，達到至少75微克/毫升，較佳的是 至少100微克/毫升，至少200微克/毫升，至少25〇微克/毫 升’至少300微克/毫升，至少35〇微克/毫升，或至少4〇〇微 克/毫升的血清抗體力價’在人類個體中預防或治療rSV感 染，或改善一或多個與Rsv感染有關之症狀。在另一個具 體實施例中，藉著投與第一個劑量的一或多個抗體或其片 段（其以免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合），使得 在抗體或抗體片段的投藥之後不超過3〇天，達到低於〗〇微 克/毫升，較佳的是低於5微克/毫升，低於3微克/毫升，低 於1微克/毫升，或低於0.5微克/毫升之在預防上或在治療 上有效的血清力價’在人類個體中預防或治療RSV感染， 或改善一或多個與RSV感染有關之症狀❶根據該具體實施 例，一或多個抗體或其片段的第一個劑量是低於1〇毫克/ 公斤’較佳的是低於5毫克/公斤，低於1毫克/公斤，或低 於0.5毫克/公斤。 本發明提供抗體或其片段，其以至少2X1 〇8 M·1，至少 2.5χ108 M·1，至少5χ108 Μ·1，至少 109Μ-ι，至少5χ1〇9 Μ-, ，至少 1〇10 1VT1，至少 5χ1010 Μ.1，至少 1〇" Μ·1，至少 5χ ΙΟ11 Μ」，至少ΐ〇ΐ2 Μ·丨，至少5χ1〇丨2 Μ」，至少1〇丨3 μ·1， 至少5χ1013 Μ·丨，至少10丨4 Μ.1，至少5χ10ΐ4 Μ-ι，至少1〇15 M·1，或至少5xl015 M·1之親和力常數，以免疫專一的方式 與RSV抗原結合。該抗體或抗體片段對RSv抗原，最好具 有比SYNAGIS®對RSV F糖蛋白更高的親和力。本發明亦 136602.doc -61 - 1327600 提供包括一或多個抗體的醫藥組合物，該抗體以至少2χ 108 Μ·1 ’ 至少 2.5χ108 Μ·〗，至少 5χ108 Μ-丨，至少 ι〇9μ.ι， 至少5χ1〇9 Μ·〗，至少1〇ι〇 Μ·1，至少5χ1010 Μ·〗，至少1〇η Μ·1 ’ 至少 5χ1〇丨1 Μ」，至少 1〇12 Μ·1，至少 5χ1〇12 Μ.1，至 少ΙΟ13 Μ」，至少5x10丨3 Μ，1，至少10丨4 Μ·〗，至少5χ1〇14 Μ ，至少10丨5 Μ·丨，或至少5 χ 1015 Μ-1之親和力常數，以免 疫專一的方式與RSV抗原結合。

本發明亦提供抗體或其片段，其以比任何先前已知之抗 體或其片段更高的抗體親抗原性，以免疫專一的方式與 RSV抗原結合。該抗體或抗體片段對RSV抗原，最好具有 比SYNAGIS®對RSV F糖蛋白更高的抗體親抗原性。本發 明亦提供抗體或其片段，其以免疫專一的方式與Rsv抗原 結合，其對於RSV抗原具有比任何先前已知之抗體或其片 段更高的親和力。本發明亦提供包括一或多個抗體或其片 段的醫藥組合物，該抗體或其片段以比任何先前已知之抗

體或其片段更高的抗體親抗原性，以免疫專一的方式與 RSV抗原結合。 ^ 其以至少2x1 Ο8 Μ-1，至少 本發明亦提供抗體或其片段 至少 5χ109 Μ·1 1 Μ·1，至少 5χ 至少 ΙΟ13 Μ·1， 2.5χ108 Μ·ι，至少 5χ108 Μ·1，至少 1〇9 Μ·, ’至少ΙΟ10 Μ.丨，至少5χ1010 Μ.1，至少1〇 10η Μ·1，至少 1〇丨2 Μ·1 ’ 至少5xl〇u M·】， 至少 5xl〇13 Μ·1，至少 ΙΟ14 Μ·1，5 小 c , 14 】 ，15 至少 5χ1〇14 Μ·1，至少 ΙΟ15 Μ·1，或至少5χ1015 Μ·1之親和力赍缸 ^ t + j %々刀吊數，以免疫專一的方式 與一或多個RSV抗原結合，且复斟 .^ y t ^ 曰 對一或多個RSV抗原，具 136602.doc -62· ⑶7600 有比任何先前已知之抗體或其片段，像是例如SYNAGIS⑧ 更咼的抗體親抗原性《本發明更提供包括一或多個抗體或 其片·^又的醫藥組合物，該抗體或其片段以至少2 χ 1 〇8 jyp1， 至少2.5χ1〇8 Μ.〗，至少5xl〇8 Μ.丨，至少109 Μ·ι，至少5χ1〇9 Μ」，至少ι〇ι〇 Μ-ι，至少5χ1〇ιο M-丨，至少ι〇11 M-丨，至少5

Xl0u Μ_ι，至少 1〇丨2 Μ.1，至少 5χ1〇12 Μ·1 ,至少 1〇13 Μ.1， 至少5χ1〇,3 Μ·1 ,至少1〇丨4 Μ-ι，至少5χ1〇14 Μ-〗，至少 10 Μ ，或至少5χ1015 Μ·1之親和力常數，以免疫專一的 方式與一或多個RSV抗原結合，且其對一或多個RSV抗原 ’具有比任何先前已知之抗體或其片段，像是例如 SYNAGIS®更高的抗體親抗原性。 本發明提供在哺乳動物中，達到抗體或其片段（其以免 疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合）之特定血清力價（ 較佳的血清力價為1微克/毫升或更低，2微克/毫升或更低 ，5微克/毫升或更低，6微克/毫升或更低，1〇微克/毫升或 更低，15微克/毫升或更低，2〇微克/毫升或更低，或乃微 克/毫升或更低）的方法，該方法包括對該哺乳動物投與一 或多個抗體或其片段，其對該RSV抗原具有至少2χ108 Μ-ι ，至少 2.5χ108 Μ·1，至少 5χ1〇8 Μ-ι，至少 1〇9 Μ-ι，至少 5χ 10 Μ ，至少 1〇10 Μ.1，至少 5χι〇10 μ-1，至少 10" Μ·1，至 ;5x1ο1丨 Μ 1 ’ 至少 1〇丨2 Μ-丨，至少 5χ1〇12 μ·,，至少 1〇13 Μ ，至少 5χ1〇13 Μ·〗，至少 10Μ Μ-1，至少 5χ1014 Μ·1，至 少10 5 Μ 1 ’或至少5χ1〇ΐ5 之親和力常數。該抗體或抗 體片段對RSV抗原最好具有比SYNAGIS⑧對RSV f糖蛋白 136602.doc -63· 1327600 更南的親和力β 本發明亦提供在哺乳動物中，達到抗體或其片段（其以 免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合）之特定血清力價 的方法，該方法包括對該哺乳動物投與一或多個抗體或其 片段，其對該RSV抗原具有比任何先前已知之抗體或抗體 片段更高的抗體親抗原性。該抗體或抗體片段對RSV抗原 最好具有比SYNAGIS®對RSV F糖蛋白更高的抗體親抗原 性。 # 本發明亦提供在哺乳動物中，達到抗體或其片段（其以 免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合）之特定血清力價 的方法，該方法包括對該哺乳動物投與一或多個抗體或其 片段，其對一或多個RSV抗原具有至少2χΐ〇8Μ.,，至少2 $ ΧΙΟ8 ’ 至少 5xl〇8 M-丨，至少 1〇9 Μ·,，至少 5χΐ〇9 ， 至 至少 5x10wm·、至少 1〇nM-丨，至少 5χΐ〇Ν Μ ，至少 Μ2 Μ·、至少 5χ10ΐ2 Μ·,，至少 i〇13 ，至少 5 • Χίο M·1，至少 1014 M.1，至少 5xl0i4 ，至少 1〇15 Μ·,， 或至》5χ10 Μ之親和力常數，且其對該RSV抗原具有比 任何先前已知之抗體或抗體片段更高的抗體親抗原性。 本發明亦提供使用抗體或其片段中和RSV的方法，該抗 體或其片段以免疫專-的方式與一或多個RSV抗原結合， 且其對該RSV抗原具有至少2χ1〇8 Μ·,，至少2 5χΐ〇8 m.,， 至以1〇8^，至少1〇9^，至少5χΐ〇9Μ.,，至少1〇1〇 Μ·1，至少 5xl〇i。M-i ’ 至少 1〇ιι M_,，至少 5χΐ〇η M'至 少ι〇〗2μ_】，至少5χ10〗2Μ-丨，至少1〇,3m·,，至少5χΐ〇13 >36602^00 1327600 Μ·1，至少10MM·1，至少，至少1〇15m.丨，或至 少5χ1015Μ〗之親和力常數。該抗體或抗體片段對RSV抗原 最好具有比SYNAGIS®對HSV F糖蛋白更高的親和力。本 發明亦k供使用抗體或其片段中和RSV的方法，該抗體或 其片段以免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合，且其 對该RSV抗原具有比任何先前已知之抗體或抗體片段更高 的抗體親抗原性。該抗體或抗體片段對RSV抗原最好具有 比SYNAGIS®對RSV F糖蛋白更高的抗體親抗原性。本發 明亦k供使用抗體或其片段中和RSV的方法，該抗體或其 片段以至少 2χ108 Μ 1，至少 2.5χ1〇8 M·1，至少 5xl08 M-1， 至少10 Μ 1，至少5xl〇9 Μ.丨，至少1〇丨〇 μ.1，至少5xl010 Μ·1，至少 1〇h M-i ,至少 5χ1〇11 ，至少 1〇12 ，至少 5 Χίο Μ 丨’至少 10丨3 Μ·1，至少 5χι〇ΐ3 Μ.1，至少 10丨4 Μ·1 , 至少5χ1014 Μ丨，至少1〇丨5 Μ-ι，或至少5χ1〇15 Μ_!之親和力 吊數，以免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合，且其 _ 對§玄RSV抗原具有比任何先前已知之抗體或抗體片段更高 的抗體親抗原性。這些抗體或抗體片段對RSV抗原所具有 之較咼親和力及/或較高的抗體親抗原性，導致完成RSV之 中和作用’需要比先前已知的更低濃度的這些抗體或抗體 片段。 本發明亦提供在哺乳動物中預防、治療或改善一或多個 RSV感染之症狀的方法，該方法包括對該哺乳動物投與一 或多個抗體或其片段，其以免疫專一的方式與一或多個 RSV抗原結合，且其對該RSV抗原具有至少2χ1〇8 M•，至 136602.doc -65- 1327600 少 2.5x10 Μ.1，至少 5χ108 Μ-ι，至少 1〇9 Μ·,，至少 5χΐ〇9 Μ」，至少10丨〇Μ-〗，至少5χ1〇ι〇Μ·ι,至少1〇111^-丨，至少5 χΙΟ丨丨Μ丨’至少1〇丨2 μ.1，至少5χΐ〇丨2 Μ-1 ,至少1〇丨3 Μ·ι， 至少5χ1013 Μ·1，至少 1〇" Μ·ι，至少5χ1〇Μ Μ·,，至少 ι〇|5 Μ 1 ’或至少5x1 〇15 Μ·1的親和力常數。該抗體或抗體片段 對RSV抗原最好具有比SYNAGIS®對RSV F糖蛋白更高的 親和力。本發明亦提供在哺乳動物中預防、治療或改善一 或多個RSV感染之症狀的方法，該方法包括對該哺乳動物 投與一或多個抗體或其片段，其以免疫專一的方式與一或 多個RSV抗原結合，且其對該RSV抗原具有比任何先前已 知之抗體或抗體片段更高的抗體親抗原性。該抗體或抗體 片段對RSV抗原最好具有比synaGIS®對RSV F糖蛋白更 高的抗體親抗原性。本發明更提供在哺乳動物中預防、治 療或改善一或多個RSV感染之症狀的方法，該方法包括對 該哺乳動物投與一或多個抗體或其片段，其對該Rsv抗原 以至少2χ108 M·丨，至少2,5χ108Μ·丨，至少5xl08 M*丨，至少 ΙΟ9 M·1，至少 5χ109 Μ-〗，至少 ΐ〇ι〇 Μ·1，至少 5xl010 M·1， 至少 1011 Μ·1，至少 5xl〇" Μ-1，至少 ΙΟ12 Μ·1 ,至少 5χ1〇12 Μ 1，至少1〇丨3 μ·丨，至少5χ1〇13 Μ·丨，至少ΙΟ14 Μ·1 ,至少5 xlO14 Μ·1，至少1〇15 Μ·〗，或至少5χ10〗5 Μ—1之親和力常數 ’以免疫專一的方式與一或多個rSV抗原結合，且其對該 RSV抗原具有比任何先前已知之抗體或抗體片段更高的抗 體親抗原性。這些抗體或抗體片段對RSV抗原所具有之較 高的親和力及/或較高的抗體親抗原性，導致在哺乳動物 136602.doc •66· ，最好是在人類中達成預防或治療效果，比先前已知的更 低劑量及/或更少頻率的這些抗體或抗體片段。 本發明提供在哺乳動物中’最好是人類，預防、治療或 改善一或多個與RSV感染有關之症狀的方法，該方法包括 對該哺乳動物投與卜個劑量之在預防上或在治療上有效 之含量的一或多個抗體或其片段，其以比先前已知之抗體 ，像是SYNAGIS®更高的抗體親抗原性及/或親和力，以免 疫專一的方式與一或多個RSV抗體結合，其中該有效含量 為低於15毫克/公斤的該抗體或其片段，且其在第一次投 藥之後30天，並在任何後續的投藥之前，產生低於3〇微 克/毫升（較佳的是至少2微克/毫升，更佳的是至少4微克/ 毫升’而最佳的是至少6微克/毫升）的血清力價。在一個具 體實施例中，藉著投與低於丨〇毫克/公斤，最好是低於5毫 克’么斤’低於3¾克/公斤’低於1毫克/公斤，或低於〇5 毫克/公斤之第一個劑量的一或多個抗體或其片段（其以比 先前已知之抗體，像是SYNAGIS®更高的抗體親抗原性及/ 或親和力，以免疫專一的方式與一或多個rSV抗原結合）， 使得在第—個劑量之抗體或抗體片段的投藥之後30天，並 在任何後續的投藥之前，達到至少6微克/毫升，最好是至 少10微克/毫升，至少25微克/毫升，至少30微克/毫升，至 少40微克/毫升，至少8〇微克/毫升，或至少12〇微克/毫升 ’至少150微克/毫升，至少2〇〇微克/毫升，至少250微克/ 毫升’或至少300微克/毫升的血清抗體力價，而在人類個 體中預防或治療RSV感染，或在人類個體中改善一或多個 136602.doc •67· 1327600 症狀。 本發明提供抗體或其片段，其包括具有在表2中列舉之 任何可變重鏈（"VH")功能部位之胺基酸序列的vh功能部 位’以及包括該抗體或抗體片段的醫藥組合物。本發明亦 提供抗體或其片段，其包括一或多個具有在表2及/或表3 中列舉之一或多個VH CDRs之胺基酸序列的Vh CDRS，以 及包括該抗體或抗體片段的醫藥組合物。本發明亦提供抗 體或其片段’其包括具有在表2中列舉之任何可變輕鍵 (VL")功能部位之胺基酸序列的VL功能部位，以及包括該 抗體或抗體片段的醫藥組合物。本發明亦提供抗體或其片 段’其包括一或多個具有在表2及/或表3中列舉之一或多 個VL CDRs之胺基酸序列的VL CDRs，以及包括該抗體或 抗體片段的醫藥組合物。本發明亦提供抗體或其片段，其 包括具有在表2中列舉之任何VH功能部位之胺基酸序列的 VH功能部位，和具有在表2中列舉之任何VL功能部位之胺 基酸序列的VL功能部位’以及包括該抗體或抗體片段的 醫藥組合物。本發明亦提供抗體或其片段，其包括一或多 個具有在表2及/或表3中列舉之一或多個VH CDRs之胺基 酸序列的VH CDRs，和一或多個具有在表2及/或表3中列 舉之一或多個VL CDRs之胺基酸序列的Vl CDRs，以及包 括該抗體或抗體片段的醫藥組合物。該抗體或抗體片段最 好是以免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合。 本發明包括使用一或多個包括具有在表2中列舉之任何 可變重鏈（"VH")功能部位的胺基酸序列之vh功能部位的 136602.doc -68- 1327600 抗體’來預防、治療、中和及改善一或多個症狀的方法。 本發明亦包括使用一或多個包括一或多個具有在表2及/或 表3中列舉之一或多個Vh CDRs的胺基酸序列之vh CDRS 的抗體’來預防、治療、中和及改善一或多個症狀的方法 。本發明亦包括使用一或多個包括具有在表列舉之任 何可變輕鏈（"VL")功能部位的胺基酸序列之VL功能部位的 抗體’來預防、治療、中和及改善一或多個症狀的方法。 本發明亦包括使用一或多個包括一或多個具有在表2及/或 表3中列舉之一或多個νχ CDRs的胺基酸序列之VL CDRs 的抗體，來預防、治療、中和及改善一或多個症狀的方法 。本發明亦包括使用一或多個包括具有在表2中列舉之任 何VH功能部位的胺基酸序列之Vh功能部位，和具有在表2 中列舉之任何VL功能部位的胺基酸序列之VL功能部位的 抗體’來預防、治療、中和及改善一或多個症狀的方法。 本發明尚包括使用一或多個包括一或多個具有在表2及/或 表3中列舉之一或多個Vh CDRs的胺基酸序列之VH CDRs 的抗體，和一或多個具有在表2及/或表3中列舉之一或多 個VL Cl?Rs的胺基酸序列之VL CDRs的抗體，來預防、治 療、中和及改善一或多個症狀的方法。該抗體或抗體片段 最好是以免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合。 本發明包括抗體或其片段，其以免疫專一的方式與一或 夕個RSV抗原結合’並具有增加的在活體内半衰期。特定 而言’本發明包括HL-SYNAGIS及其抗原-結合片段。本發 明亦包括在本文中描述的抗體或其片段，其以免疫專一的 136602.doc •69· 1327600 方式與一或多個RSV抗原結合，並具有Fc功能部位，其對 FcRn受體具有比SYNaGIS®之Fc功能片段更高的親和力。 本發明亦包括使用抗體或其片段，其以免疫專一的方式 與一或多個RSV抗原結合，並具有增加的在活體内半衰期 ’來預防、中和、治療或改善一或多個與RSV感染有關之 症狀的方法。特定而言，本發明包括使用HL-SYNAGIS或 其抗原-結合片段，來預防、中和、治療或改善一或多個 與RSV感染有關之症狀的方法。本發明亦包括使用在本文 ® 中描述之新穎的抗體或其片段，其以免疫專一的方式與一 或多個RSV抗原結合，並具有Fc功能部位，其對FcRn受體 具有比SYNAGIS®之Fc功能片段更高的親和力，來預防、 中和、治療或改善一或多個與RSV感染有關之症狀的方 法。 本發明提供抗體或其片段（其以免疫專一的方式與一或 多個R S V抗原結合）的延遲釋放調配物，以便預防、中和、 _ 治療或改善一或多個與RSV感染有關的症狀。特定而言， 本發明提供SYNAGIS®或其片段的延遲釋放調配物，以便 預防、中和、治療或改善一或多個與RSV感染有關的症狀 。本發明亦提供一或多個在本文中描述之新穎抗體或其片 段（其以免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合）的延遲 釋放調配物，以便預防、中和、治療或改善一或多個與 Rsv感染有關的症狀。 本發明亦提供將包括抗體或其片段（其以免疫專一的方 式與一或多個RSV抗原結合）之組合物，投與在個體中感染 136602.doc 70· 1327600

Rsv之處的方法。特定而言，本發明提供以肺臟遞送至個 體’包括一或多個抗體或其片段的組合物。 本發明提供包括一或多個抗體或其片段（其以免疫專一 的方式與一或多個RSV抗原結合）的組合物以及使用該抗 體或抗體片段來檢測或診斷RSV感染的方法。 5.1.抗體 應承認以免疫專一之方式與RSV抗原結纟之抗體是此項 技藝中已知的。例如SYNAGIS(§)是人類化的單株抗體，目 前在兒科患者中用來預防RSV感染。本發明包括可供投與 SYNAGIS®和其他已知之抗_RSV抗體的新穎調配物，以及 STNAGIS®和其他已知之抗_讀抗體的新穎劑量，如同在 本文中討論的。 此外，本發明包括新穎的抗體、片段，以及其他以免疫 專一之方式與一或多個Rsv抗原結合的生物學或巨大分子 。關於這些新賴的製劑，本發明尚包括投藥、劑量、服藥 的新賴模式，以及—部份以其獨特之治療輪廓和效力為基 礎的用途。 以下將陳述在本發明各項觀點中所包括之抗體的詳細說 明。 本發月提供以免疫專一之方式與一或多個Rsv抗原結合 的抗體或其片段。本發明提供以免疫專一之方式與一或多 個RSV抗原結合的抗體或其片段。最好是本發明之抗體或 其片段’以免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合，不 管RSV的品系。本發明亦提供抗體或其片段，其有差別地 136602.doc -71 - 1327600 或優先與得自-種RSv品系對另—種謂品系的rsv抗原 結合。在特定的具體實施例中，本發明之抗體或其片段， 以免疫專一的方式與RSV F糖蛋白、G糖蛋白或SH蛋白質 結合。在較佳的具體實施例中，本發明之抗體或其片段， 以免疫專-的方式與RSV F糖蛋白結合。在另一個較佳的 具體實施例中，本發明之抗體或其片段與rsv㈣蛋白的 A、B或C抗原位置結合。

本發明之抗體包括，但不限於單株抗冑、多#一性的抗 體、人類抗體、人類化抗體、嵌合型抗體、單-鏈 FVS(SCFV)，單鏈抗體、Fab片段、F(ab,)片段、二硫·連接 的FvS(sdFv)和抗-遺傳性型的（抗]句抗體（包括例如對本發 明之抗體的抗-Id抗體），以及上述任一個的抗原決定位·結 合片段。特定而言，本發明之抗體包括免疫球蛋白分子和 免疫球蛋白分子之具有免疫活性的部份，也就是含有以免 疫專一之方式與RSV抗原結合之抗原結合位置的分子。本 發明之免疫球蛋白分子可以是任何類型（例如IgG、IgE、 IgM、IgD、IgA和 IgY)、組（例如 IgGi、IgG2、Ig(}3、IgG々 、IgA!和IgA。或亞組的免疫球蛋白分子e 本發明之抗體可得自任何動物來源，包括鳥類和哺乳動 物（例如人類、老鼠、驢、綿羊、兔子、山羊、天竺鼠、 路乾、馬或雞）。本發明之抗體最好是人類或人類化的單 株抗體。當在本文中使用時，"人類"抗體包括具有人類免 疫球蛋白之胺基酸序列的抗體’並包括分離自人類免疫球 蛋白庫的抗體，或得自老鼠，其表現得自人類基因之抗 136602.doc -72· 1327600 體。 本發明之抗體可以是單專一性的、二專一性的、三專— 性的，或大多是多專一性的。多專一性的抗體可分別對 RSV多肽不同的抗原決定位是專一的，或可對兩種RSV多 肽及異種抗原決定位是專一的，像是異種多肽或固體支撐 物。參見例如 PCT 出版物 WO 93/17715、WO 92/08802、 WO 91/00360和 WO 92/05793 ; Tim等人，J· Immunol· 147 :60-69 (1991);美國專利第 4 474 893號，4 714 681 號， 4,925,648 號 ’ 5,573,920 號和 5,601，819 號；以及 Kostelny 等 人，J. Immunol. 148 : 1547-1553 (1992) 〇 本發明提供抗體或其片段，其在本文中描述的測定中顯 示出尚效力。可藉著在同在申請中之美國專利申請案第 60/168,426號和60/186,252號中揭示的方法，以及在本文中 描述的方法，來產製高效力抗體或其片段。例如，可以遺 傳方式設計適當的抗體基因序列，並在適當的宿主中表現 該抗體序列’來產製高效力抗體。可篩選所產製之抗體， 確認在BIAcore測定中具有例如高kon值的抗體。 本發明提供對一或多個RSV抗原具有高結合親和力的抗 體或其片段。在特定的具體實施例中，本發明之抗體或其 片段具有至少，至少，至少1〇6Μ-ι〆 ’至少5χ106 Μ·、·〗，至少1〇7 μΛ·丨，至少5χ1〇7 Μ•丨s-丨，或 至少ΙΟ8 Μ·、·1之締合率常數或k〇n率（抗體（Ab)+抗原 (Ag)-^Ab-Ag) ^在較佳的具體實施例中，本發明之抗 體或其片段具有至少ΖχΙΟ5^、·1，至少，至少 136602.doc -73- s ，至少 5χ106 Μ、·1，至少 107 Μ、·1，至少 5χ107 Μ s ’或至少 1〇8M-is-i 之的 k〇n。 在其他的具體實施例中，本發明之抗體或其片段具有低 於 1 Ο·1 -1

S ，低於 5x10」s·1，低於 1〇·2 s·1，低於 5χ10·2 s-1， 低於 10 s 1，低於 5χ1〇·3 s.1，低於 1〇·4 s-丨，低於 5χ1〇·4 s-i ，低於 i〇·5 S-|，低於5χ10·5 s•丨，低於 1〇·6 s丨，低於5χΐ〇·6 S ，低於10·7 s•丨’低於5xl0·7 s·1，低於l〇-8 s-丨，低於5χ 10 * s·1，低於 10-9 s-、低於 5χ1〇·9 s·〗，或低於 i〇_|〇 ^的 k〇ff率（抗體（Ab)+抗原（Ag)<^-Ab-Ag)。在較佳的具體實 施例中，本發明之抗體或其片段具有低於5χ1〇·43·〗，低於 ΙΟ·5 s’1，低於 5xlO·5 s·、低於 1〇·6 s-丨，低於 5χ1〇·6 ,低 於 10·7 s·1，低於 5xl〇-7 s·1，低於 1〇·8 s-i，低於 5χ1〇·8 s·】， 低於ΙΟ·%」，低於SxlO·9^1，或低於1〇-i〇s-i的k。"。 在另外的具體實施例中，本發明之抗體或其片段具有至 少 1〇2 M·〗，至少 5X102 M-ι，至少 103 M-I，至少 5χ1〇3 Μ·,，

至少 1〇4 Μ·丨，至少 5χ104 Μ.1，至少 ι〇5 Μ-ι，至少 5χ1〇5 ", ，至少 ΙΟ6 Μ·1，至少 5χ1〇6 Μ-ι，至少 1〇7 Μ-丨，至少 5χΐ〇7 Μ.1，至少1〇8 Μ·1，至少5χ108 Μ-ι，至少1〇9 ，至少& ΙΟ9 Μ」，至少10丨0 Μ·1，至少sxio10!^·1，至少ι〇丨丨Μ-ι，至 少 5x10" Μ·1，至少 1〇12 Μ·1，至少5xl〇12 Μ」，至少 1〇13 Μ-ι，至少5χ1013 Μ」，至少 10丨4 Μ-ι，至少5χ1〇ι4 Μ·|，至 少1〇丨5 Μ」，或至少Sxio。Μ·ι之親和力常數或、（kjk。"） 。在另/個具體實施例中，本發明之抗體或其片段具有低 於 1〇·2Μ’ 低於 5xl〇-2M，低於 10-3M，低於 5χ1〇-3Μ，低 136602.doc •74· 1327600 於 ΙΟ·4 Μ，低於 5χ1(Τ4 Μ，低於 1〇·5 Μ，低於 5χ1〇·5 Μ，低 於 ΙΟ·6 Μ，低於 5χ10·6 Μ，低於 ΙΟ.7 Μ，低於 5χ1〇·7 Μ，低 於 ΙΟ·8 Μ，低於5χ ΙΟ·8 Μ，低於 1〇·9 Μ，低於5χ1 Ο·9 Μ，低 於 10_1Q Μ，低於5x10’ Μ，低於 1〇_η Μ，低於 5χ10·η Μ， 低於 ΙΟ·12 Μ，低於 5χ10·12 Μ，低於 1〇·13 Μ，低於 5χ10·13 Μ ’低於10_Μ Μ，低於5χ10·14 Μ，低於ΙΟ」5 Μ ,或低於5χ ΙΟ·15 Μ之解離常數或Kd (kw/k。。）。 本發明提供抗體或其片段’其在活體外的微量中和測定 中，具有低於0.01 nM ’低於0.025 nM，低於〇_〇5 nM，低 於 0.1 nM ’ 低於 0.25 nM，低於0_5 nM，低於 〇_75 nM，低 於1 nM，低於1.25 nM，低於1.5 nM，低於1.75 nM，或低 於2 nM的中間有效濃度（EC50)。中間有效濃度是在活體外 的微量中和測定中，抗體或抗體片段中和50% RSV的濃度 。在較佳的具體實施例中，本發明之抗體或其片段，在活 體外的微量中和測定中，具有低於0.01 nM，低於0.025 nM，低於0.05 nM，低於0·1 nM，低於0.25 nM，低於0.5 nM，低於 0.75 nM，低於 1 nM，低於 1.25 nM，低於 1.5 nM ，低於1.75 nM，或低於2 nM的EC50。 在特定的具體實施例中，本發明之抗體為SYNAGIS®或 其抗體-結合片段（例如SYNAGIS®的一或多個互補性決定 區（CDRs))。例如，在 Johnson 等人，1997，J. Infectious Disease 176: 1215-1224和美國專利第5,824,307號中揭示 了 SYNAGIS®的胺基酸序列。在另一個具體實施例中，本 發明之抗體或其片段不是SYNAGIS®或SYNAGIS®之片 136602.doc -75- 1327600 段。 本發明提供以免疫專一之方式與一或多個RSV抗原結合 的抗體或其片段，該抗體或抗體片段包括SYNAGIS®之胺 基酸序列，其在表1中敘述的可變輕鏈（VL)功能部位及/或 可變重鏈（VH)功能部位中，有一或多個胺基酸殘基的取代 。本發明亦提供以免疫專一之方式與一或多個RSV抗原結 合的抗體或其片段，該抗體或抗體片段包括SYNAGIS®之 胺基酸序列，其在一或多個VL CDRs及/或一或多個VH CDRs中，有一或多個胺基酸殘基的取代。在特定的具體 實施例中，抗體或其片段包括SYNAGIS®之胺基酸序列， 其在表1中以粗體和下標線指出的胺基酸殘基中，有一或 多個胺基酸殘基的取代。根據該具體實施例，胺基酸殘基 的取代可以是保留性的或非-保留性的。例如，可就其與 RSV F抗原結合的能力’就其中和RSV的能力，或就其預 防、治療或改善一或多個與RSV感染有關之症狀的能力， 在活體外和在活體内測試藉著在SYNAGIS®之VH功能部 位、VH CDRs、VL功能部位及/或VL CDRs導入取代作用 而產製的抗體或抗體片段。 表 1. SYNAGIS®的 CDR序列 CDR 序列 序列識別編號 VH1 TSGMSVG 1 VH2 DIWWDDKKDYNPSLKS 2 VH3 SMTTNWYFDV 3 VL1 KCOLSVGYMH 4 VL2 DTSKLAS 5 VL3 FQGSGYPFT 6 粗體和下標線的胺基酸殘基是應被取代的較佳殘基 I36602.doc •76- 1327600 在特定的具體實施例中，本發明之抗體為SYNAGIS®、 AFFF、Pfl2、P12f4、Plld4、Ale9、A12a6、A13c4、 A17d4、A4B4、A8c7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、 Y10H6、DG、AFFF(l)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、 A13all、Alh5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R 或 A4B4-F52S 。較佳的是，本發明之抗體為AFFF、Pfl2、P12f4、Plld4 、Ale9、A12a6、A13c4、A17d4'A4B4、A8c7、lX-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(l)、6H8 、L1-7E5、L2-15B10、A13all、Alh5、A4B4(1)、 A4B4L1FR-S28R或A4B4-F52S。在另一個具體實施例中， 抗體為 SYNAGIS®、AFFF、Pfl2、P12f4、PI ld4、Ale9、 A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、A4B4(1)、 A4B4L1FR-S28R或 A4B4-F52S 的 Fab片段。 AFFF、Pfl2、P12f4、Plld4、Ale9、A12a6、A13c4、 A17d4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、

DG、AFFF(l)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13all 和 Alh5 包括SYNAGIS®的架構區和恆定區》A4B4、A4B4(1)、 A4B4L1FR-S28R和 A4B4-F52S 包括 SYNAGIS® 的架構區和 恆定區，除了在位置103處有纈胺酸（其編號如圖2A所示）， 且在位置112有榖胺醯胺（其編號如圖2B所示）》在某些特定的 具體實施例中，A4B4、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R和 A4B4-F52S包括SYNAGIS®的架構區和恆定區》 在其他的具體實施例中，本發明提供AFFF、Pfl2、 P12f4、Plld4、Ale9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、 136602.doc •77· 1327600

A8c7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、 AFFF(l)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13all、Alh5、 A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R或 A4B4-F52S 的抗原-結合片段 。在另一個具體實施例中，本發明提供抗體或其片段，其 以免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合，該抗體或抗 體片段包括一或多個具有AFFF、Pfl2、P12f4、Plld4、 Ale9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7'lX-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(l)、6H8 、L1-7E5、L2-15B10、A13all、Alh5、A4B4(1)、 A4B4L1FR-S28R或A4B4-F52S之一或多個CDRs之胺基酸 序列的CDRs。在另一個具體實施例中，本發明提供一或 多個抗體或其片段，其以免疫專一的方式與一或多個RSV 抗原結合，該抗體或抗體片段包括具有AFFF、Pfl2、 P12f4、Plld4、Ale9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、 A8c7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、 AFFF(l)、6H8、L1-7E5 ' L2-15B10、A13all、Alh5、 A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R及 /或 A4B4-F52S之 VH CDRs及 / 或VLCDRs的胺基酸序列之VH CDRs及/或VL CDRs的組 合0 本發明提供抗體或其片段，其以免疫專一的方式與一或 多個RSV抗原結合，該抗體或抗體片段包括具有在表2中 列舉之任一個VH鏈之胺基酸序列的可變重鏈（"VH")。本 發明亦提供抗體或其片段，其以免疫專一的方式與一或多 個RSV抗原結合，該抗體或抗體片段包括具有在表2中列 136602.doc -78 · 1327600 舉之任一個VH功能部位之胺基酸序列的VH功能部位。在 本發明的某些具體實施例中，抗體或其片段包括具有在表 2中列舉之任一個VH功能部位之胺基酸序列的VH功能部位 ，但不是SYNAGIS®。本發明亦提供抗體或其片段，其以 免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合，該抗體或抗體 片段包括具有在表2及/或表3中列舉之任一個VH互補性決 定區（"CDRs")之胺基酸序列的VH CDRs。在本發明的某些 具體實施例中，抗體或其片段包括具有在表2及/或表3中 列舉之任一個VH CDRs之胺基酸序列的VH CDR，但不是 SYNAGIS®。

136602.doc 79- 1327600

郐 π 缽 ¥ϋ^·(Ν^ VLCDR3 FQGSGYPFT (序列識別6號） FQTSGYPFT (序列識別16號） FQGSGYPFT (序列識別6號） FQGSGYPFT (序列識別6號） FQGSGYPFT (序列識別6號） FQGSGYPFT (序列識別6號） FQGSGYPFT (序列識別6號） VLCDR2 DTSKLAS (序列識 別5號） DTFKLAS (每列識 別15號） DTFYLSS (序列遍 別23號） DTRGLPS (序列ii 別27號） DTMRLAS (序列識 別32號） DTFKLSS 別35號） DTFKLSS (豕列ti 別35號） VLCDR1 KCQLSVGYMH (序列識別4號） SASSSVGYMH (序列識別14號） SLSSRVGYMH (序列識別22號） SLSSRVGYMH (序列識別22號） SPSSRVGYMH (序列識別31號） SLSSRVGYMH (序列識別22號） SASSRVGYMH (序列識別39號） > 藓龋 »— W?s CS 处菡 运：二 ^ W? is tt iS. ^ s VHCDR3 SMITNWYFDV (序列識別3號） 1_ SMITNFYFDV (序列識12號） DMIFNFYFDV (序列識iij20號） DMIFNFYFDV (序列識i1 丨20號） DMIFNWYFDV ^序?Ϊ識別29號） DMIFNWYFDV 序?Ϊ識別29號） DMIFNFYFDV 丨 (序列識^20號） VHCDR2 DIWWDDKKDY NPSLKS (序列識別2號） 1_ DIWWDDKKDYN PSLKS (序列識別2號） DIWWDDKKHYN PSLKD (序列識別Ϊ9號） DIWWDGKKHYN PSLKD (序列識別^5號） DIWWDGKKHYN PSLKJ0 (序列識別號） DIWWDGKKHYN PSLKD (序列識別^5號） DIWWDGKKDYN 丨 PSLKD (序列識別Ϊ7號）1 VH CDR1 TSGMSVG (序列識 別1號） TAGMSVG i序列識 別10號） TPGMSVG Γ序列識 別丨8號） 1_ TPGMSVG I序列識 別18號） (恶81吆 Wii) OASWDdl TAGMSVG I序列識 別丨〇號） TAGMSVG (序列識 別10號） X ^ > ^ σν W餒 处运 rr* V〇 m 欢英 柳00 € 5 {5^™» "ΖΓ· ^ 〇c> ^ WJ Μ ^ wg wg 以’ W箬 賴镲 SIOVMAS** U- U. < * * * α (Ν * 簧 2： 箐 * *« 〇. 朞 * OJ < * * * < * * * 136602.doc -80- 1327600

FQGSGYPFT (序列識別6號） FQGSGYPFT (序列識別6號） FQGSGYPFT (序列識別6號） FQGSGYPFT (序列識別6號） FQGSGYPFT (序列識別6號） FQGSGYPFT (序列識別6號） FQGSGYPFT (序列識別6號） FQGSGYPFT (序列識別6號） DTMYOSS (序列識 別43號） 1 DTMYOSS (序列識 別43號） DTFFLDS (序列逼 別50號） DTRYOSS (序列識 別53號） DTSKLAS (序列識 別5號） DTFKLAS (每列識 別15號） DTYKOTS (本列識 別57號） DTRYLSS (序列iS 別59號） •nr* ^ is LPSSRVGYMH (序列識別47號） > F 〇5 W hr /—s Μ 00辑 C/D C> ►τ- /—s % ^ < ^ (Λ C> if $辑 < C/3 W SASSSVGYMH( 序列識別14號） 序列識 別42號 序列識 別46號 1 序列識 別49號 序列識 別52號 j 序列識 別54號 i 1 序列識 別56號 序列識 別70號 序列識 別58號 序列識 別223號 序列識 別225號 序列識 別227號 序列識 別229號 序列識 別231號 序列識 別233號 序列識 別235號 序列識 別237號 DMIFNFYFDV (序列識ij20號） DMIFNFYFDV (序列識i〗20號） DMIFNFYFDV (序列識jj20號） DMIFNWYFDV Γ序?Ϊ識別29號） SMITNWYFDV ； (序列識別3號） II §1 is Q银 〇\ 彡KJ g.w a15： DMIFNWYFDV 7序?Ϊ識別29號） 1| ^ |§| P c/3 W 彡欢 D w I z ^ 1 ^ i's-I 1^1 1§'1 |11 is | g O hJ Q 1 g O ^ p % s S ''~0f | g g巧 % t s TAGMSVG Ϊ序列識 別10號） TAGMSVG 7"序列識 別10號） TAGMSVG I序列識 別10號） TAGMSVG 7"序列識 別10號） TSGMSVG (序列識 別1號） TAGMSVG (序列識 別10號） TAGMSVG i序列識 別10號） TAGMSVG (序列識 別10號） 序列識 別40號 序列識 別44號 序列識 別48號 序列識 別51號 序列識 別55號 序列 別55號 序列識 別55號 序列識別 222號 序列識別 224號 序列識別 226號 序列識別 228號 序列識別 230號 序列識別 232號 序列識別 234號 序列識別 236號 ***A13c4 …A17d4 …A4B4 …A8c7 *1X-493L1FR *H3-3F4 ♦M3H9 ♦Y10H6 136602.doc • 81 · 1327600

FQGSGYPFT (序列識別6號） FQGSGYPFT (序列識別61號） FQGSGYPFT (序列識別6號） FQGSGYPFT (序列識別6號） FQGSGYPFT (序列識別6號） FQGSGYPFT (序列識別6號） FQGSGYPFT (序列識別6號） FQGSGYPFT (序列識別6號） DTFKLAS (承列識 別15號） DTFKLAS 列識 別15號） DTFKLTS (承列言！ 別63號） DTFKLAS (是列識 別15號） DTFRLAS (序3識 別66號） DTYRHSS (序列識 別69號） DTFFHRS (序列識 別73號） DTLLLDS (序列逼 別75號） SASSSVGYMH (序列識別14號） SASSSVGYMH (序列識別14號） 1 1_____ SASSSVGYMH (序列識別14號） SASSRVGYMH (序列識別39號） SASSSVGYMH (序列識別14號） SPSSRVGYMH (序列識別31號） SLSSSVGYMH (序列識別72號） SASSRVGYMH ; (序列識別39號） i 瓦§ 瓦：2 *=» — 卜 Η繫 箜f DMITNFYFDV &列識ii79號） SMITNFYFDV (>列識號） DMITNFYFDV 列識i彳79號） DMITNFYFDV (序列識i彳79號） DMITNFYFDV (序列識i，】79號） DMIFNWYFDV (序歹Ϊ識別29號） DMIFNWYFDV "Γ序識別29號） DMIFNFYFDV (序列識i彳20號） DIWWDDKKDYN PSLKS (序列識別2號） DIWWDDKKDY NPSLKS (序列識別2號） DIWWDDKKDYN PSLKS (序列識別2號） DIWWDDKKDYN PSLKS (序列識別2號） DIWWDDKKDYN PSLKS (序列識別2號） DIWWDDKKHYN PSLKD (序列識別Ϊ9號） DIWWDGKKHYN PSLKD (序列識別Ϊ5號） DIWWDDKKH , YNPSLKD 1 (序列識別1¾) TAGMSVG (序列識 別10號） TAGMSVG i序列識 別10號） TAGMSVG i序列識 別10號） TAGMSVG I序列識 別10號） TAGMSVG Y序列識 別10號） TAGMSVG i序列識 別10號） TAGMSVG i序列識 別10號） TAGMSVG (序列識 別10號） 瓦？2 if S窆 ^ <N 5 f Sf 8g 5- 〇 Q # AFFF(l) 〇〇 X vp j « ♦L2-15B10 C9 m < !S < 136602.doc -82- 1327600

FQGSGYPFT (序列識別6號） FQGSGYPFT (序列識別6號） DTSKLAS (序列識 別5號） DTSFLDS (序ϋ 別77號） SASSRVGYMH (序列識別39號） SASSRVGYMH (序列識別39號） 序列識 別11號 序列識 別76號 序列識 別255號 序列識 別257號 DMIFNFYFDV (序列識i'I20號） DMIFNFYFDV 列識i彳20號） DIWWDDKKH YNPSLKD (序列識別1½) |'〇1 pi ^ ^ ^ 5 TAGMSVG (序列識 別10號） TAGMSVG (序列識 別10號） 序列識 別48號 序列識 別48號 序列識別 254號 序列識別 256號 ***A4B4L1 FR-S28R ***A4B4- F52S 136602.doc Γ:)韜运卷蜱忐郐π qc J^: Γ *)韜运#衅咄_ :U)鸹 π qM^¥ :na:K-fv$s^韹 f 鸽 W-B-®SI9VZAS^铼-'f 钕窩硇淫宕璲筚卜与詞鋇翟 -83· 1327600

VLCDR3 FQGSGYPFT (序列識別6號） FQFSGYPFT (序列識別6號） FQGSFYPFT (序列識別61號） VLCDR2 DTSKLAS (序列識別Ϊ號)） DTSYLAS (序列識別號） DTSYLSS (序列識別^5號） DTKKLSS (序列識別&號） DTFYLSS (序列識別ib號） DTFKLAS (序列識別Γ5號） DTFKLSS (序列識別號） DTFYLAS (序列識別號） DTSKLPS (序列識別ί52號） DTSGLAS (序列識別ί05號） VLCDR1 if > g Ο *=Γ» >穴 is 〇 u处 K V >H寸 〇 S > 〇«? us 〇 WN (J处 X ^ X ^ 艺辗 ΪΗ r- O > w? 0ί W *=r» 〇 WN U吹 ¥ w i茲 S-, OS ^ % II ϊχ! ^ ||ϊ 〇 5C s餒 ί>Η Ο > w 箜辑 ζΛ -=rr 〇 «Ν X ^ >H 0〇 (¾ Μ 1¾ > i Vi § J >Η 〇 汔緙 VH CDR3 SMITNWYFDV (序3識別3號） DMITNFYFDV (序列識^29號） DMITNWYFDV 7"序&識別83號） ^ —s Q齡 II 1¾ gg p o\t Q茲 Is §i辕 >3 S ρ 艺吹 5ΛΙ 〇 Q裔 tml W? |雲 VHCDR2 S' CN Ql ^ 3 w Ql^ DIWWDDKKHYNPSLKD (序列識別19號） DIWWDDKKHYNPSLKS (序列識別82號） DIWWDDKKDYNPSLKD (序3識別86號） DIWWDDKKHYNPSLKS (序識別91號） DIWWDDKKDYNPSLKD (序3識別93號） DIWWDGKKHYNPSLKD (序ϋ識^25號）_ ?§ g'S !ι辕 DIWWDGKKDYNPSLKD (序元識別103號） CO ^ ρ 21^ S w S'f 齡S 1«1 VH CDR1 〇 ^ > ^ 00 ^ is H ^ TPGMSVG (序3識別18號） S' 〇w z — 〇辑 ί'Ι 84- 136602.doc 1327600

DTSGLPS (序列識別1*08號） DTRGLPS (序列識別云號） DTRKLAS (序列識別1Ϊ3號） DTRGLAS (序列識別1Ϊ6號） DTRKLPS (序列識別1Ϊ8號） DTMRLAS (序列識別32號） DTMKLAS (序列識別號） (恶επ吆鹌 sviHsia DTSLLAS (序列識別1^4號） (骚9Γ[吆鹌Μ女） saiTsia saiMsia KLSSRVGYMH (序列識別107號） KLSLRVGYMH (序列識別110號） KCSLSVGYMH (序列識別112號） KCSSSVGYMH (序列識別115號） KCSSRVGYMH (序列識別117號） KCSLRVGYMH (序列識別119號） SLSLSVGYMH (序列識別120號） SLSSSVGYMH (序列識別122號） SLSSRVGYMH (序列識別22號） SLSLRVGYMH 丨 (序列識別125號） SCOLSVGYMH (序列識別127號） DIWWDDKKSYNPSLKS (序列識別109號） DIWWDDKKSYNPSLKD (序歹"?識$111號） DIWWDGKKSYNPSLKS (序列識別114號） DIWWDGKKSYNPSLKD (序列識別41號） 136602.doc -85 - 1327600

DTLLLDS (序列識別5號） DTLKLDS (序列識別號） DTLLLAS (序列識別ί^3號） C/5 < Η Q Ι/Ί m 辑 C/5 ζΠ ί/3 Q ?； 5 瓦 6 C/3 < 〇 Η Q Cv w 瓦 S c/> Q ο 簾 ”f g s C/5 (Λ Q W 00 ζΛ ί (Λ Η Q JO 辑 m < 〇 Q ζ* 辑 00 (Ζ> 〇 ζΛ Q § SCOSSVGYMH (序列識別129號） 山 i&P 夕联 ^ 〇 ΓΛ >5 〇 υ φ <η w /—«S 1 ^ ζ. CS m G 二 > όϊ? Οί稗 」不，*» 〇 δ： υ处 ίΛ w ffi > Ο > 00 Ο 緙 I > Ο > ζ/3 ζΠ Ο ζΛ 藉 so Γ〇 辑 X >- α > Λ (Αι Ο 一 ζΛ 朶 oo m W X δ § ο ο 緙 κ S ο ύ (Ν > -* 辕 Ε Ο > (Λ <Λ ζΛ υ ζΛ ¥ W S X >· 〇 > (/3 ζ/5 U C/) Ό 辑 K Ο > Ρϋ ^) U ζΛ 00 Ψ, 136602.doc -86 - 1327600

CO < Ο Η Q 锻 Μ 1 锻 m S w CO < 1 Η Q Μ 运： 1 德 VO 辨 个ρ 00 % S 00 ir> i W rr» KN CO ζΛ i δ S r^H w ί/ϊ 1 2 r·^ 緙 00 1 Η Q S p—H 藓 (骚S91吆鹌Μ女） ssiMsia 1/? < 〇 Η Q ί S cn (Π 〇 H Q b ΓΛ in 藓 KPSSRVGYMH 黯 緙 X S S > 2 CTf 翁 CN Μ 5： 〇 6 锻 m ί-Η 癍 Κ S' 職 ^n i〇 φ>0 a 赛 ο ζΛ Ο U S' 锻 w δ % Ο u On »r> 藓 w X ? ο u VD w^ 辑 ffi S 〇 i-l o u 锻 s t·^ 緙 SPSSRVGYMH (序列識別31號） Ε ? Ο § t ζΠ 辍 吹· ffi δ 锻 00 Ό »—Η 辑 136602.doc -87· 1327600

00 < 1 Q (序列識別170號） S (序列識別172號） DTRKLAS (序列識別174號） DTRKLSS (序列識別176號） DTRYLAS (序列識別178號） DTRYLSS (序列識別59號） DTFFLDS (序列識別Ϊ0號） DTSFLDS (序列 <別力號） SPSLSVGYMH (序列識別169號） X s % ζΛ 2 C/ϊ (序列識別171號） δ ί s ίΛ (序列識別173號） X 〇 > ζΠ 〇 Cm ζΛ (序列識別175號） X 〇 > ζΛ Η-1 〇 CZ) (序列識別177號） S δ (Λ ο 1 (序列識別179號） is C5 — >,^ gw Ν-Η /«—ν 5鑛 ί SS > S 9尿 6 ^ Λ > s ϋ 二 >· w? m O瓦 6 ^ Λ HpH N ί S3 > S 爸Ϊ N]H /—«s i s ϋ 二 > 3 w 136602.doc -88- 1327600

$ s >-00 泛癍 2 ^ /"•S i齡 2藓 s $ 3¾ 2 ^ pi >h SS 〇 二 > W? (¾ w nJ -=» C/} HN >-H P ^ ^辍 s裔 00 >(00 2 g c/) ^ ►γΜ /^S MH ifiO 5 ^ is Is 〇尽 ·< ^r Xfl w NfH /—v is O Z： !> w? 2键 〇 5 < ^ ζΛ w 目¥ >h ON ϋ 二 > w? Is 〇 ί ζ: Ρύ W $賴 〇J gi 2親 23¾ 136602.doc •89- 1327600

3靡 ϋ = > t>*? 5Λ v5s 22¾ gs 2S ζΛ £3¾ i朶 >· σ\ G 二 > w? 爸S C/3 ^ 3朶 4 v〇 0\ ϋ 二 > w? 2緙 S S ps； gs g ^ 中 /—v 山 J{^ 户〇〇 gi 2 w HH /^s HM aP 5靜 O =； > W? «箜 〇 v5s as M /—S jJjjJ is 〇 ^ >0«? 2癍 〇 ¢: as i朶 is ϋ 2 > Wi 泛緙 o瓦 £3S hH /-~n is 〇 CN >英 gw 〇 ^ Ut /—N is 〇 <N > ^ g W 〇瓦 3¾ 136602.doc -90- 1327600

山ΛΡ 5親 is 〇 (Ν >运 Ο & as 十 /—Ν $賴 > S ϋ以 > K? ^ w o瓦 as i齡 > 'S 〇 CS >运 SH as > ^： t/5 136602.doc •91 · 1327600 在本發明的一個具體實施例中，抗體或其片段包括具有 序列識別1號、序列識別10號或序列識別18號之胺基酸序 列的VH CDR1。在另一個具體實施例中，抗體或其片段包 括具有序列識別2號、序列識別19號、序列識別25號、序 列識別37號、序列識別41號或序列識別45號之胺基酸序列 的VH CDR2。在另一個具體實施例中，抗體包括序列識別 3號、序列識別12號、序列識別20號、序列識別29號或序 列識別79號之胺基酸序列的VH CDR3 »在較佳的具體實施 例中，抗體或其片段包括具有序列識別1號、序列識別1〇 號或序列識別18號之胺基酸序列的VH CDR1，具有序列識 別2號、序列識別19號、序列識別25號、序列識別37號或 序列識別41號、序列識別45號之胺基酸序列的VH CDR2， 以及具有序列識別3號、序列識別12號、序列識別20號、 序列識別29號或序列識別79號之胺基酸序列的VH CDR3。 本發明亦提供抗體或其片段，其以免疫專一的方式與一 或多個RSV抗原結合，該抗體或抗體片段包括具有在表2 中列舉之任一個可變輕鏈（"VL")功能部位之胺基酸序列的 VL功能部位。本發明亦提供抗體或其片段’其以免疫專 一的方式與一或多個RSV抗原結合，該抗體或片段包括具 有在表2及/或表3中列舉之任一個VL CDRs之胺基酸序列的 VL CDR。

在本發明的一個具體實施例中，抗體或其片段包括具有 序列識別4號、序列識別14號、序列識別22號、序列識別 3 1號、序列識別39號或序列識別47號之胺基酸序列的VL 136602.doc -92· 1327600 CDRl »在另一個具體實施例中，抗體或其片段包括具有 序列識別5號、序列識別15號、序列識別23號、序列識別 27號、序列識別32號、序列識別35號、序列識別43號、序 列識別50號、序列識別53號、序列識別57號、序列識別59 號、序列識別63號、序列識別66號、序列識別69號、序列 識別73號、序列識別75號或序列識別77號之胺基酸序列的 VL CDR2。在另一個具體實施例中，抗體或其片段包括具 有序列識別6號、序列識別16號或序列識別61號之胺基酸 序列的VL CDR3。在較佳的具體實施例中，抗體或其片段 包括具有序列識別4號、序列識別14號、序列識別22號、 序列識別3 1號、序列識別39號或序列識別47號之胺基酸序 列的VL CDR1，具有序列識別5號、序列識別1 5號、序列 識別23號、序列識別27號、序列識別32號、序列識別35號 、序列識別43號、序列識別50號、序列識別53號、序列識 別5 7號、序列識別59號、序列識別63號、序列識別66號、 序列識別69號、序列識別73號、序列識別75號或序列識別 77號之胺基酸序列的VL CDR2，以及具有序列識別6號、 序列識別16號或序列識別61號之胺基酸序列的vl CDR3 » 本發明亦提供抗體或其片段，其以免疫專一之方式與一 或多個RSV抗原結合’該抗體或抗體片段包括與在本文中 揭示之VL功能部位，或其他的Vl功能部位混合的在本文 中揭示之VH功能部位。本發明更提供抗體或其片段，其 以免疫專一之方式與一或多個RSV抗原結合，該抗體或片 段包括與在本文中揭示之VH功能部位，或其他的vh功能 I36602.doc 93· 1327600 部位混合的在本文中揭示之VL功能部位》在較佳的具體 實施例中，以免疫專一之方式與RSV抗原結合的抗體或其 片段，包括具有序列識別7號、序列識別9號、序列識別17 號、序列識別24號、序列識別28號、序列識別33號、序列 識別36號、序列識別40號、序列識別44號、序列識別48號 、序列識別51號、序列識別55號、序列識別67號或序列識 別78號之胺基酸序列的VH功能部位，以及具有序列識別8 號、序列識別13號、序列識別21號、序列識別26號、序列 識別30號、序列識別34號、序列識別38號、序列識別42號 、序列識別46號、序列識別49號、序列識別52號、序列識 別54號、序列識別56號、序列識別58號、序列識別60號、 序列識別62號、序列識別64號、序列識別65號、序列識別 68號、序列識別70號、序列識別71號、序列識別74號或序 列識別76號之胺基酸序列的VL功能部位。

本發明亦提供抗體或其片段，包括在表2及/或表3中列 舉的一或多個VH CDRs和一或多個VL CDRs。特定而言， 本發明提供抗體或其片段，包括VH CDR1和VL CDR1， VH CDR1 和 VL CDR2，VH CDR1 和 VL CDR3，VH CDR2 和 VL CDR1，VH CDR2和 VL CDR2，VH CDR2和 VL CDR3 ，VH CDR3 和 VL CDR1，VH CDR3 和 VL COR2，VH CDR3和VL CDR3，或在表2中列舉之VH CDRs和VL· CDRs 的任何組合。本發明亦提供抗體或其片段，包括VH CDR1 和 VL CDR1，VH CDR1 和 VL CDR2，VH CDR1 和 VL CDR3 ，VH CDR2 和 VL CDR1，VH CDR2 和 VL CDR2，VH 136602.doc •94· 1327600

CDR2和 VL CDR3，VH CDR3和 VL CDRl，VH CDR3和 VL CDR2，VH CDR3 和 VL CDR3，或在表 3 中列舉之 VH CDRs 和VL CDRs的任何組合。本發明亦提供抗體或其片段，包 括 VH CDR1 和 VL CDRl，VH CDR1 和 VL CDR2，VH

CDR1 和 VL CDR3，VH CDR2和 VL CDRl，VH CDR2和 VL

CDR2，VH CDR2 和 VL CDR3，VH CDR3 和 VL CDIU，VH CDR3 和 VL CDR2，VH CDR3 和 VL CDR3，或在表2和表3 中列舉之VH CDRs和VL CDRs的任何組合。 • 在一個具體實施例中，抗體或其片段包括具有序列識別 1號、序列識別1 〇號或序列識別18號之胺基酸序列的VH CDR1，和具有序列識別4號、序列識別14號、序列識別22 號、序列識別3 1號、序列識別39號或序列識別47號之胺基 酸序列的VL CDR1。在另一個具體實施例中，本發明之抗 體或其片段包括具有序列識別1號、序列識別10號或序列 識別1 8號之胺基酸序列的VH CDR1 ’和具有序列識別5號 、序列識別15號、序列識別23號、序列識別27號、序列識 ® 別32號、序列識別35號、序列識別43號、序列識別50號、 序列識別53號、序列識別57號、序列識別59號、序列識別 63號、序列識別66號、序列識別69號、序列識別73號、序 列識別7 5號或序列識別77號之胺基酸序列的VL CDR2 °在 另一個具體實施例中’本發明之抗體或其片段包括具有序 列識別1號、序列識別10號或序列識別18號之胺基酸序列 的VH CDR1和具有序列識別6號、序列識別16號或序列識 別61號之胺基酸序列的VL CDR3。 •95- 136602.doc 1327600 在另一個具體實施例中，本發明之抗體或其片段包括具 有序列識別2號、序列識別19號、序列識別25號、序列識 別37號、序列識別41號或序列識別45號之胺基酸序列的 VH CDR2，和具有序列識別4號、序列識別14號、序列識 別22號、序列識別3 1號、序列識別39號或序列識別47號之 胺基酸序列的VL CDR1 »在另一個具體實施例中，本發明 之抗體或其片段包括具有序列識別2號、序列識別19號、 序列識別25號、序列識別37號、序列識別41號或序列識別 45號之胺基酸序列的VH CDR2，和具有序列識別5號、序 列識別1 5號、序列識別23號、序列識別27號、序列識別32 號、序列識別35號、序列識別43號、序列識別50號、序列 識別53號、序列識別57號、序列識別59號、序列識別63號 、序列識別66號、序列識別69號、序列識別73號、序列識 別75號或序列識別77號之胺基酸序列的VL CDR2。在另一 個具體實施例中，本發明之抗體或其片段包括具有序列識 別2號、序列識別19號、序列識別25號、序列識別37號、 序列識別41號或序列識別45號之胺基酸序列的VH CDR2和 具有序列識別6號、序列識別16號或序列識別61號之胺基 酸序列的VL CDR3。

在另一個具體實施例中’本發明之抗體或其片段包括具 有序列識別3號、序列識別12號、序列識別20號、序列識 別29號或序列識別79號之胺基酸序列的VH CDR3，和具有 序列識別4號、序列識別14號、序列識別22號、序列識別 3 1號、序列識別39號或序列識別47號之胺基酸序列的VL 136602.doc •96- 1327600 CDR1。在另一個具體實施例中，本發明之抗體或其片段 包括具有序列識別3號、序列識別12號、序列識別20號、 序列識別29號或序列識別79號之胺基酸序列的VH CDR3， 和具有序列識別5號、序列識別1 5號、序列識別23號、序 列識別27號、序列識別32號、序列識別35號、序列識別43 號、序列識別50號、序列識別53號、序列識別57號、序列 識別59號、序列識別63號、序列識別66號、序列識別69號 、序列識別73號、序列識別75號或序列識別77號之胺基酸 序列的VL CDR2。在另一個具體實施例中，本發明之抗體 或其片段包括具有序列識別3號、序列識別12號、序列識 別20號、序列識別29號或序列識別79號之胺基酸序列的 VH CDR3和具有序列識別6號、序列識別16號或序列識別 61號之胺基酸序列的VL CDR3。 本發明亦提供編碼本發明之抗體或其片段的核酸分子， 通常是經過分離的。在特定的具體實施例中，本發明之經 過分離的核酸分子編碼SYNAGIS®、AFFF、ΡΠ2、P12f4 、Plld4、Ale9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、 1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(l)、 6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13all、Alh5、A4B4(1)、 A4B4L1FR-S28R或A4B4-F52S。本發明之經過分離的核酸 分子最好編碼 AFFF、Pfl2、P12f4、Plld4、Ale9、A12a6 、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4 、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13all、Alh5 ' A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R 或 136602.doc -97- 1327600 A4B4-F52S。在其他的具體實施例中，本發明之經過分離 的核酸分子編碼 SYNAGIS®、AFFF、Pfl2、P12f4、PI ld4 、Ale9'A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、lX-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(l)、6H8 、L1-7E5、L2-15B10、A13all、Alh5、A4B4(1)、 A4B4L1FR-S28R或A4B4-F52S的抗原-結合片段。 在其他的具體實施例中’本發明之經過分離的核酸分子 (們）編碼包括具有在表2中列舉之任一個Vh功能部位的胺 基酸序列之VH功能部位的抗體或其片段。在另一個具體 實施例中，本發明之經過分離的核酸分子（們）編碼包括具 有在表2或表3中列舉之任一個νίί CDRls的胺基酸序列之 VH CDR1的抗體或其片段。在另一個具體實施例中，本發 明之經過分離的核酸分子（們）編碼包括具有在表2或表3中 列舉之任一個VH CDR2s的胺基酸序列之VH CDR2的抗體 或其片段。在另一個具體實施例中，本發明之經過分離的 核酸分子（們）編碼包括具有在表2或表3中列舉之任一個vh CDR3s的胺基酸序列之VH CDR3的抗體或其片段。 在其他的具體實施例中，本發明之經過分離的核酸分子 (們）編碼包括具有在表2中列舉之任一個¥1^功能部位的胺 基酸序列之VL功能部位的抗體或其片段。在另一個具體 實施例中，本發明之經過分離的核酸分子（們）編碼包括具 有在表2或表3中列舉之任一個VL CDRis的胺基酸序列之 VL CDIU的抗體或其片段。在另—個具體實施例中，本發 明之經過分離的核酸分子（們）編碼包括具有在表2或表^中 I36602.doc •98· 1327600 列舉之任一個VL CDR2s的胺基酸序列之VL CDR2的抗體 或其片段。在另一個具體實施例中，本發明之經過分離的 核酸分子（們）編碼包括具有在表2或表3中列舉之任一個VL CDR3s的胺基酸序列之VL CDR3的抗體或其片段。 在其他的具體實施例中，本發明之核酸分子（們）編碼包 括具有在表2中列舉之任一個VH功能部位之胺基酸序列的 VH功能部位，和具有在表2中列舉之任一個VL功能部位之 胺基酸序列的VL功能部位的抗體或其片段《在另一個具 體實施例中，本發明之核酸分子（們）編碼包括具有在表2中 列舉之胺基酸序列的VH CDR1、VL CDR1、VH CDR2、 VL CDR2、VH CDR3、VL CDR3或其任何組合的抗體或其 片段。在另一個具體實施例中，本發明之核酸分子（們）編 碼包括具有在表3中列舉之胺基酸序列的VH CDR1、VL CDR1、VH CDR2、VL CDR2、VH CDR3、VL CDR3 或其 任何組合的抗體或其片段。在另一個具體實施例中，本發 明之核酸分子（們）編碼包括具有在表2和表3中列舉之胺基 酸序歹4 的 VH CDR1、VL CDR1、VH CDR2、VL CDR2、 VH CDR3、VL CDR3或其任何組合的抗體或其片段。 本發明亦提供包括在本文中描述之VH功能部位、VH CDRs、VL功能部位和VL CDRs之衍生物的抗體或其片段 ，其以免疫專一的方式與RSV抗原結合。本發明亦提供包 括 SYNAGIS®、AFFF、Pfl2、P12f4、Plld4、Ale9、 A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、 H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF⑴、6H8、L1-7E5、 136602.doc -99- 1327600 L2-15B10、A13all、Alh5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R或 A4B4-F52S之衍生物的抗體或其片段，其中該抗體或其片 段以免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結合。可使用熟 諳此藝者已知的標準技術，將突變導入編碼本發明之分子 的核誓酸序列内，包括例如指定位置之突變生成作用，和 PCR-調解的突變生成作用，其導致胺基酸的取代。相對於 原始分子’衍生物最好包括少於25個胺基酸的取代，少於 20個胺基酸的取代，少於15個胺基酸的取代，少於10個胺 基酸的取代，少於5個胺基酸的取代，少於4個胺基酸的取 代，少於3個胺基酸的取代，或少於2個胺基酸的取代，在 較佳的具體實施例中，衍生物在一或多個預期為非-必要 之胺基酸殘基處’具有保留性的胺基酸置換。"保留性胺 基酸置換”是以具有帶類似電荷之側鏈的胺基酸殘基來置 換一個胺基酸殘基。在此項技藝中已經定義帶類似電荷之 側鏈的胺基酸殘基家族。這些家族包括帶驗性側鏈之胺基 酸（例如離胺酸、精胺酸、組胺酸），帶酸性側鏈之胺基酸（ 例如天冬胺酸、縠胺酸），具有不帶電之極性側鏈的胺基 酸（例如甘胺酸 '天冬醯胺、榖胺醯胺、絲胺酸、蘇胺酸 、酪胺酸、半胱胺酸），帶非極性側鏈之胺基酸（例如丙胺 酸、纈胺酸、亮胺酸、異亮胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、曱 硫胺酸、色胺酸），帶/5 -分支側鏈的胺基酸（例如蘇胺酸、 纈胺酸、異亮胺酸）和帶芳香族側鏈的胺基酸（例如酪胺酸 、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸）。或者，可連同所有或部 份的密碼序列導入突變，像是藉著飽和突變生成作用，並 136602.doc -100- 1327600 就生物活性篩選所得的突變種，確認仍保留活性的突變種 。在突變生成作用之後，可表現編碼的蛋白質，並可判定 該蛋白質的活性。 在特定的具體實施例中，以免疫專一之方式與一或多個 RSV抗原結合的抗體或其片段，包括在嚴格的條件下，例 如在6x氯化鈉/擰檬酸鈉（SSC)中，在大約45°C下與濾紙結 合的DNA雜交，接著在大約50-65°C下，以0.2xSSC/0.1% SDS沖洗一或多次，在高度嚴格的條件下，例如在6xSSC 中，在大約45°C下與濾紙結合的核酸雜交，接著在大約68 °(：下，以〇.lxSSC/0.2°/。SDS沖洗一或多次，或在熟諳此藝 者已知的其他嚴格雜交條件下（參見，例如Ausubel，F.M.等 人，編輯，1989，Current Protocols in Molecular Biology， 第 1冊，GreenPublishing Associates, Inc.和 John Wiley & Sons，Inc.，NewYork在第6.3.1-6.3.6和2.10.3頁），與編碼 SYNAGIS®、AFFF、Pfl2、P12f4、Plld4、Ale9、A12a6 、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4 、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13all、Alh5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R 或 A4B4-F52S之核苷酸序列（們）雜交的核甞酸序列。 在其他的具體實施例中，以免疫專一之方式與一或多個 RSV抗原結合的抗體或其片段，包括與SYNAGIS®、AFFF 、Pfl2、P12f4、Plld4、Ale9、A12a6、A13c4、A17d4、 A4B4 ' A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、 DG、AFFF(l)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13all ' Alh5 136602.doc -101 - 1327600 、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R 或 A4B4-F52S之胺基酸序列 ，有至少35%，至少40%，至少45%，至少50%，至少55% ，至少60% ’至少65%，至少70%，至少75%，至少80%， 至少85%，至少90%，至少95%，或至少99%相同的胺基酸 序列。 在特定的具體實施例中，以免疫專一之方式與一或多個 RSV抗原結合的抗體或其片段，包括由核:y：酸序列編碼的 VH功能部位之胺基酸序列或VL功能部位之胺基酸序列， 該核#酸序列在嚴格的條件下，例如在6x氯化鈉/檸檬酸 鈉（SSC)中，在大約45°C下與濾紙結合的DNA雜交，接著 在大約50-65°C下，以0.2xSSC/0.1% SDS沖洗一或多次， 在高度嚴格的條件下，例如在6xSSC中，在大約45°C下與 濾紙結合的核酸雜交，接著在大約68 °C下，以0.1 X SSC/0.2% SDS沖洗一或多次’或在熟諸此藝者已知的其他 嚴格雜交條件下（參見，例如Ausubel，F.M.等人，編輯， 1989，Current Protocols in Molecular Biology，第 1冊， Green Publishing Associates, Inc.和 John Wiley & Sons，Inc.， New York在第6.3· 1-6.3.6和2.10.3頁），與編碼在表2中列舉 之任一個VH或VL功能部位的核芬酸序列雜交 在另一個 具體實施例中’以免疫專一之方式與RSV抗原結合的抗體 或其片段，包括由核苷酸序列編碼的VH CDR之胺基酸序 列或VL CDRs之胺基酸序列，該核茹酸序列在嚴格的條件 下，例如在6x氣化納/檸檬酸納（SSC)中，在大約45°C下與 濾紙結合的DNA雜交，接著在大約5〇-65。(3下，以0.2x 136602.doc - 102 - 1327600 SSC/0.1% SDS沖洗一或多次，在高度嚴格的條件下，例如 在6xSSC中，在大約45°c下與濾紙結合的核酸雜交，接著 在大約68°C下，以O.lxSSC/O.2% SDS沖洗一或多次，或在 熟諳此藝者已知的其他嚴格雜交條件下，與編碼在表2或 表3中列舉之任一個VH CDRs或VL CDRs的核苷酸序列雜 交。 在另一個具體實施例中，以免疫專一之方式與RSV抗原 結合的抗體或其片段，包括由核苷酸序列編碼的VH CDR 之胺基酸序列和VL CDR之胺基酸序列，該核苷酸序列在 嚴格的條件下，例如在6x氯化鈉/檸檬酸鈉（SSC)中，在大 約45°C下與濾紙結合的DNA雜交，接著在大約50-65°C下 ，以0.2xSSC/0.1% SDS沖洗一或多次，在高度嚴格的條件 下，例如在6xSSC中，在大約45°C下與濾紙結合的核酸雜 交，接著在大約68°C下，以O.lxSSC/O.2% SDS沖洗一或多 次，或在熟諳此藝者已知的其他嚴格雜交條件下，與編碼 在表2或表3中分別列舉之任一個VH CDRs和VL CDRs的核 苷酸序列雜交。 在其他的具體實施例中，以免疫專一之方式與RSV抗原 結合的抗體或其片段，包括VH功能部位之胺基酸序列， 其與在表2中列舉之任一個VH功能部位，有至少35%，至 少40%，至少45%，至少50%，至少55%，至少60%，至少 65%，至少70%，至少75%，至少80%，至少85%，至少 90%，至少95%，或至少99%是相同的。在另一個具體實 施例中，以免疫專一之方式與RSV抗原結合的抗體或其片 136602.doc -103- 1327600 段，包括一或多個VH CDRs之胺基酸序列，其與在表2或 表3中列舉之任一個VH CDRs，有至少35%，至少40%，至 少45°/。，至少50%，至少55%，至少60%，至少65%，至少 70%，至少75%，至少80%，至少85%，至少90%，至少 95%，或至少99°/〇是相同的。 在其他的具體實施例中，以免疫專一之方式與RSV抗原 結合的抗體或其片段，包括VL功能部位之胺基酸序列， 其與在表2中列舉之任一個VL功能部位，有至少35%，至 少40%，至少45%，至少50%，至少55%，至少60%，至少 65%，至少70%，至少75%，至少80%，至少85%，至少 90%，至少95%，或至少99%是相同的，在另一個具體實 施例中，以免疫專一之方式與RSV抗原結合的抗體或其片 段，包括一或多個VL CDRs之胺基酸序列，其與在表2或 表3中列舉之任一個VL CDRs，有至少35%，至少40%，至 少45%，至少50%，至少55%，至少60%，至少65%，至少 70%，至少75%，至少80°/。，至少85%，至少90%，至少 95%，或至少99%是相同的。 在其他的具體實施例中，以免疫專一之方式與RSV抗原 結合的抗體或其片段，包括與SYNAGIS®、AFFF、Pfl2、 P12f4、Plld4、Ale9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、 A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、 AFFF(l)、6H8、L1-7E5、L2-1 5B 10 ' A13al 1、Alh5、 A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R 或 A4B4-F52S 之胺基酸序列有 至少35°/。，至少40°/〇，至少45%，至少50%，至少55%，至 136602.doc -104· 1327600 少60%，至少65%，至少70%，至少75%，至少80%，至少 85%，至少90%，至少95%，或至少99%相同的胺基酸序列 〇 本發明亦包括與在表2中列舉之抗體或Fab片段，競爭與 RSV抗原結合的抗體或其片段。特定而言，本發明包括與 SYNAGIS®或其抗原-結合片段競爭與RSV F糖蛋白結合的 抗體或其片段。本發明亦包括與在表2中列舉之VL功能部 位、VH功能部位、VL CDR或VH CDR競爭與RSV抗原結 合的VL功能部位、VH功能部位、VL CDRs和VH CDRs » 此外，本發明尚包括與在表3中列舉之VL CDR或VH CDR 競爭與RSV抗原結合的VL CDRs和VH CDRs。 本發明之抗體包括經過修改的衍生物，也就是藉著將任 何類型的分子與該抗體共價附接，而以共價附接修改之。 例如，但不限於包括已經藉著例如糖基化作用、乙醯化作 用、聚乙二醇化作用、磷酸化作用、醯胺化作用、經由已 知之保護/封阻基團的衍生化作用、蛋白水解切開、與細 胞配體或其他蛋白質連接等等修改之抗體的抗體衍生物。 可藉著已知的技術，包括但不限於特定的化學切開、乙酿 化作用、甲醯化作用、突尼卡黴素之代謝合成等等，來進 行許多化學修改作用的任一種。此外，衍生物亦可含有一 或多個非-典型的胺基酸。 本發明亦提供本發明之抗體或其片段，其包括熟諳此藝 者已知的架構區。本發明之抗體或其片段的架構區最好是 人類的》在特定的具體實施例中，本發明之抗體或其片段 136602.doc •105- 包括SYNAGIS®的架構區。 本發明亦提供抗體或其片段，其在哺乳動物最好是人 類中，具有超過15天的半衰期，較佳的超過2〇天，超過Μ 天，超過3〇天，超過35天，超過天，超過45天，超過2 個月，超過3個月，超過4個月或超過5個月。本發明之抗 體或其片段在哺乳動物，最好是人類中’增加的半衰期， 導致該抗體或抗體片段在哺乳動物，最好是人類中較高的 灰清力價，並因此降低了該抗體或抗體片段的投藥頻率， 並/或降低了待投藥之該抗體或抗體片段的濃度。可藉著 熟諳此藝者已知的技術’產生具有增加之在活體内半㈣ 的抗體或其片段。例如，可藉著修改確認其涉及在Fc功能 部位和FcRn受體之間交互作用的胺基酸殘基（例如取代、 刪除或添加），來產製具有增加之在活體内半衰期的抗體 或其片段（參見，例如PCT出版物第w〇 97/34631號全部 以引用的方式併入本文中）。可針對對RSV抗原之結合活性 ，以及在活體内的效力，使用熟諳此藝者已知的方法，例 如藉著在本文中描述的免疫測定，來測試這類抗體或其片 段。 此外’可藉著使該抗體或抗體片段與諸如高分子量之聚 乙二醇（PEG)之類的聚合物分子附接，來產製具有增加之 在活體内半衰期的抗體或其片段。可利用或不用多功能的 交聯劑’經由PEG與該抗體或抗體片段之;^•或匕終端的共 耗作用’或經由出現在離胺酸殘基上的ε -胺基基團，將 PEG與該抗體或抗體片段附接。將使用導致最少生物活性 136602.doc -106· 1327600 喪失的交聯劑或分枝聚合物的衍生作用。將藉著SDS-PAGE和質譜分析密切地監視共軛的程度，確保pEG分子與 抗體的適當共軛。可從抗體_pEG共軛物中，藉著例如尺寸 排阻或離子-交換層析法，分離未反應的PEG。可針對對 RSV抗原之結合活性，以及在活體内的效力，使用熟諳此 藝者已知的方法，例如藉著在本文中描述的免疫測定，來 測試PEG-衍生的抗體或其片段。 本發明亦包括以免疫專一之方式與一或多個RSV抗原結 合抗體或其片段，該抗體或抗體片段包括在架構區中帶有 穴變（例如一或多個胺基酸取代）的SYNAGIS®之胺基酸序 列。在某些具體實施例中，以免疫專一之方式與一或多個 RSV抗原結合的抗體或其片段，包括在圖1中敘述之乂只及/ 或VL功能部位的架構區中，具有一或多個胺基酸殘基之 取代的SYNAGIS®之胺基酸序列。在特定的具體實施例中 ，以免疫專一之方式與一或多個RSV抗原結合的抗體或其 片段，包括在圖2中敘述的架構區》 本發明亦包括以免疫專一之方式與一或多個RSV抗原結 合的抗體或其片段，該抗體或其片段包括在可變區和架構 區中具有突變（例如一或多個胺基酸殘基取代）的 SYNAGIS®之胺基酸序列。 本發明亦提供融合蛋白質，其包括以免疫專一之方式與 RSV抗原結合的抗體或其片段’以及異種的多肽。該與抗 體或抗體片段融合的異種多肢’最好可用來使該抗體描準 呼吸道上皮細胞。 136602.doc •107- 1327600 本發明亦提供以免疫專一的方式與Rsv抗原結合之抗體 或其片段的名單。在特定的具體實施例中，本發明提供對 RSV抗原具有不同親和力，對RSV抗原具有不同專一性， 或具有不同解離率之抗體或其片段的名單。本發明提供至 少10，最好是至少25，至少50，至少75，至少100，至少 125，至少150，至少175，至少200，至少250，至少300， 至少350，至少400，至少450，至少500，至少550，至少 600，至少650，至少700，至少750，至少800，至少850， 至少900，至少950，或至少1000個抗體或其片段的名單。 可在例如96孔的培養盤中，使用抗體的名單進行測定，像 是 ELISAs。 本發明更提供包括本發明之一或多個抗體或其片段的組 合物。在特定的具體實施例中，本發明之組合物包括 SYNAGIS®、AFFF、Pfl2、P12f4、Plld4、Ale9、A12a6 、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4 、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13all、Alh5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R及 / 或 A4B4-F52S。在另一個特定的具體實施例中，本發明之組 合物包括 SYNAGIS®、AFFF、Pfl2、P12f4、Plld4、Ale9 、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、 H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(l)、6H8、L1-7E5、 L2-15B10、A13all、Alh5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R或 A4B4-F52S的抗原-結合片段。 在其他的具體實施例中，本發明之組合物包括一或多個 136602.doc •108· 1327600 抗體或其片段’其包括一或多個具有在表2中列舉之任一 個VH功能部位之胺基酸序列的VH#能部位。在另一個具 體實施例中，本發明之組合物包括一或多個抗體或其片段 ，其包括一或多個具有在表2或表3中列舉之任一個VH CDRls之胺基酸序列的VH cDRls^在另一個具體實施例 中’本發明之組合物包括一或多個抗體或其片段，其包括 一或多個具有在表2或表3中列舉之任一個vh CDR2s之胺 基酸序列的VH CDR2s »在較佳的具體實施例中，本發明 之組合物包括一或多個抗體或其片段，其包括一或多個具 有在表2或表3中列舉之任一個VH CDR3si胺基酸序列的 VH CDR3s。 在其他的具體實施例中，本發明之組合物包括一或多個 抗體或其片段，其包括一或多個具有在表2中列舉之任一 個VL功能部位之胺基酸序列的vl功能部位。在另一個具 體實施例中，本發明之組合物包括一或多個抗體或其片段

’其包括一或多個具有在表2或表3中列舉之任一個VL CDR1 s之胺基酸序列的vl CDR1 s。在另一個具體實施例 中’本發明之組合物包括一或多個抗體或其片段，其包括 一或多個具有在表2或表3中列舉之任一個vl CDR2s之胺 基酸序列的VL CDR2s。在較佳的具體實施例中，本發明 之組合物包括一或多個抗體或其片段，其包括一或多個具 有在表2或表3中列舉之任一個VL CDR3S2胺基酸序列的 VL CDR3s。 .在其他的具體實施例中，本發明之組合物包括一或多個 136602.doc •109· 1327600 抗體或其片段，其包括一或多個具有在表2中列舉之任一 個VH功能部位之胺基酸序列的VH功能部位，和一或多個 具有在表2中列舉之任一個¥1^功能部位之胺基酸序列的vl 功能部位。在另一個具體實施例中，本發明之組合物包括 一或多個抗體或其片段，其包括—或多個具有在表2或表3 中列舉之任一個VH CDRls之胺基酸序列的VH CDRls，以 及一或多個具有在表2或表3中列舉之任一個Vl cDRiS2 胺基酸序列的VL CDR1 s ^在另一個具體實施例中，本發 明之組合物包括一或多個抗體或其片段，其包括一或多個 具有在表2或表3中列舉之任一個VH CDRls之胺基酸序列 的VH CDRls，以及一或多個具有在表2或表3中列舉之任 一個VL CDR2s之胺基酸序列的CDR2s。在另一個具體 實施例_，本發明之組合物包括一或多個抗體或其片段， 其包括一或多個具有在表2或表3中列舉之任一個VH CDRls之胺基酸序列的CDRls，以及一或多個具有在 表2或表3中列舉之任一個vl CDR3s之胺基酸序列的VL CDR3s。

在另一個具體實施例中，本發明之組合物包括一或多個 抗體或其片段’其包括一或多個具有在表2或表3中列舉之 任一個VH CDR2s之胺基酸序列的vh CDR2s，以及一或多 個具有在表2或表3中列舉之任一個Vl CDRls之胺基酸序 列的VL CDR1 s。在另一個具體實施例中，本發明之組合 物包括一或多個抗體或其片段，其包括一或多個具有在表 2或表3中列舉之任一個vh CDR2s之胺基酸序列的VH 136602.doc -110· 1327600 CDR2s，以及一或多個具有在表2或表3中列舉之任一個乂匕 CDR2S之胺基酸序列的VL CDR2s。在另一個具體實施例 中，本發明之組合物包括一或多個抗體或其片段，其包括 一或多個具有在表2或表3中列舉之任一個VH CDR2s之胺 基酸序列的VH CDR2s，以及一或多個具有在表2或表3中 列舉之任一個VL CDR3s之胺基酸序列的cdr3s。 在另一個具體實施例中，本發明之組合物包括一或多個 抗體或其片段，其包括一或多個具有在表2或表3中列舉之 任一個VH CDR3s之胺基酸序列的VH CDR3s，以及一或多 個具有在表2或表3中列舉之任一個VL CDRls之胺基酸序 列的VL CDR1 s。在另一個具體實施例中，本發明之組合 物包括一或多個抗體或其片段，其包括一或多個具有在表 2或表3中列舉之任一個VH CDR3s之胺基酸序列的vh CDR3s，以及一或多個具有在表2或表3中列舉之任一個vl CDR2s之胺基酸序列的vL CDR2s。在較佳的具體實施例 中，本發明之組合物包括一或多個抗體或其片段，其包括 一或多個具有在表2或表3中列舉之任一個VH CDR3s之胺 基酸序列的VH CDR3 s’以及一或多個具有在表2或表3中 列舉之任一個VL CDR3s之胺基酸序列的VL CDR3s。在另 一個具體實施例中，本發明之組合物包括一或多個本發明 的融合蛋白質》 如同在下文中更詳細討論的，可單獨使用本發明之組合 物，或與其他組合物併用。可進一步以重組之方式，在N_ 或C-終端將抗體或其片段與異種多肽融合，或以化學方式 136602.doc 1327600 使多肽與其他組合物共軛（包括共價和非_共價的共軛）。例 如’可以重組方式將本發明之抗體與在檢測測定中用來作 為標記之分子，以及效應物分子，像是異種多肽、藥物、 放射性核素或毒素融合或共軛。參見，例如PCT出版物 WO 92/08495 ; WO 91/14438 ; WO 89/12624 ;美國專利第 5,314,995號和歐洲專利396,387號。 可在在活體外和在活體内的診斷和治療方法兩者中，使 用本發明之抗體或其片段，例如來純化、檢測和瞄準RSV 抗原。例如’已經在免疫測定中使用抗體或片段，在諸如 瘦之類的生物試樣中定性和定量地測量RSV之含量。參見 ，例如 Harlow 等人，Antibodies : A Laboratory Manual， (Cold Spring Harbor Laboratory Press，第 2版 1988)(全部以 引用的方式併入本文中）。 5.1.1·抗趙共概物 本發明包括以重組方式與異種多肽（或其一部份，最好 是该多肽的至少10個，至少20個，至少30個，至少4〇個， 至少50個，至少60個，至少70個，至少80個，至少90個， 或至少100個胺基酸）融合，或以化學方式與其共軛（包括共 價和非-共價共軛）之抗體或其片段，而產生融合蛋白質。 該融合作用不一定必須是直接的，但可能經由交聯劑序列 發生。例如’可藉著使抗體與對特定細胞表面受體專一的 抗體融合或共軛，在活體外或在活體内，使用抗體瞄準特 定細胞類型（例如呼吸道上皮細胞）的異種多肽。亦可在活 體外的免疫測定和純化方法中，使用與異種多肽融合或共 136602.doc -112- 1327600 軛的抗體，使用此項技藝中已知的方法。參見，例如PCT 出版物WO 93/21232 ;歐洲專利439,095號；Naramura等人 * Immunol. Lett. 39 ： 91-99 (1994)；美國專利第 5,474,981 號；Gillies等人，PNAS 89 : 1428-1432 (1992);以及Fell 等人，J. Immunol. 146 : 2446-2452 (1991)，全部以引用的 方式併入本文中。 在一個具體實施例中，本發明之融合蛋白質包括 SYNAGIS®、AFFF、Pfl2、P12f4、Plld4、Ale9、A12a6 、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4 、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13all、Alh5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R 或 A4B4-F52S和異種多肽《在另一個具體實施例中，本發明 之融合蛋白質包括SYNAGIS®、AFFF、ΡΠ2、P12f4、 Plld4、Ale9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、 1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(l)、 6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13all、Alh5、A4B4(1)、 A4B4L1FR-S28R或A4B4-F52S的抗原-結合片段和異種多 肽。在另一個具體實施例中，本發明之融合蛋白質包括一 或多個具有在表2中列舉之任一個VH功能部位之胺基酸序 列的VH功能部位，或一或多個具有在表2中列舉之任一個 VL功能部位之胺基酸序列的VL功能部位，以及異種多肽 。在另一個具體實施例中，本發明之融合蛋白質包括一或 多個具有在表2或表3中列舉之任一個VH CDRs之胺基酸序 列的VH CDRs，和異種多肽。在另一個具體實施例中，融 136602.doc •113- 1327600 合蛋白質包括一或多個具有在表2或表3中列舉之任一個乂[ CDRs之胺基酸序列的VL CDRs，和異種多肽。在另一個 具體實施例中，本發明之融合蛋白質包括在表2十列舉之 至少一個VH功能部位和至少一個VL功能部位，以及異種 多肽。在另一個具體實施例中，本發明之融合蛋白質包括 在表2或表3中列舉之至少一個Vh cdr和至少一個VL CDR 功能部位，以及異種多肽。 本發明尚包括組合物，其包括與抗體片段融合或共軛的 異種多肽。例如，該異種多肽可與Fab片段、Fd片段、Fv 片段、F(ab)2片段或其一部份融合或共辆。使多肽與抗體 部份融合或共軛的方法，為此項技藝中已知的。參見，例 如美國專利第 5,336,603 號；5,622,929 號；5,359,046 號； 5,349,053 號；5,447,851 號和 5，1 12,946 號；歐洲專利 307,434號，歐洲專利367,166號；PCT出版物第w〇 96/04388 號和 WO 91/06570 號；Ashkenazi 等人，Proc. Natl· Acad. Sci. USA 88 : 10535-10539 (1991) ; Zheng等人 ，J. Immunol. 154 : 5590-5600 (1995);以及 vii 等人，

Proc. Natl, Acad. Sci. USA 89: 11337-11341 (1992)(該參 考文獻全部以弓丨用的方式併入本文中）。 可經由基因-洗牌、主題-洗牌、表現序列-洗牌及/或密 碼子-洗牌（集體地稱為"DNA洗牌”）的技術，產製本發明其 他的融合蛋白質。可使用DNA洗牌來改變本發明之抗體或 其片段的活性（例如具有較高親和力和較低解離率的抗體 或其片段）。通常參見美國專利第5,605,793號；5,811,238 136602.doc •114· 1327600 號；5,830,721 號；5,834,252 號；和 5,837,458 號；以及

Patten等人 ’ Curr. Opinion Biotechnol. 8 : 724-33 (1997);

Harayama, Trends Biotechnol. 16 (2) : 76-82 (1998)；

Hansson 等人，j. Mol. Biol. 287 : 265-76 (1999);和 Lorenzo和 Blasco, Biotechniques 24 (2): 308-13 (1989)(分 別將這些專利和出版物全部以引用的方式併入本文令）。 在-個具體實施财’可藉著在重組之前，使其接受隨機 突變生成作用，藉著有錯誤傾向之PCR、隨機之核苷酸插 入或其他方法，來改變抗體或其片段，或編碼之抗體或其 片段。在另一個具體實施例中，可將編碼抗體或抗體片段 之一或多個部份的多核甞酸（該部份以免疫專一的方式與 RSV抗原結合），與一或多個異種分子的一或多個組份、主 題、斷片、部份、功能部位、片段等等重組。 此外，可將本發明之抗體或其片段與標記序列融合，像 是有助於純化的肽.在較佳的具體實施例中，標記胺基酸 序列是六-組胺酸的肽，像是在pQE載體（QIAGEN， 9259 Eton Avenue, Chatsworth，CA，91311)中提供的標籤， 其中許多都是市售的。如同在Gentz等人，1989，Pr〇e

Natl. Acad. Sci. USA 86 : 821-824 t 描述的，例如，為了 便於融合蛋白質的純化，而提供六_組胺酸。其他可用於 純化的肽標籤，包括但不限於血球凝集素"ΗΑ"標籤，其相 當於衍生自流行性感冒血球凝集素蛋白質之抗原決定位 (Wilson等人，1984，Cen 37 : 767)’ 以及"nag"標籤。 本發明尚包括與診斷或治療劑共軛的抗體或其片段。可 136602.doc 115 1327600 在診斷上使用抗體，例如監視RSV感染的發展或進行， 為臨床測試程序的-部份，例如，以便決定特定之:作 程的效力。可藉著將抗體或其片段與可檢測物質共^，、療 有助於檢測。可檢測物質的實例，包括各種酵素、補茂而 營光物質、發光物質、生物發光物質、放射性物質、^出 正電子的金屬，以及非-放射性的順磁性金屬離子。可使 用此項技藝中已知的技術，直接將可檢測物質與抗體（或 Φ 其片段）偶聯或共軛，或經由中間物（像是例如此項技藝^ 已知的交聯劑）間接偶聯或共軛。參見，例如美國專利第 4,741，900號，關於可根據本發明，與抗體共軛，用來作為 診斷劑的金屬離子。適當之酵素的實例，包括辣根過氧化 酶、鹼性磷酸酶、石-半乳糖苷酶或乙醯膽鹼酯酶；適當 之輔基複合物的實例，包括鏈黴菌抗生物素蛋白/生物素 和抗生物素蛋白/生物素；適當之螢光物質的實例，包括 繳形酿I、螢光素、螢光素異硫代氰酸酯、若丹明 φ (rhodamine)、二氯三畊胺蟲螢光素、丹磺醯氣或藻紅蛋白 ，發光物質之實例包括魯米諾（lumin〇l)生物發光物質之實 例包括蟲勞光素酶、蟲螢光素和水母發光蛋白（aeqU〇rin) :且適當之放射性物質的實例包括1251、1311、⑴In*99Tc。 可將抗體或其片段與治療部份共軛，像是細胞毒素，例 如細胞靜止或殺細胞劑，治療劑或放射性金屬離子，例如 α -發射體。細胞毒素或細胞毒性製劑，包括任何對細胞 有害的製劑。實例包括紫杉醇（paclitaxol)、細胞鬆他素Β 、滅革蘭菌素D、溴化乙錠、吐根鹼、絲裂黴素、依托泊 136602.doc 1327600

铝（etoposide)、替尼泊苷（tenoposide)、長春新鹼 (vincristine)、長春花鹼、秋水仙素、阿黴素（doxorubicin) 、道諾紅菌素（daunorubicin)、二經基鄰氨基苯甲酸 (anthracin)二酮、米托蒽醌（mit〇xantrone)、光神黴素、放 線菌素D、1-脫氫睪酮、糖皮質激素、普魯卡因（pr〇caine) 、丁卡因（tetracaine)、利多卡因（lidocaine)、普莕洛爾 (propranolol)和嘌呤黴素，及其類似物或同系物。治療劑 包括’但不限於抗代謝物（例如胺曱碟呤、6_酼基嗓吟、6_ 硫代烏嘌呤、阿糖胞:^(cytarabine)、5-氟尿嘧啶去卡巴肼 (decarbazine));烷基化製劑（例如氮芥、苯丁酸氮芥、苯 丙胺酸氮芥、亞硝基脲氮芥（BSNU)和洛莫司汀 (l〇mUStine)(CCNU)、環磷醯胺、白消安（busuifan)、二溴

甘露糖醇、鏈佐星（streptozotoein)、絲裂黴素〇和順二氯 二胺鉑（II)(DDP)順氯氨姑（cisplatin));氨茴環黴素（例如道 諾紅菌素（以前的道諾黴素）和阿黴素）；抗生素（例如放線 菌素D(以前的放線菌素、博菜黴素、光神黴素和氨⑽素 (anthramycin)(AMC))，以及抗·有絲分裂劑（例如長春新鹼 和長春花鹼）。 此外，可將抗體或其片段與修改衫之生物學反應的治 療劑或藥物部份共輛。不應將治療劑或藥物部份解釋為限 制代表性的化學治㈣卜例如，藥物部份可以是且有相要 之生物活性的蛋白質或多肽。這類蛋白質可包括例如毒素 ，像是雞母珠毒蛋白、莲麻蛋白A、M單抱菌外毒素或白 喉毒素；諸如腫瘤壞死因子、干擾素、厂干擾素、神 136602.doc •117- 1327600 經生長因子、血小板衍生的生長因子、組織血纖維蛋白溶 酶原激活劑、細胞程式死亡製劑，例如TNF- a、TNF- /5 、AIM I(參見國際出版物WO 97/33899號）、AIM ΙΙ(參見國 際出版物 WO 97/3491 1 號）、Fas 配體（Takahashi等人，1994, J. Immunol·，6: 1567-1574)和 VEGI(參見國際出版物 w〇

99/23105) ’血栓形成製劑或抗-血管生成之製劑，例如血 管生長抑素（angiostatin)或内皮抑素（end〇statin)之類的蛋 白質；或生物反應修改劑’像是例如淋巴細胞活素（例如 介白素-1 ("IL-1")、介白素-2 ("IL-2")、介白素-6 ("IL-6") 、顆粒細胞巨噬細胞菌落刺激因子（"GM-CSF")，和顆粒細 胞菌落刺激因子（"G-CSF")) ’或生長因子（例如生長荷爾蒙 ('丨GH”））。

將這類治療部份與抗體共軛之技術是已熟知的，參見， 例如Arnon等人’"在癌症治療中，可供藥物之免疫瞄準的 皁株抗體（Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy)"，在 Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy 中，Reisfeld 等人（編輯），第 243-56 頁（Alan R. Liss, Inc. 1985) ; Hellstrom 等人，"藥物遞送的抗體 (Antibodies For Drug Delivery)"，在 Controlled Drug Delivery(第 2 版）中，Robinson 等人（編輯），第 623-53 頁 (Marcel Dekker，Inc. 1987); Thorpe，"在癌症治療中，細 胞毒性製劑之抗體載劑（Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy : A Review)"，在 Monoclonal Antibodies 84 : Biological And Clinical Applications 中， 136602.doc -118· 1327600

Pinchera等人（編輯），第475-506頁（1985);"在癌症治療中 ，放射性標示抗體之治療用途的分析、結果和未來預期 (Analysis, Results, And Future Prospective of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer

Therapy)"，在 Monoclonal Antibodies For Cancer Detection

And Therapy 中，Baldwin 等人（編輯），第 303·16 頁 (Academic Press 1985)，以及Thorpe等人，1982，Immunol.

Rev. 62 ： 119-58 » 可單獨投與抗體或其片段（其有或沒有與治療部份共軛） ，或與細胞毒性因子（們）及/或細胞激素（們）併用，用來作 為治療劑。 或者’可將抗體與二級抗體共軛，形成抗體的異種共軛 物’如同Segal在美國專利第4,676,980號中描述的，全部 以引用的方式併入本文中。 亦可將抗體與固體支撐物附接，這對於免疫測定或標靶 抗原的純化作用而言，是特別有用的。這類固體支撐物包 括’但不限於玻璃、纖維素、聚丙烯醯胺、尼龍、聚苯乙 烯、聚乙烯氣或聚丙烯。 5.2.抗趙的預防和治療用途 本發明針對以抗體為基礎之治療，其涉及對哺乳動物， 最好是人類’投與本發明之抗體或其片段，以便預防、治 療或改善一或多個與RSV感染有關的症狀。本發明之預防 和治療用的化合物’包括但不限於本發明之抗體（包括如 同在本文中描述的其片段、類似物和衍生物），和編碼本 136602.doc 1327600 發明之抗體（包括如同在本文中描述的其片段、類似物和 衍生物，以及抗-遺傳性型之抗體）的核酸。可在此項技藝 中已知’或如同在本文中描述之在藥學上可接受的組合物 中，提供本發明之抗體或其片段。 可將具有作為RSV感染括抗劑之魏的本發明之抗體或 其片段’投與哺乳動物，最好是人類，來治療、預防或改 善或夕個與RSV感染有關之症狀。例如，可將能夠瓦解 或阻礙RSV抗原與其宿主細胞受體之間交互作用的抗體或 其片段，投與哺乳動物，最好是人類，來治療、預防或改 善一或多個與RSV感染有關的症狀。 在特定的具體實施例中，抗體或其片段可阻礙RSV與其 宿主細胞受體結合，相對於在缺乏該抗體或抗體片段之下 ，RSV與其宿主細胞受體結合的至少99%、至少95¾、至 少90%、至少85%、至少8〇%、至少75%、至少7〇%、至少 60%、至少50%、至少45°/。、至少40%、至少45%、至少 35%、至少30%、至少25%、至少20%，或至少1〇%。在另 一個具體實施例中，抗體的組合、抗體片段的組合，或抗 體和抗體片段的組合，阻礙RSV與其宿主細胞受體結合， 相對於在缺乏該抗體及/或抗體片段之下，RSV與其宿主細 胞受體結合的至少99%、至少95%、至少90%、至少85%、 至少80%、至少75%、至少70%、至少60%、至少50%、至 少45%、至少40%、至少45%、至少35%、至少30%、至少 250/。、至少 20%，或至少 1〇〇/0。 亦可將不阻礙RSV與其宿主細胞受體結合，但抑制或向 136602.doc -120- 1327600 下調節RSV複製的抗體或其片段投與哺乳動物，來治療、 預防或改善—或多個與RSV感染有關的症狀。可藉著在本 文中描述的’或其他此項技藝中已知的技術，來決定抗體 或其片段抑制或向下調節RSV複製的能力。例如，可藉著 檢測在哺乳動物，最好是人類肺臟中的RSV力價，決定 RSV複製的抑制作用或向下調節。 在特疋的具體實施例中，本發明之抗體或其片段可抑制 或向下調節RSV複製，相對於在缺乏該抗體或抗體片段之 下RSV複製的至少99%、至少95%、至少9〇%、至少85%、 至y 80/。、至少75%、至少7〇。/0、至少60%、至少50%、至 少45%、至少4〇〇/。、至少45%、至少35%、至少3〇%、至少 25 /〇、至少20% ,或至少！ 〇%。在另一個具體實施例中， 抗體的組合、抗體片段的組合，或抗體和抗體片段的組合 ，抑制或向下調節RSV複製，相對於在缺乏該抗體及/或抗 體片段之下RSV複製的至少99%、至少95%、至少9〇%、至 少85 /〇、至少80%、至少75%、至少7〇%、至少6〇%、至少 50%、至少45%、至少40%、至少45%、至少35%、至少 30%、至少25%、至少20%，或至少1〇%。 可局部或全身地使用以免疫專一之方式與一或多個rsv 抗原結合的一或多個本發明之抗體或其片段，作為治療劑 。亦可有利地將本發明之抗體或其片段與其他單株或嵌合 型抗體，或淋巴細胞活素或造血生長因子（像是例如、 IL-3和IL-7)併用，例如，其可用來增加與該抗體產生交互 作用之效應物細胞的數目或活性。本發明抗體或其片段亦 136602.doc -121 - 1327600 可化合其它單株或結合抗體，或例如，較佳地利用其可增 加免疫反應。亦可有利地將本發明之抗體或其片段與一^ 多種用來治療RSV感染的藥物併用，例如，抗-病毒劑。亦 可將本發明之抗體或片段與一或多個下列的藥物併用： NIH-351 (Gemini Technologies)、重組的Rsv疫苗（Avir〇n) ' RSVf-2 (Intracel) ^ F-50042 (Pierre Fabre)，T.786 (Trimeris) > VP-36676 (ViroPharma) > Rpi-641 (American

Home Products)、VP-14637 (Vir0Pharma)、PFP_wpFp_2 (American Home Products) 、 RSV 疫苗（Avant

Immunotherapeutics)和 F-50077 (Pierre Fabre)。 可單獨投與本發明之抗體，或與其他類型之治療（例如 荷爾蒙治療、免疫治療或消炎藥）混合投藥，通常，物種 來源或物種反應性之產物的投藥（在抗體的案例中），最好 是與患者相同的物種。因此’在較佳的具體實施例中，為 了治療或預防，對人類患者投與人類或人類化抗體、片段 衍生物、類似物或核酸。 為了針對RSV的免疫測定、預防RSV感染和治療RSV感 染’最好使用高親和力及/或在活體内有效的抑制抗體及/ 或中和抗體，其以免疫專一的方式與RSV抗原結合。為了 針對RSV的免疫測定，並治療RSV感染，亦最好使用編碼 尚親和力及/或在活體内有效的抑制抗體及/或中和抗體（其 以免疫專一之方式與RSV抗原結合）的多核嘗酸。這類抗體 或其片段’最好對RSV F糖蛋白及/或F糖蛋白之片段具有 親和力。 136602.doc •122- 1327600 在一個具體實施例中，將包括本發明之抗體或其片段的 治療或醫藥組合物投與哺乳動物’最好是人類，來治療、 預防或改善一或多個與Rsv感染有關的症狀。在另一個具 體實施例中，⑯包括本發明之抗體或其片段的治療或醫藥 組合物投與罹患胰囊性纖維變性、支氣管肺發育不良、先 天性心臟病、先天性免疫缺陷或後天免疫缺陷的人類，或 已經進行骨髓移植的人，來治療、預防或改善一或多個與 RSV感染有關的症狀。在另一個具體實施例中，將包括本 發明之抗體或其片段的治療或醫藥組合物投與人類嬰兒， 最好是早產的人類嬰兒，或有因RSV感染而住院之風險的 人類婴兒，來治療、預防或改善一或多個與RSV感染有關 的症狀。在另一個具體實施例中’將包括本發明之抗體或 其片段的治療或醫藥組合物投與老人或集體居住的人（在 家護理或復建中心）。 在特定的具體實施例中，以有效降低RSV力價之含量， 對哺乳動物’最好是人類投與包括一或多個本發明之抗體 或其片段的治療或醫藥組合物，來治療、預防或改善一或 多個與RSV感染有關的症狀。根據該具體實施例，藉著例 如在痰試樣’或從得自哺乳動物之肺臟中的洗出液中的 RSV濃度，來測量在肺臟中，降低rsv力價之抗體或抗體 片段的有效含量。在另一個具體實施例中，以在該哺乳動 物中有效誘發免疫反應的含量，對哺乳動物，最好是人類 投與包括一或多個本發明之抗體或其片段的治療或醫藥組 合物，來治療、預防或改善一或多個與RSV感染有關的症 136602.doc -123- 1327600 狀。

在其他的具體實施例中，以在第一個劑量的投藥之後2〇 天（最好疋25、30、35、40天），並在後續劑量的投藥之前 ，有效誘發至少丨微克/毫升，最好是至少2微克/毫升、至 少5微克/毫升、至少10微克/毫升、至少15微克/毫升至 少20微克/毫升，或至少25微克/毫升之血清力價的含量， 對哺乳動物，最好是人類投與第一個劑量之治療或醫藥組 合物，其包括低於15毫克/公斤，最好是低於1〇毫克/公斤 、低於5毫克/公斤、低於3毫克/公斤、低於丨毫克/公斤或 低於0.5毫克/公斤的一或多個抗體或其片段，其以比先前 已知之抗體（例如SYNAGIS®)更高的親和力及/或更高的抗 體親抗原性，以免疫專一之方式與一或多個RSV抗原結合 ，來預防、治療或改善一或多個與RSV感染有關的症狀。 該抗體或抗體片段的血清力價，在第一個劑量的投藥之後 30天，並在後續劑量的投藥之前，最好是低於3〇微克/毫 升。該抗體最好是 AFFF、Pfl2、P12f4、PI ld4、Ale9、 A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、 H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(l)、6H8、L1-7E5、 L2-15B10、A13all、Alh5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R和 A4B4-F52S。 在另一個具體實施例中，以在第一個劑量的投藥之後25 天（最好是30、35或40天），並在後續劑量的投藥之前，有 效誘發至少1微克/毫升，最好是至少2微克/毫升、至少5微 克/毫升、至少10微克/毫升、至少15微克/毫升、至少20微 136602.doc -124- 1327600 克/毫升，或至少25微克/毫升之血清力價的含量，對哺乳 動物’最好是人類投與第一個劑量之治療或醫藥組合物， ^括低於15毫克/公斤，最好是低於5毫克/公斤、低於3 毫克/公斤、低於1毫克/公斤或低於〇 5毫克/公斤的一或多 個抗體或其片段，其具有增加的在活體内半衰期，且其以 比先前已知之抗體（例如S YNAGIS@)更高的親和力及/或更 高的抗體親抗原性，以免疫專一之方式與一或多個RSV抗 原結合，來預防、治療或改善一或多個與RSV感染有關的 症狀。該抗體或抗體片段的血清力價，在第一個劑量的投 藥之後30天，並在後續劑量的投藥之前，最好是低於3〇微 克/毫升。該新穎抗體最好是AFFF、Pfi2、Pl2f4、Plld4 、Ale9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、lX-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(l)、6H8 、L1-7E5、L2-15B10、A13all、Alh5、A4B4(1)、 A4B4L1FR-S28R和 A4B4-F52S。 在另一個具體實施例中，以在第一個劑量的投藥之後25 天（最好是30、35或4〇天），並在後續劑量的投藥之前，有 效誘發至少1微克/毫升，最好是至少30微克/毫升、至少35 微克/毫升、至少40微克/毫升，或至少50微克/毫升之企清 力價的含量，對哺乳動物，最好是人類投與第一個劑量之 治療或醫藥組合物’其包括大約15毫克/公斤之hl-SYNAGIS或其抗原-結合片段，來預防、治療或改善一或 多個與RSV感染有關的症狀。在另一個具體實施例中，以 在第一個劑量的投藥之後25天（最好是30、35或40天），並 136602.doc •125· 1327600 在後項劑里的杈藥之前，有效誘發至少i微克/毫升，最好 是至少30微克/毫升、至少35微克/毫升、至少4〇微克/毫升 ，或至少5G微克/毫升之血清力價的含量，對哺乳動物， 最好是人類投與第-個劑量之治療或醫藥組合物，其包括 低於15毫克/公斤（最好是1〇毫克/公斤或更低，5毫克/公斤 或更低，3毫克/公彳或更低，1毫克/公斤或更低，或0.5毫 克/公斤或更低）的HL-SYNAGIS或其抗原-結合片段，來預 防、治療或改善一或多個與RSV感染有關的症狀。 本發明包括可供肺臟遞送的治療或醫藥組合物，包括一 或多個以比先前已知之抗體（例如SYNAGIS⑧）更高之親和 力及/或更高之抗體親抗原性，以免疫專一之方式與一或 多個RSV抗原結合的抗體或其片段。本發明亦包括可供肺 臟遞送的治療或醫藥組合物’其包括SynagIS®或其抗 原-結合片段。 在個具體實施例中’以在第一個劑量的投藥之後2 〇天 (最好是25、30、35或40天）’並在後續劑量的投藥之前， 在得自該哺乳動物肺臟之插管試樣或洗出液中，有效誘發 每毫克肺臟蛋白質20毫微克（最好是至少40毫微克/毫克， 至少60毫微克/毫克’至少80毫微克/毫克，至少5〇毫微克/ 毫克，至少75毫微克/毫克，至少100毫微克/毫克，或至少 丄5〇毫微克/毫克）之力價的含量，對哺乳動物，最好是人類 投與第一個劑量之可供肺臟遞送的治療或醫藥組合物，其 包括低於15毫克/公斤，最好是低於5毫克/公斤、低於3毫 克/公斤、低於1毫克/公斤或低於0.5毫克/公斤，或低於 136602.doc -126- 1327600 0.01毫克/公斤的一或多個抗體或其片段，其以比先前已知 之抗體（例如SYNAGIS®)更高的親和力及/或更高的抗體親 抗原性，以免疫專一之方式與一或多個RSV抗原結合，來 預防、治療或改善一或多個與RSV感染有關的症狀。該抗 體或抗體片段的血清力價，在第一個劑量的投藥之後30天 ’並在後續劑量的投藥之前，最好是低於1〇〇毫微克/毫升 的蛋白質。該新賴抗體最好是AFFF、Pfl2、P12f4、P11 d4 、Ale9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、lX-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(l)、6H8 、L1-7E5、L2-15B10、A13all、Alh5、A4B4(1)、 A4B4L1FR-S28R和 A4B4-F52S。 在另一個具體實施例中，以在第一個劑量的投藥之後3〇 天（最好是35或40天）’並在後續劑量的投藥之前，在得自 該哺乳動物肺臟之插管試樣或洗出液中，有效誘發每毫克 肺臟蛋白質20毫微克（最好是至少4〇毫微克/毫克，至少6〇 毫微克/毫克’至少80毫微克/毫克，至少5〇毫微克/毫克， 至少75毫微克/毫克，至少1〇〇毫微克/毫克，或至少15〇毫 微克/毫克）之力價的含量，對哺乳動物，最好是人類投與 第一個劑量之可供肺臟遞送的治療或醫藥組合物，其包括 大約15毫克/公斤的SYNAGIS®或其片段，來預防、治療或 改善一或多個與RSV感染有關的症狀。在另—個具體實施 例中，以在第一個劑量的投藥之後3〇天（最好是35或4〇天） ’並在後續劑量的投藥之前’在得自該哺乳動物肺臟之插 管試樣或洗出液中，有效誘發每毫克肺臟蛋白質2〇毫微克 136602.doc •127- 1327600 (最好是至少40毫微克/毫克，至少6〇毫微克/毫克，至少8〇 毫微克/毫克，至少50毫微克/毫克，至少75毫微克/毫克， 至少100毫微克/毫克，或至少15〇毫微克/毫克）之力價的含 篁，對哺乳動物，最好是人類投與第一個劑量之可供肺臟 遞送的治療或醫藥組合物，其包括低於15毫克/公斤（最好 疋10毫克/公斤或更低，5毫克/公斤或更低，3毫克/公斤或 更低，1毫克/公斤或更低，或〇5毫克/公斤或更低）的 SYNAGIS®或其片段’來預防Rsv感染。 本發明包括可供肺臟遞送的治療或醫藥組合物，包括一 或多個抗體或其片段，其具有增加的在活體内半衰期，且 其以比先前已知之抗體（例如SYNAGIS@)更高之親和力及/ 或更高之抗體親抗原性，以免疫專一之方式與一或多個 RSV抗原結合。本發明亦包括可供肺臟遞送的治療或醫藥 組合物，其包括HL-SYNAGIS或其抗原·結合片段。 本發明包括延遲釋放的組合物，包括一或多個抗體或其 片奴，其具有增加的在活體内半衰期，且其以比先前已知 之抗體（例如SYNAGIS®)更高之親和力及/或更高之抗體親 抗原性，以免疫專一之方式與一或多個RSV抗原結合。本 發明亦包括延遲釋放的治療或醫藥組合物，其包括 SYNAGIS®或其抗原-結合片段。 在一個具體實施例中，以在第—個劑量的投藥之後至少 10天（最好是至少15、至少20、至少25、至少3〇、至少Μ 或至少40天），並在後續劑量的投藥之前，有效誘發至少i 微克/毫升，最好是至少2微克/毫升、至少5微克/毫升、至 136602.doc • 128- 少丨〇微克/毫升、至少15微克/毫升、至少20微克/毫升，或 至少25微克/毫升之血清力價的含量，對哺乳動物，最好 是人類投與第一個劑量的延遲釋放之調配物，其包括低於 15毫克/公斤，最好是低於5毫克/公斤、低於3毫克/公斤、 低於1毫克/公斤或低於〇·5毫克/公斤的一或多個抗體或其 片段’其以比先前已知之抗體（例如SYNAGIS®)更高的親 和力及/或更高的抗體親抗原性，以免疫專一之方式與一 或多個RSV抗原結合，來預防、治療或改善一或多個與 RSV感染有關的症狀。該抗體或抗體片段的血清力價在 第一個劑量的投藥之後30天，並在後續劑量的投藥之前， 最好是低於30微克/毫升。該新賴抗體最好是AFFF、pfl2 、P12f4、Plld4、Ale9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、 A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、 AFFF(l)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13all、Alh5、 A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R和 A4B4-F52S。 在另一個具體實施例中，以在第一個劑量的投藥之後維 持至少10天（最好是至少15、至少2〇、至少25、至少30、 至少35或至少40天），並在後續劑量的投藥之前，有效誘 發1微克/毫升，最好是2微克/毫升、5微克/毫升、1〇微克/ 毫升、15微克/毫升、20微克/毫升，或25微克/毫升之血清 力價，但不超過30微克/毫升之血清力價的含量，對哺乳 動物，最好是人類投與第一個劑量的延遲釋放之調配物， 其包括低於15毫克/公斤，最好是低於5毫克/公斤、低於3 毫克/公斤、低於1毫克/公斤或低於〇 5毫克/公斤的一或多 136602.doc -129- 1327600 個抗體或其片段’其以比先前已知之抗體（例如 SYNAGIS®)更高的親和力及/或更高的抗體親抗原性以 免疫專一之方式與一或多個Rsv抗原結合，來預防、治療 或改善一或多個與RSV感染有關的症狀。 在另一個具體實施例中，以在第—個劑量的投藥之後25 天（最好是30、35或40天）’並在後續劑量的投藥之前，有 效誘發至少30微克/毫升，最好是至少35微克/毫升、至少 40微克/毫升，或至少5〇微克/毫升之力價的含量，對哺乳 動物’最好是人類投與第一個劑量的延遲釋放之調配物， 其包括大約15毫克/公斤的SYNAGIS®或其片段，來預防、 治療或改善一或多個與RSV感染有關的症狀。在另一個具 體實施例中，以在第一個劑量的投藥之後25天（最好是3〇 、35或40天）’並在後續劑量的投藥之前，有效誘發至少 30微克/毫升，最好是至少35微克/毫升、至少4〇微克/毫升 ，或至少50微克/毫升的含量，對哺乳動物，最好是人類 投與第一個劑量的延遲釋放之調配物，其包括低於15毫 克/公斤（最好是10毫克/公斤或更低，5毫克/公斤或更低， 3毫克/公斤或更低，1毫克/公斤或更低，或〇 5毫克/公斤 或更低的SYNAGIS®或其片段，來預防rsv感染。 在其他的具體實施例中，以在第一個劑量的投藥之後維 持至少10天（最好是至少15、至少2〇、至少25、至少3〇、 至少35或至少40天），並在後續劑量的投藥之前，有效誘 發1微克/毫升，最好是2微克/毫升、5微克/毫升、微克/ 毫升、15微克/毫升、2〇微克/毫升，或25微克/毫升之血清 136602.doc •130- 1327600 力j貝但不超過30微克/毫升之血清力價的含量，對哺乳 動物最好疋人類投與第__個劑量的延遲釋放之調配物， ,、〇括低於15毫克/公斤，最好是低於5毫克/公斤、低於3 毫克/ a斤、低於1毫克/公斤或低於〇·5毫克/公斤的 SYNAGIS®或其抗原 '结合片段，來預防、治療或改善一 或多個與RSV感染有關的症狀。 本發明包括延遲釋放之調配物，其包括一或多個抗體或 其片段，其具·有增加的在活體内半衰期，且其以比先前已 知之抗體，例如SYNAGIS®更高的親和力及/或更高的抗體 親抗原性，以免疫專一之方式與一或多個Rsv抗原結合。 本發明亦包括延遲釋放之調配物，其包括HL_S YNAGIS或 其抗原-結合片段。 本發明包括可供肺臟遞送的延遲釋放之調配物，其包括 一或多個抗體或其片段，其以比先前已知之抗體（例如 SYNAGIS®)更高的親和力及/或更高的抗體親抗原性，以 免疫專一之方式與一或多個RSV抗原結合。本發明亦包括 可供肺臟遞送的延遲釋放之調配物，其包括一或多個抗體 或其片段，其具有增加的在活體内半衰期，且其以比先前 已知之抗體’例如SYNAGIS®更高的親和力及/或更高的抗 體親抗原性’以免疫專一之方式與一或多個RSV抗原結合 。本發明亦包括可供肺臟遞送的延遲釋放之調配物，其包 括SYNAGIS®或其片段。本發明尚包括可供肺臟遞送的延 遲釋放之調配物，其包括HL-SYNAGIS或其抗原-結合片段 136602.doc -131 - 1327600 在其他的具體實施例中’以在第一個劑量的投藥之後20 天（最好是25、30、35或40天），並在後續劑量的投藥之前 ，有效誘發至少35微克/毫升，至少4〇微克/毫升、至少50 微克/毫升、至少80微克/毫升、至少1〇0微克/毫升 '至少 120微克/毫升、至少150微克/毫升、至少2〇〇微克/毫升、 至少250微克/毫升，或至少300微克/毫升之血清力價的含 量’對哺乳動物，最好是人類投與第一個劑量的治療或醫 藥組合物，其包括低於10毫克/公斤，低於5毫克/公斤、低 於3毫克/公斤、低於1毫克/公斤或低於〇 5毫克/公斤的一 或多個本發明之抗體或其片段’來預防、治療或改善一或 多個與RSV感染有關的症狀。在另一個具體實施例中，以 在第一個劑量的投藥之後20天（最好是25、30、35或40天） ’有效誘發至少100微克/毫升、至少125微克/毫升、至少 150微克/毫升、至少200微克/毫升、至少250微克/毫升、 至少300微克/毫升、至少350微克/毫升、至少4〇〇微克/毫 升’或至少450微克/毫升之血清力價的含量，對哺乳動物 ’最好是人類投與第一個劑量的治療或醫藥組合物，其包 括大約15毫克/公斤的一或多個本發明之抗體或其片段， 來預防、治療或改善一或多個與RSV感染有關的症狀。當 在本文中使用”大約1 5毫克/公斤” 一詞時，意指在丨4毫克/ 公斤到16毫克/公斤之間的範圍。 在另一個具體實施例中，以在投與該劑量之後3〇天，有 效誘發低於10微克/毫升、低於8微克/毫升、低於5微克/毫 升、低於3微克/毫升、低於1微克/毫升，或低於〇5微克/ 136602.doc •132· 1327600 毫升的在預防上有效之血清力價的含量，對哺乳動物，最 好是人類投與醫藥組合物之劑量，該醫藥組合物包括一或 多個本發明之抗體或其片段，來預防RSV感染，其中該在 預防上有效之血清力價是在人類中降低RSV感染之發生率 的血清力價’或是在棉鼠中在以1〇5 pfu RSV激發之後5天 ’導致其RSV力價，比在激發之前未投與該劑量之棉鼠中 ’以l〇5pfu RSV激發之後5天的RSV力價更低99%的血清力 g 價。醫藥組合物之劑量，最好包括低於1〇毫克/公斤、低 於5毫克/公斤、低於3毫克/公斤、低於1毫克/公斤，或低 於0.5毫克/公斤的一或多個本發明之抗體或其片段。 RSV感染有關的症狀，其中該在治療上有效之血清力價是 降低RSV感染之嚴重性或長度的血清力價，或是在棉鼠中 在以1〇5 Pfu RSV激發之後5天，導致其RSV力價，比在激 發之前未投與該劑量之棉鼠中，以1〇5 pfu Rsv激發之後5 在另一個具體實施例中，以在投與該劑量之後3〇天，有 效誘發低於10微克/毫升、低於8微克/毫升、低於5微克/毫 升、低於3微克/毫升、低於丨微克/毫升，或低於〇 5微克， 毫升的在治療上有效之企清力價的含量，對哺乳動物，最 好是人類投與治療或醫藥組合物之劑量，該組合物包括一 φ 或多個本發明之抗體或其片段，來治療或改善一或多個與 天的RSV力價更低99%的血清力價 。治療或醫藥組合物之

136602.doc -133· 1327600 5.3.投與抗體的方法 本發明藉著對個體投與有效含量之抗體或其片段，或包 括本發明之抗體或其片段的醫藥組合物，提供治療、預防 和改善一或多個與RSV感染有關之症狀的方法。在較佳的 觀點中’該抗體或其片段實質上是經過純化的（也就是實 質上不含限制其效力或產生不想要之副作用的物質）。該 個體最好是哺乳動物，像是非-靈長類（例如牛、豬、馬、 描、狗、大鼠專等），以及靈長類（例如猴子，像是獼猴，

和人類）。在較佳的具體實施例中，該個體為人類。在另 一個較佳的具體實施例中，該個體為人類嬰兒或人類的早 產兒。在其他的具體實施例中，該個體為罹患胰囊性纖維 變性、支氣管肺發育不良、先天性心臟病、先天性免疫缺 陷或後天免疫缺陷的人類，已經進行骨髓移植的人類，或 老人。 已知並可使用各種遞送系統，來投與本發明之抗體或其 片段，例如包膠在微脂粒、微顆粒、微膠囊中，能夠表現 抗體或抗體片段的重組細胞，受冑_調冑的細胞攝粒作用（ 參見’例如 Wu 和 Wu，j. Biol.Chem 262 : 4429·4432 (1987)) ’建構成為逆轉錄病毒或其他載體一部份的核酸， 等等。投與抗體或其片段，或醫藥組合物的方法，包括但 不限於非經腸投藥(例如皮内、肌肉Θ、腹腔内、靜脈内 和皮下），硬料的和黏膜的(例如鼻内和經口的途徑在 特定的具體實施例巾，以肌肉内、靜脈内或皮下的方式^ 與本發明之抗體或其片段，或醫藥組合物。可藉著任㈣ 136602.doc •134- 1327600 利的途徑投與組合物，例如經由輸液或團塊注射，藉著經 由表皮或黏膜皮膚内層（例如口腔黏膜、直腸和小腸黏膜 等等）吸收，並可與其他具有生物活性的製劑一起投藥。 投藥可以是全身或局部的。此外，亦可使用肺臟投藥，例 如藉著使用吸入器或霧化器，並與霧化劑一起調配。參見 ’例如美國專利第 6,019,968 號，5,985,320 號，5,985,3〇9

號 ’ 5,934,272 號，5,874,064 號，5,855,913 號，5,290,540 號，和4,880,078號；以及PCT出版物第WO 92/19244號， WO 97/32572號 ’ WO 97/44013號，WO 98/31346號和 WO 99/66903號’全部分別以引用的方式併入本文中。在較佳 的具體實施例中，使用Alkermes AIRTM肺臟藥物遞送技術 (Alkermes，Inc” Cambridge, MA)投與本發明之抗體或其片 段，或本發明之組合物。 本發明提供以比先前認為可有效預防、治療或改善一或 多個與RSV感染有關之症狀的劑量更低之劑量，投與已知 抗體或其片段（其以免疫專一之方式與一或多個RSV抗原結 合）的任何方法。最好是藉著肺臟投藥投與較低劑量的已 知抗體或其片段，其以免疫專一的方式與一或多個RSV抗 原結合。本發明亦提供投與本發明之新穎抗體或其片段， 來預防、治療或改善一或多個與RSV感染有關之症狀的任 何方法。最好是藉著肺臟投藥來投與本發明之新穎抗體或 其片段。 本發明亦提供包裝在鎔接密封之容器中的抗體或其片段 ’像是標示抗體或抗體片段之含量的安瓶或香囊。在一個 136602.doc •135- 1327600 具體實施例中’在鎔接密封的容器中，以脫水滅菌的冷康 乾燥散劑或不含水之濃縮物的形式提供抗體或抗體片段， 並可利用例如7^或生理鹽水重建至適#的濃度，以便對個 體投藥。最好是在鎔接密封的容器中，以至少5毫克之單 位劑里，較佳的是至少丨〇毫克，至少丨5毫克，至少25毫克 ’至少35毫克，至少45毫克，至少5〇毫克，或至少75毫克 ，以脫水滅菌的冷凍乾燥散劑之形式提供抗體或抗體片段 。在其原始容器中的冷凍乾燥之抗體或抗體片段，應該儲 存在2至8°C之間，並在重建之後，應該在12小時之内，較 佳的是在6小時之内，在5小時之内，在3小時之内，或在i 小時之内投與該抗體或抗體片段。在另一個具體實施例中 ，在標示抗體或抗體片段之含量和濃度的鎔接密封之容器 中，以液體形式提供抗體或其片段。在鎔接密封的容器中 ’最好是以至少1毫克/毫升，更佳的是至少25毫克/毫升 至少5毫克/毫升，至少§毫克/毫升，至少1〇毫克/毫升， 至少15毫克/毫升，或至少25毫克/毫升，提供抗體或其片 段的液體形式。 在特定的具體實施例中，可能想要將本發明之醫藥組合 物局部投與至需要該治療的地方；這可藉著例如但不限於 局部輸液、藉著注射，或藉著移植物的方法而達成，該移 植物是多孔的、非多孔的或凝膠化的材料，包括膜，像是 唾液酸的（sialastic)膜或纖維。當投與本發明之抗體或其片 段時，必須小心地使用不吸收該抗體或抗體片段的材料。 在其他的具體實施例中，可利用囊泡遞送組合物，特別 136602.doc -136- 1327600 是微脂粒（參見 Langer，Science 249: 1527-1533 (1990); Treat 等人，在 Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein 和 Fidler(編輯），Liss， New York，第 353-365 頁（1989)中；Lopez Berestein，在同 一書中，第3 17-327頁；共同參見同一書）。

在另一個具體實施例中，可利用控制釋放或延遲釋放的 系統來遞送組合物。在一個具體實施例中，可使用幫浦達 成控制釋放或延遲釋放（參見Langer在前；Sefton，1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14 : 20 ; Buchwald 等人， 1980，Surgery 88 : 507 ； Saudek等人，1989，N. Engl. J. Med. 321 : 574)。在另一個具體實施例中，可使用聚合材 料達成本發明之抗體或其片段的控制或延遲釋放（參見， 例如 Medical Applications of Controlled Release, Langer和 Wise(編輯），CRC Pres.，Boca Raton, Florida (1974);

Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance, Smolen 和 Ball(編輯），Wiley，New York (1984) ; Ranger 和 Peppas，1983，J.Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23 : 61 ;亦參見 Levy 等人，1985, Science 228 : 190 ; During等人，1989，Ann. Neurol. 25 : 351 ; Howard等人，1989，J· Neurosurg. 71 : 105);美國專 利第5,679,377號；美國專利第5,916,597號；美國專利第 5,912,015號；美國專利第5,989,463號；美國專利第 5，128,326號；PCT出版物第WO 99/15154號；以及PCT出 版物第WO 99/20253號。在延遲釋放之調配物中使用的聚 136602.doc -137- 1327600 合物的實例’包括但不限於聚（2-羥基乙基異丁烯酸酯）、 聚（甲基異丁烯酸異酯）、聚（丙烯酸）、聚（伸乙基-共-乙烯 乙酸醋）、聚（異丁烯酸）、聚乙交酯（PLG)、聚酐、聚（N·乙 稀基p比咯烷酮）、聚（乙烯醇）、聚丙烯醯胺、聚（乙二醇）、 聚丙交酯（PLA)、聚（丙交酯-共-乙交酯）(PLGA)，和聚原酸 酿。在較佳的具體實施例中，在延遲釋放之調配物中使用 的聚合物是惰性的，不含可浸出的雜質，在儲存時是穩定 的，無菌的和生物可降解的。在另一個具體實施例中，可 將控制或延遲釋放之系統放在治療標靶，也就是肺臟附近 ’因此僅需要全身性劑量的一部份（參見，例如Goods〇n， 在Medical Applications of Controlled Release中，在前，第 2冊，第 115-138 頁（1984))。 在 Langer (1990，Science 249 : 1527-1533)的回顧十討論 了控制釋放系統。可使用熟諳此藝者已知的任何技術，來 產製包括一或多個本發明之抗體或其片段的延遲釋放之調 配物。參見’例如美國專利第4,526,938號，PCT出版物 WO 91/05548，PCT 出版物 WO 96/20698，Ning 等人， 1996，"使用延遲釋放之凝膠，人類結腸癌異種移植的腫瘤 内放射性免疫治療（Intratumoral Radioimmunotheraphy of a Human Colon Cancer Xenograft Using a Sustained-Release

Gel)"，Radiotherapy & Oncology 39: 179-189，Song等人 ’ 1995，"長期-循環乳劑之抗體調節的肺臟瞄準（Antib〇dy Mediated Lung Targeting of Long-Circulating Emulsions)" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 50 : 136602.doc •138· 1327600 3 72-397，Cleek等人，1997，"可供心血管應用之bFGF抗 體的生物可降解之聚合物載劑（Biodegradable Polymeric Carriers for a bFGF Antibody for Cardiovascular Application)" Pro. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 24 : 853-854 ’以及Lam等人，1997，"可供局部遞送之重 組人類化單株抗體的微量包黟（Microencapsulation of Recombinant Humanized Monoclonal Antibody for Local 籲 Delivery)" Proc. Int'l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 24 :759-760，全部分別以引用的方式併入本文中。 在其中本發明之組合物為編碼抗體或抗體片段的核酸的 特定具體實施例中，藉著將該核酸建構成適當之核酸表現 載體的一部份，並投與該核酸，使其成為細胞内的，例如 藉著使用逆轉錄病毒載體（參見美國專利第4,98〇,286號）， 或藉著直接注射，或藉著使用微顆粒狀擊（例如基因搶； Biolistic，Dupont)，或以脂質或細胞-表面受體，或轉移感 _ 染製劑塗覆’或藉著將其與已知可進入核内的類-同源異 形盒之肽連接再投與之（參見，例如J〇li〇t等人，1991，

Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 1864-1868)等等，可在活 體内投與該核酸，促進其編碼之抗體或抗體片段的表現。 或者，可以細胞内的方式導入核酸，並藉著同種重組作用 併入宿主細胞DNA内，以便表現。 本發明亦k供醫藥組合物。這類組合物包括在預防上戈 在治療上有效之含量的抗體或其片段，以及在藥學上可接 受的載劑《在特定的具體實施例中，"在藥學上可接受的，， 136602.doc -139- 丄 V/600 一詞意指由聯邦或州政府之 藥典尹或其他普遍認可之適用於動“了二或：在美國 人類的藥典令所列舉 更特疋而吕適用於 载劑一詞意指用來投與治療劑 … 劑(例如福瑞德氏佐劑(完全和不完全的))' 賦形劑或媒劑。這類藥學都細 樂予载劑可以是無菌的液體，像是水 和油，包括石油、動物、植物或合成來源的那也，像是花 生油…油、芝麻油及其類似物。當以靜脈内之方式投

與^醫藥化’、且σ物時’水是較佳的。亦可使用生理鹽水溶 液和含水的右旋糖和甘油溶液作為液體載劑，特別是用於 可注射的溶液時。適當的藥學賦形劑包括殿粉、葡萄糖、 乳糖、薦糖、明勝、麥芽、稻米、麵粉、白垄、石夕穋、硬 脂酸鈉、硬脂酸單甘油^ 、 夂早甘/由酉曰、滑石、氯化納、脫月旨奶粉、甘 油丙婦乙一醇、水、乙醇及其類似物。若需要，组合 物亦可含有少量的濕潤劑或乳化劑，或PH值緩衝劑。這些 ，，且口物可抹用溶液、懸浮液、乳劑、键劑、藥丸、膠囊、 散劑、延遲-釋放之調配物，及其類似物的形式。口服調 配物可包括標準載劑，像是藥學等級的甘露糖醇、乳糖、 澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等等。由隨 Martin在"Remington’s phamaceuticai 中描述 了適當之藥學載劑的實例。這類組合物將含有在預防上或 在…療上有效之含里的抗體或其片段’最好是經過純化的 形式’與適當含量的载劑一起，以便提供適合投與患者的 形式。調配物應適合投藥的模式。 在較佳的具體實施例中，根據例行的程序，將該組合物 136602.doc -14〇. 調配成適合對人類靜脈内投藥 内投藥的組合物是在無菌等張之含水唉：：。通常’靜脈 是利格魯ΐι物亦可包括加溶劑和局部麻醉劑，像 ▲ (lgnocamne)，則更減輕注射部位的疼痛。 θ又而5 ’分別供應本發明之組合物的成份，或以單位 混合在一起，例如以脫水冷康乾燥散劑，或不 縮物的形式’㈣接密封的容器中，像是標示活

性製劑3量的安瓶或香囊。在藉著輸液投與該組合物之處 ’可利用含有無菌的藥學等級的水或生理鹽水的輸液瓶將 -刀政。在#著注射投與該組合物之冑’可提供含有無菌 之注射用水或生理鹽水的安瓶，而得以在投藥之前先:合 成份。

亦可將本發明之組合物調配成中性或鹽的形式。在藥學 上可接党的鹽類包括與陰離子形成的那些，像是衍生自氫 氣酸、磷酸、醋酸、草酸、酒石酸等等的那些陰離子，以 及與陽離子形成的那些，像是衍生自氫氧化鈉、鉀、銨、 辦、鐵、異丙胺、二乙胺、2 -乙胺、乙醇、組胺酸、普魯 卡因（procaine)等等的那些陽離子。 可藉著標準臨床技術，決定在治療、預防或改善一或多 個與RSV感染有關之症狀上有效的本發明組合物之含量。 例如，可藉著將該組合物投與棉鼠，在以105 pfu之RSV激 發棉鼠之後測量RSV力價，並與從未投與該組合物之棉鼠 中所獲得之RSV力價相比較，來決定在治療、預防或改善 —或多個與RSV感染有關之症狀上有效的該組合物之劑量 136602.doc -141 - 1327600 。因此，在以105 pfu之RSV激發的棉鼠中，相對於以1〇5 pfu之RSV激發但未投與該組合物之棉鼠，在Rsv力價上產 生2對數減少或99°/。降低的劑量，即為可投與人類，來治 療、預防或改善與RSV感染有關之症狀的組合物之劑量。 可藉著將該組合物投與動物模式（例如棉鼠或猴子），並測 量以免疫專一之方式與RSV抗原結合之抗體或其片段的血 /月力仏，來決定在治療、預防或改善一或多個與RjgV感染 有關之症狀上有效的該組合物之劑量。因此，可將產生至 少1微克/毫升，較佳的是2微克/毫升，5微克/毫升，1〇微 克/毫升，20微克/毫升，25微克/毫升，至少35微克/毫升 ’至少40微克/毫升，至少50微克/毫升，至少75微克/毫升 ，至少100微克/毫升，至少125微克/毫升，至少15〇微克/ 毫升’至少200微克/毫升，至少250微克/毫升，至少3〇〇微 克/毫升’至少350微克/毫升，至少400微克/毫升，或至少 450微克/毫升之血清力價的組合物之劑量投與人類，來治 療、預防或改善一或多個與RSV感染有關的症狀。此外， 亦可視需要使用在活體外的測定，幫助確認最佳的劑量範 圍。 在調配物中使用的精確劑量，亦將依據投藥的途徑和 RSV感染的嚴重性，並應根據臨床醫師的判斷和每個患者 的狀況來決定《可從衍生自在活體外或動物模式（例如棉 鼠或獼猴）試驗系統的劑量-反應曲線中，以外插法決定有 效的劑量。 至於抗體，投與患者的劑量通常是0.1毫克/公斤至100毫 136602.doc •142· 1327600 克/公斤患者體重。投與患者的劑量最好是在〇. 1毫克/公斤 到20毫克/公斤患者體重之間，更好是在1毫克/公斤到丨〇毫 克/公斤患者體重之間。通常，人類抗體在人體内具有比 得自其他物種的抗體更長的半衰期，係歸因於對外來多肽 的免疫反應。因此，較低劑量的人類抗體和較低頻率的投 藥通常是可能的。此外’可藉著修改作用，像是例如脂質 化作用’提高抗體的攝取和組織滲透（例如進入肺臟内）， 而降低本發明之抗體或其片段的投藥劑量和頻率。 在特定的具體實施例中，在RSV季節剛開始之前或期間 ’每個月一次投與本發明之抗體或其片段，或包括本發明 之抗體或其片段的組合物。在另一個具體實施例中，在 RSV季節剛開始之前或期間，每隔一個月投與本發明之抗 體或其片段，或包括本發明之抗體或其片段的組合物。在 另一個具體實施例中，在RSV季節剛開始之前或期間，投 與本發明之抗體或其片段，或包括本發明之抗體或其片段 的組合物一次。"RSV季節"一詞意指最可能發生Rsv感染 的季節。通常，在北半球的RSV季節始於丨丨月，並持續至 四月為止。 在一個具體實施例中，在RSV季節期間，對哺乳動物， 最好是人類投與5次、3次，或丨至2次，大約5毫克/公斤或 更低（較佳的是1.5毫克/公斤或更低）的抗體或其片段其 以比先刖已知之抗體，像是例如SYNAGIS⑧更高的抗 抗原性及/或更高的親和力，以免疫專一的方式與rsv抗原 結合。在其他的具體實施例中，在RSV季節期間，對哺乳 I36602.doc •143· 1327600 動物’最好是人類，以每個月五次，肌肉内投與大約1 5 毫克/公斤的抗體或其片段，其以比已知抗體，像是例如 SYNAGIS®更高的抗體親抗原性及/或更高的親和力，以免 疫專一的方式與RSV抗原結合。在另一個具體實施例中， 在RSV季節期間，對哺乳動物，最好是人類，以每個月3 次’肌肉内投與3毫克/公斤的抗體或其片段，其以比已知 抗體，像是例如SYNAGIS®更高的抗體親抗原性及/或更高 的親和力，以免疫專一的方式與RSV抗原結合。在另一個 具體實施例中，在RSV季節期間，對哺乳動物，最好是人 類’以每個月1至2次，肌肉内投與5毫克/公斤的抗體或其 片段’其以比已知抗體’像是例如SynaGIS®更高的抗體 親抗原性及/或更高的親和力，以免疫專一的方式與RSV抗 原結合。 在特定的具體實施例中，在RSV季節期間，對哺乳動物 ’最好是人類，肌肉内投與15毫克/公斤之hl-SYNAGIS或 其抗原-結合片段5次。在其他的具體實施例中，在RSV季 節期間’對哺乳動物’最好是人類投與5次、3次，或1至2 次，大約5毫克/公斤或更低（較佳的是15毫克/公斤或更低） 的抗體或其片段，其以比先前已知之抗體，像是例如 SYNAGIS®更高的抗體親抗原性及/或更高的親和力，以免 疫專一的方式與RSV抗原結合。在另一個具體實施例中， 在RSV季節期間，對哺乳動物，最好是人類，以每個月3 次，肌肉内投與3毫克/公斤的抗體或其片段，其以比已知 抗體，像是例如SYNAGIS®更高的抗體親抗原性及/或更高 136602.doc •144· 1327600 的親和力，以免疫專一的方式與rsv抗原結合，且其具有 増加的在活體内半衰期。在另一個具體實施例中，在Rsv 季節期間’對哺乳動物，最好是人類，以每個月2次，肌 肉内投與5毫克/公斤的抗體或其片段，其以比已知抗體， 像是例如S Y N A GIS ®更高的抗體親抗原性及/或更高的親和 力，以免疫專一的方式與RSV抗原結合，且其具有増加的 在活體内半衰期。 在特定的具體實施例中，將並非在延遲釋放之調配物中 的大約15毫克/公斤之SYNAGIS®图塊，或其抗原·結合片 段投與哺乳動物，最好是人類，並在一段特定的期間之後 ，在RSV季節期間，對該哺乳動物肌肉内投與2、3或4次 ，在延遲釋放之調配物中、低於15毫克/公斤（較佳的是5毫 克/公斤或更低，更佳的是3毫克/公斤或更低，而最佳的是 1·5毫克/公斤或更低）的SYNAGIS⑧或抗體片段。根據該具 體實施例，該特定的期間可以是丨至5天、一週 '兩週或一 個月。在另一個具體實施例中，在RSV季節期間，對哺乳 動物，最好是人類，肌肉内投與2、3或4次，在延遲釋放 之調配物中、大約15毫克/公斤（較佳的是至少2毫克/公斤 ，至毫克/公斤，或至少1〇毫克/公斤）的synagis⑧或 其抗原結合片段。 在其他的具體實施例中，藉著肺臟遞送，對哺乳動物的 肺臟投與大約15毫克/公斤或更低（較佳的是至少2毫克/公 斤’至少5毫克/公斤，或至少1〇毫克/公斤）的一或多個抗 體或片奴，其以免疫專一的方式與一或多個RSV抗原結 136602.doc -145· 1327600 合’然後在一段特定的期間（例如15分鐘、30分鐘、45分. 鐘、1小時、6小時、12小時、！天、5天、10天、2〇天、25 天、30天或40天）之後’對該哺乳動物肌肉内投與大約j 5 毫克/公斤或更低的一或多個該抗體或抗體片段。在另一 個具體實施例中，對哺乳動物肌肉内投與大約丨5毫克/公 斤或更低（較佳的是至少2毫克/公斤，至少5毫克/公斤，或 至少10毫克/公斤）的一或多個抗體或其片段，其以免疫專 一的方式與一或多個RSV抗原結合，然後在一段特定的期 間（例如15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、6小時、12小 時、1天、5天、1〇天、20天、25天、3〇天或4〇天）之後， 對該哺乳動物的肺臟投與大約15毫克/公斤或更低的一或 多個該抗體或抗體片段。 5.3.1.基因治療 在特定的具體實施例中，藉著基因治療，投與包括編碼 抗體或其功能衍生物之序列的核酸，來治療、預防或改善 一或多個與RSV感染有關的症狀。基因治療意指藉著對個 體投與已表現或可表現之核酸來進行的治療。在本發明的 該具體實施例中，核酸產生它編碼的抗體或抗體片段，其 調解預防或治療的效力。 根據本發明，可使用任何在此項技藝中可利用的基因治 療方法。下文描述代表性的方法。 關於基因治療之方法的一般回顧，參見G〇ldspiel等人， 1993，Clinical Pharmacy 12 : 488-505 ; Wu和 Wu，1991，

Biotherapy 3 : 87-95 ； Tolstoshev, i993, Ann. Rev. 136602.doc -146- 1327600

Pharmacol. Toxicol. 32 ： 573-596 ； Mulligan, Science 260 :926-932 (1993);以及 Morgan 和 Anderson, 1993，Ann. Rev. Biochem. 62 : 191-217 ; May，1993，TIBTECH 11 (5) :155-215。在 Ausubel 等人（編輯），Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley & Sons，NY (1993);和

Kriegler, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press，NY (1990)中描述了 可使用的重組 DNA技術，其在此項技藝中普遍已知的方法β 在較佳的觀點中，本發明之組合物包括編碼抗體的核酸 ，該核酸是在適當宿主中’表現抗體或片段，或嵌合型蛋 白質’或其重或輕鏈之表現載體的一部份。特定而言，這 類核酸具有啟動基因，最好是異種的啟動基因，以可操作 之方式與抗體密碼區連接，該啟動基因是可誘導的或組成 的，並可視需要為組織_專一的。在其他特定的具體實施 例中’使用其中抗體密碼序列和任何其他想要之序列係位 在在基因組中想要之處啟動同種重組作用之區域側面的核 酸分子，如此提供編碼抗體之核酸的染色體内表現（K〇Uer 和 Smithies，1989，Proc.Natl. Acad· Sci. USA 86 : 8932· 8935 ’ Zijlstra等人，1989’ Nature 342 : 435-438)。在特定 的具體實施例中，已表現之抗體分子是單鏈的抗體；或者 ，核酸序列包括編碼抗體之重和輕鏈兩者的序列，或其片 段。 ' 可直接遞送核酸分子至個體内，在該案例中，使個體直 接暴露在核酸或攜帶核酸的載體下，或間接遞送，在該案 I36602.doc -147- 1327600 例中，在活體外以該核酸轉化細胞，然後移植到個體内。 化兩個方法是已知的，分別稱為在活體内或在活體外的基 因治療。 在特定的具體實施例中，在活體内直接投與核酸序列， 其在该處表現，產生編碼的產物。這可藉著此項技藝中已 知的許多方法中任一種來完成，例如，藉著將其建構成適 當之核酸表現載體的一部份，並投與之，使其成為細胞内 的，例如藉著使用有缺陷的或減弱的逆轉錄病毒或其他的 病毒載體來感染（參見美國專利第4,980,286號），或藉著裸 露DNA的直接注射，或藉著使用微顆粒撞擊（例如基因槍 ;Biohstic，Dupont) ’或以脂質或細胞·表面反應或轉移感 染製劑塗覆，包膠在微脂粒、微顆粒或微膠囊中，或藉著 將其與已知能進入核的肽連接再投藥，藉著將其與服從受 體-調節之細胞攝粒作用的配體連接再投藥（參見，例如Wu 和 Wu，1987，J. Biol. Chem. 262 : 4429-4432)(用它來瞄準 獨特表現受體的細胞類型）等等。在其他的具體實施例中 ，可形成核酸-配體複合物，其中該配體包括融合基因的 病毒肽，以便瓦解内囊胞，容許核酸避免溶菌酶的降解。 在另一個具體實施例中，核酸可在活體内藉著瞄準特定的 受體，瞄準專門攝取和表現的細胞（參見，例如PCT出版物 WO 92/06180 ； wo 92/22635 ； WO 92/20316 ； WO 93/14188 ; WO 93/20221)。或者，可藉著同種重組作用， 以細胞内的方式導入核酸，並併入宿主細胞DNA中，以供

表現（Koller和 Smithies，1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 136602.doc -148- 1327600 86 : 8932-8935 ;以及 Zijlstra等人，1989，Nature 342 : 435-438)° 在特定的具體實施例中，使用含有編碼本發明之抗體或 其片段之核酸序列的病毒載體。例如，可使用逆轉錄病毒 載體（參見 Miller 等人 ’ 1993，Meth. Enzymol. 217: 581- 599)。這些逆轉錄病毒載體含有修正病毒基因組之包裝所 需的組份’並整合到宿主細胞DNA内。選殖將在基因治療 中使用的編碼抗體之核酸序列到一或多個載體内，其有助 於將該基因遞送至個體内。在B〇esen等人，1994, Biotherapy 6 : 291-302中找到關於逆轉錄病毒載體的更多 細節，其描述使用逆轉錄病毒載體將mdr j基因遞送至造 血幹細胞，以便製造對化學治療更有抵抗力的幹細胞◊其 他說明在基因治療中使用逆轉錄病毒載體的參考文獻為：

Clowes等人 ’ 1994，J. Clin. lnvest, 93 : 644_651 ; Klein等 人 I"4, Blood 83 : 1467_1473 ; Salm〇ns* Gunzberg， 1993，Human Gene Therapy 4: 129i4i ;以及 Gr〇ssman*

Wilson, 1993, Curr. 〇pin. in Genetics and Devel. 3 ： 110-114。 在基因治療中，可使用的其他病毒載體為腺病毒。對於 將基因遞送至呼吸道上皮而言，腺病毒是特別有吸引力的 媒劑腺病毋天然地感染呼吸道上皮，在那裏引起溫和的 疾病、。以腺病毒為基礎之遞送系統的其他標乾，是肝臟、 中樞神i系統、内皮細胞和肌肉。腺病毒具有能夠感染 未-刀化細胞的優點。Kozarsky 和 WilS0n，1993, Current 136602.doc •149- 1327600

Opinion in Genetics and Development 3 ： 499-503，提交以 腺病毒為基礎之基因治療的回顧。Bout等人，1994, Human Gene Therapy 5 : 3-10證實使用腺病毒載體，將基 因運送至恆河猴的呼吸道上皮。在基因治療中使用腺病毒 的其他例子，可在Rosenfeld等人，1991，Science 252 : 43 1-434 ; Rosenfeld 等人，1992，Cell 68 : 143-155 ; Mastrangeli等人，1993, J, Clin. Invest. 91 : 225-234 ; PCT 出版物 WO 94/12649;和 Wang等人，1995, Gene Therapy， 2 : 775-783中找到。在較佳的具體實施例中，使用腺病毒 載體。 已經推薦與腺_有關的病毒（A AV)，以供在基因治療上使 用（Walsh等人 ’ 1993，Proc. s〇c. Exp. Biol· Med. 204: 289-300 ;以及美國專利第5,436,146號）9 基因治療的其他方法涉及將基因運送至在組織培養中的 細胞内，藉著諸如電穿透作用、脂染作用、磷酸鈣調節的

轉移感染或病毒感染之類的方法。通常，轉移的方法包括 將可選擇標記轉移至細胞。然後將細胞放在選擇之下，分 離那些已經攝取並表現轉移之基因的細胞。然後將那些細 胞遞送至個體^ ’ 在〜，、體實施例中，在將所得的重組細胞以在活體内之 方弋技/、之刖，先將核酸導入細胞内。這類導入可藉著此 項技藝中已知的任何方法、隹—… 秸考此 丌万去進仃，包括但不限於轉移感染、 電穿透作用、顯料、、i6+ 顯微，主射、以含有核酸序列的病毒或噬菌體 載體感染、細胞融合、毕色 永巴體調卽的基因轉移、微細胞調 136602.doc 1327600 節的基因轉移、球狀體融合等等。在此項技藝中已知許多 將外來基因導入細胞内的技術（參見，例如L〇effiei^Behr， 1993，Meth. Enzymol. 217 : 599-618 ; Cohen等人，1993,

Meth. Enzymol. 217 ： 618-644 ； Clin. Pharma. Ther. 29 ： 69-92 (1985))，並可根據本發明來使用，其限制條件為不 破壞接受細胞的必要發育和生理學功能。該技術應提供核 酸至細胞的穩定轉移，使得該核酸可由該細胞表現，且最 好是可遺傳的，並可由其細胞子代表現。 可藉著此項技藝中已知的各種方法，將所得的重組細胞 遞送至個體。最好是以靜脈内的方式投與重組的血球細胞 (例如造血幹細胞或子代細胞）^想像使用的細胞含量，依 據想要的效果、患者的狀態等等而定，並可由熟諳此藝者 決定。 為了基因治療之目的而在其中導入核酸的細胞，包括任 何想要的、可獲得的細胞類型，並包括但不限於上皮細胞 、内皮細胞、角化細胞、纖維母細胞、肌肉細胞、肝細胞 、血球細胞，像是T淋巴細胞、B淋巴細胞、單核細胞、巨 嗟細胞、嗜中性白血球、嗜曙紅細胞、巨核細胞、顆粒細 胞；各種幹細胞或子代細胞，特別是造血幹細胞或子代細 胞’例如獲自骨髓、臍帶血、周圍血液、胎兒肝臟等等 的。 在較佳的具體實施例中，用於基因治療的細胞是該個體 自體的。 在基因治療中使用重組細胞的具體實施例中，將編碼抗 136602.doc -151 - 1327600 體或其片段的核酸序列導入該細胞内，使其得以由該細胞 或其子代表現之，然後為了治療的效果，在活體内投與該 重組細胞。在特定的具體實施例中，使用幹細胞或子代細 胞。根據本發明之該具體實施例，可有效地使用任何可分 離並可維持在活體外的幹細胞及/或子代細胞（參見，例如 PCT出版物 WO 94/08598 ; Stemple和 Anderson, 1992，Cell 71 : 973-985 ； Rheinwald, 1980, Meth. Cell Bio. 21A ： 229 ’以及 Pittelkow和 Scott, 1986，Mayo Clinic Proc. 61 : 771)。 在特定的具體實施例中’為了基因治療之目的而導入的 核酸’包括以可操作之方式與密碼區連接的可誘導之啟動 基因’而得以藉著控制轉錄作用之適當誘導劑的出現或缺 乏，來控制該核酸的表現。 5.4.定出抗體的特徵，並證實治療或預防的效用 可以各種方式定出本發明之抗體或其片段的特徵。特定 而言’可測定本發明之抗體或其片段，以免疫專一之方式 與RS V抗原結合的能力。可在溶液中（例如H〇Ughten，1 992, Bio/Techniques 13 : 412-421)、在小珠上（Lam, 1991， Nature 354 . 82-84)、在晶片上（F〇(j〇r，1993，Nature 364 :

5 55-556)、在細菌上（美國專利第5,223,4〇9號）、）、在孢子 上（美國專利第 5,571，698號；5,403,484號；和 5,223,409號） 、在質體上（Cull 等人 ’ 1992，Proc· Natl. Acad. Sci. USA 89 : 1865-1869)，或在噬菌體上（Sc〇tt* smith, 1990

Science 249 ： 386-390 ； Devlin, 1990, Science 249 ·* 404- 136602.doc -152- 1327600 406 ; Cwirla等人’ 1990, Pr〇c. Natl. Acad. Sci. USA 87 : 0378-6382 ;以及 Felici，1991，J. Mol. Bi〇1. 222 : 3〇1_31〇) 進行這類測定（分別將這些參考文獻全部以引用的方式併 入本文中）。然後對已經確認以免疫專一之方式與RSV抗原 或其片段結合的抗體或其片段，測定其對RSV抗原的專— 性和親和力。 可藉著此項技藝中已知的任何方法，測定本發明之抗體 或其片段與RSV抗原的免疫專一結合，以及與其他抗原的 父又反應性。可用來分析免疫專一結合作用和交叉反應 性的免疫測定，包括但不限於競爭性和非-競爭性的測定 系統’使用諸如西方墨點、放射性免疫測定、ELISA(酵素 連結免疫吸附測定）、"三明治"免疫測定、免疫沉殿測定、 沉澱素反應、凝膠擴散沉澱素反應、免疫擴散測定、凝集 作用測定、補體-結合測定、免疫放射性計量測定、螢光 免疫測定、蛋白質A免疫測定之類的技術，以及其他。這 類測定是例行的，並為此項技藝中已熟知的（參見，例如

Ausubel專人’編輯 ’ 1994，Current Protocols in Molecular Biology，第 1冊 ’ John Wiley & Sons, Inc.，New York，全 部以引用的方式併入本文中）。在下文中簡單描述代表性 的免疫測定（但並非企圖限制之）。 免疫沉澱草案通常包括將細胞族群溶解於補充有蛋白質 磷酸酶及/或蛋白質抑制劑（例如EDTA、PMSF、抑肽酶 (aprotinin)、釩酸鈉）的溶解緩衝溶液中，像是rIPA緩衝溶 液（1。/。NP-40或三通X-ioo，1%脫氧膽酸鈉，〇 1% SDS， 136602.doc •153· 1327600 0.15 M NaC1 ’ 0·〇ι M磷酸鈉，pH 72，1% 崔絲醇 (Trasylol))，將感興趣的抗體加至細胞溶胞產物中在4〇 °CT培養-段時間（例如！至4小時），將蛋白質⑷或蛋白 質G的瓊脂糖小珠加至細胞溶胞產物中，在4(rc下培養大 約1小時或更久，以溶解緩衝溶液沖洗小珠，並將小珠再 懸浮於SDS/試樣緩衝溶液中。可藉著例如西方墨點分析， 來測量感興趣之抗體與特定抗原進行免疫沉澱的能力。熟 諳此藝者將具有可加以修改，以便增加抗體對抗原的結合 作用，並降低背景之參數的知識（例如利用瓊脂糖小珠預 先·清潔細胞溶胞產物）❶關於免疫沉澱草案更進一步的討 論，參見’例如Ausubel等人，1994，Current Protocols in M〇lecular Biology，第 i冊，J〇hn wiley & Sons，lnc.，New York 在 10.16.1 中。 西方墨點分析通常包括製備蛋白質試樣，在聚丙烯醯胺 凝膠（例如8%-20% SDS-PAGE，依據抗原的分子量）中進行 蛋白質試樣的電泳，將蛋白質試樣從聚丙烯醯胺凝膠中移 至諸如硝基纖維素、PVDF或尼龍之類的膜上，以封阻緩 衝溶液（例如帶有3%BSA或脫脂牛奶的PBS)阻斷該膜，以 沖洗緩衝溶液（例如PBS-吐溫20)沖洗該膜，利用以封阻緩 衝溶液稀釋的初級抗體（感興趣的抗體）阻斷該膜，以沖洗 緩衝溶液沖洗該膜，利用以封阻緩衝溶液稀釋之與酵素受 質（例如辣根過氧化酶或鹼性磷酸酶）或放射性分子（例如 32P或1251)共扼的二級抗體（其認得初級抗體，例如抗·人類 抗體）阻斷該膜，以沖洗緩衝溶液沖洗該膜’並檢測抗原 136602.doc •154- 1327600 的存在。熟諳此藝者將具有可加以修改，以便增強信號檢 測，並降低背景噪音之參數的知識。關於西方墨點草案更 進一步的討論’參見，例如Ausubel等人，1994，Current

Protocols in Molecular Biology，第 1冊，John Wiley & Sons, Inc.，New York在 1〇·8.1 中 ° ELISAs包括製備抗原，以該抗原塗覆96孔微量滴定盤的 孔’將與可檢測化合物（像是酵素受質（例如辣根過氧化酶 或鹼性磷酸酶））共軛的感興趣之抗體加至孔中，並培養一 段時間，再檢測抗原的存在。在ELISAs中，感興趣的抗體 未與可檢測化合物共軛；改而將與可檢測化合物共軛的二 級抗體（其5¾付感興趣的抗體）加至孔中。此外，可將抗體 塗覆在孔中’代替以抗原塗覆該孔。在該情況下，可在將 感興趣之抗原加入已塗覆的孔中之後，加入與可檢測化合 物共軛的二級抗體。熟諳此藝者將具有可加以修改，以便 增強信號檢測之參數，以及其他在此項技藝中已知的 ELISAs之各種變化的知識。關於ELISAs更進一步的討論 ’參見，例如 Ausubel等人，1994，Current Protocols in

Molecular Biology，第 i冊，John Wiley & s〇ns，―，价… York在 11.2.1 中。 可藉著競爭性結合測定，定出抗體與抗原之結合親和力 ，以及抗體-抗原交互作用的中斷_率Q競爭性結合測定的 一個實例是放射性免疫測定，包括在漸增含量之未標示抗 原的存在下，將已標示抗原（例如或⑴^與感興趣之抗體 一起培養’並檢測與已標示抗原結合的抗體。可從經由散 136602.doc •155· 1327600 射點圖分析的數據，定出本發明之抗體或其片段對RSV抗 原的親和力和結合中斷·率。亦可使用放射性免疫測定， 決定與一級抗體的競爭。在該情況下，在漸增含量的未 :票示二級抗體的存在下，將Rsv抗原與已標示化合物(例如 Η或〗）共軛的本發明之抗體或其片段一起培養。 在較佳的具體實施例中，使用BIAc〇re動力學分析來決 疋抗體或其片段與RSV抗原的結合打開和中斷率。 φ BIAc〇re動力學分析包括從將抗體或其片段固定在其表面 上的a曰片中，为析RSV抗原的結合和解離（參見以下的實例 章節）。 亦可使用熟諳此藝者已知的技術，就其抑制Rsv與其宿. 主細胞受體結合的能力，來測定本發明之抗體或其片段。 例如可在抗體或其片段的存在或缺乏之下，使表現Rsv之 受體的細胞與RSV接觸，並可藉著例如流動細胞計數或閃 爍測定，測量抗體或其片段抑制RSV之結合作用的能力。 Φ 可利用可檢測化合物，像是放射性標記（例如32P、34和 1251) ’或螢光標記（例如螢光素異硫代氰酸酯、若丹明、藻 紅蛋白、藻藍蛋白、別藻藍蛋白、鄰-苯二醛和螢光胺）， 來標示RSV(例如RSV抗原，像是F糖蛋白或G糖蛋白），或 抗體或其片段，而得以檢測在RSV和其宿主細胞受體之間 的交互作用。或者，可在不含細胞的測定中，定出抗體或 其片段抑制RSV與其受體之結合作用的能力。例如，可使 RSV或RSV抗原，像是G糖蛋白與抗體或其片段接觸，並 定出抗體或其片段抑制RSV或RSV抗原與其宿主細胞受體 136602.doc •156· 1327600 t，结Θ作用的能力。較佳的是，將抗體或抗體片段固定在 固體支樓物上’並以可檢測化合物標示RSV或RSV抗原。 或者，將RSV或Rsv抗原 固定在固體支撐物上，並以可檢 測化合物標不抗體或其片段。RS V或RS V抗原可以是部份 或兀全純化的（例如部份或完全不含其他多肽），或是細胞 溶胞產物的-部份。此外，RSV抗原可以是融合蛋白質， 包括RSV抗原和功能部位，像;％縠脱芬肽-S-轉移酶。或者 ’可使用熟諸此藝者已熟知的技術，將RSV抗原生物素基 化（例如生物素基化作用套組，Pierce Chemicals ; Rockford，IL)。 亦可使用熟諳此藝者已知的技術，就其抑制或向下調節 RSV複製的能力’測定本發明之抗體或其片段。例如，可 藉著斑點測定，像是由例如Johnson等人，1997, Journal of Infectious Diseases 176: 1215]224描述的測定Rsy的複 製作用。亦可就其抑制或向下調節RSV多肽表現的能力， 測疋本發明之抗體或其片段。可使用熟諳此藝者已知的技 術，包括但不限於西方墨點分析，北方墨點分析，和尺丁_ PCR來測里RSV多月太的表現。此外，亦可就其預防融合細 胞形成的月b力’來測量本發明之抗體或其片段。 最好疋在活體外測試本發明之抗體或其片段，然後在使 用於人類上之刖’先在活體内測試想要的治療或預防活性 。例如’可使用在活體相測定，決定是否有必要投與本 發明之特定抗體或組合物’包括在活體外的細胞培養測定 ’其中使個體的組織試以長在培養基中，並使其暴露或 136602.doc •157· 1327600 另行投與本發明之抗體或組合物，再觀察這類本發明之抗 體或組合物對該組織試樣的影響。在各種特定的具體實施 例中，可利用涉及RSV感染的代表性細胞或細胞類型（例如 呼吸道上皮細胞），進行在活體外的測定，決定本發明之 抗體或組合物是否對這類細胞類型具有想要的效果。亦最 好在投與人類之前’先以在活體外的測定和動物模式系統 ’來測试本發明之抗體或組合物。在特定的具體實施例中 將本發明之抗體或其片段’或本發明之組合物投與棉鼠 ’以105 pfu之RSV激發，並在4天或更多天之後，犧牲該 鼠’並定出RSV力價和抗_膽抗體之血清力價。此外，根 據該具體實施例’對得自已犧牲之鼠的組織（例如肺臟組 織）’檢查組織學的變化。 根據本發明，為了證實本發明之抗體或其片段的預防 及/或治療效力，不一定要進行人類個體的臨床試驗。可 將使用該抗體或以段的在活料和動物模式研究外推至 人類’並；1以證實該抗體或抗體片段的預防及/或治療效 可在適當的動物模式系統中，包括但不限於大鼠、老鼠 >牛猴子和兔子’就其毒性來測試用於治療之本發明的 抗體或組合物。至於在活體内測試抗體或組合物之毒性， 可使用此項技藝令已知的任何動物模式系統。 ::著檢測本發明之抗體或組合物，抑制病毒複製、抑 裘 止㈣定居於其宿主I降低爾感染之發生 率，或預防、改善或減輕一或多個與RSV感染有關之症狀 I36602.doc -158- 1327600 的能力’來證實在治療或預防病毒感染上的效力。如果在 投與本發明之抗體或組合物之後，例如，降低病毒的負荷 、改善一或多個症狀、減少RSV感染的期間，或減少死亡 率及/或發生率，則將該處理視為是治療性的❶此外，如 果在投與一或多個抗體或其片段（其以免疫專一之方式與 一或多個RSV抗原結合）之後，增加免疫反應，則將該處理 視為是治療性的。 亦可在活體外和在活體内，測試本發明之抗體或組合物 誘導細胞激素表現的能力，像是IFN- 〇；、IFN- 0、IF>j- y 、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL_ 10、IL-12和IL-15。可使用熟諳此藝者已知的技術，測量 細胞激素的表現程度。例如，可藉著分析細胞激素的 含量’例如藉著RT-PCR和北方墨點分析，以及分析細胞 激素的含量’例如藉著免疫沉澱法，接著是西方墨點分析 和ELISA，來測量細胞激素的表現程度。在較佳的具體實 施例中’測試本發明之抗體或組合物，其誘導IFN_ 7表現 的能力。 可在活體外和在活體内，測試本發明之抗體或組合物調 節免疫細胞’最好是人類免疫細胞（例如Τ_細胞、Β_細胞和 自然殺手細胞）之生物活性的能力。可藉著檢測抗原的表 現’檢測免疫細胞的增殖，檢測發送信號之分子的激活作 用’檢測免疫細胞的效應物功能，或檢測免疫細胞的分化 ，來評估本發明之抗體或組合物調節免疫細胞之生物活性 的能力。可使用熟諳此藝者已知的技術，來測量這些活性 136602.doc -159· 1327600 。例如，可藉著3h-胸腺核苷併入測定和錐藍細胞計數， 來測定細胞的增殖。可藉著例如免疫測定，包括但不限於 競爭性和非-競爭性測定系統，使用諸如西方墨點、免疫 組織化學放射性免疫測定、ELISA(酵素連結免疫吸附測定 )、”三明；台"免疫測定、免疫沉殿測定、沉澱素反應、凝膠 擴散沉澱素反應、免疫擴散測定、凝集作用測定、補體_ 結合測定、免疫放射性計量測定、螢光免疫測定、蛋白質 A免疫測定和FACS分析之類的技術，來測定抗原的表現。 可藉著例如激酶測定和電泳轉移測定（EMSAs)測定發送信 號之分子的激活作用。 亦可在活體外、活體外和在活體内的測定中，測試本發 明之抗體或組合物抑制病毒複製或降低病毒負荷的能力。 亦可測5式本發明之抗體或組合物，其減少rsv感染之期間 的旎力。亦可測試本發明之抗體或組合物，其增加遭受 RSV感染之人類的存活期間至少25%，較佳的是至少50% 至> 6〇/〇，至少75%，至少85。/。，至少950/〇或至少99%的 月b力此外亦可測試本發明之抗體或組合物降低遭受 RSV感染之人類的住院期間至少60%，較佳的是至少75% 至）85% ’至少95%或至少99%的能力。可使用熟請此 藝者已知的技術，分析本發明之抗體或組合物在活體内的 功能。 5.5.抗想的診斷用途 為了以斷之目的，可使用以免疫專一之方式與RSV抗原 結合的已標示之抗體、其片段和衍生物和類似物，來檢測 136602.doc 1327600 、診斷或監視RSV的感染。本發明提供RSV感染的檢測， 包括：（a)使用一或多個抗體或其片段（其以免疫專一的方 式與RS V抗原結合）’測定在個體之細胞或組織試樣中RS v 抗原的表現；並（b)將RSV抗原的含量與對照組含量，例如 在未感染RSV之正常組織試樣中的含量相比較，藉此與 RSV抗原之對照組含量相比較，測定出在RSV抗原含量上 的增加，則表示感染RSV。 本發明提供診斷RSV感染的診斷測定，包括：（a)使用一 或多個抗體或其片段（其以免疫專一的方式與rSV抗原結合 )’測定在個體之細胞或組織試樣中RSV抗原的含量；並 (b)將該RSV抗原之含量與對照組含量，例如在未感染rSv 之正常組織試樣中的含量相比較，藉此與RSV抗原之對照 組含量相比較，測定出在RSV抗原含量上的增加，則表示 感染RSV。較明確地診斷出RSV感染，可容許健康專家較 早使用預防性測量或積極的處理’藉此預防RSV感染的發 展或更前進。 可使用本發明之抗體或其片段，測定在生物試樣中的 RSV抗原含量，使用典型的免疫組織學方法，如同在本文 中描述，或是熟諳此藝者已知的（例如，參見Jalkanen等人 ’ 1985, J. Cell. Biol. 1〇1 : 976-985 ;以及 jaikanen 等人， 1987, J. CeU. Bi〇i. 1〇5 : 3〇87_3〇96)。其他用來檢測蛋白 質基因表現之以抗體為基礎的方法，包括免疫測定，像是 酵素連結的免疫吸附測定（ELISA)和放射性免疫測定（ria) 。適當的抗體測定標記是此項技藝令已知的，並包括酵素 136602.doc • 16卜 1327600 標記’像是葡萄糖氧化酶；放射性同位素，像 脚硫(、、㈣鋼〜

光標記’像是魯㈣；以及螢光標記，像是螢光素和若;: 明，以及生物素。 、β 7T

冬發明的-項觀點是在人類巾檢測和料rsv❹ -個具體實施例中’診斷包括：㈡對個體投與有效 已標示之抗體或其片段，其以免疫專-的方式與RSV抗原 結合W在投藥之後等待—段時間，容許已標示之抗體或 其片段，優先在個體中表現Rsv抗原的部位（例如肺臟）濃 縮（並清除未結合的已標示分子至背景值）；C)決定背景值 ，·並d)檢測在個體中的已標示抗體或其片段，使得在背景 值以上之已標示抗體或其片段的檢測，表示該個體已感染 RSV。可藉著各種方法來決定背景值，包括將所檢測到的 已標示分子之含量’與先前對特定系統定出的標準值相比 較。 在此項技藝中將了解個體的尺寸和所使用的顯影系統， 將決定產生診斷影像所需之顯影部份的用量。在放射性同 位素部份的案例中，關於人類個體’注射的放射性用量通 常將是在從大約5到20毫居里"几的範圍内。已標示之抗體 或抗體片段將優先堆積在細胞中含有特定蛋白質的地方。 在活體内的腫瘤顯影，描述在8.见Burchie丨等人"放射性標 不之抗體及其片段的免疫藥物動力學 (Immunopharmacokinetics 〇f Radiolabeled Antibodies and

Their Fragments)"(第 13 章，in Tum〇r Imaging : The 136602.doc •162- 1327600

Radiochemical Detection of Cancer，S.W. Burchiel和 B.A

Rhodes編輯 ’ Masson Publishing Inc· (1982))中。 依據數個變數’包括所使用的標記類型和投藥模式，在 投藥之後容許已標示之分子在個體的部位優先濃縮，並清 除未結合之已標示分子至背景值的時間間隔為6至48小時 ，或6至24小時’或6至12小時。在其他的具體實施例中， 在投藥之後的時間間隔為5至20天或5至10天。

在一個具體實施例中’藉著重覆診斷RSV感染的方法， 來進行RS V感染的監視’例如在最初的診斷之後一個月， 在最初的診斷之後六個月’在最初的診斷之後一年等等。

在個體中可使用此項技藝中已知，關於在活體内掃描的 方法’來檢測已標示之分子的存在。這些方法依據所使用 之標記的類型。熟諸此藝者將能夠決定檢測特定標記的適 當方法。在本發明之診斷方法中可使用的方法和裝置，包 括但不限於電腦X射線斷層攝影（CT)、全體掃描，像是位 置發射X射線斷層攝影（position emission t〇m〇graphy)(PET)、核磁共振顯影（magnetic res〇_ce imaging)(MRI)和超音波描記法（s〇n〇graphy)。 在特定的具體實施例中，以放射性同位素標示分子，並 在患者中使用感應輻射的外科儀器（Thurst〇n等人，美國專 利第5,441，050號）檢測之。在另一個具體實施例中，利用 螢光化合物標示分子，並在患者中使用感應螢光的掃描儀 器檢測之。在另-個具體實施例中，以發射正電子的金屬 標不刀子並在心者中使用正電子發射射線斷層攝影檢 136602.doc •163- 1327600 測之。在另-個具體實施例中，以順磁性標記標示分子， 並在患者中使用核磁共振顯影（MRI)檢測之。 5.6·產製抗趙的方法 可藉著抗體。成之技藝中已知的任何方法，來產製本發 明之抗體或其片段，特別是藉著化學合成，或最好是藉著 重組表現技術。 可藉著此項技藝中已熟知的各種程序’產製對抗抗 原的多株抗體。例如，可將Rsv抗原投與各種宿主動物， ^括"不限於兔子、老鼠、大鼠等等’誘導含有對RSV抗 原具有專性之多株抗體之血清的產製。可使用各種佐劑 來、力口免疫予反應’依據宿主的物種，纟包括但不限於福 瑞德氏（完全和不完全）佐劑、礦物凝膠，像是氫氧化鋁， 表面活性劑，像是溶*㈣脂，普魯尼克（pl_nie)多元醇 、聚陰離子、肽' 油乳膠、鎖孔铖血藍蛋白、二硝基酚， 以及可能有用的人類佐劑，像是BCG(卡介苗）和短小棒狀 才干菌（corynebacterium parvum) »這類佐劑亦為此項技藝中 已熟知的。 可使用此項技藝中已知的各種技術，來製備單株抗體， 包括融合瘤、重組體和噬菌體展示技術的使用，或其組合 。例如，可使用融合瘤技術來產製單株抗體，包括此項技 藝中已知的那些’以及例如在Harlow等人，Antibodies : A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press ，第2版1988) ; Hammerling等人，在單株抗體和7_細胞融 合瘤（Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas) 563- I36602.doc 1327600 6S1中（Elsevier, Ν.γ.，教導的（將該參考文獻全部以 引用的方式併入本文中）。當在本文中使用"單株抗體"一詞 時，不限於經由融合瘤技術產製的抗體。"單株抗體"一气 意指衍生自單一純種系的抗體，包括任何的真核生物、原 核生物或噬菌體純種系，而不是藉以產生它的方法。 使用融合瘤技術產製和篩選特定抗體的方法是例行的， 並為此項技藝中已熟知的。簡言之，以RSV抗原免疫老鼠 ，且一旦檢測到免疫反應，例如在老鼠企清中檢測到對 RSV抗原專一的抗體，便收獲老鼠的脾臟，並分離脾臟細 胞。然後藉著已熟知的技術，使脾臟細胞與任何適當的骨 髓瘤細胞融合，例如得自獲自ATCC之細胞株卯2〇的細I 。藉著限制稀釋選擇和選殖融合瘤。然後藉著此項技藝中 已熟知的方法，就分泌能夠與本發明之多肽結合的抗體的 細胞，來測定融合瘤純種系》可藉著以陽性的融合瘤純種 系免疫老鼠，來產製腹水，其通常含有高量的抗體。 因此，本發明提供產製單株抗體的方法，以及由該方法 產生的抗體，包括培養分泌本發明之抗體的融合瘤細胞， 其中最好是由分離自以RSV抗原免疫之老鼠的脾臟細胞與 骨髓瘤細胞融合而產生融合瘤，然後就分泌能夠與Rsv抗 原結合之抗體的融合瘤純種系’ |篩選起因於融合的融合 瘤。 可藉著任何熟諳此藝者已知的技術，來產製認得特定 Rsv抗原決定位的抗體片段。例如，可藉著免疫球蛋白分 子的蛋白水解切開作用，使用諸如木瓜蛋白酶(產生Fab片 136602.doc -165· 1327600 段）或胃蛋白酶（產生F(ab，)2片段）之類的酵素，來產製本發 明之Fab和F(ab，）2片段。F(ab，)2片段含有可變區、輕鏈恆 定區和重鏈的CH1功能部位。此外，亦可使用此項技藝中 已知的各種嗟函體展示方法，來產製本發明之抗體。

在噬菌體展示方法中，在噬菌體顆粒的表面上展示有功 能的抗體功能部位’其帶有編碼它們的多核站酸序列。特 定而言’從動物cDNA庫（例如淋巴組織的人類或老鼠 cDNA庫）中’擴大編碼vh和VL功能部位的DNA序列。藉 著PCR，利用scFv交聯劑將編碼VH和VL功能部位的DNA 重組在一起，並選殖到噬菌體質體載體（例如pCANTAB 6 或pCombR3 HSS)内。以電穿透作用使載體進入大腸桿菌 内’並以協助者噬菌體感染該大腸桿菌。在這些方法中使 用的噬菌體通常是絲狀噬菌體，包括fd和M13，且VH和 VL功能部位通常是以重組方式與噬菌體基因ΙΠ或基因νιπ 融合。可利用抗原’例如使用已標示之抗原，或與固體表 面或小珠結合或捕捉的抗原，來選擇或確認表現抗原結合 功能部位的噬菌體，其與感興趣之RSV抗原結合》可用來 製造本發明之抗體的噬菌體展示方法的實例，包括在 Brinkman等人，1995，J. Immunol. Methods 182: 41-50; Ames 等人，1995，J. Immunol. Methods 184 : 177-186 ; Kettleborough等人，1994, Eur· J. Immunol. 24 : 952-958 ; Persic等人，1997，Gene 187 : 9-18 ; Burton等人，1994, Advances in Immunology 57 : 191-280 ; PCT 出版物第 PCT/GB91/01 134 號；PCT 出版物第 WO 90/02809、WO 136602.doc -166 · 1327600 91/10737、WO 92/01047、WO 92/18619、WO 93/11236、 WO 95/15982、WO 95/20401 和 WO 97/13844號；以及美國 專利第 5,698,426 號、5,223,409 號、5,403,484 號、 5,580,717 號、5,427,908 號、5,750,753 號、5,821，047號' 5,571，698 號、5,427,908 號、5,516,637 號、5,780,225 號、 5,658,727號、5,733,743號和5,969，108號中描述的那些； 全部分別以引用的方式併入本文中。 如同在上文之參考文獻中描述的，在噬菌體選擇之後， 可分離得自噬菌體的抗體密碼區，並用來產製整個抗體， 包括人類抗體，或任何想要的抗原結合片段，並在任何想 要的宿主中表現，包括哺乳動物細胞、昆蟲細胞、植物細 胞、酵母菌和細菌，例如如同下述。亦可使用重組產製 Fab、Fab'和F(ab')2片段的技術，利用此項技藝中已知的方 法，像是在PCT出版物第WO 92/22324號；Mullinax等人， 1992, Bio Techniques 12 (6) : 864-869 ; Sawai等人，1995, AJRI 34 : 26-34 ;和 Better 等人，1988，Science 24〇 : 1041· 1043中揭示的那些（該參考文獻全部以引用的方式併 入本文中）。 欲產製整個抗體，可使用包括VH4VL核站酸序列限 制位置和保護限制位置之側面序列的PCR引子，在ah純 種系中擴大VH或VL序列1用熟諳此藝者已知的選殖技 術’可將PCR擴大的VH功能部位選殖到表現vh<&定區， 例如人類7 4恆定區的載體内，並可將pcR擴大的几功能 部位選殖到表狐值定區，例如人類…值定區的載 136602.doc -167- 1327600 體内。表現VH或VL功能部位的栽體，最好包括即_^啟 動基因，分泌信號，可變功能部位、恆定功能部位和諸如 新黴素之類選擇標記的選殖位置。亦可將¥11和¥1^功能部 位選殖到-個表現必要怪定區的载體内。㈣使用熟請此 藝者已知的技術，將重鏈轉換載體和輕鏈轉換載體共同_ 轉移感染到細胞株内，產生穩定或暫時的細胞株，其表現 全長的抗體，例如IgG。 關於一些用途，包括抗體在人類中的活體内用途，以及 在活體外的檢測測定，可能最好是使用人類或嵌合型抗體 。為了治療人類個體，特別想要完整的人類抗體。可藉著 各種此項技藝中已知的方法來製造人類抗體，包括上述的 噬菌體展示方法，使用衍生自人類免疫球蛋白序列的抗體 庫。亦參見美國專利第4,444,887號和4,716，U1號；以及

PCT 出版物第 WO 98/46645、WO 98/50433、WO 98/24893 、WO 98/16654、WO 96/34096、WO 96/33735 和 WO 91/10741號；全部分別以引用的方式併入本文中。 亦可使用基因轉殖的老鼠來產製人類抗體，其不能表現 具有功能的内源免疫球蛋白，但其可表現人類的免疫球蛋 白基因。例如’可隨機地或藉著同種重組作用，將人類的 重和輕鏈免疫球蛋白基因複合物導入老鼠胚胎幹細胞内。 或者’除了人類重和輕鏈基因之外，將人類可變區、恆定 區和歧異區導入老鼠胚胎幹細胞内。可藉著同種重組作用 ’分別或同時利用人類免疫球蛋白位點的導入，使老鼠重 和輕鏈免疫球蛋白基因成為無功能的。特定而言，&區域 136602.doc •168- 1327600 的同種接合子之刪除作用’阻礙了内源的抗體產製。擴展 經過修改的胚胎幹細胞，並顯微注射到胚細胞内，產生嵌 合型的老鼠。然後使該嵌合型的老鼠雜交，產生同種接= 子的後代，其表現人類的抗體。以正常的方式，利用選出 的抗原，例如全部或部份的本發明之多肽來免疫基因轉殖 的老鼠，使用傳統的融合瘤技術，可從經過免疫之基因轉 殖的老鼠中獲得針對該抗原的單株抗體。由基因轉殖老鼠 藏匿的人類免疫球蛋白轉殖基因，在B細胞分化期間再排 列，並接著經歷等級轉換和體細胞突變。因此，使用這類 技術’可能產生在治療上有用的IgG、IgA、IgM和IgE抗體 。關於該項產製人類抗體之技術的概觀，參見L〇nberg和

Huszar (1995，Int. Rev. Immunol. 13 : 65-93)。關於該項產 製人類抗體和人類單株抗體之技術和產製這類抗體之草案 的詳細討論’參見，例如PCT出版物第wo 98/24893、WO 96/34096和WO 96/33735號；以及美國專利第5,413,923號 、5,625，126 號、5,633,425 號、5,569,825 號、5,661，016 號 、5,545,806號、5,814,318號和 5,939,598號，全部以引用 的方式併入本文中。此外，可雇用諸如Abgenix，Inc. (Freemont，CA)和 Genpharm (San Jose, CA)之類的公司，使 用類似上述的技術，提供針對所選擇之抗原的人類抗體。 嵌合型抗體是其中抗體的不同部份係衍生自不同免疫球 蛋白分子的分子，像是具有衍生自人類抗體之可變區和 非-人類免疫球蛋白恆定區的抗體。產製嵌合型抗體之方 法是此項技藝中已知的。參見，例如Morrison，1985, 136602.doc • 169· 1327600

Science 229 : 1202 ; Oi等人，1986，Bio Techniques 4 : 214 ; Gillies等人，1989，J. Immunol. Methods 125 : 191-202 ;以及美國專利第5,807,715號、4,816,567號和 4,816,397號，全部以引用的方式併入本文中。可使用各種 此項技藝中已知的技術，來產製包括一或多個得自人類物 種的CDRs ’和得自非-人類免疫球蛋白分子之架構區的嵌 合型抗體，包括例如CDR-移殖（歐洲專利239,400號；PCT 出版物第\¥〇 91/09967號；以及美國專利第5,225,539號、 5,530，101號和5,585,089號），鎮飾或換新表面（歐洲專利 592，106號；歐洲專利519,596號；Padlan，1991，Molecular Immunology 28 (4/5) : 489-498 ; Studnicka 等人，1994,

Protein Engineering 7 (6) : 805-814 ;以及R0guska等人， 1994，PNAS 91 : 969-973)，以及鏈洗牌（美國專利第 5,565,332號）。在較佳的具體實施例中，嵌合型抗體包括 具有在表2中列舉之任一個CDR3之胺基酸序列的人類 CDR3，以及非_人類的架構區。通常，將以得自CDR捐贈 者抗體之相對應殘基來取代在架構區中的架構殘基，以便 改變，最好是改善抗原結合作用。藉著此項技藝中已熟知 的方法’確認這些架構的取代作用，例如藉著塑造CDR和 架構殘基之交互作用的模型，確認對抗原結合作用而言很 重要的架構殘基，以及序列比較，確認在特定位置罕見的 架構殘基（參見，例如Queen等人，美國專利第5,585,〇89號 :以及Riechmann等人，1988, Nature 332 · m ^ · 323，全部以引 用的方式併入本文中）。 136602.doc • 170- l3276〇〇 此外，可使用熟諳此藝者已熟知的技術，轉而利用本發 明之抗體，來產製"模仿"Rsv抗原之抗_遺傳性型的抗體。 (參見，例如 Greenspan & Bona，1989 FASEB J· 7 (5) : 437- 444;和 Nissinoff，1991，j· Immun〇1 147 (8): 2429_2438) 。例如，可使用與RSV結合，並競爭性地抑制Rsv與其宿 主細胞受體結合的本發明之抗體（藉著此項技藝中已熟知 ，並在前揭示的測定決定），來產製”模仿"RSV抗原結合功 φ 能部位的抗-遺傳性型，結果結合並中和RSV及/或其宿主 細胞爻體。這類中和的抗-遺傳性型或這類抗·遺傳性型的 Fab片段，可用於中和RSV的治療療程。例如，可使用這 類抗-遺傳性型的抗體結合RSV，並/或與其宿主細胞受體 結合’而藉此阻斷感染。 5.6.1.編碼抗趙的多核芬酸 本發明提供多核苷酸，包括編碼本發明之抗體或其片段 的核站酸序列。本發明亦包括在高度嚴格、中等或較低嚴 • 格的雜交條件下，例如像是在前定義的，與編碼本發明之 抗體的多核:y：酸雜交的多核钻酸。 可藉著此項技藝中已知的任何方法獲得多核苷酸，並決 定。亥夕核甞酸的核甞酸序列《因為抗體的胺基酸序列是已 知的（如同在表2中描述的），可使用此項技藝中已熟知的方 法來決定編碼這些抗體的核苷酸序列，也就是組合已知編 碼特疋胺基酸的核甞酸密碼子，以此方式產製編碼本發明 之抗體或其片段的核酸。可從化學合成的寡核答酸（例如 ,如同在Kutmeier等人，1994, Bi〇 丁_叫_ 17 : 242)來 I36602.doc 171 1327600 組合編碼抗體的這類多核苷酸，簡言之，其涉及含有編碼 該抗體之部份序列的部份重疊之寡核甞酸的合成，黏接和 連接那些寡核#酸’然後藉著pCR擴大已連接的寡核甞 酸。 或者’可從得自適當來源的核酸產製編碼抗體的多核荅 酸。如果無法獲得含有編碼特定抗體之核酸的純種系，但 抗體分子之序列是已知的，可藉著pCR擴大作用’使用可 與該序列之3'和5,末端雜交的合成引子，以化學方式合成 ’或從適當來源（例如抗體cDNA庫，或從核酸產製的 cDNA庫’最好是從任何表現該抗體之組織或細胞中分離 的聚A+RNA ’像是選擇用來表現本發明之抗體的融合瘤細 胞）獲得編碼免疫球蛋白的核酸，或使用對特定基因序列 專一的寡核站酸探針選殖，例如從cDNA庫中確認編碼該 抗體的cDNA純種系。然後可使用此項技藝中已熟知的任 何方法’將藉著PCR產製的經過擴大之核酸，選殖到可複 製的選殖載體内。 一旦定出抗體的核甞酸序列’便可使用此項技藝中已熟 知之操縱核苷酸序列的方法，來操縱該抗體的核甞酸序列 ’例如重組DNA技術、指定位置之突變生成作用、pCIl等 等（參見，例如在Sambrook等人，1990, Molecular Cloning， A Laboratory Manual，第 2 版，Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor, NY和 Ausubel等人，編輯 ，1998，Current Protocols in Molecular Biology，j〇hn

Wiley & Sons，NY中描述的技術，兩者均全部以引用的方 136602.doc •172- 1327600 式併入本文中），產生具有不同胺基酸序列的抗體，例如 創造胺基酸取代、刪除及/或插入》 在特定的具體實施例中，使用例行的重組DNA技術，將 一或多個CDRs插入架構區中。架構區可以是天然存在或 一致的架構區，且最好是人類的架構區（參見，例如

Chothia等人 ’ 1998，J. Mol. Biol. 278 : 457-479，關於人 類架構區的列表）。最好是藉著組合架構區和編碼與RSV抗 原專一地結合之抗體的CDRs來產製多核甞酸。如同在前 文中討論的，可在架構區中進行一或多個胺基酸取代，且 最好該胺基酸取代改善了抗體與其抗原的結合作用。此外 ，可使用這類方法製造一或多個參與鏈内二硫鍵之可變區 半胱胺酸殘基的胺基酸取代或刪除，以便產生缺乏一或多 個鍵内二硫鍵的抗體分子。多核奋酸的其他改變，包括在 本發明内’並在此項技藝的技巧内。 5.6.2.抗體的重組表現 本發明之抗體、其衍生物或類似物（例如本發明之抗體 的重或輕鏈，或其一部份’或本發明的單鏈抗體）的重組 表現’需要建構含有編碼該抗體之多核:y：酸的表現載體。 一旦已經獲得編碼本發明之抗體分子或抗體之重或輕鏈， 或其一部份（最好是，但不一定含有重或輕鏈可變功能部 位）’可藉著重組DNA技術，使用此項技藝中已熟知的技 術，產製用來產生該抗體分子的載體。因此，在本文中描 述藉著表現含有編碼抗體之核:y：酸序列的多核菩酸，來製 備蛋白質的方法。可使用熟諳此藝者已熟知的方法，來建 136602.doc •173· 1327600 構含有抗體密碼序列和適當轉錄和轉譯控制信號的表現載 體。這些方法包括，例如在活體外的重組DNA技術，合成 技術，以及在活體内的遺傳重組。因此，本發明提供包括 以可操作之方式與啟動基因連接，編碼本發明之抗體分子 ’抗體之重或輕鏈，抗體之重或輕鏈可變功能部位，或其 一部份’或重或輕鏈CDR之核：y：酸序列的可複製載體。這 類載體可包括編碼抗體分子之怪定區的核嘗酸序列（參見 ，例如 PCT 出版物 WO 86/05807) ; PCT出版物 WO 89/01036 ;和美國專利第5，122,464號），並可將抗體的可變功能部 位選殖到這類載體内，以便表現完整的重、完整的輕鏈， 或完整的重和輕鏈兩者。 藉著傳統的技術將表現載體移至宿主細胞，然後藉著傳 統的技術培養該轉移感染的細胞，產生本發明之抗體。因 此’本發明包括含有以可操作之方式與異種啟動基因連接 ，編碼本發明之抗體或其片段，或其重或輕鏈，或其一部 份，或本發明之單鏈抗體之多核苷酸的宿主細胞。在表現 雙鏈抗體之較佳的具體實施例中，可在宿主細胞中共同· 表現編碼重和輕鏈的載體，以便表現完整的免疫球蛋白分 子，如同下文詳述的。 可利用各種宿主-表現載體系統來表現本發明之抗體分 子（參見，例如美國專利第5,8〇7,715號）。這類宿主表現系 統描繪可藉以產製感興趣之密碼序列，並接著純化的工具 ，但亦代表當利用適當的核苷酸密碼序列轉化或轉移感染 時，可就地表現本發明之抗體分子的細胞。這些包括，但 136602.doc -174· 1327600 不限於微生物，像是以含有抗體密碼序列之重組噬菌體 DMA、質體DNA或黏接質體DNA表現載體轉化的細菌（例 如大腸桿菌和枯草桿菌）；以含有抗體密碼序列之重組酵 母菌表現載體轉化的酵母菌（例如畢赤酵母（Sacchar〇myces Pichia))，以含有抗體密碼序列之重組病毒表現載體（例如 桿狀病毒）感染的昆蟲細胞系統；以重組病毒表現載體（例 如花椰菜花葉病毒，CaMV ;煙草花葉病毒，TMV)感染， φ 或以含有抗體密碼序列之重組質體表現載體（例如Ti質體） 轉化的植物細胞系統；或藏匿有含有衍生自哺乳動物細胞 基因組之啟動基因（例如金屬硫肽啟動基因），或得自哺乳 動物病毒之啟動基因（例如腺病毒晚期啟動基因，疫苗病 毒7.5 K啟動基因）的重組表現構築體的哺乳動物細胞系統（ 例如COS、CHO、BHK、293、NS0和3T3細胞）。最好是使 用諸如大腸桿菌之類的細菌細胞，而更佳的是真核生物細 胞，來表現重組的抗體分子，特別是為了表現整個重組的 φ 抗體分子。例如，將諸如中國倉鼠卵巢細胞（CHO)之類的 哺乳動物細胞，與諸如得自人類細胞巨大病毒的主要中間 早期基因啟動基因元件之類的载體連接，是抗體有效的表 現系統（Foecking 等人，1986，Gene 45 : 1〇1 ;和 c〇cketi 人，1990，Bio/Technology 8 : 2)。在特定的具體實施例中 ’藉著組成的啟動基因 '可誘導之啟動基因，或組織專一 的啟動基因’來調節編碼抗體或其片段（其以免疫專一之 方式與一或多個RSV抗原結合）之核苷酸序列的表現。 在細菌系統中’可依據待表現之抗體分子的預定用途， 136602.doc -175- 1327600 有利地選擇各種表現載體。例如，當欲產製大量的這類蛋 白質，以便產製抗體分子的醫藥組合物時，可能想要指揮 可輕易純化之融合蛋白質產物之高量表現的載體。這類載 體包括，但不限於大腸桿菌表現載體PUR278 (Ruther等人 ，1983, EMBO 12 : 1791)，其中可利用丨ac Z密碼區，將抗 體密碼序列個別地連接到載體内的架構中，而得以產製融 合蛋白質；pIN載體（Inouye & Inouye，1985, Nucleic Acids Res. 13 : 3101-3109 ; Van Heeke & Schuster, 1989，J. Biol.

Chem. 24: 5503-5509);及其類似物。亦可使用pGEX載體 ’以帶有榖胱嘗肽5-轉移酶（GST)之融合蛋白質的形式， 來表現外來多肽。一般而言，這類融合蛋白質是可溶的， 並可容易地，藉著吸附並與基質榖胱甞肽瓊脂糖小珠結合 ’接著在自由之縠胱芬肽的存在下洗脫，從溶解的細胞中 純化。設計pGEX載體，使其包括凝血酶或因子Xa蛋白酶 切開位置，以便從GST部份中釋放出選殖的標靶基因產物 〇 在昆蟲系統中，使用苜蓿尺蠖顆粒體病毒（Aut〇grapha califomica nuciear polyhedron virus)(AeNpv)作為表現外 來基因的載體。病毒在秋黏蟲（Sp〇d〇ptera frugiperda)細胞 中生長。可分別將抗體密碼序列選殖到病毒的非·必要區（ 例如多面素㈣yhedrin)基因）内，並放在心贈啟動基因（ 例如多面素啟動基因）的控制之下。 在哺乳動物宿主細胞中，可使用許多以病毒·為基礎的 表現系統。在使用腺病毒作為表現載體的案例中，可將感 -176- 136602.doc 1327600 興趣之抗體密碼序列與腺病毒轉錄/轉譯控制複合物，例 如晚期啟動基因和三分前導序列連接。然後可藉著在活體 外或在活體内的重組作用，將該嵌合型基因插入腺病毒基 因組中。在病毒基因組之非_必要區（例如區域E1或E3)的 插入，將導致可存活並能夠在被感染之宿主中表現該抗體 刀子的重組病毒（例如，參見L〇gan & Shenk，1984，pr〇c

Natl. Acad. Sci.USA 81 : 355-359)。為了插入之抗體密碼

序列的有效轉譯，亦可能需要特定的起始信號。這些信號 包括ATG起始密碼子和相冑的序列。料，起㈣碼子必 肩疋與想要之密碼序列的編閲架構同相#，以確保整個插 入物的轉譯。廷些外源的轉譯控制信號和起始密碼子可以 是各種來源的，天然的或合成的。可藉著納入適當的轉錄 ^進子元件、轉錄終止序列等等，來提高表現的效率（參 例如職^等人，㈣，Meth()dsinEnzymGl. 153:

此外’可選擇以特別相 ’或修改並加卫處理欠’調節插人序列之表現 土產物的佰主細胞品系。這類蛋白 ==改(例如糖基化作用)和加工處理(例如切開)， 於蛋白質和基因產物的==不同的宿主細胞，對 表現之外來蛋白質的胞株或宿主系，统，確保所 使用對於基因產物之仏改和加工處理。為了這個，可 用的適當加、°轉錄本、糖基化作帛和較化作 處理，具有細胞機構的真核生物宿主細胞。 136602.doc -177- 1327600 這類哺乳動物宿主細胞，包括但不限於CH〇、VERY、 ΒΗΚ、Hela、COS、MDCK、293、3T3、W138、BT483、 Hs578T、HTB2、BT20和T47D、NSO(老鼠骨髓瘤細胞株 ’其並未内源地產生任何免疫球蛋白鏈）、Crl 7 03 O和 HsS78Bst細胞。 為了長期、高產量地產生重組蛋白質，最好是穩定的表 現。例如，可設計穩定表現抗體分子的細胞株。寧可利用 藉著適當之表現控制元件（例如啟動基因、促進子序列、 轉錄終止基因、聚腺甞酸化作用位置等等）控制的DNA和 可選擇標記轉化宿主細胞，也不願使用含有病毒之複製起 點的表現載體。在導入外來DNA之後，容許經過設計的細 胞在增強的培養基中生長1-2天，然後移至選擇性培養基_ 中。在重組質體中的可選擇標記，賦與對該選擇的抵抗力 ’並容許細胞穩定地將該質體整合到其染色體内，並生長 形成集中點，可繼而選殖並擴展成細胞株。可有利地使用 該方法，設計表現抗體分子的細胞株。這類經過設計的細 胞株’在篩選和評估直接或間接地與該抗體分子產生交互 作用的組合物上，是特別有用的。 可使用許多選擇系統，包括但不限於單純疱疹病毒胸腺 核甞激酶（Wigler等人，1977，Cell 11 : 223)、次黃嘌呤鳥 嗓吟轉填酸核糖激酶（Szybalska & Szybalski，1992，Proc. Natl· Acad. Sci. USA 48 : 202)，以及腺嘌呤轉磷酸核糖激 酶（Lowy等人，1980，Cell 22 : 8-17)基因，可分別在 tk-、 hgprt-或aprt-細胞中使用。再者，亦可使用抗代謝物抵抗 136602.doc -178- 1327600

力，作為選擇下列基因的基礎：dhfr，其賦與對胺甲碟呤 的抵抗力（Wigler等人，1980，Natl. Acad_ Sci. USA 77: 357 ; O'Hare等人，1981，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78 : 1527) ; gpt，其賦與對黴酚酸的抵抗力（Mulligan & Berg, 1981，Proc· Natl.Acad. Sci. USA 78 : 2072) ; neo，其賦與 對胺基糖苷G-418的抵抗力（Wu和Wu，1991，Biotherapy 3 : 87-95 i Tolstoshev, 1993, Ann, Rev,Pharmacol. Toxicol. 32 :573-596 ; Mulligan, 1993，Science 260 : 926-932 ;以及 Morgan和 Anderson，1993, Ann. Rev. Biochem. 62 : 191-217 ;May, 1993. TIB TECH 11 (5) : 155-215);以及hygro，其 賦與對潮黴素的抵抗力（Santerre等人，1984，Gene 30 :

147)。可例行地應用重組DNA技術之技藝中普遍已知的方 法，選擇想要的重組純種系，並在例如Ausubel等人（編輯 ),Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY (1993) ； Kriegler, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY (1990);以及在 第 12 和 13 章中，Dracopoli 等人（編輯），Current Protocols in Human Genetics, John Wiley & Sons, NY (1994)； Colberre Garapin等人，1981, J. Mol. Biol. 150: 1 中描述 了這類方法，全部以引用的方式併入本文中。 可藉著載體擴大作用，增加抗體分子的表現程度（關於 回顧，參見 Bebbington 和 Hentschel，The use of vectors based on gene amplification for the expression of cloned genes in mammalian cells in DNA cloning，第 3 冊 136602.doc -179- 1327600 (Aeademic Press，New York, 1987))。當在表現抗體之載體 系統中的標記是可擴大的時，增加出現在宿主細胞之培養 基中的抑制劑含量’將增加標記基因的副本數目。因為擴 大區域與抗體基因結合’故亦將增加抗體的產製（Cr〇use等 人，1983, Mol. Cell Biol. 3 : 257)。 可利用兩個本發明之表現載體共同-轉移感染宿主細胞 ，第一個載體編碼重鏈衍生之多肽，而第二個載體編碼輕 鍵衍生之多肽。兩個載體可含有相同的可選擇標記，其能 ® 夠均等的表現重和輕鏈多肽。或者，可使用編碼，並能夠 表現重和輕鏈多肽兩者的單一载體。在這類情況下，輕鏈 應置於重鏈之前，以避免過量的無毒性重鏈（Pr〇udf〇〇t， 1986, Nature 322 : 52 ;和 Kohler，1980, Proc· NaU. Acad_ Sci. USA 77 : 2197)。重和輕鏈的密碼序列可包括cDNA或 基因組DNA。 一旦已經藉著重組表現產製本發明之抗體分子，便可藉 φ 著純化免疫球蛋白分子之技藝中已知的任何方法來純化之 ，例如藉著層析法（例如離子交換、親和力，特別是藉著 在蛋白質A之後，對特定抗原的親和力，以及尺寸管柱層 析法）、離心作用、差示溶解性，或藉著任何蛋白質純化 的其他b準技術。此夕卜，可將本發明之抗體或其片段與在 本文中描述的異㈣肽序列，或其他在此項技#中已知的 ’有助於純化的異種多肽序列融合。 5·7.套組 本發明亦提供包括-或多個裝滿本發明之醫藥組合物的 136602.doc -180- 1327600 一或多種成份之容器的藥學包裝或套組。可視需要使這類 谷器（們）附帶有由政府機構指定之形式的通知書，規定藥 理或生物學產物的製造、使用或販售，該通知書表達製造 機構’用於人類投藥或販售的核准。 本發明提供可在上述方法中使用的套組。在一個具體實 施例中，套組包括在一或多個容器中的本發明抗體，最好 是經過純化的抗體。在另一個具體實施例申，套組包括以 免疫專一之方式與RSV抗原結合的抗體片段，在特定的具 體實施例中’本發明之套組含有實質上經過分離的Rsv抗 原’作為對照組。最好是本發明之套組尚包括不與RSV抗 原起反應的對照組抗體。在另一個特定的具體實施例中， 本發明之套組含有檢測抗體與R S V抗原結合的工具（例如可 將抗體與諸如螢光化合物、酵素受質、放射性化合物或發 光化合物之類的可檢測受質共軛，或可將認得第一個抗體 的二級抗體與可檢測受質共軛）。在特定的具體實施例中 ，套組可包括重組產製或以化學方式合成的RSV抗原。亦 可將在套組中提供的RSV抗原，附接在固體支撐物上。在 更特定的具體實施例中，上述套組的檢測工具，包括附接 有RSV抗原的固體支撐物。這類套組亦可包括未-附接、以 報告者-標示的抗人類抗體。在該具體實施例中，可藉著 與該以報告者-標示之抗體的結合作用，檢測抗體與Rsv抗 原的結合作用。 在額外的具體實施例中，本發明包括用來篩選含有Rsv 抗原之血清的診斷套組。該診斷套組包括實質上經過分離 136602.doc -181 - 1327600 的抗體’其專一地與RSV抗原產生免疫反應，以及檢測 RSV抗原與抗體之結合作用的工具。在一個具體實施例中 ，將抗體附接在固體支撐物上《在特定的具體實施例中， 該抗體可以是單株抗體。套組的檢測工具可包括二級的已 標示之單株抗體。或者，或此外，檢測工具可包括已標示 、競爭性的抗原。 在一個診斷構形中’使受試血清與表面已經與藉著本發 明之方法獲得的RSV抗原結合的固相試劑反應。在RSV抗 原與特定抗體結合之後，藉著沖洗移除未結合的血清組份 ，加入以報告者-標示的抗-人類抗體，藉著沖洗移除未結 合的抗-人類抗體，並使試劑與以報告者·標示之抗_人類抗 體反應，使報告者以結合在固體支撐物上之抗_RSv抗原抗 體含量的比例與試劑結合。通常，報告者為可藉著在適當 螢光分析、發光或比色受質（Sigma，St. Louis, MO)的存在 下’培養該固相來檢測的酵素。 藉著將蛋白質物質附接在固體支撐材料，像是聚合小珠 、浸量尺、.96-孔培養盤或濾紙材料上的已知技術，來製 備在上文之測定中的固體表面試劑。這些附接方法通常包 括蛋白質對支揮物的非-專一性吸附，或蛋白質對在固體 支撐物表面上的化學反應基團，像是活性羧基、羥基或醛 基團，通常是經由自由胺基基團的共價附接。或者，可使 用塗覆在培養盤上的鏈黴素抗生物素蛋白，與生物素基化 的抗原（們）結合。 因此，本發明提供進行該診斷方法的測定系統或套組。 136602.doc -182- 1327600 套組通常包括表面與重組rsv抗原結合的支撐物，以及用 來檢測與表面結合之抗-RSV抗原抗體的已標示報告者之 抗-人類抗體。 6.實例：藉著BIACORETM進行人類化RSVMabs的 動力學分析 代表性的動力學研究涉及注射250微升，在含有0.05%吐 溫-20之PBS緩衝溶液（PBS/吐溫）中，各種濃度（25-300 nM)

的單株抗體（"Mab") »將流速維持在75微升/分鐘，提供15 分鐘的解離時間。在注射Mab之後，為了決定解離率，更 改流體為PBS/吐溫，持續30分鐘。在循環之間，利用1〇〇 mM HC1的1分鐘脈衝，使感應晶片再生。再生步驟導致微 量喪失已固定之F-蛋自質的結合能力（每次循環喪失4%)。 該少量的降低不改變結合與解離之比率常數的計算值(亦 分別稱為k〇n* k^ff)。 更特疋而σ ’為了測量kass〇c(或k〇n)，藉著edc/nhs方

(EDON-乙基界[3_二乙胺基丙基]_碳化二亞胺）直接固 F蛋白質。簡言之，在1〇mMNa〇Ac，pH5〇中製備Μ 克/毫升的F蛋白質，並在上文提及的條件下，大約5·ι〇

升之注射’提供大約30_50 RU(反應單位）的已固定之F ㈣力學分析中減去空白。可使物。福⑽ S再生（凡全再生需要6〇秒的接觸時間卜該處理士入 除已結合的Fab，不傷宝70王 的以# v 抗體’並使用40次以 Γ5! Μ Γμ"，]*，Ρ"^^0·39 - ι.^Μ、3.13ηΜ、12.5ηΜ、25ηΜ、5 I36602.doc -183- 1327600 分析解離相大約刪秒。藉著1 : 1蘭_ 備

(球形設備）分析動力學。在HBS_Ep緩衝溶液（1〇 mM HEPES » pH 7.4 > 150 mM NaTI . ί „ F υ mm mu，3 mM EDTA，0.005%(體 積/體積）表面活性劑P20)中進行測量。 至於综合純種系的測量’如同在本文中的描述，分別測 量“。在與單一突變純種系的那些相同的條件下測 量kDn ’並以類似的方式分析之。 關於測量koff，使用下列的條件。簡言之，利用復-葡聚 醣固定4100 RU的F蛋白質（按照上文），作為空白。在這襄 ，結合3000 RU的Fab(解離的Fab高得足以抵銷機械波動） 。使用HBS加5 nM F蛋白質（比Kd_解離平衡常數更高大約 350-2000倍）作為緩衝溶液。以5毫升/分鐘之流速，解離期 為6-15小時。在本文使用的條件下，已解離之Fab的再-結 合極少。關於更多的細節’參見生物感應器的手冊。 從解離的一級速率常數對結合或結合的二級速率常數之 比例（Kd=kcff/kon)，來計算在本文中揭示之抗-RSv抗體對F 蛋白質，或對在RSV上的其他抗原決定位的高親和力之結 合作用。以下列的速率等式為基礎，來計算之值：

dR/dt=kon[Mab]Rmax-(kon[Mab]+koff)R 其中R和Rmax分別為在時間（和無限大時的反應單位。以 R之函數進行dr/dt的作圖，得到（ka[Mab]+kd)之斜率··因為 這些斜率與[Mab]是線性相關的，故kcn可衍生自斜率對 [Mab]的再作圖。新線的斜率即等於k。〆雖然可從γ截取 以外插法推定kcff之值，但藉著k<)ff的直接測量，定出較精 136602.doc 184· 1327600 確的值。隨著Mab的注射期間，PBS/吐溫緩衝溶液流過感 應晶片。從該點，[Mab]=0。因此將上述關於dR/dt的等式 變成： dr/dt=k 或 dR/R=koffdt; 積分該等式，然後得到：

In(R〇/Rt)=kofft 其中R〇/Rt分別是在時間〇(解離期開始）和t時的反應單位 。最後，以t之函數進行In(R〇/Rt)作圖，得到1„之斜率。 • 在以下的表4-7中出示得自這類抗體變種的數值。 表4.高效力抗體之動力學常數的概述

抗體 k〇nxl05(M-V) k〇irx 10^(8-) ECs〇 (nM) "SYNAGIS® 2.04; 1.89; 2.18 7.64; 7.38; 7.02 3.57 — ~~~ ’’AFFF 1.08; 0.96; 1.24 2.74; 2.66; 2.06 -----— ’1X-493L1FR 1.85 6.5 — 一 ’H3-3F4 4.59; 4.67; 5.72; 6.25; 5.33; 4.45; 4.02 --- -M3H9 6.05 3.38 Ύ10Η6 7.57 4.62 ’DG 2.65; 2.83; 4.16; 3.18; 2.88 1.67; 4.44 -AFFF 2.12; 1.56; 1.86 2.45; 4.46; 2.68 *6H8 3.14; 4.44 1.78; 4.73 TL1-7E5 3.29; 3.57; 4.05; 3.35; 4.26 1.92; 3.31; 2.29 'L2-15B10 3.69; 2.82; 3.12; 5.33; 3.78 1.34; 4.16; 2.70 *P12£2 6.63 2.82 0.65 'P12f4 5.27 2.99 0.70 >lld4 5.70; 5.72 7.17 >20 ~ Ale9 7.9 4.53 2.5 'A12a6 7.43 2.30 062 *A13all 7.35 2.50 Z04 *A13c4 7.81; 7.35 2.80 0.52 ' 136602.doc -185- 1327600 表5· K〇n (xE+5) 單株抗體對Bac-F Π : 1) ^(χΕ-5) KD(nM) P12f2 4.07 12.8 0.31 (13) P12f4 4.95 5.55 0.11 (35) A13c4 3.00 3.96 0.13 (30) A12a6 4.60 1.65 0.04 (98) Ale9 4.33 14.3 0.33 (12) A8c7 4.17 8.75 0.21 (19) Plld4 4.66 28.9 0.62 (6) A17d4 4.56 4.07 0.09 (43) A4B4 4.34 1.06 0.02(195) SYNAGIS® 1.32 51.5 3.90(1)

2 S

9622580556 • I · _·*♦*·» tl 11 oxw 11 tl IX

表6 _

Kon (xE+5) 單株抗體對NUF4il : 1) Kofr(xE-5) KD (nM) P12f2 5.41 17.8 0.33 (26) P12f4 9.43 22.9 0.24 (36) A13c4 3.65 27.2 0.75 (12) A12a6 4.00 29.1 0.73 (12) Ale9 8.43 58.4 0.69(13) A8c7 8.25 53.5 0.65(13) Plld4 9.04 76.6 0.85(10) A17d4 4.99 36.2 0.73 (12) A4B4 4.96 28.2 0.57(15) SYNAGIS® 3.04 265 8.70(1) 2 ch 2989975094 ··»······ 1011002210

表7. 單株抗體對NUF4(2 : Π K〇n (xE+5) K〇ff(xE-5) KD (nM) Chi2 P12f2 2.82 23.6 0.84 (371) 1.5 P12f4 2.73 63.6 2.33 (134) 4.9 A13c4 3.20 22.5 0.70 (446) 1.7 A12a6 2.18 40.8 1.87(167) 1.9 Ale9 3.29 139 4.22 (74) 2.8 A8c7 4.30 114 2.65(118) 2.0 Plld4 3.66 313 8.55 (36) 3.6 A17d4 2.64 29.2 1.11 (281) 1.7 A4B4 2.03 40.06 2.00(156) 1.4 SYNAGIS® 0.78 2420 312(1) 1.3 1X-493L1FR、H3-3F4 、M3H9 、Y10H6、 DG、AFFF、 136602.doc -186- 1327600 6H8、L1-7E5、L2-15B10、P12f2、Pl2f4、Plld4、Ale9 、A12a6、A13all和A13c4是具有圖2之架構序列和在表2 中列舉之指示CDR序列的Fab片段。SYNAGIS®是單株抗體 ’帶有圖1之架構序列’以及在Johnson等人（1997，Journal of Infectious Diseases 176 ： 1215-1224)和美國專利第 5,824,307號中描述的恆定區。這些抗體的架構序列可能與 Fab片段的那些稍有不同。 在表1中指示之CDRs的胺基酸序列，代表位在藉著在本 文中’以及同在申請中之申請案第6〇/168 426號和 60/1 86,252號中描述之方法產製的高效力抗體之CDRs中關 鍵位置處的胺基酸殘基。例如，欲藉著產生較高k。"值而增 加抗體的效力，將可藉著在表2中列舉在CDRs之下的胺基 酸（亦為粗體並加下標線），對參考抗體置換位在關鍵位置 處的胺基酸，該關鍵位置是在本文中教導，在表1中以粗 體表示並加下標線的。因此，對增加其效力之參考抗體而 言，這些單一字母的密碼代表在圖2中出示之CDRs的關鍵 位置（或重要位置）處置換參考胺基酸的胺基酸（在表2之序 列中以粗體表示的殘基）。 7.實例：微量中和消丨定 藉著微量中和測定，來決定本發明之抗體的中和作用。 該微量中和測定是由Anderson等人（1985，J. Clin. Microbiol. 22: 1050-1052,將其揭示内容全部以引用的方 式併入本文中）描述之程序的修改。在此處使用的程序， 描述在 Johnson等人，1999, j. Infecti〇us Diseases 18〇 : 35_ 136602.doc -187· 1327600

40中，將其揭示内容全部以引用的方式併入本文中。使用 96-孔培養盤，以—式三份進行抗體稀釋^在抓下，在 96-孔培養盤的孔中，將1G TCID5g的呼吸道融合細胞病毒 (RSV-Long品系）與待測試之連續稀釋的抗體（或^㈣一起 培養2小時。然後在各孔中加人易受卿感染的HEp-2細胞 (2.5X104)，並在3rc下在5% c〇2中培養5天。在5天之後， 吸出培養基’並以8G%甲醇和2()%咖沖洗細胞並固定培 養盤。然後藉著F蛋白質表現來決定RSV的複製。將已經 固定的細胞與生物素-共軛之抗_!；蛋白質單株抗體（泛F蛋白 質，C-位置-專一的MAb 133_1H) 一起培養，沖洗並在各孔 中加入與辣根過氧化酶共軛的抗生物素蛋白。再度沖洗該 孔，並在450毫微米處測量受質TMB(硫代硝基苯甲酸）的 周轉。以在450毫微米處（〇〇45〇) ’引起吸光度比僅有病毒 的對照組細胞’降低至少50。/。的抗體濃度來表示中和力價

。在前文的表4和後文的表8中，出示測定在表2中列舉之 單株抗體和Fab片段的結果。 表8.高打開率突變種IgG和Fab的終點RSV微量中和力價 分子 平均 IC50(曲 線)微克 /毫升 標準 偏差 曲線 IC50 倍率 差異 (曲線 ICX50) 平均 IC50(對 照組)微 克/毫升 標準 偏差 對照組 IC50 倍率 差異(對 照組 IC50) η(重覆 測定 次數） **SYNAGIS® 0.4527 0.208 0.5351 0.238 8 **Ale9 0.0625 0.0268 7 0.0645 0.0223 8 3 **A17d4 0.0342 0.022 13 0.0354 0.0187 15 4 **Plld4 0.0217 0.0331 21 0.0289 0.0110 19 5 **P12f2 0.0231 0.0141 20 0.0223 0.0083 24 6 136602.doc -188- 1327600 **A8c7 0.0337 0.0309 13 0.0383 0.0283 14 5 **A12a6 0.0357 0.0316 13 0.0354 0.0261 15 7 **P12f4 0.0242 0.0163 19 0.0235 0.0076 23 7 **A13c4 0.0376 0.0268 12 0.0375 0.0213 14 6 **A4B4 0.0171 0.0018 27 0.0154 0.00417 35 2 *Ale9 0.157 - 3 0.125 - 4 1 *A17d4 0.0179 - 25 0.0171 - 31 1 *Plld4 >1.00 - - >1.00 - - 1 *P12f2 0.0407 0.0112 11 0.0326 0.00905 16 2 *A8c7 0.177 - 3 0.157 - 34 1 *A12a6 0.0287 0.00417 16 0.0310 0.00982 17 2 *P12f4 0.0464 0.00791 10 0.0351 0.0126 15 2 *A13c4 0.0264 0.00141 17 0.0258 0.00071 21 2 *A4B4 0.0414 - 11 0.0411 - 13 1 *A13all 0.120 0.0222 4 0.1022 0.0260 5 2 *Alh5 0.194 0.462 2 0.176 0.0625 3 2 **單株抗體 *Fab片段 8.實例：RSV融合抑制測定 在融合抑制測定中，在病毒與細胞附接之後，定出本發 明之抗體或其片段阻斷RSV-誘導之融合的能力。該測定與 微量中和測定相同，除了在加入抗體之前4小時，以RSV (Long)感染細胞之外（Taylor等人，1992，J. Gen. Virol. 73 :2217-2223)。 9.實例：等溫滴定量熱法 從對抗體與RSV F糖蛋白（NUF4)(—種模仿RSV病毒之結 •189· 136602.doc 1327600 合位置的抗原）之交互作用的等溫滴定量熱法（Itc)測量中 ，定出熱動力學結合親和力和焓。 方法&材料 抗體&抗原 以透析液稀釋具有序列識別83號（A13c4)、序列識別84 號（A17d4)、序列識別88號（A4B4)和序列識別7號 (SYNAGIS®)之胺基酸序列的抗體，並藉著uv分光光度吸 收測量，利用Perkin-Elmer A4B分光光度計定出濃度，在 280毫微米的高峰最大值處，使用217,〇〇〇 μ·1公分.1之消光 系數。從原始試樣質量對經過稀釋之試樣質量的比例，計 算已稀釋的NUF4濃度，因為其消光係數太低，不使用並 喪失大量的試樣，無法決定精確的濃度。 ITC測量 從ITC測量，使用Microca丨，Inc vp滴定量熱儀，定出抗 體的結合熱動力學^ VP滴定量熱儀由密封在絕熱附件中， 一對相配的試樣和參考試管（1 409毫升），以及將配體溶液 滴定至試樣試管内的旋轉攪拌注射筒所組成。在25它和35 C下進行ITC測量。試樣試管含有在填酸緩衝溶液中的抗 體’而參考試管僅含有緩衝溶液。磷酸缓衝溶液為生理鹽 水 67 mM P〇4 ’ pH 7.4 ’ 得自 HyClone，Inc.。將 5或 10 微升 一等份的0.05至0.1 mM NUF4溶液，分開3至4分鐘滴定至 抗體試樣溶液中，直到藉著熱交換信號的缺乏，證實結合 作用飽和為止。有一些抗體試樣溶液，在抗體的結合飽和 之後，隨著每一等份的加入而觀察到額外定量的熱。這歸 136602.doc -190· 1327600 因於NUF4滴定劑的稀釋熱’並從在數據分析之前滴定期 間獲得的滴定劑熱中減去。 使用得自Microcal. Inc.，Origin 5.0的非-線性、最小二乘 方最小化軟體程式，根據下列等式⑴，使總熱Qt之ith滴定 (△ Q(i))增加的熱配合總滴定劑濃度Xt :

Qt=nCAHb°V{l+Xt/nCt+l/nKbCt-[(l+Xt/nCt+l/nKbCt)2-4Xt/nCt]I/2}/2 (la) AQ(i)=Q(i)+dVi/2V{Q(i)+Q(i-l)}-Q(i-l) (lb) 其中Ct為在試樣試管中最初的抗體濃度，v為試樣試管的 體積’且η為結合反應的化學計算法，產生Kb、△ Hb。和η 之值。決定Kb之試樣濃度的最佳範圍，依據Kb的值，並藉 著下列關係定義。

CjICbii^ 500 (2) 而付以在1 μΜ處’將最大化Kb定為小於2.5xl〇8 M·丨。如果 第一個滴定劑的加入’不符合結合等溫，則在最後的分析 中忽略它’因為它可能反映在注射筒開口 -溶液界面處氣 球的釋放。 結果 在表9中概述ITC結果。在表9中高於2化學計算的，代表 抗體或NUF4的濃度判定是不正確的。因為使用相同的 NUF4試樣作為滴定劑，而抗體具有在35〇CtA13c4和在35 °C下A17d4的胺基酸序列，其在至少一個滴定中顯示2的正 136602.doc • 191 · 1327600 確化學計算，假設滴定劑濃度是正確的，而大的η值則是 不正確地判定抗體濃度的結果。然而，可能顯示結合常數 決定性地依據滴定劑濃度，並因此不管在η中2-3的不同， 結合常數是正確的。因為具有在25°C下Α4Β4和A13c4之胺 基酸序列的抗體，接近受限於ITC的最高決定值（等式2)， 以及可利用之NUF4的限制用量，故為了包含結合親和力 ，決定使用35C作為參考溫度。在表9中概述的結果，顯 示對NUF4之結合親和力的順序為A4B4>A1 3c4>A17d4> SYNAGIS®。 表9.NUF4對抗體的平均結合常數和焓 L·»- βΑ 杭體 Kb △Hb以千焦耳莫耳-1丑一| Α4Β4 或 3.7ηΜ· 92.8±1.0 A13c4 107±28><1061^-|或911]^ 67±17 A17d4 75114406]^1 或 13 nM 68+10 ~~ SYNAGIS® ΐπίΟ.ΠχΙΟ6!^·1 或 810nM 71+5 僅以在35°C下執行之最佳滴定為基礎。 4.0 nM是1/Kb範圍的ITC較低限制（將ITC範圍限制在[抗 體]1)1^=5〇〇，其中n為化學計算，而[抗體]為抗體在細胞中 的濃度）。 10.實例：棉鼠預防 欲判定SYNAGIS®在棉鼠中預防下呼吸道RSV感染的能 力’藉著靜脈内（IV)路徑投與，並使SYNAGIS®之血清濃 度與在肺臟中RSV力價的降低發生關連。 材料&方法 研究 III-47 和 III-47A 使用 SYNAGIS® 批號 L94H048。研 136602.doc -192- 1327600 究III-58使用SYNAGIS®批號L95K016 »牛血清白蛋白 (BSA)(片段 V，Sigma Chemicals)。在 Hep-2細胞中繁殖 RSV-Long (A亞型）。 在第0天，藉著肌肉内注射，將SYNAGIS®、RSV-IGIV 或BSA投與各組棉鼠（Sigmodon hispidis，平均重1〇〇克）。 在投藥後24小時，將動物採血，並以鼻内感染} 〇5 pfu之 RSV。在24小時之後，將動物採灰，並以鼻内感染1 〇5 pfu 之RSV (Long品系）。在感染之後4天，犧牲動物，收獲其 肺臟組織’並藉著斑點滴定判定肺臟病毒力價。關於研究 III-47和III-47A ’單株抗體（"MAb")之劑量包括0.31、0_63 、1.25、2.5、5·5和10毫克/公斤（體重）。關於研究ΙΠ·58， MAb之劑量包括0.63、1.25、2.5、5.5和10毫克/公斤（體重） 。在所有三個研究中，使用牛血清白蛋白（BSA)1〇毫克/公 斤作為陰性對照組。使用三明治ELISA，定出在激發時， 在灰清中的人類抗體濃度。 結果 在表10-12中提供個別實驗的結果。在表13中出示混合 所有實驗的結果。所有三個研究顯示在以SYNAGIS⑧處理 的動物中，肺臟病毒力價的明顯降低。在動物中觀察到清 楚的劑置-反應效果。混合的數據指出，2 5毫克/公斤之劑 1，導致肺臟RSV力價99%以上的降低》在病毒激發時， 該劑1 SYNAGIS®之平均血清濃度為28 6微克/毫升。 136602.doc -193- 1327600 表10.實驗ΠΙ-47 化合物 動物 數目 劑量 BSA 4 SYNAGIS® 3 SYNAGIS® 3 SYNAGIS® 4 SYNAGIS® 3 SYNAGIS® 2 SYNAGIS® 4 平均值±標準 偏差人類IgG的 濃度(微克/毫升) 肺臟病毒力價幾 何平均值±標準偏 差(對數lOpfU/克) 0.312毫克/公斤 0.625毫克/公斤 1.25毫克/公斤 2.50毫克/公斤 5.0毫克/公斤 1〇.〇毫克/公斤 0 3.83±1.1 5.27+0.37 9.15±0.16 23.4±2.8 42.4±13.4 141.1±14.4 1.4χ1〇3±ΐ,7 2·1χ104±2.1 7.7χ104±1.6 3.4χ1〇4±1.3 1.4χ103±1.7 4.6x1 〇2±4.6 1.〇χ102±1.〇 表 11.實驗 III-47A 化合物 動物 數目 BSA SYNAGIS® 4 SYNAGIS® 4 SYNAGIS® 4 SYNAGIS® 4 SYNAGIS® 3 SYNAGIS® 4 劑量 表12.實驗III-58 〇·312毫克/公斤 0.625毫克/公斤 125毫克/公斤 2.5〇毫克/公斤 5.〇毫克/公斤 丄〇.〇毫克/公斤 平均值土標準毒力價 偏差人類IgG的何平均值±標準偏 y度(微克/毫升）差(對數 1.9χ1〇5±1.2 8.5x1〇4±1.2 5.0x104±1.6 1.9x103±1.4 5.3x1〇3±1.6 1.6x102±1.3 1.8±0.12 4.010.19 11.8+0.68 18.9±2.0 55.6±2.3 109.7+5.22 化合物 動物劑量 數目 平均值土標準肺臟病毒力價幾 偏差人類IgG的何平均值±標準偏 ^度(微克/毫升差(對數10 pfb/克) BSA 4 SYNAGIS® 4 SYNAGIS® 4 SYNAGIS® 4 SYNAGIS® 3 SYNAGIS® 4 0.625毫克/公斤 1-25毫克/公斤 2.5〇毫克/公斤 5.0毫克/公斤 10.0毫克/公斤 5.7810.32 9.82±0.23 34.1 ±2.11 58.3+4.48 111.5±5.04 1.1x105±1.2 1.6x104±1.2 1·6χ103 士 1·3 4.3xl02±1.6 1.〇χ102±ΐ.〇 1.〇χ102±1.〇 136602.doc -194· 1327600 表 13.111-47、III-47A 和 III-58 組合 化合物 動物劑量~ 平均值±標準 肺臟病毒力價幾 數目 偏差人類IgG的何平均值±標準偏 _濃度(微克/毫升）差(對數lOpfii/克） 6 1·3χ105±1·2 0.312 毫克 / 公斤 2.67±0.60 4.6χ104±1.5 0.625 毫克/公斤 5.27±0.27 2.7><104±1.3 1.25 毫克 / 公斤 10.1±0·29 3.3χ103±1.4 2.50 毫克 / 公斤 28.6±2.15 9.6><102 土 1.5 5.0 毫克 / 公斤 55·6±3.43 1·3χ102±1.2 10.0 毫克 / 公斤 117.6±5.09 Ι.ΟχΙΟ2 土 1.0 11.實例：臨床試驗

BSA 18 SYNAGIS⑧ 7 SYNAGIS® 17 SYNAGIS® 18 SYNAGIS® 17 SYNAGIS® 15 SYNAGIS® 18 在活體外測定和動物模式中測試的本發明之抗體或其片 段，可進一步就其安全性、耐受性和藥物動力學，在正常 健康的成人志願者組中評估之。以肌肉内、靜脈内或藉著 肺臟遞送系統，投與志願者單一劑量之0.5毫克/公斤、3毫 克/公斤、5毫克/公斤、10毫克/公斤或15毫克/公斤的抗體 或其片段，其以免疫專一的方式與RSV抗原結合。在接受 單一劑量的抗體或其片段之前，監視每個志願者至少24小 時，並在接受該劑量之後，在病床監視每個志願者至少48 小時。在投藥後 3、7、14、21、28、35、42、49和 56天’ 以門診病患之方式監視志願者。 以下列之間隔，經由留置套管或直接靜脈穿刺，使用1 〇 毫升紅-頂真空採血試管收集血液試樣：（1)投與該劑量之 抗體或抗體片段之前；（2)投與該劑量之抗體或抗體片段期 間；（3)在投與該劑量之抗體或抗體片段之後5分鐘、10分 鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、8 136602.doc -195- 1327600 小時、12小時、24小時和48小時；以及（4)在投與該劑量之 抗體或抗體片段之後3天、7天、14天、21天、28天、35天 、42天、49天和56天。容許試樣在室溫下凝固，並在離心 之後收集血清。 從血清試樣中部份純化抗體或抗體片段，並藉著ELIS A 定量在該試樣中的抗體或抗體片段之含量。簡言之， ELISA由在4°C下以認得投與志願者之抗體或抗體片段的 抗體過夜塗覆的微量滴定盤所組成。然後在室溫下以PBS_ 吐溫-0.5%BSA阻斷該培養盤大約30分鐘。使用經過純化 ’但未投與志願者的抗體或抗體片段建立標準曲線。以 PBS-吐溫-BSA稀釋試樣。在室溫下培養試樣和標準物大 約1小時。接下來，在室溫下利用已標示之抗體（例如辣根 過氧化酶共輕之山羊-抗-人類IgG)處理已結合之抗體大約1 小時。檢測已標示之抗體的結合作用，例如藉著分光光度 計。 藉著從在投與該劑量之後每個收集間隔處的血清含量中 ，減去投藥前的血清含量（背景含量），來修正在志願者血 清中之抗體或抗體片段含量的濃度。根據模式_獨立方法 (Gibaldi 等人編輯 ’ 1982，Pharmacokinetics，第 2 版，

Marcel Dekkei·，New York)，從經過修正的i清抗體或抗體 片段濃度，對每個志願者計算藥物動力學參數。 相等物 熟諳此藝者將承認或能夠使用不超過例行的實驗，探知 在本文中描述之本發明之特^具體實施例的許多相等物。 136602.doc 1327600 企圖將這類相等物包括在下列的巾請專利範圍中。 所有在本說明書中提及的出版物、專利和 均：與將特別和個別指定之每個個別 出版物、專利或專 申請案’以引用的方式併入本文中相同的程度，以引用 方式併入本說明書中。

136602.doc 197- 1327600 序列表 <J10> 美商麥迪紐公司 <120> 用於預防及治療之抗-RSV抗體之投藥/服藥方法 <】30> 10271-049-185 <140> TW 090129412 <141> 2001.11-28 <150> US 09/724,396 <151> 2000-11-28 <150> US 09/724,531 <I51> 2000-11-28 <160> 258 <170> Patentln version 3·1 <210> 1 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 1 Thr Ser Gly Met Ser val Gly 1 5 <210> 2 <211> 16 <212> PRT <213> 智人 <400> 2 Asp lie Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro 1 5 10 <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 3 Ser Met He Thr Asn Trp Tyr Phs Asp Val 1 5 10 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 4 Lys Cys GLn Leu Ser Val Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 5 Asp Thi _ Ser Lys Leu Ala Ser 1 5 15 6 9 p^ > > > > 0 12 3 1 111 2 2 2 2 < < < < 136602-序列表.doc 1327600

Thr .Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30

Gly Met Ser Val Gly Trp He Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala Asp He Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser 50 55 60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys ^sn Gin Val

65 70 75 BO

Val Leu Lys val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr - S5 90 95

Cys Ala Arg Ser Met. lie Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala 100 10S 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 8 <2U> 106

<212> PRT <213> 智人 <220> <221> misc feature <223> VL g" <400> 8

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser val Gly 1 5 10 15

«00> 6 Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 1 5 <210> 7 <211> 120 <212> PRT <213> 智人 <400> 7 Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Lys Cys 61n Leu Ser Val Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr 35 40 45

Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Asp

65 70 75 SO

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 85 90 95 2- 136602·序列表.doc 1327600

Phe Gly Gly Gly Thr Ly9 Leu Glu He Lys 100 105

Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 1 S 10 15

Thr Leu Thr Lea Thr Cys Th: Phe 5er Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala 20 25 30

Gly Met Ser val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lvs Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala Asp lie Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser 50 55 60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser tys Asn Gin Val 65 70 75 60

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr $5 90 95

Cya Ala Arg Ser Met lie Thr Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 10 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 10 Thr Ala Gly Met Ser Val Gly 1 5

<210> 9 <211> 120 <212> PRT <213> 智人 <220> <221> misc feature <223> VH區一 <400> 9 <210> 11 <211> 106 <212> PRT C213> 智人 <4Ό0> 11

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr He Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He Tyr 35 ^30 45 136602·序列表.doc 1327600

Asp Thr Ser Iy$ Xeu Ala Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser . 50 55

Sly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 T5 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr lys Val Glu lie Lys 100 105

<210> 12 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 12 Ser Met lie 1 <210> 13 <211> 106 <212> PRT <213> 智人 <400> 13 Asp lie Gin 1 Thr Asn Phe Tyr Phe Asp Val 5 10

Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 5 10 15

Asp Arg val Thr He Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr 35 40 45

Asp Thr Phe Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 30

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Phe Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 205 <210> 14 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 14 Ser Ala Ser Ser Ser Val GJy 1 Tyr Met His 1 5 10 <210> IS <211〉 7 C212> PRT <213> 智人 -4 136602·序列表.doc 1327600

<400> 15

Asp Thr Phe tys Leu Ala Ser 1 5 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> 智人 <400> 16 Phe Gin Phe Ser Gly 1 5 <210> 17 <211> 120 <212> PRT <213> 智人 <4〇0> 11 Gin Val Thr Leu Arg 1 5 Thr Leu Thr Leu Thr 20 Gly Met Ser Val Gly 35 Trp Leu Ala Asp He 50 Leu Lys Asp Arg Leu 65 Val Leu Lys Val Thr Θ5 Cya Ala Arg Asp Met 100 Gly Thr Thr Val Thr 115 <210> 16 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <4 00> 18 Thr Pro Gly Met Ser 1 1 5 <210> 19 <2U> 16 <212> PRT <213> 智人 <400> 19 70 15 25 30 55 75 60 80 90 95 105 120 110

Asp He Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp 1 5 10 15 <210> 20 136602-序列表doc 1327600 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 20

Asp Met He Phe Aan Phe ryr Phe Asp Vai 15 10 <210> 21 <211> 106 <212> PRT <213>智人 <220> <221> misc feature <223> VL a" <400> 21

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser val Gly 1 5 l〇 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Ser Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He Tyr 35 40 45

Asp Thr Phe Tyr Leu Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Set 50 55 60

Gly Ser Giy Thr Glu Phe Ti., Leu Thr Ha Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lya VoL Giu lie Lys 100 105 <210> 22 <211> 10 <212> PRT <213〉智人 <400> 22

Ser Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met; His

1 5 10 <210> 23 <2U> 1 <212> PRT <213>智人 <400 23

Asp Thr Phe Tyr Leu Ser Ser 1 5 <210> 24 <211> 120 <212> PRT <213> 智人 136602·序列表 doc 1327600 <220> <221> misc feature <223> VH E" <400> 24

Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Pro 20 25 30

Gly Met Ser Val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala Asp lie Trp Trp Asp Gly Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser 50 55 60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr He Ser Lys Asp Thr Ser Ly$ Asn Gin Val 65 70 75 Θ0 val Leu Ly9 VaX Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95

Cys Ala Arg Asp Met lie Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 25 <2U> 16 <212> PRT <213>管人 <400> 25

Asp lie Trp Trp Asp Gly Lys Lys His Tyr Asn Pro ser Leu Lys Asp 15 10 15 <210> 26 <211> 106 <2\2> PRT <213> 智人 <400> 26

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr He Thr Cys Ser Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Lgu Leu lie Tyr 35 10 45

Asp Thr Arg Gly Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Gly Scr Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 15 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 85 90 95 136602-序列表.doc 1327600

Phe Gly Gly Gly Thr Lys val Glu lie Lys 100 105 <210> 27 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 27 Asp Thr Arg Gly Leu Pro Ser 5 <210> 28 <211> 120 <212> PRT <213> 智人 «00> 28

Gin Val Thr Leu Arg Glu ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leo Ser Thr Pro

20 25 30

Gly Met Ser Val Gly Trp He Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala Asp lie Trp Tx Asp Gly Lys lys His Tyr Asn Pro Ser 50 55 60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 75 80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Θ5 90 95

Cys Ala Arg Asp Met He Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Thr val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 29 <2U> 10 <212> PRT <213> 智人

<400> 29

Asp Met lie Phe Aan Trp Tve Phe Asp Val 1 5 10 <210> 30 <211> 106 <212> PRT <213> 智人 <400> 30

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thx He Thr Cys Ser Pro Ser Ser Ar9 val Gly Tyr Met 20 25 30 136602·序列表.doc 1327600

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He Tyr 35 40 45

Asp Thr Met Arg Leu Ala Ses Giy Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 SO

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Th- Leu rhr lie Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 80

Psp Phe Ala Thr Tyr Tyx Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 <210> 31 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 31 Ser Pro Ser Ser Arg val Gly Tyr Met Hi. 1 5 10 <210> 32 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 32 Asp Thr Met Arg Leu Ala Ser 1 5 <210> 33 <211^ 120 <212> PRT <213> 智人 <400> 33

Gin Val Thr Leu Arg Glu S· Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Fhe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Pro 20 25 30

Gly Met Ser Val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala Asp He Trp Trp Asp Gly Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser· 50 55 60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser tys Asn Gin Val 65 ，0 75 00

Val Leu Lys Val Thr Aan Met Asd Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 * 90 95

Cys Ala Arg Asp Met He Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 136602·序列表.doc 1327600 <210> 34 <m> 106 <212> PRT <213>智人 <400> 34

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Giy 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Ser Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He Tyr 35 40 <5

Asp Thr Phe Lys Leu Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg phe Ser Gly Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Fro Asp 65 70 75 80

Asp phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr lys Val Glu lie Lys 100 105 <210> 35 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 35 Asp Thr Phe Lys Leu Ser Ser 1 5 <210> 36 <211> 120 <212> PRT <213> 智人 <400> 36

Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala 20 25 30

Gly Met Ser Val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala Asp lie Trp Trp Asp Gly Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser 50 55 60

Leu Lys Asp Arg I-eu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 75 60

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95

Cys Ala Arg Asp Met He Phe A$n Phe Tyr phe Asp val Trp Gly cin a oo i〇5 no 10· 136602-序列表.doc 1327600

Gly Thr Thr val Thr Val Scr Ser 115 120 <21〇> 37 <211> 16 <212> PRT <213> 智人 <400> 37

Asp He Trp Trp Asp Gly Lys Ly$ Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp 1 5 10 15 <210> 38 <21i> 106 <212> FRT <213>智人 <400> 38

Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

20 2b 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr 35 40 45

Asp Thr Phe Lys Leu Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 6〇

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro ?he Thr Θ5 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 <210> 39

<211> 10 <212> PRT 智人 <400> 39

Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 40 <211> 120 <212> PRT <213> 智人 <400> 40

Gin Val Thr Leu Aro Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro The Gin 1 5 10 is

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala 20 25 3〇

Gly wet Ser val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 fl〇 45 136602·序列表.doc 1327600

Trp Leu Ala Asp lie Xrp Trp Asp Gly tys I#ys Ser Tyr A3n Pro Ser 50 55 60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr He Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 75 80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95

Cys Ala Arg Asp Met lie Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 41 <211> 16 <212> PRT <213> 智人 <400> 41

Asp He Trp Trp Asp Gly Lys Lys Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp 15 10 15 <210> 42 <211> 106 <212> PRT <213> 智人 <400> 42

Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Ser Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys- Pro Gly Lys Ala Pro Lys teu Leu He Tyr 35 40 45

Asd Thr Met Tyr Gin Ser St_* Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 β〇

Glv Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr S3 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr lys Val Glu lie Lys 100 105 <210> 43 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 43

Asp Thr Met Tyr Gin Ser Ser <210> 44 <211> 120 12· 136602-序列表.doc 1327600 <212> PRT <213> 智人 <4〇0> 44

Gin val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala 20 25 30

Gly Met Ser Val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala Asp He Trp Trp Asp Gly Ly9 Lys Ser Tyr Asn Pro Ser 50 55 60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr 13» Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 75 e〇

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95

Cys Ala Arg Asp Met lie Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

11S 120 <210> <211> <212> <213> <<00> 45

Asp lie Trp Trp Asp Asp Lys Lys ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp 15 10 15 <210> 46 <211> 106 <212> PRT <213> 智人 <400> AS Asp He f Gin Met 1 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Leu Pro Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met 20 Zb 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr 35 40

Asp Thr Met Tyr Gin Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Asp S5 70 75 60

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Phe Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 95 90 95 13- 136602·序列表.doc 1327600

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu He Lys 100 105 <210> 47 <211> 10 <21Z> PRT <213> 智人 <400> 47

Leu Pro Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 48 <211> 120 <212> PRT <213> 智人 <400> 48

Gin Val Thr leu Arg Glu Ser Glv Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 1 5 * 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

20 25 30

Cly Met Ser Val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala Asp lie Trp Trp Asp Asp I»ys Lys His Tyr Asn Pro Ser 50 SS 60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr lie Ser Lys A3p Thr Ser lys Asn Gin Val 65 70 75 80 val Leu Lys val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr B5 90 95

Cys Ala Arg Asp Met lie Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 49 <211> 106 <212> PRT <213>智人

<400> 49

Asp lie Gin Met Thr Gin Se Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg val Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr 35 40 45

Asp Thr Phe Phe Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Lea Gin Pro Asp 65 70 75 80 14- 136602·序列表.doc 1327600

Gly Met Ser VaJL Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Giy Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala Asp lie Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser 50 55 60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr He Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 75 $0

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95

Cys Ala Arg Asp Met lie Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 56

<211> 106 <212> PHT <213> 智人 <220> <221> niisc feature <223> VL g" <400> 56

Asp lie- Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met 20 25 30

Hi9 Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He Tyr 35 40 45

Asp Xhr Phe Lys Leu Ala Ser Glv Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 5S 60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 60

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cvs Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Ir Glu He Lys 100 105 <210> 57 <211> 106 <212> PRT <213> 智人 <220> <221> mi3C feature <223> VL ^ <400> 57

Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15 • 17· 136602·序列表.doc 1327600

Asp Arg val Thr lie Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr 35 40 45 A5p Thr Tyr Lys Gin Thr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Ssr Leu Gin Pro Asp 65 70 75 Θ0

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr Θ5 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 <210> 58 <211> 7 <212> PRT c213> 智人 <400> 58 Asp Thr Tyr Lys Gin Thr Ser 5

<210> 59 <211> 106 <212> PRT <213> 智人 <220>

<221> misc feature <223> VI <400> 59

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser V〇X Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr 35 40 45

Asp Thr Arg Tyr Leu Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 <210> 60 <211> 106 <212> PRT <213>智人 •18- 136602-序列表.doc 1327600 <«00> 60

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr 35 40 Ab

Asp Thr Phe Lys Leu Ala Ser Cly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Thr Clu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cy3 Phe Gin Gly Ser Phe Tyr Pro Phe Thr Θ5 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Lea Glu lie Lys 100 105 <210> 61 <211> 9 <212> PRT <213> 智人 <400> 61 Phe Gin i Gly Ser Phe Tyr Pro Phe Thr 1 5

<210> 62 <211> 106 <212> PRT <213> 智人 <220> <221> misc_feature <223> VL 區_ <400> 62

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr He Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Ly9 Pro Gly tya Ala Pro Lys teu Leu lie Tyr 35 40 45

Asp Thr Phe I*ys Leu Thr Ser Gly val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 60

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr es 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Ly9 Leu Glu lie Lys 100 105 19- 136602·序列表.doc 1327600 <210> 63 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 63

Asp Thr Phe Lys heu Thr Ser <210> 64 <2U> 3,06 <212> PRT <213>智人 <220> <221> misC-feature <223> VL S~ <400> 64

Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr He Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met 20 . 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pa： Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He Tyr 35 40

Asp Thr Phe Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 Θ0

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 35 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 <210> 65 <211> 106 <212> PRT <213〉智人

<400> 65

Asp lie Gin Met Thr Gin Sar Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Fro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He Tyz 35 40 45

Asp Thr Phe Arg Leu Ala Ser GLy Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr i,eu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 60 -20- 136602-序列表.doc 1327600

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 05 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu He Lys 100 105 <210> 66 <211> 7 <2X2> PRT <213> 智人 <4〇0> 66

Asp Thr Phe Arg Leu Ala Ser 1 5 <210> 67 <211> 120 <212> PKT <213> 智人 <400> 67

Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 1 5 10 is

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala 20 25 30

Gly Met Ser Val Gly Trp Xl^ Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala Asp lie Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser 50 55 60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr He Ser Lys Asp Thr Sqx Lys Asn Gin val 65 70 15 80 val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 05 90 95

Cys Ala Arg Asp Met lie Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 60 <211> 106 <212> PRT <213> 智人 <400> 60

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val <31y 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Fro Ly5 Leu Leu lie Tyr 35 40 45

Asp Thr Tyr Arg His Ala Se. 3ly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 S5 60 -21 - 136602-序列表.doc 1327600

Gly ser Gly Thr Glu Fhe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 30

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr S5 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu He Lys 100 105 <210> 69 <211> 7 <212> PRT <213>暫人 <«00> 69

Asp Thr Tyr Arg His Ser Ser 0 12 3 1111 2 2 2 2 < < < < ο06βτϊλ 7 1 p ^ 70 e Gin <4〇0>

Asp lie Gin Met Thr Gin Sc ^ Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr 35 40 45

Asp Thr Tyr Lys Gin Thr Ser Gly val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 7〇 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr SS 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 <210> 71 <2ll> 106 <212> PRT <213> 智人 <400> 71

Asp He Gin Met Thr Gin Ser Fro Ser Thx Leu Ser Ala Ser val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Ser Leu Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly L-ya Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr 35 45

Asp Thr Phe Phe His Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 S5 60 22- 136602·序列表.doc 1327600

Gly Ser Giy Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr Θ5 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 l〇5 <210> 72 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 12

Ser Leu Ser Ser Ser Val <Uy Tyr Met His 1 5 l〇 <210> 73 <211> 7 <2X2> PRT <213〉智人

<400> 73

Asp Thr Phe Phe His Arg Ser <210> 74 <2U> 106 ς212> PRT <213>智人 <4D0> 74

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr 1'le Tnr Cys ser Ala Ser Ser Arg val Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He Tyr 35 40 45

Asp Thr Leu Leu Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 <210> 75 <211> 7 <212> PRT <213>贺人 <400> 75

Leu Asp Ser 5 23-

Asp Thr Leu Leu 136602-序列表.doc 1327600 <210> 76 <2ii> ioe <212> PRT <213> 智人 <400> 76

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg val Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr 35 40 45

Asp Thr Ser Phe Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 〇0

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 , 75 80 j

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys va| -Glu II© Lys 100 105 <210> 77 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 11 Asp Thr Ser Phe Leu Asp Ser 1 5 <210> 78 <211> 120 <212> PRT <213> 智人 <400> 73 Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly 1 5 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe 20 Gly Met Ser val Gly Trp He Arg 35 40 Trp Leu Ala Asp lie Trp Trp Asp 50 55 Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Ser 65 70 Val Leu Lys Val Thr Asn Mt： Asp 85 Cys Ala Arg Asp Met lie Thr Asn

Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 10 15

Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala 25 30

Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu. 45

Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser 60

Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 75 80

Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 90 95

Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala 105 110 24 136602-序列表.doc 100 1327600

Gly Thr Thr Val Thr Val ser Ser 115 120 <210> 79 <211> 10 <21Z> PRT <213> 暫人 <400> 79

Asp Met lie Thr Asn Phe Tyr Phe Asp' Val 1 5 10 <210> 80 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 80

Lys Cys Gin Ser Ser Val Gly Tyr Met His 15 10

> > > Λ 0 12 3 1111 2 2 2 2 < < < < 8 7 p智

<400> 81 r s s a A1 u e L 5

Asp Thr Ser Tyr <210> Θ2 <211> 16 <212> PRT <213> 智人 <400> Θ2

Asp lie Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 83 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 83

Asp Met lie Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val 15 10 <210> 84 <211> 10 <212> PRT <213>智人 <400> 84

Lys Cys Gin Ser Arg Val Gly Tyr Met His 15 10 > > > > 0 12 3 1111 2 2 2 2 < < < < 25- 136602·序列表.doc 1327600 <400> Θ5

Asp Thr Ser Tyr Leu Ser ser 1 5 <210> 86 <211> 16 <212> PRT <213> 智人

<400> 8G

Asp lie Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp 1 5 10 15 <210> 87 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 87

Lys Cys Gin Leu Arg Val Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> Θ8 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 88 Asp Thr Lys Lys Leu Ser St. 1 5

<210> 89 <211> 10 <212> ?BT <213> 智人 <400> 89

Lys Leu Gin Leu Ser Val Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 90 <2U> 7 <212> PRT <213>智人 <400> 90

Asp Thr Phe Tyr Leu Ser Ser <210> 91 <211> 16 <212> PRT <213> 智人 <400> 91

Asp lie Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 <210> 92 <211> ao <212> PRT <213> 智人 26· 136602-序列表.doc 1327600 <400> 92

Lys Leu Gin Ser Ser Val Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 93 <211> 16 <212> PRT <213> 智人 <400> 93

Asp lie Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser Leu 15 ID <210> 94 <2U> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 94

Ser Met lie Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val 15 10

<210> 95 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 95

Lys Leu Gin Ser Arg Val Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 96 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 96 Asp Thr Phe Lys Leu Ser Ser 5 <210> 97 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 97

Ser Met lie Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 98 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 98

Lys Leu Gin Leu Arg Val Gly Tvr Met His 1 5 10 <210> 99 <211> 7 <2I2> PRT* <213>智人 .27·

Lys Ser 15 136602·序列表.doc 1327600 <400> 99 Asp Thr Phe Tyr Leu Ala Ser 1 5 <210> 100 <211> 16 <212> PRT <213>智人 <400> 100 Asp lie Trp Trp Asp Gly Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 15 10 15 <210> 101 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 101 Lys Leu Ser Leu Ser val Gly Tyr Men His 15 10

<210> 102 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 102 Asp Thr Ser Lys L©u Pro Ser 1 5

<210> 103 <211> 16 <212> PRT 笮人 <400> 103 Asp lie Trp Trp Asp Gly Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser Leu 15 10 <210> 104 <2U> 10 <212> PRT <213：> 智人 <400> 104 Lys Leu Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met His

Lys Asp 15 10 <210> 105 <211> 7 <212> PRT <213>智人 <400> 105 Asp Thr Ser Gly Leu Ala Ser <210> 106 <211> 16 <212> FRT <213>智人 136602-序列表.doc 28- 1327600 <400> 106

Asp lie Trp Trp Asp Gly Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 15 10 15 <210> 107 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 107

Lys Leu ser Ser Arg Val Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 108 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 108 Asp Thr Ser Gly Leu Pro Ser

<210> 109 <211〉 IS <212> PRT <213> 智人 <400> 109

Asp lie Trp Trp Asp Asp Lys Lys Ser Tyr A9n Pro Ser Leu Lys Ser 15 10 15 <210> 110 <2U> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 110 Lys Leu Ser Leu Arg Val Gly Tyr Met His 5 10 <210> 111 <211> 16 <212> PRT <213> 智人

<400> 111

Asp He Trp Trp Asp Asp Lys Lys Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 15 10 15 <210> 112 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 112

Lys Cys Ser Leu Ser Val Gly Tyr Met His 15 10 <210> 113 <211〉 7 <212> PRT <2i3>智人 -29- 136602·序列表.doc 1327600 <400> 113

Asp Thr Arg Lys Leu Ala Ser 1 5 <210> 114 <211> 16 <212> PRT <213〉智人 <4〇〇> 114

Asp He Trp Trp Asp Cly Lys I.ys Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 15 10 15 <210> 115 <211> 10 <212> PRT <213〉智人 <400> 115

Lys Cys Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met His 15 10 <210> 116 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <<00> 116 Asp Thr Arg Gly Leu Ala Scr 5 <210> 117 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 «00> 117 Lys Cys Ser L®u Arg Val Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 118 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 11Θ Asp Thr Arg Lys Leu Pro Ser 1 5 <210> 119 <211〉 10 <212> PRT <213> 智人 <A00> 119

Lys Cys Ser Leu Arg Val Gly Tyr Met His 1 5 10

<210> 120 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 30- 136602-序列表.doc 1327600 <400> 120

Ser Leu Ser Leu Ser Val Gly Tyr Met His 15 10 <210> 121 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 121 Asp Thr Met Lys Leu Ala Ser 5 <210> 122 <211> 10 <212> PRT c213>智人 <400> 122

Ser Leu Ser Ser Ser Val Gly Tyr Mer His 1 5 l〇 <210> 123 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 123 Asp Thr Ser Arg Leu Ala Ser 5

<21〇> 124 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 124

Asp Thr Ser Leu Leu Ala Ser 1 5 <210> 125 <211> 10 <212> PRT <213> 馆人 <400> 125

Ser Leu Ser Leu Arg Val Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 126 <2U> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 126 Asp Thr Ser teu Leu Asp Ser 1 5 <210> 127 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 •31 - 136602-序列表.doc 1327600 <400> 127

Ser Cys Gin Leu Ser Val Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 128 <211> 7 <212> PRT <213>智人 <400> 128 Asp Thr Ser 1 <210> 129 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 129 Ser Cys Gin 1 <210> 130 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 130 Ser Cys Gin 1 10 <210> 131 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 131

Asp Thr Leu Lys Leu Asp Ser 1 5 <210> 132 <211> 10 <212> PRT <213〉 智人 <AOO> 132

Ser Cys Gin Leu Arg Val Gly Tvr Me 1 5 e <210> 133 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 133 Asp Thr Leu 1 <210> 134 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 •32· 136602-序列表.doc 1327600 <400> 13<1

Ser Leu Gin Leu Ser Val Glv Tyr Met His 1 S 10 <210> 135 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 135 Asp Thr Leu Lys Leu Ala Ser 1 5 <210> 136 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 136 Ser Leu Gin Ser Ser Val Gly Tyr Met His 1 5 10

<210> 137 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 137 Asp Thr Ser Lys Leu ser se 5 <210> J38 <211> 10 <212> PKT <213>智人 <400> 138 Ser Leu Gin Ser Arg Val Gly Tyr Met His 10

<210> 139 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 139 Asp Thr Ser Lys Gin Ala Ser <210> 140 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 140 Ser Leu Gin Leu Arg Val Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 141 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 136602-序列表.doc •33 1327600 <4〇0> 141

Asp Thr Ser Lys Gin Ser Ser <21〇> 142 <2U> 10 <212> PRT <213> 智人 <400〉 142

Ser Cys Ser Leu Ser Val Gly Tyr Met His 15 10 4.R1r> 1 7 p智 > > > > 0 12 3 1111 2 2 2 2 < < < < <400> 143

Asp Thr Ser Tyr Leu Ala Ser 1 5 144 10 PRT 智人 <210> <211> <212> <213> <400> 144

Ser Cys Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met His 15 10 <210> 146 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <4〇0> 146 Ser Cys Ser 1 <210> 147 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 14? Asp Thr Ser 1 <210> 148 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 10 <210> 145 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 145 Asp Thr Ser Tyr Leu Ser Ser 1 5 136602-序列表.doc •34 1327600 <400> 14Θ

Ser Cys Ser Leu Arg Val Gly Tyr Met His 15 10 <210> 149 <211> 7 <212> PRT <213>智人 <400> 149

Asp Thr Ser Tyr Gin Ser Ser 1 5 <210> 150 <211> 10 <212> PRT <213>智人 <400> 150

Lys Pro Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met His

<210> 151 <211> 7 <212> PRT <213>智人 <400> 151

Asp Thr Met Tyr Gin Ala Ser 1 5 <210> 152 <211> 10 <212> PRT <213>智人 <4〇0> 152

Lys Pro Ser Leu Arg Val Gj.y Tyr Met His 15 10 <210> 153 <211> 10 <212> PRT <213>智人 <400> 153

Lys Pro Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met His <210> 154 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 154 Asp Thr Met Lys Gin Ala Ser 1 5 <210> 155 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 •35- 136602-序列表.doc 1327600 <400> 155

Ly3 Pro Ser Leu Ser Val Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 156 <211> 7 <212> PRT <213>智人 <400> 156

Asp Thr Met Lys Gin Ser Ser 1 5 <210> 157 <211> 10 <212> PRT <213>智人 <400> 157

Lys Pro Gin Ser Arg Val Gly Tyr Met His 15 10 <210> 158 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 153 Asp Thr Met Tyr Leu Ala Ser

<210> 159 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 159

Lys Pro Gin Leu Arg Val Gly Tyr Met His 15 10 <210> 160 <211> 7 <212> PRT <213>智人 160

Asp Thr Met Tyr Leu Ser Ser 1 5 <210> 161 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 161

Lys Pro Gin Ser Ser Val Gly Tyr Met His 15 10 <210> 162 <211> 7 <212> PRT <213>臂人 •36· 136602-序列表.doc 1327600 <4〇0> 162

Asp Thr Met Lys Leu Ala S©r 1 5 <210> 163 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <4〇0> 163

Lys Pro Gin Leu Ser Val Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 164 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 〇S00> 164 Asp Thr Met Lys Leu Ser Ser 5 <210> 165 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 165 Asp Thr Ser Lys Leu Ser Ser 5

<210> 166 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 166

Ser Pro Ser Leu Arg Val Gly Tyr Met His 1 5 l〇 <210> 167 <211> 1 <212> PRT <213>智人 <400> 167

Asp Thr Ser Lys Leu Ser Ser

1 5 <210> 168 <211> 10 <212> PRT <213>智人 <400> 16Θ 1 <2X0> 169 <211> 10 <212> PRT <213> 智人

Ser Pro Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met His •37· 136602-序列表.doc 1327600 <400> 169

Ser Pro Ser Leu Ser Val Gly Tyr Met His 15 10 <210> 170 <211> 7 <212> PRT <213> 智人 <400> 170 Asp Thr Arg Tyr Gin Ala Ser 1 5 <210> 171 <211> 10 <212> PRT <213> 暫人 <400> 171

Ser Pro Gin Ser Arg Val Gly Tyr Met His 1 5 10

<210> 172 <211> 7 <212> PRT <213>智人 <400> 172

Asp Thr Arg Ly9 Gin Ser Ser 1 5 <210> 173 <211> 10 <212> PRT <213〉 智人 <400> 173

Ser Pro Gin Leu Arg Val Gly Tyr Met His <210> 174 <211> 7 <212> PRT <213〉 智人 <400> Π4

Asp Thr Arg Lys Leu Ala Ser 1 5 <210> 175 <211> 1 <212> PRT <213>智人 <400> 175

Asp Thr Arg Lys Leu Ser Ser 1 5 <210> 176 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 -38· 136602-序列表.doc 1327600

<400> 181

<400> 176 Ser Pro Gin Ser Ser Val Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 177 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 177 Ser Pro Gin Leu Ser Val Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 17Θ <211> 1 <212> PRT <213> 智人 <400> 178 Asp Thr Arg Tyr Leu Ala Ser 1 5 <210> 17 9 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 179 Lys Ala Gin Ser Arg Val Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 180 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 180 Lys Ala Gin Leu Arg val Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 181 <2U> 10 <212〉 PRT <213>智人

Lys Ala Gin Ser Ser Val Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 1Θ2 <211> 10 <212> PRT <213>智人 <400> 192

Lys Ala Gin Leu Ser Val Gl* Tyr Met His 1 5 10 <210> 1Θ3 <211> 10 <212> PRT <213>智人 -39- 136602-序列表.doc 1327600 <400> 183 xys Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met Hia 1 5 10 <210> 184 <211> 10 <212> PRT <213>智人 <AOO> 1β<

Lya Ala Ser Leu Arg Val Gly Tyr Met Bis 1 5 10 <210> 185 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <4〇0> 185

Lys Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met His 15 10 C210> 186 <211> 10 <212> PRT <21办暫人 <400> 1Θ6

Lys Ala Ser Leu Ser Val Qly Tyr Met His 1 S 10 <210> 1S7 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 187

Sex Ala Ser Leu Arg Val Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 188 <211> 10 <212> PRT <213> 智人

<400> 1Θ8

Sex Ala Ser Leu Ser Val Gly Tyr Met His 15 10 <210> 1B9 <2U> 10 <21Z> PRT <213> 智人 <40〇> 189 1 <21〇> 290 <211> 10 <212^ PRT <213> 智人

Ser Ala Gin Ser Arg Val Gly Tyr Met His •40· 136602-序列表.doc 1327600 <400> 150

Ser Ala Gin Leu Arg val Gly Tyr Met His 15 10 <210> 191 <211> 10 <212> PRT <213〉智人 <400> 191

Ser Ala Gin Ser Ser Val Gly Tyr Wet Kis 15 10 <210> 192 <211> 10 <212> PRT 智人 <400> 192

Leu Pro Ser Leu Sor V&I Gly Tyr Met His 1 5 10 c210> 193

<2U> 10 <212> PRV <213> 智人 <400> 193

Leu Pro Ser Ser Ser val Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 194 <211> 10 <21Z> PRT <213> 暫人 <400> 294

Leu Pro Ser Leu Arg Val Gly Tyx Met His 15 10 <210 195 <211> 10 <212> PRT <213〉 智人 <400> 195

Leu Cya Ser Ser Arg val Gly Tyc Met His 1 5 10 '

<210> 196 <2U> 10 <212> PRT <213>智人 <400> 196

Leu Cys Ser Leu Ser Val Gly Tyr Met His 1 <210> 197 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 136602-序列表,doc -41 - 1327600 <400> 197

Leu Cys Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 198 <2U> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 198

Leu Cys Ser Leu Arg Va丄 Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 199 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400 199 Leu Pro Gin Ser Arg Val G丄y Tyr Met His 1 5 LO <210> 200 <2I1> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 200 Leu Pro Gin Leu Ser Val Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 201 <2X1> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 201 Leu Pro Gin Ser Ser Vel Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 202 <211> 10 <212> PRT <213>管人 <400 202 Leu Pro Gin Leu Arg Val Gly Tyr Met Hia 10 3 T、 ο o on / 2 1 p智 <210> <211> <212〉 <213> <400> 203

Leu Cys Gin Ser Arg Val Gly Tyr Met His 1 5 10 <2I0> 204 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 -42- 136602-序列表.doc 1327600 <400> 204

Leu Cys Gin Leu Ser Val Gly Tyr Met His 1 5 20 <210> 205 <211> 10 <212> PRT <213>智人 <400> 205

Leu Cys Gin Ser Ser Val Gly Tyr Met His 15 l〇 <210> 206 <211> 10 <212> PRT <213〉 智人 <400> 206

Leu Cya Gin Leu Arg Val Gly Tyr Met His 1 5 10 <210> 207

<211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 207

Ser Ala Gin Leu Ser Val Gly Tvr Met His 1 5 10 <210> 208 <2U> 450 <212> PRT <213〉 智人 <400> 208

Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser G.ly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30

Gly Met Sex Val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala Asp lie Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr A9H Pro Ser 50 55 SO

Leu Lys Ser Arg Leu Thr He Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 75 80

Val Leu Lys Val Thr hsn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 日5 90 95

Cys Ala Arg Ser Met He Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 43· 136602·序列表.doc 1327600

Phe Pro Leu Ala Pro Ser ser Lys Ser Thr Ser Gly Glv Thr Ala naa 130 i35 140 leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala VaX 165 170 175

Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser val Val Thr Val Pro 180 135 ISO

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr He Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205

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Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300

Val val Ser val Leu Thr Val I,eu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn lya Ala Leu ?ro Ala Pro lie Glu 325 330 335

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Leu Asp ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser leu Ser Leu Ser Pro 435 ^40 4-35

Gly Lys 4S0 -44· 136602-序列表.doc 1327600 <210> 209 <2U> 213 <212> PRT <213>智人 <400> 209

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr leu Ser Ala Ser vai Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys lys Cys Gin Leu Ser val Gly Tyr Met 20 25 30

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Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly Ser GXy Tyr Pro Phe Thr 95 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Giu lie Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110

Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp GXu Gin Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125

Ala Ser val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140

Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin GXu 145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Ty<r Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190

Cys Glu Val Thr Hi5 Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 A5n Arg Gly G1\j Cy3 210 <210> 210 <211> 450 <212> PRT <=213> 智人 <400> 210

Gin val Thr Leu Arg Glu Ser Giy Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Sex Gly Phe ser leu ser Thr Ala 20 25 30

Gly Met Ser val Gly Trp He Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 45- 136602-序列表 d〇c 1327600 TCP Leu Ala Asp He Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser 50 55 60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 55 70

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 乃

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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

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Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 !90

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn val Asn His tys 195 200 205

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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala leu His Asn His Tyr Thr Gin Lya Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys 450 <210> 211 <211> 213 <212> PRT <213>智人 <400> 211

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met 20 25 30

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Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 θ〇

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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

100 105 HO

Ser val Phe He Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lyfl Ser Gly Thr 115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala tys 130 135 140

Val Gin Trp Lys val Asp As.. Ala Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu . 145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gin Asp ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170

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Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys 210 47· 136602·序列表.doc 1327600 <210> 212 <211> 450 <212> PRT <213> 智人 <400> 212

Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly 1 5

Thr Leu Thr Leu Thr cys Thr Phe 20

Gly Met Ser vai Gly Trp lie Arg 35 扣

Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 10 15

Ser Gly Phe Ser leu Ser Thr Pro 25 30

Gin Pro Pro Gly lys Ala Leu Glu 45

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Leu Lys Asp Arg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Vai 65 70 75 00

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95

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Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys ser Thr Ser Gly Gly Thr Ma Ala 130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr ?he Pro Glu Pro vai Thr Val Ser 145 150 155 160

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Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 2〇S

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220

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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro He Glu 325 330 335

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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 010 415

Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly sn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

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Gly Lys 450 <210> 213 <211> 213 <212> m <213>智人 <400> 213

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg val Thr lie Thr Cys Ser Leu Ser Ser Arg Val Gly ryr Met 20 25 30

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Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Asp ¢5 70 75 80 asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr Θ5 90 95

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Ser val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leo Lys Ser Gly Thr 115 X20 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Pile Tyr Pro Arq Glu Ala Lys 130 135 140 •49- 136602-序列表.doc 1327600

Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Al$ Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu 145 150 155 l60

Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr s®r Leu 5er 5er 165 170 175

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Cys Glu Val Thr Hi$ Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 214 <211> 450 <212> PRT <213>智人

<400> ZU

Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu val Lys Pro Thr Gin 15 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Pile Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Pro 20 25 30

Gly Met Ser Val Gly Trp He Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala i^eu Glu 35 40 45

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Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Θ5 90 95

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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 1^5 150 155 16〇

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175

Leu Gin Set Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser val Val Thr val Pro 180 185 190

Sear Ser Ser Leu Giy Thr (?.:飞 Thr Tyr lie Cys Asn Val A^n His Lys 195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 -50- 136602·序列表.doc 1327600 tys Thr Hi3 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Aid Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie 245 250 255

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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu 325 330 335

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Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 3Θ5 390 395 400

Leu Asp Ser A5p Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415

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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Set Leu Ser Pro ή35 440 445

Gly Lys 450 <210> 215 <211> 213

<212> PRT <213>智人

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Ser Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lya Pto Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr 35 40 <5

Asp Thr Arg Gly Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 •51 - 136602-序列表.doc 1327600

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr J^ea Thr lie ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 7S 60

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 85 50 95

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Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr Π5 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala lys X30 135 140

Val Gin Trp I^ys Val Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu 145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175

Thr Leu Thr Leu Sex Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys val Tyr Ala 180 185 190

Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr tys Ser Phe 195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 216 <211> 450 <212> PRT <213〉智人 <400> 216

Gin Val Thr Leu Arg Glu Sex Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Pro 20 25 30

Gly Met Ser Val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala Asp lie Trp Trp Asp Gly Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser 50 55 60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 75 80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95

Cys Ala Arg Asp Met lie Phe Asn Trp Tyr Phe Asp val Trp Gly Gin 100 105 HO

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 52- 136602-序列表,doc 1327600

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro val Thr Val Ser 145 150 155

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175

Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr He Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220

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Val val Ser Val Leu Thr val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320

Glu Tyr Ly3 Cys Ly3 Val Ser Asa tys Ala Leu Pro Ala Pro He Glu 325 330 335

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Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu 355 360 36S

Thr Cys Leu Val lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp 370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro val 305 390 395 400

Leu Λ9ρ Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser val Met His 420 425 430

Giu Ala Leu His Asn His Tyi Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly lys 450 <210> 217 <211> 213 •53- 136602·序列表.doc 1327600 <212> PRT <213> 智人 <400> 217

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr He Thr Cys Ser Pro ser Ser Arg Val Gly Tyx Met 20 25 30

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Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 00

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110

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Thr Leu Thr Leu ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 130 1Θ5 190

Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 2X8

<2ll> 450 <21Z> PRT <213> 智人 <400> 218

Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin l 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly phe Ser Leu Ser Thr Ala 20 25 3〇

Gly Met Ser Val Gly Trp lie Arg Gin Pro pr〇 Gly Lys Ala Leu Glu 3S 4〇 45 54- 136602-序列表.doc 1327600

Trp Leu Ala Asp lie Trp Trp Asp Gly Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser 50 55 60

Leu I»ya Asp Arg leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 15 80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 35 90 95

Cys Ala Arg Asp Met lie Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro val Thr Val ser

145 150 155 ISO

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165 170 175

Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr ser Leu Ser Ser Val val Thr Val Pro 1Θ0 1Θ5 190

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Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu l*eu Gly Gly 225 丨 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met He 24：5 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu val Thr Cy$ Val Val Val Asp Val Ser His Gla 260 265 270

Asp Pro Glu Val Xys Phe A *. Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 265

Asn Ala Lys Thr Lys pro Aig Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300

Val Vai Ser Vai Leu Thr vai Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 3J0 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu

325 330 33S

Lys Thr lie Ser Lys Ala tys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Giu Glu Met Thr Lys Asn Gin vai Ser Le\i 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp He Ala Val Glu Trp 370 37S 380 •55· 136602-序列表.doc 1327600

GlU Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 39〇 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 tys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys 450 <210> 219 <211> 213 <212> PRT <213> 智人 <4〇0> 219

Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Ser Leu Ser Ser Arg Vdl Giy Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He Tyr 35 40 45

Asp Thr Phe Lys Leu Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cy^ £>he Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr Θ5 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Giu Ue Lys Arg Thr val Ala Ala Pro 100 105 HO

Ser Val Phe He Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys 5er Gly Thr 115 120 125

Ala Ser Vai val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Giu Ala Lys 130 135 140

Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn ser Gin Glu 145 150 155 16〇

Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lya Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190

Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys 210 56· 136602·序列表.doc <210> 220 <211> 450 <212> PRX <213> 智人 <400> 220 61n Val Thj: Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala 20 25 30

Gly Met Ser Val Gly Trp He Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala Asp Xle Trp Trp A$p Gly Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser 50 55 60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 75 日 〇

Val Leu Lys Val Thr Asn MeC Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Θ5 90 95

Cys Ala Arg Asp Met He Fhe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gin 100 105 no

Gly Thr Thr val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175

Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr val Pro 180 185 19〇

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gi* -，hr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met He 245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Hts Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 290 285

Asn Ala Lys Thr I,ys Pro Arg Glu GXu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 57- 136602·序列表.doc 1327600

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320

Glu Xyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu 325 330 335

Lys Thr lie ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr 340 345 350 Γϊϊγ Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro ser Asp I1q Ala Val Glu Trp 370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lya Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400

Lgu Asp Ser Asp Gly ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr GXn Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys 4S0 <210> 221 <21X> 213 <212> PRT <213>智人 <400> 221

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He Tyr 35 40 45

Asp Thr Phe Lys Leu Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu 61n Pro Asp 65 70 75 80 A5p Phe Ala Thr Tyr Tyr cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr lys Val Glu lie Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110

Ser Val Phe lie phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125

Ala ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 140 58- 136602-序列表.doc 1327600

Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu 145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 160 1«5 190

Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 222 <211> 450 <212> PRT <213>智人 <400> 222

Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin IS 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Lea Ser Thr Ala 20 25 30

Gly Met Ser Vai Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Giy Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala Asp He Trp Trp Asp Gly Lys Lys Ser Tyr Asn Pro Ser 50 55 60

Leu Lys Asp Azg Leu Thr 11^ Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin VaX 65 70 75 Θ0

Val teu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala A9p Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 30 95

Cys Ala Arg Asp Met He Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp GXy Gin 100 105 HO

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Sor Val 115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro val Thr val Ser 145 150 1S5 HO

Trp Asn Ser Gly Aia Leu Thr Ser Giy Val His Thr 扑e Pro Ala val· 165 170 175

Leu Gin ser Ser Gly Leu Tyr Ser Lea Ser Ser Val Val Thr Val Pro 1Θ0 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn val Asn His Lys 195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp bys Arg VaJ. Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 -59- 136602·序列表.doc 1327600

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Fro Ala Pro Glu Lev Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie 245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys vai Val Val Asp Val Ser His Gi\J 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe hsn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 2Θ0 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu 325 330 33S

Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gla Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp He Ala Val Glu Trp 370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 355 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr "hr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly lys 450 <210> 223 <211> 213 <212> PRT <213>智人 <400> 223

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys ser Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr 35 40 45

Asp Thr Met Tyr Gin Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 6〇 60- 136602-序列表.doc 1327600

Gly Sex Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 7〇 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Fhe Gin Gly Ser Gly Tyr Pzo Phe Thr 85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110

Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr 115 320 125

Ala Ser val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg (31u Ala Lys 130 135 140

Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly hsn Ser Gin Glu 145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Aia 180 ΙΘ5 190

Cys Glu Val Thr His Gin Gly I^eu Ser Ser Pro Val Thr Lys 5er Fhe 195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 224 <2U> 450 <212> PRT <213>智人 <400> 224

Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala 20 25 30

Gly Met Ser Val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala Asp lie Trp Trp Asp Gly Lys Lys Ser Tyr Asn Pro Ser 50 S5 60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 75 30

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asd Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 65 ' 90 95

Cys Ala Arg Asp Met lie Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gin

100 105 HO

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys .Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 •61 - 136602-序列表.doc 1327600

Leu Gly cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155

Txp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175

Leu Gin Ser ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 1Θ0 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys ksn Val Asn His Lys 195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro cys Pro Ala Pro Glu Leu leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro rro Lys Pro Ly9 Asp Thr Leu Met lie 245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 2Θ0 2Θ5

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp J-eu Asn Gly Lys 305 310 325 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Ly3 Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu 325 330 335

Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu 355 S60 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp He Ala Val Glu Trp 370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Sex Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 005 410 415

Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly a.sn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys 450 <2X〇> 225 <211> 2X3 • 62- 136602·序列表.doc 1327600 <212> PRT <213>智人

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asd Axg Val Thr He Thr Cys leu Pro Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu L*eu lie Tyr 35 4〇 45

Asp Thr Met Tyr Gin Ser Ser Gly val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys Arg Thr val Ala Ala Pro 100 105 110

Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Lev sn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140

Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu 145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gin Asp ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175

Thr Leu Thr Lou Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190

Cys Glu Val Thr Hia Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys 210

<210> 226 <2il> 450 <212> PRT <213> 智人 <4〇0> 226 (

Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser'：Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 i〇 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala 20 25 30

Gly Met Ser Val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 63- 136602·序列表doc 1327600

Trp Leu Ala Asp He Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyx Asn Pro Ser 50 55 60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr lie Ser lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Vai 65 70 75 80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95

Cys Ala Arg Asp Met He Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175

Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro ISO 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Oly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie 245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe As.v Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu val His 275 280 285

Asn Ala Ly$ Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu 325 330 335

Lys Thx He Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin val 5er Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp 370 375 360 64- 136602-序列表.doc 1327600

Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 3Θ5 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 UO 415

Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn val Phe Ser Cys Ser val Met His 420 425 430

Glu Ala ieu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys 450 <210> 227 <213t> 2X3 <212> PRT <213>智人 <400> 227

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr He Thr Cy3 Ser Ala Ser Ser Arg val Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr 35 40 45

Asp Thr Phe Phe Leu Asp Ser C51y Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 B0

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 65 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys val Glu lie Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro . 100 105 110

Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140

Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin Giu 145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 17〇 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lya Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 1Θ5 190

Cys Glu val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Sex Phe 195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys 220 •65· 136602·序列表.doc 1327600 <210> 22Θ <211> 450 <212> PRT 智人 <400> 228

Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Qly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala 20 25 30

Gly Met Ser Val Gly Trp He Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala Asp He Trp Trp Asp Asp Lys Lys Ser Tyr Asn Pro Ser 50 55 60

Leu Lya Asp Arg Lea Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 75 00

Val Leu Lys val Thr Asn Met asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95

Cys Ala Arg Asp Met He Phe Asn Trp Tyr Phe Asp val Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala val 1$5 170 175

Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190

Ser Ser Ser Leu (Sly Thr Gin Thr Tyr He Cys Asn Val A3n His Lys 195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys A$p Thr Leu Met lie 245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 61v Val Glu Val His 275 230 265

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 2SS 300 •66· 136602·序列表.doc 1327600 val val Ser VaJL Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys hys Val ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu

Lvs Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp He Ala Val Glu Trp 370 375 3Θ0

Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro val 3Θ5 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415

Lys Ser Arg Trp GXn Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His V 420 425 430

Glu Ala L-eu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 M0 045

Gly Lys 450 <210> 229 <211> 213 <212> PRT <213> 智人 <400> 229

Asp He Gin Met Thr Gin ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arq Val Thr lie Thr Cys Sec Pro Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Prc 'ly Lys Ala Pro Lys Lsu Leu lie Tyr 35 40 45

Asp Thr Arg Tyr Gin Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Lea Gin Pro Asp 65 70 75 B〇

Asp phe Ala Thr Tyr 7yr Cys Phe Cln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 65 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 Π0

Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Giu Gin Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 -67- 136602-序列表.doc 1327600

Val Gin Trp Lys val Asp Asn Ala Leu Gin Sec Gly Asn Ser Gin Glu 145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser l/3 Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175

Thr I»eu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His tys Val Tyr Ala 1ΘΟ 185 190

Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr tys Ser Phe 195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 230 <211> 451 <212> PRT <213>智人 <400> 230

Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 C3ly Met Ser Val Giy Tyr Trp Xle Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu 35 40 45

Giu Trp Leu Ala Asp lie Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro 50 55 60

Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin 65 70 75 SO

Val Val Leu Lys val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr 85 90 95

Tyr Cys Ala Arg Ser Met lie Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser U5 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140

Ala Leu Giy Cys Leu val Ly3 Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

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Pro Ser Ser Ser teu Gly Thr Gin Thr Tyr He Cys Asn val Asn His 195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 -68- 136602-序列表.doc 1327600

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<210> 231 <211> 213 <212> PRT <213>智人 <400> 231

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65 70 75 SO

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Gly Lys 450

<210> 239 <211> 213 <212> PRT <213>智人 <400> 239

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Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro ISO 185 190

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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr val Asp 405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

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<400> 2U

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Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175

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Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala 20 25 30

Gly Met Ser Val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 • 81· 136602-序列表.doc 1327600

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Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu 355 360 365

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Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Set Lys Lea Thr Val Asp 405 410 415

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Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Xyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 1Θ5 190

Cys Glu Val Thr His Gin Cly Leu Ser Ser Pro Val Thr Ly$ Ser Phe 195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 254 <211> 450 <212> PRT <213>督人 <400> 254

Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin

1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala 20 25 30

Gly Met Ser Val Gly Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala Asp lie Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser 50 55 60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin val 65 70 75 80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thx Tyr Tyr 85 90 95

Cys Ala Arg Asp Met lie Ph: Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gin 100 105 110

Oly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Oly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175

Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Va.l Val Thr Val Pro 180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 95· 136602-序列表.doc 1327600

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie 245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu val His 275 280 2Θ5

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu 325 330 335

Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr 340 3弓5 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp 370 375 3Θ0

Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400

Leu Asp ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 005 410 415

Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Sex Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys 450 <210> 255

<211> 213 <212> PRT <213>智人 <400> 255

Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg val Thr lie Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr 35 40 45

Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 6〇 -96- 136602-序列表.doc

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyz Tyr Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110

Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140

Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu 145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Lea Ser Ser 165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 165 190

Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 ，00 205

Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 256 <21X> 450 <212> PRT <213>智人 <400> 256

Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Sor Leu Ser Thr Ala 20 25 30

Gly Met Ser Val Gly Trp II台：.rg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala Asp lie Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser 50 55 60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr He Ser Lys Asp Thr Ser Lys ASA Gin Val 65 70 75 80

Val Leu lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Θ5 90 95

Cys Ala Arg Asp Met lie Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Thr val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 -97· 136602·序列表.doc 1327600

Leu GJLy Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Giu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly val. His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175

Lau Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser val Val Thr Val Pro 180 135 190

Ser Ser 5ec Leu Gly Thr Gin Thr Tyr He Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr J^eu Met He 245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cy9 Val val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Aro Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu 325 330 335

Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser A.rg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp 370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro val 3Θ5 390 335 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 403 410 415

Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 Ή0 445

Gly Lys 450 <210> 257 <211> 213 •98· 13 6602-序列表.doc 1327600 <212> PRT <213>智人 <400> 257

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr He Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lya Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45

Asp Thr Ser Phe Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Thr Gla Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro Asp 65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Ly9 Val Glu lie Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110

Ser Val Phe lie Phe Pro Pro ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140

Val Gin Trp Lys Val Asp As*. Ala Leu Gin Ser (51y Asn Ser Gin Glu

145 150 155 ISO

Ser Val Thr Glu Gin Asp ser Lys Asp ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 135 190

Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys 210

-99- 136602·序列表 *d〇c 1327600 <210> 258 <211> 120 <2X2> PRT <213> 人工序列 <220>

<223> 人類化抗«-VH區 <400> 258

Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30

Gly Met Ser Val Gly Trp He Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala Asp lie Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser 50 55 60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 75 80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95

Cys Ala Arg Ser Met He Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 NYM112382v4 • 100- 136602-序列表.doc

Claims (1)

1327600 修正 補氣 公告本 第097147049號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年2月） 十、申請專利範圍： 1. 一種免疫特異性結合至呼吸系融合細胞病毒（RSV)之F抗 原之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:227之胺基酸 序列的可變輕鏈（VL)及具有SEQ ID NO:226之胺基酸序列 * 的可變重鏈（VH)。 . 2. 一種免疫特異性結合至RSV之F抗原之抗體，其中該抗體 包含具有SEQ ID NO:49之胺基酸序列的VL區及具有SEQ ID NO:48之胺基酸序列的VH區。 3. 一種經分離之免疫特異性結合至RSV之F抗原之抗體，其 φ 中該抗體包含具有SASSRVGYMH (SEQ ID NO:39)之胺基 酸序列的VL互補性決定區（CDR)l ;具有DTFFLDS (SEQ ID NO:50)之胺基酸序列的 VL CDR2 ;具有FQGSGYPFT (SEQ ID NO:6)之胺基酸序列的VL CDR3 ;具有TAGMSVG (SEQ ID NO: 10)之胺基酸序列的 VH CDR1 ;具有 DIWWDDKKHYNPSLKD (SEQ ID NO:19)之胺基酸序列的 VH CDR2 ;及具有 DMIFNFYFDV(SEQ ID NO:20)之胺基酸 序列的VH CDR3。

4. 如請求項3之抗體，其中該抗體包含如圖2A (SEQ ID NO:54)及 2B (SEQ ID NO:258)所示之架構區（framework regions) 〇 5. 一種免疫特異性結合至RSV之F抗原之抗體，其中該抗體 包含： a. 具有SEQIDNO:226之胺基酸序列的VH鏈，及 具有SEQ ID NO:49之胺基酸序列的VL區； b. 具有SEQ ID NO:48之胺基酸序列的VH區，及 具有SEQ ID NO:227之胺基酸序列的VL鏈； c. 具有SEQ ID NO:226之胺基酸序列的VH鏈，及 具有SASSRVGYMH (SEQ ID NO:39)之胺基酸序列之 136602-990212.doc 1327600 VL CDRl、具有 DTFFLDS (SEQ ID NO:50)之胺基酸序 列之VLCDR2及具有FQGSGYPFT(SEQIDNO:6)之胺 基酸序列之VL CDR3的VL鏈或VL區； d. 具有SEQ ID NO:48之胺基酸序列的VH區，及 具有SASSRVGYMH (SEQ ID NO:39)之胺基酸序列之 VL CDR1、具有 DTFFLDS (SEQ ID NO:50)之胺基酸序 列之 VL CDR2 及具有 FQGSGYPFT (SEQ ID NO: 6)之 胺基酸序列之VL CDR3的VL鏈或VL區；

e. 具有TAGMSVG (SEQ ID NO:10)之胺基酸序列之VH CDR1、具有 DIWWDDKKHYNPSLKD (SEQ ID NO:19) 之胺基酸序列之VH CDR2及具有DMIFNFYFDV (SEQ ID NO:20)之胺基酸序列之VH CDR3的VH鏈或VH 區’及 具有SEQ ID NO:49之胺基酸序列的VL區；或 f. 具有TAGMSVG (SEQ ID NO:10)之胺基酸序列之VH CDR1、具有 DIWWDDKKHYNPSLKD (SEQ ID NO:19) 之胺基酸序列之VH CDR2及具有DMIFNFYFDV (SEQ ID NO:20)之胺基酸序列之VH CDR3的VH鏈或VH

區’及 具有SEQ ID NO:227之胺基酸序列的VL鏈。

6. 一種經分離之免疫特異性結合至RSV之F抗原之抗體，其 中該抗體包含： a. 具有SASSRVGYMH (SEQ ID NO:39)之胺基酸序歹之 VL CDR1、具有 DTFFLDS (SEQ ID NO:50)之胺基酸序 列之 VL CDR2 及具有 FQGSGYPFT (SEQ ID NO:6)之胺 基酸序列之VL CDR3的VL鏈或VL區；或 b. 具有TAGMSVG (SEQ ID NChlO)之胺基酸序列之VH CDR1、具有 DIWWDDKKHYNPSLKD (SEQ ID NO:19) 136602-990212.doc 1327600 之胺基酸序列之VH CDR2及具有DMIFNFYFDV (SEQ ID N〇:20)之胺基酸序列之VH CDR3的VH鏈或VH 區。 7. 如請求項6之抗體，其中該抗體包含如圖2A (SEQ ID N〇:54)及 2B (SEQ ID NO:25 8)所示之架構區。 8. 如請求項1至7中任一項之抗體，其中該抗體為單株抗 體。 9. 如請求項2、3、4、6或7之抗體，其中該抗體為F(ab，）2 片段。 ίο·如請求項6或7之抗體，其中該抗體為Fab片段。 φ 11.如請求項2、3、4、6或7之抗體，其中該抗體為人類化抗 體。 12·如請求項1、2或5之抗體，其中該抗體係經分離。 13. —種用於預防哺乳動物RSV感染或其症狀之醫藥組合 物，其包含如請求項1至12中任一項之抗體及醫藥上可 接受載劑。 14. 一種用於降低哺乳動物中Rsv效價之醫藥組合物，其包 3如晴求項1至12中任—項之抗體及醫藥上可接受載 癱 劑。 15· 一 ：用於治療或改善哺乳動物rsv感染或其症狀之醫藥 組合物，其包含如請求項丨至12中任一項之抗體及醫藥 上可接受載劑。 16·如π求項13之醫藥組合物’其係調配成可供肺臟投藥、 鼻：内投藥肌肉内投藥、靜脈内投藥或皮下投藥。 ^項14之醫藥組合物’其係調配成可供肺臟投藥、 136602-990212.doc 1327600 鼻腔内投藥肌肉内投藥、靜脈内投藥或皮下投藥。 ，項15之诀藥組合物，其係調配成可供肺臟投藥、 鼻腔内投藥肌肉内投藥、靜脈内投藥或皮下投藥。 19. 如咕求項13之醫藥組合物，其係為持續釋放調配物。 20. 如請求項14之醫藥組合物，其係為持續釋放調配物。 21. 如凊求項15之醫藥組合物，其係為持續釋放調配物。 22. 如請求項13之醫藥組合物，其中該哺乳動物為人類。 23. 如凊求項14之醫藥組合物，其中該哺乳動物為人類。 24. 如清求項丨5之醫藥組合物，其中該哺乳動物為人類。 25. 如請求項13之醫藥組合物，其中該哺乳動物為療養院中 之人類個體、曾進行骨髓移植之人類個體、老人或患有 胰囊性纖維變性、支氣管肺發育不良、先天性心臟病、 先天免疫缺陷或後天免疫缺陷之人類個體。 26. 如清求項14之醫藥組合物，其中該哺乳動物為療養院中 之人類個體、曾進行骨髓移植之人類個體、老人或患有 月夷囊性纖維變性、支氣管肺發育不良、先天性心臟病、 先天免疫缺陷或後天免疫缺陷之人類個體。 27. 如请求項丨5之醫藥組合物，其中該哺乳動物為療養院中 之人類個體、曾進行骨髓移植之人類個體、老人或患有 胰囊性纖維變性、支氣管肺發育不良、先天性心臟病、 先天免疫缺陷或後天免疫缺陷之人類個體。 28. 如請求項13之醫藥組合物，其中該哺乳動物為人類嬰 兒。 29. 如請求項14之醫藥組合物，其中該哺乳動物為人類嬰 136602-990212.doc 1327600 兒。 3 0.如請求項15之醫藥組合物，其中該哺乳動物為人類嬰 兒。 31. 如請求項13之醫藥組合物，其中該哺乳動物為人類早產 兒或冒著RSV感染風險而住院的人類嬰兒。 32. 如請求項14之醫藥組合物，其中該哺乳動物為人類早產 兒或冒著因RSV感染風險而住院的人類嬰兒。 33. 如請求項15之醫藥組合物，其中該哺乳動物為人類早產

兒或冒著因RSV感染風險而住院的人類嬰兒。 34. —種核·酸分子，其包含編碼具免疫特異性結合至RSV之 F抗原之抗體之核苷酸序列，其中該抗體包含： a. 具有SEQ ID NO:227胺基酸序列之VL鏈及具有SEQ ID NO:226胺基酸序列之VH鏈； b. 具有SEQ ID N0.49胺基酸序列之VL區及具有SEQ ID NO:48胺基酸序列之VH區； c.具有 SASSRVGYMH (SEQ ID NO:39)胺基酸序列之 VL CDR1、具有DTFFLDS (SEQ ID NO: 5 0)胺基酸序列之 # VL CDR2、具有 FQGSGYPFT (SEQ ID NO:6)胺基酸序 列之 VL CDR3、具有 TAGMSVG (SEQ ID NO:10)胺基 酸序列之 VH CDR1、具有 DIWWDDKKHYNPSLKD (SEQ ID NO:19)胺基酸序列之 VH CDR2及具有 DMIFNFYFDV (SEQ ID NO:20)胺基酸序列之 VH CDR3 ;或 d.具有 SASSRVGYMH (SEQ ID NO:39)胺基酸序列之 VL CDR1、具有 DTFFLDS (SEQ ID NO:50)胺基酸序列之 VL CDR2' 具有 FQGSGYPFT (SEQ ID NO:6)胺基酸序列之 136602-990212.doc 1327600 VLCDR3、具有TAGMSVG(SEQIDNO:10)胺基酸序列 之 VH CDR1、具有 DIWWDDKKHYNPSLKD (SEQ ID NO:19)胺基酸序列之VH CDR2、具有DMIFNFYFDV (SEQ ID NO:20)胺基酸序列之 VH CDR3 及圖 2A(SEQ ID NO:54)及圖2B(SEQ ID NO:258)所示之架構區。 35. —種載體，其包含如請求項34之核酸分子。 36. 如請求項35之載體，其進一步包含調控該核酸分子表現 之核苷酸序列。 3 7. —種宿主細胞，其係經遺傳工程設計以包含或表現如請 求項34之核酸分子。 38. —種宿主纟卩胞，其包含如請求項35或36之載體。 39. 如請求項37之宿主細胞，其中該宿主細胞為哺乳動物宿 主細胞。 40. 如請求項38之宿主細胞，其中該宿主細胞為哺乳動物宿 主細胞。 4 1. 一種製備抗體之方法，其包含在表現該核酸分子的條件 下培養如請求項37至40中任一項之宿主細胞。 42. —種套組，其包含於容器中之如請求項1至12中任一項 之抗體及使用說明。 43. —種用於治療或改善哺乳動物RSV感染或其症狀之醫藥 組合物，其包含如請求項34之核酸分子及醫藥上可接受 載劑。 44. 一種用於預防哺乳動物RSV感染或其症狀之醫藥組合 物，其包含如請求項34之核酸分子及醫藥上可接受載 136602-990212.doc 1327600 45. —種融合蛋白，其包含與異源性多肽共價結合之如請求 項1至12中任一項之抗體。 46. —種抗體共軛物，其包含如請求項1至12中任—項之抗 體及診斷劑。 47'種抗體共輕物，其包含如請求項1至12中任一項之抗 體及治療劑。

48. —種用於預防哺乳動物RSV感染或其症狀之醫藥組合 物，其包含如請求項47之抗體共軛物及醫藥上可接受载 49_ -種用於降低喷乳動物中㈣效價之醫藥組合物，其包 含如請求項4?之抗體共軛物及醫藥上可接受载劑。 5〇· -種用於治療或改善喷乳動物麟感染或其症狀 組合物，其包含如請求項47之抗體共軛物及醫藥上可接 51.如請求項48之醫藥組合物 鼻腔内投藥肌肉内投藥、 5 2.如請求項49之醫藥組合物 鼻腔内投藥肌肉内投藥、 53. 如請求項5〇之醫藥組合物 鼻腔内投藥肌肉内投藥、 54. 如請求項48之醫藥組合物 55. 如請求項的之醫藥組合物 56. 如請求項5〇之醫藥級合物 ，其係調配成可供肺臟投藥、 靜脈内投藥或皮下投藥。 ，其係調配成可供肺臟投藥、 靜脈内投藥或皮下投藥。 ，其係調配成可供肺臟投藥、 靜脈内投藥或皮下投藥。 ，其係為持續釋放調配物。 ，其係為持續釋放調配物。 ，其係為持續釋放調配物。 l36602-990212.doc 1327600 57.如請求項48之醫藥組合物，其中該哺乳動物為人類。 5 8.如請求項49之醫藥組合物，其中該哺乳動物為人類。 59.如請求項50之醫藥組合物，其中該哺乳動物為人類。 60·如請求項48之醫藥組合物，其中該哺乳動物為療養院中 之人類個體、曾進行骨髓移植之人類個體、老人或患有 騰囊性纖維變性、支氣管肺發育不良、先天性心臟病、 先天免疫缺陷或後天免疫缺陷之人類個體。 61 ·如請求項49之醫藥組合物，其中該哺乳動物為療養院中 之人類個體、曾進行骨髓移植之人類個體、老人或患有 騰囊性纖維變性、支氣管肺發育不良、先天性心臟病、 先天免疫缺陷或後天免疫缺陷之人類個體。 62. 如請求項50之醫藥組合物，其中該哺乳動物為療養院中 之人類個體、曾進行骨髓移植之人類個體、老人或患有 胰囊性纖維變性、支氣管肺發育不良、先天性心臟病、 先天免疫缺陷或後天免疫缺陷之人類個體。 63. 如印求項48之醫藥組合物，其中該哺乳動物為人類嬰 兒。 64. 如μ求項49之醫藥組合物，其中該哺乳動物為人類嬰 兒。 65. 如叫求項5〇之醫藥組合物，其中該哺乳動物為人類嬰 兒。 66. 如咕求項48之醫藥組合物，其中該哺乳動物為人類早產 兒或目著因RSV感染風險而住院的人類嬰兒。 67. 如吻求項49之醫藥組合物，其中該哺乳動物為人類早產 136602-990212.doc 1327600 兒或冒著因RSV感染風險而住院的人類嬰兒。 68. 如請求項50之醫藥組合物，其中該哺乳動物為人類早產 兒或冒著因RSV感染風險而住院的人類嬰兒。 69. —種套組，其包含於容器中之如請求項46或47之抗體共 輛物及使用說明。 70. —種活體外偵測或診斷RSV感染之方法，其包含： (a) 使個體之細胞或組織檢體與如請求項1至12中任一項 之抗體接觸；及 (b) 偵測該細胞或組織檢體中RSV抗原含量，其中若個 體之細胞或組織檢體之RSV抗原含量相較於未經RSV 感染之細胞或組織檢體之控制RSV抗原含量增加， 則顯示RSV感染。 7 1. —種活體外偵測或診斷RSV感染之方法，其包含： (a) 使個體之細胞或組織檢體與如請求項46之抗體共軛 物接觸；及 (b) 偵測該細胞或組織檢體中RSV抗原含量，其中若個 體之細胞或組織檢體之RSV抗原含量相較於未經RSV 感染之細胞或組織檢體之控制RSV抗原含量增加， 則顯示RSV感染。 136602-990212.doc