TWI314465B - Thermosensitive nanostructure for hyperthermia treatment - Google Patents
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Description
1314465 ' 第94147648號專利說明書修正本 修正日期：98年5月4曰 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關於一種奈米生物技術 (bionanotechnology)，且特別是關於一種具有溫感性之高分 子奈米微結構。 【先前技術】 • 奈米生物科技的其中一個研究方向是以奈米材料與奈 米技術為出發點，結合生物分子技術，運用包括樹枝狀高 分子(dendrimer)、奈米碳管、奈米微粒、奈米材料、量子 點、奈米元件等奈米材料或元件，並經生物分子修飾後， 而從事醫療檢測、疾病治療、藥物釋放、生物移植、仿生 物感測、基因療法、磁熱治療、磁振造像顯影劑專應用。 藉由奈米材料所具有之特殊特性，可擴大奈米材料運用在 生物技術之價值。 ® 熱治療是利用正常細胞跟腫瘤細胞對熱的耐受性不同 達到治療目的，而磁熱治療是一種是借助分佈到腫瘤組織 中的磁性材料在外加變磁場中的升溫效應來達到治療腫瘤 的目的。在磁熱治療的研究上所用的材料主要是具有超順 磁特性的氧化鐵奈米微粒，由於奈米微粒易於分散與給 藥，並且比微米或更大尺寸的微粒吸收更多的磁場能量， 可以降低磁場輸出功率的要求，但為了達到良好的生物相 1314465 修正日期：98年5月4日 第94147648號專利說明書修正本 氧化鐵奈米微粒表面進行修飾。 趙設計二二::在藥物釋放的應用上，常常將載 2可分解特性或是光敏感特性的高分:用=物 在高分子奈米微粒當中的藥物釋Hr特殊功能將包覆 療之已:分!1發展出各種關於藥物釋放與磁熱治 米生物技術。-目_未有能夠㈣結合兩種應用之奈 【發明内容】 有於此本發明的目的之在於提供一種用於磁熱治 ^之酿感性不米結構，其在磁熱治療的過程中可同時釋放 藥物、’以達到磁熱治療與藥物治療之目的。 為達上述目的，本發明提供—溫感性高分子奈米微結 構，、較低臨界;谷解溫度（LCST ; lower critical solution temperatUre)約介於.45。(：，且該結構至少包覆一磁性奈采 微粒j可更包覆—藥物或-氧化氮(NO)施體。 同分子奈米微結構的表面可接枝特定配體(ligand)，以 標，到特瘤部位。此外，本發明之奈米微結構尚可 提问磁性奈米微教之自旋-自旋遲緩速率（Θ)值，可增加磁 振2^(MRI)®影的效果，同時在加熱速率部分(SAR:34.4 1314465 第94147648號專利說明書修正本修正日期：98年5月4日
Watt/g ofFe)約為瑞瑟維斯(Resovist，SAR:20.5Watt/g ofFe) 之1.5倍，具有更良好的加熱的效果。 【實施方式】 本發明揭示一種用於磁熱治療之溫感性奈米結構，其 較低臨界溶解溫度(LCST)約介於40-45°C，較佳約介於42-45 °C。由於磁熱治療是利用外部磁場使得磁性氧化鐵奈米微 粒產生熱量使得溫度上升到42-45 °C來進行磁熱治療，而本 發明之高分子奈米微結構的LCST也是在此溫度範圍，因 此在進行磁熱治療的過程中會導致其結構發生相變化，因 而將包覆在高分子奈米微結構中的藥物釋放出來，同時達 到熱治療與藥物治療的雙重效果。 本發明之溫感性高分子奈米微結構可為二嵌段 (diblock)共聚高分子、三嵌段(triblock)共聚高分子、或乳 魯膠所組成。第1圖與第2圖分別顯示本發明較佳實施例之 兩種結構。第1圖顯示本發明之溫感性奈米結構可以是一 奈米微胞(micelle)，由複數個具有臨界微胞濃度(CMC)之共 聚合物102所組成，其中一較佳實施例為PEG-PLGA-PEG 三嵌段(triblock)共聚高分子（分子量750-2810-750)，除了聚 乙一醇(PEG)與聚乳酸-甘醇酸(P〇ly (glycolide co-lactide)， PLGA)，其他可能的共聚合單元尚包括：聚乳酸_聚乙二醇 (PLAJEG)、聚丙交酯（PLA)、聚乙交酯（pga)、聚己内酯 1314465 • 第94147648號專利說明書修正本 修正日期：98年5月4日 (PCL·)、或聚曱基丙婦酸曱酯(PMMA)等，只要其LCST約 介於40-45°C均在本發明之範圍即可。 第2圖顯示本發明之溫感性奈米結構也可是一溫感性 高分子奈米微粒202,其中一較佳實施例為溫度敏感性單 體異丙基丙烯醯胺(NIPAAm，N-isopropylacrylamide)與丙烯 酸(AA，acrylic acid)之共聚奈米顆粒，但也可是異丙基丙烯 醯胺(NIPAAm)與其他之單體如N-乙烯基吡咯烷酮（VPD， 聲 N-vinylpyrrolidone)之二嵌段或三嵌段共聚物，或是其他種 類的溫感性共聚物，如聚二乙基丙烯醯胺(PDEAAm)、聚 氧乙烯(PEOz, poly(oxazoline)、聚丁基丙烯酸甲酯（PBMA, poly(butylmethacrylate))等，只要其LCST控制在約介於 40-45°C 即可。 如第1圖與第2圖所示，溫感性奈米結構之内至少包 覆有磁性奈米微粒100 ’並且可包覆藥物或一氧化氮(N〇) • 施體104。磁性奈米微粒1〇〇較佳為鐵、鈷、鎳、或前述 之氧化物，但亦可為其他任何具有磁性的單一材料或複合 物’其中又以具有超順磁性者更佳。磁性奈米微粒1〇〇的 粒徑一般約為8-10nm，而溫感性奈米結構的粒徑較佳約 10-300nm。 此外’溫感性奈米結構表面通常包括有羥基、胺基或 叛基等親水性官能基’且表面可接枝特定配體 (ligand)106，以標的到特定的腫瘤部位。常用的配體1〇6 1314465 修正日期：98年5月4日 • 第94147648號專利說明書修正本 例如有：抗體、蛋白質、胜肽、酵素、醣類、醣蛋白、核 酸、脂質等。熟悉此技藝人士可根據實際需要選擇專一性 配體，得到各種標示式磁性奈米微粒，以增加其標的效率。 例如可使用葉酸分子來專一辨識乳癌細胞上的葉酸(folatei 接受器（receptor)。 第3圖顯示本發明之溫感性高分子微結構在熱治療應 用的情形，當奈米微結構藉由配體106標的到特定的腫瘤 細胞300後，利用外加的交替磁場（alternating magnetic field)400使磁性奈米微粒1 〇〇升溫到40-45°C進行熱治 療’而此時微胞破裂而將包覆在内的藥物104釋放出來， 同時達到熱治療與藥物治療的雙重效果。 另外’本發明還可應用到腦部腫瘤的治療，由於血腦 障壁（Blood-Brain Barrier ; BBB)在腦部腫瘤的治療上是 個必須克服的問題，在本發明中可以利用溫感性的高分子 包覆磁性奈米微粒同時再包覆一氧化氮（N〇)施體
(d〇n〇r)，由於—氧化氮_)可以使得血管舒緩因此當此夺 米微粒經由靜脈㈣後，在腦部的外圍提供 =覆:ΐΓ中的氧化鐵奈米微粒升温，當溫度到達 1高分子微粒中的一氧化氮剛施體釋 =缓體產生的-氧化_^^ 吕舒緩打開卿，此時氧化鐵微粒可進入腦 再將溫度升到42-45〇C進行熱治療。 田 1314465 修正日期：98年5月4日 第94147648號專利說明書修正本 一此外，實驗顯示本發明之溫感性高分子奈米微結構可提 尚磁性奈米微粒1〇〇之自旋_自旋遲緩速率&勾值，達到目 刖市面上瑞瑟維斯Res〇vist⑧之自旋_自旋遲緩速率（r2)值 的1_ 5倍，因此當磁性奈米微粒1 〇 〇同時作為磁振造影(MRI) 之顯影劑時，可進一步提高影像對比度。 為讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更明 顯易懂’下文特舉出較佳實施例，並配合所附圖式，作詳 細說明如下： 【實施例一：PEG-PLGA-PEG之製備】 首先’秤取分子量750的曱氧基聚乙二醇(mpEG) 6.35 g、乳酸交酯（lactide) 9.68 g 以及乙交酯（glycolide) 2.2g 於 高真空泵下6小時去除水分，接著加入ι〇〇μι辛酸亞錫 (SnOct)於氮氣環境下i6〇t反應24小時，反應完成後冷卻 至室溫加入50 ml四氫呋喃（THF)溶解聚合物，接著將此 聚合物溶液緩慢滴入500 ml乙醚中進行再沉澱，收集沉 澱物去除溶劑即可得到二嵌段(diblock)共聚物。 將合成完的二嵌段共聚物加入250 ml甲苯，並以蒸餾 的方式將曱苯蒸餾至剩約60 ml，再加入0.75 ml的六亞曱 基二異氰酸 S旨（HMDI ; Hexamethylene dissocyanate)以及 100μ1 SnOct，於60°C下反應12小時，接著再迴流反應6 小時，冷卻至室溫待聚合物沉殿析出後移除甲苯，加入30 10 1314465 修正日期：98年5月4日 ' 第94147648號專利說明書修正本 ml二氯甲烷溶解後緩慢滴入5〇〇 ml乙醚中進行再沉澱， 取》儿澱物再以50 ml THF溶解後，缓慢滴入5〇〇 ml乙醚 中進行再沉澱’最後取沉澱物乾燥即可得到三嵌段共聚物。 所製得之共聚物以膠體穿透層析儀（Gpc，Gel Permeation Chromatograph)量測，得到數量平均分子量 Mn=4655，重量平均分子量Mw=5230，分子量分布 PDI=1.12。CMC之量測結果為0 001 mg/ml。共聚物之粒 徑隨溫度的變化如第4圖所示，當溫度上升到45°C左右粒 徑開始隨溫度急遽上升。 再將共聚物溶於四氫呋喃（THF)，形成濃度40 mg/ml 的溶液。之後，將THF溶液注射到去離子水中（THF與去 離子水的比例為1:4) ’經由超音波機(sonicat〇r)震盪10分 鐘，減壓濃縮去除THF，再以0.45/zm濾紙過濾。 【實施例二：以PEG-PLGA-PEG包覆氧化鐵】 首先將實施例一之PEG-PLGA-PEG共聚物溶於THF 中’形成濃度40 mg/ml的溶液。再將THF溶液注射到去 離子水中（THF與去離子水的比例為1:4)，經由超音波機震 盪2分鐘，減壓濃縮去除THF，再以0.45# m濾紙過濾。 粒徑隨溫度的變化如表一所示： 表一 溫度 25 °C 30°C 37〇C 45〇C 粒徑 113.6 nm 75.6 nm 141.4 nm 267.4 nm .1314465 第94147648號專利說明書修正本修正日期：％年$月4日 肉眼觀察不同溫度下包覆氧化鐵奈米微粒的微胞變化 情形’發現在25°C下呈棕色透明溶液，而在45〇C下則為混 濁的懸浮液。PEG-PLGA-PEG包覆氧化鐵的TEM圖如第5 圖所示。 包覆完的微胞測得的自旋-晶格遲緩速率（rl)以及自旋 -自旋遲緩速率（r2)值如表二所示，結果顯示比目前正在進 鲁行臨床第3期試驗的瑞瑟維斯Resovist®的自旋_自旋遲緩
速率(r2)值高了約 表二 —倍。 rl r2 一甘欠段共聚物微 胞包覆氧化鐵* 17.3 mM^S-1 308.4 mM-V 三嵌段共聚物微 胞包覆氧化鐵 19.8 mM^S-1 344 mM^S-1 Resovist® 23 mM_1S_1 160 mM_V • *實施例一之二嵌段共聚物 包覆完的微胞測得的昇溫速率的實驗結果 SAR(Specific Absorption Rate)值如表三所示，結果顯示其 升温速率約為目前正在進行臨床第3期試驗的瑞瑟維斯 尺63(^5你的1.5倍。 表三___
SAR 12 1314465 第94147648號專利說明書修正本 修正日期：98年5月4曰 三嵌段共聚物微 胞包覆氧化鐵 34.4 Watt/g of Fe Resovist® 20.5 Watt/g of Fe 【實施例三：以PEG-PLGA-PEG包覆藥物】 利用THF將紫杉醇(Paclitaxel)以及實施例一之共聚物 分別配置成不同濃度比’接著再注射到去離子水中最後再 以透析的方式移除THF以及未包覆的藥物。各種藥物、共 聚物、THF以及去離子水的量如表四所示： 表四
No.l No.2 No.3 No.4 20 mg 10 mg 10 mg 6.7
2.5 mL 2.5 mL 2.5 mL 2.5 mL
10 mL 10 mL 10 mL 10 mL j^gHtaxel 共聚物 40 mg 50 mg 100 mg 100 mg 其中編號1-3的實驗條件均會造成藥物以及共聚物析 出，只有編號4的條件能形成微胞並且包覆紫杉醇 r卜利用uv 227 nm可求得紫杉醇― 浪度與吸收度的標準曲線，另外將透析完的溶 溫…。C環境中60分鐘，再利用繼濃縮裝至 遽液，經由標準曲線可求得藥物釋放百分比， 欠集 所示。 〇衣如表五 13 1314465 第94147648號專利說明書修正本修正日期：98年5月4日 表五 聚合物/藥物重量比 15/1 攜帶效率 5.63% 藥物釋放百分比 5.28% 攜帶效率(Loading efficacy):[藥物重量/(藥物重量+共聚物重量)]xl〇〇% 藥物釋放百分比：釋放藥物/總攜帶藥物χ1〇〇〇/0 鲁 【實施例四：以p〇lyNiPAAm-co-AA包覆氧化鐵】 本貫施例是先製備好具有温感性的polyNiPAAm奈米 微粒，再利用降溫到4°C的環境中讓polyNiPAAm奈米微 粒澎潤開來，再加入氧化鐵奈米微粒使其擴散到 polyNiPAAm奈米微粒中，接著再回溫到室溫，實驗流程 如下： 首先將 polyNiPAAm (3g)、丙烯酸(89.97 pg)、N，N，-亞曱基雙丙烯酸胺（NN’-methylene-bis-acrylamide ; 〇 〇.15g )、乳化劑 PLURONIC F127(0.15g)溶解於 270ml 去 離子水充分擾拌15分鐘並隔水加熱使其溫度到達7〇。〇。 待溫度到達70 °C後，加入溶有1.5mmol過硫酸錄 (Ammonium persulphate; APS)的 30ml 去離子水進行反廣， 反應時間3小時，溫度70°C，攪拌棒轉速300rpm。 反應完後使其溫度降到室溫，利用殘留分ϋ (molecular weight cut off, MWCO):12000〜14000 透析膜於 去離子水中移除單體。之後，降溫到4°C加入氧化鐵奈米 14 1314465 ' 第94147648號專利說明書修正本修正日期：98年5月4日 微粒，靜置12小時後回到室溫。p〇lyNiPAAm-co-AA的粒 徑隨溫度的變化情形如第6圖所示。polyNiPAAm-co-AA 包覆氧化鐵的TEM結果如第7圖所示。 【實施例五··以p〇lyNiPAAm-co-AA直接包覆氧化鐵】 本實施例是在製備polyNiPAAm-co-AA奈米微粒的過 程中直接包覆氧化鐵，實驗流程如下： — 將NiPAAm(3g)、丙烯酸（180μ1)、N，N’-亞甲基雙丙烯 醯胺（1.5g)、乳化劑PLURONICF127(0.3g)、氧化鐵奈米微 粒(2ml; 1.122mg/ml)先溶解於270ml去離子水充分攪拌15 分鐘並隔水加熱使其溫度到達70°C。 待溫度到達70 °C後，加入溶有0.3423g過硫酸銨 (Ammonium persulphate; APS)的 30ml 去離子水進行反應， 反應時間3小時，溫度70°C，攪拌棒轉速500rpm。 反應完後使其溫度降到室溫，利用殘留分子量 (molecular weight cut off, MWCO):12000〜14000 透析膜於 去離子水中移除單體。將所得溶液利用〇·45μιη過濾，並將 其pH值調至接近7.4。polyNiPAAm-co-AA的粒徑隨溫度 的變化情形如第8圖所示。polyNiPAAm-co-AA包覆氧化 鐵的TEM結果如第9圖所示。 1314465 ' 第94147648號專利說明書修正本修正曰期：98年5月4曰 【圖式簡單說明】 第1圖顯示本發明一實施例之溫感性高分子奈米結 構。 第2圖顯示本發明另一實施例之溫感性高分子奈米結 構。 第3圖顯示本發明之溫感性高分子微結構在熱治療應 用的情形。 ® 第4圖顯示實施例一 PEG-PLGA-PEG之粒徑隨溫度的 變化。 第5圖為實施例一 PEG-PLGA-PEG包覆氧化鐵的 TEM 圖。 第6圖顯示實施例四polyNiPAAm-co-AA之粒徑隨溫 度的變化。 第7圖為實施例四polyNiPAAm-co-AA包覆氧化鐵的 TEM 圖。 Λ 第8圖顯示實施例五polyNiPAAm-co-AA之粒徑隨溫 度的變化。 第9圖為實施例五polyNiPAAm-co-AA包覆氧化鐵的 TEM 圖。 【主要元件符號說明】 100〜磁性奈米微粒 16 1314465 第94147648號專利說明書修正本 修正曰期：98年5月4日 102〜具有臨界微胞濃度(CMC)之高分子 104〜藥物或NO施體 106〜配體 202〜高分子奈米微粒 3 00〜腫瘤細胞 400〜外加磁場
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Claims (1)
- -1314465 第94147648號專利說明書修正本 修正日期：98年5月4日 十、申請專利範圍： 1. 一種用於磁熱治療之溫感性奈米結構，包括： 一溫感性高分子奈米微結構，其較低臨界溶解溫度 (LCST)約介於40-45°C，其表面具有經基、胺基或致基，且 該結構至少包覆一磁性奈米微粒，其中該磁性奈米微粒包 括鐵、姑、鎳、或前述之氧化物。 2. 如申请專利範圍第1項所述之用於磁熱治療之溫感 • 性奈米結構，其中該溫感性高分子奈米微結構包括由二喪 段(diblock)、三嵌段(tribl〇ck)共聚高分子、或乳膠所組成， 其中該共聚高分子之單體包括聚乙二醇(PEG)、聚乳酸-甘 醇酸(Poly (glycolide co-lactide)，PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇 (PLA_PEG)、聚丙交酯（PLA)、聚乙交酯（PGA)、聚己内酉旨 (PCL)、或聚曱基丙烯酸曱酯（PMMA)。 3. 如申請專利範圍第1項所述之用於磁熱治療之溫感 性奈米結構，其中該溫感性高分子奈米微結構係一溫感性 猶高分子奈米微粒(nanoparticle)，其中該溫感性高分子奈米 微粒包括異丙基丙烯酸胺 （N-isopropylacrylamide, NIPAAm)、丙婦酸（acrylic acid, AA) 、N-乙婦基η比洛炫 酮（N-vinylpyrrolidone, VPD)、聚二乙基丙嫦醯胺 (poly(N，N-diethylacrylamide)，PDEAAm)、聚氧乙稀 (poly(ethylene oxide), PEOz)或聚丁 基丙稀酸甲酯 (poly(butylmethacrylate), PBMA)。 4. 如申請專利範圍第1項所述之用於磁熱治療之溫感 18 •1314465 修正日期：98年5月4日 — 第94147648號專利說明書修正本 性奈米結構，其中該溫感性高分子奈米微結構係一奈米微 胞(micelle)，由複數個具有臨界微胞濃度(CMC)之共聚合物 所組成，其中該共聚物之單體包括聚乙二醇(PEG)、聚乳酸 -甘醇酸(Poly (glycolide co-lactide)，PLGA)、聚乳酸·聚乙二 醇(PLA-PEG)、聚丙交醋（PLA)、聚乙交醋（PGA)、聚己内 酯（PCL)、或聚曱基丙烯酸甲酉旨（PMMA) ° 5. 如申請專利範圍第1項所述之用於磁熱治療之溫感 性奈米結構，其中該溫感性高分子奈米微結構之粒徑約 10-300nm。 6. 如申請專利範圍第1項所述之用於磁熱治療之溫感 性奈米結構，其中該溫感性高分子奈米微結構之表面接枝 有一配體（ligand)。 7. 如申請專利範圍第1項所述之用於磁熱治療之溫感 性奈米結構，其中該溫感性高分子奈米微結構更包覆一藥 物，以於磁熱治療時同時釋放藥物。 8. 如申請專利範圍第1項所述之用於磁熱治療之溫感 性奈米結構，其中該溫感性高分子奈米微結構更包覆一一 氧化氮(NO)施體(donor)。 9. 如申請專利範圍第1項所述之用於磁熱治療之溫感 性奈米結構’其中該磁性奈米微粒係作為磁振造影(MRI) 之顯影劑。 10. 如申請專利範圍第1項所述之用於磁熱治療之溫感 性奈米結構，其中該溫感性高分子奈米微結構提高該磁性 19 .1314465 第94147648號專利說明書修正本修正日期：98年5月4日 奈米微粒之自旋-自旋遲缓速率（spin-spin relaxivity, r2)值。 11. 如申請專利範圍第1項所述之用於磁熱治療之溫感 性奈米結構，其中該溫感性高分子奈米微結構提高該磁性 奈米微粒之SAR值。 12. 如申請專利範圍第1項所述之用於磁熱治療之溫感 性奈米結構，其中該溫感性高分子奈米微結構之較低臨界 溶解溫度(LCST)約介於42-45°C。20 1314465 ' 第94147648號專利說明書修正本 修正日期：98年5月4曰 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（1 )圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 100〜磁性奈米微粒 102〜具有臨界微胞濃度(CMC)之高分子 104〜藥物或NO施體 106〜配體 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無。
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