TWI423820B - 藥物載體 - Google Patents

Description

藥物載體

本發明係關於一種藥物載體，特別是一種具有磁性標靶、光熱治療功能、藥物釋放及癌標定之藥物載體。

一般而言，習用藥物載體係將具有特定功能之高分子材料對具有特定療效之藥物進行包覆，以形成該習用藥物載體，例如以溫度敏感型高分子、酸鹼敏感型高分子或光敏感型高分子等材料包覆特定藥物，以使該習用藥物載體於生物體內釋放該藥物。

習用藥物載體，如中華民國公告第I314465號「用於磁熱治療之溫感性奈米結構」發明專利所述，其係以溫度敏感型高分子包覆順磁性氧化鐵奈米微粒及藥物，該溫度敏感型高分子之較低臨界溶解溫度(lower critical solution temperature,LCST)約介於40~45℃之間。如此，透過外加高強度磁場可使得該順磁性氧化鐵奈米微粒產生熱量，而使溫度達42~45℃來進行磁熱治療，同時，當溫度達該溫度敏感型高分子之較低臨界溶解溫度，該溫度敏感型高分子之結構亦將產生相變化，而將所包覆之藥物釋放出來，達到磁熱治療及藥物治療之效果。

另一習用藥物載體，如中華民國公開第200900082號「藉由施加交流磁場控制熱敏微脂體釋放藥物」發明專利所述，其係利用由雙層脂質(lipid layer)構成之熱敏微脂體包覆順磁性氧化鐵奈米微粒及藥物，以形成習用藥物載體。如此，透過將該含有順磁性氧化鐵奈米微粒之熱敏微脂體送至體內目標處後，再對體內目標處施加交流磁場，便可使該順磁性氧化鐵奈米微粒因磁熱效應而產生熱，使整體溫度達該熱敏微脂體之熱敏溫度，便可使該熱敏微脂體將所包覆之藥物釋放出來，而達到治療效果。

然而，該第I314465號及第200900082號專利之藥物載體由於需要外加強度較高之磁場，方可使順磁性氧化鐵奈米微粒產生磁熱效應，通常需於大型醫療院所內才具有可提供該高強度磁場之設備，因此一般使用者無法於個人住所內進行前述產生磁熱效應之操作，而造成使用上之不便利性；再且，由於使該順磁性氧化鐵奈米微粒產生磁熱效應之磁場強度較高，若使用者體內設置有其他輔助電子儀器(例如心律調整器)，則該輔助電子儀器之作動可能受到該高強度磁場之影響，進而造成對使用者生命之威脅。

另一習用藥物載體，如中華民國公開第200623170號「具磁、熱、光特性之核殼結構及其製造方法」發明專利所述，為具有核殼(core-shell)結構之藥物載體，其係以磁性微粒(例如鐵或氧化鐵)當一磁核，再於該磁性微粒之外表面形成晶種層作為連結劑，再透過還原反應使金屬透過該晶種層形成於該磁性微粒之表面，以於該磁核之表面形成具有光吸收特性之殼層(例如金、鉑或銀)。如此，該磁核可應用在磁振造影(magnetic resonance imaging,MRI)，以磁場引導至欲治療之目標區域，或者透過外部磁場使該磁核產生熱量，以達到磁熱治療效果；而該具有光吸收特性之殼層部分，透過吸收特定波長之光，亦可產生熱形式之放射，可應用於腫瘤細胞之熱治療。

然而，該第200623170號專利之習用藥物載體由於需另於該磁核表面設置晶種層，再進行還原反應以於該磁核之表面形成該金殼層，因此造成製作上之複雜度提升；再且，若該磁核之顆粒達40nm以上，則該金殼層容易脫落，而無法達到光熱治療之效果；再且，待該習用藥物載體到達目標區域後，該金殼層之結構仍將包覆藥物，使得藥物無法直接於目標區域快速釋放；再且，該金殼層為均一厚度，因此僅可吸收單一波長之光，使得該金殼層之熱產生速率較慢。

基於上述原因，其有必要進一步改良上述各種習用藥物載體。

本發明目的乃改良上述缺點，以提供一種藥物載體，以同時具有磁性標靶、光熱治療、藥物釋放及癌標定之功能，為其發明目的。

本發明次一目的係提供一種藥物載體，以避免高強度磁場影響體內其他輔助電子儀器之作動。

本發明再一目的係提供一種藥物載體，以方便使用者自行操作。

本發明又一目的係提供一種藥物載體，以同時吸收二種波長的光而產生光熱治療效果。

本發明又一目的係提供一種藥物載體，以提升產熱效率。

根據本發明的藥物載體係包含：一載體部、一磁性粒子、一桿狀光吸收粒子及一藥物。該磁性粒子、桿狀光吸收粒子及藥物皆埋設於該載體部內；該桿狀光吸收粒子用以吸收光線而產生熱能。

為讓本發明之上述及其他目的、特徵及優點能更明顯易懂，下文特舉本發明之較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下：請參照第1圖所示，本發明較佳實施例之藥物載體1係包含一載體部11、至少一磁性粒子(super-paramaganetic particle)12、至少一桿狀光吸收粒子13及至少一藥物14，以透過該載體部11包覆該些磁性粒子12、桿狀光吸收粒子13及藥物14。

請參照第1圖所示，本實施例之載體部11係可選擇為各種具有特定功能之高分子材料製成，例如溫度敏感型高分子、酸鹼敏感型高分子或光敏感型高分子皆是可實施的材料，舉例而言，聚乙二醇(PEG)、聚乳酸-甘醇酸(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚己內酯(PCL)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或上述材料之共聚物皆可作為該載體部11之材料，例如，本實施例係選擇以聚己內酯/聚乳酸-甘醇酸(PCL/PLGA)作為該載體部11之材料。其中，該載體部11之玻璃轉化溫度較佳係略高於欲投藥目標區域的溫度，以避免該載體部11到達目標區域前便產生相變化，且該載體部11之粒徑較佳係介於50~500nm，以避免過大的粒徑造成該藥物載體1聚集沈澱，進而影響該藥物載體1之輸送。

請參照第1圖所示，本實施例之磁性粒子12係埋設於該載體部11內。該磁性粒子12可選擇為鐵、鈷、鎳、氧化鐵、氧化鈷或氧化鎳等材料製成，較佳係以具有超順磁性之材料製成，於外加磁場環境下才會產生磁性，於無磁場環境下則不會產生磁性，以此可以藉由外加磁場的強度加以控制該磁性粒子12，舉例而言，本實施例係選擇以具有超順磁性的氧化鐵(Fe₃ O₄ )作為該磁性粒子12。該磁性粒子12之粒徑較佳係介於5~50nm，以避免過大之粒徑造成該磁性粒子12容易聚集沈澱。如此，透過於該載體部11內設置該磁性粒子12，便可以磁性引導之方式使本發明之藥物載體1可於體內集中濃縮，並精確移動至目標區域，以達到磁性標靶之作用。例如，本實施例選擇利用氧化鐵(Fe₂ O₄ )作為製作該磁性粒子12之材質，可作為MRI磁振造影對比劑，偵測該藥物載體1在體內的分佈，以進一步建立成「即時藥物控釋劑型影像分析系統」，不但可達到磁性標靶之作用，亦可進一步利用磁性標靶方式應用於癌標定，而選擇性的針對特定位置之癌細胞達到直接作用的效果。

請參照第1圖所示，本實施例之桿狀光吸收粒子13係埋設於該載體部11內。該桿狀光吸收粒子13係具有光吸收特性，例如具有可吸收紫外光(UV)、近紅外光(NIR)、遠紅外光或可見光(VIS)等光線之特性，以透過光熱效應將所吸收光線之能量轉換成熱能。該桿狀光吸收粒子13係可選擇以金、鉑或銀等金屬製成。該桿狀光吸收粒子13具有一桿長L及一桿徑R，該桿長L與桿徑R之比(桿長L/桿徑R)較佳係介於2~5，由於該桿狀光吸收粒子13同時具有桿長L及桿徑R兩種不同長度，因此可同時吸收兩種不同波長之光線，進而提升該桿狀光吸收粒子13之熱產生速率。舉例而言，本實施例之桿狀光吸收粒子13係選擇桿長L為37.2±5.4nm，桿徑R為9.4±1.8nm之奈米金桿體，其桿長L/桿徑R比約為3.9，因此可同時吸收波長為480~550nm及760~820nm之近紅外光，以提升熱產生速率。

請參照第1圖所示，該藥物14亦埋設於該載體部11內係可根據欲治療之疾病進行適當選擇，本實施例之藥物14係選擇但不受限於抗癌藥物(例如cisplatin)，使該藥物14(如cisplatin)可藉由該載體部11所設置之磁性粒子12，以磁性引導的方式將該藥物14精確地移動至目標患部，再以近紅外光等光線照射，誘導該藥物14之釋放，以達到癌標定之作用。

如此，該載體部11內係包含有該磁性粒子12、桿狀光吸收粒子13及藥物14。本發明之藥物載體1係可以透過外加一磁場磁吸該載體部11內的磁性粒子12，以將該藥物載體1導引至目標區域，可達到磁性標靶之功能。再透過以近紅外光等光線照射該目標區域，使得該桿狀光吸收粒子13可吸收兩種波長之光線能量，並快速產生熱能提升溫度，因而可達到光熱治療之效果；同時，待溫度高於該載體部11玻璃轉化溫度後，又可使該載體部11崩解，而將所包覆之藥物14於該目標區域釋放，而達到選擇性藥物治療之效果。藉此，使得本發明之藥物載體1為同時具有磁性標靶、光熱治療、藥物釋放及癌標定之多功能藥物載體。

此外，本發明係透過光熱方式崩解該載體部11以釋放該藥物14，而非以磁熱效應使該磁性粒子12產生磁熱效應放熱而崩解該載體部11，無須使用到超強力之磁場方可達到藥物釋放之效果，因而可避免因超強力磁場而影響體內其他輔助電子儀器之作動，而使用者僅需一般略強電磁鐵便可於居家環境下進行該磁性引導之動作，可提升使用便利性。

以下揭示本發明較佳實施例之藥物載體1的詳細製備過程：本實施例係先配置一有機相溶液及一水相溶液，若欲包覆之藥物14為脂溶性藥物則可溶解於該有機相溶液中，若為水溶性藥物則可溶於該水相溶液中。本實施例係將脂溶性抗癌藥物(Tamoxifen)、聚己內酯/聚乳酸-甘醇酸(PCL/PLGA)及氧化鐵(Fe₃ O₄ )溶於氯仿(chloroform)溶劑中，該聚己內酯/聚乳酸-甘醇酸及氧化鐵係分別用以作為該載體部11之材料及磁性粒子12。本實施例中該脂溶性藥物：聚己內酯/聚乳酸-甘醇酸：氧化鐵之重量比係選擇但不受限於2：27：4.95，該比例可依藥物種類及實際需求適當調整。

本實施例係將一水溶性抗癌藥物(epirubicin)及奈米金桿體以1：1之比例溶於去離子水(ddH₂ O)中以配製成 該水相溶液，且該奈米金桿體係用以作為該桿狀光吸收粒子13，桿長L為37.2±5.4nm，桿徑R為9.4±1.8nm之奈米金桿體，其桿長L/桿徑R比約為3.9。

接著，將配置好的有機相溶液及水相溶液以體積比為1：10之比例經由均質機混合，以產生一次乳化反應而獲得一混合溶液。再取1ml之混合溶液滴入10ml含1%聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)之溶液中，並以超音波震盪器(sonicator)持續震盪15分鐘，以進行二次乳化反應，其中，該聚乙烯醇係用以作為界面活性劑，以輔助該二次乳化反應之進行。震盪後，以攪拌子攪拌至有機溶劑揮發後而獲得一懸浮液，該懸浮液中包含有未被包覆之藥物及載體。

接著，於該懸浮液中加入水溶液進行沖洗，沖洗後離心去除上清液，以去除殘留的有機溶劑，重複三次後所獲得之沈澱物便為本發明之藥物載體1。至此，便完成本發明之藥物載體1之製備，其中，較佳係將該沈澱物回溶至1ml去離子水中作為一藥物載體溶液，以供後續使用。

經上述步驟所製得之藥物載體1便可如前述同時具有磁性標靶、光熱治療、藥物釋放及癌標定等多功能。

本實施例另進行下列動物試驗，以驗證本發明之藥物載體1確實具有上述功效。

本實施例之動物試驗係選擇對老鼠進行，該老鼠施打該藥物載體溶液前之非侵入式活體影像系統(IVIS Imaging System)分析圖如第2圖所示。本實施例係以皮下注射方式對該老鼠施打100μl該藥物載體溶液，並以一電磁鐵提 供強度為5000高斯之磁場，透過該磁場吸引該藥物載體1中的磁性粒子12，而將該藥物載體1吸引聚集至目標區域，如第3圖所示，而達到磁性標靶之作用；待該藥物載體到達目標區域後，再透過以近紅外光照射該目標區域20分鐘，由於近紅外光波長較短，穿透力較強，因此可穿透老鼠外皮而照射該藥物載體1，使得該藥物載體1內所包覆之桿狀光吸收粒子13(奈米金桿體)可同時吸收兩種波長之近紅外光，而放出熱量提升溫度，可達到光熱治療之效果，此外，當溫度提升至高於該載體部11(聚己內酯/聚乳酸-甘醇酸)之玻璃轉化溫度後，便可使該載體部11結構崩解，而將所包覆之藥物14(如抗癌藥物)釋放出來，進而達到藥物釋放及癌標定之效果，如第4圖所示，如此，使本發明之藥物載體1可同時具有磁性標靶、光熱治療、藥物釋放及癌標定之等多功能。

本發明係提供一種藥物載體，以透過於藥物載體內設有磁性粒子、桿狀光吸收粒子及藥物，以達到磁性標靶、光熱治療及藥物釋放之作用。

本發明係提供一種藥物載體，以透過該桿狀光吸收吸收兩種波長之光線能量而快速放出熱量，產生光熱治療效果，以提升熱產生速率。

本發明係提供一種藥物載體，以透過該桿狀光吸收粒子因吸光放出熱量而使載體部崩解，進而將藥物釋放。因此無須如習用藥物載體需以使用高強度之磁場產生磁熱效應崩解載體，可避免高強度磁場影響體內其他輔助電子儀器之作用。

雖然本發明已利用上述較佳實施例揭示，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者在不脫離本發明之精神和範圍之內，相對上述實施例進行各種更動與修改仍屬本發明所保護之技術範疇，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

〔本發明〕

1‧‧‧藥物載體

11‧‧‧載體部

12‧‧‧磁性粒子

13‧‧‧桿狀光吸收粒子

14‧‧‧藥物

L‧‧‧桿長

R‧‧‧桿徑

第1圖：本發明較佳實施例之藥物載體的立體結構圖。

第2圖：老鼠施打本發明之藥物載體前之非侵入式活體影像系統分析圖。

第3圖：老鼠施打本發明之藥物載體後之非侵入式活體影像系統分析圖。

第4圖：老鼠經以近紅外光照射後產生光熱治療及藥物釋放之非侵入式活體影像系統分析圖。

1．．．藥物載體

11．．．載體部

12．．．磁性粒子

13．．．桿狀光吸收粒子

14．．．藥物

L．．．桿長

R．．．桿徑

Claims (6)

1. 一種藥物載體，包含：一載體部，該載體部係以聚乙二醇(PEG)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚己內酯(PCL)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或該等材料之共聚物所製成；一磁性粒子，埋設於該載體部內，該磁性粒子係以鈷、鎳、氧化鈷或氧化鎳之材質製成；一桿狀光吸收粒子，埋設於該載體部內，用以吸收光線而產生熱能，該桿狀光吸收粒子係以金、鉑或銀之材質製成；及一藥物，埋設於該載體部內。
2. 依申請專利範圍第1項所述之藥物載體，其中該桿狀光吸收粒子之桿長/桿徑係介於2~5。
3. 依申請專利範圍第1項所述之藥物載體，其中該磁性粒子係以具超順磁性之材質製成。
4. 依申請專利範圍第1項所述之藥物載體，其中該磁性粒子之粒徑係介於5~50nm。
5. 依申請專利範圍第1項所述之藥物載體，其中該載體部之粒徑係介於50~500nm。
6. 依申請專利範圍第1項所述之藥物載體，其中該藥物係為抗癌藥物。