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TWI287537B - Indolyl derivatives as liver-X-receptor modulators - Google Patents

Indolyl derivatives as liver-X-receptor modulators Download PDF

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TWI287537B
TWI287537B TW094113966A TW94113966A TWI287537B TW I287537 B TWI287537 B TW I287537B TW 094113966 A TW094113966 A TW 094113966A TW 94113966 A TW94113966 A TW 94113966A TW I287537 B TWI287537 B TW I287537B
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TW
Taiwan
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methyl
ylmethyl
phenyl
ethyl
propan
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Application number
TW094113966A
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English (en)
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TW200606147A (en
Inventor
Henrietta Dehmlow
Bernd Kuhn
Narendra Panday
Hasane Ratni
Tanja Schulz-Gasch
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Description

I287537 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關 受體調節劑 -種新穎的嘀哚衍生物，其可用作為肝臟 。本發明有關式（I)之化合物：
F
A
I (ch2)p 其中
Rl為氫、烷基、鹵素、曱醯基、羥基烷基或三氟曱基； R為氫、烷基、烯基、炔基、氰基或鹵素； R3為氫或烧基； R4為氫、烷基、羥基或烷氧基； R及R獨立選自氫、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基 院基、烷氧基羰基、芳基及雜芳基； A為芳基或雜環基，其中芳基及雜環基視情況經一至三個 獨立選自下列之取代基取代：烧基、鹵素、胺基、經基 烧基、芳基、芳氧基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、 烧氧基羰基胺基、胺基羰基氧基、羧基、烷氧基羰基、 院氧基羰基烷基、胺基烷基、三氟甲基、芳基烷基胺基 100731.doc -6- 1287537 羰基、烷氧基羰基烷基胺基羰基、啕哚基烷基胺基羰 基、嗎啉基羰基、胺基羰基、胺基羰基烷基、胺基羰基 烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、吡啶基烷基胺基羰基、烷 乳基纟厌基烧基方基、燒氧基魏基烧氧基芳基、竣基烧基 芳基、羧基烷氧基芳基、胺基羰基烷基芳基、胺基羰基 烧乳基方基、胺基幾基胺基、胺基幾基氧基、胺基幾基 氧基芳基'羧基烷基、羧基烷氧基、環烷基胺基羰基、 嗎啉基羰基氧基芳基、嗎啉基羰基芳基、芳基烷氧基芳 基、胺基羰基芳基、P比洛tr定基羰基氧基芳基、p比洛唆基 幾基芳基、哌啶基羰基芳基、哌啶基羰基氧基芳基、羥 基烧基芳基、羥基（羧基）烷基芳基、羥基（烷氧基羰基） 烧基芳基、羥基（胺基羰基）烷基芳基及吡啶基； πι 為0、1、2或 3; n為0或1 ; Ρ為0、1、2或3 ;但條件為m、η及ρ總和為1、2、3或4 ; 八中《亥化a物不為2_(1-爷基-2,3-二氫-1Η-4丨味-5_基）_ m3,3,3-六氟-丙-2_醇； 且其中奴原子Ca及Cb間之鍵為碳碳單鍵或雙鍵且Ca及亇間 之鍵為碳碳雙鍵時，R3及R4不存在； 及其醫藥可接受鹽及醫藥可接受酯。 【先前技術】 肝臟-X-受體（LXRs)為核激素受體超族群之成員。該 L R X s藉内因性氧固醇所活化並調節可控制多重代謝路: 之基因之轉錄。已描述有兩種亞型LXRa及LRXp(Willy等 100731.doc 1287537 人 ’ Genes Dev. 1995，9:1033-45 ; Song等人，Proc Natl Acad Sci USA· 1994, 91:10809-13)。LXRp係到處被表現， 而LXRa主要在膽固醇代謝組織如肝臟、脂肪、内臟及聚 嗟菌中被表現。此LXRs調節各種生理反應包含調節膽固 醇吸收、膽固醇消除（膽汁酸合成）及自末梢組織經由血漿 脂蛋白傳送膽固醇至肝臟。該LXRS亦涉及葡萄糖代謝、 腦中膽固醇代謝、細胞分化及發炎作用。 目前，所有患有冠狀動脈疾病之病患中約有一半具有低 • 濃度的血漿高密度脂蛋白膽固醇（HDL_C)。HDL之動脈保 護功能首先約在25年前被突顯出且刺激了可影響hdL-C量 之基因及環境因素之探究（Miller NE.，Lipids 1978, 13:914-9)。HDL之保護性功能於稱違逆膽固醇傳送之過程中衍生 出其保護角色。HDL可調節自末梢組織之細胞中移除膽固 醇’包含於動脈壁之動脈硬化損傷中之巨噬發泡細胞。 HDL將其膽固醇遞送至肝臟及固醇代謝器官中用以轉化成 膽汁及排出至排泄物中。研究顯示HDL-C量用以預測冠狀 參動脈疾病危險性，與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)量無關 (Gordon等人，Am J Med. 1977, 62:707-14)。 目前’於美國20歲及以上之具有hdL-C小於35 mg/dl之 估計年齡調節之盛行率為16%(男性）及5·7%(女性）。HDL_C 之實質上增加目前以各種調配物中之菸酸治療而達成。然 而，該實質上不利之副作用限制了此方法之治療潛力。 已觀察到美國14百萬之被診斷為2型糠尿病中高如9〇% 體重過重或肥胖，且高比例的2型糠尿病患者之脂蛋白濃 100731.doc 1287537 度異常。研究顯示總膽固醇>240 mg/dl之盛行率於糖尿病 男性中為37%且於女性中為44%。於糖尿病男性及女性中 LDL-C>160 mg/dl之比例分別為 31% 及 44%，且 HDL_C<35 mg/dl之比例分別為28%及11%。糖尿病為一種病患控制血 中葡萄糖量之能力降低之疾病，係因為對胰島素作用的反 應部分受損之故。II型糖尿病（T2D)亦稱為非胰島素倚賴性 糠尿病（NIDDM)且已顯示佔已開發國家中所有糖尿病患者 之80-90%。於T2D中，胰腺細胞之胰臟胰島持續產生胰島 • 素。然而，對胰島素作用之標的器官主要為肌肉、肝臟及 脂肪組織，展現對胰島素刺激作用之顯著抗性。人體持續 藉產生非生理上高程度的胰島素加以補償，然由於胰臟胰 島素產生能例之耗盡及失調，最後胰島素在該疾病之後期 階段將減少。因此，T2D為與多重共同致死率有關之心臟 血管代謝徵候群，包含胰島素抗性、不良脂血症、高血 壓、内皮功能不全及發炎性動脈硬化。 對不良鼓症及糖尿病之第—線治療目前__般包含低脂 籲肪及低葡萄糖飲食、運動及減重。然而，可能有適度抱 匕’且因β亥疾病發展’各種代謝缺乏的治療變得必須以脂 質調節劑如膽固醇合成抑制劑及芳氧芳酸類治療不良脂血 症及降低血中葡萄糖藥物如續酿基尿素、美氣明 (metf〇rmin)或PPAR_激動劑之售唾咬二綱σζ聊之騰島 素敏化劑治療騰島素抗性。近來研究提供證據顯示lxrs 之調節劑將可獲得具有增進治療潛力之化合物，因此 LXRs之調節劑應可改善血裝脂f輪廓，並升高概_c量 100731.doc 1287537 (Lund 等人，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003, 23:1168-77)。LXRs亦已知可控制膽固醇自動脈硬化損傷 之巨嗤菌發泡細胞流出，且LXRs之激動劑已顯示具動脈 保護性（Joseph及 Tontonoz，Curr· Opin· Pharmacol. 2003, 3:192-7)。因此，LXRs之調節劑將可有效治療動脈硬化疾 病，其構成心臟血管罹患率及中風及心臟疾病之致死率。 近來的觀察亦提示除了於動脈保護作用之角色以外，對胰 島素敏化作用亦有獨立的LXR調節效果（Cao等人，J Biol Chem· 2003, 278:1131-6)。因此，與現有療法相較，LXR 調節劑亦可顯示對HDL_升高及動脈保護作用之優異治療 效果，具有對糖尿病之額外效果。 【發明内容】 本發明之新穎化合物已發現可結合至LXRa及LXRp並選 擇性使其活化或共同活化LXRa及LXRP。結果，降低膽固 醇吸收，增加HDL膽固醇，並減少發炎性動脈硬化。由於 組合之不良脂血症及膽固醇鬱滯之多重方面係藉LXR調節 劑解決，因此本發明之新穎化合物，相較於本技藝已知之 化合物，具有增進的治療潛力。因此其可用於治療及預防 受LXRa及/或LXRP激動劑調節之疾病。此等疾病包含增加 之脂質及膽固醇量，尤其是低HDL-膽固醇、高LDL-膽固 醇、動脈硬化疾病、糖尿病，尤其是非胰島素倚賴性糖尿 病、代謝徵候群、不良脂血症、阿滋海默氏疾病、敗血症 及發炎性疾病如結腸炎、胰臟炎、肝臟膽汁鬱滯/纖維變 性、牛皮癬及其他皮膚發炎疾病，及具有發炎成分之疾病 100731.doc -10· 1287537 如阿滋海默氏疾病或受損/可改善之認知功能。再者，本 發明之新穎化合物可用以治療及預防年齡相關性及遺傳性 (如史：哥氏疾病)斑退化。本發明亦有關包括式⑴化合物 及醫藥可接受載劑及/或佐劑之醫藥組合物。再者，本發 月有關此化合物作為治療活性物質之用途以及其用於製備 仏/口療或預防党LXRa及/或LXRp激動劑調節之疾病之醫藥 用途。本發明又有關製備式⑴化合物之方法。此外，本發 =有關-種預Είτ或治療性治療受lxr〇^ /或LXRp激動劑調 _ 節之疾病之方法，如增加之脂質及膽固醇量，尤其是低 HD%膽固醇、高LDL.膽固醇、動脈硬化疾病、糖尿病，一 尤其疋非胰島素倚賴性糖尿病、代謝徵候群、不良脂血 症、阿滋海默氏疾病、敗血症及發炎性疾病如結腸炎、膜 臟炎、肝臟膽汁鬱滞/纖維變性、牛皮癬及其他皮膚發炎 疾病及具有發乂成分之疾病如阿滋海默氏疾病或受損/ 了改善之…知功旎，及年齡相關性及遺傳性（如史塔哥氏 疾病）斑退化，該方法包括對人類或動物投予式⑴化合 馨物。 【實施方式】 本說明書中，單獨或組合使用之名詞，，烷基"代表含i至8 個碳原子之直鏈或分支烷基，較好為含1至6個碳原子之直 鏈或分支烧基且特佳為含丨至4個碳原子之直鏈或分支烷 基。直鏈及分支之匚〗·8烷基實例為甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異構戊基、異構己基、 異構庚基及異構辛基，較好為甲基及乙基且最好為甲基。 100731.doc 11 1287537 単獨或組合使用之名詞”環烷基”代表含3至8個碳原子之 環烷基且較好為含含3至6個碳原子之環烷基。GAS環烷基 實例為環丙基、甲基-環丙基、二甲.基環丙基、環丁基、 甲基-環丁基、環戊基、甲基—環戊基、環己基、甲基·環己 基、二甲基-環己基、環庚基及環辛基，較好為環丙基。 單獨或組合使用之名詞”烷氧基”代表式烷基_〇_之基其 中名詞”烷基，，具有前述定義，如甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三 • 丁氧基，較好為甲氧基及乙氧基且最好為甲氧基。 單獨或組合使用之名詞”芳基”代表苯基或莕基，較好為 視情況帶有一或多個取代基，較好一至三個取代基之苯 基，取代基各獨立選自由#素 '三氟甲基、三氟甲氧基、 胺基、烷基、烷氧基、烷基羰基、氰基、胺基甲醯基、烷 氧基胺基甲醯基、亞甲二氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基 罗厌基、烧胺基幾基、二烧胺基幾基、經基、確基、烧基一 S〇2_、胺基-S〇2_、環烧基等所組成之組群。較好為苯基 籲 或萘基，特別是經一至三個，較好經一或兩個獨立選自烧 基、三氟甲基、_素、烷氧基羰基、胺基烷基、烷氧基、 羥基、羧基及羥基烷基之取代基取代之苯基。特佳為苯 基。 單獨或組合使用之名詞’’雜環基”代表含一或多個選自 氮、氧及硫之雜原子之飽和、部分不飽和或芳族5_至1〇_員 雜環。若需要，其可在一或多個碳原子上經例如鹵素、烧 基、烧氧基、氧代基等取代及/或在二級氮原子（即—NH-)上 100731.doc •12- 1287537 經烷基、環烷基、芳烷氧基羰基'烷醯基、苯基或苯基烷 基或在二級氮原子（即=N-)上經氧離子取代，以齒素、烷 基、環烷基及烷氧基較佳。此雜環基實例為吡咯啶基、哌 啶基、哌畊基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡唑基、咪唑基（如 咪唑-4-基及1-苄氧基羰基-咪唑-4-基）、吡唑基、吡啶基、 比畊基、嘧啶基、六氫-嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑 基、噚唑基、啕哚基（如2·啕哚基）、喹啉基（如孓喹啉基、 3-喹啉基及1-氧離子·2·喹啉基）、異喹啉基（如^異喹啉基 • 及3_異喹啉基）、四氫喹啉基（如1，2,3,4-四氫-2-喹啉基）、 1，2,3,4_四氫異喹啉基（如四氫β1_氧代·異喹啉基）及 喹嘮啉基。較佳為呤唑基、喹啉基、噻唑基、苯并噻吩 基、吡啶基、2H-吡唑-3·基及異嘮唑基。特佳為嘮唑_2_基 及^嗤-4-基。 單獨或組合使用之名詞"雜芳基”代表包括一或多個，更 好一或兩個，特佳為一個選自氮、氧及硫之雜原子之芳族 5-至10-員雜J哀，其中該雜原子以氮原子較佳。其可在一或 •多個碳原子上經例如氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷 基_s〇2_、胺基-S〇2·、_素、烷氧基、羥基、胺基、環烷 基、烷基羰基、胺基羰基、硝基、烷基及/或烷氧基羰基 取代。雜芳基環之實例為噻吩基或吡咯啶基，其中噻吩基 及吡咯啶基視情況經一至三個取代基，較好經一或兩個獨 立選自烧基、鹵素、燒氧基、三氣甲氧基、确基及三氣甲 基之取代基取代。 單獨或組合使用之名詞，，胺基"代表經由氮原子鍵結之一 100731.doc -13 - 1287537 級、二級或三級胺基，而二級胺基帶有烷基或環烷基取代 基且三級胺基帶有兩個類似或不同烷基或環烷基取代基或 兩個氮取代基一起形成環例如-nh2、甲基胺基、乙基胺 基、二甲胺基、二乙胺基、甲基_乙胺基、吡咯啶_卜基或 略咬基等，較好為一級胺基、二甲胺基及二乙胺基且特佳 為二甲胺基。 名詞π鹵素”代表氟、氣、溴或碘，且較好為氟、氣或 溴。 單獨或組合使用之名詞"羰基”代表-C(0)_基。 單獨或組合使用之名詞，，硝基，，代表_\〇2基。 單獨或組合使用之名詞’，氰基，，代表-CN基。 單獨或組合使用之名詞"甲醯基，，代表-CH〇基。 單獨或組合使用之名詞”烯基"代表包括碳碳雙鍵及含2 至1〇個’較好2至8個，更好2至4個碳原子之直鏈或分支鏈 烴基。較佳實例為乙烯基及烯丙基。 單獨或組合使用之名詞，，炔基，，代表包括碳碳參鍵及含2 至1 0個較好2至8個，更好2至4個碳原子之直鍵或分支鏈 煙基。較佳實例為乙炔基及丙炔基。 名詞”醫藥可接受鹽"代表其保有游離鹼或游離酸之生物 效果及性質之該等鹽類，且其非生物學或其他所不期望 者。該鹽係以無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸 等形成’較好以鹽酸形成，及以有機酸如乙酸、丙酸、乙 醇酸、丙_酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反 丁烤二酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、桂皮酸、扁桃酸、 100731.doc -14- 1287537 甲烷磺酸、乙烷磺酸、對-甲苯磺酸、水揚酸、N_乙酿基 半胱胺酸等形成之鹽。此外’該等鹽類可自添加無機驗或 有機鹼至游離酸中而製備。衍生自無機鹼之鹽類包含（但 不限於）納、卸、裡、錄、#5、鎖鹽類等。衍生自有機驗 之鹽類包含（但不限於）一級、一級及三級胺類、經取代胺 類包含天然經取代之胺類、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂 如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、 離胺酸、精胺酸、N-曱基哌啶、哌啶、聚胺樹脂等之鹽 • 類。式（I)化合物亦可存在為兩性離子形式。式⑴化合物之 特佳醫藥可接受鹽為鹽酸鹽。 式（I)化合物亦可經溶劑化如水合化。溶劑化作用在製造 過程中進行或可例如在最初無水之式⑴化合物之吸濕性結 果所產生（水合作用）。名詞醫藥可接受鹽亦包含生理可接 受溶劑化物。 ”醫藥可接受酯，，意指通式⑴化合物可在官能基上衍生化 而提供可在體内轉化回原化合物之衍生物。此化合物實例 _ 包含生理可接受及易代謝酯衍生物，如甲氧基甲基酯、甲 基硫甲基酯及三甲基乙醯氧基甲基酯。此外，在體内可產 生通式⑴之原化合物之通式⑴化合物之任何生理可接受均 等物（類似於易代謝酯）均在本發明範圍内。 詳言之，本發明有關式（I)之化合物： 100731.doc •15- 1287537
F
A 其中 R為氫、烷基、鹵素、甲醯基、羥基烷基或三氟甲基； r2為氫、烷基、烯基、炔基、氰基或鹵素； r3為氫或烷基； r4為氫、烷基、羥基或烷氧基； R及R0獨立選自氫、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基 燒基、烷氧基羰基、芳基及雜芳基； A為芳基或雜環基’其中芳基及雜環基視情況經一至三個 獨立選自下列之取代基取代：烷基、鹵素、胺基、羥基 燒基、芳基、芳氧基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、 燒氧基幾基胺基、胺基幾基氧基、竣基、烧氧基幾基、 烧氧基羰基烷基、胺基烷基、三氟甲基、芳基烷基胺基 羰基、烷氧基羰基烷基胺基羰基、啕哚基烷基胺基羰 基、嗎啉基羰基、胺基羰基、胺基羰基烷基、胺基羰基 烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、吡啶基烷基胺基羰基、烷 氧基幾基烧基芳基、烧氧基幾基烧氧基芳基、羧基烧基 方基、羧基烧氧基芳基、胺基羧基烧基芳基、胺基艘基 100731.doc -16- 1287537 烧氧基芳基、胺基幾基胺基、胺基幾基氧基、胺基纟炭基 氧基芳基、叛基烧基、叛基烧氧基、環燒基胺基幾基、 嗎琳基幾基氧基芳基、嗎淋基羰基芳基、芳基烧氧基芳 基、胺基羰基芳基、吡咯啶基羰基氧基芳基、峨洛咬基 羰基芳基、哌啶基羰基芳基、哌啶基羰基氧基芳基、經 基烷基芳基、羥基（羧基）烷基芳基、羥基（烷氧基羰基） 烷基芳基、羥基（胺基羰基）烷基芳基及吡咬基； m 為 〇、1、2或 3 ; η為0或1 ; Ρ為〇、1、2或3 ;但條件為m、η及ρ總和為i、2、3或4 ; 且其中該化合物不為2-(1•苄基_2,3_二氫_1H_吲哚_5•基）· 1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2 -醇； 且其中碳原子Ca及Cb間之鍵為碳碳單鍵或雙鍵且ca及亇間 之鍵為碳碳雙鍵時，R3&R4不存在； 及其醫藥可接受鹽及醫藥可接受酯。 式⑴化合物可含數個不對稱中心且可存在為光學純的對 映異構物、對映異構物之混合物，例如消旋物、光學純 非對映異構物、非對映異構物之混合物、非對映異構之 旋物或非對映異構消旋物之混合物。 / 物較佳為式⑴化合物及其醫藥可接受鹽，特別是式⑴化合 較佳之式（I)化合物為該等化合物，其中 R1為氫、烷基、鹵素、 r2為氫、烷基、烯基、 甲醯基、羥基烷基或三氟甲基； 烛:基、氰基或鹵素； 100731.doc (§ •17- 1287537 R3為氫或院基； R4為氫、烷基、羥基或烷氧基； R5及R6獨立選自氫、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基 烷基、烷氧基羰基、芳基及雜芳基； A為芳基或雜環基，其中芳基及雜環基視情況經一至三個 獨立選自下列之取代基取代：烷基、鹵素、胺基、羥基 烧基、芳基、芳氧基、烷氧基、芳基烷基、烷氧基羰基 胺基、胺基羰基氧基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基 烧基、胺基烷基、三氟曱基、芳基烷基胺基羰基、烷氧 基羰基烷基胺基羰基、啕哚基烷基胺基羰基、嗎啉基羰 基、胺基羰基、胺基羰基烷基、胺基羰基烷氧基、烷氧 基羰基烷氧基、吡啶基烷基胺基羰基、烷氧基羰基烷基 芳基、烷氧基羰基烷氧基芳基、羧基烷基芳基、羧基烷 氧基芳基、胺基羰基烷基芳基、胺基羰基烷氧基芳基、 胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基羰基氧基芳基、羧 基烧基、叛基院氧基、環烧基胺基幾基、嗎琳基幾基氧 基芳基、嗎啉基羰基芳基、芳基烷氧基芳基、胺基羰基 芳基、吡咯啶基羰基氧基芳基、吡咯啶基羰基芳基、哌 啶基羰基芳基、哌啶基羰基氧基芳基、羥基烷基芳基、 羥基（羧基）烷基芳基、羥基（烷氧基羰基）烷基芳基、羥 基（胺基羰基）烷基芳基及吡啶基； m 為0、1、2或 3; η為0或1 ; ρ為0、1、2或3 ;但條件為m、η及ρ總和為1、2、3或4 ; 100731.doc - 18 - 1287537 ，、中該化口物不為2.(1.爷基-2,3-二氫-1H-十朵-5-基）-1’1’1，3,3,3_六氟_丙-2_醇； /、+¼原子C及Cb間之鍵為碳碳單鍵或雙鍵且間 之鍵為碳碳雙鍵時，R3及R4不存在； 及其醫藥可接受鹽及醫藥可接受醋。 較佳為式⑴化合物，其中r1為院基、齒素、甲酿基或 ^基燒基。又較佳為式⑴化合物，其中…為氫、烧基、函 二羥基烷基或三氟甲基。再者，較佳為式⑴化合物，其 中R1為氣、甲基、氣、峨、甲酿基、經基甲基、經基乙基 或红基丙基。特佳為為式⑴之該等化合物，其中Ri為甲 基。 較佳為式⑴化合物’其中r2為氫、絲、烯基、快基或 、，素。，較佳為式⑴化合物，其中r2為氫、烧基或齒素。 再者’較佳為式⑴化合物，其中r2為氫、甲基或齒素。本 $車又佳目的為式⑴化合物，其中R2為烧基或鹵 ，、。特佳為式（I)化合物，其中R2為氫。 進-步較佳為式⑴化合物，其中R3為烧基，尤其是甲 基。特佳為式⑴化合物，其中R3為氫。 本發明其他較佳目的為式⑴化合物，其中尺4為氫或烷 基、’特別是甲基。特佳為式I化合物，其中R4為氫。 進-步較佳為式⑴化合物，其中RW獨立選自氫、羥 基烧基及芳基。本發明其他較佳目的為式⑴化合物，、中 R5及R6獨立選自氯、羥基甲基及苯基。特佳為式⑴化合
物’其中R5及R6之一為窬日里 和>A 為虱且另一者為羥基烷基或芳基。又 100731.doc -19- 1287537 較佳為式⑴化合物’其中之一為氫且另一者為羥基 甲基或苯基。 較佳為式（I)化合物，其中mg〇、1或2。進一步較佳為 式⑴化合物，其中4 1或2。特佳為式⑴化合物，其中m 為0或卜其他較佳之式⑴化合物為其中m為！、，為⑽為 0之該等化合物。 進-步較佳為式⑴化合物，其中n41。特佳為式⑴化合 物，其中η為0。
二為式⑴化合物，其中ρ為。、“戈2。進一步較佳為式 i。"物，其中？為〇或1。特佳為式⑴化合物，其中？為 之鍵 再者，較佳為式⑴化合物，其中碳原子。及以之間 為碳碳單鍵。該等化合物為下式化合物：
(CR5R6)n
I (ch2)p
I
A R、R6、A、m、n&p如前述定 其中 Rl、R2、R3、r4 義0 特佳為式（la)化合物，其中 100731.doc 1287537 R1為氫、燒基、甲醯基或羥基烷基；及 R、R、R、r5、r6、A、m、η及 p如前述定義。 進一步特佳者為式（la)之化合物，其中 R1為氩、烧基、甲醯基或羥基烷基； R2為氫、烧基、烯基、炔基或氰基；及 R、R、r5、r6、A、m、η及ρ如前述定義。 進一步較佳為式⑴化合物，其中碳原子ca&cb之間之鍵 為碳碳雙鍵且R3及R4不存在。該等化合物為下式化合物··
(CR5R6)n
I (CH2)p
I
A φ 其中 Rl、r2、R3、R4、R5、R6、A、m、1!及 p如前述定 義。 進一步較佳為式（I)化合物，其中A為苯基、嘮唑基、喹 啉基、噻唑基、莕基、苯并噻吩基、異嘮唑基、喹啉基、 叶匕σ定基、2H-峨嗤-3-基或異崎吐基，其中苯基、吟嗤基、 喹啉基、噻唑基、莕基、苯并噻吩基、異嘮唑基、喹啉 基、吡啶基、2Η-吡唑-3-基及異嘮唑基視情況經一至三個 獨立選自下列之取代基取代：烷基、函素、胺基、羥基烷 100731.doc -21 - 1287537 基、芳基、芳氧基、烷氧基、芳基烷基、烷氧基羰基胺 基、胺基羰基氧基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷 基、胺基烷基、三氟曱基、芳基烷基胺基羰基、烷氧基羰 基烷基胺基羰基、啕哚基烷基胺基羰基、嗎啉基羰基、胺 基羰基、胺基羰基烷基、胺基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷 氧基、吡啶基烷基胺基羰基、烷氧基羰基烷基芳基、烷氧 基幾基烧氧基芳基、竣基烧基芳基、叛基烧氧基芳基、胺 基羰基烷基芳基、胺基羰基烷氧基芳基、胺基羰基胺基、 •胺基羰基氧基、胺基羰基氧基芳基、羧基烷基、羧基烷氧 基、環烧基胺基幾基、嗎淋基幾基氧基芳基、嗎琳基幾基 芳基、芳基烷氧基芳基、胺基羰基芳基、吡咯啶基羰基氧 基芳基'吡咯啶基羰基芳基、哌啶基羰基芳基及哌啶基羰 基氧基芳基。 特佳為為式（I)化合物，其中A為苯基、吟嗤_2_基或4 嗤-4-基’其中苯基、嘮唑-2_基及呤唑_4_基視情況經一至 二個獨立選自烧基、甲苯基、乙基-苯基、三氟甲基-苯 • 基、氟-苯基、氯-苯基、羧基甲氧基-苯基、胺基羰基甲氧 基-苯基、羧基-苯基、羥基-苯基、羥基甲基—苯基及胺基 羰基-苯基之取代基取代。進一步特佳為式⑴化合物，其 中A為苯基。 如前述定義之其他較佳式（I)化合物為其中A為經烷基之 第一取代基取代及經苯基或吡啶基之第二取代基取代之嘮 唾基’且該苯基又經羥基烷基取代之該等化合物。較好， A為^[‘（丨-羥基-乙基）-苯基]-5-甲基-啰唑_4_基甲基、2_ 100731.doc 22· 1287537 [3-(1-羥基-乙基）-苯基]-5-甲基-噚唑-4-基曱基或5-甲基-2-叶匕唆-3-基-吟嗤-4-基甲基。 式（I)之較佳化合物之實例係選自下列組群者： 1· 1，1，1，3,3,3-六氟-2-[2·甲基-1-(5·曱基_2·間-甲苯基-崎 ϋ坐-4 -基甲基）_ 1Η · 4丨0朵-5 ·基]-丙-2 -醉； 2. 2-(1-卞基-3 -氣-2-曱基- ΙΗ-Ηΐ 0朵-5 -基）-1，1，1，3,3,3-六 氣·丙·2-醉， 3. 2-{1-[2-(4_乙基-苯基）-5-甲基-噚唑-4_基甲基]-2-甲基-1 Η·味-5_基} 1，1，1，3，3，3·六氣-丙-2-醉； 4. 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2-甲基 _1-[5-甲基-2_(3-三氟曱基-苯基）-嘮唑-4·基甲基]_1Η·啕哚-5-基}•丙-2-醇； 5. 2-(1-苄基·3·氟 _2_ 曱基-1Η-啕哚-5-基）·1，1，1，3,3,3-六 氣-丙-2 -酉手， 6. 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{1-[2-(2-氟_苯基）-5-甲基_噚唑-4-基甲基]-2-甲基-1Η-Κ丨哚-5-基}•丙-2-醇； 7· 1，1，1，3,3,3-六氣-2-[2-甲基-1-(3-嗎琳-4-基—^基）-1Η - 丨°呆-5 -基]-丙-2 _醉， 8. 3-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1·羥基-1-三氟甲基-乙基丨 哚-1-基甲基]-苯甲酸甲酯； 9. 2-[1-(3-二甲胺基甲基-卞基）-2-甲基-1Η-ρ?丨11 朵-5 -基]· 1，1，1，3,3,3-六氣-丙-2_畔； 10. 1，1，1，3,3,3_六氟-2-{1-[2-(4-氟-3-曱基-苯基）-5_甲基- p亏σ坐-4-基甲基]-2-甲基- 丨σ朵，5_基}-丙-2-醉； 11· 1，1，1，3,3,3-六氟-2_[2-甲基-1-(2-三氟甲基-喹啉-6-基 100731.doc -23 · 1287537 甲基丨π朵-5-基]-丙-2-醉， 12. 2-{1·[2-(3-氯-苯基）_5_甲基-噚唑-4-基甲基]-2-甲基-111-吲哚-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇； 13. 2-{1-[2-(4-氣-苯基）-5-甲基-嘮唑-4-基甲基]-2-曱基-111-吲哚-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇； 14. 1，1，1，3,3,3 -六氣- 2- (2 -曱基·1·哇琳 _2·基甲基σ朵· 5 -基）-丙-2 - Sf*， 15· 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2-甲基-1_[5-曱基-2-(4_三氟曱基-B 苯基）-嘮唑-4-基甲基]-1H-峋哚-5-基卜丙-2-醇； 16. 2-(1·苄基-1H·啕哚-5-基）-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2_醇； 17. 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2-甲基-1·苯基乙基-1H_ ㈤哚-5-基）-丙-2 ·醉， 18. 1，1，1，3,3,3-六氟 _2·[2_ 甲基-1_(5-甲基-2-苯基-噚唑-4-基甲基）-1Η _⑼^朵-5 -基]-丙-2 ·醉； 19· 2-(1-苄基-2,3-二氣-1Η-吲哚-5-基）-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇； # 20. 2-{1-[2-(4-第三丁基-苯基）_5_甲基-嘮唑-4-基甲基]-2- 甲基-111-啕哚-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇； 21· 2-{1-[2-(4 -氣-本基）-5-甲基-口塞嗤-4_基甲基]_2-甲基_ 1Η4丨哚六氟·丙-2-醇； 22_ 2_(1_ 苄基-2,3_ 二碘-1H_ 啕哚-5-基）-l，l，l，3,3,3-六氟-丙-2-醇； 23.1-卞基-5-(2,2,2-二氟-1_經基_1-三氣曱基-乙基）-111-175丨 哚-2-羧醛； 100731.doc -24- 1287537 24· 2-(1-聯苯-3-基甲基-2-甲基°朵-5-基）_1，1，1，3,3,3-六氣-丙-2 -醉， 25.1，1，1，3,3,3-六氣-2-(2-甲基-1-奈-1-基曱基-1^1-11?丨11朵-5-基）-丙-2- Sf·， 26.2-(1-苄基-3-碘-111-吲哚-5-基）_1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2- 醇； 27. N —κ 基-N-甲基·3-[2-甲基-5-(2,2,2_ 二氣-1-經基-1 -二 it甲基-乙基）基甲基]酿胺； 28· 4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-啕 哚-1-基甲基]·苯甲酸甲酯； 29.1^-甲基_3-[2-甲基-5-(2,2,2-二氣-1_經基-1_三襄甲基_ 乙基）-ϋ朵-1 -基甲基]-Ν-苯乙基-卞酿胺； 30·(甲基-{3-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙 基）-吲哚-1-基甲基]-苯甲醯基}-胺基）-乙酸甲酯； 31. 3-[2 -甲基-5- (2,2,2_三氣_1_經基-1-三氟^甲基·乙基 σ朵-1-基甲基]-苯甲酸， 32. Ν-[2-(1Η-蚓哚-3-基）-乙基]-Ν-甲基-3-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-經基-1-三氣甲基-乙基）-'15丨1[1朵-1-基甲 基]-爷酸胺； 33· {3-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基_1·三氟曱基-乙基）-吲 哚-1-基甲基]-苯基卜嗎啉-4-基甲酮； 34. Ν，Ν-二甲基-3-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟曱 基-乙基）-4丨°朵-1 -基甲基]-卞酸胺， 35. ^!-甲基-3-[2-甲基-5-(2,2,2-二氣-1-經基-1-三氣甲基- 100731.doc -25 - 1287537 乙基）-β丨11朵-1 ·基甲基]-Ν-(2-ρ比唆_2_基·乙基）-卞酿胺； 36·N-曱基·3_[2-甲基-5-(2,2,2-二氣-l-經基-l-二氣甲基_ 乙基）-吲哚-1-基甲基]·Ν-吡啶-2-基曱基-苄醯胺； 37. 2-[1-卞基-2_(1 -經基-乙基0朵-5_基]-1，1，1，3,3,3-六氣-丙-2-Sf* ; 38. 241- +基·2_(2,2,2_三氣-1·經基-1-三敗曱基-乙基）·1Η- 1 12朵-2 _ 基]-丙-1 -醉， 39.1，1，1，3,3,3-六氟-2-{1-[2-(4-異丙氧基-苯基）-5-甲基·^ 唑-4-基甲基]-2-甲基-1H_W哚_5-基卜丙-2-醇； 40· l，l，l，3,3,3-六氟-2-[l·(2-羥基-l-苯基·乙基）-2-甲基- lH_β丨哚-5_基]-丙-2-醇； 41. 2-(1-苄基-2_ 羥基甲基-1H-4 哚-5-基）·1，1，1，3,3,3·六 氣-丙-2-if·; 42. N-環己基-N-甲基-3-[2_甲基-5·(2,2,2-三氟_1_羥基-1-三氟甲基·乙基）-吲哚_1·基曱甚]-苄醯胺； 43. 2-[1-(5-氣·苯并[b]噻吩-3-基甲基）·2-甲基-2,3-二氫· 1Η-吲哚-5-基]-1，1，1，3,3,3-六氟·丙-2-醇； 44· l，l，l，3,3,3-六氟-2-[2-甲基l-(5_甲基3-苯基-異ϊ7亏tl坐- 4-基甲基）·2,3-二鼠-lH-l|75丨lI朵-5_基]-丙-2_Sf·; 45. 2-(2-氯-苯基）-4-[2-甲基-5·(2,2,2-三氟-1_經基-1-三氟^ 甲基-乙基）-2,3-二氫-啕哚-1-基甲基]-嘮唑-5-羧酸甲 酯； 46. 1，1，1，3,3,3-六氟-2-[2·甲基-1-(5-曱基-2_鄰·甲苯基-呤 唑-4-基甲基）-2,3_二氫_1H-喇哚-5-基]-丙-2-醇； 100731.doc -26- 1287537 47.1，1，1，3,3,3-六氣-2-[2_甲基-1-(5-甲基-2-間-甲苯基-|?亏 嗤· 4 -基甲基）-2，3 二鼠-1Η -㈤口朵-5 ·基]-丙-2 醉， 48· 2_(1-苄基-2-曱基-2,3-二氫·1Η·啕哚-5-基）-1，1，1，3,3,3-六氣-丙醉； 49. 2-{1-[2·(4-乙基苯基）_5-曱基-亏唾-4-基甲基]-2_甲基_ 2.3- 二鼠- ΙΗ-βΙ 0朵-5_基}·1，1，1，3,3,3-六氣-丙-2-Sf·; 50· 1，1，1，3,3,3-六氟-2-[l-(3-羥基甲.基-芊基）_2·甲基 _2,3- 二鼠* 1Η - 丨π朵-5 -基]-丙-2 _醇， Β 51. 3-[2-甲基-5·(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基·乙基）· 2.3- 二氫-啕哚-1-基甲基]-苯甲羧酸甲酯； 52. 1，1，1，3,3,3 -六氟-2·{1-[2-(2-氟-苯基）-5·甲基-ρ亏嗤-4-基曱基]-2·甲基- 2,3 -二氮- °朵-5-基}-丙-2·S?·; 5 3. 2·{1-[2-(3 -氯-苯基）-5 -甲基-口亏嗤-4 _基甲基]-2 -甲基_ 2.3- 二氫-111-4丨哚-5-基}_1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇； 54· 1，1，1，3,3,3-六氟-2_{l-[2-(4-氟-3-曱基-苯基）-5-曱基- 嘮唑-4-基甲基]-2-甲基-2,3-二氫-1H-K丨哚-5_基}•丙-2· Φ 醇； 5 5. 1，1，1，3,3,3 -六氣 _2-(2-甲基-1-苯乙基-2,3 -二氮 13朵-5 ·基）-丙-2 ·酵， 56· 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2_ 甲基-1-[5·甲基-2-(3·三氟甲基-苯基）-11亏σ坐-4-基曱基]-2，3-二鼠- lH-Hj 口朵-5 -基}-丙-2_ 醇； 57. 1，1，1，3,3,3-六氟-2-[2-甲基-1-(5-甲基-2-苯基-嘮唑-4-基甲基）-2，3-二氣·1Η-ρ?1。朵_5_基]-丙-2_酵， 100731.doc -27- ⑧ 1287537 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65.
66. 67. 68. 1，1，1，3,3,3-六氟-2·[2-甲基_1-(2·三氟甲基-喧琳-6-基 甲基）-2，3 ·二氣-1Η 4丨0朵· 5 -基]-丙-2 -醉， 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2-甲基-1_[5-甲基-2-(4-三氟^ 甲基-苯基）-^亏°坐-4-基甲基]-2，3·二鼠-1Η-ρ5ΐ嗓-5-基}-丙-2- 醇； 1，1，1，3,3,3_ 六氟-2_(2-甲基-1-莕-1·基甲基 _2,3_ 二氫-1H_K| 哚-5-基）-丙-2-醇； [2-甲基- 5- (2,2,2 -二氟-1-經基-1-三氟甲基-乙基）-2,3_ 二氫-喇哚-1-基]-苯基-乙酸甲酯； 2_{1_[2-(4 -氣-苯基）·5-曱基-^亏°垒-4-基甲基]_2_甲基_ 2,3_二氫-1H-W 哚-5_基}-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3-六氣-2-(2-甲基-1-喧淋-2-基甲基-2,3-二氮-1Η - 4 j ϋ朵-5 -基）-丙-2 -醇·， 2-(1-聯苯-3-基甲基-2-甲基-2,3·二氫-1Η-嘀哚-5-基）-1，1，1，3,3,3·六氟-丙-2·醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2-甲基_1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基）-卞基]-2，3 二氣-1Η -㈤°朵-5 -基}-丙-2 ·醉， 2- {1-[2-(4-第二丁基-苯基）-5·甲基-p亏嗤·4-基甲基]-2· 甲基-2,3-二氫_111-啕哚-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇； 2_(1_二苯甲基-2-甲基-2,3·二氫-1Η-啕哚-5-基）-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2 -酵； 3- [2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-經基-1-三氟甲基-乙基）_ 2,3-二氫哚-1-基甲]-苯甲酸； 100731.doc -28 - 1287537 69. 4-[2-甲基_5-(2,2,2 -二氣-1-經基-1-二氟^甲基-乙基）- 2.3- 二氮-4丨°朵-1_基甲基]_苯曱酸甲醋； 70.1，1，1，3,3,3-六氟-2-[1-(2經基-1-苯基乙基）-2-曱基-2,3- 二氮-1Η - 4丨°朵-5 -基]-丙-2 -醉； 71. 2-{ 1-[2-(4-氣-苯基）-5-甲基-噻唑-4-基甲基]-2·甲基- 2.3- 二氫_1114卜朵_5-基}_1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇； 72. 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{1-[3-(4·氟-苯氧基）-爷基]-2·甲基· 2，3 -二鼠-1Η - Η 丨 11朵-5 -基} 丙-2 -醉， • 73. 1，1，1，3,3,3·六氟 _2_{1-[2-(4-異丙氧基-苯基]·5·曱基-崎 唑-4-基甲基]·2_甲基·2,3-二氫-1Η-W哚-5-基}_丙-2-醇； 74. 1，1，1，3,3,3-六氟-2_{2_ 甲基-1-[2-甲基-6-(4_三氟甲基- 苯基）-ρ比咬-3 ·基甲基]-2，3 -二氣-1Η - ϋ朵-5 ·基}-丙· 2 · 醇； 75. 2-{1-[2-(2,5·二苯基-ρ亏 °坐-4-基）-乙基]-2·甲基-2，3二 氮-111-口5丨11朵-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氣-丙-2-醉； 76. 1，1，1，3,3,3_六氟-2-{1-[2-(4-異丙基-苯基）-5-甲基-17号 σ坐 4 ·基甲基]-2 -甲基-2，3 -二鼠_ 1Η _ 丨口朵-5 -基}-丙-2 · 醇； 77· 1，1，1，3,3,3-六氟-2·{1-[2-(2_ 甲氧基-苯基）-5·甲基-口亏 嗤-4 -基曱基]-2 -甲基-2，3 -二鼠-1Η - π朵-5 -基}-丙-2 _ 醇； 78. 1，1，1，3,3,3-六氣 _2-{2-甲基-1-[5_ 甲基-2-(2-三氟甲基- 苯基）·噚唑-4-基甲基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基卜丙-2- 100731.doc -29- 1287537 醇； 79. 2-{1-[2-(4_卞乳基-苯基）-5-甲基-口亏ϋ坐_4-基甲基] 2_甲 基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基}-1，1，1，3,3,3·六氟-丙-2_ 醇； 80. 2_(1_苄基-2-甲基 _1Η_啕哚-5_ 基）-l，l，l，3,3,3_六氟-丙-2醇； 81. 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2-甲基-1-[2-甲基-5_(4-三氟甲基· 苯基）-2Η_吡唑_3_基甲基]-2,3·二氫-1Η-啕哚-5-基}-丙· _ 2-醇； 82. 2-{1-[2-乙基-5 - (4 ·二氣甲基-苯基） 2 Η - 口比嗤-3 -基甲 基]-2-甲基-2,3-二氫-1Η·㈤哚-5·基}-l，l，l，3,3,3_六氟-丙-2-醉， 83· (4_{5 -甲基_4-[2-甲基-5- (2,2,2_三氣-1-經基-1-三氟^甲 基-乙基）-2,3-二氣丨ϋ朵-1·基甲基]-。亏°坐-2_基}-苯氧 基）-乙酸甲酯； 84· (4_{5_甲基-4_[2-甲基- 5- (2,2,2 -三氣-1_經基-1·三氣甲 麵^ 基-乙基）-2,3 -二氣-Η丨ϋ朵-1-基甲基]-ρ亏嗤-2-基}-苯氧 基）-乙酸； 85. 1，1，1，3,3,3-六氣- 2- {2·甲基-1-[2·(2 -甲基-5-苯基-*1 亏 ϋ坐_ 4-基）-乙基]-2,3-二氫-1Η_㈤哚-5-基}-丙-2-醇； 86. 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2-甲基-1-[4-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘮唑-5-基甲基]-2,3-二氫-1H_啕哚-5-基卜丙-2- 醇； 87. N，N-二甲基-2-(4-{5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1_ 100731.doc -30- 1287537 經基-1-三氟甲基-乙基）-2,3·二氫-丨11 朵-1-基曱基]-口号 σ坐·2 -基]•-苯乳基）·乙酿胺， 88. 2·{1-[2-(3 -卞氧基-苯基）·5-甲基-。亏〇坐-4·基曱基]-2-甲 基-2,3-二氫-111-啕哚-5_基}-1，1，1，3,3,3-六氟_丙-2· 醇； 89· 4-{5 -甲基 _4-[2_ 甲基 _5-(2,2,2 -二氣-1-經基-1-三氣甲 基-乙基）·2,3-二氫-啕哚-1-基甲基]-崎唑_2_基}•苯曱酸 甲酯； • 90· 3-{5·甲基-4-[2-甲基 基-乙基）-2,3-二氮丨ϋ朵-1-基甲基]_。亏°坐-2-基}-苯甲酸 甲酯； 91· 3-{5·甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲 基-乙基）-2,3-二氫-啕哚-1-基甲基]-嘮唑-2-基}-苯甲 酸； 92. 4-{5·甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-經基-1-三氟甲 基-乙基）·2,3 -二氯丨σ朵-1-基曱基]-。亏〇坐-2-基}_苯甲 ⑩ 酸； 93· 3·{4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1·三氟曱基-乙基）· 2,3-二氫-啕哚-1·基甲基]-崎唑-2-基}•苯甲酸甲酯； 94. 2-{1_[2_(2,5-二苯基-喝唑-4-基）-乙基]-2-甲基-111·^ 口朵-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氣-丙-2-Sf* ; 95. 1，1，1，3,3,3-六氟·2-{1-[2-(4-異丙基-苯基）-5•曱基-嘮 唑-4-基甲基]-2-甲基-1Η-啕哚-5-基} •丙-2-醇； 96. 1，1，1，3,3,3-六氟-2·{1-[2-(2·甲氧基·苯基）-5-甲基-呤 100731.doc •31 - 1287537 唑-4-基甲基]_2_甲基-1H-吲哚-5_基卜丙-2-醇； 97· 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2-甲基-1-[5-甲基_2_(2_三氣甲基- 苯基）-口亏嗤·4-基甲基]-lH-Hl ^朵-5-基}-丙-2-醉， 98. 2-{1-[2-(4_卞氧基-苯基）·5-甲基-^亏σ坐-4基甲基] 2甲 基-111-^哚-5-基}_1，1，1，3,3,3-六氟-丙_2_醇； 99.4_{5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-二氟1-1-經基-1_二氣甲 基-乙基朵-1-基甲基]· 5 坐-2-基}·苯紛； 100·二甲基-胺基甲酸4-{5-甲基-4·[2-甲基-5-(2,2,2-三氟· | 1-經基-1-二氣甲基-乙基）-4丨11 朵-1-基甲基]-。亏β坐·2-基} _ 苯基酯； 101. l，l，l，3,3,3-六氟-2·{2-甲基-l[2-(5-甲基-2_苯基-吟唑-4-基）-乙基]-lH-p5丨σ朵-5-基}-丙-2-Sf， 102.1，1，1，3,3,3-六氣-2-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4_二氣甲基-苯基）-口亏β坐-5 -基甲基]-1Η - 。朵-5 -基}-丙-2 -解， 103· 2-{1-[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基）-2H-吡唑-3-基甲 基]-2 -甲基-1Η ·㈤ ϋ朵· 5 基} _ 1，1，1，3，3，3 六氣-丙-2 - Sf·; # 104.1，1，1，3,3,3-六氟-2_{2-甲基-1-[2-甲基-5-(4-三氟甲基· 苯基）-2H-吡唑-3·基甲基]-1H-吲哚-5-基}丙_2_醇； 105. (4-{5-甲基-4-[2_甲基-5-(2,2,2_三氟-1_羥基-1_三氟甲 基-乙基朵-1-基曱基]-0亏°坐-2-基}-苯氧基）-乙酸甲 酯； 106. (4-{5-甲基-4-[2-甲基_5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲 基-乙基）-4丨ϋ朵-1 -基甲基]-。亏°坐-2 -基}-苯乳基）-乙酸； 107. 2-{3_氣-1-[2-(3_氣-苯基）_5-甲基-口亏。坐-4-基甲基]-2_甲 100731.doc -32- 1287537 基-111-17?丨12朵-5-基}-1，1，1，3,3,3_六氣-丙-2-醉； 108. 吡咯啶-1-羧酸4-{5-曱基-4_[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1·羥 基-1-二氣甲基·乙基）-11弓丨σ朵-1_基甲基]·。亏。坐-2-基}•苯 基酯； 109. 嗎啉-4-羧酸4_{5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥 基-1 -二氣曱基-乙基）· 丨°朵-1 ·基甲基]-。亏嗤-2 ·基}-苯 基酯； 110.2- (2-氣-苯基）-4-[2-甲基-5-(2,2,2_三氟-1-羥基-1-三氟 ^^甲基-乙基）-1?5丨11朵-1-基甲基]_17亏°坐_5-竣酸； 111. 2-{1-[2-(2 -氣-苯基）-5 -經基甲基-^亏ϋ坐-4 基曱基]-2 ·甲 基-111-呻哚-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2_醇； 112. 队1^-二甲基-2_(4-{5_甲基_4_[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1· 經基-1 ·二氣甲基**乙基）-4丨°朵-1 -基甲基]· ^亏°坐-2 _基} _ 苯氧基）-乙醯胺； 113.2- {1·[2·(3-卞氧基-苯基）-5-甲基-ρ亏嗤-4-基甲基] 2-曱 基_1Η-峋哚-5-基卜1，1，1，3,3,3_六氟-丙-2-醇； # 114.3-{5-甲基-4-[2-甲基_5-(2,2,2·三氟-1-羥基-1-三氟甲 基-乙基）·蚓哚-1-基甲基]•嘮唑-2-基}-苯酚； 基-1-三氟甲基-乙基）-吲哚-1-基甲基]-噚唑-2-基}-苯 基酯； 116.二甲基-胺基曱酸3_{5_曱基-4-[2-甲基-5·(2,2,2-三氟-1 -經基-1 -二氣甲基-乙基）-ρ5| 0朵-1 -基甲基]-17亏峻-2 -基} · 苯基酯； 100731.doc -33 - 1287537 117.吡咯啶-1-羧酸3-{5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥 基-1-二氣甲基-乙基）-4丨σ朵-1-基甲基]-12亏11 坐_2-基} •苯 基酯； 118·(3-{5 -甲基_4·[2_甲基-5- (2,2,2-三敦-1-經基-1_三氣曱 基-乙基）-ρ5丨°朵-1-基甲基]·0亏°坐-2-基}_苯氧基）-乙酸甲 酯； 119.3- {5_甲基-4·[2-甲基·5·(2,2,2 -三氟-1-經基-1_三氟甲 基-乙基）-丨ϋ朵-1 -基甲基]-0亏σ坐-2 -基}-苯甲酸甲醋； _ 120·4-{5 -甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2 -三氣-1-·基-1_三氣甲 基-乙基）·㈤ϋ 朵-1 ·基曱基]-0亏。坐-2 -基}-苯甲酸甲醋； 121.3- {5-甲基-4-[2-甲基_5_(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲 基-乙基）_ 丨。朵-1 ·基甲基]-口亏11坐-2 -基}-苯甲酸； 122.1，1，1，3,3,3-六氟-2-{1-[2-(3_羥基甲基-苯基）-5-甲基-嘮 吐-4 -基甲基] 2 ·甲基-1Η 丨°朵-5 -基} 丙-2 -醉； 123·4_{5 -甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-二氣_1-經基-1-三氣甲 基-乙基）-0朵-1 -基甲基]-^亏11坐-2 -基}-苯甲酸； Φ 124.队1^-二甲基_3_{5-曱基_4-[2-甲基-5-(2,2,2_三氟-1-羥 基-1-二氣甲基-乙基朵-1-基甲基]·^亏°坐-2_基}-爷 醯胺； 125·(3-{5·甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2·三氟-1-羥基-1-三氟甲 基-乙基）-㈤π朵-1 -基曱基]-3嗤-2 -基}-苯氧基）-乙酸； 126.队义二甲基-4-{5-甲基_4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1_羥 基-1-二氣甲基·乙基朵-1-基甲基]-p亏嗤-2-基}-窄 醯胺； 100731.doc -34- 1287537 127. 1，1，1，3,3,3_六氟-2-{l-[2_(4_羥基甲基-苯基）-5·甲基-嘮 α坐-4-基甲基]-2·甲基- ΙΗ·11?丨11 朵-5_基}-丙-2-醉； 128.2- [2,3-二甲基-1-(5-甲基-2-苯基-噚唑-4_基甲基）-111_ ㈤ °朵-5-基]-1，1，1，3,3,3_六氟^ -丙-2 -醉； 129· 1，1，1，3,3,3_六氟-2-[2-甲基·1-(5·甲基·2_鄰-甲苯基-崎 唑-4·基甲基）-1Η-啕哚-5-基]丙-2-醇； 130.2- (2-氣-苯基）-4-[2-甲基-5-(2,2,2_三氟-1-羥基-1-三氟 甲基-乙基）-⑼哚-1-基甲基]-嘮唑-5-羧酸甲酯； φ 131. 1，1，1，3,3,3_六氟-2-[2-甲基-1-(5-甲基-3-苯基-異噚唑- 4-基甲基）-1Η-β哚-5-基]-丙-2-醇； 132.1，1，1，3,3,3-六氧-2-{1-[3-(4-1_苯氧基）-爷基]-2-甲基-1Η - 4丨11朵-5 -基} 丙· 2 醉， 133.1，1，1，3,3,3-六氣-2-(2-甲基-1-奈-2-基甲基-111-1?5丨口朵-5-基）-丙-2 -酉手， 134· 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2-甲基-1_ 莕-2_ 基甲基-2,3-二氫-1Η - 丨ϋ朵-5 -基）-丙-2 -龄， # 135.1，1，1，3,3,3_六氟-2-{2-甲基-1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基）-?比唆-3-基甲基]-1Η-ρ5| ϋ朵-5-基}-丙-2·酵；及 136· {3-[2 -曱基- 5- (2,2,2 -二氣-1_經基-1-三氣甲基-乙基）-4| 13朵-1 -基甲基]•苯基} -17辰咬-1 -基-甲綱。 式（I)之特佳化合物實例為選自下列所組成組群者： 1，1，1，3,3,3-六氣- 2- [2 -甲基·1-(5·甲基-2-間-甲苯基-17亏嗤-4 _ 基曱基）_1Η-吲哚-5-基]-丙-2-醇； 2·(1_卞基-3-氣-2 -甲基- ΙΗ-β 丨 0朵-5_ 基）-1，1，1，3,3,3-六氣-丙· 100731.doc -35- 1287537 2-醇； 1，1，1，3,3,3-六氣-2-{2-甲基-1-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯 基）-p亏嗤-4-基甲基]11 朵-5-基}•丙-2-Sf·， 1，1，1，3,3,3·六氟-2-{l_[2-(2-l-苯基）-5 -甲基-吟嗤-4-基甲 基]-2_曱基·1Η_㈤哚-5·基卜丙-2·醇； 2-{1_[2_(3 -氣-苯基）-5 _甲基-亏峻· 4 -基甲基]_ 2 -甲基-1Η -〇朵-5-基}-1，1，1，3,3,3_六氣-丙_2-8|*， 1，1，1，3,3,3-六氟-2_(2-甲基-1·苯基乙基·1Η·蚓哚-5-基）_丙-• 2-醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-[2-甲基-1-(5-甲基-2-間-甲苯基-嘮唑-4-基甲基）-2,3 -二鼠·1Η-ρ5| ϋ朵-5-基]-丙-2-Sf* ; 2-{1-[2-(4-乙基-苯基）-5-甲基-嘮唑-4-基甲基]-2-甲基-2,3-二氫-111-蚓哚-5-基}-1，1，1，3,3,3_六氟-丙-2-醇； 2_{ 1-[2-(3 -氣-苯基）-5•甲基-0亏σ坐-4_基甲基]_2-甲基-2，3-二 氫-111-啕哚-5_基}-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2_醇； 1，1，1，3,3,3-六氣-2-(2-甲基-1_苯乙基-2,3 -二氮- ΙΗ-Θ丨 11 朵-5-基）-丙-2 -醇， 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2-甲基-1·[5-甲基_2_(3_三氟甲基-苯 基）_嘮唑-4-基甲基]-2,3-二氫-1Η-啕哚-5-基卜丙-2-醇； (4-{5_甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-經基-1-三氟甲基-乙 基）-2,3-二鼠°朵-1-基甲基]-。亏。坐-2_基}-苯氧基）-乙酸； Ν，Ν-二甲基·2-(4-{5-甲基-4-[2-甲基 _5-(2,2,2-三氟·1_ 羥基-1_二氣甲基-乙基）-2，3 -二氮-°朵-1 -基甲基]· 口亏e坐-2 _基} •苯 氧基）-乙醯胺； 100731.doc -36- 1287537 3- {5-曱基-4-[2-曱基-5-(2,2,2-三氣-1·經基-1·三氟曱基-乙 基）-2，3 -二氮-ϋ朵-1 -基甲基]-0亏嗤-2 _基}-苯甲酸， 4 - {5 -曱基-4 _ [ 2 -甲基-5 - (2，2，2 -二氣-1 _經基-1 _二氣甲基·乙 基）-2,3-二氮-㈤15朵-1-基甲基]-。亏11 坐-2-基}-苯甲酸； 4- {5-甲基-4-[2_甲基-5-(2,2,2-三氟-1-經基-1_三氟甲基-乙 基）-Η丨π朵-1 _基甲基]_ π亏σ坐_ 2 -基}-苯紛， (4-{5-曱基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-二氟4-1-經基-1-二氣曱基-乙 基）-ρ5丨11 朵-1-基甲基]^亏嗤-之-基卜苯氧基卜乙酸； Ν，Ν-二甲基- 2- (4-{5 -甲基-4-[2_ 甲基-5- (2,2,2_二亂-1 -經基_ 1-二象甲基·乙基基甲基]-ρ亏嗤-2-基}-苯氧基）-乙 醯胺； 3_{5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-二氣-1-經基-1-三氣甲基-乙 基）-丨12朵-1 ·基甲基]-17亏11坐-2 -基}_苯盼； 3- {5 -甲基-4-[2-甲基_5-(2,2,2_三氣基-1-三氣甲基-乙 基）-⑼°朵-1 -基甲基]-p亏嗤-2 -基}-苯甲酸， 1，1，1，3,3,3-六氟-2_{1-[2-(3-羥基甲基-苯基）_5_甲基-嘮唑- 4- 基甲基]-2-曱基-1Η·Θ丨哚-5·基}_丙-2-醇； 4-{5-甲基-4-[2_甲基-5-(2,2,2·三氟-1_羥基-1·三氟甲基·乙 基）-丨ϋ朵-1 -基甲基]-5嗤· 2 -基}-苯甲酸， Ν，Ν-二甲基-3-{5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基·1-三氟甲基-乙基）-吲哚-1_基甲基]-嘮唑-2-基卜苄醯胺； (3-{5-甲基-4-[2_甲基-5-(2,2,2-二氣-1-經基-1_三氟甲基-乙 基）-?丨哚-1-基甲基]-嘮唑-2-基卜苯氧基）-乙酸； Ν，Ν-二甲基-4-{5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基 _1_ 100731.doc -37- 1287537 三氟甲基-乙基）·吲哚-1-基曱基]-噚唑-2-基}-苄醯胺；及 1，1，1，3,3,3-六氟-2_{1_[2_(4-羥基甲基-苯基）-5-甲基-噚唑-4-基甲基]-2-甲基-1H_啕哚-5-基} •丙-2_醇。 前述定義之其他較佳式（I)化合物係選自下列所組成之組 群： 反式1，1，1，3,3,3_六氟-2-[2_甲基-1-(5-甲基_2-苯乙烯基-嘮 唑·4-基甲基）-2,3-二氫·1Η-㈤哚-5-基]-丙-2·醇； 2-[ 1 -(2 —κ 基 5-甲基-17亏 σ坐-4-基甲基）_2-甲基0朵-5_ • 基]-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3-六氟·2-[2-甲基-1_(5-甲基-2-苯乙基-嘮唑-4-基 甲基）_2,3_二氫-1H_啕哚-5-基]-丙_2_醇； 4-{5-甲基-4-[2-曱基-5_(2,2,2-三氟-1_羥基-1-三氟甲基-乙 基）-2,3-二鼠丨11 朵-1-基甲基]-饮亏嗤-2-基}-苯盼； 1，1，1，3,3,3-六氟·2-[2-甲基-1-(5-甲基-2-苯乙基-嘮唑-4-基 甲基）-1Η-Η丨哚-5-基]-丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3_六氟-2-{1·[2-(3-羥基甲基-苯基）-5-甲基-噚唑- # 4-基甲基]-2_甲基-1H-吲哚-5-基}丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{1-[2-(4-羥基甲基-苯基）-5_甲基-嘮唑-4-基甲基]-2-甲基-1H-W哚-5-基卜丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2·(1·{2-[4_(1-羥基-乙基）-苯基]-5-甲基-噚 唑-4-基甲基}_2-甲基-1Η-Θ丨哚-5-基）_丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(1-{2_[3-(1-羥基-乙基）-苯基]_5-甲基_嘮 唑-4-基曱基}-2-曱基-1Η-Μ丨哚-5-基）-丙-2-醇； (2R) 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2-甲基-1-[5-甲基-2_(3-三氟甲基- 100731.doc -38- 1287537 笨基）-唠唑·4·基甲基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-丙-2-醇； (28)1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2-甲基-1_[5_甲基-2-(3-三氟甲基- 笨基唑-4-基甲基]-2,3·二氫-1H-吲哚-5-基}_丙_2_醇； 及 1，1，1，3,3,3-六氟_2-[2-甲基_1-(5-甲基_2_吡啶-3_基-噚唑-4- 基甲基）-2,3_二氫-1Η-Θ丨哚-5-基]-丙-2-醇； 及其醫藥可接受鹽及醫藥可接受酯。 前述定義之式（I)之其他特佳化合物係選自下列所組成之 Μ，1，3,3,3·六氟-2·(1_{2-[4-(1•羥基-乙基）-苯基]•弘甲基嘮 °坐-4_基甲基}-2 -甲基卜朵-5-基）·丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(1-{2-[3-(1-羥基_乙基）-苯基]-5-甲基-嘮 唾-4-基甲基卜2_甲基]哚·5-基）·丙_2_醇；及 1’1，1，3,3,3-六氟-2·[2·甲基-1-(5-甲基 基甲基）-2,3-二氫-1H-W哚_5_基]-丙_2•醇；
及其醫藥可接受鹽及醫藥可接受酯。 製造式（I)化合物之方法為本發明之目的。 本發明式⑴化合物之製備可以依序或聚集性之合成路 本發明之合成示於下列反應圖。進行該反應及所 產物之純化知識為本技藝者悉知者。下列方法描述中所 =代基及標記具有前述定義，除非另有相反 製備其中R1至R6、m、 万 .^ ^ 則述定義之式（la)化 物之方法說明於反應圖丨。 4 ~化 +朵W藉以六氟_倍半水合物處理而轉化成 100731.doc -39- 1287537 丙醇2(步驟a)。視情況之步驟b中，2經例如以矽烷化劑如 TESC1在適宜鹼如DBU存在下處理而予以〇-保護保護 基）。2及 3 兩者均可藉化合物”LG-(CH2)m(CR5R6)n-(CH2)p-A” (其中LG為離去基如Cl、Br、I、MsO、TsO或TfO)在溶劑 如DMF中，於50-18(TC處理而分別予以N_烷化成（la)及 4(步驟c)。或者，此N-烷化反應可藉與環氧乙烷5(步驟d) 視情況在路易士酸如高氣酸裡或ZnCl2存在下反應而進行 (類似於例如 Chini等人，J· 〇rg. Chem·，1991，56(20) 5939- 5942 ; Duran Pachon等人，Tet· Lett” 2003，44(32) 6025· 6027)，獲得其中m=〇、n=i及R6=CH2OH之衍生物。2及3 兩者亦可藉以ClOqCH^-KCWhdCHJp-A在鹼存在下 處理或以HOOC^CHJm-KCWVKI^VA在例如EDCI及 HOBT存在下處理或以用以自羧酸及胺形成醯胺之其他一 般試劑處理而予以N-烷化（步驟e)。所得醯胺中間物於步驟 f中（例如以BH3)還原成4/Ia。或者，該（CH2)m(CR5R6)n-(CH2)p-A部分可在導入六氟異丙醯基之前導入獲得6，其 以六氟丙酮倍半水合物處理後轉化成（Ia)。吲哚啉4可去保 護成吲哚啉（la)(如在TBAF存在下去矽烷基化）。 1287537
反應圖1
c、d 或 e 後接著f A
(CR5R6)n I (CH2)P 4 Ri = PG I la Ri = h A 如反應圖2所示（步驟a)，依據反應圖1獲得之吲哚啉4及 (la)(其中R3及R4均為η)可分別氧化成吲哚7及（lb)(如藉 Μη02或DDQ處理）。 反應圖2
R2 = 1'炔基 對其中R1或R2之一為Η之W哚7或（lb)而言，此取代基可 藉U.5當量之鹵化劑如CNS、NBS、NIS或N-氟吡啶嗡三 氟甲烷磺酸鹽處理分別轉化成C1、Br、I或F(步驟b)。R1或 R均為Η之吲哚（lb)或7可使用2-3當量鹵化劑轉化成其中 100731.doc -41 · 1287537 R2=CN之4丨哚7及lb(步驟d)，例如藉與CuCN之Pd(II)•調節 偶合（例如類似於Sundermeyer等人，歐洲化學期刊，2003 9(8)，1828-1836)，或分別轉化成其中R2為烯基或炔基之巧 °朵7及lb，例如藉Heck/Stille或Sonogashira型偶合（如類似 於Brown等人，Tet· Lett” 2001, 2(6)，983-985 ; Kanrkiyo 等人，雜環，2000，53(9)，1877-1880)。R2=烯基或炔基之 衍生物可在例如Pd/C存在下氫化成R2==烧基之衍生物（步驟 f)。對R2=H而言，此取代基可轉化成甲基取代基；通常此 • 藉由以卜1.5當量DMF及POCh處理接著使還原（如以 UAIH4)所得之醛或醇在Pd/C存在下氫化而完成。 R1==C1、Br或I之哬哚7可轉化成Rk羥基烷基之衍生物 (如藉與例如有機鋰進行金屬·鹵素交換接著以仲甲醛、醛 類CHO烷基或二烷基酮處理）、轉化成Rl=甲醯基之衍生物 (如藉與例如有機鋰進行金屬-鹵素交換接著以甲醯化劑如 DMF處理）、或轉化成Ri =烷基之衍生物（以烷化劑如碘甲 院處理接著進行金屬-幽素交換）。Ri = C〇〇H之中間物可藉 馨金屬-鹵素交換後以c〇2處理吲哚而獲得。此羧酸可例如以 SF4氣體處理而轉化成r1 = Cf3之吲哚.。 ⑼嗓7可去保護成吲哚（Ib)(如在tbaF存在下去矽烷基 化）〇 製備其中Ri、R2、m、η及〇及a如請求項1定義之呻哚 Gb)之另一方法，但特別適用於製備其中Rl為羥基烷基、 甲酿基或燒基之吲哚（〗b)之另一方法表示於反應圖3。 100731.doc -42- Ϊ287537 反應圖3
h[~ R1 = CHO - .*—只1=(>1(^烷基』· i ^ R1=l-烷基-6~ 5-溴啕哚8藉以足夠強的鹼（如NaH)去質子化接著以化合 φ 物，，LG-(CH2)m(CR5R6)n-(CH2)p-A"(其中 LG為離去基如 C卜
Br、I、MsO、TsO或TfO)或環氧化物5處理（參見反應圖1) 而N-烷基化，獲得9(步驟a)。對R^COO烷基而言，進行 還原反應（如以LiAlH4)(步驟b)且所得醇於步驟c中經〇-保 護（例如以TIPS-三氟曱烷磺酸鹽在DUPEA存在下處理）。 與烧基鐘或烧基鱗_化物（如nBuLi、tertBuLi、EtMgBr)進 行金屬鹵素交換接著以六氟丙酮氣體處理獲得吲哚基-六 氟異丙醇（lb)(步驟d)。對RkCI^O-PG之（lb)而言，去保護 _ 可在步驟e中依據標準程序進行（如在TBAF存在下去保護） 且所得醇可氧化（如以Μη02)成甲醯基⑼哚（步驟f)。在視情 況的步驟g中，2-甲醯基峭哚可經0-保護（如在DBU存在下 以TESC1處理）。2-甲醯基啕哚以烷基鎂鹵化物或烷基鋰處 理獲得Rkl-羥基烷基之衍生物（步驟h)。在觸媒如Pd/C存 在下氫化或藉還原劑如BH3 · Me2S或Et3Si-H視情況在酸或 路易士酸如TFA或BF3 · 0Et2存在下處理而去氧化（如類似 ^Pearlstein等人，Bioorg· and Med. Chem. Lett·，2003，13, 100731.doc -43- 1287537 1829-1835 ; Mewshaw等人·，Bioorg· and Med. Chem. Lett·， 2000，12，307-310 ; Sakagani 等人，Synlett· 1996，163-164)，獲得Rk烷基之衍生物（步驟i)。或者，Rk烷基之衍 生物可自R1 = l-羥基烧基之衍生物藉例如以績醯化劑如 Tf20在鹼如DIPEA存在下處理而促進之1，2-消除反應且隨 後在例如在Pd/C存在下氫化而獲得，或自RkCHO之衍生 物藉由在Pd/C存在下氫化或藉與鎸内鹽烷基HC=PPh3進行 Wittig 型反應（如 Maryanoff 等人，Chem. Rev·，1989，89, B 863-927)且隨後在Pd/C存在下氫化而獲得。 其中R1及R2均不為鹵素之吲哚7及（lb)可藉例如以還原劑 如NaBH4、NaCNBH4或Et3SiH更經常在酸如TFA存在下處 理而轉化成R3=R4=氫之對應㈣哚啉4及lb。 如前所述，蚓哚7可去保護成吲哚（lb)(如在TBAF存在下 去矽烷基化）。 製備其中R^R6、m、η、p及A如請求項1定義之吲哚（la) 之另一方法，但特別適用於製備其中R1及R3之一為烷基、 # R2為烯基、炔基或氰基且R4為羥基或烷氧基之衍生物之另 一方法表示於反應圖4。 100731.doc -44- 1287537 反應圖4
4-(六氟-2-羥基異丙基）苯胺ι〇以溴-乙酸甲酯處理接著醋 部分以NaOH·調節之水解獲得胺基酸1丨（步驟a&b)，其於 步驟c中環化成4丨°朵淋-3-酮12，例如在TFAA及三苯基碟氧 化物存在下環化（如類似於Hendrickson等人，j. 〇rg.
Chem·，1989，54，1144-1149)。小烷化反（步驟 d)獲得 13 及 0-保護（步驟e)係如反應圖1所示般進行。13以足夠強的驗 鲁（如LiHMDS)去質子化並以燒化劑如烧基峭σ朵處理獲得 烧基且R _H之竹生物（步驟f)。此衍生物可再度去質子化 及再度以烷化劑處理，獲得其中R1&R3均為烷基之衍生物 (步驟g)。若去質子化之後，添加仲甲醛、醛CH0烷基或二 烷基酮取代烷化劑，則可獲得其中以為羥基烷基之衍生物 (步驟h)。R1-取代基上之羥基可視情況經保護（如在DIPEA 存在下以TipsoTf保護）。衍生物13以還原劑如LiA1H4處理 獲付其中R4為羥基且R2為氫之化合物（步驟丨）而13以尺2_鎂 1287537 鹵化物或R2-鋰（其中r2=烷基、烯基或炔基）處理，分別獲 得其中R4為羥基且R2為烷基、烯基或炔基之衍生物（步驟 j)。其中R2=氰基且r4=羥基之衍生物係自13藉以氰化物鹽 (如KCN)或三甲基矽烷基氰化物在路易士酸如Ti(〇ipr)4、
Cu(OTf)2、Zn(〇Tf)2存在下處理（如 Saravan等人，Tet. Lett. 1998，39(22)，3823-3824)及隨後以HC1水溶液處理（步驟k) 而獲得。R4=羥基之衍生物去氧化成R4=氫之衍生物可如反 應圖3步驟i所述般進行。或者，p/二羥基可藉鹼-調節之去 鲁 質子化（如以UHMDS)接著以烷化劑如烷基碘處理而轉化 成R4=烷氧基（步驟m)。其中R4=羥基且r3=氫之衍生物可藉 例如以磺醯化劑如T^O在鹼如DIPEA存在下處理而促進之 1，2-消除反應而轉化成吲哚（步驟n)。. 對R =甲醯基且r3=氫之吲嗓p林4而言，r3可藉以適宜鹼 (如UHMDS)去質子化接著以烷化劑如烷基碘處理而轉化 成院基。此甲醯基隨後可如反應圖3對啕哚7所述般轉化成 經基烧基。去質子化（如以LiHMDS)及隨後以烷化劑處理 馨可用以使R2=氰基且r4=H之吲哚琳4轉化成R2=氰基且r4= 烷基之蚓哚啉4。 如前述’吲哚啉4可去保護成吲哚啉（Ia)(如在tBAF存在 下去矽烷基化）。 若4、7、（lb)或（la)含有不與一或數種上述轉化反 應相容之官能基，則此官能基可在該（等）轉化之前適宜保 護且在合成後期階段再度去保護。此保護及去保護係依據 標準文獻程序（如述於”有機化學之保護基"，由T W. 100731.doc -46- 1287537
Greene 及 P.G.M. Wutts，第 2 版，1991，Wiley Ν·Υ·)且為本技藝 所悉知般進行（如以TIPSOTf在DIPEA存在下使羥基Ο-矽烷 基化及在TB AF存在下去矽烷基化）。 上述對4 ' 7、（lb)或（la)之R^R4轉化或者可在具有適當 N-保護基（如三甲基矽烷基乙基或Boc)替代 (CH2)m(CR5R6)n(CH2)p-A-部分之沔丨哚上進行。該 (CH2)m(CR5R6)n(CH2)p-A-部分係依據反應圖1或反應圖3所 述程序導入，一旦N·保護基已移除時，較好導入RkpG之 • 衍生物上。此N-保護基之導入及移除係依據標準文獻程序 (如述於π有機化學之保護基"，由T. W. Greene及P.G.M. Wutts，第2版，1991，Wiley Ν·Υ·)且為本技藝所悉知般進行 (如以Boc20在DIPEA存在下進行N-Boc-保護及在TFA存在 下移除Boc-保護基）。 多種化合物 nLG-(CH2)m(CR5R6)n(CH2)p-A"(m、η、p、 R5、R6、Α及LG如前述定義）可商業獲得。若非商業獲得， 則其可自相關市售起始物如醇”HO_(CH2)m(CR5R6)n(CH2)p_A”或 • 酯”烷基OOCJCHdm-KCWwCHJp-A”依據本技藝已知之 標準文獻程序製備。若非商業可獲得，則結構鹵素_ (CHR5)-A(其中鹵素=C1或Br)之鹵化物係自（CH2R5)-A例如 分別以NCS或NBS處理而製備（如Togo等人，Syn· Lett.， 2003，702-704)。環氧乙烷類如5可藉由以慣用之環氧化劑 如mCPBA處理1-雙官能基化之乙烯類(：Η2=〇：(Ι15)-((：Η2)ρ-Α 而製備（如 Durley等人，J· Med· Chem·，2002, 45，18, 3891-3904; Tian等人，Org. Lett·，3，12，2001，1929-1932)。許 100731.doc -47- 1287537
多鹵素-(CH2)m(CR5R6)n(CH2)p-A(其中 m=l，η、p=0及 A=雜 芳基）可依據文獻程序製備（如Binggeli等人，WO 200292084 及 WO 97019311 ，Bouillot 等人，WO 2004006922 ; Morita等人，JP9095482 ; Cynkowski等人， J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1995，2335-2336 ; Kodama 等人，US6472386 ; Faul等人，Heterocycles，2001，55(4)， 689-704) 〇 依據上述合成製備4、（la)、7或（lb)後，A中存在之官能 B 基可視情況進一步衍生化。此等官能基之典型轉化實例概 述如下： 苄氧基典型上轉化成羥基、羥基轉化成烷氧基羰基烷氧 基、羥基（若附接至芳基或雜芳基）轉化成芳氧基、羥基轉 化成芳基烷氧基、烷氧基羰基轉化成羥基甲基、羥基甲基 轉化成甲醯基、烷氧基羰基轉化成羧基、羧基轉化成胺基 羰基、胺基羰基轉化成胺基甲基、胺基轉化成烷基羰基胺 基、胺基轉化成胺基羰基胺基、胺基轉化成烷氧基羰基胺 # 基，其中剛述及之官能基可單獨存在或形成較大官能基之 一部份。該等轉化作用之程序見於大量文獻且為本技藝所 悉知。 藉添加烷基鎂鹵化物或烷基鋰，甲醯基典型上可轉化成 1_羥基烷基。藉溴乙酸酯之Ζη(0)調節加成反應 (Reformatsky-反應），曱醯基可衍生成2-(烷氧基羰基）-1-羥 基乙基酯。若自直接附接至芳基或雜芳基之曱醯基形成1-羥基（烷氧基羰基）乙基，則轉化成烷氧基羰基乙基可藉例 100731.doc -48- 1287537 如使用反應圖3步驟i所述之條件之一去氧化而進行。或 者，轉化成烷氧基羰基乙基可藉1，2-消除反應（如藉Tf2〇在 驗如DIPEA存在下處理而促進）進行且隨後始烯中間物氫 化。此烯中間物亦可直接自甲醯基衍生物使用Wiuig-、
Wittig-Horner·、WadsWO rth_Emmons·或 Peterson-型稀烴 化而製備。此等浠烴化之程序已見於大量文獻且為本技藝 者所悉知。 附接至芳基或雜芳基之Cl-、Br-及I-取代基可藉例如 • Pd(n)_調節之偶合反應轉化成烯基、炔基、芳基、雜環 基、氰基、胺基及羰基胺基；再者，Cl·、Br·及I-取代機 可藉例如以例如烧基鋰或烧基鎮齒化物之金屬-函素交換 而轉化成羥基烷基且隨後以醛"CHO烷基”處理反應。直接 附接至芳基或雜芳基之羥基可轉化成Tf0-取代基（如以 Τ&Ο在鹼如DIPEA存在下處理）。因而所獲得之三氟甲烷磺 酸鹽類似於Cl-、Br-及I-取代基，可使用例如卩以卩卜促進 之偶合反應，引起TfO-取代基以烯基、炔基、芳基、雜環 ^ 基、氰基、胺基及羰基胺基置換（實例可見於Olofsson等 人，J. Org· Chem·，1998, 65(15)，5076-5079 ; Buchwald等 人，J· Ofg. Chem·，2000, 65(4)，1158-1174 ; Takagi等人， Chem. Lett·，1989, 11，1957-58)。 A上官能基衍生化之前，4、7、（Ib)或（Ia)上之敏感基可 適當經保護（如羥基之矽烷基化）並在需要時再度去保護。 類似地，上述之任何衍生物4及7若需要可分別去保護為 (la)及（lb)。如前述，保護及去保護係依據本技藝普遍知悉 100731.doc -49- 1287537 之標準程序進行（如述於"有機化學之保護基’’，由T.W. Greene及 P.G.M. Wutts，第 2版，1991，Wiley Ν·Υ·)。 啕哚啉1及吲哚8若非商業獲得，則可自市售啕哚啉類 (如啕哚啉-2-羧酸）、吲哚啉_2·酮類、啕哚啉_3·酮類、吲 哚類、苯胺類、苯基聯胺類、酮類或其他相關市售起始物 依據文獻程序製備（如述於例如："Advance in Heterocyclic Chemistry, Monograph Searies，A. Katritzky(編輯）；
Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，a review of Literature 1982-1995 ， Monograph Searies ， A.
Katritzky(編輯）；Indoles(最佳合成方法），A· Katritzky(編 輯），學院出版社，倫敦，1996)。 式（I)化合物轉化成醫藥可接受鹽可藉以無機酸如氫鹵酸 例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等或以有機酸如乙 酸、檸檬酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、曱烷磺 酸或對-甲苯磺酸處理此化合物而進行。對應的羧酸鹽亦 可自式（I)化合物藉生理可相容鹼處理而製備。 式（I)化合物轉化成醫藥可接受酯或醯胺可例如藉以羧酸 例如乙酸、以縮合劑如苯并三唑基氧基三（二曱胺基）鱗 六氟磷酸鹽（ΒΟΡ)或Ν，Ν-二環己基碳二醯亞胺（DCCI)處理 分子上存在之適宜胺基或羥基而進行，產生羧酸酯或羧酸 醯胺。 進一步較佳為製備上述式（I)化合物之方法，其包括下列 反應之一： a)使式（II)之化合物： 100731.doc -50- 1287537
在式（III)化合物存在下反應··
LG
I (CH2)m
I (CR5R%
I (ch2)p
A (III) 其中R1至R6、A、m、n及p如前述定義且LG為離去基如 C卜Br、I、MsO、TsO、TfO且其中羥基視情況經保護例 如以矽烷化劑如TESC1尤其在鹼如DBU存在下處理而予以 保護（尤其參見反應圖丨）； b)使式（la)之化合物氧化：
(CR5R\
I (CH2)p
I
A 其中1^、112、；^5、；^6、八、111、11及卩如前述定義，；^3及1^4 為氫且其中經基視情況經保護例如以石夕烧化劑如TESCl尤 其在鹼如DBU存在下處理而予以保護。 本發明之一目的係依據上述方法製造之前述式⑴化合物。 100731.doc •51 - 1287537 較佳中間物為： 5·溴-1_(苄基)-2-三異丙基矽烷氧基甲基-1H-吲哚； +基-2-三異丙基石夕烧氧基甲基-1Η·Θ丨嗓·5 -基）-1，1，1，3,3,3-六氟_丙-2-醇；及 2·甲基-5_(2,2,2-三氟-1-三乙基矽烷氧基-1·三氟甲基-乙 基）-2，3 -,一 氣-1Η _ 丨 11 呆。 本發明之目的係有關前述定義之式⑴化合物使用作為治 療活性物質之用途。 本發明又一目的係一種醫藥組合物，包括前述定義之式 (I)化合物及治療惰性載劑。 類似地，本發明之目的為前述式（I)化合物用於製備供預 防及治療受LXRa及/或LXRp激動劑調節之疾病之醫藥之用 途0 本天明又一目的係前述式⑴化合物用於治療及預防受 LXRcx及/或LXRP激動劑調節之疾病，尤其是治療及預防増 加之月曰質里、增加之膽固醇量、低hdl_膽固醇、高㈣ 膽固醇、動脈硬化疾病、糖尿病、⑽Μ㈣㈣| 病、代謝徵候群、不良脂也症、敗血症、發炎性疾病、皮 膚疾病、結腸炎、藤魅劣 蜮炎、肝臟膽汁鬱滯、肝臟纖維變 性、斑退化或阿滋海默氏疾病。 本發明另一目的係一種治 ^ ^ ^ 療及預防党LXRa及/或LXR0 激動劑调即之疾病之方法，該方法包括投予有效量之前述 之式（I)化合物，尤苴θ甘丄 仅丁啕双里之刖迷 一疋八中該疾病為 之膽固醇量、低HDL_膽固醇 “之m增加 阿LDL-膽固醇、動脈硬化 10073I.doc -52- 1287537 ;、^糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、代謝徵候群、不 ::血症、敗血症、發炎性疾病、皮膚疾病、結腸炎、胰 、人、肝臟膽汁鬱滯、肝臟纖維變性、斑退化或阿滋海 氏疾病。 " 本發明又一目的係有關前述定義之用途及/或方法，其 中該疾病為增加之脂質量、增加之膽固醇量、低咖-膽 固醇、高LDL-膽固醇、動脈硬化疾病、糖尿病、非胰島素 依賴性糖尿病、代謝徵候群、不良脂血症、敗血症、發炎 生疾病、皮膚疾病、結腸炎、胰臟炎、肝臟膽汁鬱滞、肝 臟纖維變性、斑退化或阿滋海默氏疾病。 本發明較佳目的為前述定義之用途及/或方法，其中該 疾病為增加之脂質量、增加之膽固醇量、動脈硬化疾病、 不良脂血症或糖尿病，尤其是增加之脂質、增加之膽固醇 里、動脈硬化疾病或不良脂血症，尤其是動脈硬化疾病或 不良脂血症。 進行下列試驗以測定本發明化合物之活性。 一般資訊 所進行之分析之背景資訊可見於：Nichols JS等人，，對過 氧化物酶體增生子活化之受體γ配位體結合區域之閃爍鄰 近分析之發展”，Anal Biochem. 1998, 257:112-119。 哺乳類表現載體架構成可表現全長人類LXRa及LXRP。 細菌表現載體架構成可產生融合至人類LXRa(aa 164至447) 及人類LXRp(aa 155至460)之配位體結合區域（LBD)之穀胱 甘肽-s-轉移酶（GST)。為了完成此，編碼該LBDs之序列之 100731.doc -53- 1287537 一部分藉PCR自全長選殖系擴增且接著次選殖至質體載 體。最終之選殖系藉DNA序列分析確認（Willy等人，Genes Dev. 1995，9:1033·45 ; Song 等人，Proc Natl Acad Sci USA. 1994, 91:10809-13)。 GST-LBD融合蛋白質之誘發、表現及純化係於大腸桿菌 株BL21(pLysS)細胞中藉標準方法進行（參考：分子生物學 現行方案· Wiley出版社，Ausubel等人編輯）。 放射配位體結合分析 _ 在由 50 nM HEPES，Ph 7.4、10 mM NaC卜 5 mM MgCl2 所構成之緩衝液中分析LXRa及LXRp受體結合。對各96-孔 反應而言，以終體積50微升藉搖晃使500 ng GST-LXRa-LBD或700 ng GST-LXRp-LBD融合蛋白質分別結合至80 pg 或40 pg之SPA珠粒（Pharmacia Amersham)。所得漿料在 RT(室溫）培育1小時且在1300 Xg離心2分鐘。含未結合蛋 白質之上澄液予以移除，且含受體塗佈珠粒之半乾粒片再 懸浮於50微升緩衝液中。添加放射配位體（如100,000 dpm • 之（N-(2,2,2-三氟乙基）-N-[4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲 基乙基）-苯基]苯磺醯胺））且反應在RT(室溫）於試驗化合物 存在下培育1小時接著進行閃爍鄰近計數。所有結合分析 在96-孔盤中進行且結合配位體之量在Packard TopCount上 使用 OptiPlates(Packard)測量。在 1(Γ10Μ至 10·4Μ濃度範圍 内測量劑量反應曲線。 蟲螢光素酶轉錄報導基因分析 幼倉鼠腎細胞（ΒΗΚ21 ATCC CCL10)於含10% FBS之 100731.doc -54- 1287537 DMEM培養機中在37°C及95% 〇2:5°/〇 C02氛圍中生長。細 胞以105個細胞/孔之密度接種於6_孔盤中且接著以全長-LXRa或全長-LXRP表現質體加上表現蟲螢光素酶之報導質 體在控制LXR反應元素之下批次轉染。以Fugene 6試劑 (Roche分子生化公司）依據所建議之方法完成轉染。轉染6 小時後，細胞藉胰蛋白酶化收取並以104個細胞/孔之密度 接種於96-孔盤中。使附著細胞24小時後，移除培養基並 以100微升含試驗物質或對照配位體之無酚紅培養基置換 鲁 （最終DMSO濃度：0.1%)。細胞以物質培育24小時後，丟 棄50微升上澄液接著添加50微升蟲螢光素酶恆定之光試劑 (Roche分子生化公司）以使細胞溶胞並起始蟲螢光素酶反 應。於Packard TopCount上偵測發先度作為蟲螢光素酶活 性之指標。在試驗物質存在下之轉錄活化以相對於無該物 質時培育的細胞之發光度之倍數改變加以表示。使用 XLift程式（ID Business Solution Ltd. UK)計算 EC50值。 式⑴之化合物於至少一個上述分析（EC5G或IC5G)中之活 _ 性為0·1 _至100 μΜ，較好〇·1 nM至1 μΜ(μΜ表示微莫耳 濃度）。 笨如’下列化令物於該結全^斤中顯示下列IC50值： 實例 LXRa結合 IC5G[微莫耳/升！ Γ、、Ά 1 y λ * ^ j u wau - LXRP結合 IC5G[微莫耳/升] 50 0.02 0.006 80 0.03 0.05 該等結果使用前述試驗獲得。 100731.doc -55- 1287537 如醫藥可接受鹽及醋可使用作為醫藥(例 呈鍵劑、包衣錠^、糖1^製劑可經體内投藥如口服（如 糖衣錠、硬及軟明膠膠囊液、 式)、鼻内投藥(如呈鼻内嘴霧^ 才又樂（如呈栓劑形式、^ ^ — 。“、、、而’該投藥亦可以非經腸道進 仃，如肌肉内或靜脈内投 投藥亦可局部進行(如二(呈庄射溶液形式)。再者， 進仃(如呈軟膏、乳霜或油劑形式）。 式⑴化合物及其醫藥可接受鹽及輯可以用於製造鍵劑、 =，劑、糖錢及硬明膠膠囊之醫藥惰性、無機或有機 佐V!處理。可使用乳糖、玉米殿粉或其衍生物、滑石、硬 月曰酸或其鹽類等作為例如錠劑、糖衣鍵及硬明膝膠囊 劑。 蠟、脂肪、半g 軟明膠膠囊之適宜佐劑為例如植物油 體物質及液體多元醇等。 多元醇、糖類 製造溶液及糖漿之適宜佐劑為例如水 逆轉糖、葡萄糖等。 多元醇、甘油 注射溶液之適宜佐劑為例如水、醇類 植物油等。 蠛、脂肪、半β 栓劑之適宜佐劑為例如天然或硬化油 體或液體多元醇等。 _局部製劑之適宜佐劑為甘油醋、半合成及合成甘油酿 氫化油、液體蠛、液體石蟻、液體脂肪醇、固醇、聚乙， 醇及纖維素衍生物。 再者此醫藥製劑可合有保存劑、溶解劑、黏度增加； 100731.doc -56 - 1287537 質、安定劑、渴潤劑、 tl ^礼化劑、甜味劑、著色劑、換哇 劑。其 劑、改變滲透壓之鹽類、锾 .^ 矯未 餐衝劑、遮蔽劑或抗氧化 亦可含其他治療有效物質。 明之式„合物及其醫藥可接受鹽類可用於預防及 :广增加之脂質量、增加之膽固醇量、低hdl-膽、
局LDL·膽固醇、動脈硬化 地p — L 化疾病、糖尿病、非胰島素倚賴性 糖尿病、代謝徵候群、不良t ^ 个民月日血症、敗血症、發炎性疾
病、皮膚疾病、結腸炎、騰臟炎、肝臟膽汁詩、肝臟纖 維變性、斑退化或阿滋海默氏疾病。劑量可在廣範圍内變 化且當然於各特定例中將適合個體需求。通常，在口服投 藥之例中，日劑量約每公斤體重約01毫克至2〇毫克，較 好每公斤體重約0.5毫克至4毫克（約每人3〇〇毫克），較好分 成1-3次劑量，其由例如相同量構成應較適宜。然而，將 可明瞭當顯示病情需要時，可超過上述上限。 本發明隨後藉實例加以說明，其不具有限制意味。 實例 縮寫 CH2CI2-— 氣甲燒，BuLi=正丁 基鐘，DBU= 1，8-二氮雜 雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，DDQ=2,3-二氣-5,6-二氰基-對-苯 并啥琳’ DIPEA=N-乙基二異丙基胺，DMF=二甲基甲醯 胺，EDCI=N-(3-二甲胺基丙基）-N、乙基羰二醯亞胺鹽酸 鹽，EtOAc=乙酸乙酯，EtOH=乙醇，Et2〇=二乙醚，Et3N= 三乙胺，eq=當量，HOBT=：l-羥基苯并三唑，k2C03 =碳酸 鉀，LiAlH4=氫化鋰鋁，LiOH=氫氧化鋰，MeOH=甲醇， 100731.doc •57- 1287537
NaH=氫化鈉，NH4C1=氣化銨，NaOH=氫氧化鈉， NaOMe=曱氧化鈉，NCS=N_氣琥珀醯亞胺，NIS=N-碘琥 珀醯亞胺，RT=室溫，TBAF=氟化四丁基銨，TESC1=氣三 乙基矽烧’ THF=四氫呋喃，Tlp〇Tf=三異丙基矽烷基三氟 甲烷磺酸酯。 一般備註 所有反應均在氬氣中進行。 實例1 1，1，1，3,3,3-六氟_2-[2-甲基_1_(5_甲基_2-間_甲苯基-崎唑-4-基甲基）_1H-吲哚_5_基卜丙-2-醇 於含32毫克（0.07毫莫耳）1，1，1，3,3,3-六氟-2-[2-甲基-1-(5·甲基-2-間-甲苯基-呤唑-4-基甲基）-2,3-二氫_1Η、丨哚-5-基]-丙-2-醇（實例47)之〇·5毫升甲苯溶液中添加29毫克（〇·33 毫莫耳）Μη〇2粉末，使混合物在7〇〇c下攪拌1〇小時。過濾 且蒸發溶劑，獲得33毫克（定量）灰色固體^，^、六氟- 2-[2-曱基-1-(5 -甲基-2-間-甲苯基_嘮唑基甲基）·1Η·啕 11 朵-5-基]-丙-2-醇，MS: 483(Μ Η+)。 實例2 2-(1·苄基-3-氣-2-甲基-1H4丨哚_5_基^山^^六氟-丙· 2_醇 於含100毫克（0.26毫莫耳）2-(1-苄基甲基丨哚_5_ 基）-1，1，1，3,3,3-六氟_丙-2-醇（實例80)之1毫升乙腈溶液中 添加25毫克（0.185毫莫耳）NCS。在RT下攪拌2小時後，將 混合物倒入飽和ΝΗπΐ及EhO水溶液中。使相分離且以 100731.doc -58 - 1287537
EhO萃取水相一次。合併之有機相以Na2S04脫水且蒸發。 在矽膠上經正庚烷/CH2C12 1:3管柱層析，獲得70毫克 (65%)白色固體2-(1_苄基·3-氣-2-甲基_1H-蚓哚·5-基）-Ul，l，3,3,3-六氟·丙-2-醇，MS: 420 ((M-H·)，1CI)。 實例3 2_{1-[2_(4·乙基-苯基）-5•甲基-噚唑_4_基甲基】·2-甲基-1H-吲哚-5-基}-1，1，1，3,3,3_六氟-丙-2-酵 類似實例1般’自2-{1-[2·(4-乙基-苯基）-5 -曱基-坐-4-• 基甲基]-2-甲基-2,3-二氫-1Η-啕哚-5·基}-l，l，l，3,3,3·六氟-丙-2-醇（實例49)製備深棕色固體2·{l_[2_(4-乙基-苯基）-5-曱基-嘮唑-4-基甲基]-2-甲基_lH·啕哚-5-基}-l，l，l，3,3,3-六 氟丙-2-醇，MS:497 (ΜΗ+)。 實例4 1，1，1，3,3,3_六氣-2-{1-[2-(3-三氟甲基-苯基）_5-甲基-崎峻_ 4-基甲基】-2_甲基-1Η-Θ丨朵-5-基}•丙-2·醇 類似實例1般，自1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2-甲基-1-[5_甲基-® 2-(3-三氟甲基-苯基）-呤唑-4-基甲基]_2,3-二氫·1Η-，5丨哚-5- 基卜丙-2·醇（實例56)製備淡黃色固態mu%六氟-2-{卜 [2·(3-二氟甲基-苯基）-5 -甲基σ坐-4-基甲基]-2-甲基-1H_ 口5|0朵-5-基}-丙-2-醇’乂8:535 (^/1-11-)。 實例5 2-(1-苄基-3_氣-2-甲基-1H-吲哚-^基卜^^^六氟-丙· 2 -醇 於含21毫克（0.054毫莫耳）2-(1-苄基甲基- iH_啕哚-5- 100731.doc -59- !287537 基卜1，1，1，〕。。-六氟-丙-2-醇（實例8〇)之1毫升二氣甲烷溶 液中添加16毫克（0.065毫莫耳）1-氟吡啶嗡三氟甲烷磺酸 鹽。在灯下攪拌72小時後，將混合物倒入飽和NH4C1水溶 液及Et20中。使相分離且以Et20萃取水相一次。合併之有 機相以Na2S〇4脫水且蒸發。在矽膠上經正庚烷/EtOAc 4:1 官柱層析，獲得2·5毫克（11%)淡棕色蠟狀固體2-(1-苄基-3-氣_2-甲基-111-吲哚-5-基）-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2_醇，]^8: 404 ((M-Η)·。 實例6 1，1，1，3,3,3-六氟_2_{1-[2-(2-氟-苯基）-5-甲基-哼唑_4_基甲 基】-2 -甲基-1H-崎嗓-5-基卜丙-2-醇 類似實例1般，自1，1，1，3,3,3-六氟_2-{1-[2·(2·氟-苯基）-5-甲基-呤唑-4-基甲基]-2-甲基-2,3_二氫-1Η-啕哚_5·基}· 丙·2-醇（實例52)製備淡黃色固態1，1，1，3,3,3_六氟-2-{1-[2_ U-氟-苯基）-5-甲基-哼唑-4·基甲基]-2-甲基-1Η-峭哚-5_ 基}•丙-2-酵，MS: 48 5 (Μ·Η)·。 實例7 工，1，1，3,3,3-六氟_2_[2_甲基-1_(3_嗎淋·4-基甲基-节基）-1Η· ㈤嘴·5-基]-丙-2-醇 類似實例9般，自{3-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三 氟甲基-乙基）-峭哚-1-基曱基]-苯基卜嗎啉-4-基-甲酮（實例 33)製備淡黃色油狀1，1，1，3,3,3·六氟-2-[2-甲基-1-(3-嗎啉-4-基曱基-苄基）-1Η-吲哚-5-基]-丙-2-醇，MS:487 (MH+)。 實例8 100731.doc -60- 1287537 3-[2-甲基_5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）·吲哚 基甲基】·苯甲酸甲酯 類似實例1般，自3-[2_甲基-5-(2,2,2·三氟-1_羥基_1_三氟 甲基-乙基）-2,3-二氫-啕哚-1-基甲基]-苯甲酸甲酯（實例5 〇 製備淡黃色固態3-[2-甲基-5·(2,2,2·三氟-1-羥基-1-三氟甲 基-乙基）-峭哚-1-基甲基]·苯甲酸甲酯，MS: 446 (ΜΗ+)。 實例9 2-[1-(3-二甲胺基甲基·苄基）-2_甲基-1H-啕哚-5_基】-11，1，3，3，3·六氣-丙-2-醇 含7毫克（0.0153毫莫耳）Ν，Ν·二甲基-3-[2_甲基-5-(2,2,2_ 三氟-1-經基-1-三氟甲基-乙基）-啕《朵-1-基甲基]-苄醢胺（實 例34)之0.2毫升THF溶液以〇.〇〇6毫升（0·031毫莫耳）獨燒二 甲基硫醚處理。使混合物在70°C下攪拌10小時，以MeOH 處理且濃縮。在矽膠上以正庚烷/Et0Ac 4:1至ι:1管柱層 析，獲得5毫克（72%)淡黃色油狀二甲基胺基甲基_ 苄基）-2-曱基-1Η-吲哚_5_基]-mug·六氟_丙醇， 籲 MS: 445 (MH+)。 實例10 1，1，1，3,3,3-六氟-2_{1-[2-(4-氟-3-曱基-苯基）-5_甲基_噚唑 4-基甲基卜2-甲基_1H•吲哚_5-基卜丙醇 類似實例1般’自1，1，13,3,3-六氟氟_3·甲基 苯基）-5-甲基^亏唑-4-基甲基卜2-甲基_2,3-二氫_1H哚丨 基卜丙-2-醇（實例54)製備淡黃色固態him%六氟-2+ [2-(4-氟-3-甲基-笨基）_5_甲基，唑_4_基甲基]_2_甲基·出 100731.doc -61 - 1287537 蜊哚-5-基}-丙-2-醇，MS: 499 (M_H)·。 實例11 1，1，1，3,3,3-六氟-2-[2-甲基-1_(2_三氟甲基_喹啉-6_基甲基）- 1H-啕哚_5_基]-丙-2-醇 類似實例1般，自1，1，1，3,3,3-六氟-2-[2_甲基-1-(2-三氟 甲基-哇琳-6-基甲基）-2,3 -二氮-1H-17?丨ΰ朵-5 -基]-丙-2-酵（實 例58)製備橘色固態1，1，1，3,3,3-六氟-2-[2-甲基-1-(2-三氟甲 基-哇p林· 6 _基甲基）-1Η -㈤°系-5 -基]-丙-2 _醉’ M S: 507(ΜΗ+) ° 實例12 2 _ {1 - [ 2 - ( 3 •氣·苯基）-5 -甲基-p号嗤_ 4 -基甲基]-2 -甲基_ 1Η j 哚-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇 類似實例1般，自2-{1-[2-(3•氣-苯基）-5-甲基-嘮唑-4·基 甲基]·2-甲基-2,3_二氫-1H-W 哚5-基}_l，l，l，3,3,3_六氟-丙-2-醇（實例53)製備淡棕色固體2-{l-[2-(3-氯-苯基）-5-甲基-噚唑-4-基甲基]-2_曱基-1Η-吲哚-5-基}-l，l，l，3,3,3-六氟-丙-2-醇，MS:503(MH+，lCI)。 實例13 2·{1-[2-(4-氣-苯基）-5_甲基-货亏峻·4-基甲基】-2_曱基_ 1Η_j 哚-5-基}-l，l，l，3,3,3-六氟-丙-2-醇 類似貫例1般’自2-{1-[2-(4 -氣-苯基）-5 -甲基-崎β坐-4 -基 甲基]-2·甲基_2,3·二氫-1Η_啕哚-5-基}-l，l，l，3,3,3六氟-丙-2-醇（實例62)製備淡棕色固體2-{l-[2-(4-氯-苯基）-5-甲基-哼唑-4-基甲基]-2-曱基-lH-4哚-5-基}·l，l，l，3,3,3-六氟- 100731.doc -62- 1287537 丙-2-醇，MS:5〇3 (MH+，1C1)。 實例14 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2-甲基_1_喹啉-2-基甲基-111_吲味-5- 基）·丙-2_醇 類似實例1般，自i，1，1，3,3,3-六氟-2_(2-甲基_1-喹淋-2-基曱基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基）-丙-2-醇（實例63)製備淡黃 色油狀1，1，1，3,3,3 -六1-2-(2 -曱基_1·喧琳·2_基甲基 哚-5-基）-丙-2-醇，MS: 43 9 (MH+)。 • 實例15 1，1，1，3,3,3_六氣-2_{1_[2-(4-二氣甲基-苯基）-5-甲基-崎咬- 4-基甲基】_2_甲基-1H-吲哚-5_基卜丙-2_醇 類似實例1般，自l，l，l，3,3,3-六氟-2_{2-甲基-l-[5_甲基-2-(4-三氟甲基_苯基）-1唑_4-基甲基]-2,3·二氫-lH-吲哚_5-基}-丙-2-醇（實例59)製備淡黃色固態1，1，1，3,3,3-六氟_2-{レ [2-(4-二氟甲基-本基）-5-甲基_$嗤-4-基甲基]-2-甲基-111-吲哚-5-基卜丙-2-醇，MS: 535 (M-HV。 • 你 實例16 2-(1-节基-1H“?丨哚基）_1，1，1，3,3,3-六氟-丙1醇 16.1 3 5克（41·96毫莫耳丨哚啉之DMF溶液以5.8克（41.96毫 莫耳）ΚΚ〇3處理，接著在〇t?c及劇烈攪拌下以5·5毫升（46·2 毫莫耳）苄基/臭逐滴處理。使混合物在RT下攪拌丨〇小時， 接者在60 C下攪拌2小時。將所得黏稠漿料物質分配在飽 矛4C1水♦液及Et2〇中。合併之有機相以Na2S〇4脫水， 100731.doc -63- 1287537 且条發浴劑’獲得6.1克（69%)N-节基啕哚啉，MS: 210 (MH+)。 16.2 6.1克（29.15耄莫耳）N_苄基吲哚啉以6 75克（3〇·7毫莫耳） 六氟丙酮倍半水合物處理，且在RT下攪拌一週。分配在飽 和NHWl水溶液及EhO中。有機相以Na2S〇4脫水，蒸發溶 劑且在矽膠上經管柱層析（正庚烷/Et〇Ac 5:1)，獲得8·6克 (78%)粉紅色油狀2-(1_苄基_2,3_二氫-1Η_喇哚_5_基）_ φ V，1，1，3,3,3-六氟丙 醇，MS: 376 (ΜΗ+)。 16.3 含8·5克（22·51毫莫耳）2-(1-苄基-2,3·二氫-1H-吲哚-5-基）-1，1，1，3,3,3 -六氟-丙·2-醇之6〇毫升甲苯溶液以9·8克 (112φ莫耳）Μη〇2粉末處理。混合物在RT下攪拌1〇小時， 且在60 °C下攪拌8小時。經過濾且蒸發溶劑，獲得8 〇克 (95%)黃色固態2-(1-苄基_1H啕哚士基）]」六氣· 丙-2-醇，MS: 374 (MH+)。 ® 實例17 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2-甲基_1_苯乙基_1Ηβ^丨哚_5_基卜丙_ 2 ·醇 將89毫克（約〇· π毫莫耳）獲得之粗製曱基β1_笨乙基_5· (2,2,2·三氟-1-三乙基矽烷氧基_丨_三氟甲基_乙基）_2,3_二 氫-1H-啕哚（實例55)溶於1毫升甲苯中，且以92毫克（11毫 莫耳）Mn〇2粉末處理。使混合物在8〇〇c攪拌48小時，經過 渡且蒸發溶劑。殘留物溶於i毫升THF中，且以0.08毫升含 100731.doc -64 - 1287537 1 M TBAF之THF溶液處理。攪拌3〇分鐘，蒸發溶劑且在矽 膠上以正庚烷/EtOAc 3:1管柱層析，獲得31毫克（約33%)淡 棕色油狀1,1，1，3,3,3-六氟_2-(2-甲基-1-苯乙基,朵_5-基）-丙-2·醇，MS: 400 (M_H)·。 實例18 1，1，1，3,3,3_六氟_2-[2-甲基-1-(5-甲基_2_苯基-吟唑_4-基甲 基）-1Η_，5丨哚-5-基】-丙_2_酵 類似實例1般，自1，1，1，3,3,3_六氟-2_[2-甲基_1-(5-甲基-籲 苯基-嘮唑_4·基甲基）_2,3-二氫-1H-峭哚-5-基]-丙-2·醇 (實例57)製備棕色固態l，l，i，3,3,3-六氟_2-[2-甲基-1-(5 -甲 基·2_苯基-嘮唑-4-基曱基）-iH_吲哚-5-基]-丙-2-醇，MS: 469(MH+) 〇 實例19 2-(1-苄基-2,3_二氣-111-啕哚_5_基）-1，1，1，3,3,3_六氟_丙_ 2-醇 含400毫克（1·〇7毫莫耳）2-(1•苄基-1H_吲哚-5_基）· W 丨，1，1，3,3,3-六氟-丙_2_醇（實例16)之2毫升CH2C12溶液以286 毫克（2.14毫莫耳）NCS逐步處理，且在rt下攪拌1〇小時。 蒸發溶劑且在矽膠上以正庚烷/Et0Ac 3:1至1:1管柱層析， 獲得100毫克（21%)淡棕色油狀2-(1-苄基-2,3-二氣-1H-啕 0朵-5-基）-l，l，i，3,3,3-六氟-丙-2-醇，MS: 441 (M-H)-，2CI。 實例20 2_{1-[2-(4•第三丁基-苯基）-5_甲基^号唑-4_基甲基卜2-甲基〜 111-吲哚-5_基}_1，1，1，3,3,3_六氟-丙_2-醇 100731.doc •65- 1287537 類似實例1般，自2-{l-[2-(4-第三丁基-苯基）-5-甲基-哼 唑-4-基曱基]-2-甲基_2,3_二氫-1H-峋哚-5-基卜1，1，1，3,3,3-六氟-丙_2_醇（實例66)製備紅色發泡體2-{1·[2-(4-第三丁 基-苯基）-5-甲基-唠唑-4-基甲基]-2-曱基-1Η-峭哚-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇，MS:525 (MH+)。 實例21 2_{1·[2-(4-氣-苯基）-5_甲基·噻唑_4_基甲基卜2-甲基-1H-钊 %-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氣-丙-2-酵 類似實例1般，自2-{1-[2-(4-氣-苯基）-5-曱基-噻唑-4-基 曱基]-2-甲基-2,3-二氫-1H-啕哚-5_基}-l，l，l，3,3,3-六氟_丙-2-醇（實例71)製備黃色固體2_{レ[2_(4-氣-苯基）_5-甲基-噻 唑-4_基甲基]-2_甲基-1^1-峭哚_5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟_丙_ 2-醇，MS:517 ((Μ-ΙΓ)，1CI)。 實例22 2-(1-苄基-2,3_二碘_111_弓丨哚_5_基）-1，1，1，3,3,3_六氟_丙- 2 -醇 類似實例26.2般，自2-(1-苄基-1H-吲哚-5-基）- 1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇（實例16)及nis並在i〇〇t：攪拌而 不在65C攪拌，製備淡棕色油狀2-(1-苄基-2,3-二碘-1H-啕 木-5-基）-1，1，1，3,3,3-六敗_丙_2-醇，]^18:624 (^1-11)-。 實例23 1·苄基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基4•三氟甲基·乙基）-111^51哚· 2_羧醛 於含1·〇3克（2.56毫莫耳）2_(1_节基心·經基甲基朵· 100731.doc -66 - 1287537 5-基）-1，1，1，3,3，3-六氣-丙-2-醇（實例41)之l〇毫升甲苯溶液 中添加2.22克（25.6毫莫耳）Mn〇2粉末。使混合物在8〇。〇下 攪拌隔夜。經矽藻土過濾，蒸發溶劑且在矽膠上以正庚烧 /EtOAc 3:1管柱層析，獲得0·342 克（33%)1-苄基-5-(2,2,2- 三氟-1-翻·基-卜三氟甲基-乙基）_1Η·引舱_2-甲·，MS: 400 (M-Η)·。 實例24 2-(1•聯苯-3-基甲基-2-甲基-1Η-Θ丨哈-5_基）-1，1，1，3,3,3-六 氟_丙-2-醇 類似實例1般，自2_(i_聯苯-3-基甲基-2_甲基-2,3-二氫_ 111-4丨嗓-5-基）-1，1，1，3,3,3_六氟-丙-2-醇（實例64)製備黃色 黏稠油狀2-(1-聯苯-3-基甲基-2-甲基-1H-吲哚-5-基）_ 1，1，1，3,3,3-六氟_丙-2-醇，噩8:464 (]^111+)。 實例25 1，1，1，3,3,3-六氟-Μ2·甲基-1·萘-1-基甲基-1H-吲哚_5-基）· 丙-2-酵 類似實例1般’自Hm〕-六氟_2-(2 -甲基·1-萘-1-基 甲基-2,3-二氫-1Η·Θ丨ϋ朵-5-基）-丙-2-醇（實例60)製備淡棕色 固態1，1，1，3,3,3-六氟甲基-1·萘基甲基吲哚_5_ 基）-丙-2-醇，MS: 438 (MH+)。 實例26 2-(1_苄基-3-蛾-111_啕嗓_5-基）-1，1,1，3,3,3-六氟-丙-2-醇 26.1 含6·72克Ο8毫莫耳）2_(卜苄基-1H-啕哚-5_基）· 100731.doc -67- 1287537 1’1’1’3’3,3-六氟-丙-2_醇（實例16)之〇]^溶液以4〇3毫升 (27.0毛莫耳）DBU處理，且接著在0°C下以4·12毫升（27毫莫 耳）TESC1逐滴處理。使混合物在尺丁下攪拌2小時且蒸發溶 劑。在矽膠上以正庚烷/Et〇Ac 6:1管柱層析，獲得7·7克 .(88%)淡黃色油狀1_节基·5-(2,2,2-三氟-1-三乙基矽烷氧基· 1-二氣甲基-乙基哚，MS: 489 (ΜΗ+)。 26.2 含1克（2.1毫莫耳）丨_苄基乃-(2,2,2-三氟_丨_三乙基矽烷氧 • 基-1-三氟甲基-乙基）-lH_吲哚之7毫升DMF溶液在〇。(：下以 1_94克（8.6毫莫耳）]^13處理，且在65。(：下攪拌2小時。將混 合物倒入含NaS203之飽和NH4C1水溶液及Et20之混合物 中。使相分離，且以Et20萃取水相。合併之有機相以 NazSCU脫水且蒸發，獲得1β1克（72%)1-苄基_3_碘-5-(2,2,2-三氟-1-三乙基矽烷氧基_1_三氟甲基-乙基）-1Η_啕哚，將其 50毫克溶於1毫升MeOH中，且以〇·2毫升含2M NaOMe之 MeOH處理。在RT下攪拌30分鐘後，將粗製混合物分散於 # HC1水溶液及Et20中。合併之有機層以Na2S04脫水且蒸 發。在矽膠上以正庚烷/EtOAc 4:1管柱層析，獲得30毫克 淡棕色固態2-(1-苄基-3-碘-1H-W丨哚-5·基）-1，1，1，3,3,3_六 氟-丙-2-醇，MS 498 (M-Η)·。 實例27 N-苄基-N_甲基_3-[2-甲基-5-(2,2,2_三氟-1-羥基-1-三氟甲 基-乙基丨鳴-1-基甲基】酿胺 類似實例34般，自3-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-卜三 10073i.doc -68- 1287537 氟甲基-乙基）-啕哚_1_基曱基]·苯甲酸（實例31)及N-曱基苄 基胺製備無色固態N-苄基-N_曱基-3-[2-曱基-5-(2,2,2-三 氟-1_羥基-1-三氟曱基-乙基）_吲哚-^基甲基]-苄醯胺，MS·· 535 (MH+) 〇 實例28 M2-甲基_S-(2,2,2-三氟-1-羥基·；^三氟甲基-乙基）_吲哚-1_ 基甲基卜苯曱酸甲酯 類似實例1般，自4·[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基_1_三氟 曱基-乙基）_2,3·二氫-峭哚-1-基曱基]-苯甲酸甲酯（實例69) 製備淡黃色固態4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟_1-羥基_1-三氟甲 基-乙基吲哚基曱基]-苯曱酸曱酯，MS: 446 (MH+)。 實例29 N-甲基-3_[2-甲基-5-(2,2,2_三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）_ 啕哚-1-基甲基】苯乙基-苄醯胺 類似實例34般，自3·[2-曱基_5-(2,2,2_三氟-1_羥基·1_三 氟甲基-乙基吲哚-1·基甲基]-苯曱酸（實例31)及Ν-甲基-2- 苯乙基胺製備無色固態斗甲基_3-[2_甲基_5_(2,2,2_三氟·卜 ^基·1-二氟甲基_乙基）_啕哚_1_基甲基]_Ν_苯乙基·苄醯 胺 ’ MS: 549 (ΜΗ+)。 實例30 (甲基{3 [2-甲基·5-(2,2,2-三氣小經基小三襄甲基-乙基） 5丨哚-1-基甲基卜苯甲醯基卜胺基卜乙酸乙酯 # 、似’例34般’自3-[2_甲基-5-U，2,2-三氟-1-經基-1-三 "土乙基^吲哚基甲基]-苯甲酸（實例31)及肌胺酸乙 100731,doe •69- 1287537 酯鹽酸鹽製備無色固態（甲基_{3·[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1_ 羥基-1·三氟曱基-乙基）-峭哚-1-基甲基]-苯甲醯基}•胺基）-乙酸乙酯，MS: 531 (MH+)。 實例31 3-[2-甲基-5-(2,2,2_二氣-1-經基-1-三氣甲基_乙基）-崎嗓-1- 基甲基]-苯甲酸 類似實例68般，自3-[2_甲基-5_(2,2,2_三氟-1-羥基-1-三 氟甲基-乙基）-吲哚-1-基甲基]-笨甲酸甲酯（實例8)製備紅 • 色固態3-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟曱基-乙基）_ 啕哚-1-基甲基]-苯甲酸，MS: 430 (Μ-ΙΓ)。 實例32 Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基】甲基-3-[2-甲基-5-(2,2,2-三 氟-1-經基-1-三氟甲基-乙基啕哚_1β基甲基卜苄醯胺 類似實例34般，自3-[2-甲基-5-(2,2,2_三氟-1-羥基-1-三 氟甲基-乙基）_吲哚-1-基甲基]·苯甲酸（實例31)及[2-(1Η-啕 °朵基 > 乙基]·甲基_胺製備無色固態Ν-[2-(1Η-啕哚-3·基）-修乙基]-Ν-甲基_3·[2-甲基·5-(2,2,2_三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基朵-1·基甲基]-苄醯胺，MS: 588 (ΜΗ+)。 實例33 {3-[2-曱基4-U，2,2-三氟-1_羥基-1-三氟甲基_乙基）_吲哚- K基甲基卜苯基卜嗎啉-4-基-甲酮 類似實例34般，自3·[2_甲基_5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三 氟甲基-乙基）_叫哚_卜基甲基卜苯甲酸（實例31)及嗎啉製備 無色固悲{3-[2_甲基·5-(2,2,2-三氟羥基-1-三氟曱基-乙 I00731.doc 1287537 基）-吲哚·1·基甲基]•苯基}-嗎琳-4-基-甲酮，MS: 501 (MH+)。 實例34 N，N_二甲基-3-[2-甲基-5_(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-呻哚-1_基甲基μ苄醯胺 含60毫克（0.139毫莫耳）3-[2-甲基-5·(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-啕哚-1-基甲基]-苯甲酸（實例31)之1毫升 THF溶液以31毫克（0.417毫莫耳）二甲基胺鹽酸鹽、〇·〇9毫 鲁升（0·834毫莫耳）Ν-甲基嗎啉、3.7毫克（0.028毫莫耳）ΗΟΒΤ 及37毫克（0.195毫莫耳）EDCI處理。使混合物在RT下攪拌 10小時且蒸發溶劑。在矽膠上以正庚烷/EtOAc 4:1至1:1管 柱層析，獲得39毫克（60%)無色固態N，N-二甲基-3-[2-甲 基- 5_(2,2,2 -三氟-1_經基-1-三氣甲基-己基）-17?丨17木-I-基甲 基]-苄醯胺，MS:459(MH+)。 實例35 N-甲基-3-[2_甲基_5-(2,2,2_三氟_1_羥基-1-三氣甲基-乙基）-Φ 峭哚-1-基甲基】-Ν-(2-吡啶-2-基基节酿胺 類似實例34般，自3·[2-甲基_5-(2,2,2-三氟-1·經基-1·三 氟曱基-乙基）-蚓哚-1-基曱基]·苯甲酸（實例3丨）及2-(2 —胺基 乙基）吡啶製備無色固態Ν-甲基甲基-5·(2,2,2·三氟-1_ 羥基小三氟甲基-乙基）“5|口朵-1-基甲基卜N-(2_U比咬去乙 基）-苄醯胺，MS: 550 (MH+)。 實例36 N-甲基-3-[2-甲基_5_(2,2,2_三氟-1-羧基三氟甲基-乙基）- 100731.doc -71 - 1287537 吲哚-1-基甲基】-N-吡啶·2·基甲基-苄醯胺 類似實例34般，自3_[2_甲基-5-(2,2,2-三氟-1_羥基三 氟甲基-乙基）-吲哚-1-基甲基]-苯曱酸（實例31)及甲基峨咬_ 2-基曱基胺製備無色固態N-甲基-3·[2-甲基-5-(2,2,2-三氣_ 1-經基-1-三氣甲基-乙基朵-1-基曱基]ρ比咬_2-基甲 基-苄醯胺，MS: 536 (ΜΗ+)。 實例37 2-[1-苄基-2-(1-羥基·乙基）-1Η-θ丨味-5_基卜1，1，1，3,3,3-六 φ 氟-丙·2-醇 37.1 在0°C於含0.33克（0·82毫莫耳）1-苄基·5·(2,2,2_三氟-^經 基-1-三氟甲基-乙基）-1Η-ρ?丨σ朵_2_甲駿（實例23)之3毫升 DMF溶液中添加0.15毫升（0.99毫莫耳）DBU，接著添加〇.17 毫升（0.99毫莫耳）TESC1。使混合物在rt下攪拌隔夜，接 著倒入飽和NHUC1水溶液及Et2〇之混合物中。使相分離且 以EkO萃取水相。合併之有機相以NazSO4脫水且蒸發，獲 • 得0.389克（92%)1-苄基-5_(2,2,2_三氟-1-三乙基矽烷氧基·；^ 三氟甲基-乙基）-1Η_β卜朵-2-緩酸，MS: 5 16 (MH+)。 37.2 在0°C下及氬氣流中，於含〇·ΐι克（〇·2ΐ毫莫耳）1-苄基-5_ (2,2,2-二氟-1-二乙基石夕烧氣基-；[_>三1甲基_乙基）-^巧 哚-2-羧醛之3毫升THF溶液中滴加〇14毫升（〇·42毫莫耳）溴 化甲基鎂。使混合物在RT下攪拌1 ·5 h，且倒入飽和NH4C1 水溶液及EhO之混合物中。使相分離且以Et2〇萃取水相。 100731.doc -72· 1287537 合併之有機相以Na2S04脫水且蒸發，獲得0·118克（定量）粗 製1-Π-苄基-5-(2,2,2-三氟-卜三乙基矽烷氧基-1-三氟甲基-乙基）-1Η-啕哚-2-基]-乙醇，使之溶於2毫升THF中，且以 〇·43毫升（〇·43毫莫耳）之1 M TBAF之THF溶液處理，攪拌 一小時，接著倒入飽和NH4C1水溶液及Et20之混合物中。 使相分離且以Et20萃取水相。合併之有機相以Na2S04脫水 且蒸發，獲得0.066克（74%)黃色固態2-[1-苄基-2-(1-羥基-乙基哚-5-基]-1，1，1，3,3,3-六氟-丙_2-醇，1^:418 實例38 1·[1-苄基_5-(2,2,2-三氟-1-羥基_1·三氟甲基-乙基）_1H_啕 鳴-2-基】-丙-1·酵 類似實例37.2般，自1_苄基-5-(2,2,2-三氟-1-三乙基矽烷 乳基-1_二氟甲基-乙基）·1 Η- β卜朵-2 -叛駿及漠化乙基鎖製備 橘色蠟狀固態1-Π-苄基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟曱基-乙基朵-2·基]-丙-1-醇，MS: 432 (ΜΗ+)。 實例39 1，1，1，3,3,3_六氟_2_{1·[2-(4-異丙氧基-苯基）_5_甲基-呤唑-4-基甲基]_2_甲基-1Η-啕哚-5_基}_丙-2_醇 類似實例1般，自1，1，1，3,3,3_六氟-2_{1_[2·(4-異丙氧基· 苯基）-5-甲基-吟唑_4-基曱基]-2-甲基-2,3·二氫-1Η-Θ丨哚-5-基卜丙-2-醇（實例73)製備淡黃色固態mu%六氟_2-{ΐ-[2-(4-異丙氧基-苯基）_5_甲基-巧唑_4·基甲基]-2-甲基-ΙΗ-蚓哚-5-基}-丙-2-醇，MS: 525 (M-Η)-。 100731.doc -73- 1287537 實例40 1，1，1，3,3,3_六氟-2-【l-(2-羥基-1-苯基-乙基）-2·甲基-1H-啕 嘴-5·基】-丙-2_醇 含 40毫克（0.094毫莫耳）1，1，1，3,3,3_六氟-2-[l_(2-羥基-1-苯基-乙基）-2-甲基-2,3-二氳-ΙΗ-呻哚-5-基]-丙-2-醇（實例 70)之1毫升甲苯溶液以45毫克（0.47毫莫耳）Μη02處理。在 8〇°C下攪拌8小時後，添加〇·5毫升二噚烷及22毫克（0.094 毫莫耳）DDQ。所得混合物在RT下攪拌隔夜且倒入飽和 • NH4C1之水溶液及EhO中。使相分離，且以Et2〇萃取水 相。合併之有機相以NazSO4脫水且蒸發。在矽膠上以正庚 烧/EtOAC 2:1管柱層析，獲得15毫克（38%)棕色油狀 1，1，1，3,3,3_六氟-2-[1-(2-羥基_1_苯基_乙基）_2-甲基-111-喇 哚-5-基]-丙 _2_醇，MS: 418 (MH)+。 實例41 2-(1_苄基-2-羥基甲基·1Η•吲哚_5-基）-1，1，1，3,3,3_六氟_丙_ 2-醇 • 41.1 於έ 5克（19毫莫耳）5-溴吲哚_2_叛酸乙酯之2〇毫升無水 DMF溶液中逐次添加1·〇6克（24毫莫耳）NaH(55%於油中）。 使混合物在RT下攪拌45分鐘，以2·9毫升（24毫莫耳）苄基溴 L滴處理，且擾拌二小時。添加飽和Nhwi水溶液及以 後，使相分離且以价2〇萃取水相。合併之有機相以Na2S〇4 脫水且蒸發，獲得6.7克（98%)橘色油狀粗製5-溴4_苄基㈤ 。朵-2-羧酸乙酯，ms: 358 (MH+)。 I00731.doc ⑧ •74- 1287537 41.2 在〇°C下於含6.7克（19毫莫耳）5·溴-1-苄基峋哚-2-羧酸乙 醋之25毫升無水THF溶液中逐次添加142克（37毫莫 耳）UAIHU ’且使所得混合物在〇它下攪拌2 h。添加飽和 ΝΗβΙ水溶液及玢2〇後，使相分離且以价2〇萃取水相。合 併之有機相以NaJO4脫水且蒸發，獲得5·8克（約19毫莫 耳）[5_ /臭-1-(苄基）_ΐΗ-…°朵-2-基]-甲醇，使之溶於3〇毫升 CH2Ch中’且在〇°c下以4.75毫升（28毫莫耳）DIPEA、7.5毫 Φ 升（28毫莫耳）TIPS〇Tf處理。使混合物在RT下擾拌lh，且 添加於飽和NH4C1水溶液及Et2〇中。使相分離且以Et2〇萃 取水相。合併之有機相以NaJO4脫水且蒸發，獲得73克 (81°/。）灰白色固態5-溴-1-(苄基）-2-三異丙基矽烷氧基甲基一 1H-吲哚，MS: 473 (MH+)。 41.3 在-78°C及氬氣中，於含0.98克（2.1毫莫耳）1_苄基_5_溴_ 2_三異丙基矽烷氧基甲基-1H-啕哚之1〇毫升THF溶液中滴 參 加U2毫升（1·1當量）含1.6 M BuLi之THF溶液。使混合物 在RT下攪拌15分鐘。再度將溶液冷卻至·78ι，且使六氟 丙酮以氣泡通入溶液中1分鐘。持續攪拌10分鐘，接著添 加冰塊，且將混合物倒入飽和ΝΗβΙ水溶液及Et2〇中。使 相分離且以EhO萃取水相。合併之有機相以Na2S〇4脫水且 蒸發。在矽膠上以正庚烷/EtOAc 2:1管柱層析，獲得7〇7毫 克（61%)2-(1-苄基-2-三異丙基矽烷氧基甲基-丨比巧嗓_5_ 基）-1，1,1，3,3,3-六氟_丙-2-醇，]^8:558 (]^1-11)·。 100731.doc -75- 1287537 41.4 於合〇·93克（1·66毫莫耳）2-(1-节基4三異丙基石夕烧氧基 甲基 1H 吲。木-5-基）-1，1，1，3,3,3-：?^a-2421(^#thf 溶液中添加1·66毫升（1·66毫莫耳⑷M敗化四丁基銨之 THF溶液。使混合物在RT下攪拌i h，且倒入飽和NH4Ci水 溶液及EhO中。使相分離且以玢2〇萃取水相。合併之有機 相以NajO4脫水且蒸發，獲得1 .〇克（.定量）淡黃色半固態 (1-苄基-2-羥基甲基-1H-W哚-5-基）·1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇，MS: 402 (Μ-Η)、 實例42 N-環己基_N-甲基_3_[2_甲基_5_(2,2,2_三氟-1_羥基-1-三氟 甲基-乙基）-喵哚-1-基甲基】-苄醯胺 類似實例34般，自3-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基_1_三 氟甲基-乙基）-峭哚-1-基甲基]-苯甲酸（實例31)及N-曱基環 己基胺製備無色固態N-環己基-N-甲基_3-[2-曱基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1·三氟甲基-乙基）_吲哚-卜基曱基]_苄醯胺， MS: 527 (MH+)。 實例43 2-[1-(5-氣-苯并[1>】噻吩-3-基甲基）-2-甲基-2,3-二氫-1-基卜 1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-酵 類似實例51.3般，自2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-三乙基矽烷 基氧基-1-三氟甲基-乙基）-2,3-二氫-1H4丨哚（實例51.2)及 5-氣-3·氣甲基-苯并[b]噻吩製備淡棕色油狀2_Π-(5-氣-苯 并[b]噻吩-3-基甲基）-2-甲基-2,3-二氫-卜基]-1，1，1，3,3,3·六 100731.doc -76- ⑧ 1287537 氟-丙-2-醇，MS: 478 (M-Η)-。 實例44 1，1，1，3,3,3-六氟-2-[2-甲基-1_(5-甲基-3_苯基-異噚唑_4_基 甲基）-2,3-二氩-1H-啕哚-5-基]•丙·2_醇 類似實例51.3般，自2-曱基·5-(2,2,2-三氟-1-三乙基矽烧 氧基-1-三氟甲基-乙基）_2,3_二氫-1Η-蜊哚（實例5 1.2)及4-氣甲基-5-甲基-3-苯基-異嘮唑製備淡棕色油狀l，l，i，3,3,3-六氟-2-[2-甲基-1-(5-甲基·3_苯基-異噚唑-4-基甲基）-2,3·二 _ 氫-1Η-4卜朵-5-基]-丙-2-醇 ’ MS: 469 (M-Η)·。 實例45 2-(2-氣-苯基）-4_[2·甲基-5_(2,2,2·三氟_1_羥基-1-三氟甲基 乙基）_2,3_二氫-叫哚-1-基甲基】-哼唑-5-羧酸甲酯 45.1 類似 Cynkowski 等人（J· Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, 2335-2336)、Bouillot 等人（WO 2004006922)及 Morita 等人（JP09095482)之程序，自2_氣苯甲醛及消旋甘胺酸製 備4-漠甲基- 2- (2 -氣-苯基号嗤-5·緩酸甲醋。 45.2 類似實例51.3般，自2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-三乙基矽烷 氧基-1-三氟甲基-乙基）·2,3·二氫-1Η-啕哚及4-溴甲基-2-(2-氣-苯基）-嘮唑-5-羧酸甲酯製備黃色·油狀2-(2·氣-苯基）-4-[2-曱基- 5·(2,2,2 -三氟^-1-經基-1-三I甲基乙基）-2,3·二氫-蚓哚-1-基甲基]-吟唑-5-羧酸甲酯，MS: 547 ((Μ_Η_)， 1CI) ο 100731.doc -77- 1287537 實例46 ，1，1，3,3,3_六氟-2-[2-甲基-1-(5_甲基_2_鄰 基甲基）-2,3-二氫-1H_啕哚_S, 甲苯基号唾-4. 基】_丙 2-醇 46.1 類似Binggeli等人（WO 200292084)之扭卢 〈程序，自2-甲基-笨 甲醒:製備2-(2 -甲基·苯基）-4-氯甲基-5-甲基^? & 46.2 類似實例51.3般，自2-甲基-5-(2,2,2。氣1 一 ii-i_三乙基石夕燒 氧基-工-三氣甲基-乙基）-2,3-二氫-1H十朵（實例512)及2_ (2-甲基苯基）-4-氣甲基-5-甲基^唉製備。，^以-六氣· 2-[2-甲基-1-(5 -甲基-2-鄰-甲本基_气0座 生基甲基）-2,3_二 氮-1Η - β丨111朵-5 ·基]-丙-2 -醉。 實例47 U’M’3’3·六氟_2_[2_甲甲基|間·甲苯基·号唑·心 基甲基）-2,3-二氫-1H·巧嘴基】_丙_2_醇 47.1 類似Binggeli等人（WO 200292084)之程序，自％甲基·苯 甲酸製備4-氯甲基- 2_(3 -甲基-苯基）-5 -甲基^号^坐 47.2 類似實例51·3般，自2_甲基-5-(2,2上三氟三乙基矽烷 氧基-1-三氣甲基-乙基）-2,3-二氮-1Η-吲哚（實例51.2)及4-氣甲基-2-(3_甲基-苯基）-5-甲基·气唑製備綠色固態 ^，^。。·六氟^-^-曱基-卜^-甲基-^間-甲苯基-嘮唑-‘ 基甲基）-2,3-二氫 朵-5-基；μ 丙 _2_ 醇，mS: 485 100731.doc -78- 1287537 (MH+)。 實例48 2-(l_f 基-2-甲基·2,3·二氩-1H-吲哚·5-基）-1，1，1,3,3,3-六 氟-丙-2_醇 於含1克（7.5毫莫耳）2-甲基·2,3-二氫-1H-W哚之無水 DMF溶液中添加丨⑽克（7·5毫莫耳）K2c〇3，接著滴加〇97 毫升（8·0毫莫耳）苄基溴。使混合物在rt下攪拌3小時，接 著分散於EhO及飽和Nh4C1水溶液中。合併之有機層以 Na2S〇4脫水且蒸發，獲得1.7克（定量）淡藍色油之粗製丨-节 基-2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚，MS: 224 (MH+)。 48.2 於523毫克（2.34毫莫耳）1-苄基-2-曱基-2,3-二氫-1H·啕 °朵中添加1.28毫升（12毫莫耳）六氟丙酮倍半水合物。使混 合物在80°C下攪拌4小時，接著分散於Et2〇及飽和nh4C1水 溶液中。合併之有機層以NajO4脫水且蒸發。在矽膠上以 正庚完/EtOAc 4:1管柱層析，獲得311毫克（34%)淡綠色油 狀 2_(1·苄基-2-甲基-2,3-二氫 _1H-啕哚-5-基）_i，i，i，3,3,3-六 氟-丙-2-醇，MS: 388 (M-Η)-。 實例49 2-{1-[2_(4-乙基·苯基）-5-甲基-呤唑-4_基甲基卜2-甲基-2,3_ 二氫_1Η4咕_5_基}-1，1，1，3,3,3_六氟_丙小醇 49.1 類似Binggeli等人（WO 200292084)之程序，自％乙基_ 100731.doc -79- 1287537 苯甲醛製備2-(3-乙基-苯基‘氣甲基甲基_呤唑。 49.2 類似實例51.3般，自2-甲基_5_(2,2,2-三氟·1•三乙基矽烷 氧基-1-三氟曱基-乙基）_2,3-二氫-1H•喇哚（實例5ι·2)及孓 (3-乙基-苯基）-4-氣曱基_5-甲基-呤唑製備橘色膠體狀2_{1_ [2-(4•乙基-苯基）-5·甲基_呤唑·4-基甲基;μ2_甲基_2,3•二氫_ 1Η-十朵 _5·基}_1，1，1，3,3,3_ 六氟·丙-2-醇，MS: 499 (MH+) 〇 • 實例50 1，1，1，3,3,3-六氟-2-[1-(3_羥基甲基_苄基）-2-甲基_2,3_二氩- 1H-吲味-5-基】·丙-2-酵 含1.29克（2.24毫莫耳）3-[2-甲基_5_(2,2,2_三氟·卜羥基·卜 二氟甲基-乙基）-2,3-二氫-吲哚_ι_基曱基]•苯甲酸甲酯（實 例51)之5毫升THF溶液在〇下以87毫克（2.24毫莫 耳）LiAlH4處理。使混合物在RT下攪拌1 h，接著以MeOH 及仏0處理。分散於EhO及飽和NH4C1水溶液中。合併之 _ 有機層以NaJO4脫水且蒸發，獲得ι·〇7克（90%){3-[2_甲 基-5-(2,2,2-三氟-1-三乙基石夕烧氧基-1-三氣甲基-乙基）_ 2,3-二氫-啕哚-1-基甲基]v苯基}-甲醇，將其50毫克溶 毫升THF中，且以〇·ΐ4毫升含1 M TBAF之THF溶液處理。 在RT下攪拌2小時後，將溶液分散於Et20及飽和NH4C1水 溶液中。合併之有機相以Na2S04脫水且蒸發，獲得49毫克 (定量）黃色膠體狀1，1，1，3,3,3-六氣-2-[l-(3-羥基甲基-节 基）-2-甲基-2,3·二氫-1H-Η丨哚-5-基]丙-2-醇，MS: 420 100731.doc 1287537 (MH+) 〇 實例51 3·[2_甲基-5-(2,2,2-二氟-ΐ_羥基三氟甲基-乙基）-2,3_二 氫丨嗓-1·基甲基卜苯甲酸甲酯 51.1 在0°C下於2.5毫升（19.1毫莫耳）2-甲基_2,3_二氫_1H吲哚 中滴加2.1¾升（19.1¾莫耳）六氣丙綱倍半水合物。在ο。 下攪拌12小時後’將混合物分散於EhO及飽和NH4C1水溶 液中。合併之有機層以NadO4脫水且蒸發。在矽膠上以正 庚烷/EtOAc 4:1管柱層析，獲得1β41克（25〇/〇)灰白色固態 1，1，1，3,3,3 -六氟-2-2-(2-甲基-2,3-二氫-1Η-Η卜朵-5 -基）-丙- 2-醇，MS: 300 (ΜΗ+) 〇 51.2 於含 5·9克（19.7¾ 莫耳）l，l，l，3,3,3-六氟- 2_(2-甲基-2,3·» 二氫-1Η- Η丨哚-5-基）-丙-2-醇之DMF溶液中添加2·94毫升 (19.7毫莫耳）DBU，且於30分鐘後添加3·3毫升（19·7毫莫 _ 耳）TESC1。10小時後，添加額外〇·44毫升（3.0毫莫耳）DBU 及1.65毫升（9.85毫莫耳）TESC1，且持續攪伴2小時。真空 蒸發溶劑及過量之TESC1，且將殘留物分配於Et2〇及飽和 NHUC1水溶液中。合併之有機相以NaJO4脫水且蒸發，獲 得8.1克（99%)紅色液態2-甲基·5-(2,2,2-三氟-1-三乙基石夕烧 氧基-1-二氟曱基-乙基）-2,3 -二氯- lH-p?丨〇朵，MS· 414 (MH+)。 51.3 100731.doc •81 - 1287537 於含94毫克（〇·23毫莫耳）2-甲基-5_(2,2,2_三氟· 三乙基 矽烷氧基·1-二氟甲基-乙基）-2,3-二氫-1Η-啕哚之〇·5毫升 DMF溶液中添加1〇4毫克（0.45毫莫耳）3-氣甲基_苯甲酸甲 酯，且使混合物在8 0 °C下攪拌1 〇小時。冷卻至RT後，混合 物以0.5毫升含1 M TBAF之THF溶液處理，且在6(rc下擾 拌一小時。瘵發溶劑且在矽膠上以EtOAc/正庚烷層析，獲 得58毫克（99%)淡紅色油狀3-[2_甲基-5_(2,2,2-三氟羥基_ 1·二氟甲基-乙基）-2,3-二氫-4丨u朵_ι_基甲基]_苯甲酸曱酯， MS: 448 (MH+) 〇 實例52 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{1-[2-(2-氟-苯基）_5_甲基^号唑_4_基甲 基】-2-甲基-2,3-二氫_1Η_，哚-5_基卜丙醇 52.1 類似Binggeli等人（WO 200292084)之程序，自卜敗_苯甲 醛製備2-(2-氟·苯基）-4-氣甲基-5-甲基_巧唾。 52.2 類似實例51.3般’自2-甲基-5-(2,2,2_三氟小三乙基石夕燒 氧基-1-三IL甲基-乙基）-2,3-二氫·1Η+朵（實例512)及2_ (2-氣-苯基）_4_氣甲基-5-甲基·气唾製備淡黃色油狀 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{l-[2-(2-氟-笨基）·5_甲基』号唾_4_基甲 基]-2-甲基-2,3-二氫-1Η+朵-5-基卜丙醇，緣術（μ_ Η). 〇 實例S3 2-{1-[2-(3-氣-苯基）-5-甲基-哼唑-4-基甲基]_2_甲基2 3 100731.doc -82- 1287537 氩-1H-啕哚-5-基}-1，1，1，3,3,3-六灸_丙_2-酵 53.1 類似Binggeli等人（WO 200292084)之程序，自3_氣苯甲 醛製備4-氣甲基-2-(3-氣-苯基）-5·甲基唾。 53.2 類似實例5K3般’自2-甲基-5-(2,2,2-三氟三乙基矽燒 氧基-1-三氟甲基-乙基）-2,3-二氫-1H-吲哚（實例51·2)及4_ 氣甲基-2-(3-氣-苯基）-5-甲基-噚唑製備淡黃色固態2-{1_[2_
(3·氣-苯基）-5 -甲基-p亏嗤-4-基甲基]_2-甲基3--氮1JJ #卜朵-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇，％8:505 (1^111+) 1CI 〇 實例54 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{1-[2-(4_氟_3-甲基_苯基）-5_甲基_|1号嗤_ 4-基甲基]_2_甲基-2,3-二氩-1Η·β|嗓_5-基卜丙醇 54.1 類似Binggeli等人（WO 200292084)之程序，自‘敗冬甲 基-笨甲醛製備2-(4-氟-3-甲基·苯基）-4·氯甲基甲基·巧 口坐 0 54.2 類似實例5 1.3般，自2 -甲基-5_(2,2,2_三氟·ι·三乙基石夕烧 氧基-1-三氟^甲基-乙基）-2,3·二氫ο朵（實例51.2)及2_ (4-氟-3 -甲基-苯基）-4-氣曱基-5 -甲基唑製備淡黃色固態 1，1，1，3,3,3-六氟_2-{1-[2-(4-氟_3-甲基-苯基）-5-甲基^号〇坐_ 4-基甲基]·2·甲基-2,3-二氫-1H-嘀哚_5_基}_丙_2_醇，MS: 100731.doc .83· 1287537 實例55 1，1，1,3,3,3-六氟-2_(_甲基-1-苯乙基-2,3_二氩-111_喵哚-5- 基）·丙-2-醇 含101毫克（0.24毫莫耳）2_甲基-5-(2,2,2-三氟-1-三乙基 石夕烧氧基·1_三氟甲基·乙基）_2,3_二氫_1H-吲哚（實例5J.2) 之CH/h溶液在〇°c下以〇·〇5毫升（〇·3毫莫耳）DIPEA處理， 接著以0.03毫升（0.24毫莫耳）苯基乙醯基溴處理。混合物 Φ 在RT下攪拌3小時，再分配於Et20及飽和NH4C1水溶液 中。合併之有機相以NajO4脫水且蒸發，獲得120毫克1-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1·三乙基矽烷氧基-丨_三氟曱基·乙 基）-2,3-二氫丨哚-1-基]-2-苯基-乙酮。將該粗產物溶 於2毫升THF中，且以〇·9毫升含1 Μ BH3之THF溶液處理。 在RT下攪拌1〇小時後，將混合物分配於Et2〇及飽和NH4C1 水溶液中。合併之有機相以Na2S04脫水且蒸發，獲得135 毫克2-甲基-1-苯乙基-5-(2,2,2-三氟_1_三乙基矽烷基氧基_ ’ 卜三氟甲基-乙基）-2,3·二氫-1H-啕哚，將其30毫克溶於1毫 升THF中，且以〇·〇7毫升含1 M TBAF之THF溶液處理。擾 拌30分鐘，經蒸發且在矽膠上以正庚烷/Et〇Ac(4:i)管柱層 析’獲得12毫克（51%)無色蠟狀固態i，i，i，3,3,3-六氟-2-(2-甲基-1-苯乙基-2,3-二氫-1H-4卜朵-5-基）-丙-2-醇，MS: 404 (MH+) 〇 實例56 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2_甲基-1_[5_甲基_2-(3_三氟甲基_苯 100731.doc -84 - ⑧ 1287537 基），号嗤-4-基曱基】-2,3-二氣-1H-,5|嗓·5-基卜丙_2•醇 56.1 類似Binggeli等人（WO 200292084)之程序，自3 一氟甲 基-苯甲醛製備2-(3-三氟曱基-苯基）_4_氣甲基·5 ^ 口坐0 56.2 類似實例51.3般’自2-甲基-5-(2,2,2·三說小三乙基石夕燒 氧基-1-三氟甲基-乙基）-2,3-二氫-1Η-吲哚（實例512)及^ φ (3-三氟甲基·苯基）-4_氣甲基·5-甲基-啰唑製備黃色油狀 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2-甲基_1-[5-甲基·2_(3•三氟甲基·笨 基）·吟ϋ坐-4-基甲基]-2,3-二氫-1Η_喇哚-5_基卜丙-2-醇， MS: 537 (Μ-Η)、 實例57 1，1，1，3,3,3-六氟-2-[2_甲基-1-(5_甲基-2-苯基-吟嗅-4-基甲 基）_2,3-二氣-1Η-Θ丨味-5-基卜丙_2_醇 57.1 馨 類似Binggeli等人（WO 200292084)之程序，自苯甲駿製 備4-氯曱基-5-甲基-2-苯基-嘮唑。 57.2 類似實例51.3般’自2-甲基-5-(2,2,2-三氟三乙基石夕烧 基氧基-1-三氟甲基-乙基）-2,3 -二氫_lHln朵（實例51 2)及 4-氣甲基-5-甲基-2-苯基-噚唑製備黃色固態六 氟-2-[2-甲基-1-(5-甲基-2-苯基-嗲唑-4-基甲基）-2,3-二氮_ 1H-W 哚·5-基]-丙-2-醇，MS: 471 (MH+) 〇 100731.doc -85- 1287537 實例58 1，1，M，3,3-六氟-2-【2-甲基-1_(2-三氟甲基_啥琳_6基甲基 2,3·二氩-1H-啕哚_5_基卜丙_2•醇 類似實例51.3般，自2·甲基-5-(2,2,2_三氟小三乙基矽烷 氧基小三I甲基-乙基）-2,3-二氫·1H，朵（實例Μ)# 氯甲基-2-三氟甲基-喹啉製備淡黃色油狀Hi 3 3 3 >敗 2-[2-曱基-1-(2-三氟甲基喹琳-6_基甲基）_2,3_二氫]η_^ 哚-5-基]-丙-2-醇，MS: 509 (MH+)。 實例59 1，1，1，3,3,3-六氟-2_{2-甲基-1_[5_甲基_2_(4_三氧甲基苯 基）-吟峻-4-基甲基]-2,3_二氩_1H_叫嘴_5_基丨丙2醇 59.1 類似Binggeli等人（WO 200292084)之程序，自4_三氣甲 基-苯甲醛製備2-(4-三氟甲基-苯基>4-氣甲基甲基_噚 口坐0 59.2 類似實例51.3般，自2-甲基-5-(2,2,2-三氟三乙基石夕烧 氧基-1-三氟甲基-乙基）-2,3_二氫_1Η-4卜朵（實例512)及2_ (4-三氟甲基-苯基）-4-氣曱基-5-甲基·吟嗤製備黃色半固綠 1，1，1，3,3,3-六氟·2-{2·甲基-l-[5-甲基_2·(4-三敗甲基-苯 基）-噚唑-4-基甲基]·2,3-二氫-1Η-吲哚_5_基卜丙-2_醇， MS: 537 (M-Η)·。 實例60 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(-甲基-1-萘-1-基-2,3-二氫-1|{>1^丨嘴-5- 100731.doc -86- I287537 基）_丙-2-醇 類似實例51.3般，自2_甲基-5_(2,2,2_三氟-；μ三乙基矽烷 基氧基-1-二氟甲基-乙基）-2,3-二氫-11^-啕哚（實例51.2)及 氯甲基萘製備淡棕色固態U，丨，^，％六氟-2-(_甲基小 萘-卜基-2,3-二氫-1H-吲哚_5•基卜丙醇，MS: 44〇 (MH+)。 實例61 [2-甲基-5-(2,2,2-三氟小經基小三氟甲基-已基）_2,3_二氫· 吲鳴-1-基卜苯基-乙酸甲酯 含0.14克（0.34¾莫耳）2_甲基·5_(2,2,2_三氟_丨·三乙基矽 烷氧基-1_三氟曱基-乙基）·2,3_二氫-1H_H丨哚（實例512)之 1·5毫升甲醇溶液以0.028克（0.34毫莫耳）乙酸鈉及〇〇53毫 升(0.34¾莫耳)溴苯基甲基乙酸酯處理。使混合物在壓力 &中，iooc下攪拌ίο小時，接著分配於Et2〇及飽*Nh4C1 水溶液中。合併之有機相以Na2S〇4脫水且蒸發。在矽膠上 以正庚烷/EtOAc 4:1管柱層析，獲得17〇毫克無色黏稠油狀 [2-曱基_5-(2,2,2-三氟-1-羥基-三氟甲基_乙基）_2,3_二氫_ ’哚-1_基]-苯基乙酸甲酯，MS: 448 (MH+)。 實例62 2-{1-[2_(4-氣-苯基）-5-甲基-吟峻-4-基甲基卜2-曱基·2,3-二 氫-1Η-吲哚-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟_丙-2_醇 62.1 類似Binggeli等人（WO 200292084)之程序，自4_氣_苯甲 酸製備氣甲基-2-(4-氯-苯基）-5-甲基-呤唑。 100731.doc -87- 1287537 62.2 類似實例5 1.3般，自2-甲基-5-(2,2,2·二氟-1·三乙基矽燒 氧基-1-三氟曱基-乙基）-2,3-二氫-1Η-+朵（實例51·2)及4-氣甲基-2·(4-氣-苯基）-5-甲基-吟唑製備淡黃色固態2-{l_[2-(4-氣·苯基）·5-曱基-呤唑-4-基甲基]-2-甲基-2,3-二氫-lH- 吲哚-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟·丙-2_醇，MS: 505 (MH+)。 實例63 1，1，1，3,3,3-六氣-2-(2-甲基-1-啥!1林-2-甲基-2,3-二氩-111-货51
哚-5-基）-丙_2_酵 類似實例51·3般，自2_甲基_5兴2,2,2-三氟三乙基矽烷 乳基-1-二氟甲基-乙基）·2,3_二氣_1H令朵（實例512)及2_ 氣甲基_哇琳製備黃色半固•態1，1，1，3,3,3-六敗-2-(2-甲基-1- 噎琳-2-甲基_2,3-二氫_1H.十朵_5_基）_丙·2_醇，ms: 441 (MH+) 〇 Ά ^ 04 2-(1-聯苯_3_基甲基_2_甲就 霉心甲基-2,3-二氫-1H_吲哚_5_基）- 類似實例51.3般，自2田甘 目2_甲基_5_(2,2,2-三氟-1-三乙基矽 基氧基-1-三氟甲基-乙美、 ^卷）-2,3_二氫-1H-啕哚（實例5ΐ·2) 3 -氯甲基聯苯製備棕多占 作巴油狀2-(1-聯苯-3·基甲基_2_甲^ 2,3·二氫-1H-丨哚 _5_ 其、！， 恭 >1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇，]^ 466 (MH+) 〇 實例65 1,1,1,3,3,3-六氣·2-{2-甲基 _1_[4_(4-三氟甲基-苯氧基苄 100731.doc -88- 1287537 基】-2,3-二氩-1H-W噪-5-基卜丙_2_醇 65.1 類似Binggeli等人（W0 97019311)製備4-氣甲基_苯氧基 笨所述之程序’製備4-氯甲基-(4-三氟甲基_苯氧基）_苯。 65.2 類似實例51.3般，自2-甲基_5-(2,2,2-三氟_；[_三乙基矽烷 基氧基-1-二氣甲基-乙基）·2,3_ 一^氣-1 Η_ 丨η朵（實例5 1 ·2)及 4-氣甲基-(4-三氟甲基-苯氧基）-苯製備淡棕色油狀 φ 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2-甲基-1-[4-(4-三氟甲基_苯氧基）-苄 基]-2,3-二氫-1Η“5卜朵-5-基卜丙-2-醇，MS: 550 (M-Η)-。 實例66 2-{1-[2_(4-第三丁基·苯基）-5•甲基·噚唑·4_基甲基]_2_甲基· 2,3-二氩-111-吲味-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟_丙_2-醇 66.1 類似Binggeli等人（WO 200292084)之程序，自4·第三丁 基-1-苯甲醛製備2-(4-第三丁基-苯基）-4-氣甲基_5_甲基号 ΰ坐 〇 66-2 類似實例51·3般，自2·甲基-5-(2,2,2-三氟_1_三乙基石夕烧 氧基-1-三氟甲基-乙基）-2,3_二氫-1H-W ϋ朵（實例5ΐ·2)及2_ (4 -苐二丁基本基）-4-氣甲基-5-甲基-p亏嗤製傷紅色固態2· {1-[2-(4-第三丁基-苯基）-5-甲基-哼唑-4_基甲基]_2•甲基_ 2,3 - — 氫-111-口51口朵-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟^-丙-2-醇，]\/[8: 527 (MH+)。 100731.doc -89- 1287537 實例67 2-(1-— 苯甲基-2-甲基 _2,3-二氫 Α 氟-丙 -2_酵 類似實例51·3般，自2-甲基_5_(2,2,2_三氟j•三乙基矽烷 基氧基-1-三氟曱基·乙基）_2,3_二氫吲哚（實例5ΐ·2)及 二苯基甲基溴製備黃色油狀2-(丨-二苯甲基甲基-2,3-二 氫-1HH5-基）_1，1，1，3,3,3_六氟·丙 |醇，MS: 466 (MH+) 〇 Φ 實例68 3- [2_甲基_5_(2,2,2-三氟羥基三氟甲基·乙基）_2,3_二 氩4丨哚-1-基甲基卜苯甲酸 含66毫克（0.118毫莫耳）3_[2_甲基-5-(2,2,2-三氟_1_羥基-1-二氟甲基-乙基）-2,3-二氫-吲哚-卜基甲基卜苯甲酸曱酯 (實例61)之0.5毫升THF溶液以0 2毫升1M u〇Ha溶液處 理’且在RT下攪拌1〇小時。蒸發溶劑且將殘留物分配於 EtOAc及飽和NHUC1水溶液中。合併之有機相以Na2s〇4脫 _ 水且蒸發溶劑，獲得51毫克（99%)淡黃色膠體狀3-[2-甲基- 5-(2,2,2-三氟-1-羥基_1_三氟曱基·乙基）_2,3·二氫-吲哚_1_ 基曱基]-苯曱酸，MS: 432 (M-Η)·。 實例69 4- [2-甲基_5-(2,2,2-三氟_1_羥基-1-三氟甲基-乙基）-2,3-二 氫丨哚-1-基甲基]-苯甲酸甲酯 類似實例51.3般，自2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-三乙基矽烷 基氧基-1-三氟甲基-乙基）-2,3-二氫-1Η-吲哚（實例51.2)及 100731.doc 1287537 4·氣甲基-苯甲酸甲S旨製備淡紅色油狀4-[2-甲基- 5- (2 2 2-三氟-1-經基-1-三氟甲基-乙基）_2,3-二氩朵-基甲基]_ 苯曱酸甲酯，MS: 448 (ΜΗ+)。 實例70 1，1，1，3,3,3-六氟-2-[1-(2-經基_1_苯基-乙基）-2««甲基-2,3-二 氩-1H-吲哚_5_基卜丙-2-醇 70.1 於含114毫克（0.275毫莫耳）2-甲基-5-(2,2,2_三氟_丨·三乙 _ 基石夕烧基氧基-卜二氣甲基-乙基）-2,3 -二氫-1H- 4丨n朵（實例 51.2)之1愛升乙如溶液中添加0.063毫升（〇·55毫莫耳）消旋 本基％氧乙烧及58毫克（55毫莫耳）南氣酸鐘。在〇c下授 拌18小時後，將混合物分配於EhO及飽和nh4C1水溶液 中。合併之有機層以NazSO4脫水且蒸發。在矽膠上以正庚 烷/EtOAc 4:1管柱層析，獲得77毫克（52%)2-[2-甲基-5- (2,2,2-三敗-1·三乙基石夕统氧基-1-三氟甲基-乙基）_2,3_二 氛卜朵-1-基]-2 -苯基乙醇，MS: 534 (MH+)。 ® 70.2 於含 19¾ 克（0.036¾ 莫耳）2_[2·甲基·5-(2,2,2 -三 1-1-三 乙基石夕烧氧基-1-三氟甲基-乙基）-2,3-二氫· 4丨n朵-基]_2_苯 基·乙醇之0.5毫升THF溶液中添加〇·〇43毫升（〇·〇43毫莫耳） 含1Μ TBAF之THF溶液。在RT下攪拌24小時後，將混合物 分配於EhO及飽和ΝΗβΙ水溶液中。合併之有機相以 NadO4脫水且蒸發。在石夕膠上以正庚燒/Et〇Ac 2:1管柱層 析，獲得9.3毫克（62%)黃色黏稠油狀 100731.doc -91 - 1287537 (2-經基-1-苯基-乙基）-2-甲基_2,3-二氫丨0朵-5-基]-丙-2-醇，MS: 420 (MH+)。 實例71 2-{1·[2-(4·氣-苯基）-5-甲基-嘆嗤-4-基甲基】-2-甲基·2,3-二 氩-111-喵哚-5-基}-1，1，1，3,3,3_六氟-丙-2_醇 71-1 依據 Yamane 等人（Tet.Lett·，45，2004，69-74 及 WO 2001019805)所述之程序，自製備4-氣甲基-2-(4-氣-苯基）-5 -甲基-嗟σ坐。 71·2 類似實例51·3般，自2-甲基·5_(2,2,2-三氟-1-三乙基矽烷 基氧基-1-三氟甲基-乙基）_2,3-二氫-111-啕哚（實例51.2)及 4_氣甲基-2-(4-氣-苯基）-5•甲基·噻唑製備黃色油狀2-{1-[2-(4 -氣-苯基）-5 -甲基-嗟嗤·4-基甲基]·2·甲基-2,3-二氫-ΙΗ-蚓哚5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇，]^:519((]^-11·)， 1CI)。 實例72 1，1，1，3,3,3-六氟-2_{143-(4_氟-苯氧基）-苄基卜2-甲基_2,3_ 一氫-1Η_β丨味-5-基卜丙-2·醇 72.1 類似BinggeU等人（WO 97019311)製備心氣甲基_苯氧基 苯所述之程序，製備4-氣甲基-(‘氟·苯氧基）_苯。 72.2 類似實例51 ·3般，自2-甲基-5-(2 2 9 - , 甘 二氟-卜三乙基矽烷 100731.doc 92- 1287537 氧基-i•二氣甲基·乙基):2,3-二氫_1H，嗓(實例Μ)及氣 曱基-3-(4奮苯氧基)-苯製備淡紅色油狀μ山3,3,3_六氟_ 2-{1-[3-(4-氟·苯氧基）·节基]_2甲基_2,3_二氮_ιη-小朵_5_ 基}-丙-2-醇，MS: 500 (ΜΗ)。 實例73 1，1，1，3,3,3-六故-2-{1-[2-(4-異丙氧基_笨基）-5_甲基-崎嗤_ 4-基甲基】-2-甲基-2,3-二氩_1Η_Θ丨哚_5_基卜丙酵 73.1
類似Binggeli等人（WO 200292〇84)之程序，自4_異丙氧 基-苯甲醛製備2-(4-異丙氧基-苯基）-4-氣甲基_5_甲基-吟 口坐 〇 73.2 類似實例51.3般，自2_甲基-5-(2,2,2_三氟-丨-三乙基矽烷 基氧基-1-三氟甲基-乙基）-2,3 - 一氲-1H- 4丨《朵（實例5 1.2)及 (4-異丙氧基-苯基）-4-氯甲基_5_甲基- π号唾製備淡黃色油 狀1，1，1，3,3,3 -六氟-2-{卜[2-(4-異丙氧基-苯基）·％甲基-_ 唑_4_基甲基]-2-甲基-2,3-二氫-1Η-啕哚-5-基卜丙-孓醇， MS: 527 (M-Η)' 0 實例74 1，1，1，3,3,3_六氟-2_{2_甲基-1_[2-甲基-6_(4_三氟甲基-苯 基）_吡啶-3-基甲基l·2,3-二氩丨哚-5-基卜丙-2-醇 類似實例51·3般，自2-甲基-5-(2,2,2-三氟_1_三乙基矽烷 氧基-1-三氟甲基-乙基）-2,3-二氫-111_啕哚（實例51.2)及3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶製備淡黃色固態 100731.doc -93- 1287537 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2-甲基-1-[2_甲基-6-(4-三氟甲基_苯 基）_峨唆-3-基甲基]·2,3 -二氫- ΙΗ-β。朵-5-基}-丙·2·醇， MS: 549 (ΜΗ+) 〇 實例75 2-{1_[2-(2,5-二苯基-哼唑_4_基）-乙基】_2_甲基_2,3_二氫_ 111_啕哚-5-基}_1，1，1，3,3,3_六氟-丙-2-醇 75.1 類似實例85.1般，自苯甲醛且以1-苯基- i，2-丙二酮2·月亏 ϋ 置換二乙醯基單肟製備2-(2,5-二苯基-崎唑-4-基）-乙醇。類 似 Faul 等人（Heterocycles，2001，55(4) 689-704)所述之程 序，經0-甲烷磺酸酯化作用接著以NaBr處理，將2-(2,5-二 苯基-啰唑-4-基）-乙醇轉換成4-(2-溴乙基）-2,5-二笨基^号 口坐 〇 75.2 使含 100¾ 克（0.33¾ 莫耳）ΐ，ι，ι，3,3,3_ 六氟 _2-2-(2 -甲基-2,3-二氫-1H-啕哚-5-基）-丙-2-醇（實例51·1)及4-(2_填乙基） _ 2,5-二苯基-崎唑之〇_5毫升DMF溶液在80°C下攪拌隔夜。 將混合物分配於飽和NHiCl水溶液及EhO中，合併之有機 相以Na2S〇4脫水，且在矽膠上以正庚烷/Et0Ac 4:1管柱層 析，獲得39毫克（21%)淡黃色膠體狀2-{1β[2_(2,5_二笨美 嘮唑-4-基）_乙基]-2-甲基_2,3-二氫-1Η-啕哚_5_基卜 1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇，MS: 547 (ΜΗ+)。 實例76 1，1，1，3,3,3_六氟_2-{1-[2_(4-異丙基_苯基）_5-甲基^号唾_4 100731.doc -94- 1287537 76.1 基甲基】-2 -甲基-2,3-二氩- ΐΗ-β丨噪-5·基j兩 .2_醇 類似 Binggeli 等人（WO 200292084)之程序， 自 4 異 jn 苯甲酸製備4_氯甲基-2-(4-異丙基·苯基）_5_甲 ^ τ卷-号唾。 76.2 類似實例75般，自1，1，1，3,3,3-六氟-2_2-(2、甲烏 氫- lH-W11 朵-5-基）·丙-2 -醇（實例51.1)及4-氣甲Α 基-苯基）-5-甲基-嘮唑製備橘色油狀m3 — -、@ ，，，）""〆、氣 _2_ ί 1
[2-(4-異丙基-苯基）-5-甲基-嘮唑_4_基甲基]_2_甲茂2 j ' 氫-1H-吲哚-5-基}-丙-2·醇，MS: 513 (MH+)。 ’ 一 實例77 1’1’1’3,3,3-✓、氟-2·{1-[2-(2-甲氧基_苯基卜甲基号嗤4 基甲基】-2-甲基_2,3-二氩·1Η_吲哚-5_基}-丙_2-醇 77.1 類似Binggeli等人（WO 200292084)之程序，自孓甲氧美 苯甲醛製備4-氯甲基-2-(2-曱氧基-苯基）-5_甲基^号唑。 77.2 類似實例75般，自1，1，1，3,3,3_六氟_2-(2_甲基_2,3-二氫_ 1H-W哚-5-基）_丙-2-醇（實例5ΐ·ι)及4-氣甲基_2·(2-甲氧基· 苯基）-5 -甲基^号°坐製備淡黃色膠體狀ι，ι，ι，3,3,3 -六氟-2_ {1-[2-(2·甲氧基-本基）-5 -曱基-ΤΤ号。坐-4-基甲基]_2·甲基-2,3-二氫-1Η-4 ϋ朵-5-基卜丙-2-醇，MS: 501 (ΜΗ+)。 實例78 1，1，1，3,3,3-六氟·2-{2-甲基445-甲基_2_(2_三氟甲基_苯 100731.doc -95- 1287537 基）-吟峻-4-基甲基】-2,3-二氫_1H-W哚|基}丙_2醇 78.1 類似Binggeli等人（WO 200292084)之程序，自2-二氣甲 基-苯甲醛製備4-氯甲基·2_(2•三氟甲基·苯基）_5_甲基-噚 嗤 〇 78.2 類似實例75般，自1，1，1，3,3,3_六氟-2_2-(2-甲基-2,3·二 氫-1Η-啕哚-5·基）-丙-2-醇（實例5 1.1)及4-氣甲基-2-(2-三氟 Φ 甲基-苯基-甲基-崎唑製備淡黃色膠體狀1，1，1，3,3,3 -六 氟·2-{2-曱基-l-[5-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基）^号唑基甲 基]-2,3-二氫-1Η·β卜朵-5-基}丙-2-醇，MS: 539 (MH+)。 實例79 2_{1-[2_(4-节氧基-苯基）-5-甲基』号嗤_4_基曱基卜2-甲基- 2,3_二氩-111-吨嘴_5_基}-1，1，1，3,3,3_六氣4-丙-2-醇 79.1 類似Binggeli等人（WO 200292084)之程序，自4-节氧基-® 苯甲醛製備4-氣曱基-2-(4-苄氧基-苯基）-5-甲基-咩唑。 79.2 類似實例75般，自1，1，1，3,3,3-六氟-2-2-(2-曱基-2,3-二 氫-1H·吲哚-5-基）-丙-2-醇（實例51.1)及4-氯甲基-2-(4-苄氧 基-苯基）-5-甲基-啰唑製備淡棕色發泡體1，1，1，3,3,3-六氟-2-{1-[2-(4-苄氧基-苯基）-5·甲基-嘮唑-4-基甲基]-2-甲基-2,3_二氫 _1Η·啕哚 _5-基卜丙-2-醇，MS: 577 (MH+)。 實例80 100731.doc -96- 1287537 2-(1-苄基_2-甲基_ιΗ-啕哚基^^，^弘六氟-丙-^酵 含31毫克（0.055毫莫耳）2_(1_苄基_2_三異丙基矽烷氧基 甲基-111-啕哚-5-基）-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇（實例41.3)之 1毫升甲醇溶液在30毫克Pd/C(10% Pd)存在下，於大氣壓 下氫化12小時。經矽藻土過濾移除觸媒，且蒸發溶劑，獲 得20¾克（93%)紅色固態2-(1-节基-2-甲基- iH-p引〇朵_5_基）_ 1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇，MS: 3 88 (MH+)。 實例81 1，1，1,3,3,3-六氣_2-{2-甲基-1_【2-甲基-5-(4_三氣甲基-苯 基）-2H-吡唑-3_基甲基】_2,3_二氩-1H-啕哚_5_基卜丙_2_醇 81.1 類似Kodama等人（US6472386)所述製備5-氣甲基-I-甲 基-3-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-1Η-吡唑般製備5-氣甲基-1-甲 基-3-(4-三氟曱基-苯基）-111-叶1：0坐，但自4-三敗甲基苯乙_ 起始替代3’，4’，5’-三甲氧基苯乙酮。 81.2 類似實例75般，自1，1，1，3,3,3-六氟-2·(2-甲基·2,3_二氫-1Η·啕哚-5-基）_丙-2-醇（實例51.1)及5-氣甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基）-1Η-吡唑製備淡黃色固態1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2-曱基-l-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-2H-吡唑·3·基甲 基]-2,3-二氫-1Η-啕哚-5-基}-丙-2-醇，MS: 538 (ΜΗ+)。 實例82 2-{1-[2 -乙基- 5_(4-三私甲基-苯基）-2H-^^_3-基甲基]-2_ 甲基-2,3-二氮-111-»|5丨11朵-5-基}_1，1，1，3,3,3_六氟-丙-2-醇 100731.doc -97- 1287537 82.1 類似Kodama等人（US6472386)所述製備5-氣甲基-1-乙 基-3-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-1Η-吡唑般製備5_氯甲基-1-乙 基-3-(4-三氟甲基-苯基）-1Η-吡唑，但自4-三氟甲基苯乙酮 起始替代甲基聯胺。 82.2 類似貫例75般’自1，1，1，3,3,3-六氣-2_(2-甲基-2,3-二鼠-1H-峭哚-5-基）-丙-2-醇（實例5 1.1)及5-氣甲基-1-乙基-3-(4-φ 三氟甲基-苯基）-1Η·吡唑製備黃色油狀2-{1-[2-乙基-5-(4-三氟甲基·苯基）_2H-吡唑-3-基甲基]-2-甲基-2,3-二氫-ΙΗ-^哚-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇，^18:5 52 (]^11+)。 實例83 (4-{5-曱基-4-[2_甲基-5_(2,2,2-三氟-1-羥基_1_三氟甲基-乙 基）-2,3-二氫-峭哚-1-基甲基卜噚唑_2-基}-苯氧基）-乙酸 甲酯 含40毫克（0.083毫莫耳）4-{5-甲基·4_[2-曱基·5-(2,2,2-三 ^ 氟·1-羥基-1·三氟甲基-乙基）·2,3-二氫哚-1-基甲基]-崎 嗤-2-基}-苯酚（實例99)之0·5毫升DMF溶液以0.01毫升DBU 及〇·〇ι毫升（ο·ι毫莫耳）溴乙酸甲酯處理。使混合物在Κτ下 攪拌隔夜，且分配於Et2〇及飽和NH4C1水溶液中。合併之 有機相經脫水、蒸發溶劑且在矽膠上以正庚烷/Et〇 Ac 1: i 官柱層析’獲得灰白色發泡體（4_{5_甲基-4_[2-甲基-5_ (2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基·乙基）_2,3_二氫·⑼哚_丨_基 甲基]^号唑基卜苯氧基）_乙酸甲酯，MS: H9 (mh+)。 10073l.doc -98- 1287537 實例84 基1(2’2’2_三氧小經基小三氣甲基-乙 基R3-二氫-㈣-i基甲基】，嗤义基}_笨氧基）_乙酸 類似實例91般’自（4-{5_甲基甲基_5·(2,2,2_三氟_ 1- 經基-1-三氟甲基-乙基）-2,3-二氫+朵小基甲基]_巧嗤_ 2- 基卜苯氧基）-乙酸甲醋（實例83)製備淡黃色固離⑷{5_甲 基-4-[2-甲基-5_(2,2,2-三氟].經基]•三ι甲基-乙基）_2,3_ 二氯-十朵小基甲基卜号°坐_2_基}·苯氧基）·乙酸，MS: (545, MH+) 〇 實例85 1，1，1，3,3,3-六氟_2-{2-甲基-1_[2_(2^基_5-苯基，唑冰 基）_ 乙基】-2,3-二氫-11!-^5_基}_丙_2•醇 1)1)13,3,3-六氟-2-{2-甲基442-(5-甲基_2_苯基_ff号唑_4基）乙基】_2,3_ 二氫-1Η-Θ丨哚-5-基}-丙-2-醇 85.1 類似Binggeii等人（w〇 2〇〇292〇84)之程序，自笨甲醛及 二乙醯基單肟製備2-(5-甲基-2-苯基-嘮唑-4-基）·乙醇。 類似 Faul 等人（Heterocycles，2001，55(4)，689-704)之浐 序’經由〇-甲烷磺酸化作用接著以NaBr處理將2-(2,5,二笨 基-%唑-4·基）_乙醇轉換成4-(2-溴-乙基）-2,5-二笨基-嘩 口坐 〇 85.2 類似實例75般，自1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2-甲基-2,3-二氧 1H-Kh朵-5-基）_丙·2_醇（實例511)及4-(2·溴-乙基）·5_〒基 I00731.doc (§) -99- 1287537 2-苯基-呤唑製備淡黃色固態1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2_甲基-1-[2-(2•甲基-5-苯基-嘮唑-4-基）-乙基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-丙-2-醇，MS: 485 (MH+)。 實例86 1，1，1，3,3,3-六氟_2_{2_甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯 基）-号峻-5 -基甲基】_ 2，3 -二氮-1Η -吨嘴-5 -基}-丙-2 -醇 86.1 類似 Sznaidman 等人（Bioorg. Med. Chem· Letters，2003, _ 13(9) 1517-1521 及 WO 2001000603)之程序般製備 5-氯甲 基-4-甲基-2·(4-三氟甲基-苯基）-噚唑。 86.2 類似實例75般，自l，l，l，3,3,3-六氟-2-(2_曱基-2,3-二氫-lH-啕哚-5-基）-丙·2-醇（實例51·l)及5-氣甲基·4-甲基·2-(4-三氟甲基-苯基）-哼唑製備淡黃色固態l，l，l，3,3,3-六氟-2· {2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基）-噚唑_5_基甲基]-2,3-二氫-1H-W 哚-5-基卜丙-2-醇，MS: 539 (MH+)。 • 實例87 N，N_二甲基-2-(4-{5-甲基-4-[2-甲基·5·(2,2,2_ 三氟-1-羥基-1_三氟甲基-乙基）-2,3-二氩-喵哚-1-基甲基】-哼唑-2-基卜苯 氧基）-乙醯胺 類似實例34般，自（心{5 -甲基甲基·5_(2,2,2·三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-2,3-二氫-吲哚·1_基甲基]•嘮唑-2·基卜苯氧基）-乙酸（實例84)及二甲基胺鹽酸鹽製備白色發 泡體Ν，Ν-二曱基-2-(4_{5 -甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2·三氟-卜 100731.doc -100- 1287537 羥基-1·三氟甲基-乙基）·2,3-二氫-吲哚-l_基甲基]-唠唑_2_ 基卜苯氧基）-乙醯胺，MS: 572 (MH+)。 實例88 2-{1_[2_(3·，氧基苯基）-5-甲基-吟嗓-4-基甲基】_2_甲基_ 2,3_二氩-111_吲哚_5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟_丙-2-醇 88.1 類似 Binggeli et al· (WO 200292084)之程序，自 苄氧 基-苯甲醛製備4-氣甲基·2_(3-苄氧基-苯基）-5-甲基-呤唑。 φ 88.2 類似實例75般，自1，1，1，3,3,3_六氟-2_2-(2-甲基_2,3_二 氫-1114丨哚-5-基）-丙-2-醇（實例51.1)及2_(3-苄氧基_苯基）-4-氣甲基-5-甲基-呤唑製備橘色固態2-{i-[2-(3-苄基氧基-本基）_5·甲基-4嗤_4-基甲基]_2·曱基·2,3_二氫卜朵-5· 基}-1，1，1，3,3,3-六氟-丙_2-醇，^18:577 (]^111+)。 實例89 4-{5-甲基-4-[2-甲基-5_(2,2,2_三氟-1_羥基q•三氟甲基·乙 • 基）-2,3_二氩-吨哚-1·基甲基卜噚唑-2-基卜笨甲酸甲酯 89.1 類似 Binggeli et al· (WO 2〇〇292〇84)之程序，自％甲醯 基-苯甲酸甲酯製備4-(4-氣甲基-5_甲基-噚唑_2-基苯甲酸 甲酯。 89.2 類似實例75般，自1，1，1，3,3,3-六氟_2-2_(2_甲基_2,3_二 氫-1H-峭哚-5-基）-丙·2·醇（實例51·：ι^ 4_(4_氣甲基甲 100731.doc -101 - 1287537 基-哼唑-2-基）-苯甲酸甲酯製備黃色膠體狀4_{5_甲基_4_[2· 甲基-5-(2,2,2-二氟_1-羥基-1-三氟甲基_乙基）-2,3_二氫-口弓丨 哚-1-基甲基]-崎嗤-2-基}-苯甲酸曱酯，ms: 529 (ΜΗ+)。 實例90 3-{5_甲基·4_[2-甲基-5·(2,2,2_三氟·1_羥基q•三氟甲基_乙 基）-2,3-二氩-崎哚·1-基甲基】-噚嗤-2_基卜苯甲酸甲酯 90.1 類似Binggeli等人（WO 200292084)之程序，自％甲醢基· φ 苯甲酸甲酯製備4-(4_氣甲基-5-甲基-唠唑基）_苯甲酸甲 酯。 90.2 類似貫例75般’自l，l，l，3,3,3-六氟_2-(2-甲基-2,3-二氫_ 1Η·β哚-5-基）-丙_2-醇（實例氣甲基甲基·嘮 唑-2-基）-苯甲酸甲酯製備灰白色固態3_{5_甲基_4_[2_甲基_ 5·(2,2,2-二氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-2,3_二氫·⑼哚-卜 基甲基]-嘮唑-2-基}•苯甲酸甲酯，MS: 529 (ΜΗ+)。 _ 實例91 3-{5_甲基-4-[2-甲基_5_(2,2,2_三氟_1_羥基三氟甲基-乙 基）-2,3-二氩-啕哚·ι_基甲基卜呤唑-2_基卜苯甲酸 含50毫克（0.095毫莫耳）3_{5_甲基·4_[2_甲基乃_(2,2,2·三 氟-1-羥基-1-三氟甲基·乙基）·2,3_二氫、丨哚基甲基卜嘮 唑-2-基}-苯甲酸甲酯（實例9〇)之溶液中添加i毫升i % LiOH水溶液，且使混合物在尺丁下攬拌i h。以hci水溶液 酸化至pH約3-4後，添加玢2〇，使相分離，且以玢2〇萃取 100731.doc -102- 1287537 水相。合併之有機相以Na2S04脫水且蒸發，獲得49毫克 (定量）灰白色固態3-{5-甲基-4-[2-甲基·5-(2,2,2-三氟-卜羥 基-1-三氟甲基-乙基）·2,3-二氫-4丨°朵-1-基甲基]-崎嗤-2· 基卜苯甲酸，MS: 513,（M-Η)-。 實例92 4-{5-甲基-4_[2-甲基-5-(2,2,2_三氟_1•經基-1-三氟甲基-乙 基）-2,3-二氩-峭哚-1-基甲基卜哼唑-2-基}-苯甲酸 類似實例91般，自4-{5-甲基·4_[2_甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-2,3-二氳-啕哚-1-基甲基]-哼唑-2-基卜苯甲酸甲酯（實例89)製備黃色發泡體4-{5-甲基-4-[2-甲 基-5-(2,2,2-三氟-1_羥基-1-三氟甲基-乙基）-2,3_二氳-啕哚· 1-基甲基]-哼唑-2-基}•苯甲酸，MS: 513 (M-Η)。 實例93 3-{4-[2 -甲基-5_(2,2,2_三私-1_經基-1-三氣甲基-乙基）_2,3-二氫-崎哚-1-基甲基卜噚唑-2_基卜苯甲酸甲酯 93.1 類似Adam等人（W0 2002083652)之程序製備3·(4-氣甲 基-〃号嗤-2-基）-苯甲酸甲醋。 93.2 類似實例75般，自l，l，l，3,3,3-六氟-2·(2_甲基-2,3-二氫-lH-啕哚-5-基）-丙-2-醇（實例51·l)及3-(4-氣甲基-哼唑-2-基）-苯甲酸甲酯製備黃色發泡體3-{4-[2-甲基·5-(2,2,2-三 氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-2,3_二氫哚-1-基甲基]_哼 唑-2-基}-苯曱酸甲酯，MS: 515 (ΜΗ+)。 10073l.doc -103- 1287537 實例94 2-{1_[2-(2,5_二苯基-0号嗤_4-基）-乙基】-2-甲基-111-吨味-5· 基}-l，l，l，3,3,3-六氣-丙-2-酵 類似實例1般，自2-{1·[2·(2,5-二苯基·噚唑-4-基）_乙基]-2-曱基-2,3-二氮-111-1[15丨11朵-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氣-丙-2_醇 (實例75)製備灰白色固體2-{1-[2·(2,5-二苯基-噚唑-4·基）-乙基]-2-曱基-111_啕哚-5_基}-1，1，1，3,3,3-六氟-丙_2-醇， MS:545 (ΜΗ+) 〇 • 實例95 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{1-[2-(4-異丙基-苯基）_5_甲基-哼唑-4-基甲基】-2_甲基-1H-啕哚-5-基卜丙-2-醇 類似實例1般，自1，1，1，3,3,3-六氟_2_{1-[2_(4_異丙基-苯 基）-5_甲基-p亏唾_4-基甲基]-2-甲基-2,3_二氯丨11 朵-5-基卜丙-2-醇（實例76)製備橘色發泡體1，1，1，3,3,3-六氟-2-{l-[2-(4-異丙基-苯基）-5-甲基-嘮唑_4_基曱基]-2-甲基-1H-吲 哚-5-基}-丙-2-醇，MS: 511 (MH+)。 ⑩ 實例96 1，1，1，3,3,3_六氟-2_{1_[2_(2-甲氧基-苯基）-5-甲基-呤唑-4-基甲基]-2-甲基-1H-呻哚-5-基卜丙-2-醇 類似實例1般，自1，1，1，3,3,3-六氟-2-{1_[2-(2-甲氧基-苯 基）_5-甲基-1:7亏17坐 4_基甲基]_2-曱基·2,3_二氮- lH-Wj 0朵-5_ 基卜丙-2-醇（實例77)製備淡黃色固態1，1，1，3,3,3-六氟-2-{l-[2-(2-甲氧基-苯基）-5-甲基-嘮唑-4-基甲基]-2-甲基-1H-峭 哚-5-基}丙-2-醇，MS: 499 (MH+)。 100731.doc -104- 1287537 實例97 1，1，1，3,3,3-六氟-2_{2_甲基_1_[5-甲基-2_(2-三氟甲基-苯 基）-崎唑·4_基甲基卜川^丨哚一^基）·丙-2_酵 類似實例1般’自1，1，1，3,3,3_六氟-2-{2_甲基-1-[5·甲基-2-(2·三氟甲基-苯基）_啰唑-4-基甲基]-2,3-二氫-1Η-啕哚·5_ 基}-丙-2-醇（實例78)製備淡黃色膠體狀六氟-2_ {2-甲基-l-[5-甲基-2-(2-三氟曱基-苯基）-嘮唑-4-基曱基]-1H-41 哚-5-基}-丙-2-醇，MS: 53 7 (MH+)。 • 實例98 1，1，1，3,3,3-六氟_2-{1-[2_(4-苄氧基-苯基）-5-甲基-哼唑-4-基甲基】-2·甲基丨哚基卜丙-2•醇 類似實例1般，自1，1，1，3,3,3-六氟-2-{1-[2_(4·苄氧基·苯 基）-5-甲基-崎嗤_4_基甲基卜2·甲基-2,3_二氫_1Η·啕哚-5· 基卜丙-2-醇（實例79)製備淡棕色發泡體六氟-2_ {1-[2-(4-节氧基_苯基）-5-甲基-吟嗤_4-基甲基]-2_甲基_1^1-吲哚-5_基}-丙-2-醇，MS: 575 (MH+)。 _ 實例99 4_{5_甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟_1_羥基·三氟甲基-乙 基）-啕哚-1-基甲基卜噚唑-2-基卜苯酚 含80宅克（0.139宅莫耳）2-{1-[2-(4-苄氧基-苯基）_5_甲 基- π号〇坐基曱基]-2-曱基-1H-K卜朵_5-基}-1，1，1，3,3,3-六 氟-丙-2_醇（實例98)之1毫升甲醇溶液以2-毫克卩(1/(：(1〇〇/0?(1) 處理，且在Η:中及大氣壓下攪拌6小時。經過濾且蒸發溶 劑，獲得59毫克（87%)淡綠色發泡體4-{5-甲基-4-[2-甲基_ 100731.doc -105- 1287537 5-(2,2,2-三氟-卜羥基·1-三氟甲基·乙基）-吲哚_1-基甲基]-吟 唑-2-基}-苯酚，MS: 485 (MH+)。 實例100 二甲基胺基甲酸4·{5-甲基_4-【2_甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥 基_1_三氟甲基-乙基）-喵哚-1-基甲基】·噚唑-2-基卜苯基酯 含25毫克（〇·〇52毫莫耳）4-{5_曱基_4_[2-曱基_5-(2,2,2-三 氟-1-羥基-卜三氟甲基-乙基）·啕哚-1-基甲基]-嘮唑-2-基}-苯酚（實例99)之1毫升吡啶溶液以28毫克（〇·26毫莫耳）二甲 φ 基胺基甲醢氣處理’且在60°C下授拌2小時。添加Et2〇及 HC1水溶液，且使相分離。水相以EhO萃取，合併之有機 相以Na2S〇4脫水。蒸發溶劑且在矽膠上以正庚燒/EtOAc 1:1管柱層析，獲得19毫克（66°/〇)淡黃色固態二甲基胺基甲 酸4-{5-甲基-4-[2·甲基-5_(2,2,2_三敗-1_經基-1-三氟甲基_ 乙基）-1?5丨〇朵-1_基甲基]-0亏〇坐-2-基}-苯酯，乂8:556 (以11+)。 實例101 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2_甲基-1-[2-(5_甲基-2-苯基-噚唑_4-鲁 基）乙基】_1Η_啕哚-5-基}•丙-2-酵 類似實例1般，自1，1，1，3,3,3·六氟-2_{2·甲基-1-[2-(2-甲 基-5-苯基-吟嗤-4-基）-乙基]_2,3-二氫_113-175丨1[|朵-5-基}-丙_2-醇（實例85)製備淡黃色固態1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2_甲基-1-[2_(5_甲基_2_苯基号ϋ坐-4-基）-乙基]-1Η_βΙ σ朵-5_基}-丙-2-醇，MS: 483 (ΜΗ+)。 實例102 1’1’1’3,3,3-六氟-2-{2-甲基_1_[4-甲基-2_(4_三敗甲基_苯 100731.doc -106- 1287537 基）-崎咬-5·基甲基】_1H4丨哚基卜丙醇 類似實例1般’自1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2-甲基_1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基：l·喝唑-4-基甲基]-2,3-二氫-1H·吲哚-5-基}-丙-2-醇（實例59)製備黃色固態丨山丨，^弘六氟-2-{2-甲 基-1_[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基>嘮唑-5_基曱基]-1H_峭 哚-5-基卜丙-2·酵，MS: 535 (M_H)-。 實例103 2-{1-[2-乙基-M4_三氟甲基·苯基)_2H-吡唑-3-基甲基】-2-參 甲基-1][1“5丨哚-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇 類似實例1般，自2-{1_[2-乙基-5-(4-三氟甲基-苯基）-2H-吡唑-3-基甲基]_2_甲基_2,3-二氫-1H·啕哚-5-基}-l，l，l，3,3,3-六氣丙_2-醇（實例82)製備淡黃色固體2_{1_[；2-乙基-5-(4-三氟甲基苯基）_2H-吡唑_3_基甲基]-2-甲基_111-4哚_5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟-丙_2-醇，^18:548 (]\4-11).。 實例104 1，1，1，3,3,3-六氟_2-{2-甲基-1-[2_甲基-5_(4-三氟甲基-苯 籲 基）_2H-吡唑_3_基甲基卜1Η-Θ丨哚_5_基}_丙-2-醇 類似實例1般，自l1，1，3，）。-六氟-2-{2-甲基- l-[2-甲基-5-(4-三氟甲基_苯基）-211-吡唑_3_基甲基]-2,3-二氫_111-4丨 哚-5-基卜丙-2-醇（實例81)製備淡紅色固態n 13,3,3_六 氟-2-{2-甲基- 甲基-5·(4-三氟甲基-苯基）_2H-吡唑_3-基甲基]-1Η-Θ卜朵-5-基卜丙-2-醇，MS: 534 (Μ-Η)-。 實例105 (4-{5-甲基基-5-(2,2,2_三氟經基_ι_三氟曱基_乙 I0073l.doc -107- 1287537 基丨蜂-1·基甲基】-崎吐_2-基}-苯氧基）-乙酸甲醋 類似實例1般’自（4-{5 -甲基_4_[2 -曱基_5-(2,2,2 -三氣-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-2,3·二氫-< σ朵-1·基甲基]唾-2-基卜苯氧基）-乙酸甲酯（實例83)製備綠色膠體狀（4-{5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1·三氟甲基-乙基）-峋哚-1-基甲基]-吟唑-2-基}-苯氧基）-乙酸甲酯，MS: 557 (ΜΗ+)。 實例106 (4_{5·甲基-4-[2_甲基-5-(2,2,2_三象-1-經基-1-三敗甲基-乙 ^基X鳴-1-基甲基]-崎嗅_2-基}_苯氧基）·乙酸 類似實例91般，自（4-{5-甲基-4-[2-甲基-5·(2,2,2-三氟· 1- 經基-1_二氣甲基-乙基）-4丨11朵-1 -基甲基]-^亏σ坐-2-基}•苯氧 基）-乙酸甲酯（實例105)製備黃色膠體狀（4-{5-甲基-4-[2-甲 基-5-(2,2,2-二氣-1-經基-1-三氣甲基-乙基）-^75丨0朵-1-基甲 基]-嘮唑-2-基}苯氧基）-乙酸，MS: 543 (ΜΗ+)。 實例107 2-{3_氣-l-[2-(3-氣-苯基）-5-甲基亏嗤-4-基甲基】-2-甲基_ _ 111-峭哚-5_基}_1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇 類似實例2般，自2-{1-[2·(3-氣-苯基）-5-甲基-噚唑-4-基 甲基]_2-甲基_111_吲哚-5-基}_1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2_醇（實 例12)製備灰白色固體2-{3-氣-l-[2_(3-氣-苯基）-5-甲基-呤 唑_4_基甲基]-2-曱基-1H_啕哚-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟-丙- 2- 醇，MS: 537 (MH+)，2CI。 實例108 p比洛咬-1-叛酸4-{5 -甲基-4-[2-甲基- 5- (2,2,2·二氣-1-經基_ 100731.doc -108- 1287537 1-三氟甲基-乙基）·Ή丨味-1_基甲基】·崎嗅-2-基}-苯基醋 類似實例100般，自4-{5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2_三氟-1·羥基-1·三氟甲基-乙基）-吲哚-1-基甲基]-噚唑_2_基}-苯酚 (實例99)及1_吡咯啶-羰基氣製備淡黃色固態吡咯啶-1-羧酸 4-{5 -甲基-4-[2 -甲基_5_(2,2,2·三氣_1.·經基-1-三氣曱基-乙 基）-吲哚-1-基甲基]•嘮唑-2_基卜苯基酯，MS: 582 (MH+)。 實例109 嗎啉-4-羧酸4-{5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1_羥基-1-三氟甲基-乙基）-喇哚-1-基甲基卜噚唑-2-基}-苯基酯 類似實例1〇〇般，自4-{5-甲基·4-[2·甲基-5·(2,2,2-三氟· 1·羥基-1-三氟甲基-乙基）_吲哚-1-基甲基]-嘮唑_2-基}-苯酚 (實例99)及嗎啉-4-羰基氣製備無色膠體狀嗎啉羧酸4_ {5 -甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1_羥基-1·三氟甲基-乙 基）-啕哚-卜基曱基]•嘢唑-2-基卜苯酯，MS: 598 (ΜΗ+)。 實例110 2_(2·氣·苯基）-4_[2_甲基-5-(2,2,2·三氟-1-經基-1_三氟甲 基-乙基）_θ丨啤-1-基甲基】-号峻-5-叛酸 類似實例91般，自2-(2-氣-苯基）-4_[2-甲基·5-(2,2,2-三 氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-啕哚-1-基曱基]•嘮唑_5-羧酸 甲酯（實例130)製備棕色固態2-(2-氣-苯基）-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-#丨哚-1_基甲基]-噚 唑-5-羧酸，MS: 533 (MH+)，ICI。 實例111 2·{1-[2-(2-氯-苯基）-5-羥基甲基-噚唑-4-基甲基]-2-甲基- 100731.doc -109- ⑧ 1287537 1H_吲哚-各-基卜^^^六氟-丙^醇 在〇°C下含10毫克（0.018毫莫耳）2-(2-氣-苯基>‘[2-甲基_ 5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1·三氟甲基-乙基）_吲哚基甲基]_哼 嗤-5-羧酸甲酯（實例130)之0.3毫升THF溶液以i毫克（〇 〇26 毫莫耳）LiAlH4處理，且在RT下攪拌6小時。添加冰且將混 合物分配於EhO及水中。合併之有機相經脫水且蒸發，^ 得9毫克（95%)灰白色固態2-{l-[2-(2-氣-苯基）_5_經基甲基_ _ 丙-2-醇，MS:518 (MH+)，1 CI。 實例112 N，N-二甲基-2·(4·{5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三教經基 1-三氟甲基-乙基）_啕哚-1-基甲基】-哼唑-2-基}_笨氧基）_乙 醯胺 類似實例1般，自N，N-二甲基-2-(4-{5·甲基_4_[2_甲基-5-(2,2,2_三氟-1-經基-1-三氟甲基-乙基)-2,3 -—氣_巧丨^朵某 甲基]-哼唑-2-基}-苯氧基）-乙醯胺（實例87)製備灰白色固 _ 態队沁二甲基-2-(4-{5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2_三1小經 基-1-三氟甲基-乙基朵-1-基甲基]-17亏嗤-2-基}_苯氧基）_ 乙醯胺，MS: 570 (MH+)。 實例113 2_{1-[2-(3-苄氧基-苯基）_5_甲基-哼唑-4-基甲基]_2_甲基_ 111-吲哚-5-基}_1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇
類似實例1般，自2-{1-[2-(3-苄氧基-苯基）-5-甲基号嗤_ 4-基甲基]-2-甲基·2,3-二氫-1H-峭哚-5-基卜l，la，3,3,3_A 100731.doc -110- ④ 1287537 氟-丙-2-醇（實例88)製備灰白色固體2-{l-[2-(3-节氧基_苯 基）-5-甲基噚唑-4-基曱基]_2_甲基-1H-吲哚_5_基}_ 1，1，1，3,3,3-六氟·丙-2-醇，MS: 575 (MH+)。 實例114 3-{5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2_三氣_1-經基_ι·三款^甲基-乙 基）-p5丨味-1-基甲基】号嗤-2-基}-苯紛 類似實例99般，自2-{1-[2-(3-苄氧基-苯基）-5_甲基-呤 嗤-4-基甲基]-2-甲基_111-#卜朵-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氣-丙-• 2-醇（實例113)製備淡棕色固態3_{5_甲基-4-[2-甲基-5- (2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-啕哚-1-基甲基卜嘮 唑-2-基}-苯酚，MS: 485 (MH+)。 實例115 嗎啉-4-羧酸3-{5_甲基-4_[2-甲基_5-(2,2,2_三氟·1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-啕哚-1-基甲基卜噚唑-2-基}•苯基酯 類似實例1〇〇般，自3·{5-曱基_4-[2-甲基_5·(2,2,2-三氟· 1-經基-1-三氟甲基-乙基卜朵基甲基]-4°坐-2-基}_苯盼 ® (實例114)及嗎啉-4-羰基氣製備淡黃色發泡體狀嗎啉_4_羧 酸3-{5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基_ 乙基）-W哚-1-基甲基]_噚唑-2-基}•苯基酯，MS: 598 (MH+)。 實例116 二曱基-胺基甲酸3-{5-甲基-4_[2-甲基-5-(2,2,2_三氟_1_羥 基-1_三氟甲基-乙基）-呻哚-1-基甲基】-噚唑-2-基卜苯基酯 類似實例100般，自3-{5_甲基_4_[2-甲基-5-(2,2,2-三氟- 100731.doc -111 - 1287537 1-經基-1-三氟甲基-乙基）"Ή卜朵-1-基甲基]•号嗤-2-基}-苯盼 (實例114)及二甲基胺基甲醯氣製備淡黃色固態二甲基-胺 基曱酸3-{5_甲基-4-[2_甲基-5·(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲 基-乙基）-峭哚-卜基甲基l·哼唑-2-基}•苯基酯，MS: 556 (MH+) 〇 實例117 货比洛唆-1-叛酸3-{5 -甲基-4-[2_甲基-5-(2,2,2_三氣-1_經基-1_三氟甲基-乙基）-啕哚-1-基甲基】-噚唑-2_基}-苯基酯 類似實例100般，自3·{5-甲基_4-[2-甲基-5-(2,2,2_三氟· 1·羥基-1-三氟甲基-乙基l·吲哚-1-基甲基]-嘮唑-2-基}•苯酚 (實例114)及1·吡咯啶-羰基氣製備白色固態吡咯啶-1-羧酸 3-{5_甲基-4-[2-甲基-5·(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙 基）·啕哚-1-基甲基]-噚唑-2-基}•苯基酯，MS: 582 (ΜΗ+)。 實例118 (3-{5-甲基-4-[2-甲基-5_(2,2,2-三氟_1_羥基·1_三氟甲基-乙 基）-峭哚-1-基甲基卜噚唑-2-基卜苯氧基）-乙酸甲酯 類似實例83般，自3-{5-甲基-4-[2-甲基_5-(2,2,2-三氟-1· 羥基-1-三氟甲基-乙基）-峭哚-1-基甲基]-嘮唑-2-基}•苯酚 (實例114)及溴乙酸甲酯製備灰白色膠體狀（3-{5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1·三氟甲基-乙基）·嘀哚-1-基甲 基]-嘮唑-2-基}-苯氧基）-乙酸甲酯，MS: 557 (ΜΗ+)。 實例119 3_{5_甲基-4·[2-甲基-5-(2,2,2_三氟_1_羥基-1-三氟甲基-乙 基）-峭哚-1-基甲基卜噚唑-2-基}-苯甲酸甲酯 100731.doc •112· 1287537 類似實例1般，自（3·{5-甲基_4_[2-甲基-5-(2,2,2_三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-2,3-二氫-啕哚-1-基甲基]-嘮唑-2_ 基}-苯甲酸甲酯（實例90)製備橘色固態3-{5-甲基-4_[2-甲 基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-啕哚-1-基甲 基]-呤唑-2-基}•苯甲酸甲酯，MS: 527 (MH+)。 實例120 (4-{5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟·1_羥基三氟甲基-乙 基）-钊哚-1-基f基l·崎唑-2-基}-苯甲酸甲酯 類似實例1般，自（4-(5-甲基_4-[2_甲基-5_(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-2,3·二氫-吲哚·1-基甲基]-噚唑-2-基}-苯甲酸甲酯（實例89)製備淡棕色固態（4-{5·曱基-4-[2_ 甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1_三敗甲基-乙基）-啕哚-1-基甲 基]•噚唑-2-基卜苯甲酸甲酯，MS: 527 (MH+)。 實例121 3-{5·甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2_三氟-1_經基_1_三氟甲基-乙 基）-沔丨味·1_基甲基卜〃号峻-2-基}-苯甲酸 類似實例91般，自3-{5·甲基-4·[2_甲基·5_(2,2,2_三氟-1-經基-1-三氟甲基-乙基）-2,3-二氳"Ή卜朵-卜基甲基]-ΪΤ号嗤_2-Λ }-苯甲酸甲酯（實例12〇)製備掠色固態甲基·4-[2 -甲 基-5-(2,2,2-三氟-1·羥基三氟甲基·乙基）·蚓哚-1-基甲 基]-呤唑-2-基卜苯甲酸，MS:513(MH+)。 實例122 1 1 1 3 3 3-六象經基甲基苯基）_5_甲基-巧峻-4基甲基】-2-甲基- ΙΗ-Θ丨嘴-5 -基}-丙-2-酵 -113 - 100731.doc 1287537 類似實例111般，自3-{5 -甲基_4-[2_甲基-5- (2,2,2-三氣· 1-經基-1·二氣甲基-乙基丨ϋ朵-1-基甲基]-p亏嗤-2-基}-苯甲 酸甲酯（實例119)製備黃色油狀1，1，1，3,3,3-六氟-2-{1-[2-(3-經基甲基-苯基）-5 -甲基-17亏ϋ坐-4 -基甲基]-2 -甲基-1Η - ^朵_ 5·基卜丙-2-醇，MS: 499 (MH+)。 實例123 4-{5-甲基-4_[2-甲基-5-(2,2,2-三象-1-經基·1_三氣甲基-乙 基）-啕哚-1-基甲基卜哼唑-2_基}_苯甲酸 類似實例91般’自4-{5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2_三免-1-經基-1-二氣甲基-乙基）-〃5丨0朵-1-基甲基]-〃亏嗤-2-基}-苯甲 酸甲酯（實例119)製備橘色固態4-{5-甲基-4-[2-甲基-5· (2,2,2-三氟-1-經基-1-三氟曱基-乙基）_/5丨。朵-1-基甲基]-11号 唑-2-基}•苯甲酸，MS: 511 (M-Η)·。 實例124 N，N_二甲基 _3-{5·甲基-4-[2-甲基 _5-(2,2,2_ 三氟 _1_羥基-1-三氟甲基-乙基）-峭哚·1·基甲基卜噚唑-2·基卜苄醯胺 類似實例34般’自3·{5-甲基-4-[2 -曱基-5- (2,2,2_三氣-1_ 羥基-1-三氟甲基-乙基）-吲哚-1-基甲基]-嘮唑-2-基}-苯甲 酸（實例121)製備灰白色固態Ν，Ν-二甲基_3-{5-甲基·4-[2· 甲基- 5- (2,2,2-三氟-1-經基-1-三敗甲基-乙基）-4丨〇朵-1_基甲 基]-嘮唑_2-基}-苄醯胺，MS: 540 (ΜΗ+)。 實例125 (3_{5_曱基_4_[2·甲基-5-(2,2,2-三氟_1_羥基-1_三氟曱基-乙 基）_〃5丨朵-1-基曱基]亏嗤-2_基}-苯氧基）-乙酸 100731.doc -114- ⑧ 1287537 類似實例91般，自（3·(5·甲基-4-[2-曱基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基丨蜂-1-基甲基]•嘮唑-2_基卜苯氧 基）-乙酸甲醋（實例U8)製備粉紅色固態（3-{5_甲基-4·[2_甲 基-5-(2,2,2-三氟-卜羥基-1-三氟曱基_乙基）_115丨哚_1-基甲 基]-崎唑-2-基}_苯氧基）_乙酸，MS·· 541 (M-Η)·。 實例126 N，N-二甲基甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三 IL-1-經基-1-三氟甲基-乙基）-崎嗓基甲基】-噚唑_2-基卜苄酿胺 • 類似實例91般，自4-{5-甲基-4-[2_甲基-5·(2,2,2-三氟-1-經基-1-三氟甲基-乙基）_峭哚-1·基甲基]-嘮唑-2-基卜苯甲 酸（實例123)製備灰白色固態Ν，Ν-二甲基-4-{5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-啕哚-1-基甲 基]-崎唑-2-基}-苄醯胺，MS: 540 (ΜΗ+)。 實例127 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{l_[2_(4-羥基甲基苯基）-5-甲基-噚嗓_ 4-基甲基】·2_甲基-1H·吲哚-5-基卜丙-2-酵 • 類似實例111般，自4-{5·甲基_4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟- 1- 經基-1-三氟甲基-乙基）-4卜朵-1-基甲基]-崎嗤-2-基}-本甲 酸甲酯（實例120)製備黃色油狀1，1，1，3,3,3-六氟-2-{1-[2-(4-羥基甲基-苯基）·5-甲基-嘮唑-4-基甲基]-2-甲基-ΙΗ-啕哚-5-基}-丙-2-醇，MS: 499 (ΜΗ+)。 實例128 2- [2,3-二甲基-1-(5-甲基_2_苯基-噚唑-4-基甲基）-1Η-崎哚- 5-基】_1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-酵 100731.doc -115- 1287537 128.1 含200毫克（〇·4毫莫耳）2-{i_[2-(3-氣-苯基）·5-甲基-噚唑-4-基甲基]-2-甲基-111_<哚_5-基}_1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇 (實例12)之2毫升二氣乙烷溶液以〇〇6毫升（〇·8毫莫耳）DMF 處理’且冷卻至〇°C。添加〇〇4毫升（〇·44毫莫耳）p〇cl3 後’使混合物到達室溫，且再攪拌一小時。將混合物分配 於EhO及Ηβ中，合併之有機相以Na2s〇4脫水，且在矽膠 上以正庚烷/EtOAc 1:2管柱層析，獲得no毫克（52%)淡棕 Φ 色固態氣苯基）_5_甲基唑-4-基甲基]-2-甲基-5-(2,2,2-三氟·1·羥基-1-三氟甲基·乙基-吲哚-3·羧醛， MS: 531 (MH+) 〇 128.2 含50毫克l-[2-(3-氣-苯基）-5_甲基-哼唑-4-基甲基]-2-甲 基·5·(2,2,2·三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）_1H-蚓哚-3-缓 醛之1毫升THF溶液在〇°C下以5毫克（0.14毫莫耳）LiAlH4處 理，且使之在lh内到達室溫。添加冰塊，且將混合物分配 _ 於EtzO及Ηβ中。合併之有機相以NazSCU脫水且蒸發溶 劑，獲得36毫克灰白色固態2-{1-[2-(3-氣-苯基）-5-甲基-号 唑-4-基曱基]-3-羥甲基_2_曱基1H_啕哚-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2_醇，MS: 533 (MH+)。 128.3 含25毫克2-{1-[2-(3-氣-苯基）-5-甲基-呤唑-4-基甲基]_3_ 經甲基-2-甲基111-#丨11朵-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇之1 毫升MeOH溶液以Pd/C(10% Pd)處理，且在H2及大氣壓下 100731.doc -116- 1287537 攪拌8小時。經過濾且蒸發溶劑，獲得淡棕色固態2-[2,3-二甲基-1-(5-甲基-2-苯基-噚唑-4-基甲基）-1Η-峭哚-5-基]-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇，]^8:483(]^11+)。 實例129 1，1，1，3,3,3-六氟_2-[2-甲基-1-(5-甲基-2-鄰-甲苯基-噚唑_4· 基甲基）-1Η-峭哚-5-基】-丙-2-醇 類似實例1般，自1，1，1，3,3,3-六氟-2_[2-甲基-1-(5-甲基· 2-鄰-甲苯基-嘮唑-4-基甲基）-2,3·二氫-1H-啕哚-5-基]-丙-H 2-醇（實例46)製備棕色油狀1，1，1，3,3,3-六氟-2-[2_甲基-1-(5 -甲基-2-間-甲苯基-17亏11 坐-4·基甲基）_1Η-ρ5| 0朵-5 -基]-丙-2_ 醇，MS: 483 (MH+)。 實例130 2·(2_氣苯基）-4-[2-曱基_5-(2,2,2_三敗_1_經基_1_三氣甲 基-乙基）-吲哚-1-基甲基】-哼唑-5-羧酸甲酯 類似貫例1般’自2-(2-亂-苯基）·4-[2·甲基- 5- (2，2,2-三氣· 1-經基-1-三氣甲基-乙基）-2,3-二氮-基甲基]-π号嗤_ 馨 5-羧酸甲酯（實例45)製備淡黃色半固態2-(2-氯-苯基）-4-[2-曱基-5-(2,2,2-三氟-1_經基-1-三氟甲基-乙基）-4卜朵-1-基甲 基]-嘮唑-5-羧酸曱酯，MS: 545 (M_H)。 實例131 1，1，1，3,3,3_六氟-2_[2_甲基-1·(5_曱基_3_苯基-異噚唑-4-基 甲基）_1Η-啕哚-5-基】·丙-2-醇 類似實例1般，自1，1，1，3,3,3-六氟-2-[2-甲基-1-(5-甲基-3_苯基-異。亏。坐-4_基甲基）-2.3 -二氮- ^朵-5-基]-丙-2 _醇 100731.doc •117- 1287537 (實例44)製備淡黃色油狀 1，1，1，3,3,3_ 六氟-2-[2_ 甲基-1-(5- 甲基-3-苯基-異嘮唑基甲基卜⑴，哚_5_基]•丙·2_醇， MS: 469 (ΜΗ+)。 實例132 1’1’1’3’3,3-六氟_2-{1_[3_(4_氟_苯氧基）_节基】_2甲基_111_ 喟哚-5-基卜丙-2-酵
類似實例1般’自U山3,3,3_六氟·2{1_[3_(4_氣_苯氧 基）苄基]2甲基2,3-二氫_ih_弓丨嗓_5·基}_丙-2-醇(實例 72)製備紅色固態H，1，3,3，]·六氟-2-{1·[3·(4_|1·苯氧基）-节基]·2·甲基·1Η·+朵 1基}•丙 _2·醇，MS: 498 _+)。 實例133 1’1’1’3’3’3-六氟-2-(2_甲基小萘_2_基甲基_1H_s_基）_ 丙_2_醇 133.1 類似實例51.3般，自2_甲基·5_(2,2,2_三氟小三乙基矽烷 氧基1 —氟甲基乙基）-2,3二氣_iH-㈤口朵（實例Η】）及 漠甲基萘製備紅色油狀1，1，1，3,3,3_六氟-2-(2-甲基小萘_2_ 基甲基_2,3-二氫·ιΗ_啕哚-5_基）_丙·2_醇，μ§: 44〇 (MH+) 〇 133.2 類似實例1般，自1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2_甲基-1_萘-2-基 甲基-2,3-二氫-1H_啕哚-5-基）-丙-2-醇製備紅色固態 1，1，1，3,3,3-六氟-2_(2-甲基-1-萘_2-基甲基-111-4丨11朵-5-基）- 丙-2-醇，MS: 438 (MH+)。 100731.doc -118- 1287537 實例134 1，1，1，3,3,3-六氟·2-{2_甲基_1_[2_甲基-6_(4-三氟甲基-苯 基）-吡啶-3-基甲基】-He丨哚基卜丙-2_酵 類似實例1般’自1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2-甲基-l-[2-甲基· 6-(4-三氟甲基-苯基）·吡啶-3·基甲基]-2,3-二里-ΙΗ-吲哚-5_ 基卜丙-2-醇（實例74)製備淡棕色固態mu%六氟_2_{2_ 甲基-M2-甲基-6-(4•三氟甲基-苯基）-吡啶-3-基甲基Μη-4 哚-5-基}•丙-2_醇，MS: 546 (ΜΗ+)。 實例135 {3-[2-甲基-5-(2,2,2-二氟_1-經基_1-三氟甲基-乙基）-啼嘴-1-基甲基】-苯基卜哌啶-1-基-甲酮 類似實例34般，自3-{5-甲基-3-[2-甲基_5-(2,2,2-三氟·；[· 難基-1-三氟甲基·乙基）-吲哚-1-基甲基]-呤唑-2-基}-苯甲 酸（實例121)及哌啶製備無色固態{3-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟― i-羥基-卜三氟甲基-乙基）·吲哚-1·基甲基]-苯基}-哌啶-1-基-甲酮，MS: 499 (MH+)。 實例136 反式1，1，1，3,3,3-六氟-2-[2·甲基-1-(5•甲基-2-苯乙稀基· g 唑-4_基甲基）-2,3-二氮-1H-啕哚-5-基】-丙_2_醇 136.1 類似Binggeli等人（W0 200292084)之程序，自桂皮醛製 備反式4-氯甲基-5-甲基-2·苯乙稀基号唾。 136.2 類似實例75.2般，自1，1，1，3,3,3_六氟_2_(2-甲基-2,3-二 100731.doc -119· ⑧ 1287537 氫-1Η-Θ丨哚-5 -甲基）·丙-2-醇（實例5 1·1)及反式4_氣甲基- 5-甲基-2-笨乙烯基-嘮唑製備橘色固態反式夂六氟_ 2-[2-甲基-1_(5 -甲基-2-苯乙埽基唑_4·基曱基）_2,3-二氫-1H-W 哚 _5-基]-丙-2-醇，MS: 497 (MH+)。 實例137 2-[1_(2-节基-5-甲基-崎唑-4-基甲基）_2_曱基_2,3_二氩·1Η- 啕哚-5_基】_1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-酵 137.1 類似Binggeli等人（WO 200292084)之程序，自苯基乙駿 製備2-苄基-4-氣甲基-5-甲基唾。 137.2 類似實例75.2般，自六氟-2_(2-甲基_2,3_二 氫-1H-蜊哚-5-甲基）_丙-2-醇（實例及苄基_4-氣甲基_ 5-甲基-呤唑製備紅色油狀2-Π_(2_苄基甲基^号唑_4_基 甲基）-2-甲基-2,3_二氫_1H_啕哚-5-基]·1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2_醇，MS: 485 (MH+)。 實例138 1，1，1，3,3,3-六氟-2-[2_甲基_1_(5-甲基_2-苯乙基_噚唑_4_基 甲基）-2,3-二氫-1H-吲哚基】·丙_2-醇 含30毫克（0.06宅莫耳）1，1，1，3,3,3_六1_2[2-甲基-1(5_ 甲基-2-苯乙烯基-嘮唑基甲基>2,3_二氫-111_峭哚-5_基]· 丙-2-醇（實例136)之1毫升甲醇溶液以15毫克pd/c(l〇%)處 理，且在H2及大氣壓下攪拌6小時。經過濾且蒸發溶劑， 獲得24毫克（77%)淡黃色油狀1，U，3,3,3-六H[2-甲基-b 100731.doc -120- 1287537 (5-甲基-2-苯乙基号嗤-4-基甲基）-2,3_^一風_1Η_ρ5| 〇朵-5-基]丙-2·醇，MS: 499 (MH+)·。 實例139 4-{5_甲基-4-[2_甲基_5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙 基）-2,3-二氩-崎哚·1·基甲基卜哼唑-2-基}-酚 含1·2克（2.1毫莫耳）2_{ 142-(4-苄氧基-苯基）-5-甲基-呤 唑-4-基甲基]_2-曱基_2,3-二氫-111-<哚-5_基}_1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇（實例79)之15毫升甲醇及四氳呋喃之2:1混合 物溶液以400毫克Pd/C(10°/〇 Pd)處理，且在H2及大氣壓下 劇烈攪拌1 〇小時。經過濾、蒸發溶劑，且在石夕膠上以甲苯 /EtOAc(9:l至1:1之梯度）管柱層析，獲得39〇毫克（39%)淡 黃色發泡體4-{5-甲基_4-[2-甲基_5-(2,2,2-三氟羥基-；μ三 氟甲基-乙基）-2,3-二氫_吲哚_ι_基甲基卜口号唑_2-基卜酚， MS: 487 (ΜΗ+) 〇 實例140 1，1，1，3,3,3_六氟-2-[2-甲基-1-(5_甲基-2-苯乙基^号唑-4_基 甲基）_1Η4丨哚_5_基卜丙醇 類似實例1般，自1，1，1，3,3,3-六氟-2-0曱基-1-(5-甲基- 2-苯乙基唑-4-基曱基）_2,3_二氫丨哚基卜丙-2_醇 (實例138)製備淡棕色固態 甲基-2-苯乙基·呤唑_4_基曱基）_1H-啕哚^基 > 丙_2_醇， MS: 497 (ΜΗ+) 〇 實例141 100731.doc -121 - 1287537 4-基甲基】-2·甲基_2,3_二氩_1H-啕哚-5_基}-丙-2-醇 含 1.25 克（2.37 毫莫耳）3-{5·甲基 _4-[2-甲基-5-(2,2,2_ 三 氟-1-羥基-1·三氟甲基·乙基）·2,3-二氫-峭哚-1-基甲基]-号 唑_2_基卜苯甲酸甲酯（實例90)之15毫升THF溶液在0°C下以 180毫克（4·73毫莫耳）氫化經鋁處理，且使之於3小時内達 到RT〇將粗產物分配於飽和NH4C1水溶液及EtOAc中，合 併之有機相以NazSO4脫水且蒸發溶劑，獲得1;1克（93%)灰 白色發泡體1，1，1，3,3,3-六氟-2_{l-[2-(3-羥基甲基-苯基）-5- # 甲基-噚唑·4_基甲基]_2_甲基-2,3-二氳-1H·啕哚-5-基卜丙-2-醇，MS : 499 (M-Hy。 實例142 1,1，1，3,3,3-六襄-2-{1-[2-(4-經基甲基-苯基）-5_甲基-吟峻_ 4-基甲基]-2-甲基-2,3_二氫-丨哚-5_基卜丙小醇 類似實例141般，自4-{5 -甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟- 1- 羥基·l-三氟甲基-乙基）-2,3-二氫_4丨哚_レ基甲基]-4唑- 2- 基}-苯甲酸甲醋（實例89)製備淡棕色固態1，1，1，3,3,3-六 ® 氟-2-{卜[2-(4-敵基曱基-苯基）-5-曱基-吟ϋ坐_4_基甲基]-2-甲 基·2,3·二氫-1H-嘀哚-5-基卜丙·2·醇，MS : 499 (M-Η)-。 實例143 1，1，1，3,3,3-六氟-2_(1_{2_[4-(1-羥基_乙基）-苯基卜5-甲基-崎 唑-4-基甲基}-2-甲基_1H^5丨哚·^基卜丙^-酵 143.1 含100毫克（〇.2毫莫耳）1，1，1，3,3,3-六氟_2-{1-[2-(4-羥基 甲基-苯基）-5 -甲基-吟°坐-4-基甲基]_2_甲基·2,3-二氫- ΙΗ-峭 100731.doc -122- 1287537 哚-5·基卜丙-2-醇之2毫升甲苯溶液以87毫克（1〇毫莫 耳）Μη〇2處理，且在80。(：下攪拌2〇小時。經過濾、蒸發溶 劑且在梦膠上以庚烷/EtOAc 4:1層析，獲得50毫克（5〇。^)粉 紅色固態4-{5-甲基_4_[2-甲基_5-(2,2，.2_三氟-；t•羥基三氟 甲基·乙基）-吲哚-1-基甲基]•嘮唑_2-基}-笨甲醛，Ms: 497 (MH+) 〇 143.2 含50毫克（0.1毫莫耳）4_{5_甲基-4-[2-甲基_5·(2,2,2-三I- 1-經基-1-二氟甲基-乙基）-4丨〇朵-1-基甲基]号嗤_2_基卜苯甲 醛之1毫升THF溶液冷卻至〇。(：，且以〇·13毫升（〇·4毫莫耳） 含3Μ溴化鉀基鎂之乙醚溶液處理。攪拌混合物且使之Mi 小時内到達RT。將粗產物分配於飽和NH4C1水溶液及 EtOAc中，合併之有機相以Na2S04脫水，蒸發溶劑且在矽 膠上以庚烷/EtOAc 4:1層析，獲得44毫克（85%)灰白色固態 1，1，1，3,3,3 -六氣- 2- (1-{2·[4-(1·經基-乙基）-本基] 5_ 甲基-，号 唑-4-基甲基}-2-甲基-1Η-吲哚·5_基）-丙-2-醇，MS: 513 (MH+) 〇 實例144 1，1，1，3,3,3-六氣-2-(1-{2-【3-(1-經基-乙基）_本基]-5-甲基-1»号 唑-4-基甲基}-2-甲基-1H-啕哚-5-基）-丙-2-醇 144.1 類似實例143.1般，自1，1，1，3,3,3·六氟-2_{1-[2-(3_羥基甲 基-苯基）-5-甲基-嘮唑·4·基甲基]-2-甲基-2.3-二氫_1Η-< 哚-5-基}-丙-2-醇製備粉紅色固態3-{5-甲基-4-[2-甲基_5- 100731.doc • 123- 1287537 (2,2,2-三氟-1-經基-1-三敗甲基·乙基）-4丨σ朵-1_基甲基]-崎 唑-2-基}•苯甲醛，MS: 497 (MH+)。 144.2 類似實例143.2般，自3-{5-甲基_4·[2·甲基-5_(2,2,2-三 氟-1-羥基_1_三氟甲基·乙基）-峭哚-1-基甲基]-噚唑-2-基}-苯甲醛製備灰白色固態1，1，1，3,3,3-六氟-2-(1-{2-[3-(1-羥 基-乙基）-苯基]-5 -甲基亏0坐-4-基甲基}-2 -甲基·1Η-Θ卜朵-5_ 基）-丙-2-醇，MS: 513(ΜΗ+)。 _ 實例145及146 (21〇1，1，1,3,3,3-六氟-2-{2-甲基-1-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基）-吟峻-4-基甲基】-2,3_二氩-1Η-Θ丨味-5-基}-丙_2_醇及 (2S) 1，1，1，3,3,3_六氟-2_{2-甲基-1-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基）-嘮唑-4-基甲基】-2,3-二氫-me丨哚-5-基}-丙-2-醇 900毫克（1.68毫莫耳）之消旋1，1，1，3,3,3-六氟-2パ2-曱基- 1- [5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基）j号唑-4-基甲基]_2,3_二氫_ lH-啕哚-5-基}-丙-2-醇（實例56)經對掌性HPLc，獲得約 • 300 毫克（33〇/〇)之（211)1，1，1，3,3,3_六氟-2_{2-甲基“-[5-甲基_ 2- (3-二氟曱基-苯基）·ρ亏唑-4-基甲基]·2,3-二氫·ιη-吲哚_5_ 基卜丙-2-醇及約300毫克六氟_2_{2_ 甲基- l-[5 -甲基-2-(3_二氟甲基_苯基基甲基]·2,3_ 二氫-1Η· 4卜朵-5-基卜丙-2_醇，無色固體，MS: 539 (MH+)。 實例147 1，1，3,3,3-六氟-2-[2_甲基-1-(5-甲基-2-吡咬_3_基_崎唑-4-基 100731.doc -124- 1287537 甲基）_2,3_二氫-1H-呻哚-5-基卜丙_八醇 147.1 類似Binggeli等人（W0 200292084)所述程序，自3_被唆 羧醛製備3-(4-氯甲基-5-甲基-哼唑_2-基比咬。 147.2 類似實例75.2，自1，1，3,3,3_六氟_2-(2-甲基_2,3_二氫- 1H-啕哚-5-基）-丙-2-醇（實例5M)及3-(4_氣甲基_5_甲基 唑-2-基）-吡啶製備淡棕色膠體之^，^%六氟_2_[2_甲基_ • M5—甲基吡啶-3-基-唠唑-4·基甲基）_2,3-二氫-1H-啕哚· 5-基]-丙 _2_醇，MS: 472(MH+)。
實例A 式(I)化合物可以本身已知方式使用料製造下列組成之 錠劑之活性成分： 每錠 200毫克 155毫克 25毫克 25毫克 20毫支
活性成分 微晶纖維素 玉米澱粉 滑石 羥丙基甲基纖維素 式（I)化合物可 膠囊之活性成分
425毫克 實例B 以本身已知方式使用作為製造τ列組成之 100731.doc -125- 1287537 每膠囊 活性成分 100.0毫克 玉米澱粉 20.0毫克 乳糖 95.0毫克 滑石 4.5毫克 硬脂酸鎂 0.5亳克 220·0毫克 100731.doc - 126-

Claims (1)

1287! 3966號專利申請案 If⑻正本公告本 中文申請專利範圍替換本(^6年6 十、申請專利範圍： 1. 一種式⑴之化合物，
C F
R2 R4 R3 (CR5R6)n ⑴ (CH2)p I A 其中 R1為氫、烷基、南素、甲醯基、羥基烷基或三氣甲基； R2為氫、烧基、縣、快基、氰基或齒素； R3為氫或烷基； R4為氫、烷基、羥基或烷氧基； R5及R6獨立選自氫、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥 基烷基、烷氧基羰基、芳基及雜芳基； A為芳基或雜環基，其中芳基及雜環基視情況經一至三 個獨立選自下列之取代基取代：烷基、鹵素、胺基、 經基烧基、芳基、芳氧基、烷氧基、芳基烷基、芳基 烯基、烷氧基羰基胺基、胺基羰基氧基、羧基、烷氧 基羰基、烷氧基羰基烷基、胺基烷基、三氟曱基、芳 基烷基胺基羰基、烷氧基羰基烷基胺基羰基、鲋哚基 100731-960627.doc !287537
烷基胺基羰基、嗎啉基羰基、胺基羰基、胺基羰基烷 基、胺基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、吡啶基烷 基胺基羰基、烷氧基羰基烷基芳基、烷氧基羰基烷氧 基芳基、羧基烷基芳基、羧基烷氧基芳基、胺基羰基 烷基芳基、胺基羰基烷氧基芳基、胺基羰基胺基、胺 基羰基氧基、胺基羰基氧基芳基、羧基烷基、羧基烷 氧基、環烷基胺基羰基、嗎啉基羰基氧基芳基、嗎啉 基羰基芳基、芳基烷氧基芳基、胺基羰基芳基、吡咯 啶基羰基氧基芳基、吡咯啶基羰基芳基、哌啶基羰基 芳基、哌啶基羰基氧基芳基、羥基烷基芳基、羥基 (羧基）烷基芳基、羥基（烷氧基羰基）烷基芳基、羥基 (胺基羰基）烷基芳基及吡啶基； m 為 〇、1、2或 3 ; η為0或1 ; Ρ為0、1、2或3 ;但條件為m、η及ρ總和為1、2、3或 4 ； 且其中5亥化合物不為2-(1-卞基-2,3·二氣-1 Η_㈤朵-5-基）_ 1，1，1，3,3,3_六氣-丙-2 -醇·; 且其中碳原子Ca&Cb間之鍵為碳碳單鍵或雙鍵且Ca及cb 間之鍵為碳碳雙鍵時，R3及R4不存在； 其中烷基為烷基； 稀基為C 2 " C 1 〇 -稀基； 快基為C 2 - C 1 Q -快基； 烷氧基為心/^烷氧基； 環烷基為c3-c8-烷環基； 其中”芳基”，單獨或組合使用，代表苯基或萘基，其視 100731-960627.doc -2- 1287537 情況帶有一或多個取代基； 其中”雜芳基”，單獨或組合使用，代表包括一或多個選 自氮、氧及硫之雜原子之芳族5-至ίο-員雜環，其中 可在一或多個碳原小上經氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、烧基-S〇2-、胺基-S〇2-、_素、烧氧基、經基、 胺基、環烧基、烧基黢基、胺基羧基、硝基、烧基及 /或烷氧基羰基取代； 其中”雜環基"，單獨或組合使用，代表含一或多個選自 氮、氧及硫之雜原子之飽和、部分不飽和或芳族5_至 10-員雜環，其中可在一或多個碳原子上經鹵素、烧 基、烧氧基、氧代基等取代及/或在二級氮原子 (即-NH_)上經Ci-C8·烷基、烷環基、芳烷氧基幾基、 烧醯基、苯基或苯基烧或在三級說原子（即上經 氧離子取代，以鹵素、烷基、烷環基及烷氧基較 佳； 及其醫藥可接受鹽及醫藥可接受酯。 2·如請求項1之化合物，其中 R1為氫、烷基、鹵素、曱醯基、羥基烷基或三氟曱基； R為氫、烷基、烯基、炔基、氰基或_素； R3為氫或烷基； R4為氫、烷基、羥基或烷氧基； R及R獨立選自氫、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥 基烧基 '烷氧基羰基、芳基及雜芳基； A為芳基或雜環基，其中芳基及雜環基視情況經一至三 100731-960627.doc !287537 個獨立選自下列之取代基取代：烷基、齒素、胺基、 羥基烷基、芳基、芳氧基、烷氧基、芳基烷基、烷氧 . 基羰基胺基、胺基羰基氧基、羧基、烷氧基羰基、烷 氧基羰基烷基、胺基烷基、三氟甲基、芳基烷基胺基 羰基、烷氧基羰基烷基胺基羰基、⑷哚基烷基胺基羰 基、嗎啉基羰基、胺基羰基、胺基羰基烷基、胺基羰 基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、吡啶基烷基胺基羰 % 基、烷氧基羰基烷基芳基、烷氧基羰基烷氧基芳基、 羧基烷基芳基、羧基烷氧基芳基、胺基羰基烷基芳 基、胺基羰基烷氧基芳基、胺基羰基胺基、胺基羰基 氧基、胺基羰基氧基芳基、羧基烷基、羧基烷氧基、 環烷基胺基羰基、嗎啉基羰基氧基芳基、嗎啉基羰基 芳基、芳基烷氧基芳基、胺基羰基芳基、吡咯啶基羰 基氧基芳基、吡咯啶基羰基芳基、哌啶基羰基芳基、 喊淀基羰基氧基芳基、羥基烷基芳基、羥基（羧基）烷 • 基芳基、羥基（烷氧基羰基）烷基芳基、羥基（胺基羰 基）烷基芳基及吡啶基； 仿為0、1、2或3 ; η為0或1 ; Ρ為0、1、2或3 ;但條件為m、η及ρ總和為1、2、3或 4 ； 且其中該化合物不為2_(1•苄基j，3_二氫吲哚_5_基）_ 1,1，1，3,3,3_六氟-丙_2_醇； 且其中碳原子Ca&Cb間之鍵為碳碳單鍵或雙鍵且Ca及Cb 100731-960627.doc -4- 1287537 間之鍵為碳碳雙鍵時，R3及R4不存在； 及其醫藥可接受鹽及醫藥可接受酯。 3·如請求項1至2中任一項之化合物，其中…為甲基。 4.如睛求項1至2中任一項之化合物，其中r2為氫、烷基或 鹵素。 5_ 6. 如請求項4之化合物，其中R2為氫。 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R3為氫。
如凊求項1至2中任一項之化合物，其中R4為氫。 8. 9. 10. 11. 12. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中“及反6之一為氫 且另一者為羥基烷基或芳基。 如請求項1至2中任一項之化合物，其中111為〇或1。 如請求項1至2中任一項之化合物，其中111為〇。 如请求項1至2中任一項之化合物，其中卩為〇或i。 如請求項1至2中任一項之化合物，其中❿為丨，11為〇且1) 為0 〇 13·如請求項1至2中任一項之化合物，其中碳原子。及：之 間之鍵為碳碳單鍵。 14.如明求項1至2中任一項之化合物，其中碳原子ca及cb之 間之鍵為碳碳雙鍵且R3及R4不存在。 15·如請求項1至2中任一項之化合物，其中A為苯基、呤唑 基、喹啉基、噻唑基、莕基、苯并噻吩基、異吟唑基、 喹啉基、吡啶基、2H-吡唑-3-基或異噚唑基，其中苯 基、嘮唑基、喹啉基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、異 %唑基、喹啉基、吡啶基、2H_吡唑基及異噚唑基視 100731-960627.doc 1287537 情況經一至三個獨立選自下列之取代基取代：烷基、鹵 素、胺基、羥基烷基、芳基、芳氧基、烷氧基、芳基烷 基、烷氧基羰基胺基、胺基羰基氧基、羧基、烷氧基羰 基、烷氧基羰基烷基、胺基烷基、三氟甲基、芳基烷基 胺基羰基、烧氧基羰基烧基胺基幾基、巧丨哚基烧基胺基 羰基、嗎啉基羰基、胺基羰基、胺基羰基烷基、胺基羰 基烧氧基、烧氧基羰基烧氧基、峨咬基烧基胺基羰基、 烷氧基羰基烷基芳基、烷氧基羰基烷氧基芳基、羧基烷 基芳基、羧基烷氧基芳基、胺基羰基烷基芳基、胺基羰 基烷氧基芳基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基羰 基氧基芳基、羧基烷基、羧基烷氧基、環烷基胺基羰 基、嗎淋基隸基氧基芳基、嗎琳基幾基芳基、芳基烧氧 基芳基、胺基羰基芳基、吡咯啶基羰基氧基芳基、吡咯 啶基羰基芳基、哌啶基羰基芳基及哌啶基羰基氧基芳 基。 16·如請求項1至2中任一項之化合物，其中A為苯基、噚唑-2-基或呤唑-4-基，其中苯基、噚唑-2-基及哼唑-4-基視 情況經一至三個獨立選自烷基、甲苯基、乙基·苯基、三 氟曱基-苯基、氟-苯基、氯-苯基、羧基甲氧基-苯基、 胺基^厌基甲氧基-苯基、緩基-苯基、經基-苯基、||呈基甲 基-苯基及胺基羰基-苯基之取代基取代。 17. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中A為苯基。 18. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中a為經烷基之第 一取代基取代及經苯基或吡啶基之第二取代基取代之嘮 100731-960627.doc -6- 1287537 唑基，且該苯基又經羥基烷基取代。 19. 如請求項18之化合物，其中A為2-[4-(1-羥基-乙基）-苯 基]-5 -甲基-0号°坐-4 -基甲基、2-[3-(1-經基-乙基）-苯基]-5_ 甲基-嘮唑-4-基甲基或5-甲基-2-吡啶-3-基-噚唑-4-基曱 基。 20. 如請求項1至2中任一項之化合物，其係選自下列所組成 之組群： | l，l，l，3,3,3-六氣"2-[2-甲基_l-(5-曱基-2-間-甲苯基-ϊ?亏tJ坐- 4-基甲基）_lH-啕哚-5-基]-丙-2-醇； 2-(1-苄基-3-氯-2-曱基 _1H-嘀哚-5_基）-1，1，1，.3,3,3-六氟-丙-2-醇； 2- {1-[2-(4-乙基-苯基）-5-甲基-嘮唑-4-基甲基]-2-甲基-1H-W 哚-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3 -六氟-2-{2-甲基-1-[5 -甲基- 2-(3 -二氟i 甲基-苯 基）-噚唑-4-基甲基]-1H_W哚_5_基卜丙-2-醇； | 2-( 1 -爷基-3 -就-2-甲基-1 Η-丨 ϋ朵-5-基）-1，1，1，3，3，3-六氟1- 丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{1-[2-(2-氟-苯基）-5-曱基号 σ坐-4-基 曱基]-2-甲基-1Η-啕哚-5-基卜丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3-六氣-2-[2-甲基-1-(3-嗎淋-4-基-卞基）-111_'151 哚-5-基]-丙-2-醇； 3- [2 -曱基-5-(2,2,2 -二氣- l- 經基-1-二氣甲基-乙基朵_ 1- 基甲基]-苯甲酸甲酯； 2- [1-(3-二曱胺基甲基-苄基）-2-曱基-1H-W丨哚-5-基]- 100731-960627.doc 1287537 1，1，1，3,3,3-六氣-丙-2 -酵； 1，1，1，3,3,3_六氟-2-{1-[2-(4-1-3-甲基-苯基）-5-曱基-吟 唑-4-基甲基]-2-甲基-1H-W哚-5_基}-丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3_六氟^-2-[2_甲基-1-(2-二氟甲基-喧琳-6-基甲 基）-1Η4丨哚-5-基]-丙-2-醇； 2-{1-[2_(3-氣-苯基）_5-甲基-p亏°坐_4-基甲基]-2-甲基-1Η_ 朵-5-基}-1，1，1，3,3,3_六氣-丙-2-醉， 2-{1-[2-(4-氯-苯基）-5-甲基-嘮唑-4-基甲基]-2-甲基-111-口51°朵-5-基}_1，1，1，3,3,3_六敦-丙-2-鮮； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2-甲基-1-喹啉-2-基甲基-1Η-峭哚-5_ 基）-丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3 -六氟_2-{2·曱基- l- [5 -甲基- 2-(4-三氟甲基-苯 基）_噚唑-4-基甲基]-1H-啕哚-5-基}-丙-2-醇； 2-(1_卞基-111-'75丨1[1朵-5-基）-1，1，1，3,3,3-六亂-丙-2-酵； 1，1，1，3,3,3-六氣-2-(2-甲基-1-苯乙基-111-1(?5丨13朵-5-基）-丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3 -六氣-2-[2-甲基-1_(5-甲基-2-苯基-口亏嗤-4-基 曱基哚-5-基]-丙-2-醇； 2-(1-苄基-2,3_二氯-1H-H丨哚-5-基）-l，l，l，3,3,3-六氟-丙-2-醇； 2-{l·[2-(4-第二丁基-苯基）-5-甲基-ίl亏σ坐-4-基甲基]-2_甲 基-1H-啕哚-5-基卜1，1，1，3,3,3·六氟·丙-2-醇； 2-{1-[2-(4•氯-苯基）-5 -甲基-遠°坐-4_基甲基]-2 -甲基-1H_ 蜊哚-5-基卜1，1，1，3,3,3-六氟-丙_2_醇； 100731-960627.doc 1287537 2_(1-爷基_2,3_二破-1 Η· 丨 13朵-5_基）-l，l，l，3,3,3_六氣-丙-2醇； 1- 爷基-5_(2,2,2 -二氟^-1-經基-1-二氣甲基-乙基）-lH-p5j 哚-2-羰甲醛； 2- (1-聯苯-3-基甲基-2-曱基 _1H-⑼哚-5-基）-1，1，1，3,3,3-六氟i -丙-2-醉， 1，1，1，3,3,3-六氣-2-(2-甲基-1-姜-1-基甲基-111-115丨°朵-5-_ 基）-丙-2-醇； 2- (1-苄基-3-碘-111-啕哚-5-基）-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇； N-爷基-N-甲基- 3- [2-甲基-5- (2,2,2_二氣-1-經基-1-二氣 甲基-乙基）-啕哚-1-基曱基]-苄醯胺； 4-[2 -甲基- 5-(2,2,2-三氟^-1-經基-1-二氣曱基-乙基）·ρ5丨°朵_ 1-基甲基]-苯甲酸曱酯； Ν-甲基-3-[2-曱基- 5- (2，2，2 -二氣-1 -經基-1 _二氣甲基-乙 I 基）-丨0朵-1 -基曱基]-N -苯乙基-卞酿胺， (甲基-{3-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-|^基-1-三氟甲基-乙 基）-啕哚-1-基曱基]-苯曱醯基}-胺基）-乙酸曱酯； 3- [2-甲基- 5_(2,2,2 -二氣-1-經基-1 -二氣甲基-乙基）_丨11 朵_ 1-基甲基]-苯甲酸； Ν-[2-(1Η-蚓哚-3-基）-乙基]-N-甲基-3-[2-甲基 _5-(2,2,2-三氣-1-經基-1-二象甲基-乙基丨ϋ朵-1-基甲基]-爷酉藍 胺； {3-[2-曱基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟曱基-乙基）·吲 100731-960627.doc -9- 1287537 ϋ朵-1 -基甲基]-苯基}-嗎琳-4 -基-曱嗣， Ν，Ν-二甲基-3_[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟曱 基·乙基丨11 朵-1-基曱基卜卞酿胺， 1^-曱基-3-[2-曱基-5-(2,2,2-二氣-1-經基-1-二氣甲基-乙 基）_ 丨13朵-1 -基甲基]_ N - ( 2 _外匕σ定-2 -基-乙基）-卞龜胺， Ν-甲基- 3- [2-甲基- 5·(2,2,2·二氣-1-經基-1-二氣甲基-乙 基）-丨13朵-1 -基甲基]π比σ定-2-基甲基-卞酿胺， 2-[1-爷基- 2-(1•經基-乙基）-1 Η_ϋ朵-5-基]-1，1，1，3,3,3 -六 氣-丙-2- if*， 1- [1-爷基-5-(2,2,2-二氣-1-|^基-1-二氣曱基-乙基）-111-11朵-2 -基]-丙-1 _ 醉， 1，1，1，3,3,3_六氟_2-{1_[2-(4-異丙氧基-苯基）-5_曱基-口亏 α坐-4 -基曱基]-2 -甲基-1Η - K丨13朵-5 -基}-丙-2 -醉， 1，1，1，3,3,3_六敦-2-[1-(2-經基-1_苯基-乙基）-2-曱基-111· j。朵-5 -基]-丙-2 -醇， 2- (1-苄基-2-羥基甲基-1H_啕哚-5-基）-l，l，l，3,3,3-六氟-丙-2-醇； N-環己基-N-甲基-3_[2_甲基-5- (2,2,2_二氣·1-經基-1 _二 氣曱基-乙基丨13朵-1-基曱基]-辛酿胺； 2-[1-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基）-2-甲基-2,3-二氫-1Η-口?！11 朵-5-基]-1，1，1，3,3,3-六氣-丙-2-醉； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-[2-甲基_1-(5-曱基-3-苯基-異嘮唑-4-基甲基）-2,3-二氫-111_啕哚-5-基]丙-2-醇； 2-(2-氯-苯基）-4-[2-甲基-5-(2,2,2_三氟-1-經基-1-三氟曱 100731-960627.doc •10- 1287537 基-乙基），2,3-二氮丨11 朵-1-基甲基]-p亏嗤·5-緩酸甲醋， 1，1，1，3,3,3_六氣- 2- [2 -甲基-1·(5 -甲基-2-鄰-曱苯基-口亏11 坐-4-基甲基）-2，3 -二氯-1 Η- Η丨朵-5 -基]-丙-2-醉， 1，1，1，3,3,3-六氣-2-[2-曱基-1_(5-甲基-2-間-甲苯基-口亏嗅-4-基曱基）-2,3-二氫-1H-W哚-5-基]-丙-2-醇； 2-(1-苄基-2-甲基-2,3-二氫-111-吲哚-5-基）-1，1，1，3,3,3-六 氣-丙-2-释， 2- {l-[2-(4-乙基-苯基）-5-甲基-嘮唑_4_基甲基]-2-甲基- 2,3-二氫_111-啕哚-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3_ 六氟-2-[1-(3·經基甲基-爷基）-2•甲基-2,3 -二 氮-1Η - ϋ朵· 5 -基]-丙 _ 2 •鮮， 3- [2-甲基-5_(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-2,3-二氫-糾哚-1-基甲基]-苯甲酸甲酯； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{1-[2-(2-氟-苯基）-5-曱基-ρ亏嗤-4-基 甲基]-2-甲基_2,3_二氫-1H4丨哚-5-基}-丙-2-醇； 2-{1_[2-(3 -氣-苯基）-5 -甲基亏嗤-4 -基曱基]-2_曱基_2,3_ 二氫-111-蜊哚-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2_醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基）-5-甲基-嘮 。坐· 4 -基甲基]-2 -曱基-2，3 _二鼠· 1Η - 丨°朵-5 -基} 丙-2 -醉； 1，1，1，3,3,3-六氣-2-(2甲基-1_苯乙基-2,3-二氮-1Η-ρ5丨 ϋ朵_ 5 -基）-丙· 2 - Sf*， 1，1，1，3,3,3_六氟-2-{2_甲基_1-[5-甲基-2-(3_三敦甲基-苯 基）_崎唑-4-基甲基]-2,3-二氫_1H_峭哚-5·基卜丙·2·醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2_[2-甲基-1-(5-甲基-2-苯基-嘮唑-4-基 100731-960627.doc -11 - 1287537 甲基）_2,3_二氫-1H_W哚-5-基]-丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-[2-曱基-1-(2_二氟甲基-喧淋-6-基曱 基）-2,3-二氫-1H-4丨哚-5-基]-丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3-六氟_2-{2-甲基-1-[5-甲基-2_(4-二氟甲基-苯 基）-噚唑-4-基曱基]-2,3-二氫_1H-啕哚-5-基卜丙_2醇； 1，1，1，3,3,3-六敦-2-(2-甲基-1_奈-1-基甲基-2,3-二氮_111-11朵-5 -基）-丙-2 -醉， [2-曱基_5-(2,2,2 -三氟-1-輕基-1-三氟曱基-乙基）_2,3 -二 氮丨ϋ朵-1-基]-苯基-乙酸甲醋， 2-{1-[2-(4 -氯-苯基）_5_甲基-口亏°坐-4 -基甲基]-2 -曱基_2,3_ 二氮-11_1-175丨口朵-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟1-丙-2-醉， 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2-甲基-1-喧淋-2_基曱基-2,3-二氫_ 1Η-吲哚-5-基）-丙-2-醇； 2- (1-聯苯-3-基甲基-2·曱基-2,3-二氫-1Η-啕哚-5-基）-1，1，1，3，3，3 -六氣-丙-2 -醉； I 1，1，1，3,3,3 -六氟-2-{2甲基-1-[4_(4-二氟曱基-苯氧基）- 苄基]_2,3-二氫-1Η-吲哚_5·基卜丙-2-醇； 2·{ 1-[2_(4 -第二丁基-苯基）-5-甲基-。亏σ坐-4-基甲基]-2-甲 基-2，3-二鼠-1H-ϋ朵·5-基}_1，1，1，3,3,3_六氣-丙-2 -辱， 2 _ (1 _二苯甲基-2 -甲基 2，3 -二鼠· 1Η - ρ弓丨π朵-5 -基）_ 1，1，1，3,3,3-六氣-丙-2-醉； 3- [2-甲基-5-(2,2,2 -二氟^-1-經基-1-三氟甲基-乙基）-2,3 -二氮-㈤13朵-1-基甲基]-苯曱酸； 4_[2_曱基-5-(2,2,2_三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-2,3- 100731-960627.doc -12- 1287537 二氫-峭哚-1-基甲基]-苯甲酸甲酯； 1，1，1，3,3,3-六氣-2-[1-(2-經基-1-苯基-乙基）-2-甲基-2,3-二氫-1H-W哚-5_基]-丙-2-醇； 2-{ 1-[2·(4-氯-苯基）-5-曱基-σ塞π坐-4_基甲基]-2-甲基_2，3_ 二氮-1Η -丨11朵-5_基}-1，1，1，3,3,3-六氣-丙-2-醉， 1，1，1，3,3,3 -六氟-2-{1·[3-(4-氟-苯氧基）-爷基]-2-甲基-2，3 -二氮-1Η - 丨 ϋ朵-5 -基} _ 丙-2 -醉， 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{1-[2-(4-異丙氧基-苯基]-5-甲基-|1亏 唑-4-基甲基]-2-甲基_2,3_二氫-1Η4丨哚-5-基卜丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2_{2-甲基-1-[2_甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基）-外匕咬-3 -基曱基]-2，3 -二氮-1H- 朵-5 -基} •丙-2-醉， 2_{ 1_[2-(2,5_二苯基-^亏 0坐-4-基）乙基]-2-曱基-2，3-二氯-1 Η-13朵-5-基}-1，1，1，3,3,3-六亂-丙-2·酵， 1，1，1，3,3,3-六氣-2_{1-[2-(4-異丙基-苯基）-5-甲基-??亏°坐-4_基甲基]-2-甲基-2,3-二氫_1H-H丨哚-5_基卜丙-2·醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{1-[2-(2_曱氧基-苯基）-5_曱基-口亏嗤-4-基甲基]-2-甲基-2,3-二氫-1H-啕哚-5-基卜丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3_六氟 _2-{2·甲基_1-[5-曱基-2-(2-二氣甲基-苯 基）-。亏嗤· 4 -基甲基]-2，3 -二氮_ 1Η - °朵-5 -基}-丙-2 -醉， 2-{l-|；2-(4-苄氧基-苯基）-5-甲基-嘮唑-4-基甲基]-2-甲基-2,3-二氮-111_1[15丨11朵-5_基}-1，1，1，3,3,3-六氣-丙-2-醉； 2-(1-苄基_2_ 甲基-1H-峭哚-5-基）-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2-甲基-1·[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯 100731-960627.doc -13- 1287537 基）-2H-吡唑-3-基甲基]-2,3-二氫-1H-峋哚-5_基}-丙-2_ 醇； 2-{1-[2-乙基_5-(4-二亂曱基-苯基）-2Η_外匕唆-3-基甲基]_ 2-曱基-2,3-二氮-111-115丨1[1朵-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氣-丙-2-醇； (4-{5 -甲基-4-[2-甲基_5·(2,2,2 -二氣-1-|^ 基 _1_二氣曱基_ 乙基）-2,3-二氮-丨ϋ朵-1_基甲基]-17亏嗤-2 -基}-苯氧基）-乙 酸甲酯； (4-{5-甲基-4-[2-甲基-5_(2,2,2-三氟-1-輕基-1-三氟甲基-乙基）-2,3-二氯丨13朵-1-基曱基]-ρ亏嗤-2-基}-苯氧基）-乙 酸； 1，1，1，3,3,3-六氣-2_{2-甲基-1-[2-(2-甲基-5-苯基-口亏嗤-4-基）-乙基]_2,3·二氫-1Η-啕哚-5-基卜丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2-甲基·1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯 基）-噚唑-5-基甲基]-2,3-二氫-1H-啕哚-5-基卜丙-2-醇； N，N-二甲基-2_(4-{5_ 甲基 _4_[2_ 甲基 _5-(2,2,2·三氟-1·羥 基-1 -三氣甲基-乙基）_2,3_二氣·丨°朵-1-基甲基]-。亏嗤_2_ 基卜苯氧基）-乙醯胺； 2- {1_[2-(3-卞氧基-苯基）-5-曱基-口亏ϋ圭-4_基曱基]_2_甲基_ 2,3-二氫-111-吲哚-5-基}-1，1,1，3,3,3-六氟-丙-2_醇； 4-{5-甲基_4-[2-甲基-5-(2,2,2-二氣-1-經基-1-二氣曱基· 乙基）-2,3-二氫-啕哚-1-基甲基]-噚唑-2-基卜苯曱酸甲 酯； 3- {5-甲基-4-[2_甲基-5-(2,2,2-三敦-1-經基-1_三敦甲基- 100731-960627.doc -14- 1287537 乙基）_ 2，3 -二氮-丨°朵-1 _基甲基]-。亏°坐-2 -基}-苯甲酸曱 酯； 3- {5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-二氣-1-經基-1-二氣甲基-乙基）-2,3-二氳-峋哚-1-基甲基]-嘮唑-2-基卜苯甲酸； 4- {5 -曱基-4_[2-曱基- 5- (2,2,2 -二氣- l-經基-1-二氣甲基_ 乙基）-2，3 -二氮-丨13朵-1 -基甲基]-p亏唾-2 -基}-苯甲酸， 3- {4-[2-甲基- 5- (2,2,2 -二氣-1-經基-1 -二氣甲基-乙基）_ 2，3 -二鼠-丨11朵-1 -基甲基]-s唾-2 -基}-苯甲酸甲酉旨， 2-{ 1-[2-(2,5·二苯基-口亏 0坐-4-基）-乙基]-2-甲基-111-175丨11朵-5 -基} -1，1，1，3，3，3 -六氣-丙-2 _ 龄， 1，1，1，3,3,3 -六氣-2-{1-[2-(4_異丙基-苯基）_5_甲基-p号嗤- 4- 基甲基]-2-甲基_1Η-<哚-5-基} •丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3 -六氟-2-{l-[2-(2-曱氧基-苯基）-5 -甲基-p号嗤_ 4 -基甲基]-2 -甲基_ 1Η - u朵-5 -基}-丙-2 -解， 1，1，1，3,3,3 -六敗-2-{2-曱基- l- [5 -甲基- 2-(2-二氟甲基-苯 基）_噚唑-4-基曱基]-1H-啕哚-5-基卜丙-2-醇； 2-{1-[2-(4-卡氧基-苯基）-5-甲基-。亏唾-4-基甲基]-2-甲基_ 1114丨哚-5_基}-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇； 4-{5-甲基-4-[2-曱基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-丨嗓-1 -基甲基]-。亏σ坐-2 -基}-苯紛， 二甲基-胺基甲酸4-{5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-沒基-1-二氣甲基-乙基）-°朵-1 -基甲基]-1:7亏吐-2-基}-苯 基酯； 1，1，1，3,3,3·六氟 _2-{2-曱基-l-[2-(5-曱基-2-苯基-呤唑-4- 100731-960627.doc -15- 1287537 基）-乙基]-1H-啕哚-5_基}_丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2-甲基-1-[4-甲基-2_(4-二氟甲基-苯 基）-嘮唑-5-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙-2-醇； 2-{1-[2-乙基-5_(4-三氟曱基-苯基）-2H-吡唑-3-基曱基]-2-曱基-111“5丨哚-5_基}-1，1，1，3,3,3_六氟-丙-2_醇； 1，1，1，3,3,3-六氟_2-{2_曱基-1-[2-曱基-5-(4-二氟甲基-苯 基）-2H-吡唑-3-基甲基]-1H-4丨哚-5-基}-丙-2-醇； & (4_{5_曱基-4-[2-甲基-5-(2,2,2_三氣-l-經基-1-二氣甲基- 乙基）-啕哚-1-基甲基]-噚唑-2-基}_苯氧基）-乙酸甲酯； (4-{5-甲基-4-[2-曱基-5-(2,2,2-二氣-1-經基-1-二氣甲基_ 乙基）-p5丨13朵-1-基甲基]-^亏0坐-2 -基}-苯乳基）-乙酸， 2-{3-氯-1-[2-(3•氯-苯基）-5-甲基-噚唑_4_基曱基]-2-曱 基-111-啕哚-5-基}_1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇； 口比洛σ定-1_致酸4-{5 -甲基-4-[2-曱基- 5- (2,2,2·二亂-1-經 基-1-三氣曱基-乙基）-ρ5丨°朵-1-基曱基]-5。坐-2-基}-苯基 .酯； 嗎淋-4-幾_酸4-{5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-二氣-1-經基- 1 -三氣曱基-乙基）-Η丨13朵-1-基甲基]-^号嗤-2 -基}-苯基酉旨， 2-(2-氣-苯基）-4-[2-曱基-5-(2,2,2·三氟-1_羥基-1_三氟曱 基·"乙基）-丨11朵-1 -基甲基]· p亏嗤-5 -緩酸， 2 - { 1-[2-(2 -氣-苯基）_5-經基曱基-17亏ϋ圭-4-基甲基]-2-曱基_ 111-^15丨1[|朵-5-基}-1，1，1，3,3,3_六亂-丙-2-醉， Ν，Ν-二甲基-2·(4-{5 -甲基-4-[2-甲基- 5- (2,2,2·二氣-1 -經 基-1-三氟甲基-乙基）-闭哚-1·基甲基]•嘮唑-2-基}•苯氧 100731-960627.doc -16- 1287537 基）-乙醯胺； 2- {1·[2-(3_节氧基·苯基）-5-曱基-口亏11坐-4-基曱基]·2_甲基· 111-吲。朵-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氟-丙-2-醇； 3- {5-甲基-4_[2-甲基-5-(2,2,2-三氣-1-經基-1-二氣甲基-乙基）-丨ϋ朵-1 -基甲基]-。亏°坐-2 -基}-苯紛， 嗎琳 _4_叛酸 3-{5_甲基-4-[2_ 曱基- 5- (2,2,2-二氣-l-|^基-l-三氟甲基-乙基）-喵哚-l-基甲基l·噚唑-2-基}-苯基酯； > 二甲基-胺基曱酸3-{5-曱基-4-[2-曱基-5-(2,2,2-三氟-1- 經基-1-三襄甲基-乙基丨11 朵-1-基曱基]-^亏。坐-2-基}-苯 基酯； 吡咯啶-1-羧酸3-{5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥 基-1-三氟甲基-乙基）哚-1-基甲基]-噚唑-2-基卜苯基 酯； (3-{5-曱基-4-[2-曱基-5_(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-峭哚-1-基甲基]-嘮唑-2-基卜苯氧基）-乙酸甲酯； | 3-{5 -甲基- 4-[2-甲基-5_(2,2,2_三氟^-1-經基-1-三氟甲基- 乙基）-4丨°朵-1 -基甲基]-”亏ϋ坐-2 -基}-苯甲酸甲酉旨， 4- {5-甲基-4-[2-甲基- 5_(2,2,2 -三氣-1-經基-1-二氟1甲基· 乙基）-丨ϋ朵-1-基曱基]-”号°坐-2 -基}-苯甲酸曱酉旨， 3- {5 -甲基-4-[2_甲基- 5-(2,2,2 -二氣-1-經基-1-二氣甲基_ 乙基丨σ朵-1-基甲基]-0亏°坐-2_基} 苯曱酸， 1，1，1，3,3,3 -六 1-2-{1-[2-(3-經基甲基-苯基）-5-曱基-口亏 σ坐-4 -基甲基]-2 -甲基-1Η - 13朵-5 -基} 丙-2 -醉， 4- {5-曱基-4-[2-甲基-5_(2,2,2_二氣-1-經基-1-三氣甲基- 100731-960627.doc -17- 1287537 乙基）-丨σ朵-1 -基曱基]_^亏°坐-2-基}-苯甲酸， Ν，Ν-二甲基-3-{5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟 _1_ 羥基-1 -三氣甲基-乙基丨ϋ朵-1-基甲基]·。号°坐-2-基}-卞酿胺， (3- {5-曱基-4-[2-甲基·5-(2,2,2-二氟-1 -經基-1 -二氣甲基-乙基）-丨。朵-1 -基甲基]-0亏σ坐-2 -基}-苯氧基）-乙酸， Ν，Ν_ 二甲基 _4-{5_ 甲基-4-[2_ 甲基-5- (2,2,2_二氣-1 _輕基- 1 -二氣甲基-乙基）- α朵-1 -基甲基]-ρ亏σ坐-2 -基}-卞酿胺， _ 1，1，1，3,3,3-六敗-2-{1-[2-(4_經基曱基-苯基）-5-甲基-口号 嗤-4-基曱基]-2-甲基-1Η-ρ5|。朵-5-基}-丙-2-醉， 2 - [ 2，3 -二甲基-1 - ( 5 -甲基-2 -苯基-口亏ϋ坐-4 -基甲基）-1Η -㈤ 口朵-5-基]-1，1，1，3,3,3-六氣-丙-2-醉， 1，1，1，3,3,3-六氣-2-[2_甲基-1·(5 -甲基-2·鄰-甲苯基-口亏11 坐· 4_基甲基哚-5-基]-丙-2-醇； 2-(2•氣-苯基）-4-[2-曱基·5-(2,2,2_三襄-l-經基-1-二氟曱 基-乙基）-啕哚-1-基甲基]-嘮唑-5-羧酸甲酯； |1，1，1，3,3,3-六氣-2_[2-甲基-1_(5-甲基-3-苯基-異0亏〇坐-4-基甲基）-1Η-蜊哚-5-基]-丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3-六 I -2-{1-[3_(4-氟-苯氧基）-1^ 基]-2-甲基-1H-H丨哚-5-基卜丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2_(2-甲基·1·莕-2-基曱基-1H-啕哚-5-基）-丙-2 -酉手， 1，1，1，3,3,3-六氟_2-(2_甲基-1_萘-2_基甲基-2,3-二氫-111-1 13朵-5 -基）_ 丙-2 -醇， 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2-曱基_1-[2-甲基_6-(4-三氟甲基-苯 100731-960627.doc -18- 1287537 基）-吡啶-3-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙-2-醇；及 {3-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-經基-1-二氟1曱基-乙基）-1[751 11朵-1 -基甲基]-苯基}-旅唆-1 -基-曱酬。 21.如請求項1至2中任一項之化合物，其係選自下列所組成 之組群： 1，1，1，3,3,3 -六氣_2_[2_甲基-1-(5-甲基-2-間-甲苯基-口亏σ坐_ 4 -基甲基）-1Η _ 丨ϋ杂-5 _基]-丙-2 _醉， 2-(1_爷基-3_氣-2-甲基-基）-l，l，l，3,3,3-六象-丙-2_醇； 1，1，1，3,3,3 -六氟_2-{2-甲基-1·[5_甲基·"2-(3-三氟甲基-苯 基）_噚唑_4_基甲基]-1Η-蚓哚_5_基卜丙-2_醇； 1，1，1，3,3,3-六氟 _2-{1-[2-(2-氟-苯基）-5_ 甲基-p号吐-4-基 甲基]-2-曱基-1Η-Θ丨哚-5-基卜丙-2-醇； 2-{1_[2-(3 -氯-苯基）-5-甲基-。亏°坐-4-基甲基]-2-甲基-1Η_ 1[15|口朵-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氣-丙-2-酵， 1，1，1，3,3,3-六敗-2-(2-甲基-1_苯基乙基-111-'15丨11朵-5-基）-丙-2 -醇*， 1，1，1，3,3,3 -六氣_2-[2 -甲基-1-(5 -甲基_2_間-甲苯基亏β坐-4 -基曱基）-2，3 -二氮-1Η _ 丨13朵-5 -基]-丙-2 -鮮， 2-{1-[2-(4-乙基-苯基）-5-曱基-哼唑-4-基甲基]_2_甲基-2,3-二氮-111-1?5丨1[1朵-5-基}-1，1，1，3,3,3-六氣-丙-2-醉； 2-{1_[2-(3 -氣-苯基）-5 -甲基-p亏嗤-4-基甲基]_2-曱基-2，3_ 二氫-1H4丨哚-5-基}_1，1，1，3,3,3_六氟-丙 _2_醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2-甲基-1-苯乙基 _2,3_二氫-1H-啕哚- 100731-960627.doc -19- 1287537 5-基）-丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2-甲基-1_[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯 基）_嘮唑_4_基曱基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-丙-2-醇； (4-{5-曱基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟曱基-乙基）-2,3-二氮-4丨。朵-1-基甲基]亏0坐-2 -基}-苯乳基）-乙 酸； N，N-二甲基-2-(4-{5-甲基 _4-[2-曱基 _5-(2,2,2-三氟-1-羥 基-1-三氟^甲基-乙基）-2,3-二氛-旧11 朵-1-基甲基]亏唾-2-基}-苯氧基）-乙醯胺； 3- {5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基· 乙基）-2,3-二氫-啕哚-1-基甲基]•哼唑-2-基}-苯甲酸； 4- {5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1_羥基-1-三氟甲基· 乙基）-2,3-二氫丨哚-1-基甲基]-嘮唑-2-基卜苯曱酸； 4-{5-甲基-4-[2-曱基-5-(2,2,2_三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-啕哚-1-基甲基]-嘮唑-2-基卜苯酚； (4-{5-甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1_三氟甲基-乙基）-p5丨”朵-1-基甲基]·"p亏σ坐-2-基}-苯乳基）-乙酸， Ν，Ν-二甲基-2_(4_{5-曱基 _4-[2-曱基-5-(2,2,2_三氟·1_羥 基-1-三氟曱基-乙基）-β丨哚-1-基甲基]-噚唑-2-基}-苯氧 基）-乙醯胺； 3-{5-甲基-4_[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-ρ?| 11朵-1 -基曱基]-口亏嗤-2 ·基}-苯紛， 3-{5 -甲基-4-[2-甲基- 5·(2,2,2·二氣- l-經基-1 -二氣甲基· 乙基）-P?1 °朵-1 -基曱基]-ρ亏嗤-2 -基} •苯曱酸， 100731-960627.doc -20- 1287537 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{1-[2-(3-經基甲基-苯基）-5_甲基-口亏 唑-4-基曱基]-2-甲基-1H-啕哚-5-基}-丙-2-醇； 4-{5-甲基_4-[2-甲基-5-(2,2,2-二氣-1-經基-1-二亂曱基· 乙基）-丨13朵-1 -基甲基]· 0亏β坐-2 -基}-苯曱酸， Ν，Ν_二甲基-3-{5-甲基-4·[2-曱基-5-(2,2,2-二氣基_ 1 -三氣甲基-乙基）-θ丨0朵-1 -基曱基]-。亏°坐-2 _基}-卞酿胺， (3-{5 -甲基-4-[2-甲基-5-(2,2,2_三氟-1-經基-1-三氣甲基-乙基朵-1-基甲基]-17亏嗤-2-基}_苯乳基）_乙酸， N，N-二曱基-4-{5-曱基-4-[2-甲基-5-(2,2,2-二氣-l-經基- 1- 三氣甲基-乙基）_ 丨11朵-1 -基曱基]-。亏°坐-2-基}-卞酿 胺；及 1，1，1，3,3,3-六敦-2-{1·[2-(4·|^ 基曱基-苯基）-5-甲基-口亏 唑-4-基曱基]-2-甲基-1H4丨哚-5-基卜丙-2-醇。 22.如請求項1至2中任一項之化合物，其係選自下列所組成 之組群： 反式1，1，1，3,3,3 -六氣_2-[2-曱基-1-(5 -曱基-2-苯乙婦基· 嘮唑-4_基甲基）_2,3_二氫-1H-峭哚-5-基]-丙_2_醇； 2- [ 1 -(2- ^基_5-甲基-口亏嗤_4-基甲基）-2-甲基-2，3-二氣_ 1H-蚓哚-5-基]-1，1，1，3,3,3-六氟 _丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3 -六氣·2-[2 -甲基-1-(5 -甲基-2-苯乙基亏σ坐-4-基甲基）-2,3-二氫-1Η_喇哚-5-基]-丙-2-醇； 4-{5·甲基_4-[2·甲基- 5- (2,2,2-二氣-1-經基-1-二氣甲基-乙基）-2,3-二氮-丨ϋ朵-1·基甲基]-口亏〇坐-2-基}-苯盼； 1，1，1，3,3,3-六亂-2-[2-甲基_1-(5-甲基-2-苯乙基-|?亏〇坐-4- 100731-960627.doc -21 - 1287537 基甲基）-1Η-ρ5| ϋ朵-5-基]-丙-2-醉， 1，1，1，3,3,3_六氟-2-{1-[2_(3-羥基甲基-苯基）-5-甲基-噚 u坐_ 4 _基甲基]-2 -甲基-2，3 -二鼠-1Η - 4丨。朵-5 基} _丙_ 2 -醉； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-{1-[2-(4-羥基曱基-苯基）-5-曱基-噚 a坐-4-基甲基]-2-甲基-2，3-二氣丨ϋ朵_5_基}-丙-2-酵； 1，1，1，3,3,3-六氟-2_(1-{2-[4-(1-經基-乙基）-苯基]-5_曱基_ 呤唑-4-基甲基}-2-曱基-1Η-Θ丨哚-5-基）-丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3_六氟-2-(1-{2-[3-(1-羥基-乙基）-苯基]-5-甲基-口亏嗤· 4 -基甲基} - 2 -甲基_ 1Η -丨11朵-5 _基）_丙-2 -鮮， (211)1，1，1，3,3,3-六氟-2-{2-甲基-1-[5-甲基-2-(3-三氟甲 基-苯基）-p亏ϋ坐-4-基甲基]-2，3_二鼠- ΙΗ-Η丨13朵-5-基}-丙 2_ 醇； (28)1，1，1，3,3,3-六氟_2-{2-甲基-1_[5-甲基_2-(3-三氟甲 基-苯基）-口亏。坐-4基甲基]-2，3 -二鼠-1H- u朵-5-基} _丙-2_ 醇；及 1，1，1，3,3,3-六氣-2_[2-甲基-1-(5_甲基-2-口比11定-3-基-'1亏〇坐-4-基甲基）-2，3-二鼠-1Η-ρ5丨11 朵-5-基]-丙-2_酵； 及其醫藥可接受鹽及醫藥可接受酯。 23.如請求項1至2中任一項之化合物，其係選自下列所組成 之組群： 1，1，1，3,3,3-六氟-2_(1-{2_[4-(1•經基-乙基）_ 苯基]-5-甲基-嘮唑-4·基甲基卜2-甲基_1H_吲哚-5-基）-丙-2-醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(1-{2-[3-(1•羥基-乙基）-苯基]-5-甲基-哼唑-4-基甲基}-2-甲基-1H-啕哚-5-基）-丙-2-醇；及 100731-960627.doc -22- I287537 1，1，1，3,3,3-六氟-2-[2-曱基-1_(5_甲基-2-吡啶_3-基_噚唑- 4-基甲基）-2,3-二氫-1H_喇哚_5_基]_丙冬醇； 及其醫藥可接受鹽及醫藥可接受酯。 24· —種製備如請求項1至23中任一項之式⑴化合物之方 法，包括下列反應之一： a)使式（Π)之化合物：
在式（III)化合物存在下反應 LG (CH2),
如請求項1之定義且LG為離去 其中R1至R6、A、m、η及p如1 基且其中羥基視情況經保護； b)使式（la)之化合物氧化： 100731-960627.doc -23- 1287537
(CR5R6)n I (CH2)p I A 其中R1、R2、R5、R6、A、m、n及p如請求項j之定義， R3及R4為氫且其中羥基視情況經保護。 25·如請求項1至2中任一項之化合物，其係依據如請求項24 之方法製造者。 26·如請求項1至2中任一項之化合物，其係用作為治療活性 物質。 27· —種供預防及治療受LXRo^ /或LXRp激動劑調節之疾病 之醫藥組合物，其包括如請求項1至23中任一項之化合 物及治療惰性載劑。 28· —種如請求項1至23中任一項之化合物於製備供預防及 治療受LXRct及/或LXRP激動劑調節之疾病之藥劑之用 途。 29. 如請求項1至2中任一項之化合物，其係用於治療及預防 受LXRa及/或LXRP激動劑調節之疾病。 30. 如請求項28之用途，其中該疾病為增加之脂質量、増加 之膽固醇量、低HDL-膽固醇、高LDL_膽固醇、動脈^ 100731-960627.doc -24- 1287537 化疾病、糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、代謝徵候 群、不良脂血症、敗血症、發炎性疾病、皮膚疾病、結 腸炎、胰臟炎、肝臟膽汁鬱滯、肝臟纖維變性、斑退化 或阿滋海默氏疾病。 3 1 ·如凊求項29之化合物，其中該疾病為增加之脂質量、增 加之膽固醇量、低HDL-膽固醇、高LDL-膽固醇、動脈 硬化疾病、糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、代謝徵候 群、不良脂血症、敗血症、發炎性疾病、皮膚疾病、結 腸炎、騰臟炎、肝臟膽汁鬱滯、肝臟纖維變性、斑退化 或阿滋海默氏疾病。 100731-960627.doc -25-
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