TWI244485B

TWI244485B - Tricyclic Delta3-piperidines as pharmaceuticals

Info

Publication number: TWI244485B
Application number: TW088116897A
Authority: TW
Inventors: Ludo E J Kennis; Josephus C Mertens; Mirielle Braeken
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1998-10-06
Filing date: 1999-10-01
Publication date: 2005-12-01
Also published as: DE69918148D1; ATE269337T1; NZ510116A; IL142444A; SK4332001A3; KR20010071844A; IL142444A0; EP1119570A1; EE200100210A; EP1119570B1; NO20011402L; CA2346082C; BG64871B1; JP4590102B2; DE69918148T2; CZ20011105A3; HUP0103749A2; RU2226194C2; WO2000020423A1; EE04680B1

Description

1244485 五、發明説明（性之於具有㈣ar紅料較抗劑活概糾糊於鄕法、含彼之組成物及其作為樂劑之用途。她ΙΐΓ2、·腎上腺素能受體拮抗劑已知可經由阻礙可抑制性地控制神經遞質釋出软卜始吝η 觸刚的〜-受體而增加去甲=素釋出，經由增加去甲腎上腺素濃度，可臨床使用 1 士職治療或驗題症、認知失衡、巴金森氏症、’·尿病、性功此障礙及陽疼、增加眼内塵、及與干擾腸螺動相關之疾病，因為全部這些症狀都射樞或末梢神經糸統缺乏去甲腎上腺素相關。本發明化合物為新穎的化合物，並對不同已知次型的化-月上腺素能受體例如《Μ、Αβ及Ac-腎上腺素能受體有專一及選擇性地結合親和力。本發明係關於下式之化合物， .一'—-----降專: n In n Lt · (請先閲讀背面之注意事項再 -裝- 頁} -訂 D—Aik

σ) 其Ν-氧化物形式、藥學上可被接受之加成鹽類及立體化學異構物形式，其中： Aik為Cm烷二基； η為1或2 ; 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製乂為_0-、-S-、-s(=0)-或-s(=0)2-; 各R1彼此獨立地為氫、鹵基、Ck烷基、硝基、羥基或(：: 烷氧基； 1-4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210X297公釐） U44485

發明説明（》） D為下式之基

(a)

(b)

⑹

(j) 其中各m彼此獨立地為〇、丨或2 ;

Ν

(h) (請先閱讀背面之注意事項再絮- 、-口經濟部智慧財產局員工消費合作社印製訂彼此駐地代表_CHr、_α、各或视3_; R及R3彼此獨立地為氫或c“6燒基；且各R4彼此獨立地代表_基或Ci6烷基。在前述定義中使用_基稱呼係統稱氣、氣、>臭及蛾，一 CM絲稱呼定義為含丨至4個碳原子的直鏈及支鍵飽和煙基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、i_曱基乙基、U-二甲基乙基、2-曱基丙基等，C16烧基係指包括烧基以及其含5或6個碳原子之更多碳的同系基團，例如戊基、己基等，Cm烷二基稱呼定義為含1至5個碳原子之二價直本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244485 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（今）鍵或支鍵烧一基例如亞曱基、1，2-乙二基、1,3-丙二基、 1，4-丁二基、1，5_戊二基等，Cl_6烷二基稱呼包括CV5烷二基以及其含6個碳原子之更多碳的同系基團，例如1，6-己二基等。本文所提到的加成鹽係指式(I)化合物可以和適當的酸形成的具有治療活性之酸加成鹽，適當的酸包括例如無機酸類例如氫i酸，例如氫氯酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等酸類；或有機酸例如醋酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙嗣酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、韻果酸、酒石酸、擰檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯基石黃酸、對曱苯基磺酸、環己胺基磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、巴莫酸(pamoic)等酸類。上述藥學上可被接受之加成鹽類也包括式(I)化合物可以形成的具有治療活性之無毒性鹼尤其是金屬或胺之加成鹽形=，該鹽可方便地得自將含酸性氫原子之式(I)化合物用適當的有機或無機鹼處理，例如銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽，:鐘、鈉、钾、鎂、触等、與有機驗之鹽類例如乙+ fee、N-甲基還原葡糖胺、水巴胺(hydrabamine) 鹽、及與胺基酸例如精胺酸等之鹽類。、相，地，该鹽類形式可經由適當的鹼或酸處理而轉化成自由態酸或鹼的形式。本文切稱的加成鹽也包括式⑴化合物可形成之溶劑化物’ 溶劑化物也包括在本發明之範圍内，此種溶劑化物之貫例為例如水合物、醇鹽等。本紙張尺賴财關家 (請先閱讀背面之注意事項再一 -裝· 頁) 、-口線〜5〜 1244485 Α7 Β7 五、發明説明（¥ ) 式(I)化合物之N-氧化物形式係指包括彼等式⑴化合物其中一或多個氮原子被氧化成所謂的N—氧化物。本文中所稱的式(I)化合物之立體化學異構物形式，定義式(I)化合物可具有的全部異構性形式，除非另外提到或說明，化合物之化學命名包括該化合物可具有的全部可能的立體化學異構物形式之混合物，該混合物可包括鹼性分子結構之全部的非對掌異構物及對掌異構物。部伤式(I)化合物也可以其互變形式存在，此種形式雖然;又有在上式中明確標示，但也包含在本發明之範圍内。不論在何時使用，式(I)化合物的稱呼係指也包括N_

氧化物形式、藥學上可被接受之加成鹽類及全部的立體異構形式。 A D合適為式(a)、（b)、（c)、⑻、（e)、（f)或(g)之基其中 m為Ο ;各Y彼此獨立地代表_CHr、各或_服3_;且 R2及R3彼此獨立地為氫或烷基。在下文中，當提到R1取代基之位置時，係使用下列標

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製有價值的化合物為彼等式(I)化合物其中丨為氫、氯、氟、甲基、甲氧基或硝基，尤其是!^為氫、氯、甲基或甲氧基，也有價值的化合物為彼等式⑴化合物其中η 為2且兩個R1都為曱氧基。〜6〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1244485 A7 ------------B7__ 五、發日明(~ "-- 如果R1不是氫，則Ri合適連接至三環系統之娜位置〇另一組有價值的化合物為彼等式①化合物其中八化為亞甲基、1，2-乙二基、ι，3-丙二基、14-丁二基或-戊二基，尤其疋亞甲基、1，2-乙二基、ι，3-丙二基、1，‘丁二，更尤其是1，2·乙二基。、’ —土又另一組有價值的化合物為彼等式⑴化合物其中〇為式⑻、⑼、⑻、⑻、（e)、（f)、（g)、（h)、⑴或①之基更尤其是⑻、（c)、（g)、⑻、⑴或〇。 ’ 其中D不是(a)及(b)之式(I)化合物也有特別的價值。特別的化合物為彼等式(I)化合物其中\為_〇_或_^。其他特別的化合物為彼等式(I)化合物其中Y為咬 S- 〇較佳的化合物為彼等式(I)化合物其中ngi，Rl為氣氯、曱基或甲氧基，且X為或-S-。〜 (請先閲讀背面之注意事項再^^^4 裝· -訂經濟智慧財產局員工消費合作社印製最佳的化合物為下列化合物或其氧化物形式其藥學上可被接受之加成鹽類及立體化學異構物形

Ί〜

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244485 A7 B7 五、發明説明（g ) 一般而言，製備式(I)化合物可根據EP-A-0,037,265、 eP-A-0,070,053、EP-A-0,196,132及EP-A-0,378,255||*i 方法，用式(III)的烷化劑將式(II)的中間物N-烷基化，具體地說，此N-烧基化作用可在反應惰性溶劑例如甲基異丁基_、N，N-二甲基甲醯胺或N，N-二曱基乙醯胺中，在鹼例如二乙胺、碳酸鈉或碳酸氫鈉存在下，且視需要在觸媒例如碘化鉀存在下進行。〇—Aik—W1 (III)

(Ri)nN-烷基化 (I) (請先閲讀背面之注意事項再UP本頁) .裝_ 在類似的反應情形下，製備由式(I-h)代表之其中D為式(h)之基的式(I)化合物，可經由使式(VII)中間物與式 (VIII)中間物反應。〇訂

NIR

W1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 v

在中間物(III)及中間物(VIII)中，W1代表一個適當的反應性釋離基，例如_基如氣、溴或峨；確SIl氡基如甲石黃

本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244485 A7 B7 五、發明説明（7) 醯氧基、4-甲基苯磺醯氧基。在此及下列反應中，反應產物可從反應介質中分離，且如果必要時，可根據此項技藝中一般已知的方法進一步純化，例如萃取法、結晶法、碾製法及層析法。製備式(I-g)代表的其中D為式(c)或(g)基且Aik為-(Alk’)p-CH2-其中Aik’為CM烧二基且p為0或1之式(I)化合物的具體方法，包括分別用式(IV-c)或(IV-g)的醛衍生物將式 (II)的中間物還原性N-烷基化。

(請先閲讀背面之注意事項再本頁) -裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製該還原性N-烷基化反應可根據此項技藝中已知的還原性N-烷基化步驟，在合適的反應惰性溶劑中經由還原| 反應混合物而方便必進行，具體地說，反應混合物可授掉及/或加熱以便增加反應速率，合適的溶劑為例如水；甲醇、乙醇、2-丙醇等，反應方便在使用氰基氫硼化鈉、氮硼化鈉、甲酸或其鹽類等之還原劑，或在氫氣壓下，視需 ~9~ 適度尺張紙本準標家 I釐公 1244485 A7 ______ B7 五、發明説明（^ ) 要在增加溫度及/或壓力下，在適當的觸媒例如pd/c、

Pt/c等存在下進行，為了防止不要進一步氫化反應物及反應產物之某些官能基，適宜在反應混合物中加入適當的觸媒毒劑，例如噻吩、喳咁-硫等，在部份情形下，也適宜在反應混合物中加入鹼金屬鹽，例如氟化鉀、醋酸甲等鹽類。可根據此項技藝中已知的官能基轉化反應，將式①化合物彼此轉化。根據此項技藝中將三價氮轉化成其^^氧化物形式之已知方法，也可將式(I)化合物轉化成相對應的^^氧化物形式，進行該N-氧化反應通常可使式(〗)之起始物質與適當的有機或無機過氧化物反應，適當的無機過氧化物包括例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當的有機過氧化物包括過氧酸例如苯過氧羧酸或函基取代之苯過氧羧酸例如3'氯苯過氧羧酸、過氧烷基酸例如過氧乙酸、烴基化過氧氫例如第三丁基化過氧氫，合適的溶劑為例如水、低碳烷醇類例如乙醇等、烴類例如甲苯、酮類例如2-丁酮、函化烴類例如二氯甲烧、及這些溶劑之混合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製多種中間物及起始物質可得自商業化的供應或為已知的化合物，其可根據此項技藝中已知的方法製備。例如部份式(III)的中間物及其製法揭示在Ep_A-0,037,265、EP-A-0,070,053、EP-A-0，196，132及EP-A-0,378,255 〇〜10, 1244485 A7 B7 五、發明説明（f) 其中X為0之式(II)中間物可根據類似於Cattanach c etal. (J. Chem. Soc (C)? 1971, p53-60); Kartashova T. (Khim. Geterotsikl· Soedin·，1979 (9)，pi 178-1180)及Zakusov. V. et al· (Izobreteniya，1992 (I5)，p247)揭示之步驟製備，其中x 為S之式(II)中間物可根據類似於Capps et al. (J. Am. Chem. Soc·，1953，ρ·697)或 Us-3,752,820揭示之步驟製備。圖示1陳述一個製備式(II)中間物之特定合成途徑。圖示1 (請先閲讀背面之注意事項再

CHO XCH3 步驟、

CHO Λ -裝·

XH 步驟b

C02CH3 步驟c 步驟d

頁)

(R^)〇 (R1)!! ^G 步驟e v

-(CH2)2-〇H 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製步驟a可根據類似於Tetrahedron (1981)，37, p 979-982 揭示之步驟進行，從步驟c所得的苯並呋喃類曾經在US 4,210,655中作為中間物使用，其他的反應步驟類似於us 3,752,820揭不之反應步驟。或者是，式(II)中間物可使用圖式2陳述之反應步驟製備。 -T I中利; 線 "1L·

1244485 A7

(Π) ；； ^一驟a可根據類似於Heterocycles (1994)，39(1)，ρ· 371-、:' 380揭不之步驟進行，步驟b可根據類似於L Med· Chem· (1986)，39(9)，Ρ· 1643_1650揭示之步驟進行，其他的反應— 步驟可根據類似於L Hetercyd Chem ()，^ ρ丨奶揭示之反應步驟進行。一製備式(III-c)代表的其中D為式⑹基之式(m)中間物，可經由使式(V)之中間物其中w2為適當的反應性釋離基例如鹵基，與式(VI)之胺基-醇衍生物在觸媒例如碘化鉀存在下反應，反應混合物適宜在加溫下攪拌，隨後可使用此項技藝中已知的技術將適當的釋離基例如函基例如氯引入如此形成的醇衍生物中，例如使醇與亞硫醯氯在溶劑例如氯仿中反應。 (請先閱讀背面之注意事項再 HP本頁) •裝線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇 Χ297公釐） 1244485

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本兔明中的部份式(I)化合物及部份中間物含至少一個 ^十稱的氣原子，该化合物及該中間物之純立體化學異構形式可經由使用此項技藝中已知的步驟獲得，例如可用物方去刀離非對軍異構物，例如用選擇性結晶法或層析技術例t逆流分佈、液相膚析等方法，對掌異構物可得自外消旋混合物，首先用合適的解離劑例如對掌性酸類將該外消旋混合物轉化成非對掌異構性鹽類或化合物之混合物， d後用物理方/;^分♦該非對掌異構性麵或化合物之混合物，例如用選擇性結晶法或層析技術例如逆流分佈、液相層析等方法，且最後賴分離後的非鱗異構性鹽類或化合物轉化成相對應的對掌異構物。 :純立體化學異構性形式之式①化合物也可得自純立體化车異構性形式之適當中間物及起始物質，其條件是當中的反應是以立體專一性進行，純的及混合的立體化學異構性形式之式(I)化合物都包括在本發明之範圍内。式(I)化合物、其N-氧化物、藥學上可被接受之加成鹽類及立體化學異構物形式可阻滞中樞去甲腎上腺素能神經元上的突觸前〇：2-受體，因此可增加釋出去甲腎上腺素，阻滯該受體將抑制或纾解多種與中樞或末梢神經系統缺乏去甲腎上腺素相關的徵候群，使用本發明化合物之醫療症狀包括憂鬱症、認知失衡、巴金森氏症、糖尿病、性功能障礙及陽痿及增加眼内壓。在中樞神經系統阻滯α r受體也經顯示可促進釋出5_ 沒色胺，其具有治療憂變症之活性(Mauraetai.，ip%， (請先閲讀背面之注意事項再μ 裝- -訂_ 〜13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公麓）

.- -I - I I I 1244485 五、發明説明（經濟部智慧財產局消費合作社印製 A7 B7 />

Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol.，345·· 410-416)。也經顯示阻滞a r受體可引發增加細胞外的D〇p ac ^+一氫苯基醋酸夂其為多巴胺⑴叩咖丨㈣及去曱腎上腺素之代謝物。备於本發明化合物可治療與中樞神經系統缺乏去曱腎上腺素相關的疾病，尤其是憂鬱症及巴金森氏症，本發明提供一種患有此類疾病尤其是憂鬱症及巴金森氏症之溫血動物的治療方法，該方法包括全身性地用藥有效治療劑量之式(I)化合物或其藥學上可被接受之加成鹽類。已知a r拮抗劑可促進釋出乙醯膽驗(TeUez故吐， 1997, J· Neurochem· 68: 778-785)，因此本發明化合物也可用於治療阿爾茲海莫氏症及癡呆症。般而吕，預期的有效每日劑量為約0 0J毫夯/公斤約4毫克/公斤體重。因此本發明也關於上述定義之式⑴化合物作為藥劑之用途，而且本發明也關於細化合物製造藥劑供治療憂營症或巴金森氏症之用途。 μ " 在活體外及在試管内的受體訊號轉移及受體結合研究，可用於評定本發·合物之上腺素能受體之枯抗性，至於活體内中樞α2腎上腺素能受體之阻滞指數口可以使用靜脈注射甲苯料後在大鼠上觀_的正位反射喪失倒數及在血壓平在大鼠上引發的震顫。本發明化合物也具有快速穿透至中拖神經系統之能力〇

1244485 A7 B7 五、發明说明（/9 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明化合物可根卿藥目_靖成列的藥劑组成物，其中含樂學上可被接受之載劑及作為活性成份之有效治療劑量的_化合物，製備本發明之_組成物時將有效舰作騎性絲的域錢自域贼驗形式之特定化合物’與藥學上可健受之_摻混絲密混合物 ’該載劑可決定於所要用藥之製劑形式而有多種不同的形式，這些藥劑組成物需要是單位劑量的形式，特別是適於供口服、經皮或不經腸道注射用藥，例如在製備口服劑量形式之組成物時，可使用任何常用的藥劑介質，在口服液體製劑例如驗液、㈣、_丨絲液的情形下，可使用例如水、二醇類、油類、醇類等；在粉劑、丸I膠囊、及片劑之情形下，可使用固體載細如漏^貞、糖類、高嶺土、潤滑劑、黏著劑、分解劑等，因為其在用藥上的方便性，片劑及膠囊代表最適宜的口服劑量單位形式在此情形下明顯地歧賴體_載劑。對於不經腸道的组成物，載劑通常包括無菌的水，至少是佔大部分，雖然可包括其他的組成物例如供促進溶解度。注射用的溶液可例如製成其中載劑包括食鹽水、㈣糖溶液或食鹽水與葡萄糖溶液的混合物。可在油中調製含式(1)化合物之注射用溶液使延長活性，供此目的之適當油類為例如花生油、芝麻油、椰子油、玉米油、大豆油、長鏈脂肪酸類之合成甘油酯類、及這些與其他油類之混合物，也可製成注射用的懸浮液，在此情形下可使用適當的液體載劑、懸浮劑等。在適於供經皮用藥之組成物中，載劑可視需要含穿透促進劑及〜15〜

(請先閱讀背面之注意事項再·

•裝I 费V 訂 1244485 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、發明説明（/〆） /或適當的濕化劑，並視需要結合少量的任何本質之適告此添加齡皮膚上不會轉_的惡化效應，該 •力叫I可促進用藥至皮膚及/或有助於製備所要的組成物，成物可用不_方式㈣，例如以經皮膚之貼布或軟膏，的加成鹽因為可經由相對應之自由態 =自轉酸形式而增加水溶性，明顯地較宜供製備水性組成物。 f別適宜將上述的藥劑組成物調製成劑量單位形式， ^用樂的枝性及使繼—致，在本文發明制及申請專利範圍中所稱的劑轉位形式係指適宜作為單位劑量使用之個體上獨立的單位，每個單位含經計算以產生所需醫療 if之預先計量的活性成份以及所需的藥麵劑，此種劑里單位形式之實例為片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠囊:丸劑、粉劑包裝、糯米紙囊劑、注射用的溶液或懸浮液等，及其分離的多重劑量。下列實例係用於說明本發明。實驗部I Δ.製實例Α1 將基經基胺鹽酸鹽⑽(0·625莫耳)及4,4_六氯吼。疋鹽酸鹽(1:1) (0·682莫耳)在2_丙醇⑻5毫升)中的混合物在下攪拌，在2〇t下逐滴加入HC1 (353毫升)，將反應混合物溫和加熱至迴流溫度，將反應混合物攪拌並迴流 3小時，然後冷卻至室溫，將沈澱物過濾，用二異丙醚清

; 批衣— (請先閲讀背面之注意事項再頁) 訂線· I. I - - I I -» >1 .

本紙張尺度適财關家標!rr^Ns) 1244485 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（"） ~— - 洗及乾燥，將此部份從水(16〇〇毫升)中結晶，在攪拌下使所要的化合物結晶，將沈澱物過濾，用丙醇及二里清洗及乾燥，得到84克(64%)的丨，^^四氫苯並-呋喃並 [3,2-c]吡咬鹽酸鹽(1:1)(中間物J)。 aM丁基經(0·27莫耳之Μ莫耳濃度溶液)逐滴添加至在四氫呋喃(1000毫升)中並在-3crc下攪拌的6_曱氧基苯並[b]噻吩[根據類似於J· Med. Chem· 1989, 32(12)，2548-2554揭示之步驟製備](0.25莫耳)，將混合物在_3〇它下攪拌10分鐘，在-3(TC下逐滴加入環氧乙烷(0·38莫耳在1〇〇毫升四氫呋喃中），使混合物溫熱至室溫並攪拌3小時，用稀配丨溶液將混合物酸化，將溶劑蒸發，用水稀釋殘留物並用^^^^ 萃取此混合物，將分離後的有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發，將殘留物在己烷中攪拌，過濾及乾燥，得到41.3克的 6-曱氧基苯並[b]噻吩-2-乙醇(中間物2)。 b) 將曱磺醯氯(〇·2ΐ莫耳)添加至中間物⑺(〇19莫耳)及三乙胺(0.21莫耳)在CH2C12 (1 〇〇〇毫升)中並在〇。〇下攪拌的混合物，將反應混合物在室溫下攪拌4小時，然後倒入水中，將分離後的有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發，將殘留物在二異丙醚中碾製，過濾及乾燥，得到50·5克(94%)的6-甲氧基苯並[b]噻吩-2-乙醇甲磺酸g旨(醋)(中間物3)。 c) 將中間物(3) (0· 18莫耳)及Nal (0·45莫耳)在2-丙酮(1000 毫升)中的混合物攪拌並迴流9小時，然後冷卻至室溫並將溶劑蒸發，用水清洗殘留物並用CH2C12萃取，將分離後的〜17' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再裝- 頁) 訂' -線 1244485 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（/Ο 有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到57克的2-(2-碘乙基 )各甲氧基苯並[b]噻吩(中間物4)。 d) 將中間物⑷（0.18莫耳)逐份添加至ι，3,5,7-四氮雜三環 [5·1·1·13,5]癸烧(〇·45莫耳)在CHC13(_毫升)的混合物中，將反應混合物攪拌並迴流過夜，然後冷卻至室溫，將沈殿物過濾並乾烯，得到54.2克的1-[2-(6-甲氧基苯並间喧吩-2-基)乙基]-1，3,5,7-四氮雜三環[5. U · 1 5,7]桃化癸烧(中間物5)。 e) 將中間物(5) (0.12莫耳)及HC1 (0.50莫耳)在乙醇(171毫升)的混合物在室溫下攪拌2天，再加入HC1(10毫升)及乙醇(40¾升)並將反應混合物擾拌並迴流1小時，然後冷卻至室溫，將溶劑蒸發，將殘留物在2-丙醇中攪拌，然後過濾，將固體乾燥並用20%NaOH轉化成自由態驗，將分離後的有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發，將殘留物溶解在2-丙醇並用HCl/2_丙醇轉化成鹽酸鹽(ι:1)，將沈澱物過濾並乾燥，得到13.1克(5〇%)的I，2,3,4·四氫甲氧基-⑴苯並噻吩並[3,2-c]吡啶(中間物6)。在類似的方法下也製備： 1，2,3,4·四氫-8-甲基-[1]苯並π塞吩並[3,2_φ比ϋ定鹽酸鹽（中間物 18)〇貫例A3 a)將3-氯-1，2-苯並異啐唑(0·08莫耳)、‘胺基丁醇(〇24 莫耳)及碳化鉀(1克)在8(TC下攪拌4天，使反應混合物冷卻，溶解在CHfl2中並在矽膠上經由管柱層析法純化(流洗〜18 本紙張尺度適用中國國家標準^7从祕（⑽謂公羡） (請先閱讀背面之注意事項再 -裝· 頁)

、1T 線 1244485 A7 B7

液歷_分鐘’完成後’在4G°C下持續攪拌H、時，再度加入I5毫升的1一漠各氣丙烧並在5〇。。下持續搜掉i小時，又冷卻後，將反應混合物倒人水中，用苯萃取產物，將萃取液分離，乾燥，過濾、並蒸發，蒸餾殘留物，得到8〇毫升 (83%)的1-(3-氯丙基)-1Η令朵（中間物1〇);沸點12(Μ2π 〇實例A5 a) 將1，2,3,4-四氫苯並呋喃並[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(1:1) (〇〇5 莫耳)、K氯甲基)冰破基苯(〇·〇5莫耳)、Na2C〇3(7克)及峨化鉀(〇·1克)在4-甲基-2-戊酮(250毫升）中之混合物攪拌並” 迴流8小時，使反應混合物冷卻至室溫，將反應混合物過濾並將過濾液蒸發，將油性殘留物溶解二異丙醚並攪拌，將沈澱物過濾並乾燥，得到8克的丨又^/四氫一 2 [(4_石肖基本基)甲基]苯並吱喃並[3,2_小比咬(中間物11)。將過濾液與HCL/2-丙醇攪拌，將沈澱物過濾並乾燥，得到9克的1，2,3,4-四氫冬[(4_碗基苯基)甲基]苯並呋喃並[3,2_ c]吡啶鹽酸鹽(.HC1)(中間物12)。，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 將中間物(11) (0.027莫耳)在2-甲氧基乙醇(300毫升)中的混合物在室溫下用Pt/C，5%(5克)作為觸媒在噻吩溶液(2 毫升)存在下氫化，消耗H2 (3當量)後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發，將殘留物在二異丙醚+少量Ch3CN中攪拌並加入HC1/2-丙醇，將鹽酸鹽(1:2)過濾並乾燥，得到8.5克的本 [(3,4_二氫苯並呋喃並[3,2-c]吡啶-2(1H)-基)甲基]苯胺單鹽酸鹽（中間物13)。 20〜

本紙張尺度適用中國國^?7^7^71^ 297公iT 1244485 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----- 五、發明説明（/尸1 ^ ~ - 實例A6 a) 在，氣壓下反應，將BF3.EW215毫升)冷卻至叱，加入3-氟盼(0.25莫耳)，加入6遗己酿氣(〇5i莫耳)並將所得的反應混合物在〇。(：下授拌15分鐘，然後使其溫熱至室溫，然後在l3〇°C下將反應混合物授拌過夜，使混合物冷卻至室溫，在冷卻時加人水，m，2:氧雙丙烧萃取此混合物兩次，將分離後的有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發，在矽膠上經由管柱層析法(流洗液：己烷5〇/5〇)及用肌C (流洗液:CHA/己烧5〇/5〇)純化殘留物，收集純的流洗份並將溶劑蒸發，得到52.2克的孓氯-丨^‘氟—孓羥基苯基)-1-己酮（中間物14)。 b) 將中間物(14) (0.21莫耳)及羥基胺(〇 25莫耳)在吡啶(1〇〇毫升)中之混合物在室溫下攪拌2天，然後倒入丨當量濃度 HC1(450^:升)中，將此混合物攪拌1〇分鐘，然後用醋酸乙酉曰萃取，將分離後的有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發，在矽膠上經由管柱層析法純化殘留物(流洗液： O^CVCI^OH 99/1)，收集所要的流洗份並將溶劑蒸發，得到22克的6-氯-1-(4-氟-2-羥基苯基)-1 -己酮，肟（中間物！ 5) 〇 c) 將中間物(15) (0.077莫耳)在四氫吱喃(200毫升)中溫熱至60°C，逐滴加入1，1’_羰基雙[1H-咪唾](016莫耳)在四氫吱喃(600毫升)中的溶液，並將所得的反應混合物攪拌並迴流2小時，使反應混合物冷卻至室溫並將溶劑蒸發，用水清洗殘留物，然後用HC1酸化，用CH2C12萃取此混合物〜21〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 .裝- 頁) 訂線- 1244485 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（w) ，將为離後的有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發，在石夕膠上經由管柱層析法純化殘留物(流洗液:CH2C12 100%)，收集所要的兩個流洗份並將溶劑蒸發，得到6·4克的3_(5_氣戊基)冬氟-1，2-笨並異十坐(中間物i6)及i i ·!克的2-(5_氣戊基 >6-氟苯並u号唑(中間物17)。實例A7 將2·(4_氯苯基)_3_(2_經基乙基)_4(3Η)-σ奎唑咁_(〇〇68 莫耳)及在水中的46% HBr (200毫升)之混合物攪拌並迴流 90分鐘，加入3〇〇毫升的水，將結晶的產物過濾並乾燥(第一部份)，使過濾液(油）固化(第二部份)，將兩部份合併，得到23·5克(78%)的H2-漠乙基)-2_(4·氣戊基)-4(3H)』奎唑 17林酮單溴酸鹽，熔點214.0°C(中間物19)。 g·製備最終的化合物實例B1 a)將1，2,3,4·四氫苯並噻吩並[3,2-十比啶[類似於丄八此 Chem· Soc·，1953，ρ· 697揭示之步驟製備](〇·012莫耳)及4_ 苯氧基苯甲醛(0.012莫耳)在甲醇(1〇0毫升)中之混合物用 Pd/C (1克)作為觸媒在噻吩(1毫升的4%溶液)存在下氯化，消耗H：2(l當量)後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發，將殘留物轉化成(E)-2-丁烯二酸鹽(1:1)，過濾並乾燥，得到41克 (84%)的I，2,3,4-四氫苯氧基苯基)_曱基]⑴笨並噻吩並[3,2-十比啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1:1)(化合物！）。的將中間物(6)(〇.〇〇59莫耳)、4-苯氧基笨甲醛(0.0076莫耳)及醋酸鉀(1克)在曱醇(丨50毫升)中之混合物用pt/c (丨克）〜22' (請先閲讀背面之注意事項再一p本頁) 裝· 訂一 J J 1 l· 本紙張尺度通用宁國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 1244485 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ------------B7_五、發明説明（~ ' 作為觸媒在嗟吩(1毫升的5%溶液)存在下氫化，消耗帥當量)後，將觸媒過濾並將過濾、液蒸發，將殘留物用水清洗並用Ci^Cl2#取，將分離後的有機層乾燥，過濾並將溶劑瘵發，使殘留物從2-丙醇結晶，過濾及乾燥，得到12 ^ (篇)的1，2,3,4-四氫_7_甲氧基々I苯氧基苯基)甲基]⑴ 苯並噻吩並[3,2-c]吡啶(化合物2)。 C)將8氣-1，2,3,4-四氮本並σ基吩並[3,2_c]ti比σ定鹽酸鹽(H) (0.01莫耳)、冬苯氧基苯甲醛(〇·01莫耳)及醋酸鉀(丨克)在甲醇(150毫升)中之混合物在5(rc下氫化，消耗Η] (1當量)後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發，將殘留物用水清洗並用 CHfl2萃取此混合物，將分離後的有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發，將殘留物轉化成鹽酸鹽(1:1)，過濾及乾燥，得到2·9克的1，2,3,4-四氫-8-甲基-2-[(4-苯氧基苯基)甲基]_[1]_ 苯並嘍吩並[3,2-c]吼唆鹽酸鹽(69%)(化合物1〇)。實例B2 將中間物(10) (0.100克)添加至中間物⑴（0.00048莫耳)及Na2CO3(0· 100克)在N，N-二甲基乙醯胺(1毫升)中之溶液，將所得的反應混合物在80°C下攪拌過夜，在Kromasil Spherical未衍生化的矽膠上經由HPLC (流洗液·· CH2C12/ (CH2C12/CH30H 90/10)/CH3OH (0分鐘）100/0/0,（10.50分鐘） 0/100/0,（12.50分鐘）50/0/50,（14.00分鐘）0/0/100,（15.01-20.00分鐘）100/0/0)將所要的化合物分離並純化，收集純的流洗份並將溶劑蒸發，得到0.045克的1，2,3,4-四氫-2-[3-(111-叫卜朵-1-基)丙基]苯並咬喃並[3,2-(：]1：7比咬(化合物4)。 (請先閱讀背面之注意事項\^^, 本買) -裝-

、1T 線· 23 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1244485 A7

五、發明説明（W) b) 將1，2,3，木四氫苯並噻吩並[3,2-c]吡啶[類似於j. Am Chem. Soc·，I953, ρ· 697揭示之步驟製備](〇〇1莫耳)、中間物(8) (0.02莫耳)及三乙胺(0.03莫耳)在风怵二甲基乙醯胺(50毫升)中的混合物在70。(：下攪拌過夜，然後冷卻至室溫並將溶劑蒸發，將殘留物用水清洗並用CH2C12萃取，將么離後的有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發，在石夕膠上經由管柱層析法純化殘留物(流洗液:CH2Cl2/CH3OH90/10)，收集所要的流洗份並將溶劑蒸發，將殘留物轉化成(E)_2-丁稀二酸鹽(2:1)，將沈殿物過濾及乾燥，得到〇·38克(9%)的 Ν·(1，2-笨並異崎唑各基)-1，2,3,4-四氫[1]苯並噻吩並[3,2_c] 吼咬-2-丁胺(E)-2-丁稀二酸鹽(2:1)(化合物7)。 c) 將NazCOXO.lOO克)加入1，2,3,4-四氫苯並噻吩並[3,2-c] 吡啶[類似於J. Am· Chem· Soc·，1953, ρ· 697揭示之步驟製備](0·00〇44莫耳)及3_(2_漠乙基朵(o loo克)在曱基異丁基酮(2毫升)之溶液中並將所得的反應混合物在1〇〇它下攪拌過夜，在Kromasil Spherical未衍生化的石夕膠上經由 HPLC (流洗液：CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH90/10)/CH3OH(0 分鐘）100/0/0,（10.50分鐘）0/100/0,（12.50分鐘）50/0/50，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (14.00分鐘）0/0/100,（15.01-20.00分鐘）100/0/0)將所要的化合物分離及純化，收集所要的流洗份並將溶劑蒸發，得到〇·〇45克的I，2,3,4·四氫_2-[2-(111_吲哚-3-基)乙基][1]苯並噻吩並[3,2-c]吡啶(化合物8)。 d) 將中間物(1)(0.01莫耳)、中間物(17) (0.012莫耳)、 NafQ^克)及KI在4-曱基-2-戊酮(200毫升)中之混合物在〜24' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）迴k下攪拌過夜，紐冷卻至室溫，將關蒸發，將殘留物用水清洗並用CH2C12萃取，將有機層分離，乾燥，過渡並將溶劑蒸發，在石夕膠上經由管柱層析法純化殘留物(流洗液:CH2CVCH3〇H90/10)，收集純的流洗份並將溶劑蒸發，將殘留物轉化成(E)-2-丁烯二酸鹽(1:1)，將沈澱物過渡並從CHsCN/2-丙醇再結晶，將沈澱物過濾並乾燥，得到2·〇克的2-[5-(6·氟苯並哼唑基)戊基]]，2,3,4_四氫苯並呋喃並[3,2-c]吡啶(Ε)-2-丁烯二酸鹽(1:1)(40%)(化合物16) 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將醋酸(0.0049莫耳)添加至在丨，2_二氣乙烷(50毫升)之中間物(I8) (0.0〇49莫耳)，加入中間物⑼（0 0049莫耳泣攪拌混合物直到完全溶解，加入NaHB(0Ac)3 (0 0049莫耳) 並將反應混合物在室溫下攪拌過夜，用10%的^^(：^水溶液(50毫升)清洗反應混合物，將液層分離，用ch2C12再度萃取水層，將分離後的有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發，在矽膠上經由管柱層析法純化殘留物(流洗液： CH2Cl2/CH3OH95/5)，收集純的流洗份並將溶劑蒸發，將殘留物轉化成鹽酸鹽(1:1)，過濾並乾燥，得到L3克的N-(1，2-苯並異畤唑-3-基)-1，2,3,4·四氫各甲基-[1]苯並噻吩並 [3,2<]吡啶-2-丁胺鹽酸鹽(1:1)(57%)(化合物11)。實例B4 將4-氟苯甲醯氣(〇.〇1莫耳)、中間物(13)(〇·〇1莫耳)及 Na2C03(4克)在CHC13 (1〇〇毫升)中的混合物攪拌並迴流30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244485 A7 B7 五、發明説明（地）分鐘，使混合物冷卻至室溫，將沈殿物吸氣過濾、並將滤餅在水中攪拌，然後過濾，在ch3cn中攪拌，過濾，用二異丙醚清洗並乾燥，得到2.4克的N-[4-[(3,4-二氫苯並呋喃並[3，2_十比咬_2( 1H)-基)甲基]苯基]氟苯醯胺(化合物i 4) 表1列出根據其中一個上述實例製備之式(I)化合物 Ή 表1

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D一Aik Co. No. Ex. No. R1 X Aik D 鹽/熔點 1 Bla H S ch2 (E)-2-丁稀二酸鹽(1:1) ‘ 2 Bib 8-OCH3 S ch2 3 Bib 7-C1 S ch2 HC1(1:1) 4 B2a H 〇 (CH2)3 〇i 5 B2a H 〇 (CH2)2 6 B2a H 〇 (CH2)2 ca 7 B2b H S (CH2)4 HN— (E)-2-丁烯二酸鹽(2:1) -26- 1244485 B7 五、發明説明（W)

Co. No. Ex. No. R1 X Aik D 鹽/炫點 21 B2c H S (CH2)2 f (E)-2-丁烯二酸鹽(1:1) 22 B2c H 〇 ch2 〇 HC1(1：1) 23 B2c H 〇 ch2 HC1(1:1) :一 ‘·w - - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c·藥理實例宜盤么1：在活體外對0^受體1結合親和力 - 在活體外放射性配位體的結合實驗中評定式⑴化合物與α 2受體之作用。一般而言，將對特定受體具有高結合親和力之低濃度放射性配位體與富含特定受體之組織製劑或顯現無性繁殖的人類受體細胞製劑樣品在緩衝化的介質中培養，在培養過程中，放射性配位體結合至受體，當達到結合平衡時，將結合放射性之受體與沒有結合放射性之受體分離，並計數受體結合活性，在競爭性的結合實驗中評定測試化合物與受體之作用，將不同濃度的測試化合物添加至含受體製劑與放射性配位體之培養混合物中，放射性配位體之結合力將被測試化合物抑制且與其結合親和力及濃度成正比。供α 2Α受體結合之放射性配位體為3H-rauwolscine且使用的受體製劑為顯現無性繁殖的人類α2Α受體之Chinese 28〜本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) -裝· -訂 -線- 1244485 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（>7) Hamster Ovary (CHO)細胞。編號1及5至23之化合物對各三種受體之ic5G值(抑制 50%受體之濃度)至少為10·6莫耳濃度，其他化合物對各三種受體之IC5G值至少為HT5莫耳濃度。 D.組成物實例在這些實例中使用的”活性成份，，(Α·Ι·)係指式(I)化合物、其藥學上可被接受之加成鹽類或立體化學異構性形式〇實例D.1:膠囊將20克的Α·Ι·、6克的硫酸月桂S旨鈉、56克乳糖、〇.8 克膠質二氧化石夕及1.2克硬脂酸鎂一起激烈授拌，所得的混合物隨後填入1000個合適的硬質明膠膠囊中，每個含2〇毫克的Α.Ι.。實例D.1:塗膜的片劑製魁舰义將100克的Α·Ι·、570克的乳糖及200克的澱粉之混合物充分混合，隨後用5克硫酸十>—烧S旨納及10克聚乙稀σ比咯烷酮在約200毫升水的溶液濕化，將濕的粉劑混合物過篩，乾燥後再度過篩，然後加入100克微結晶態的纖維素及15克的氫化植物油，將整體混合均勾並壓製成片劑，得到100個片劑，每個含10毫克的活性成份。一包_衣在10克的甲基纖維素於75毫升變性乙醇的溶液中，加入5克的乙基纖維素在150毫升二氣曱烷中之溶液，然後加 29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 •裝| 訂線--- 1244485 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7 _五、發明説明（ >』）入75毫升的二氯甲烷及2.5毫升的1，2,3-丙三醇，將1〇克的聚乙二醇熔化並溶解在75毫升的二氯甲烷中，將後者溶液添加至前者中，然後加入2.5克的十八烧酸鎂、5克的聚乙烯蜡咯烷酮及30毫升的濃顏料懸浮液並將整體均勻化，在包衣裝置中用如此所得的混合物將片劑核心包衣。實例D.3: 口服溶液將9克的4-經基苯甲酸甲酯及1克的4-經基苯甲酸丙酯溶解在4升沸騰的純化水中，在3升的此溶液中先溶解10克的2,3-二羥基丁二酸且隨後溶解20克的A.I·，此後者溶液與先前剩餘的溶液混合並加入12升的1，2,3-丙三醇及3升的山梨糖醇70%溶液，將40克的己糖酸鈉溶解在〇.5升的水中並加入2毫升的木莓及2毫升的鵝莓精，使後者溶液與前者混合，加入水使體積為20升，提供每茶匙(5毫升)含5毫克活性成份之口服溶液，將所得溶液填入適當的容器中。實例D.4:注射用溶液將1.8克的‘羥基苯曱酸甲酯及0.2克的4-羥基苯曱酸丙酯溶解在約0.5升供注射用的沸水中，冷卻至約5〇。(：後，在授拌下加入4克的乳酸、0.05克的丙二醇及4克的A.I. ，將溶液冷卻至室溫並補充水使體積為1升，得到含4毫克 /毫升Α·Ι·之溶液，經由過濾將溶液殺菌並填入無菌的容器中。 30〜本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再裝. 頁) 訂線

Claims

1244485 Ιι,_. A8 B8 C8 D8

六、申請專ϊΓΙΓ$Γ 專利申請案第88116897號 ROC Patent Appln. No. 88116897 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel. (I) (民國93年7月q日送呈） n July 1 i (Submitted on 2004) 1. 一種下式之化合物 10

(Rl)n (I) D—AJk 15 20 其藥學上可被接受之酸加成鹽類或立體化學異構物形式，其中： Aik為Ck烷二基； η為0或1 ; X 為 _〇_、-S-、-S(=0)-或-S(=0)2-; 各R1，取代附著於芳族環上之氫，彼此獨立地為鹵基、Ci 烧基、确基、經基或Ci _4烧氧基； D為下式之基、~ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製..%委員明示：不案修正後是否變更原實質内容 25

(C) 31 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 8833 1 -claim-接 1244485

六 '申請專利範

(0 ο

(R X

(i)

Y

10 Ci) 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 其中各m彼此獨立地為〇或i ; 各Y彼此獨立地代表-〇-或-S-; R2為氫；且各R4代表鹵基。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中D為式(c) 、（〇或（g)之基；其中m為〇及各γ彼此獨立地代表·*〇-或-S-。 3·根據申1請專利範圍第1或2項之化合物，其中η為 1且R1為氫、氯、氟、曱基、甲氧基或硝基。 4·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中乂為_ 〇-或-S- 〇 5 ·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Aik 為亞曱基、丨，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基或 1，5-戊二基。 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為

-32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244485 A8 B8

7.=請專利範圍第…項之化合物，其用於製以供治療抑鬱症或巴金森氏症之藥劑。 8·甘，用作•腎上線素受體拮抗劑之醫藥組成物其“學上可被接受之載劑及料活性成份’ 治療劑量的根據申請專利範圍第之化合物。 1至6項中任效項經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

25 2〇 9.-種製備，據中請專利範圍第1項的化合物之方法，其特徵是 / a)用式（III)的烷化劑烷化式（11)的中間物 D—Aik—-\ (III) -33 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） (I) A8 B8 C8 D8 1244485 六、申請專利範圍其中W1為一個適當的釋離基，且D、Aik、X、η 及R1相同於申請專利範圍第1項之定義，在反應惰性溶劑中，在鹼存在下及視需要在觸媒存在下反應； b)使式(VII)的中間物與式(VIII)的中間物反應 X

Aik (R );

其中W1為一個適當的釋離基，且D、Aik、X、η 、111及R1、R2及R4相同於申請專利範圍第1項之 15 定義，在反應惰性溶劑中，在鹼存在下及視需要在觸媒存在下反應；如此製備式（I-h)之化合物； c)將式（II)的中間物與式（IV-c)或（IV-g)的醛衍生物進行還原性N-烷基化

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-34 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244485 A8 B8 ~__ — 盆六、--—-- 其中丨Aik為C|-5烧二基，p為〇或1且乂 γ、η j二相同於申請專利範㈣1項之定義，根據此項技轟中已知的還原性沁烷基化步驟，在合適的 &應惰性溶劑中還原反應物之混合物，如此形成式（I-c)或(i-g)化合物； d)且如果必要時可用酸處理而進一步將式⑴化合物轉化成有治療活性無毒的酸加成鹽類，或用鹼處理而將式（I)化合物轉化成有治療活性無毒的鹼加成鹽類，或相反地用鹼處理而將酸加成鹽形式轉 1〇化成自由態的鹼；或用酸處理而將鹼加成鹽形式轉化成自由態的酸；且如果必要時可製備其立體化學之異構形式或N-氧化物。

1 X 297公釐）