TWI242005B

TWI242005B - Ortho, ortho-substituted nitrogen-containing bisaryl compounds, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparations comprising them

Info

Publication number: TWI242005B
Application number: TW090130040A
Authority: TW
Inventors: Stefan Peukert; Joachim Brendel; Horst Hemmerle; Heinz-Werner Kleemann
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 2000-12-07
Filing date: 2001-12-05
Publication date: 2005-10-21
Also published as: DK1341764T3; NO325297B1; EP1341764A1; NO20032488L; MXPA03004966A; PT1341764E; IL156312A0; HK1066539A1; EP1341764B1; ZA200303931B; BR0116005A; EE200300225A; JP4445198B2; NO20032488D0; WO2002046162A1; DE50106549D1; HUP0302762A2; AU2002221892B2; CA2436891A1; PL207057B1

Description

1242005 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係有關式I之鄰位，鄰位經取代之含氮雙芳基化合物，其中：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 Al，A2，A3，A4，A5，A6，A7 與 A8 分別獨立為氮， CH，或CR(5)，其中至少一個基團為氮，且其中至少四個基團為CH; ， R(l)為 C(0)0R(9)，S02R(1〇)，COR(ll)，C(0)NR(12) R(13)或 C(S)NR(12)R(13); 15 R(9)，R(l〇)，R(ll)與 R(12)分別獨立為 CxH2x-R(14); X 為ο，卜2, 3或4; 其中若R(14)為〇R(15)或S02Me時，X不可為 0 ； R(14)為含1，2，3，4，5或6個碳原子之院 20 基，含3，4，5 ’6’ 7，8’ 9，10 或 11 個碳原子之環统基，CF3，C2F5，C3F7， CH2F，CHF2，OR(15)，S02Me，苯基，萘基，聯苯基，吱喃基，17塞吩基或含1，2， 3，4, 5, 6, 7,8或9個碳原子之含氮雜本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90543a A7 1242005 B7 五、發明說明（2) ' 芳基，其中苯基，萘基，聯苯基，u夫喃基，嗔吩基與含氮雜芳基係未經取代或經1，2或3 個選自下列之取代基取代：F，Cl，Br， 5 1 ’ CF3，OCF3，N02，CN，COOMe， CONH2，COMe，NH2，〇H，含 1，2，3 或4個碳原子之烧基，含i，2，3或4個碳原子之烷氧基，二甲胺基，胺碲醯基，甲磺醯基與甲磺醯胺基， 10 R(15)為含1，2，3，4或5個碳原子之烷基，含 3，4，5或ό個碳原子之環烷基，CF3，或苯基’其係未經取代或經1，2或3個選自下列之取代基取代：F，Cl，Br，I , CF3， N〇2，CN，COOMe，CONH2，COMe， 15 NH2 ’ 0H，含1，2，3或4個碳原子之烷基，含卜2，3或4個碳原子之烷氧基，二曱胺基，胺磺醯基，甲磺醯基與甲磺醯胺基，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(13)為氫，含1，2，3或4個碳原子之烷基或 2〇 CF3 ; R(2)為氫，含1，2，3或4個碳原子之烷基或CF3 ·， R(3)為 CyH2y_R(16); y 為〇，1，2,3 或4; 其中若R(16)為〇R(17)或S〇2Me時，y不可為ο ; -4- 本紙張尺度適財關家標準(CNS)A4規格⑵Gx297公幻 1242005 A7 B7

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 或 R⑽為含卜2,3,4’5或6個碳原子之烧基含 3,4’5,6’7,8,9’ 1G 或心碳原子烧基，cf3，c2f5，C3F7，CH2F，CHF2 又〇R(i7)，S〇2Me，笨基，萘基，咬喃基咳吩基或含卜2,3,4,5,6，？，^^·、子之含氮雜芳基，其中笨基，祕"夫喃基"塞吩基與含氮雜芳基未經取代或經1，2或3個選自下列之取代基取代：F，C1，Br，I，CF3，0CF3，N〇2， CN，COOMe，C〇NH2，COMe，NH2，OH，各1 ’ 2 ’ 3或4個碳原子之燒基，含j，2，3 或4個碳原子之烷氧基，二甲胺基，胺磺醯基’甲磺醯基與甲磺醯胺基， R(17)為氫，含卜2，3，4或5個碳原子之烧基，含3 ’ 4，5，或6個碳原子之環烷基，CF3，苯基，或2-，3-，4-ϋ比咬基；其中苯基或2-，3-或4-吡啶基係未經取代或經 1，2或3個選自下列之取代基取代·· f，C1， Br ’ I ’ CF3，〇CF3，Ν02，CN，COOMe， C〇NH2，COMe，NH2，〇H，含 1，2，3 或 4 個碳原子之烷基，含丨，2，3或4個碳原子之烷氧基，二甲胺基，胺磺醯基，甲磺醯基與曱磺醯胺基，

本紙張尺國表標準(CNS)A4規格（210x297公釐）計線 1242005 A7 B7 五、發明說明（4 ) R(3)為 CHR(18)R(19); R(18)為氫或CzH2z -R(16)，其中R(16)如上述定義； z 為 0，1，2 或 3 ; R(19)為 COOH，CONH2，CONR(20)R(21)， 5 COOR(22)或 CH2OH ; 玢20)為氫，含1，2,3,4或5個碳原子之烷基，CVH2V-CF3，或 CwH2w-苯基；其中苯基環係未經取代或經1，-2或3個選自下列之取代基取代：F，Cl，Br， 10 I，CF3，〇CF3，N〇2，CN，COOMe， CONH2，COMe，NH2，OH，含 1，2，3 或4個碳原子之院基，含i，2，3或4 個碳原子之烷氧基，二甲胺基，胺磺醯基，甲磺醯基與甲磺醯胺基， 15 v 為 0，1，2 或 3 ; w 為 0，1，2 或 3 ; R(21)為氫或含1，2，3，4或5個破原子之烧基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(22)為含1，2，3，4或5個碳原子之烷基； 2〇 R(4)為氫，含1，2,3,4,5或6個碳原子之烷基或 CF3 ；或 R(3)與R(4)共同為4或5個亞甲基之鏈，其中一個亞甲基可被-0-，-S-，-NH-，-N(甲基)-或·Ν-(苄基>置換； -6- 本紙張尺度翻巾國國家鮮(CNS)A4規格（2lG X 297公餐） A7 1242005 五、發明說明（5 ) R(5)分別獨立為 f，Cl，Br，I，CF3，n〇2，CN， COOMe，CONH2，COMe，NH2，OH，含卜 2，3 或 4個碳原子之烧基，含1，2，3或4個碳原子之烧氧基’二甲胺基，胺石黃蕴基’甲石黃酿基或曱石黃酿胺基， 5 其中若A1至A8中數個基團如CR(5)之定義時，該 R(5)基團之定義分別獨立； R(30)與R(3i)分別獨為氫或含1，2或3個碳原子之烧基；或 10 R(3〇)與R(31)共同為氧或2個亞甲基之鏈；及其醫藥上可接受之鹽。較佳式I化合物為彼等式中’：

Al，A2，A3，A4，A5，A6，A7 與 A8 分別獨立為氣， CH，或CR(5)，其中至少一個基團為氮，且其中至少 15 四個基團為CH ; R(l)為 C(0)OR(9)，SO2R(10)，COR(ll)或 c(〇)NR(l2) R(13)；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(9)，R(10)，R(ll)與 R(12)分別獨立為 Cxh2x_ R(14)； 20 x 為 0，1，2,3 或4; 其中若R(14)為OR(15)時，x不可為〇 ; R(14)為含1，2，3或4個碳原子之烷基，人 3,4,5,6,7,8或9個碳原子之環烧基，CF3，OR(15)，苯基，萘基，聯< = 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ -- 1242005 A7 B7

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基’吱喃基’嗔吩基或含1，2，3，4， 5，6，7，8或9個碳原子之含氮雜芳基，其中苯基，萘基，聯苯基，呋喃基，噻吩基與含氮雜芳基係未經取代或經 1，2或3個選自下列之取代基取代： F，C卜 Br，I，CF3，〇cf3，N〇2， CN ’ COOMe，CONH2，COMe， NH2，OH ’含卜2 ’ 3或4個礙原子之烷基，含卜2，3或4個碳原子之烧氧基，一曱胺基，胺石黃酿基，甲磺醯基與甲磺醯胺基， R(15)為含卜2，3，4或5個碳原子之烷基，含 3，4，5或6個碳原子之環烷基，cf3，或苯基，其係未經取代或經1，2或3個選自下列之取代基取代：F，Cl， Br，I， CF3，N02，CN，COOMe，CONH2， COMe，NH2，OH，含 1，2，3 或 4 個石炭原子之烷基，含1，2，3或4個碳原子：烷氧基，二甲胺基，胺磺醯基，甲磺醯基與曱磺醯胺基， RG3)為氫，含1，2，3或4個碳原子之烷基或CF3 ; R(2)為氫，含1，2，3或4個碳原子之烷基或CF3 ; R(3)為 CyH2y-R(i6); y 為0，卜2,3或4; 豕標準(CNS)A4規格（210x297公釐）計 1242005

、發明說明 5

ο 1A 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中若R(16)為〇R(17)或S02Me時，y不可為ο ; R(16)為含1，2，3，4，5或6個碳原子之烷基，含 3’4’5’6’7,8或9個碳原子之環烷基， CF3，OR(17)，S02Me，苯基，萘基，吱喃基，噻吩基或含1，2,3,4,5,6,7,8或9個碳原子之含氮雜芳基，其中苯基，萘基，呋喃基，噻吩基與含氮雜芳基係未經取代或經1，2或3値選自下列之取代基取代：F，Cl，Br，I，CF3，〇CF3 ’ N02，CN，COOMe，CONH2， COMe，NH2 ’ OH，含 1，2，3 或 4 個碳原子之烷基，含1，，2，3或4個碳原子之烷乳基，一甲胺基，胺磺醯基，甲石黃醯基與甲磺醯胺基， R(17)為氫，含1，2，3，4或5個碳原子之烷基，含3，4，5，或ό個碳原子之環烷基，CF3，苯基，或2-，3-，4-吼唆基；其中苯基或2-，3-或4-吡啶基係未經取代或經1 ’ 2或3個選自下列之取代基取代：F ’ Cl ’ Br，I，CF3，OCF3，N〇2，CN， COOMe，CONH2，COMe，NH2，〇H，含 1 ’ 2，3或4個碳原子之烷基，含1，2，3 或4個碳原子之烷氧基，二甲胺基，胺磺醯基，甲磺醯基與甲磺醯胺基， -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 B7 1242005 五、發明說明（8 ) 或 R(3)為 CHR(18)R(19); R(18)為氫或CZH2Z-R(16)，其中R(16)如上述定義； z 為0，卜2或3 ; 5 R(19)為 CONH2，CONR(20)R(21)，C00R(22)或 CH2OH ； R(20)為氫，含1，2，3，4或5個碳原子之烧基，CVH2V-CF3，或 CwH2W-苯基；其中苯基環係未經取代或經1，2或3 10 個選自下列之取代基取代：F，C1，

Br，I，CF3，OCF3，N02，CN， COOMe，CONH2，COMe，NH2， OH，含1，2，3或4個碳原子之烧基，含1，2，3或4個碳原子之烷氧 15 基，二甲胺基，胺磺醯基，甲磺醯基與曱磺醯胺基， v 為 0，：1，2 或 3 ; w 為0，卜2或3 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(21)為氫或含1，2，3，4或5個碳原子之烧 20 基； R(22)為含1，2，3，4或5個碳原子之烷基； R(4)為氫，含1，2,3,4,5或6個碳原子之烷基或 CF3 ; R(5)分別獨立為 F，Cl，Br，I，CF3，N02，CN， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1242005 B7 五、發明說明（9 ) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 COOMe，CONH2，COMe，NH2，OH，含卜 2，3 咬 4個碳原子之烷基，含1，2，3或4個碳原子之燒氧基，二甲胺基，胺磺醯基，甲磺醯基與甲磺醯胺基， R(3〇)與R(31)分別獨立為氫或含1，2或3個碳原子之燒基； ^ 或 R(30)與R(31)為2個亞甲基之鏈；及其醫藥上可接受之鹽。特別佳式I化合物為彼等式中Al，A2，A3，A4， A5，A6，A7與A8分刿獨立為氮，CH或CR(5)，其中至少一個且至多2個基團為氮，且其中至少四個基團為 CH。，極特別佳式I化合物為彼等式中： Al，A2 ’ A3 ’ A4，A5，A6，A7 與 A8 分別獨立為氮， CH或CR(5)，其中至少一個且至多2個基團為氮，且其中至少四個基團為CH ; R(l)為 C(0)0R(9)，SO2R(10)，COR(ll)或 C(0)NR(12) R(13)； R(9) ’ R(10)，R(ll)與 R(12)分別獨立為 cxH2X- R(14)； x 為〇，l，2,3 或4; 其中若R(14)為OR(15)時，x不可為〇 ; R(14)為含1 ’ 2 ’ 3或4個碳原子之烧基，含3， 4 ’ 5 ’ 6，7，8或9個碳原子之環烷基， -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1242005 B7 五、發明說明（10) CF3，OR(15)，苯基，萘基，聯苯基，呋喃基，噻吩基或含1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 或9個碳原子之含氮雜芳基，其中苯基，萘基，聯苯基，呋喃基， 5 噻吩基與含氮雜芳基係未經取代或經 1，2或3個選自下列之取代基取代： F，Cl，Br，I，CF3，OCF3，N02， CN，COOMe，CONH2，COMe， NH2，OH，含1，2，3或4個碳原子 10 之烷基，含1，2，3或4個碳原子之烧氧基’二甲胺基’胺績酿基’曱績醯基與甲磺醯胺基， R(15)為含1，2，3，4或5個碳原子之烷基，含3，4，5或6個碳原子之環烷 15 基，CF3，或苯基，其係未經取代或經經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1，2或3個選自下列之取代基取代： F，Q， Br，I，CF3，N02，CN， COOMe，CONH2，COMe，ΝΗ2， OH，含1，2，3或4個碳原子之烷 20 基，含1，2，3或4個碳原子之烷氧基，二甲胺基，胺磺醯基，甲磺醯基與甲磺醯 R(13)為氫； R(2)為氫或含1，2或3個碳原子之烷基； -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1242005 五、發明說明（11) R(3)為 CHR(18)R(19); R(18)為氫或CZH2Z-R(16)，其中r(16)如上述定義； z 為 0，1，2 或 3 ; R(19)為 CONH2，C〇NR(20)R(21) , COOR(22)或 5 CH2OH ； R(20)為氮’含ι’2，3，4或5個碳原子之炫基 ’ CvH2v-CF3，或 CwH2w_苯基；其中苯基環係未經取代或經-1，2或3 個選自下列之取代基取代：F，C1， 10 Br，I，CF3，N02，CN，COOMe， CONH2，COMe，NH2，OH，含 1， 2，3或4，個碳原子之烷基，含i， 2，3或4個碳原子之烷氧基，二曱胺基’胺磺醯基，甲石黃酿基與甲石黃酿胺 15 基， v 為 0，1，2 或 3 ; w 為 0，1，2 或 3 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(21)為氫或含1，2，3，4或5個碳原子之院基； 20 R(22)為含1，2，3，4或5個碳原子之燒基； R(4)為氫，含1或2個碳原子之烷基； R(5)分別獨立為 F，Cl，Br，I，CF3，N02，CN， COOMe，CONH2，COMe，NH2，OH，含 1，2，3 咬 4個碳原子之烧基，含1，2，3或4個碳原子之燒氧 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1242005 A7 B7 五、發明說明（u 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基，二甲胺基，胺石黃醯基，甲續醯基與甲磺醯胺基， R(30)與R(31)分別獨立為氫或甲基；及其醫藥上可接受之鹽。同樣極特別佳式I化合物為彼等式中： 5 A1 ’ A2 ’ A3 ’ A4 ’ A5 ’ A6 ’ A7 與 A8 分別獨立為氮， CH或CR(5)，其中至少一個且至多2個基團為氮，且其中至少4個基團為CH ; R(l)為 C(0)0R(9)，SO2R(10)，c〇R(ll)或 C(0)NR(12) R(13)； R(9) ’ R(l〇)，R(u)與 R(12)分別獨立為 ^ R(14)； x 為 0，1，2，3 或，4 ; R(14)為含1，2，3或4個碳原子之烷基，含 3 ’ 4 ’ 5 ’ 6 ’ 7 ’ 8或9個碳原子之環烷基，CF3，苯基，萘基，聯苯基，呋喃基，噻吩基或含1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8或個碳原子之含氮雜芳基，其中本基’奈基，聯苯基，吱喃基嗔吩基與含氮雜芳基係未經取代或 1，2或3個選自下列之取代基取代： F，Q，Br，I，C]p3，〇Cf3，N〇2， CN ’ COOMe，c〇NH2，COMe， NH2，OH，含卜2，3或4個碳原子之烧基’含1，2，3或4個碳原子之 10 15 9 經黪計線 20 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1242005 A7 B7 五、發明說明（13) 烷氧基，二甲胺基，胺磺醯基，甲磺醯基與甲磺醯胺基， R(13)為氫； R(2)為氫或甲基； 5 11(3)為 CyH2y-R(16); y 為〇,卜2, 3或4; 其中若R(16)為OR(17)時，y不可為〇 ; R(16)為含1，2，3，4，5或6個碳原子之烷基，含 3,4,5,6,7,8或9個碳原子之環烷基， 10 CF3，〇R(17)，S02Me ’ 苯基，萘基，呋喃基，噻吩基或含1，2, 3, 4, 5, 6, 7,8或9個碳原子之含氮雜芳基，，其中苯基，萘基，呋喃基，噻吩基與含氮雜芳基係未經取代或經1，2或3個選自下列 15 之取代基取代·· F，Cl，Br，！，cf3， OCF3 ’ N02 ’ CN，C〇〇Me，CONH2， COMe，NH2，OH，含；l，2，3 或 4 個碳原子之烧基’含1，2，3或4個碳原子之烧經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氧基，一曱胺基，胺績基，甲石黃酸基與曱 20 磺醯胺基， R(n)為氫’含1，2，3，4或5個碳原子之烧基，含3，4，5，或6個碳原子之環烷基， CF3，笨基，或2-，3-，4-π比σ定基；其中苯基或2- ’ 3-或4-吡啶基係未經取代或 -15- A7 B7 1242005 五、發明說明（I4 經1，2或3個選自下列之取代基取代：F，

Cl，Br，I ’ CF3，N02，CN，c〇〇Me， CONH2，COMe，NH2，〇H，含 i，2，3 或 4個碳原子之烷基’含1，2，3或4個碳原 5 子之烷氧基，二甲胺基，胺磺醯基，甲磺醯基與甲磺醯胺基， R(4)為氫或含1或2個碳原子之烷基； R(5)分別獨立為 F，Cl，Br*，I，CF3，N02，CN， COOMe，CONH2，COMe，NH2，〇H，含卜 2，3 或 10 4個碳原子之院基，含1，2，3或4個破原子之烧氧基，二甲胺基，胺確醯基，甲績醯基與甲續醢胺基， R(30)與R(31)分別獨立為氫或甲，基；及其醫藥上可接受之鹽。尤其佳式I化合物為彼等式中A4為氮且Al，A2， 15 A3，A5，A6，A7與A8分別獨立為CH或CR(5)，其中至少5個基團為CH ;及其醫藥上可接受之鹽。尤其特別佳式I化合物為彼等式中： R(l)為 C(0)0R(9)，SO2R(10)，COR(ll)或 C(0)NR(12) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(13)； 20 R(9)，R(10)，R(ll)與 R(12)分別獨立為 CxH2x_ R(14)； x 為 0，1，2 或 3 ; R(14)為含1，2，3或4個碳原子之烧基，含 3，4，5，6，7，8或9個碳原子之環烧 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1242005 -------—- 五、發明說明（15) 基’ CF3 ’苯基或σ比啶基，其中苯基或吼咬基係未經取代或經1或2個選自下列之取代基取代：F，Cl，Br，I，CF3，〇CF3，OH，含1，2或3個碳原子之烷 5 基或含1或2個碳原子之烧氧基； R(13)為氳； R(2)為氫； R(3)為 CyH2y-R(16); y 為0，1或2 ; 10 R(16)為含1，2或3個碳原子之烷基，含3，4，5或6 個碳原子之環烷基，CF3，苯基，或吡啶基，其中苯基與吡啶基未經取代或經1或2個選自下列之取代基取代：F，Cl，CF3， OCF3，含卜2或3個碳原子之烷基或含1 15 或2個碳原子之烷氧基； R(4)為氫；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(5)分別獨立為 F，a，CF3，CN，COOMe，CONH2， COMe，NH2，OH，含1，2或3個碳原子之烷基或含 1或2個碳原子之烷氧基； 20 R(3〇)與R(31)分別獨立為氫或曱基；及其醫藥上可接受之鹽。尤其極特別佳式I化合物為彼等式中： R(l)為 C(0)0R(9)或 COR(ll); R(9)與 R(ll)分別獨立為 CxH2x-R(14); -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1242005 A7 B7 五、發明說明一 16 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 為 0，1，2 或 3 ; R(14)為含5戒6個碳原子之環烷基或苯基，其中苯基係未經取代或經1或2個選自下列之取代基取代：F，a，Br，；[， CF3 ’ 〇CF3 ’ OH ’ 含 1，2 或 3 個碳原子之烷基或含1或2個碳原子之燒氣基； R(2)為氫； R(3)為 CyH2y-R(16); y 為ο，1或2 ; R(16)為含1，2戒3個碳原子之烷基，含3，4，5或 6個碳原子之環院基，’苯基或吼淀基，其中笨基與吡啶基係未經取代或經1或2 個選自下列之取代基取代：F，Cl，CF3，含1，2或3個碳原子之烧基或含1或2個碳原子之烧氧基； R(4)為氫； R(5)分別獨立為F，C1，含1，2或3個碳原子之烧基或含 1或2個碳原子之烷氧基； R(30)與 R(31)為氫；及其醫藥上可接受之鹽。根據本發明化合物為迄今尚未知之化合物。其作用在 “Κν1·5鉀通道，，上，作為超快速活化之延遲整流劑(delayed rectifier)，在人類心房中抑制所設定之卸電流。因此該等

X -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1242005 B7_ 五、發明說明（17 ) 化合物特別適用為新穎之抗心律不整活性化合物，特別用於/η療及預防心房郎律不整。例如··心房纖維性顏動(Αρ) 或心房撲動。心房纖維性顫動(AF)與心房撲動為最常見之頑固性心 5律不整。其發生率會隨年齡上升，且經常造成死亡，如：心臟中風。AF每年影響約10〇萬美國人口，在美國每年有80,000以上中風病例。目前常見之I類與m類抗心律不整藥劑可降低AF之再發生率，但由於其可胳造成前心律不整之副作用，因此需限制使用。因此醫學界仍極需要 10 發展可治療心房節律不整之更好藥物(S · Nattel，Am. Heart J. 130，1995，1094-1106; “Newer developments in the management of a$rial fibrillation”）。已知大多數上心室節律不整係指“折返”（reentry)之激發電波。當心臟組織之傳導性低時且當反拗期很短時， 15即發生這種折返現象。藉由延長作用電位來加長心肌反拗期之作法為一種已認可用於終止心律不整或防止心律不整經濟部智慧財產局員工消費合作社印製形成之機轉(T，J· Colatsky et al，Drug Dev. Res· 19，1990, 129-140; ^Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action”）。作用電位長度基本上由自各種K+通道流出 20 細胞之K+電流再極化程度而定。本文中特別著重於“延遲整流劑” IK，其包括三種不同組成份IKr，11與lKur。最常見之第III類抗心律不整劑（例如··妥菲太 (dofetilide)，E4031及心得怡（d-sotalol))主要或只能阻斷快速活化之鉀通道IKr，此點已在人類心室與心房之細胞中 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1242005 A7 B7 五、發明說明（ι〇證實。然而，已知此等化合物在心跳速率低或正常時，有提南W心律不整之危險，這種心律不整稱為“流蘇狀尖峯 (torsades de pointesr (D.M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993? 44B-49B; "Current status of class III antiarrhythmic drug 5让沉叩疒）。除了在心跳速率低時會有這種高危險性，有時候會致死之外，在特別需要IKr阻斷劑之心跳快速之情況下，却發現其活性下降（“反向用法依賴性”（negative use_ dependence)) 〇雖然其中有些缺點可利用緩慢作用性組成份(11(^)之阻 10斷劑來克服，但其活性迄今仍未證實，因此尚未知有採用 IKS通道阻斷劑之臨床研究。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製延遲整流劑IKur( =超快速活化之延遲整流劑）（相當於Kv 1.5 道）之“特別快速活化”與極緩慢去活化之組成份，在人類心房再極化期間扮演特別重要角色。因此抑 15制1Kur卸向外流之電流相較於抑制IKr或IKS，為延長心房作用電位之特別有效之方法，因此可用於終止或預防心房節律不整。人類作用電位之數學模式可展現阻斷IKUr之正效應’尤其在慢性心房纖維性顫動之病症下，這種效應應特別顯著（M· Courtemanche，R.J. Ramirez，S· Nattel， 20 Cardiovascular Research 1999, 42, 477-489: Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling, insights from a mathematical model”）。與亦經常出現在人類心室之iKr及iKs相反之IKur則的確在人類心房（但非心室）扮演重要角色。基於此理由， -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公餐） 1242005 A7 B7 五、發明說明（l〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製若要抑制IKur流動，則與阻斷IKr或IKS時相反，一開始即可排除其對心室前心律不整作用之危險(Z. Wang et al， Circ. Res. 73, 1993, 1061-1076: ''Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes55, G-R. Li et al，Circ，Res. 78，1996，689_696: “Evidence forTwo Components of Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes,55 G. J. Amos et al? J. Physiol, 491, 31-50: “differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes”）〇然而，目前市面上仍然沒有可選擇性阻斷IKur電流或 Κν 1·5通道之抗心律不整劑。許多種醫藥活性化合物(例如：特狄赛(tedisamil)、丁哌卡因（bupivacaine)或色丁朵 (sertindole)已說明其對Κν 1.5通道之阻斷作用，但Κν 1.5 阻斷作用只是除了此等物質之其他主要作用以外之副作 15 用。 10 98 (^4 521及WO 9937607提出胺基茚滿化合物及胺基四氫萘化合物作為钟通道阻斷劑，其阻斷Κν 1.5通道。同樣地，WO 0012077亦提出結構上相關之胺基色滿化合物作為Κν 1.5阻斷劑。WO 9992891申請案提出之噻 υ坐唆酮化合物同樣可阻斷奸通道。98 18 475與WO 98 18 476申請案主張使用藉由阻斷IKur而產生作用之各種井颜1化合物與膦氧化物作為抗心律不整劑。此相同化合物亦冒被提出说明，然而係作為免疫抑制劑(W〇 96 25 936)。上述申凊案說明之化合物在結構上完全不同於根據 10 20 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）計線 1242005 A7 五、發明說明（2〇 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 本發明申請案之化合物。上述申請案中主張專利權之所有化合物亦沒有臨床數據可使用。現已驚人地發現，本文說明之鄰位、鄰位經取代含氮雙芳基化合物為〈l&Kv 1.5通道之強力阻斷劑。因此可用為具有特別有利之安全性之新穎抗心律不整劑。特定古之該等化合物適合治療上心室心律不整，例如：心房纖維性顫動或心房撲動。該等化合物可用於終止現存之心房纖維性顫動或撲動，以恢復心竇節律（心搏復原）。此外，該等物可降低對新形成纖維性顫動之敏感性(維持心竇節律，預防性）。根據本發明化合物為迄今尚未知者。燒基與伸烧基可為直鏈或分支。此點亦適用於式 CxH2x，CyH2y，CzH2z，CvH2v，CwH2w2伸烷基。烷基與伸烧基若經取代或含在其他基團中（例如：含在烷氧基或氟化烧基中）時，亦可為直鏈或分支。烷基實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3,3-二甲基丁庚基、辛基、壬基、癸基、十一碳烧基、十二碳烧十二碳烧基、十四碳烧基、十五碳烧基、十六碳烧十七碳烧基、十八複烧基、十九碳烧基、二十碳烧伸燒基實例為衍生自此等基團之二價基，例如··亞甲 ’1伸乙基、1，2-伸乙基、1，1_伸丙基、伸丙基、 2’2—伸内基、1，3_伸丙基、1，M申丁基、1，4-伸丁基、ι，5 _ 伸戊基、2,2_二甲基-1,3-伸丙基、1，6-伸己基，等等。基基基基基基 -22-

1242005 A7 ---- —___B7__ 五、發明說明（21^ —--— 環烧基同樣亦可為分支。具有3至U個碳原子之環烷基=例為環丙基、環丁基、甲基環丙基、2_甲基環丙基、環戊基、2-甲基環丁基、3_甲基環丁基、環戊基、環己基、2-甲基環己基、3_甲基環己基、4_甲基環己基、蓋 5 基、環庚基、環辛基，等等。具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含氮雜芳基特別指1-、2-或3-吡咯基、；μ、2_、4_或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、丨幻-三唑小、_4_或_5•基、 1，2,4·一嗤小、-3-、或-5-基、1·或 5-四峻基、2·、4-或 5_ 10崎唑基、3-、4-或5-異噚唑基、1，2,3-啐二唑_4_或_5-基、 1，2,4-$二唾-3-或-5-基、；ι，3,4-崎二唑.2-基或-5_基、2一 4_ 或5_噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、u，4_噻二唑_2_或一5_ 基、1，2,4-喧二唑-3-或-5-基、1，2,3-喧二峻I或-5-基、2- 、3-或4_吡啶基、2…4-、5-或6-嘧啶基、3_或4_嗒畊 15 基、吼。井基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或 7-吲哚基、1-、2- 、4-或5·苯並咪唑基、：i_ m、6-或7_吨唑基、2_ 、3_、‘、5_、6一 '或 8-喳啉基、1-、3…4_、孓、6_、 7-或8_異喳咁基、2-、4_、5-、6_、7-或8-喳唑咁基、3-、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-、5-、6-、7-或 8-噌唯基、2-、3-、5-、6-、7-或 8-喳口等 20啡基、丨_、冬、5-、6-、7-或8-酞畊基。亦包括此等化合物之相應N-氧化物，亦即例如：^氧_2…_3_或-4_吡啶基。特別佳之含氮雜環為π比洛基、味σ坐基、4咐基、吨0坐基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、及嗒畊基。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公餐） l242〇〇5 五、 A7 B7 發明說明（22 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 20 °比淀基為2-、3-或4-吼σ定基。11塞吩基為或3-喧吩基°吱喃基為2-或3-π夫喃基。單取代之苯基可於、3-或4-位置上取代，於2,3_、 2,4_、2,5-、2,6-、3,4-或 3,5-位置上二取代，或於 2,3,4_、 2’3,5·、2,3,6— 2,4,5_、2,4,6-或 3,4,5-位置上三取代。此點同樣亦適用於含氮雜芳基、噻吩或呋喃基。若基團經二或三取代時，取代基可相同或相異。若R(3)與R(4)共同為4或5個亞甲基時，其-中一個亞甲基可被-〇-、、-NH-，等等置換，此等基團則與氮原子共同形成5或6員含氮雜環，如：吼洛唆、唆唆、嗎唯、硫嗎啉，等等。若式I化合物含有一個或多個酸性或鹼性基或一個或多個鹼性雜環時，本發明亦包括相應之生理上或毒物學上可耐叉之鹽，特定言之，醫藥上可使用之鹽。因此，帶有酸性基(例如：一個或多個COOH基)之式χ化合物可呈例如：鹼金屬鹽（以鈉或鉀鹽較佳）或鹼土金屬鹽（例如：鈣或鎂鹽）或I*鹽（例如：與氨或有機胺或胺基酸形成之鹽)使用。帶有-個或多個驗性基(例如：可質子化之基團）或含有個或多個驗性雜環之式！化合物亦可與無機酸或有機酸形成其生理上可财受之酸加成鹽使用，例如：鹽酸鹽' 墙酸鹽、硫酸鹽、曱魏鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、葡糖酸鹽，等等。若式工化合物之分子中同時含有紐或驗縣團時，本發明除了上述鹽形式外’亦可包括内鹽甜菜鹼"。鹽類可由式Σ化合 •24- 計線衣紙規格⑵0χ29? 公釐） 1242005 五、發明說明（23 ) 物依據-般製法得到，例如：於溶劑或勻散劑中組合鹼，或利用陰離子交換法由其他鹽類形成。义3 若式I化合物經適當取代時，可出現立體異構型。若式I化合物含有-個或多個不對稱中心時，其可分別呈ζ 或R組恶。本發明包括所有可能之立體異構物，例如： 10 映異構物/或非對映異構物，及二種或多種立體異構型 (例如··對映異構物與/或非對映異構物）依任何所需比例形成之混合物。本發明因此包括對映異構物，例如=呈純對映異構型，包括左旋與右旋對映體，及二種對映異構物依不同比例形成之混合物或呈消旋物形式。若需要時，可根據習知方法，利用立體選擇性合成法，分離混合:，製成個別之立體異構物。若含有可移動之氲原子時，本發明亦包括式I化合物之所有互變異構型。 Λ 15 式I化合物可利用不同化學方法製備，此等方法同樣包括在本發明範圍内。下文出示之反應順序為一些典型途徑，如反應圖i至4。Α1至Α8及R⑴至R(4)、R(3〇)與 R(31)基團分別如上文中指示之定義，除非下文中另有說明。。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製因此，例如，依反應圖1(方法A)或反應圖2(方法B) 20 得到式I化合物。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复） [242005 五、發明說明（24 ) A7 B7 10

R(3)

A8^A7A6

1. R(1)-X, 2. R(2)-Y

Pd(PPh3)4, DME， Na2C03

e.g. TFA

R(3) V

R(3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 反應圖1 式IV中至少一個環原子A1至A8為氮之雙芳基化合物可依催化之鈐木偶合法(Suzuki coupling)製備，其係例 20 如··於Pd [(PPh3)]4作為觸媒，以碳酸鈉作為鹼，及以1，2-二曱氧乙烷作為溶劑下，由式III芳香系鹵化物與式II芳香系二羥硼酸偶合。若R(9)為容易裂解之基圑，如：第三丁基或苄基，.則可得到式V化合物，然後與試劑R(l)-X 與/或R(2)-Y反應，轉化成式I化合物。式V化合物與式 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1242005 B7______ 五、發明說明（25) R(l)-X化合物類似已知之胺之轉化反應，形成魏醢胺、續醯胺、胺甲酸酯、脲或硫脲衍生物。此時之X基團為合適之離核性脫離基如：F、a、Br、咪唑、〇-琥珀醯亞胺，等等。 5 製備式Ϊ中R(l)為C(0)OR(9)化合物，亦即胺曱酸

酯化合物時，可使用例如：式r(1)_X化合物，其中X 為氣或〇-琥珀醯亞胺，亦即氣甲酸酯或琥珀醯亞胺基碳酸酯。製備式I中，R(l)為S〇2R(10)化合物，亦即磺醯胺 10時，通常使用式R(l)-X化合物，其中X為氯，亦即磺醯氯。製備式（I)中R(l)為COR(l，l)化合物，亦即羧醯胺化合物時’則使用例如··式r(1)_X化合物，其中X為氯、味嗤或乙醯氧基，亦即羧酸氯化物，羧酸咪唑化物 15 或混合酸酐。然而，亦可使用式R(l)-〇H之游離酸，於合適之縮合劑如：碳化二亞胺或TFFH之存在下反應。製備式 I 中 R(l)為 CONR(12)R(13)或 C(S)NR(12) R(13)化合物（亦即脲或硫脲）時，亦可改用式R(12)N(=C=0)或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(12)N卜C=S)化合物，亦即異氰酸酯或異硫氰酸酯替代 20 R(l)-X化合物。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1242005 A7 B7 五、發明說明（26

[CI.Br.l] VII

Pd(PPh3)4, DME， Na2C〇3

Rf = Me,乙基，等等 10

Η e.g. EDC, Et3N, HNR(3)R(4)

e.g. TFA

V

1. R(1)-X, 2. R(2)-Y 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 反應圖2 式VIII中至少一個環原子A為氮之雙芳基化合物可由式VII芳香系溴化物或碘化物與式II芳香系二羥硼 20 酸進行鈀催化之鈴木偶合法製成。此酯使用LiOH水解，產生式IX游離酸，再與胺NHR(3)R(4)偶合，轉化成式IV雙芳基化合物。如反應圖1所示，裂解不安定基團R(9)，產生式V化合物，再轉化成式I化合物。上述式IX化合物與式HNR(3)R(4)胺之反應相當於 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1242005 五、發明說明（2〇 A2 A1 .A3. 'ΔΑ

VII

LiOH 、C〇〇R· < -— [Br, I, Cl] ROH z.B. H9SO,

yaY J COOH [Br, I, Cl] X a2/A3、、A4 卩3) NHR(3)R(4) % I I T 〇 rw [Br, I, Cl]

III 反應圖4 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 方法B中採用之式VII齒化物之合成法可採用文獻上已知之方法或很容易由文獻上已知之式X酸依習知之酯化法製得。方法A中採用之式in芳香系鄰位鹵醯胺化合物可依據反應圖4，由式VII酯水解成酸X後，與胺NHR(3)R(4)偶合而成。醯胺鍵之鏈結法可依上述式IX形成IV化合物之反應進行。所有製法中，可在某些反應步驟中，適當地暫時保護分子中官能基。此等保護基技術係習此技藝之人士熟悉者。可行之官能基選擇保護基之方法及其弓丨進與脫除之方法已說明於文獻中，且若適當時，很容易擷用至各例中。根據本發明式I化合物及其生理上可耐受之鹽可用於動物，最好用於哺乳動物，特別指人類，其本=可作 =藥物互相混合或形成醫藥劑型。本發明亦有關式I化合物及其生理上可耐受之鹽作為醫藥之用途，其及預防上述病症上之用途，及其於製造此等藥品及/呈斷作用之藥物上之用途。此外，本發明亦有關製劑’其包含作為活性成份之有效劑量之至少 -30- 1242005

式i化合物及/或其生理上可耐受之鹽與習用之醫藥用無毒載劑與賦形劑。醫藥製劑通常包含0·1至90重量。/〇式 I化合物及/或其生理上可耐受之鹽。該醫藥製劑可依本身已知方式製備。因此，式I化合物及/或其生理上可耐受之鹽，與一種或多種固體或液體醫藥載劑及/或賦形劑，且若需要時，與其他醫藥用活性化合物組合，共同形成合適投藥型式或劑型，可於人類醫學或獸醫學中作為醫樂使用。含根據本發明式I化合物及/或其生理上可耐受之 10鹽之醫藥可、經口、非經腸心例如：經靜脈内、經直腸、吸入式或局部投藥，較佳投藥方式依個別情況而異，例如：待治療疾病之特定過程。相關技藝專家們憑其專業知識即熟悉那_種賦形劑適合所需之醫藥調配物。除了溶劑、凝膠形成劑、栓劑 15基質、旋劑賦形劑，及其他活性化合物載體外，尚可使用例如：抗氧化劑，勾散劑，乳化劑，消泡劑，口味改良劑，防腐劑，溶解劑，可達到貯積效果之試劑物質或著色劑。 "一…口 w組分，以達到有利之醫療效果。因此在治療心血管病變時，宜與具有心血管活性之物質組合。這種有利於心血管疾病^

能組合成份為例如：其他抗心律不整劑，亦即第I、II 或III類抗心律不整劑，如··汉戎、s 〜忒iKr通道阻斷劑，例如··妥菲太（dofetiiide)，或其他降血屢物質如· ACE扣 20 A7 1242005 B7 五、發明說明（30 ) 制劑（例如··安拉普（enalapril)、卡妥普（captopril)、阮米普（ramipril))、血管收縮素拮抗劑、K+通道活化劑、及 α -與/3 -受體阻斷劑，及擬交感神經性化合物及具有腎上腺素激導性活性之化合物，及Na+/H+交換抑制劑、鈣 5 通道拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑及具有正向影響收縮活性之其他物質，如，例如：毛地黃糖苷，或利尿劑。為了製備口服用形式，活性化合物與適於此目的之添加物混合，如：載劑，安定劑或惰性稀釋劑，且依習知方法轉化成適合投藥之形式，如：錠劑，包衣錠劑， 10 硬明膠囊或水性，酒精性或油性溶液。可使用之惰性賦形劑為例如：阿拉伯樹膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖或澱粉，特定言之玉米澱粉。此製劑可製成乾性或濕性顆粒。合適油性賦形劑或溶劑實例為植物油或動物油，如蔡花油或魚肝油。用於水性或酒精性溶 15 液之合適溶劑為例如：水、乙醇或糖溶液或其混合物。亦可用於其他投藥型式之其他賦形劑為例如：聚乙二醇及聚丙二醇。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製供經皮下或靜脈内投藥時，活性化合物若需要時，與此目的常用之物質，如：溶解劑，乳化劑，或其他賦 20 形劑共同形成溶液，懸浮液或乳液。式I化合物及其生理上可耐受之鹽亦可冷凍乾燥，所得之冷凍乾燥物可用於例如：製造注射或輸液用製劑。可用之溶劑實例為：水，生理食鹽溶液，或醇類，例如：乙醇、丙醇或甘油，及糖溶液，如：葡萄糖或甘露糖醇溶液，或該等不 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1242005 B7 五、發明說明（31) 同溶劑之混合物。適合呈氣溶膠或喷霧液形式投藥之醫藥調配物實例為含於醫藥上可接受之溶劑如，特定言之：乙醇或水，或此等溶劑混合物中之式I活性化合物或其生理上可耐 5 受之鹽之溶液，懸浮液或乳液。調配物中若需要時亦可包含其他醫藥賦形劑，如：界面活性劑，乳化劑與安定劑，及推進劑。這種製劑中之一般活性化合物含量濃度為約0.1至10，特定言之約0.3至3重量％。 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式I活性化合物或其生理上可耐受之鹽之投藥劑量 10 依個別情況而定，且通常需配合常為了達到最佳效果之個人條件。因此當然依用於治療或預防之化合物之投藥頻率、及作用效力與作用持續時間而定，亦依待處理疾病之性質與嚴重性及待處理人類或動物之年齡、性別、體重及個別反應及該處理係急性治療或預防療法而定。 15 通常，投予體重75公斤患者之式I化合物每日劑量為 0.001毫克/公斤體重至100毫克/公斤體重，以0.01毫克/公斤體重至20毫克/公斤體重較佳。該劑量可呈單獨劑量或分成數個小劑量（例如：二個、三個或四個小劑量）之型式投予。尤其當治療急性心律不整時，例如於 20 加護病房中時，亦宜利用注射或輸液方式（例如：靜脈内連續輸液）進行非經腸式投藥。實驗部份縮寫列表 BOC 第三丁氧羰基 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 [242005 五、發明說明（32 )

CDI DCC DMAP DMF 5 DME EDC Eq. HOBt 10 Me MeLi BuLi RT RP-HPLC 15 THF TFFH TFA 羰基二咪唑二環己基碳化二醯亞胺 4-二甲胺基吡啶 N，N-二甲基甲醯胺 1，2-二甲氧乙烷 N-乙基-N’-(3-二甲胺丙基）碳化二醯亞胺鹽酸鹽莫耳當量 1_羥基-1H-苯並三唑甲基曱基鋰（己烷溶液）丁基鋰（戊烷溶液)，室溫逆相高效層析法四氳吱喃四曱基氟脎鏽六氟磷酸鹽三氟乙酸經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式II二羥硼酸之合成法 20 二羥硼酸之合成法示於反應圖3，其合成法係利用下列幾種化合物說明： 2-(第三丁氧羰胺基甲基）笨基二羥硼酸（化合物1) -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1242005 B7 五、發明說明（34 ) 時内回升至-20°C後，添加4.5毫升（40毫莫耳）硼酸三甲酯，混合物回升室溫。溶液冷却至〇°C，以10% HC1酸化至pH 6，以二氣甲烷萃取水相，合併之有機相以飽和NaCl溶液洗滌，脫水及濃縮。產生2.0克（75%)淺黃 5 色固體泡沫狀物，未再純化即使用。MS (FAB，以甘油處理樣品）：m/z=322 (M+57)，266(M+1)。 3-(第三丁氧羰胺基甲基）吡啶-4-二羥硼酸(化合物3)

10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取5.5克（26·4毫莫耳）N-Boc-3-胺曱基吡啶溶於 15 THF中，冷却至-78°C，以37毫升第三丁基鋰（1.5M戊烷溶液，55.5毫莫耳）處理，此深綠色混合物缓緩回升至-2(TC。添加硼酸三甲酯（12毫升，105.6毫莫耳）後，混合物回升室溫，攪拌一夜。添加稀鹽酸至pH 6，溶液於旋轉蒸發器上濃縮，以氣仿/異丙醇（3/1)萃取。有 20 機相脫水，及濃縮。得到4.3克（65%)橙色固體，未再純化即可使用。MS (FAB，以甘油處理樣品）·· m/z=309 (M+57)。式III與式VII芳香系鹵化物之合成法 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消嘴合作社印製 1242005 五、發明說明（35) 採用亞硫醯氯合成式VII化合物之一般操作法：取2.5毫莫耳式X酸與3毫升亞硫醯氣回流加熱4 小時後，濃縮。反應粗產物與曱苯共蒸發2次，溶於 12.5毫升二氣甲烷中，以3毫莫耳胺NHR(3)R(4)及5.5 5 毫莫耳三乙胺處理。混合物攪拌一夜，以NaHC03溶液洗滌，脫水及濃縮。得到1.5至2·5毫莫耳所需醯胺 III，未再純化即可使用。根據一般操作法製備之醯胺m 化合物結構式質量（ES+):m/z = 4 Br〇 1 (CI+):270 (M+1) 5 325 (M十 1) 6 Br〇 1 271 (M+1) 7 W^r Br〇 1 271 (M+1) 8 Br 0 F 327 (M+1) -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1242005 λ7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） •計· 線· 1242005 A7

B } 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（41) 5 大 3S7 (Μ+1) 6 Μ夺彳 454 (Μ+1) 7 ,〇人人 j 〇 r 399 (Μ+1), 299 (Μ-99) 8 太'孕彳 455 (Μ+1) 9 r 9 〇 398 (Μ+1) 雙芳基化合物VIII形成式IX酸類之水解法（反應圖2) 25 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242005 B7 五、發明說明（43 ) 醯胺偶合法之一般操作法取1當量酸IX溶於二氯甲烷(20毫升/毫莫耳）中，以2當量三乙胺、1.2當量EDC、0.2當量DMAP及1.2 當量相應胺NH(R3)(R4)處理，於室溫下攪拌一夜。以 5 水洗滌反應溶液，以RP-HPLC純化。單離出鹼性化合物之三氟乙酸鹽。依據此方法合成下列實例：本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1242005 A7 B7 五、發明說明（45 )

10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製脫除Boc保護基，產生胺V(反應圖1與2) ，一般操作法取1當量N-Boc化合物溶於二氯甲烷/三氟乙酸 15 (3/1，10毫升/毫莫耳）中，於室溫下攪拌3小時。混合物於旋轉蒸發器上濃縮，殘質與甲苯共蒸發。胺V在未純化下即用於下一個反應。所有化合物均以質譜鑑定。 20 胺V與各種不同試劑反應，產生目標化合物I 形成式I胺甲酸酯之一般反應法取1當量胺溶於二氣甲烷（約ίο毫升/毫莫耳）中，以1.2當量（當使用三氟乙酸鹽時，則為2.2當量）三乙胺與1.2當量琥珀醯亞胺基碳酸酯（或相應之氯甲酸酯） -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1242005 A7 B7 五、發明說明（46) 處理’搜拌一夜。以二氣甲炫稀釋混合物，以NaHC〇3 溶液洗滌。有機相脫水，濃縮，且若必要時，以Rp_ HPLC純化。實例18 : {2-[2-(3-甲基丁基胺基甲醯基）吡啶基]苄基}-胺曱酸辛酉旨 10

,β、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取46毫克（0.15毫莫耳)3:(2-胺基甲基苯基）吡咬_2_ 羧酸(3-甲基丁基）醯胺溶於3毫升無水二氣曱燒中，以 • Π毫克(0·17毫莫耳）三乙胺及41毫克(〇·Π毫莫耳）+ 15氧羰基氧琥珀醯亞胺處理溶液。反應18小時後，以20 毫升二氯甲烷稀釋混合物，以飽和NaHC03溶液洗滌，有機相脫水及濃縮。經RP-HPLC純化後，得到60毫克 (73%)無色物質，係呈其三氟乙酸鹽。MS (ES+): m/z=432 (M+1) 〇 ’ 20 ^-NMR (CDCls) · 5=8.57(1Η, dd? J=4.8? 1.5Hz), 7.96 (1H，br s)，7.60(1H，dd，J=7.7Hz)，7.47-7.26 (9H，m)，7·02 (1H，m)，5·73 (1H，br s)，4·98(2Η，s)，4·27(1Η，dd，J=14.0, 6.6)，3·98 (1H，dd，J=14.0, 3·7Ηζ)，3·27 (2H，m)，1.58 (1H， m)，1·40 (1H，m)，0.86 (6H，d，J=6.6Hz)。 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1242005

7 B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（47) 依據此操作法製備其他實例：實例結構式質量（ES+): m/z = 19 481 (M+1) 20 (Τ。〇6° 丫 489 (M+1) 21 〇r〇Vi5。/Λ 482 (M+1) 22 .0 (X«^0 〇ή。人〇 465 (M+1) 23 430 (M+1) 24 rf^N OH ,〇 σ"。人〇6 ° 430 (M+1) -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1242005 五、發明說明（48) A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 〇 430 (Μ+1) 26 又〇τΛ方 432 (Μ+1) 27 X 〇^。〇ό ° F 502 (Μ+1) 28 ex。〇y 432 (Μ+1) 29 〇τΛ 方 F 488 (Μ+1) 30 482 (Μ+1) 31 〇〇τΛ 方丫 490 (Μ+1) -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1242005 at B7 五、發明説明（49) 32 483〇VHi)----- 33 f 叉〇τΛ方 430 ~~——- 34 N 1--------」 481 (M+1)--—- 58 481 (M+1) -- 形成式I酿胺之一般反應法經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A) 取1當量胺V溶於二氯甲烷中（約1〇毫升/毫 20耳），以1·2當量（當使用三氟乙酸鹽時，則為2 2 1、二異丙基乙胺及1.2當量醯基氯處理，攪拌一夜。二1 氣曱烷稀釋混合物，以NaHC〇3溶液洗滌。有機相脫水’濃縮，且若必要時，以RP-HPLC純化。 B) 取1當量胺V溶於二氯曱烷中（約1〇毫升/毫莫 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [242005 A7 B7 五、發明說明（5〇耳），以1·2當量（當使用三氟乙酸鹽時，則為2.2當量）二異丙基乙胺處理，以1.2當量酸及1.2當量TFFH處理，攪拌一夜。以二氯曱烷稀釋混合物，以NaHC03溶液洗滌。有機相脫水，濃縮，且若必要時，以RP-HPLC純化。實例35 ·· 3-{2-(R)-[(3-苯基丁醯胺基）甲基]苯基}吡啶-2-羧酸環丙基甲醯胺

10 15 取100毫克（0.35毫莫耳)3-(2-胺甲基苯基）吡啶-2- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製羧酸-環丙基甲基醯胺溶於4毫升二氯甲烷中，以44毫克（0.43毫莫耳）二異丙基乙胺，70毫克（0.43毫莫耳）(R)-3-苯基丁酸及114毫克（0.43毫莫耳）TFFH處理，攪拌一夜。以20毫升二氯甲烷稀釋混合物，以 20 NaHC03溶液洗滌。有機相脫水，濃縮。以RP-HPLC 純化。得到150毫克（77%)化合物之三氟乙酸鹽。MS (ES+) : m/z=428 (M+1)。依據一般操作法A或B之其他實例： -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242005 B7 五、發明說明（51) 實例結構式質量（ES+): m/z = 36 481 (M+1) 37 481 (M+1) 38 495 (M+1) 39 489 (M+1) 40 。9V人 ν 489 (M+1) 41 〇 9V人丫 503 (M+1) -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242005 at B7 五、發明說明（52 ) 42 482 (M+1) 43 482 (M+1) 44 、。 496 (M+1) 45 497 (M+1) 46 464 (M+1) 47 Racemate 446 (M+1) 48 467 (M+1) -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1242005 A7 B7 五、發明說明（54) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 55 484 (M+1) 56 535 (M+1) 57 535 (M+1) 59 497 (M+1) 60 549 (M+1) 61 462 (M+1) 62 498 (M+1) -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242005 Λ7 B7 五、發明說明（55 ) 63 549 (M+1) 64 c'OLf^^O 513 (M+1) 65 OH 466 (M+1) 66 502 (M+1) 67 rJ^N OH -〇 vv^ 432 (M+1) -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1242005 B7 五、發明說明（56) 藥理學研究於爪墙（Xenopus)卵細胞中表現人類之Kv 1.5通道。為了此目的，先自爪蟾（Xenopus laevis)單離出卵細胞，去除濾胞。然後將試管内合成之編碼Kv 1.5之 5 RNA注射至此等卵細胞中。Kv 1.5蛋白質表現1至7 天後，採用雙微電極電壓夾技術，於卵細胞上測定Kv 1.5電流。此時通常使用跳至OmV及至40mV之電壓維持500毫秒，活化Kv 1.5通道。採用組成如下之溶液潤洗培養槽：NaCl 96mM，KC1 2mM，CaCl2 1.8mM， 10 MgCl2 ImM，HEPES 5mM (經 NaOH 滴定至 pH 7·4)。此等實驗係於室溫下進行，採用下列條件取得數據及分析：基因夾擴增儀（Grerte clamp amlifier)(Axon Instruments，Foster City，USA)及 MacLab D/A 轉換器與軟體（ADInstruments，Castle Hill，Australia)。依據本發 15 明物質之測試法為依不同濃度加至培養溶液中。以相對於Kv 1.5對照組電流（當溶液中未添加物質時測得）之抑制百分比計算物質之效應。然後使用Hill公式，由數據外插得到個別物質之抑制濃度IC50。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1242005 B7 五、發明說明（57 ) 依此方式測定下列化合物之IC5G值如下：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -59- 實例丨〇50 _ Ex. IC50 _ Ex. 丨C50 _] Ex. 丨〇50 _ 1 10 2 10 3 <100 4 <100 5 <100 6 <100 7 <100 8 <100 9 <100 10 無活性 11 無活性 12 <100 18 2.6 19 0.6 20 1.2 21 2 22 0.6 23 0.4 24 2.5 25 2.5 26 <100 27 9 28 9 29 7.6 30 10 31 <100 32 10 33 1.7 34 4.7 35 0.4 36 <100 37 <100 38 5.6 39 <100 40 <100 41 <100 42 <100 43 <100 44 6.7 45 0.5 46 2.7 47 3.1 48 2.4 49 0.9 50 10 51 <100 52 10 53 無活性 54 <100 55 3.8 56 6.1 57 10 58 0.7 59 3.2 60 3.1 61 1.7 62 1.8 63 1.8 64 0.9 65 <100 66 <100 67 <100 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

1242005 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍專利申請案第90130040號 ROC Patent Appln.No. 90130040 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(一） Amended Pages of the Chinese Specification- EncL (I) (民國94年2月曰送呈） (Submitted on February >4， 2005) /絛正補充 1. 一種式I化合物 10

R(3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 其中： A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7 與 A8 分別獨立為氮或CH，其中至少一個基團為氮，且其中至少四個基團為CH ; R(l)為 C(0)0R(9)或 COR(ll)，其中 20 R(9)及 R(ll)分別獨立為 CXH2X-R(14); X 為0，卜2,3或4; R(14)為含1，2，3，4，5或6個碳原子之烷基，苯基或異畤唑基；其中苯基及異噚唑基係未經取代或經 25 下列之取代基取代：函素，〇CF3，含 1，2或3個碳原子之烷基，含1，2， 3或4個碳原子之烷氧基； 60 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90543b-接 1 1242005 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R(2)為氫； R(3)為 CyH2y-R(16); y為〇，1，2,3 或4; R(16)為含1，2，3，4，5或6個碳原子之烷基， 5 含3個碳原子之環烷基，〇R(17)，苯基或吡 π定基；其中苯基及°比淀基係未經取代或經下列取代基取代：_素，或含1，2或 3個碳原子之烷氧基； 10 R(17)為氫，或 R(3)為 CHR(18)R(19); 叫18)為Cm烷基； R(19)為 CONH2， 15 R(4)為氫； R(3〇)與 R(31)為氳；及其醫藥上可接受之鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之式j化合物，式中：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A卜A2 ’ A3 ’ A4 ’ A5，A6，A7與A8分別獨立為氮 20 或CH，其中至少一個基團為氮，且其中至少四個基團為CH ; R⑴為 C(0)0R(9)或 COR(ll); R(9)及 R(ll)分別獨立為 CXH2X-R(14); X 為 0，1，2,3 或4; -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） " --- 1242005 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 101520 R(14)為含1，2，3或4個碳原子之烷基，苯基，或異4唑基；其中苯基或異啐唑基係未經取代或經下列之取代基取代：F，Cl，Br，I， OCF3，含1，2或3個碳原子之烧基，含卜2，3或4個碳原子之烷氧基； R(2)為氫； R(3)為 CyH2y-R(16);y 為Ο，卜2, 3或4; 其中若R(16)為OR(17)時，y不可為0 ; R(16)為含1，2，3，4，5或6個碳原子之烷基，含3個碳原子之環烷基，OR(17)，苯基，或吡啶基；其中苯基及啦啶基係未經取代或經下列之取代基取代：F，Cl，Br，I，含1，2 或3個碳原子之烷氧基； R(17)為氫；或 R(3)為 CHR(18)R(19); R(18)為 C1-6 烷基； R(19)為 CONH2 ; R(4)為氯； R(30)與 R(31)為氫； -62 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公髮） 1242005 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍及其醫藥上可接受之鹽。 3·根據申請專利範圍第2項之式I化人私 A卜A2，A3，A4，A5，A6，A7 ^ A ’其限制條件為或CH，其中至少-個且至多2個基圏8為=別獨立為氮少四個基團為CH。 ’ 且其中至 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 4.根據申請專利範圍第1至3項之式I务入 1匕合物，式中： A卜 A2，A3，A4，A5，A6，A7 斑或ch’其中至少-個且至多2個基圈為少四個基團為CH ; " R(l)為 C(0)0R(9)或 COR(ll); R(9)及 R(ll)分別獨立為 CxH2x-Ra4) · X 為0，1，2,3 或4; R(14)為含卜2’3或4個碳原子之烧基，苯基，或異哼唾基；其中苯基或異嘮唑基係未經取代或經下列之取代基取代：F，C1， Br ’ I ’ OCF3，含1，2或3個石炭原子之烧基，含1，2，3或4個碳原子之烷氧基； R(2)為氳； R(3)為 CHR(18)R(19); R(18)為 CrC6 烷基； R(19)為 CONH2 ; R(4)為氫； -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1242005 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 R(30)與 R(31)為氫。 5·根據申請專利範圍第1至3項之式I化合物，式中： Al，A2，A3，A4，A5，A6，A7 與 A8 分別獨立為氮或CH，其中至少一個且至多2個基團為氮，且其中至 5 少4個基團為CH ; R(l)為 C(0)OR(9)或 COR(ll); R(9)及 R(ll)分別獨立為 CxH2x-R(14); X 為0，卜2,3或4; R(14)為含1，2，3或4個碳原子之烷基，笨 10 基，或異崎唑基，其中苯基及異哼嗤基係未經取代或經下列之取代基取代：F，C1， Br，I，OCF3，含1，2或3個碳原子之烷基，含1，2，3或4個碳原 15 子之烷氡基； R(2)為氫； R(3)為 CyH2y-R(16); y 為0，卜2, 3或4; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中若R(16)為OR(17)時，y不可為0 ; 20 R(16)為含1，2，3，4，5或6個碳原子之烷基，含3個碳原子之環烷基，OR(17)，苯基，或吼啶基；其中苯基及σ比啶基係未經取代或經下列之取代基取代：F，Cl，Br，I，含1，2 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） Α8 Β8 C8 D8 1242005 六、申請專利範圍或3個碳原子之炫氧基； R(17)為氫； R(4)為氫； R(3〇)與 R(31)為氫。 5 6·根據申請專利範圍第5項之式I化合物，但其限制條件為A4為氮且Al，A2，A3，A5，A6，A7與A8分別獨立為CH，其中至少5個基團為CH。 7·根據申請專利範圍第6項之式I化合物，式中： R⑴為 C(0)0R(9)或 COR(ll); 10 R(9)及 R(ll)分別獨立為 CxH2x-R(14); X 為〇，卜2或3 ; R(14)為含1，2，3或4個碳原子之烷基，苯基或異噚唑基；其中苯基或異哼唑基係未經取代或 15 經下列之取代基取代：F，C1， Br ’ I ’ 〇CF3，含卜2或3個碳原子之院基或含1或2個碳原子之燒氧基； R(2)為氫； 20 R(3)為 CyH2y-R(16); y 為ο，1或2 ; R(16)為含卜2或3個碳原子之烧基，含3個碳子之環烧基’苯基，或吼σ定基， '、其中苯基與咄啶基係未經取代或經下列 -65 -

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

1242005 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍之取代基取代：F，C1，或含1或2個碳原子之烷氧基； R(4)為氫； R(30)與 R(31)為氫。 8·根據申請專利範圍第7項之式I化合物，式中： R(l)為 C(0)0R(9)或 COR(ll); R(9)與 R(ll)分別獨立為 CxH2x-R(14); X 為0，卜2或3 ; R(14)為苯基， 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中苯基係未經取代或經下列之取代基取代：F，Cl，Br，I，〇CF3，含 1，2或3個碳原子之烷基或含1或2 個碳原子之烷氧基； R(2)為氫； R(3)為 CyH2y-R(16); y 為〇，1或2; R(16)為含1 ’ 2或3個碳原子之烧基，含3個碳原子之環烷基，苯基或吡啶基，其中苯基與吼σ定基係未經取代或經下列之取代基取代：F，Cl，CF3，或含丨或2 個碳原子之烷氧基； R(4)為氫； R(30)與 R(31)為氫。 9· 一種作為Κν1·5通道阻斷劑之醫藥組成物，其包含有效 -66 本紙張尺度適財_家標準χ撕公楚） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242005 六、申請專利範圍量之至少一種根據申請專利範圍第1至8項中一項或多項之式I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽作為活性化合物，及醫藥上可接受之載劑或添加物。 10·—種以根據申請專利範圍第1至8項中一項或多項之式 5 I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽於製造具有K+-通道阻斷作用之藥品，供治療或預防K+-通道所媒介疾病上之用途。 11· 一種以根據申請專利範圍第1至8項中一項或多項之式 I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽於製造藥品，供治療 10 或預防可藉由延長作用電位而消除之心律不整上之用途。 12.—種以根據申請專利範圍第1至8項中一項或多項之式 I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽於製造藥品，供治療或預防折返(reentry)心律不整上之用途。 15 13.—種以根據申請專利範圍第1至8項中一項或多項之式 I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽於製造藥品，供治療或預防上心室心律不整上之用途。 14·一種以根據申請專利範圍第1至8項中一項或多項之式 I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽於製造藥品，供治療 20 或預防心房纖維性顫動或心房撲動上之用途。 15·—種以根據申請專利範圍第1至6項中一項或多項之式 I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽於製造醫品，供終止心房纖維性顫動或心房撲動（心搏復原）上之用途。 -67 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）